Волосатоклеточный лейкоз у взрослых. Клинические рекомендации.

Оглавление

Ключевые слова

• волосатоклеточный лейкоз
• спленомегалия
• спленэктомия
• лимфоцитоз
• кладрибин
• интерферон-альфа
• глюкокортикостероиды

Список сокращений

ВКЛ – волосатоклеточный лейкоз

Интерферон-? – интерферон-альфа

ИГХ – иммуногистохимическое исследование

TRAP – тартрат-устойчивая кислая фосфатаза

КТ-компьютерная томография

ECOG – шкала определения статуса больного

ПЦР — полимеразной цепной реакции

Термины и определения

Иммунофенотипирование (методом проточной цитометрии) – определение фенотипа клеток путем выявления на них CD-маркеров (кластеров дифференцировки) в жидком образце (кровь) или суспензии клеток (костный мозг, биологические жидкости).

Иммуногистохимическое исследование – исследование фенотипа клеток путем определения CD-маркеров на твердых образцах (парафиновых блоках) биоптата костного мозга или селезенки.

1. Краткая информация

1.1 Определение

Волосатоклеточный лейкоз (ВКЛ) – редкое хроническое B-клеточное лимфопролиферативное заболевание, в большинстве случаев поражающее костный мозг и селезенку. Его субстратом являются лимфоидные клетки с характерной морфологией – крупные размеры, округлое ядро и выросты-«волоски» цитоплазмы, от которых произошло название заболевания.

1.2 Этиология и патогенез

Этиология ВКЛ, как и прочих лейкозов, неизвестна. В патогенезе заболевания важную роль играет активирующая мутация V600E гена BRAF. Естественное течение ВКЛ варьирует от доброкачественного, с медленным нарастанием проявлений заболевания в течение многих лет, до быстрого прогрессирования с появлением симптомной цитопении и/или спленомегалии.

1.3 Эпидемиология

ВКЛ составляет примерно 2% от всех лейкозов взрослых и 8% от других хронических лимфопролиферативных заболеваний. Этот вид лейкоза чаще всего встречается среди мужчин средней возрастной группы (соотношение мужчин и женщин составляет 2-4:1, медиана возраста – более 50 лет), однако известны случаи заболевания в молодом (моложе 30-40 лет) возрасте.

1.4 Кодирование по МКБ 10

С91.4 — Волосатоклеточный лейкоз

1.5 Классификация

Общепринятой классификации ВКЛ не существует, обычно выделяют начальную и развернутую фазы впервые выявленного заболевания, ремиссию (полную или частичную), рецидив (ранний или поздний), резистентное течение заболевания.

1.6. Клинические признаки

В типичном случае КЛ проявляется спленомегалией, (пан)цитопенией, лимфоцитозом с ворсинчатыми лимфоцитами, нейтропенией, моноцитопенией.

Клинические проявления ВКЛ могут варьировать от минимальных или вообще полностью отсутствовать (и тогда заболевание является случайной находкой при обследовании) до выраженных симптомов спленомегалии и цитопении. Для ВКЛ характерны лейкопения с нейтропенией и моноцитопенией, а также анемия и тромбоцитопения. В 95% случаев в крови пациентов обнаруживают характерные «волосатые» лимфоциты, но количество их может быть различным. Типично для ВКЛ увеличение селезенки — от незначительного до гигантского, однако встречаются варианты ВКЛ без спленомегалии. У 15-25% пациентов выявляется увеличение висцеральных лимфоузлов (обычно абдоминальных). При обнаружении увеличения внутригрудных лимфоузлов необходимо исключение туберкулезного поражения; в случае выявления сочетания туберкулеза и ВКЛ необходимо проводить лечение обоих заболеваний одновременно. Клинические симптомы цитопении (одно-, двух- или трехростковой) зависят от степени ее выраженности, но в целом анемия подолгу бывает компенсированной, тромбоцитопения часто бессимптомная или с умеренно выраженным геморрагическим синдромом. Основное жизнеугрожающее осложнение ВКЛ – воспалительно-инфекционные процессы, склонные к септическому течению и абсцедированию. Нейролейкемия нехарактерна для ВКЛ, менингеальные симптомы требуют исключения бактериального, вирусного или туберкулезного менингита. Специфическое поражение нелимфатических органов встречается также крайне редко, клиническая картина при этом может отсутствовать или зависит от локализации поражения (кожа, кости, легкие, почки, центральная нервная система и др.). Исключением служит специфическая диффузная лимфоидная инфильтрация печени, всегда присутствующая при ВКЛ, но обычно не приводящая к увеличению или нарушению функции органа. Крайне редко при ВКЛ встречается изолированное экстрамедулярное поражение – например, поражение осевого скелета (позвонки, крестец, таз) с мягкотканным компонентом. Наличие экстрамедулярного очага поражения должно быть верифицировано морфологическим, иммунофенотипическим (предпочтительно) или иммуногистохимическим исследованием, а в случае изолированного экстрамедулярного поражения (при отсутствии типичной картины ВКЛ) – определением мутации BRAFV600E.

Частота встречаемости клинико-лабораторных проявлений ВКЛ:

• Спленомегалия — у 80% пациентов.

• Лейкопения – у 70% пациентов.

• Нейтропения — у 75% пациентов.

• Моноцитопения — у 90% пациентов.

• «Волосатые» лимфоциты в мазках периферической крови — у 95% пациентов.

• Тромбоцитопения — у 80% пациентов.

• Анемия — у 70% пациентов.

• Абдоминальная лимфаденопатия — у 15-25% пациентов.

• Моноклональная гаммапатия – у 10% пациентов.

2. Диагностика

Диагноз ВКЛ устанавливается по совокупности лабораторных и инструментальных данных исследования крови, костного мозга, селезенки.

2.1. Жалобы и анамнез

При выраженной анемии – слабость, одышка, сердцебиение, головокружение, усиливающиеся при физической нагрузке.

При выраженной тромбоцитопении – геморрагический синдром (редко).

При нейтропении – гипертермия, частые инфекционно-воспалительные заболевания, иногда с тяжелым жизнеугрожающим течением (абсцедирование, пневмония, сепсис)

При спленомегалии – уплотнение и чувство тяжести в эпигастрии и левой половине живота.

Рекомендуется уточнение семейного анамнеза о наличии заболевания системы крови у родственников.

Поскольку заболевание в большинстве случаев развивается постепенно и длительно, жалобы долго могут отсутствовать, несмотря на выраженную цитопению и спленомегалию.

2.2. Физикальное обследование

• Осмотр по органам и системам с оценкой признаков анемии, геморрагического синдрома, воспалительных очагов;

• Пальпация всех групп периферических лимфатических узлов, печени, селезенки, осмотр миндалин и полости рта;

• Определение наличия В-симптомов;

• Определение статуса по ECOG (0-4).

2.3. Лабораторная диагностика

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности I)

Комментарии: в препарате мазка крови выявляются «ворсинчатые» лимфоидные клетки более крупного размера, с гомогенным разреженным хроматином ядра округлой или овальной, реже бобовидной формы, с довольно широкой бледной цитоплазмой, с неровным, фестончатым, с отростками или ворсинками краем цитоплазмы

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности I)

Комментарии: в костном мозге подобных «ворсинчатых» лимфоцитов часто больше, чем в крови. Однако возможна трудность аспирации костного мозга («сухая пункция»), что связано с фиброзом костного мозга при ВКЛ

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности I)

Комментарии: трепанобиопсия в большинстве случаев необходима для установления диагноза ВКЛ, так как позволяет выявить лимфоидную инфильтрацию с характерными именно для ВКЛ чертами, оценить резервы кроветворения, а также провести дифференциальный диагноз с аплазией кроветворения. В трепанобиоптате при ВКЛ обнаруживается уменьшение количества элементов нормального гемопоэза и диффузная или диффузно-очаговая инфильтрация костного мозга «рыхло» расположенными лимфоидными клетками среднего размера с неправильной формой ядра и довольно широкой цитоплазмой с неровным краем. Типичен фиброз, нарушения микроциркуляции в виде полей кровоизлияний, растянутых синусов — картина, позволяющая морфологически отличить этот вид лейкоза от других заболеваний. При необходимости на материале трепанобиоптата можно провести иммуногистохимичесое исследование (ИГХ).

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности I)

Комментарии: определение иммунофенотипа опухолевых лимфоцитов обязательно для верификации диагноза ВКЛ. Для этого используются два взаимодополняющих метода: проточная цитометрия и иммуногистохимическое исследование. Не выявлено какого-то единственного маркера ВКЛ, поэтому для точного диагноза необходимо оценивать достаточно широкую панель В- и Т-клеточных СD-маркеров, включая маркеры, типичные для ВКЛ. При проточной цитометрии выявляются сильная экспрессия CD19, CD20, CD22, CD79a, отсутствие экспрессии CD5, СD10, CD23, CD43 и экспрессия типичных для ВКЛ CD11c, CD25, CD103, FMC7, CD123, CD200, Изредка встречаются отклонения (аберрации) фенотипа — наличие нетипичных для ВКЛ маркеров CD10 (до 20%) и CD23, реже CD5.

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности I)

Комментарии: мутация BRAF V600E выявлется при ВКЛ более чем в 95% случаев и отличает его от других В-клеточных лимфпролиферативных заболеваний, а также от вариантной формы ВКЛ и лимфомы красной пульпы селезенки. Эта мутация может быть выявлена методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в клеточных образцах крови или костного мозга, или при иммуногистохимическом исследовании с соответствующим антителом. Определение мутации BRAF V600E необходимо выполнять в диагностически сложных случаях (для подтверждения диагноза) и у больных с ранними рецидивами или с резистентным течением ВКЛ (для определения возможности применения препарата- ингибитора мутации BRAF V600E).

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности I)

Комментарии: ИГХ трепанобиоптата или биоптата селезенки при ВКЛ обнаруживает экспрессию CD20, Annexin A1, TRАP, CD25, CD103, DBA.44(CD72), CD11c, CD123, Cyclin D1 (в большинстве случаев слабая ядерная экспрессия). Опухолевые клетки не экспрессируют CD5, CD10, CD23 (в редких случаях может быть слабая экспрессия на части клеток). Для вариантной формы ВКЛ характерно отсутствие CD25, CD123, TRAP, Annexin A1

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности I)

Комментарии: наличие TRAP типично для ВКЛ, но в связи с меньшей специфичностью уступило место проточной цитометрии и применяется в настоящее время для ограниченно.

•  Рекомендуется исследование моноклональной секреции методом иммунохимического исследования сыворотки крови и суточной мочи.

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности II)

2.4. Инструментальная диагностика

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности I)

Комментарии: в большинстве случаев выявляется спленомегалия от умеренной до значительной, без очагового поражения ткани селезенки. Увеличение висцеральных лимфоузлов определяется примерно в 20% случаев, чаще незначительно, но может быть и в виде конгломератов (особенно в молодом возрасте).

• Рекомендуется выполнение КТ грудной полости в случае выявления массивного увеличения абдоминальных и забрюшинных лимфоузлов, при гипертермии, легочных симптомах для исключения пневмонии, плеврита, абсцесса легкого, 

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности I)

Комментарии: При выявлении внутригрудной лимфаденопатии необходимо фтизиатрическое обследование для исключения туберкулеза.

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности II)

2.5. Иная диагностика

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности I)

Комментарии: специфическое поражение органов и тканей при ВКЛ доказывается только при морфологическом исследовании с иммунофенотипическим или ИГХ исследованием

3. Лечение

Целью терапии ВКЛ является максимальная элиминация опухолевого клона с достижением длительной полной ремиссии. В основе терапии ВКЛ в настоящее время лежит использование аналогов нуклеозидов (кладрибина и пентостатина). Применение этих препаратов сравнимо по эффективности и позволяет добиться полной ремиссии и долгосрочной выживаемости у большинства пациентов. Добавление к терапии ритуксимаба может улучшить результаты терапии в группах с неблагоприятными факторами прогноза.

Моно- и полихимиотерапия ВКЛ различными иными цитостатиками неэффективна. Глюкокортикостероиды противопоказаны ввиду неэффективности в лечении ВКЛ и существенного увеличения частоты и тяжести инфекционных осложнений с высокой летальностью при их длительном применении. Терапия гранулоцитарными ростовыми факторами в большинстве случаев не показана, за исключением длительной и глубокой нейтропении (агранулоцитоза) у больного с тяжелыми инфекционными осложнениями. В случае глубокой анемии, при исключении других причин анемии (дефицит железа или витамина В12, и т.д.), кратковременно применяются эритропоэтины.

Показания к началу терапии определяются индивидуально. При неглубокой цитопении и отсутствии симптомов заболевания допускается выжидательная тактика, при условии возможности регулярного контроля за пациентом.

До начала лечения помимо вышеуказанных диагностических исследований небходимо выполнить рутинное обследование пациента (общий биохимический анализ крови, анализ мочи, рентгенологическое или компьютерно-томографическое исследование грудной полости, электрокардиография, при показаниях – дополнительные исследования) для уточнения соматического статуса и наличия сопутствующих заболеваний.

При лечении больных ВКЛ необходима крайняя настороженность в отношении инфекций – на фоне нейтропении часто развиваются пневмонии, синуситы, абсцессы в подкожной клетчатке, межмышечные абсцессы (особенно в мышцах ног). Гипертермия при ВКЛ, в отличие от лимфом, не является симптомом интоксикации и свидетельствует о наличии инфекционно-воспалительного процесса, часто без четко определяемой локализации. Очаги инфекции при ВКЛ склонны к быстрой генерализации и требуют неотложного назначения антибактериальной терапии. Нередко сочетание ВКЛ с туберкулезом.

Основной нерешённой проблемой в лечении ВКЛ в настоящее время является определение тактики лечения резистентных форм ВКЛ и вариантного ВКЛ.

Оценка ответа на лечение

Эффект лечения проявляется постепенно, по мере уменьшения лимфоидной инфильтрации в костном мозге и селезенке и параллельного восстановления элементов нормального кроветворения, поэтому судить об эффективности терапии необходимо по динамике лабораторных показателей и размеров селезенки в течение длительного периода времени.

Так, оценка эффективности применения интерферона-? проводится не ранее чем через 8 недель после начала его применения. При этом на фоне применения интерферона-? еще до уменьшения лимфоцитоза увеличиваются число тромбоцитов и уровень гемоглобина, уменьшается размер селезенки за счет снижения степени инфильтрации костного мозга и селезенки опухолевыми лимфоцитами. Терапия считается эффективной при наличии положительной динамики по всем или нескольким параметрам (уменьшение цитопении, лимфоцитоза и моноцитопении, сокращение размеров селезенки и висцеральной лимфаденопатии). При снижении лимфоцитоза в крови примерно до 50% применение интерферона-? завершают и проводят курс химиотерапии аналогом пуринов.

На фоне курса лечения аналогом пуринов отмечаются закономерная лимфопения, и одновременно прирост тромбоцитов и уровня гемоглобина. В течение первого месяца отмечается увеличение форменных элементов крови, однако полное восстановление гемограммы может потребовать нескольких месяцев, поэтому при наличии положительной динамики показателей крови полнота костномозговой ремиссии оценивается не ранее, чем через 6-12 месяцев после окончания химиотерапии.9/л.

Уменьшение органомегалии и инфильтрации костного мозга более чем на 50%.

Отсутствие «ворсинчатых» лимфоцитов в периферической крови, но >5% в костном мозге.

Улучшением считается нормализация одного из параметров без ухудшения других.

Длительной считается ремиссия дольше 5 лет.

Роль минимальной остаточной болезни при ВКЛ

Несмотря на очень хороший клинический ответ на терапию пентостатином и кладрибином, известно, что практически у всех пациентов после окончания лечения определяется минимальная остаточная болезнь (МОБ). При оценке качества ремиссии после проведенной терапии для выявления МОБ одного гистологического исследования костного мозга недостаточно, проводится иммуногистохимическое исследование с использованием анти-СD20 антитела для выявления остаточной популяции В–лимфоцитов, которые могут располагаться как кластерами (более трех CD20-позитивных лимфоидных клеток), так и диффузно.

Данные некоторых исследований показали, что при проведении терапии ВКЛ аналогами пуринов в комбинации с ритуксимабом, у 90% пациентов при помощи молекулярных и иммунологических тестов МОБ не выявляется. В то же время продемонстрировано, что МОБ может выявляться у больных на протяжении многих лет без признаков рецидива и прогрессии заболевания. Таким образом, полная эрадикация МОБ не должна являться целью лечения ВКЛ в рутинной клинической практике.

• Рекомендуется при решении вопроса о начале лечения ориентироваться на следующие показания: выраженная или усугубляющаяся цитопения, наличие инфекционных осложнений и симптомная спленомегалия.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности III)

 3.1 Консервативное лечение

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности III)

Комментарии: показан к применению в качестве 1 этапа лечения для коррекции нейтропении и профилактики длительного миелотоксического агранулоцитоза. В зависимости от показателей гемограммы и индивидуальной переносимости доза интерферона-? может варьировать от 1 до 5 млн МЕ и от 2 раз в неделю до ежедневного применения. В связи с частым развитием гриппоподобного синдрома на начальных этапах применения интерферона-? терапию следует начинать с дозы 1 млн МЕ на фоне антипиретиков, постепенно увеличивая дозу до стандартной (3 млн МЕ). При глубокой лейкопении интерферон-? необходимо применять с осторожностью, не форсируя дозу (из-за риска временного усугубления лейкопении). Целью применения интерферона-? является снижение числа лимфоцитов в гемограмме до уровня <50%, что позволяет избежать агранулоцитоза и инфекционных осложнений после курса аналога пуринов. Параллельно, как правило, происходит сокращение размеров селезенки. Интерферон-? можно не применять при незначительном лимфоцитозе и минимальной инфильтрации костного мозга и отменять в случае непереносимости или развития осложнений.

• Рекомендуется применение кладрибина** — 1 курс в дозе 0,1 мг/кг/сут х 7 дней или 0,14 мг/кг/сут х 5дней подкожно или длительной внутривенной инфузией.

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности I)

Комментарии: при ВКЛ применяют 1 короткий (7 или 5 дней) курс кладрибина. В рандомизированных исследованиях не было выявлено различий в эффективности и переносимости препарата при разных режимах введения. Одинаковая биодоступность кладрибина при подкожном и болюсном введении была подтверждена данными фармакологических исследований. Учитывая удобство ежедневного подкожного введения препарата, данный режим является предпочтительным в терапии ВКЛ. Если терапия кладрибином назначается по какой-либо причине без предварительного курса интерферона-? и в условиях глубокой нейтропении, у ослабленного больного – возможно проведение лечения в дробном режиме: 1 введение в неделю. Лечение кладрибином не требует специальной сопутствующей терапии (т.е. не назначаются антиэметики, водная нагрузка), за исключением применения ко-тримоксазола и ацикловира для профилактики инфекций (по показаниям; обязательно в случае нейтропении – до восстановления нейтрофилов >1,0 х 10^9/л).

• Рекомендуется применение пентостатина в дозе 4 мг/м2 каждые 2 недели до достижения максимального ответа с последующими одной или двумя дополнительными инъекциями для консолидации достигнутого эффекта (обычно 4-10 введений).

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности I)

Комментарии: пентостатин – другой аналог пурина, равнозначный по эффективности с кладрибином. Однако необходимо учитывать, что проведение терапии пентостатином возможно только пациентам с сохранной функцией почек (клиренс креатинина должен быть не менее 60 мл/мин.). При клиренсе от 40 до 60 мл/мин доза редуцируется вдвое. Препарат вводится путем внутривенной инфузии в объеме 1500 мл.

3.2 Хирургическое лечение

• Рекомендуется проведение спленэктомии при глубокой цитопении, препятствующей проведению лекарственной терапии.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности III) 

Комментарии: при ВКЛ удаление селезенки быстро ликвидирует цитопению, но лишь у 20% больных — на длительный срок; у большинства же эффект спленэктомии сохраняется менее 1 года с неизбежной в дальнейшем прогрессией заболевания. В настоящее время спленэктомия применяется ограниченно: при симптомной тромбоцитопении, при неэффективности или непереносимости лекарственной терапии, при осложнениях спленомегалии (инфаркты, разрыв), а также при выраженной спленомегалии (более 10 см ниже реберной дуги), сочетающейся с незначительным поражением костного мозга

3.3 Лечение экстрамедулярного поражения

До появления эффективной системной терапии ВКЛ интерфероном-? и аналогами пурина, для лечения экстрамедулярного поражения применялось хирургическое лечение и лучевая терапия. В настоящее время общепризнано, что лечение ВКЛ с экстрамедулярным поражением должно быть системным – интерферон-?** и/или аналоги пурина (кладрибин**), возможно с добавлением к терапии ритуксимаба**. Локальное лечение (иссечение, облучение) может применяться только дополнительно, при наличии показаний. При адекватной системной терапии специфическое поражение органов и тканей при ВКЛ не является фактором, ухудшающим прогноз заболевания.

4. Реабилитация

Специальных методов реабилитации при ВКЛ не существует. Реабилитация при возникновении осложнений в течение заболевания и лечения проводится в рамках соответствующих нозологий. Рекомендуется вести здоровый образ жизни, исключить избыточную инсоляцию и тепловые физиопроцедуры.

5. Профилактика и диспансерное наблюдение

Методов профилактики ВКЛ в настоящее время не существует, поскольку неизвестен этиологический фактор(ы), ведущие к развитию заболевания.

После завершения курса лечения аналогом пурина необходимо наблюдение за пациентом с оценкой динамики показателей клинического анализа крови и размера селезенки. Период восстановления миелопоэза может быть длительным, поэтому если у больного после проведенного курса лечения аналогом пурина отмечается положительная динамика – исчезновение «ворсинчатых» лимфоцитов и тенденция к восстановлению показателей крови, сокращение размера селезенки, то полноту достигнутой ремиссии оценивают не ранее, чем через 6-12 мес. после лечения. Поскольку у всех больных в ремиссии заболевания сохраняется минимальная остаточная болезнь, рецидивы ВКЛ с течением времени развиваются в подавляющем большинстве случаев, с частотой выявления до 35% при медиане наблюдения 5 лет и до 50% при медиане 10 лет. Рецидивы могут возникать чаще и в более ранние сроки у молодых больных (дебют заболевания в возрасте моложе 45 лет) и при достижении лишь частичной ремиссии. Для своевременного обнаружения рецидива ВКЛ необходим контроль клинического ан.крови не реже 2 раз в год и размера селезенки не реже 1раза в год. Рецидив заболевания должен быть подтвержден выявлением «ворсинчатых» лимфоцитов с соответствующим ВКЛ фенотипом в крови или костном мозге. В случае раннего рецидива или резистентного течения заболевания обязательно гистологическое исследование костного мозга и определение мутации BRAFV600E.

6. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания

6.1. Лечение ВКЛ в период беременности

При установлении диагноза ВКЛ у беременной тактика лечения определяется сроком беременности и выраженностью симптомов заболевания. При наличии клинических показаний к лечению безопасным в период беременности является применение интерферона-?**, поскольку этот препарат не оказывает отрицательного влияния на течение беременности, роды, развитие плода. При выявлении ВКЛ на ранних сроках беременности лечебной опцией может быть спленэктомия с последующим наблюдением и отсрочкой лечения до родоразрешения, или с применением интерферона-?** при необходимости дальнейшего лечения до родов. Применение аналогов пурина (кладрибина**) и/или ритуксимаба** в период беременности не рекомендуется, но может быть выполнено по жизненным показаниям в III триместре беременности.

6.2 Лечение рецидивов и рефрактерных форм ВКЛ

Большинство пациентов, получавших терапию аналогами пуринов, в случае возникновения рецидива заболевания достигают повторной ремиссии как при терапии пентостатином, так и кладрибином**. Выбор препарата для лечения рецидива зависит от продолжительности первой ремиссии. Если она длилась менее 2 лет, рекомендуется замена пентостатина на кладрибин** (и наоборот), ввиду отсутствия перекрестной резистентности между ними. Если ремиссия была длительной, возможно применение препарата, который использовался в первой линии лечения. Продолжительность достигнутых полных ремиссий не зависит от количества линий предшествующей терапии, однако число больных с полными ремиссиями от курса к курсу уменьшается. Вне зависимости от выбранного препарата, при лечении рецидива рекомендовано добавление к аналогу пурина ритуксимаба**, особенно если продолжительность первой ремиссии была менее 5 лет, однако монотерапия ритуксимабом** не рекомендуется, ввиду ее низкой эффективности.

В редких случаях резистентности ВКЛ к аналогам пуринов может быть рекомендован один из следующих вариантов лечения (или их последовательное применение):

• Добавление к аналогу пурина ритуксимаба** 375 мг/м2 (4-8 введений, режим введений может варьировать от еженедельного до ежеквартального) [III. C].

• Интерферон-?** 3 млн МЕ/день до достижения максимального ответа с последующим переходом на введение этой дозы 3 раза в неделю [IV, C].

• Бендамустин** 90 — 70 мг/м2 в 1 — 2 дни, предпочтительно в сочетании с ритуксимабом** 375 мг/м2 в 1 день, 6 курсов с интервалом 28 дней [IV, C].

При резистентном течении ВКЛ (в том числе при резистентности ко всем перечисленным схемам лечения) имеется положительный опыт достижения полной ремиссии при применении ингибитора мутации BRAFV600E – препарата вемурафениб. Препарат показан только для случаев с подтвержденной мутацией BRAFV600E. Оптимальный режим применения вемурафениба изучается, самый апробированный режим применения – в дозе 480 мг/сут в течение 2 и более мес, с коррекцией терапии в зависимости от достигнутого эффекта. В случае массивной спленомегалии может применяться спленэктомия, но как правило одна спленэктомия не приводит к ремиссии и вслед за ней требуется проведение системной терапии.

В качестве альтернативы при резистентном течении ВКЛ в рамках клинических исследований изучается применение антител анти-CD22 и анти-CD25.

6.3 Диагностика и лечение вариантной формы ВКЛ

Вариантный ВКЛ в последней классификации ВОЗ 2008г рассматривается как отдельная нозологическая форма в разделе «Неклассифицируемая лимфома/лейкоз селезенки», вместе с лимфомой красной пульпы селезенки. Вариантный ВКЛ еще более редкая патология, чем классическая форма заболевания и составляет примерно 10% от всех случаев ВКЛ. Четкое разграничение в-ВКЛ от классического ВКЛ и от лимфомы красной пульпы селезенки часто представляет проблему, ввиду сходства клинической картины и многих диагностических параметров.

Клинические проявления классического ВКЛ, вариантного ВКЛ и лимфомы красной пульпы селезенки в общих чертах схожи, однако при вариантном ВКЛ и лимфоме красной пульпы селезенки чаще наблюдается лейкоцитоз и абсолютный лимфоцитоз, без моноцитопении. Костный мозг обычно гиперклеточный, с минимальными признаками фиброза. Морфологически «ворсинчатые» лимфоциты при вариантном ВКЛ имеют большее сходство с пролимфоцитом, их ядро часто содержит 1-2 крупные нуклеолы. Отмечено, что при лимфоме красной пульпы селезенки лимфоидное поражение в гистологическом препарате костного мозга бывает скудным, и иногда выявляется только при иммуногистохимическом исследовании трепанобиоптата.

Для фенотипа вариантного ВКЛ и лимфомы красной пульпы селезенки, в отличие от классической формы ВКЛ, характерно отсутствие экспрессии CD25, CD123, при наличии других типичных для ВКЛ маркеров, но с меньшей степенью экспрессии: CD11c, CD103, FMC7. Кроме этого, при вариантном ВКЛ и лимфоме красной пульпы селезенки обычно отсутствуют TRAP и Annexin A1.

Также для вариантного ВКЛ и лимфомы красной пульпы селезенки, в отличие от классического ВКЛ, характерно отсутствие мутации BRAF V600E в лейкозных клетках.

Лечение вариантной формы ВКЛ до настоящего времени однозначно не определено. Вследствие редкости заболевания рандомизированных клинических исследований по сравнению эффективности различных методов лечения при вариантном ВКЛ не проведено. По данным большинства исследователей, аналоги пурина менее эффективны, и чаще позволяют достичь лишь частичной ремиссии или улучшения. Используются все вышеперечисленные методы лечения, предпочтительным считается сочетание аналога пурина с ритуксимабом. Применяется длительная терапия интерфероном-?. При выраженной спленомегалии в первой линии лечения используют спленэктомию. Изучается эффективность лечения антителами анти-CD22 и анти-CD25. У молодых пациентов с резистентным течением заболевания возможно лечение с применением аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Не показано применение вемурафениба, в связи с отсутствием мутации BRAFV600E при вариантном ВКЛ.

Критерии оценки качества медицинской помощи

№	Критерии качества	Уровень убедительности рекомендаций	Уровень достоверности доказательств
1	Выполнен клинический анализ крови с цитологическим (морфологическим) исследованием лейкоцитов (лимфоцитов) в мазке периферической крови	А	I
2	Выполнено морфологическое (цитологическое) исследование препарата костного мозга	А	I
3	Выполнено морфологическое (гистологическое) исследование препарата костного мозга	А	I
4	Выполнено иммунофенотипирование лимфоцитов крови или препарата костного мозга методом проточной цитометрии	А	I
5	Выполнено ультразвуковое и/или компьютерно-томографическое исследование органов брюшной полости	А	I
6	Выполнено  иммуногистохимическое исследование трепанобиоптата костного мозга (при наличии медицинских показаний)	А	I
7	Выполнено определение тартрат-устойчивой кислой фосфатазы (TRAP) в лимфоцитах крови и/или костного мозга (при наличии медицинских показаний)	B	II
8	Выполнено определение мутации BRAF V600E в лимфоцитах крови или костного мозга (при наличии медицинских показаний)	B	II
9	Выполнено иммунохимическое исследование сыворотки крови и суточной мочи (при наличии медицинских показаний)	B	II

Список литературы

1. Bouroncle B.A.; Wiseman B.K.; Doan C.A. Leukemic reticuloendotheliosis. Blood. 1958;13:609-630.

2. Went P.T.; Zimpfer A.; Pehrs A. et al. High specificity of combined TRAP and DBA.44 expression for hairy cell leukaemia. American Journal of Surgical Pathology. 2005;29:474-478.

3. Falini B.; Tiacci E.; Liso A. et al. Simple diagnostic assay for hairy cell leukaemia by immunocytochemical detection of annexin A1 (ANXA1). Lancet. 2004;363:1869-1870

4. Foucar K.; Falini B.; Catovsky D; Stein H. Hairy cell leukaemia. In: WHO Classification of Tumours of the Haematopoietic and Lymphoid Tissues. (ed. by Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al.), pp. 188– 190. IARC Press, Lyon. 2008

5. Miranda R.N.; Briggs R.C; Kinney M.C. et al. Immunohistochemical detection of cyclin D1 using optimized conditions is highly specific for mantle cell lymphoma and hairy cell leukaemia. Modern Pathology. 2000;13:1308-1314

6. Chen Y.H.; Tallman M.S.; Goolsby C.; Peterson L. Immunophenotypic variations in hairy cell leukemia. American Journal of Clinical Pathology. 2006;125:251-259

7. Del Giudice I.; Matutes E.; Morilla R. et al. The diagnostic value of CD123 in B-cell disorders with hairy or villous lymphocytes. Haematologica. 2004;89:303–308

8. Tiacci E.; Trifonov V.; Schiavoni G. et al. BRAF mutations in hairy cell leukemia. New England Journal of Medicine. 2011;364:2305–2315

9. Else M.; Dearden C.E.; Matutes E. et al. (2009) Long-term follow-up of 233 patients with hairy cell leukaemia, treated initially with pentostatin or cladribine, at a median of 16 years from diagnosis. British Journal of Haematology. 2009;145:733-740

10. Mercieca J.; Puga M.; Matutes E. et al. Incidence and significance of abdominal lymphadenopathy in hairy cell leukaemia. Leukaemia and Lymphoma. 1994;14(Suppl. 1):79–83

11. Mercieca J.; Matutes E.; Emmett E. et al. 2-chlordeoxyadenosine in the treatment of hairy cell leukaemia: differences in response in patients with and without abdominal lymphadenopathy. British Journal of Haematology. 1996;93:409–411

12. Аль-Ради Л.С.; Пивник А.В. Особенности течения и современная тактика терапии волосатоклеточного лейкоза. Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. 2009;2(2):111-120

13. Maloisel F.; Benboubker L.; Gardembas M. et al. Long-term outcome with pentostatin treatment in hairy cell leukemia in patients. A French retrospective study of 238 patients. Leukemia. 2003;17:45–51

14. Dearden C.E.; Else M.; Catovsky D. Long-term results for pentostatin and cladribine treatment of hairy cell leukemia. Leukaemia and Lymphoma. 2011;52(Suppl. 2):21–24

15. Zinzani P.L.; Tani M.; Marchi E. et al. Long-term follow-up of the front-line treatment of hairy cell leukemia with 2- cholordeoxyadenosine. Haematologica. 2004;89:309–313

16. Zinzani P.L.; Pellegrini C.; Stefoni V. et al. (2010) Hairy cell leukaemia: evaluation of the longterm outcome in 121 patients. Cancer. 2010;116:4788–4792

17. Cervetti G.; Galimberti S.; Andreazzoli F. et al. Rituximab as treatment for minimal residual disease in hairy cell leukaemia. European Journal of Haematology. 2004;73:412–417

18. Juliusson G.; Heldal D.; Hippe E. et al. Subcutaneous injections of 2- chlorodeoxyadenosine for symptomatic hairy cell leukaemia. Journal of Clinical Oncology. 1995;13:989-995

19. Robak T.; Jamroziak K.; Gora-Tybor J. et al. Cladribine in a weekly versusdaily schedule for untreated hairy cell leukemia: final report from the Polish Adult Leukaemia Group (PALG) of a prospective, randomised, multicenter trial. Blood. 2007;109:3672–3675

20. Zenhausern R.; Leupin N.; Hsu Schmitz S.F. et al. A randomized study of daily versus weekly administration of 2 chlorodeoxyadenosine in patients with hairy cell leukemia. Blood. 2007;110:1352a

21. Chadha P.; Rademaker A.W.; Mendiratta P. et al. (2005) Treatment of hairy cell leukaemia with 2-chlorodeoxyadenosine (2-CdA): long-term follow-up of the Northwestern University experience. Blood. 2005;106:241–246

22. Liliemark J.; Albertioni F.; Hassan M.; Juliusson G. (1998) On the bioavailablity of oral and subcutaneous 2-chloro-2’-deoxyadenosine in humans: alternative routes of administration. Journal of Clinical Oncology. 1998;10:1514–1518

23. Kope? I.; Debski R.; Samsel M. Hairy cell leukemia in pregnancy. Ginekol Pol. 2005;76(11):898-901

24. Pileri S.; Sabattini E.; Poggi S. et al. Bone marrow biopsy in hairy cell leukaemia (HCL) patients, histological and immunohistological analysis of 46 cases treated with different therapies. Leukemia and Lymphoma. 1994;14(Suppl.1):67–71

25. Konwalinka G.; Schirmer M.; Hilbe W. et al. Minimal residual disease in hairy cell leukaemia after treatment with 2 chlorodeoxyadenosine. Blood Cells Molecules and Diseases. 1995;21:142–151

26. Cervetti G.; Galimberti S.; Andreazzoli F. et al. Rituximab as treatment for minimal residual disease in hairy cell leukaemia extended follow-up. British Journal of Haematology. 2008;143:296–298

27. Else M.; Osuji N.; Forconi F. et al. The role of rituximab in combination with pentostatin or cladribine for the treatment of recurrent. refractory hairy cell leukaemia. Cancer. 2007;110:2240–2247

28. Ravandi F.; Jorgensen J.L.; O’Brien S.M. et al. Eradication of minimal residual disease in hairy cell leukaemia. Blood. 2006;107:4658–4662

29. Sigal D.S; Sharpe R.; Burian C.; Saven A. Very long-term eradication of minimal residual disease in patients with hairy cell leukaemia after a single course of cladribine. Blood. 2010;115,1893–1896

30. Аль-Ради Л.С.; Пивник А.В.; Зингерман Б.В.; Кравченко С.К. Лечение рецидивов волосатоклеточного лейкоза. Терапевтический архив. 2012;84(7):4-9

31. Else M.; Dearden C.E.; Matutes E. et al. Rituximab with pentostatin or cladribine; an effective combination treatment for hairy cell leukaemia after disease recurrence. Leukemia and Lymphoma. 2011;52(Suppl. 2),75–78

32. Grever M.R. How I treat hairy cell leukaemia. Blood. 2010;115:21–28

33. Thomas D.A.; O’Brien S.; Bueso-Ramos C. et al. (2003) Rituximab in relapsed or refractory hairy cell leukemia. Blood. 2003;102:3906– 3911

34. Nieva J.; Bethel K.; Saven L. Phase 2 study of rituximab in the treatment of cladribine-failed patients with hairy cell leukaemia. Blood.2003;102:810–813

35. Dearden C.; Catovsky D. (1990) Treatment of hairy cell leukaemia with 2-deoxycoformycin. Leukemia and Lymphoma. 1990;1:179–185

36. Catovsky D. Clinical experience with 2-deoxycoformycin. Hematology and Cell Therapy. 1996;38:S103–S107

37. Summers T.; Jaffe E. Hairy cell leukemia diagnostic criteria and differential diagnosis. Leukemia and Lymphoma. 2011;52(Suppl. 2), 6-10

38. Robak T. Management of hairy cell leukemia variant. Leukemia and Lymphoma. 2011;52(Suppl. 2), 53-56

39. Noel P. Definition of remission, minimal residual disease, and relapse in hairy cell leukemia bone marrow biopsy histology and immunophenotyping. Leukemia and Lymphoma. 2011;52(Suppl. 2), 65-68

40. Daver N.; Nazha A.; Kantarjian H.M. et al. Treatment of hairy cell leukemia during pregnancy: are purine analogues and rituximab viable therapeutic options. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2013;13(1):86-9

41. Dietrich S.; Glimm H.; Andrulis M. et al. BRAF Inhibition in Refractory Hairy-Cell Leukemia N Engl J Med 2012 366;21

42. Урнова Е.С.; Аль-Ради Л.С.; Кузьмина Л.А.; Карякина А.А.; Ковригина А.М.; Двирнык В.Н.; Якутик И.А.; Судариков А.Б.; Паровичникова Е.Н.; Савченко В.Г. Успешное применение вемурафениба у больного с резистентной формой волосатоклеточного лейкоза. Терапевтический архив, 2013, №7, с.76-78.

43. Sari E.; Nagy Z.G.; Baghy K. et al. Treatment of refractory hairy cell leukemia with a BRAF-inhibitor: lessons to be learnt. Pathol Oncol Res. 2014 May

44. Cornet E.; Delmer A.; Feugier P. et al. Recommendations of the SFH (French Society of Haematology) for the diagnosis, treatment and follow-up of hairy cell leukaemia. Ann Hematol. 2014;93(12):1977-83

45. Robak T.; Matutes E.; Catovsky D. et al. Hairy cell leukaemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2015;26 Suppl 5:v100-7

46. Jones G.; Parry-Jones N.; Wilkins B. et al. Revised guidelines for the diagnosis and management of hairy cell leukaemia and hairy cell leukaemia variant. Br J Haematol. 2012;156(2):186-95

47. Osman H.; Roth T.; Zhou J. Hairy cell lymphoma: a unique presentation of hairy cell leukaemia. Br J Haematol. 2013;162(3):294

Приложение А1. Состав рабочей группы

Коллектив авторов

1. Аль-Ради Любовь Саттаровна. Кандидат медицинских наук, врач-гематолог, старший научный сотрудник ФГБУ Гематологический научный центр МЗ РФ, г. Москва
2. Асланиди Ираклий Павлович. Доктор медицинских наук, профессор, руководитель отдела ядерной диагностики ФГБУ «Научный центр сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева»
3. Байков Вадим Валентинович. Доктор медицинских наук, профессор кафедры патологической анатомии, заведующий лабораторией патоморфологии НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой Первого СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, Санкт-Петербург
4. Демина Елена Андреевна. Доктор медицинских наук, профессор, врач-онкогематолог, ведущий научный сотрудник отделения химиотерапии гемобластозов ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, г. Москва.
5. Екаева Ирина Викторовна, к.хим.н., отдел ядерной диагностики ФГБУ «Научный центр сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева»
6. Катунина Татьяна Анатольевна, к.м.н., отдел ядерной диагностики ФГБУ «Научный центр сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева»
7. Ковригина Алла Михайловна. Доктор биологических наук, врач-патоморфолог, профессор кафедры патологической анатомии, цитологии и молекулярной патологии ИПК ФМБА РФ, заведующая патологоанатомическим отделением ФГБУ «Гематологический научный центр» МЗ РФ, Москва
8. Криволапов Юрий Александрович. Доктор медицинских наук, профессор, врач-патологоанатом, заведующий отделением клинической молекулярной морфологии Северо-Западного государственного медицинского университета им. И. И. Мечникова, Санкт-Петербург
9. Левшин Николай Юрьевич. Кандидат медицинских наук, доцент кафедры поликлинической терапии и клинической лабораторной диагностики Ярославской государственной медицинской академии, Ярославль
10. Мационис Александр Эдуардович. Доктор медицинских наук, академик РАЕН, врач-патоморфолог высшей категории, заведующий лабораторией иммуноморфологии ГБУ Ростовской области «Патолого-анатомическое бюро», Ростов-на-Дону.
11. Мухортова Ольга Валентиновна. Доктор медицинских наук, врач-радилог высшей категории, старший научный сотрудник Отдела ядерной диагностики (ПЭТ-центр) на базе Научного центра сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева, Москва
12. Поддубная Ирина Владимировна. Член-корреспондент РАН, заслуженный деятель образования РФ, доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой онкологии, проректор по учебной работе и международному сотрудничеству ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» (РМАПО) МЗ РФ, г. Москва
13. Ройтман Евгений Витальевич. Доктор биологических наук, профессор кафедры гематологии, онкологии и лучевой терапии ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И.Пирогова Минздрава России, г. Москва
14. Шмаков Роман Георгиевич. Доктор медицинских наук, Главный врач ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» МЗ РФ, г. Москва

Конфликт интересов: авторы не имеют конфликта интересов.

Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций

Целевая аудитория данных клинических рекомендаций:

1. Врачи-гематологи;

2. Врачи-онкологи.

Методология сбора доказательств

Методы, использованные для сбора / селекции доказательств:

Поиск публикаций в специализированных периодических печатных изданиях с импакт-фактором > 0.3;

Поиск в электронных базах данных.

Базы данных, использованных для сбора / селекции доказательств:

Доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в Кохрайновскую библиотеку, базы данных PUBMED и MEDLINE. Глубина поиска составляла 30 лет.

Методы, использованные для анализа доказательств:

Методы, использованные для качества и силы доказательств:

• Консенсус экспертов;

• Оценка значимости доказательств в соответствии с рейтинговой схемой доказательств (табл.4,5).

В настоящих клинических рекомендациях в квадратных скобках приведены уровни доказательности рекомендаций, в соответствии со шкалами, разработанными Американским обществом клинической онкологии (ASCO) и Европейским обществом медицинской онкологии (ESMO).

Таблица П1. Уровни и степени доказательности

Уровень доказательности	Тип доказательности
I	Как минимум одно крупное рандомизированное контролируемое исследование высокого качества (с низкой вороятностью ошибок) или мета-анализ гомогенных рандомизированных исследований высокого качества
II	Неблольшие рандомизированные исследования или крупные рандомизированные исследования с высокой вероятностью ошибок. Мета-анализ подобных исследований или мета-анализ гетерогенных исследований
III	Проспективные когортные исследования
IV	Ретроспективные когортные исследования или исследования «случай-контроль»
V	Исследования без контрольной группы, отдельные случаи, мнение экспертов

Таблица П2

Степень	Градация
A	Достоверные данные о высокой клинической эффективности, настоятельно рекомендуется
B	Достоверные или убедительные данные об умеренной клинической эффективности, рекомендуется
C	Недостоверные данные об эффективности, которая не перевешивает риск или недостатки лечения (нежелательные явления, стоимость и т.д.), может применяться как один из вариантов

Индикаторы доброкачественной клинической практики (Good Practice Points – GPPs):

Доброкачественная практика рекомендаций основывается на квалификации и клиническом опыте авторского коллектива.

Методология валидизации рекомендаций

Методы валидизации рекомендаций:

Описание методики валидизации рекомендаций:

Настоящие рекомендации в предварительной версии были рецензированы независимыми экспертами, которых попросили прокомментировать, насколько качественно интерпретированы доказательства и разработаны рекомендации. Также была проведена экспертная оценка изложения рекомендаций и их доступности для понимания.

Рекомендации обсуждены и одобрены ведущими специалистами профильных Федеральных центров РФ и практическими врачами. Проект клинических рекомендаций был рассмотрен на совещаниях рабочей группы в 2015-2016 гг., на Форуме экспертов по вопросам диагностики и лечения злокачественных лимфопролиферативных заболеваний «Лимфорум», ежегодной Российской конференции с международным участием «Злокачественные лимфомы», а также III Конгресса гематологов России.

Окончательная редакция:

Для окончательной редакции и контроля качества рекомендации были повторно проанализированы членами авторского коллектива, которые пришли к заключению, что все существенные замечания и комментарии экспертов приняты во внимание, риск систематических ошибок при разработке сведен к минимуму.

Клинические рекомендации утверждены на XIII Российской конференции с международным участием «Злокачественные лимфомы» в 2016.

Приложение Б. Алгоритмы ведения пациента

Приложение В. Информация для пациентов

Волосатоклеточный лейкоз относится к хроническим заболеваниям. Это означает, что на сегодняшний день излечивающих методик для этой болезни не найдено. Однако в лечении ВКЛ достигнут огромный прогресс – подобрана такая комбинация лекарственных препаратов, которая позволяет более чем у 95% пациентов достичь ремиссии заболевания, чаще длительной, во время которой лечение не требуется и болезнь никак не мешает нормальной жизни.

Опасность для жизни может представлять только инфекция в период сильного понижения лейкоцитов. Вот почему важно в период лечения соблюдать все рекомендации врача и немедленно сообщать об отклонениях в состоянии, особенно повышении температуры тела. Когда лечение успешно завершено, важно оставаться под наблюдение гематолога и регулярно проверять анализ крови и размер селезенки. Это необходимо для того, чтобы вовремя увидеть начало рецидива болезни, еще до всех симптомов, и провести короткий курс лечения, чтобы снова ввести болезнь в состояние ремиссии. При необходимости врач предложит дополнительные средства лечения (например, удаление селезенки).

Пациент в ремиссии ВКЛ может вести обычный здоровый образ жизни – заниматься спортом, работать, рожать детей.

 

ВОЛОСАТОКЛЕТОЧНЫЙ ЛЕЙКОЗ У БОЛЬНЫХ СТАРШЕГО ВОЗРАСТА

Л.С. Аль-Ради, А.В. Пивник

Волосатоклеточный лейкоз – особый вариант хронического лимфопролиферативного заболевания с вовлечением костного мозга и селезенки, морфологическим субстратом которого служат В-лимфоциты со своеобразным фестончатым краем цитоплазмы. Основные признаки заболевания: панцитопения с лимфоцитозом, моноцитопенией и спленомегалия.

Заболевание подробно описано и впервые выделено в самостоятельную нозологическую единицу Bertha Bouroncle в 1958 г. у 26 больных как «лейкемический ретикулоэндотелиоз», а в 1966 г. Schrek и Donnelly ввели термин «волосатоклеточный лейкоз».

Ежегодная заболеваемость волосатоклеточным лейкозом составляет 1-1,5 на 100 000 населения. На его долю приходится примерно 2% всех лейкозов, он встречается у мужчин в 2-4 раза чаще, чем у женщин. Средний возраст заболевших превышает 50 лет, то есть болезнь чаще встречается в старшей возрастной группе. Существуют 2 формы волосатоклеточного лейкоза: встречающаяся у 80% больных классическая форма с цитопенией и вариантная форма – с нормальным или повышенным уровнем лейкоцитов.

К настоящему времени известный уже более полувека как отдельная нозология волосатоклеточный лейкоз стал примером блестящего лечебного эффекта современной терапии, позволяющей практически у всех больных получать длительные стойкие ремиссии, причем у абсолютного большинства – полные, хотя и с наличием минимальной остаточной болезни в костном мозге. При этом алгоритм терапии прост и применяемые в лечении препараты не обладают тяжелыми побочными эффектами, что особенно важно для пациентов пожилого возраста.

Как и при других опухолях, многие, если не все, особенности проявлений волосатоклеточного лейкоза связаны с биологическими характеристиками опухолевых лимфоцитов. К настоящему времени установлено, что ворсинчатые лимфоциты являются аномальным клоном резко активированных зрелых В-лимфоцитов, остановленных на поздней стадии созревания и дифференцировки на этапе переключения изотипов тяжелых цепей иммуноглобулинов. Причины подобной активации до настоящего времени неизвестны. Тем не менее, несмотря на активацию, у этих лимфоцитов низкий индекс пролиферации, вследствие чего болезнь обычно протекает хронически.

В процессе нормального иммунного ответа активация В-лимфоцитов является результатом быстрой последовательности реакций в ответ на стимуляцию антигеном, окружающими клетками и цитокинами. Ворсинчатые лимфоциты также проходят этот этап, поскольку на их поверхности сильно экспрессированы маркеры активации нормальных В-лимфоцитов, а маркеры, теряемые в норме после В-клеточной активации, экспрессируются в очень небольшом количестве. Возможно, самым наглядным проявлением активации волосатых лимфоцитов является их необычная клеточная поверхность с множеством цитоплазматических отростков, отражающая изменение цитоскелета клетки при активации. Эта активация сопровождается появлением у этих клеток специфического профиля рецепторов адгезии, ответственных, вероятно, за отличительную для волосатоклеточного лейкоза лимфоидную инфильтрацию красной, а не белой пульпы селезенки и печеночных синусов. Ворсинчатые лимфоциты содержат интегрин α4β1, осуществляющий связь с клетками эндотелия. При этом клеточным лигандом для α4β1 является VCAM-1, экпрессирующийся именно в клетках стромы костного мозга и синусоидов печени и селезенки; видимо, поэтому для волосатоклеточного лейкоза характерны эти области поражения. Еще одним механизмом специфической инфильтрации селезенки может являться интегрин αvβ3, присутствующий на поверхности воринчатых лимфоцитов. Этот интегрин вызывает клеточную миграцию в области, богатые витронектином, которого особенно много в строме красной пульпы селезенки. Более того, в красной пульпе опухолевые лимфоциты не только взаимодействуют с эндотелиальными клетками, но и способны стимулировать образование ими псевдосинусоидов. Внеклеточным лигандом для α4β1 является фибронектин, этим объясняется появление характерной фиброзной ретикулиновой сети в инфильтрированных участках костного мозга. Ранние стадии реализации лимфоидными клетками «инстинкта дома» связаны с не-интегриновыми рецепторами семейства селектинов. L-селектин (наиболее важный на начальных этапах миграции лимфоцитов в лимфоузлы) утрачен «волосатыми» лимфоцитами, что, вероятно, является одной из причин отсутствия лимфоаденопатии в большинстве случаев заболевания.

Клиническая картина

Клинические симптомы заболевания при классической и вариантной форме волосатоклеточного лейкоза сходны, так как связаны с проявлениями спленомегалии и цитопении. Поэтому на ранних этапах симптомов может не быть, и болезнь обнаруживается при случайном исследовании крови или УЗИ брюшной полости, однако с течением времени возникают тяжесть в левом подреберье из-за спленомегалии, а также слабость, потливость и похудание как проявления интоксикации. В связи с нарастающей анемией могут наблюдаться тахикардия и одышка. Однако основную опасность для жизни пациента представляют разнообразные инфекционные осложнения, очень часто развивающиеся у больных волосатоклеточным лейкозом в связи с нейтропенией. Эти инфекции склонны к затяжному течению, абсцедированию и генерализации, поэтому при любом подозрении на воспалительно-инфекционный процесс жизненно необходимо назначать массивную антибактериальную терапию. Геморрагический синдром, несмотря на тромбоцитопению, возникает нечасто и обычно ограничен умеренными кожными проявлениями, тем не менее, не редкость возникновение межмышечных гематом с последующим инфицированием и формированием абсцессов (особенно часто в икроножных мышцах). Лимфоузлы обычно не увеличены, хотя в 20-30% случаев, особенно при вариантной форме болезни, встречается небольшое увеличение единичных висцеральных (чаще внутри- и забрюшинных, реже – внутригрудных) и изредка единичных периферических лимфоузлов. Селезенка в 90% случаев увеличена, размером от четко пальпируемого нижнего полюса в левом подреберье до гигантской спленомегалии, достигающей нижним полюсом малого таза. Размеры печени увеличены незначительно.

Поражение некроветворных органов встречается редко. В нашей практике встречалось специфическое поражение кожи, печени и легких, в литературе описаны редкие случаи специфического поражения костей, легких, нервной системы, мягких тканей и других органов. Поражение кожи может носить характер васкулита и быстро регрессировать на фоне специфической терапии лейкоза. Чаще выявляется неспецифическое поражение кожи в виде воспалительных гнойно-септических очагов, связанное с лейкопенией. В целом, специфическое поражение некроветворных органов не является плохим прогностическим фактором и успешно излечивается при проведении адекватной терапии лейкоза.

Несмотря на довольно четкие и несложные критерии диагностики волосатоклеточного лейкоза, к сожалению, больные нередко поступают к гематологу в крайне тяжелом состоянии, с глубокой цитопенией и инфекцией из-за потери времени на выяснение диагноза и, часто, неадекватной терапии кортикостероидами.

Лабораторная диагностика

В анализе периферической крови выявляется одно-, двух- или трехростковая цитопения, связанная с угнетением и вытеснением элементов нормального кроветворения лимфоидными клетками. Анемия в основном нормохромная нормоцитарная, но у пожилых больных может встречаться и сочетание с железо- или В12-дефицитной анемией, аутоиммунный гемолиз встречается крайне редко. Тромбоцитопения варьирует в широких пределах, изредка проявляясь кожным геморрагическим синдромом при снижении числа тромбоцитов менее 30×10⁹/л. При типичной форме волосатоклеточного лейкоза лейкоциты снижены, часто довольно значительно – менее 1,5 ×10⁹/л, но при вариантной форме лейкопении не наблюдается, может быть даже лейкоцитоз (обычно умеренный). Тем не менее, вне зависимости от числа лейкоцитов, обнаруживается характерная для этого лейкоза лейкоцитарная формула – лимфоцитоз от 50% до 95%, при этом часть лимфоцитов более крупного размера, с «разрыхленной», более нежной структурой хроматина ядра, и своеобразным фестончатым или ворсинчатым краем цитоплазмы. При типичной форме лейкоза также выявляется моноцитопения, однако она часто отсутствует при вариантной форме болезни или при сопутствующей микобактериальной инфекции (туберкулез).

Для уточнения диагноза волосатоклеточного лейкоза необходимо исследование костного мозга – миелограмма и трепанобиопсия. Для волосатоклеточного лейкоза характерно то, что аспират костного мозга получается с трудом, что связано с фиброзом костного мозга (существует даже специальный термин «сухой пунктат»). В миелограмме выявляется лимфоцитоз с наличием атипичных «ворсинчатых» лимфоцитов, количество бластов не увеличено, нормальные ростки гемопоэза сужены. В гистологическом препарате костного мозга на фоне уменьшения элементов нормального кроветворения (иногда до степени выраженной аплазии) выявляется диффузная инфильтрация неплотно расположенными зрелыми лимфоцитами с довольно крупной неровной цитоплазмой, фиброз, поля кровоизлияний – картина, позволяющая отграничить этот вид лейкоза от других лимфопролиферативных заболеваний.

Подтверждением диагноза волосатоклеточного лейкоза служат цитохимическая реакция на присутствие тартрат-устойчивой кислой фосфатазы (TRAP) и иммунофенотипирование лимфоцитов крови или костного мозга. При иммунофенотипировании выявляется κ- или λ-клон иммунологически зрелых В-лимфоцитов, несущих характерные для волосатоклеточного лейкоза маркеры CD103, CD25, CD11c, HC-2, FMC7, DBA.44. При этом обычно отсутствуют маркеры CD23, CD5, CD10, хотя иногда (чаще при вариантной форме) эти маркеры могут слабо экспрессироваться на части клеток, наряду с типичными маркерами волосатоклеточного лейкоза. Кроме того, для вариантной формы заболевания считается характерным более слабая степень экспрессии или отсутствие CD103 или CD25. Поскольку в крови популяция «волосатых лимфоцитов» может быть невелика, а аспират костного мозга нередко «сухой» и малоклеточный, особое значение для диагностики волосатоклеточного лейкоза приобретает иммуногистохимическое исследование трепанобиоптата. При этом выявляется сильная экспрессия В-клеточных маркеров CD20, CD79a и высокоспецифичных маркеров этого лейкоза CD103, CD25 и DBA.44, выявляемых более чем в 90% случаев. Цитохимическую реакцию на TRAP невозможно провести на фиксированном материале, однако можно провести иммуногистохимическое исследование трепанобиоптата с анти-TRAP-антителом 9С5.

Интересно, что волосатоклеточный лейкоз является еще одним заболеванием, наряду с лимфомой мантийной зоны, при котором выявлена гиперэкспрессия циклина D1. Но, в отличие от мантийной лимфомы, эта экспрессия при волосатоклеточном лейкозе не связана с транслокацией 11;14 (и, соответственно, нет перестройки bcl-1). Моноклональная секреция нехарактерна для волосатоклеточного лейкоза, однако в небольшом проценте случаев может выявляться клональный иммуноглобулин в сыворотке крови или моче. Чаще такая секреция носит следовой характер, крайне редко достигает измеряемых значений и не ухудшает течение и прогноз болезни.

При компьютерной томографии и ультразвуковом исследовании органов брюшной полости определяется спленомегалия разной степени, умеренное увеличение размеров печени, иногда – небольшая абдоминальная лимфаденопатия, в основном в воротах селезенки и близких областях. Томографическое исследование грудной клетки также может выявлять незначительное увеличение размера внутригрудных лимфоузлов, но гораздо чаще обнаруживаются неспецифические воспалительные изменения легочной ткани, возможен туберкулез.

Дифференциальный диагноз проводится с цитопениями и спленомегалиями при других заболеваниях, как гематологических (в первую очередь, лимфоцитома селезенки, лейкоз из больших гранулированных лимфоцитов, селезеночная форма лимфомы из клеток мантийной зоны), так и терапевтических – цирроз печени, перенесенная вирусная инфекция, ревматические болезни.

Лечение

Продолжительность жизни при естественном течении заболевания без лечения составляет около 5 лет, но в настоящее время при своевременном и адекватном лечении продолжительность жизни пациентов с волосатоклеточным лейкозом не короче общей продолжительность жизни в популяции.

Так как ранее (с 1960-х гг.) основным лечебным методом являлась спленэктомия, лечение проводилось лишь при показаниях, к которым относились симптомная цитопения и спленомегалия, инфекционные и аутоиммунные осложнения. Эффект спленэктомии наблюдался у 90% больных и не зависел от размеров селезенки, но у большинства больных был кратковременным, и рецидив цитопении наступал в течение 6-12 мес. после операции. В связи с этим к спленэктомии в настоящее время прибегают реже, особенно у пожилых больных с отягченным терапевтическим анамнезом. Общая 4-летняя выживаемость пациентов после спленэктомии составляла около 65%. Среди наших пациентов максимальная продолжительность ремиссии после спленэктомии составила 24 года, с последующим рецидивом, который в свою очередь был успешно лечен последовательно α-интерфероном и кладрибином (2-CdA).

Прорыв в лечении волосатоклеточного лейкоза с середины 1980-х годов связан с применением препаратов интерферона-a, позволивших добиться ремиссий в 75-90% случаев. Несмотря на то, что абсолютное большинство этих ремиссий были частичные и требовали почти постоянной поддерживающей терапии, 5-летняя выживаемость при лечении интерфероном-a выросла до 90%. Интерферон-a применяли чаще всего в дозе 3 млн. ед./сут. в течение 4-6 недель (в зависимости от степени цитопении) с переходом на поддерживающую дозу 3 млн. ед. 3 раза/нед. длительно, не менее года, а в большинстве случаев пожизненно. В настоящее время интерферон-a применяется лишь как первый, подготовительный этап терапии в течение 3-4 мес. перед проведением одного курса цитостатической терапии препаратами из группы пуриновых аналогов (2-дезоксикоформицин и 2-хлордезоксиаденозин). Изредка интерферон-a приходится быстро отменять из-за индивидуальной непереносимости или иммунокомплексных осложнений, самым частым из которых является индуративный миозит (чаще мышц голеней). Гипертермия и гриппоподобный синдром не являются признаками непереносимости, для их профилактики используется парацетамол или индаметацин и начало терапии по 1 млн.ед. интерферона-a с постепенным повышением дозы до 3 млн.ед × 3 р/нед. Такое ступенчатое начало терапии облегчает переносимость лечения, что важно у пожилых пациентов с множеством сопутствующих заболеваний.

С 1990-х гг. в результатах терапии зрелоклеточных лимфопролиферативных заболеваний и, в частности, волосатоклеточного лейкоза произошли революционные улучшения, связанные с внедрением в лечебную практику новых лекарственных препаратов из группы аналогов пуринов. В лечении волосатоклеточного лейкоза наибольшей активностью обладают 2 препарата: 2-дезоксикоформицин (2-DCF, пентостатин) и 2-хлордезоксиаденозин (2-CdA, кладрибин, леустатин, биодрибин, лейкладин, вера-кладрибин). Эти препараты являются структурными аналогами аденозина, их применение приводит к внутриклеточному накоплению трифосфатов аденозина и дезоксиаденозина, что через ряд промежуточных этапов ингибирует синтез ДНК и препятствует восстановлению ДНК. Ценным качеством препаратов этой группы является то, что они действуют как на делящиеся, так и на покоящиеся лимфоидные клетки, что и обуславливает их высокую эффективность при таком медленно пролиферирующем заболевании, как волосатоклеточный лейкоз.

Наиболее высока эффективность лечения при использовании 2-CdA, когда в результате применения одного 5-7 дневного курса удается получить ремиссии у 95% больных, при этом большинство ремиссий (до 80%) полные и длительные (3-15 лет, медиана 5 лет), и эффективность лечения не зависит от предшествующего лечения a-интерфероном, спленэктомии, рецидива или рефрактерности к другим видам терапии. Эффективность непрерывного внутривенного введения в течение 7 суток и 2-часовых внутривенных инфузий идентична, поэтому мы в последнее время применяем 2-часовые инфузии кладрибина в дозе 0,1 мг/кг/сут в течение 7 дней или 0,14 мг/кг/сут в течение 5 дней, что позволяет проводить лечение в амбулаторном режиме.

Препарат отлично переносится, не вызывая обычных побочных эффектов, таких, как тошнота, рвота и аллопеция. В используемых дозах кладрибин не обладает нефро- и гепатотоксичностью. Единственным побочным эффектом является миелосупрессия до степени агранулоцитоза, который может быть довольно длительным. Однако степень и длительность агранулоцитоза напрямую связана с уровнем нейтропении перед применением кладрибина, поэтому при успешном предварительном лечении интерфероном-a в стандартной дозе в течение 8-12 недель (для уменьшения гранулоцитопении и лимфоцитоза в крови) последующий недельный курс 2-CdA либо не вызывает агранулоцитоза, либо этот агранулоцитоз очень короток, протекает без инфекционных осложнений и заканчивается без назначения ростовых факторов. При амбулаторном ведении больных следует иметь в виду, что агранулоцитоз может быть отсроченным – в течение 1-2 недель после курса, в связи, с чем необходимо контролировать анализы крови 2 раза в неделю в течение этого времени. На фоне курса 2-CdA сразу происходит снижение числа лимфоцитов, затем примерно в течение 2-4 недель происходит прирост тромбоцитов, гемоглобина и лейкоцитов. Селезенка также сокращается в процессе лечения, и сокращение ее размеров продолжается в течение 1-2 мес. после завершения терапии.

После проведения одного курса лечения кладрибином пациент не нуждается в терапии, необходимо только наблюдение с контролем показателей крови и размеров селезенки ежеквартально, затем каждые 6 мес. О полной ремиссии свидетельствует уровень гемоглобина >120 г/л, тромбоцитов >100×10⁹, нейтрофилов >1,5×10⁹, отсутствие «ворсинчатых» лимфоцитов в крови и <5% этих клеток в костном мозге, нормальные размеры селезенки. Полноту ремиссии в костном мозге целесообразно оценивать не ранее полугода после окончания лечения. Небольшая остаточная спленомегалия может быть обусловлена фиброзом и не требует лечения. Улучшение перечисленных показателей более чем на 50% от исходного уровня соответствует частичной ремиссии. Обнаружение иммуногистохимических признаков минимальной остаточной болезни в костном мозге не является плохим прогностическим признаком и не коррелирует со сроком ремиссии.

Мы наблюдали за 15-летний период (с 1995 г. по 2010 г.) 42 пациента с волосатоклеточным лейкозом в возрасте старше 60 лет (от 60 до 83 лет, медиана 64 года), что составило около 20% от общего количества больных с этим лейкозом в клинике Гематологического Научного Центра Минздравсоцразвития России (Москва). Среди пациентов старшего возраста отмечалось преобладание мужчин (34 мужчины и 8 женщин, м:ж=4,25:1) с типичной формой заболевания (36 с типичной и 6 с вариантной формой лейкоза).

У 40% больных заболевание было диагностировано в период инфекционных осложнений (пневмония, туберкулез, бронхит, абсцесс, парапроктит, отит и др.). Несмотря на проведение интенсивной антибактериальной терапии, 3 пациента умерли от инфекционных осложнений до начала противоопухолевой терапии. У 6 больных была удалена увеличенная селезенка весом от 2,4 до 4 кг (медиана 3,5 кг). Спленэктомия привела к многолетней ремиссии у 3 пациентов, однако у 2 больных в дальнейшем развился рецидив болезни. У 38 больных мы применяли интерферон-α по 3 млн. ед. × 3 р/нед. подкожно или внутримышечно, а затем у 35 пациентов был применен кладрибин внутривенной длительной (3-4 часа) инфузией в дозе 0,1 мг/кг/сут. №7 или 0,14 мг/кг/сут. №5. При такой последовательности лечения только у 2 (5%) больных развился короткий агранулоцитоз (3 и 4 дня), протекавший без инфекционных осложнений. Ремиссия после применения кладрибина была достигнута у всех пациентов, в том числе у 9 больных с рецидивом заболевания после многолетнего применения интерферона-α в предыдущие годы. У 31 больного (89%) ремиссия сохранялась при сроках наблюдения от 1 года до 14 лет (медиана 7 лет). У 4 пациентов (11%) развился рецидив лейкоза в сроки от 2 до 7 лет после курса химиотерапии кладрибином, успешно леченный повторным последовательным применением интерферона-α и кладрибина у 2 больных.

В лечении волосатоклеточного лейкоза мы с равным эффектом применяли препараты кладрибина разных производителей – Леустатин (Ortho Bioteсh, США и Janssen Сilag, Бельгия-Швейцария), Биодрибин (Биотон, Польша), Лейкладин (Белмедпрепараты, Беларусь), Веро-кладрибин (Верофарм, Россия).

Наш опыт лечения волосатоклеточного лейкоза показывает, что возраст отнюдь не является фактором неблагоприятного прогноза при этой болезни. Так, в числе наших пациентов наблюдаются мужчина 90 лет во второй ремиссии и женщина 87 лет в первой ремиссии заболевания. Возраст этих пациентов на момент установления диагноза волосатоклеточного лейкоза составлял соответственно 71 год и 83 года, продолжительность первой ремиссии – 4 года в обоих случаях. После развития рецидива у первого пациента было успешно проведено повторное лечение интерфероном-α и кладрибином, с достижением второй ремиссии, длящейся более 9 лет, а всего с данным заболеванием пациент наблюдается уже 20 лет.

У второй пациентки первая ремиссия сохраняется спустя 4 года наблюдения. Интересно, что правильный диагноз у этой больной был установлен не сразу, и в течение 3 лет пациентка наблюдалась в различных гематологических учреждениях с диагнозом хронический лимфолейкоз. Цитостатической терапии не проводилось в связи с небольшим лейкоцитозом (<20×10⁹/л) и отсутствием лимфоаденопатии, однако беспокоили проявления анемии (гемоглобин <80 г/л), по поводу чего неоднократно получала гемотрансфузии, препараты железа. В связи с рецидивирующей анемией и нарастающей спленомегалией пациентке планировалось проведение химиотерапии хронического лимфолейкоза, однако до начала лечения больная была обследована в клинике Гематологического Научного Центра (Москва), где впервые обратили внимание на «ворсинчатую» морфологию лимфоцитов, выполнили иммунофенотипирование и цитохимическое исследование лимфоцитов. Исследования показали, что 52% лимфоцитов крови содержат тартрат-устойчивую кислую фосфатазу, а 70% лимфоцитов у этой больной представлены κаппа-клоном В-лимфоцитов с фенотипом CD5-, CD10-, CD23-, CD43-, CD19+, CD20++, CD22++, CD25+, CD103+, CD11c+, FMC7+, что соответствует диагнозу не хронического лимфолейкоза, а волосатоклеточного лейкоза и требует другой тактики лечения. Источником ошибочного первоначального диагноза в данном случае послужил умеренный лейкоцитоз, что увело диагностический поиск в сторону хронического лимфолейкоза, хотя отсутствие лимфаденопатии, спленомегалия и, главное, «ворсинчатая» морфология лимфоцитов должны были стать поводом к уточнению диагноза с помощью цитохимического и иммунофенотипического исследований вариантной формы волосатоклеточного лейкоза. Больной была проведена терапия интерфероном-α в течение 3 мес., приведшая к улучшению гемограммы – приросту гемоглобина, тромбоцитов, снижению лимфоцитоза, сокращению размеров селезенки, после чего был применен 1 пятидневный курс кладрибина. Вся терапия проводилась амбулаторно. При контрольных обследованиях в течение 4 лет после терапии сохраняется полная клиническая ремиссия волосатоклеточного лейкоза.

У пациентов с волосатоклеточным лейкозом старше 60 лет мы наблюдали редкие случаи сочетания волосатоклеточного лейкоза со вторым гематологическим заболеванием – по одному случаю сочетания волосатоклеточного лейкоза с хроническим лимфолейкозом и с гетерозиготной дельта/бета талассемией.

Как и при других лимфопролиферативных заболеваниях, у пациентов с волосатоклеточным лейкозом могут возникать солидные опухоли. Мы наблюдали возникновение вторых опухолей у 4 (9,5%) пациентов старшего возраста, позже их число увеличилось до 7 за счет заболевших волосатоклеточным лейкозом в более молодом возрасте, у которых вторая опухоль развилась в возрасте старше 60 лет. Вторую опухоль выявляли на 2-20 году (медиана 12 лет) заболевания волосатоклеточным лейкозом, независимо от вида предшествующего лечения. Среди опухолей диагностированы аденокарцинома сигмы – в 2 случаях, низкодифференцированный рак желудка, рак молочной железы, мочевого пузыря, легкого, простаты – по 1 случаю.

Прогноз

Продолжительность жизни при своевременно диагностированном и адекватно леченном волосатоклеточном лейкозе не отличается от общей в популяции. Без лечения заболевание в течение 5 лет заканчивается смертью больного из-за разнообразных осложнений, в первую очередь, инфекционных. В наших наблюдениях максимальная давность заболевания составляла 25 лет.

Из 42 наблюдавшихся нами пациентов пожилого возраста живы 34 (81%) больных. Умерли 8 (19%) больных, в их числе 5 больных – от инфекционных осложнений (3 в дебюте заболевания и 2 в рецидиве) и 3 пациента в ремиссии волосатоклеточного лейкоза – от других причин (инсульт, аденокарцинома).

Таким образом, волосатоклеточный лейкоз – в прошлом грозное, смертельное из-за осложнений заболевание – в последние годы стал одной из наиболее простых для лечения болезней. После обязательной 2-3–месячной терапии препаратами интерферона-α амбулаторное лечение кладрибином занимает 5 или 7 дней. Ремиссия с полным сохранением работоспособности больного сохраняется 5 лет и более. Отличающаяся от классической формы волосатоклеточного лейкоза вариантная форма (с лейкоцитозом), скорее всего, представлена неоднородной группой разнообразных лимфатических опухолей, имеющих один или несколько, но не полный набор признаков классической формы, что может быть причиной укорочения срока ремиссии после стандартной терапии интерфероном и кладрибином. В случае короткой (менее 3 лет) продолжительности ремиссии рекомендуется дополнительная поддерживающая терапия моноклональным антителом анти-CD20 (ритуксимаб, мабтера) в дозе 375 мг/м² раз в 3 мес. №4-8.

Диагностика волосатоклеточного лейкоза в Германии — Симптомы, прогноз, лечение в клинике Нордвест

Волосатоклеточный лейкоз (лейкемия) — редкое хроническое В-клеточное лимфопролиферативное заболевание из группы Неходжкинских лимфом. Оно характеризуется, в первую очередь, появлением «волосатых» B-лимфоцитов в мазке крови, что является наиболее частым случаем в рамках заболеваемости вышеупомянутой лимфомой. Пролиферирующие клетки являются классически позитивными в отношении поверхностных антигенов CD11c и CD25.

В Германии ежегодно диагностируют ВКЛ у 150-200 человек. У мужчин волосатоклеточный лейкоз встречается в четыре-пять раз чаще, чем у женщин. Дети, как правило, данным заболеванием не страдают. Возрастной диапазон пациентов очень широк. Средний возраст от 50 до 55 лет.

Симптомы ВКЛ

Волосатоклеточный лейкоз имеет нестабильную картину проявления симптомов. Они варьируются от незначительных до полностью отсутствующих, и, в то же время, могут быть сильно выражены. По мере прогрессирования заболевания, и тем самым мутации клеток костного мозга (образования фиброза), ВКЛ часто выражен панцитопенией (уменьшение уровня всех видов клеток периферической крови) и сопровождающими ее типичными клиническими симптомами:

• анемия, слабость, бледность, стрессовая одышка;
• лейкоцитопения с повышенной восприимчивостью к инфекциям;
• тромбоцитопения с повышенной склонностью к кровотечению;
• в некоторых случаях спленомегалия;
• редко гепатомегалия;
• фиброз костного мозга часто проявляется в так называемой punctio sicca.

Патогистология ВКЛ

Волосатоклеточный лейкоз обладает иммунным фенотипом зрелых В-клеток. Примерно у 60% пациентов дифференциальный анализ крови показывает так называемые «волосатые клетки» (hairy cells). Они берут свое название из длинных, беспокойно окрашенных цитоплазматических предгорий. Их клеточное ядро обычно имеет рыхлый, ретикулярно конденсированный хроматин.

Патофизиологическое различие проводится между классическим волосатоклеточным лейкозом и вариантами. Классическая лейкемия волосатых клеток характеризуется вариабельной перестройкой гена тяжелой цепи иммуноглобулина, активацией путей передачи сигнала рецептора B-клеток и мутацией BRAF V600E. Последнее выявляется почти у всех пациентов с классическим волосато-клеточным лейкозом, другие мутации в гене BRAF обнаруживаются редко. Мутация BRAF приводит к активации сигнального пути RAS-RAF-MAPK.

Дополнительным подтверждением заболевания являются:

• моноцитопенией;
• анизоцитозом;
• низкими значениями ретикулоцитов.

Диагностика, лечение и прогноз при ВКЛ

Часто проходит много лет, прежде чем лейкоз волосковых клеток становится заметным с медицинской точки зрения. Пациенты обычно не имеют или имеют только несколько жалоб:

• усталость;
• низкая производительность;
• быстрая утомляемость;
• частые инфекции.

Таким образом, ВКЛ зачастую диагностируется случайно, в ходе рутинного обследования.

При волосатоклеточном лейкозе, до 80-х годов прошлого века, сложно было давать утешительные прогнозы для жизни пациента, так как в то время эффективного лечения данного заболевания не было. Средняя продолжительность жизни с момента постановки диагноза составляла около 4–5 лет. Сегодня современная медицина шагнула вперед и, за счет системной химиотерапии и/или иммунотерапии, шансы больных существенно возросли: во многих случаях сохраняется обычная продолжительность жизни, хотя сама лейкемия всё ещё до конца не излечима.

Основная цель лечения — подавление заболевания в долгосрочной перспективе (долгосрочная ремиссия). При волосатоклеточном лейкозе шансы на такой исход очень велики, если соблюдать все клинические рекомендации и, опираясь на промежуточные прогнозы, чётко следовать назначенному лечению.

Незамедлительное начало терапии показано при ярко выраженных клинических симптомах. У бессимптомных пациентов проводится регулярный мониторинг крови не реже одного раза в три месяца для оценки динамики заболевания.

Лечение волосатоклеточного лейкоза в клинике «Нордвест» в Германии может быть как моно- так и комбинированным. (см. Методы лечения волосатоклеточного лейкоза (ВКЛ)). Под монотерапией подразумевается химиотерапия препаратами аналогов цитостатического пурина, таких как кладрибин (2-CdA) или пентостатин (DCF). Кладрибин является относительно хорошо переносимым химиотерапевтическим средством и во многих случаях предпочтительнее лечения интерфероном, которое должно проводиться в течение длительного периода времени. Аналоги пурина обычно необходимо вводить в одном цикле. Прогноз значительно улучшился с этими препаратами. Пациенты отвечают на данное лечение до 90%, и до 80% все еще находятся в стадии ремиссии через 5 лет.

При диагнозе лейкемия волосковых клеток возможно применение комбинированной терапии: химиотерапии + антитела (ритуксимаб) или (обинутузумаб, например, у пациентов с рефрактерной лейкемией волосатых клеток). Комбинация этих препаратов используется в качестве терапии второй линии (см. Методы лечения волосатоклеточного лейкоза (ВКЛ)).

Сколько может стоить диагностика ВКЛ в Германии

Стоимость диагностики и лечения волосатоклеточного лейкоза рассчитывается предварительно по запросу пациента. Клиника «Нордвест» предоставляет все данные для того, чтобы вы могли ознакомиться с возможными затратами на прохождение актуальных обследований и получение терапии в случае обнаружения признаков заболевания.

Волосатоклеточный лейкоз — Humanitas

Волосатоклеточный лейкоз – это редко встречающееся, медленно развивающееся злокачественное новообразование крови, при котором костный мозг человека вырабатывает чрезмерно большое количество B-клеток (лимфоцитов) – тип лейкоцитов, отвечающий за защиту организма от инфекций. Избыточное количество B-клеток является отклонением от нормы. Под микроскопом такие клетки выглядят «волосатыми». Поскольку количество лейкозных клеток увеличивается, количество вырабатываемых организмом здоровых лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов сокращается.

Волосатоклеточный лейкоз мужчин поражает чаще, чем женщин, при этом наиболее часто он встречается у людей среднего и пожилого возраста.

Врачи не могут с уверенностью назвать причину развития волосатоклеточного лейкоза, кроме того, он неизлечим. Волосатоклеточный лейкоз считается хроническим заболеванием, поскольку полное выздоровление может не наступить, однако лечение позволяет добиться ремиссии на долгие годы.

 

Симптомы

В некоторых случаях признаки или симптомы волосатоклеточного лейкоза отсутствуют, однако данное заболевание может быть случайно выявлено при выполнении исследования крови на наличие другого заболевания или состояния.

В других случаях у людей, страдающих волосатоклеточным лейкозом, развиваются признаки и симптомы, характерные для целого ряда других заболеваний и состояний, например:

• Ощущение тяжести в животе, причиняющее ощущение дискомфорта при употреблении пищи большими порциями
• Усталость
• Частое появление синяков
• Частые инфекционные заболевания
• Слабость
• Потеря веса

Условия, при которых необходимо обратиться к врачу

При появлении непроходящих тревожных симптомов следует обратиться к врачу.

 

Осложнения

Волосатоклеточный лейкоз развивается крайне медленно и в некоторых случаях не прогрессирует на протяжении многих лет. По этой причине число осложнений, которыми сопровождается данное заболевание, незначительно. Однако при отсутствии лечения прогрессирующий волосатоклеточный лейкоз может вытеснить здоровые кровяные клетки и привести к развитию тяжелых осложнений, например:

Инфекции. Низкое содержание лейкоцитов повышает риск развития инфекционных заболеваний, с которыми в иных обстоятельствах организм человека справляется.
Кровотечение. Низкое содержание тромбоцитов затрудняет способность организма останавливать кровотечения. При слегка пониженном содержании тромбоцитов отмечается частое образование гематом. При очень низком содержании тромбоцитов могут возникать самопроизвольные кровотечения из носа и десен.
Анемия. Низкое содержание эритроцитов означает, что меньшее количество клеток способно переносить кислород по организму человека. Данное состояние называется анемией. Анемия вызывает слабость.
Повышенный риск развития нового первичного злокачественного новообразования.

В ходе некоторых исследований было обнаружено, что у лиц, страдающих волосатоклеточным лейкозом, повышается риск развития нового первичного злокачественного новообразования. Неизвестно, чем обусловлен такой риск: воздействием волосатоклеточного лейкоза на организм либо приемом лекарственных средств, предназначенных для лечения волосатоклеточного лейкоза. Среди новых первичных злокачественных новообразований, обнаруживаемых у пациентов, которые прошли лечение от волосатоклеточного лейкоза, отмечается лимфома Ходжкина, неходжкинская лимфома и др.

Волосатоклеточный лейкоз: особенности течения, современная тактика терапии

1. Альпидовский В.К., Полянская A.M., Дульцина С.М. и др. «О ворсинчатоклеточном лейкозе». Пробл. гематол., 1976, 3:54-58.

2. Атлас «Опухоли лимфатической системы» под редакцией А.И.Воробьева и А.М.Кременецкой, М:Ныодиамед, 2007г, с. 92-97

3. Ахмедов А.Г. «Клинические особенности, кроветворение и иммунитет при волосатоклеточном лейкозе», дис. .канд. мед. наук: ЦОЛИПК, М., 1985. с. 77-80

4. Волкова М.А. «Волосато клеточный лейкоз». Клиническая онкогематология, Руководство для врачей под ред. проф. М.А.Волковой, изд второе, М: Медицина, 2007, гл. 26: 396- 410.

5. Григорьева М.А., Цыба Н.Н., Ковалева Л.Г. и др. «Рекомбинантный интерферон-альфа в лечении волосатоклеточного лейкоза: многолетние наблюдения». Гематол.и трансфузиол., 2001, 46, 1: 15-18.

6. Лепков С.В. «Клиника, диагностика и лечение волосатоклеточного лейкоза»: автореф. дис. . канд. мед. наук: М., 1996, с. 4.

7. Пивник А.В., Кременецкая A.M., Яхнина Е.И. и др. «Первый опыт лечения зрелоклеточных лимфопролиферативных заболеваний аналогами пуринов». Пробл.гематол., 1996, 2: 55-62

8. Руководство по гематологии по ред. академика А.И.Воробьева, изд третье, М: Ньюдиамед; 2003, 2: 69-82

9. Agarival P.: Inhibitors• of adenosine deaminase. Pharmacol ther 1982, 17: 399-429.

10. Algino K., Henderix L., Henderson C., et al.: Multiple myeloma with hairy cell leukemia. American Journal of Clinical Pathology 1997, 107: 665-671.

11. Aljurf M., Cornbleet P., Michel F.: CD5+ chronic B-cell leukemia with features intermediate to chronic lymphocytic leukemia and hairy cell leukemia. Hematol Pathol 1994, 8: 99-109.

12. Ambrosetti A., Semenzato G., Prior M., et al.: Serum levels of soluble interleukin-2 receptor in hairy cell leukemia: a reliable marker of neoplastic bulk. British Journal of Haematology 1989, 73: 181-186.

13. Anderson K., Boyd A., Fisher D., et al.: Hairy cell leukemia: a tumour of pre-plasma cells. Blood 1985, 65: 620-629.

14. Arai E., Ideka S., Itoh S., Katayama I.: Specific skin lesions as the presenting symptom of hairy cell leukemia. American Journal of Clinical Pathology 1988, 90: 459-464.

15. Aranowitz J., Baral E., Dala B.: Late transition of hairy cell leukemia to multiple myeloma. Am J Hematol. 1993, 44: 216-217.

16. Arkel Y., Lake lewin D., Savopoulos A., Berman E.: Bone lesions in hairy cell leukemia. A case report and response of bone pains to steroids. Cancer 1984, 53:2401-2403.

17. Arruda V., Bizzacchi J., Metze I.: Hairy cell leukemia and multiple autoimmune manifestations in a human immunodeficiency virus-infected patient. Ann Hematol 1993, 66: 325-327.

18. Baldini L., Cortelezzi A., Polli N., et al.: Human recombinant interferon aipha-2C enhances the expression of Class II HLA antigens on hairy cells. Blood 1986, 67: 458-464.

19. Behn A., Sykes H.: Polyarteritis nodosa and hairy cell leukaemia. Rheumatol Rehabil 1982, 21: 164-166.

20. Belding H., Daland G., Parker F.: Histiocytic and monocytic leukemia. A clinical, hematological and pathological differentiation. Cancer 1955, 8: 237.

21. Berman E., Heller G., Kempin S., et al.: Incidence of response and long-term follow-up in patients with hairy cell leukemia treated with recombinant interferon alfa-2a. Blood 1990, 75: 839-845.

22. Bezwoda W., Derman D., Bothwell T., et al.: The diagnosis and managementof hairy cell leukemia. South African Medical Journal 1979, 55: 577-583.

23. Bishop D., Westbrook C.: Report of the Committee on the Genetic Constitution of chromosome 5. Cytogenetics and Cell Genetics 1990, 55: 111-117.

24. Blanche P., Bachmeyer C., Mikdame M., et al.: Scleroderma, polymyositis, and hairy cell leukemia. J Rheumatol 1995, 22: 1384-1385.

25. Bouroncle B., Wiseman B., Doan C.: Leukemic reticuloendotheliosis. Blood 1958, 13: 609-630.

26. Bouroncle B.: Leukemic reticuloendotheliosis (hairy cell leukemia). Blood 1979, 53: 412-436.

27. Bouroncle B.: The history of hairy cell leukemia: characteristics of long-term survivors. Seminars in Oncology 1984, 11, suppl 2: 479-485.

28. Bouroncle B.: Unusual presentations and complications of hairy cell leukemia. Leukemia 1987, 1: 288-293.

29. Bouza E., Burgaleta C., Golde D.: Infections in hairy cell leukemia. Blood 1978, 51: 851-859.

30. Brito-Babapulle V., Pittman S., Melo J., et al.: The 14 q+ marker in hairy cell leukemia: a Cytogenetic study of 15 cases. Leukemia Research 1986, 10: 131138.

31. Brito-Babapulle V., Matutes E., Oscier D., et al.: Chromosome abnormalities in a variant from of hairy cell leukemia. Genes Chromosomes and Cancer 1994, 10: 197-202.

32. Brookes P., Montgomery A., Rosenfeld M., et al.: Integrin alpha v beta3 antagonists promote tumor regression by inducing apoptosis of angiogenic blood vessels. Cell 1994, 79: 1157-1164.

33. Buethem J., Cawley J.: The bone marrow fibrosis of hairy cell leukemia is caused by the synthesis and assembly of fibronectin matrix by the hairy cell. Blood 1994, 83:497-504.

34. Burke J., Byrne G. Jr, Rappaport H.: Hairy cell leukemia (leukemic reticuloendotheliosis). A clinical pathologic study of 21 patents. Cancer 1974, 33: 1399-1410.

35. Burke J.: The value of the bone-marrow biopsy in the diagnosis of hairy cell leukemia. American Journal of Clinical Pathology 1978, 70: 876-884.

36. Burke J., Rappaport H.: The diagnosis and differential diagnosis of hairy cell leukemia in bone marrow and spleen. Seminars in Oncology 1984, 11: 334-346.

37. Burns G., Cawley J., Worman C., et al.: Multiple heavy change isotypes on the surface of the cells of hairy cell leukemia. Blood 1978, 52: 1132-1136.

38. Burthem J., Baker P., Hunt J., Cawley J.:The actin of M-CSF on B cells: M-CSF stimulates HC movement. Blood 1994, 83: 1381-1389.

39. Burthem J., Baker P., Hunt J., Cawley J.: Hairy cell interactions with extracellular matrix: expression of specific integrin receptors and their role in the cell’s response to specific adhesive proteins. Blood 1994, 84: 873-882.

40. Burthem J., Vincent A., Cawley J.: Integrin receptors and hairy cell leukemia. Leukemia & Lymphoma 1996, 21: 211 ■-215.

41. Burthem J., Zuzel M., Cawley J.: What is the nature of the hairy cell and why should we be interested? British Journal of Haematology 1997, 97: 511-514.

42. Carson D., Wasson D., Taettle R., Yu A.: Specific toxicity of 2-chlorodeoxyadenosine toward resting and proliferating human lymphocytes. Blood 1983, 62: 737-743.

43. Carpenter M., West S.: Polyarteritis nodosa in hairy cell leukemia: treatment with interferon-a. J Rheumatol 1994, 21: 1150-1152.

44. Carsuzaa F., Aubert L., Pierre C., et al.: Malignant melanoma and hairy cell leukemia. Two cases. Nouv Rev Fr Hematol. 1992, 34: 211-214.

45. Carsuzaa F., Pierre C., Jaubert D., Viala J.: Cutaneous findings in hairy cell leukemia. Nouv Rev Fr Hematol. 1993, 35: 541-543.

46. Cassileth P., Cheuvrort B., Spiers A., et al.: Pentostatin induces durable remissions in hairy cell leukemia. J Clin Oncol 1991, 9:243-246.

47. Castor B., Juhlin I., Henriques B.: Septic cutaneous lesions caused by mycobacterium malmoense in a patient with hairy cell leukemia. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 1994, 13: 145-148.

48. Catovsky D., Pettit J., Galton D., et al.: Leukaemic reticuloendotheliosis («hairy» cell leukaemia): A distinct clinico-pathological entity. British Journal of Haematology 1974, 26: 9-27.

49. Catovsky D.: Hairy cell Leukemia and prolymphocytic leukemia. Clinics in Hematology 1977, 6: 245-268.

50. Catovsky D., Foa R.: The lymphoid leukemias. London. Butterworth’s. 1990.

51. Catovsky D., Matues E., Talavera J., et al.: Long term results with 2,deoxycoformycin in hairy cell leukemia. Leukemia & Lymphoma 1994, 14: 109-113.

52. Catovsky D.: Clinical experience with 2’deoxycoformycin. Hematol Cell Ther 1996, 38: 103-107.

53. Cavallero G., Bonferroni M., Gallamini A., et al.: Scleroderma and hairy cell leukemia letter. Eur J Haematol 1994, 52: 189-190.

54. Cawley J., Burns G., Bevan A., et al.: Typical hairy cell leukaemia with IgG paraproteinaemia. British Journal of Haematology 1979, 43: 215-221.

55. Cawley J., Burns G., Hayhoe R.: A chronic lymphoproliferative disorder with distinctive features: A distinct variant of hairy cell leukaemia. Leukemia Research 1980,4: 547-559.

56. Di Celle P., Reato G., Raspadori D., et al.: Molecular evaluation of clonal remission in hairy cell leukemia patients treated with 2-chlorodeoxyadenosine. Leukemia & Lymphoma 1994, 14 suppl 1: 139.

57. Cheson B., Sorensen J., Vena D., et al.: Treatment of hairy cell leukemia with 2-chloro-deoxyadenosine via the Group C protocol mechanism of the National Cancer Institute: A report of 979 patients. J Clin Oncol 1998, 16: 3007-3015.

58. Chrobak L., Podzimek K., Kerekes Z., et al.: Long term results in hairy cell leukemia treated by splenectomy. Neoplasma 193, 40: 133-136.

59. Coad J., Matutes E., Catovsky D.: Splenectomy in lymphoproliferative disorders: a report on 70 cases and review of the literature. Leukemia & Lymphoma 1993, 10: 245-264.

60. Cohen H., Hirshhorn R., Horowitz S., et al.: Deoxyadenosine triphosphate as a potentially toxic metabolite in adenosine deaminase deficiency. Pro Nail Acad Sci USA 1978,75:472-476.

61. Cordingley F., Bianchi A., Hoffbrand A., et al.: Tumour necrosis factor as an autocrine growth factor for chronic B-cell malignancies. Lancet 1988, 1: 969971.

62. Crump M., Sutton D., Patently D.: Sezary syndrome in a patient with hairy cell leukemia in remission. Cancer 1991, 68: 829-833.

63. Csanaky G., Matutes E., Vass J., et al.: Adhesion receptors on peripheral blood leukemic B cells. A comparative study on B cell chronic lymphocytic leukemia and related lymphoma/leukemias. Leukemia 1997, 11: 408-415.

64. Cuneo A., Bigoni R., Balboni M., et al.: Trisomy 12 in chronic lymphocytic leukemia and hairy cell leukemia: a cytogenetic and interphase cytogenetic study. Leukemia & Lymphoma 1994, 15: 167-172.

65. Curios T., Schwartz B., Kovach N., et al.: Vascular cell adhesion molecule 1 mediates lymphocyte adherence to cytokine activated cultured human endothelial cells. Blood 1990, 76: 965-970.

66. Damasio E., Resegotti L., Capnist G., et al.: Hairy cell leukemia: splenectomy after a-Interferon therapy. Blood 1991, 79: 1381.

67. Damasio E., Frassoldati A.: Splenectomy following complete response to alpha Interferon (IFN) therapy in patients with hairy cell leukemia (HCL): Results of the HCL88 protocol. Leukemia & Lymphoma 1994, 14, suppl 1: 95-98.

68. Davies G., Wiernik P.: Hairy cell leukemia with chylous ascites. JAMA 1977, 238: 1541.71. van Den Neste E., Delannoy A., Vandercam B.: Infectious complications after 2-chloro-deoxyadenosine therapy. Eur J Haematol 1996, 56: 235-240.

69. Dies Martin J., Li C., Banks P.: Blastic variant of hairy cell leukemia. American Journal of Clinical Pathology 1987, 87: 576-583.

70. Digel W., Porsolt F., Schmid M., et al.: High levels of circulating soluble receptors for tumor necrosis factor in hairy cell leukemia and type B chronic lymphocytic leukemia. J Clin Invest 1992, 89: 1690-1693.

71. Dissing J., Knudsen B.: Adenosine deaminase deficiency and combined immuno-deficiency syndrome. Lancet 1972, 1316.

72. Domingo A., Crespo N., Fernandez de Sevilla A. et al.: Hairy cell leukemia and autoimmune hemolytic anemia. Leukemia 1992, 6: 606-607.

73. Duchayne E., Delsol G., Kuhlein E. et al. «Hairy cell trasformation of a B-cell cronic lymphocytic leukemia: a morphological, cytochemical, phenotypic and molecular study» Leukemia 1991, 5(2): 150-155.

74. Dorsey J., Penick G.: The association of hairy cell leukemia with unusual immunologic disorders. Arch Intern Med 1982, 142: 902-903.

75. Elkon K., Hughes G., Catovsky D., et al.: Hairy cell leukaemia with polyarteritis nodosa. Lancet 1979, ii: 280-282.

76. Ellison D., Sharpe R., Robbins B., et al.: Immunomorphologic analysis of bone marrow biopsies after treatment with 2-chlorodeoxyadenosine for hairy cell leukemia.Blood 1994, 84: 4310-4315.

77. Evans M., Gastineau D., Ludwig J.: Relapsing hairy cell leukemia presenting as fulminant hepatitis. Am J Med 1992, 92: 209-212.

78. Ewald O.: Die leukämische reticuloendotheliose. Deutsches Arch Klin Med 1923, 142: 222-228.

79. Facchini A., Mariani E., Ferrolli A., et al.: Hairy cell leukemia and rheumatoid arthritis: cause or effect? Arthritis Rheum 1981, 24: 1587.

80. Fain O., Guillevin L., Kaplan G., et al.: Vascularites et neoplasies. Quatorze observations. Ann Med Interne 1991, 142: 486-504.

81. Falini B., Schwarting R., Erber W., et al.: The differential diagnosis of hairy cell leukemia with a panel of monoclonal antibodies. American Journal of Clinical Pathology 1985, 83: 289-300.

82. Farcet J., Weschsler J., Wirquin V., et al.: Vasculitis in hairy cell leukemia. Arch Intern Med 1987, 147: 660-664.

83. Fayad L., Kurzrock R., Keating M., et al.: Treatment of hairy cell leukemia (HCL) with 2-CdA: Long-term follow-up at M.D. Anderson Cancer Center. Blood abstr, 1997, 90(10): 2363.

84. Federico M., Frassoldati A., Lamparelli T., et al.: Long-term results of alpha interferon as initial therapy and splenectomy as consolidation therapy in patients with hairy cell leukemia. Annals of Oncology 1994, 5: 725-731.

85. Filleul B., Delannoy A., Ferrant A., et al.: A single course of 2-chlorodeoxyadenosine (2-Cda) does not eradicate leukemic cells in hairy cell leukemia (HCL) patients in complete remission. Leukemia 1994, 8: 1153-1156.

86. Finan M., Su W., Li C.: Cutaneous findings in hairy cell leukemia. J Am Acad Dermatol. 1984, 11: 788-797.

87. Flandrin G., Sigaux F., Sebahoun G., Boufette P.: Hairy cell leukemia: Clinicalpresentation and follow-up of 211 patients. Seminars in Oncology 1984, 11 (Suppl 2): 458-471.

88. Flinn I., Kopecky K., Foucar M.: Long term result in hairy cell leukemia treated with Pentostatin. Blooa abstr, 1997, 90: 578a.

89. Foon K., Maluish A., Abrahms P., et al.: Recombinant leukocyte A interferon therapy for advanced hairy cell leukemia. Am J Med 1986, 80: 351-356.

90. Fu S., Winchester R., Rai K., Kunkel H.: Hairy cell leukemia: Proliferation of a cell with phagocytic and B-lymphocyte properties. Scand J Immunol 1974, 3: 847-851.

91. Gabriel S., Conn D., Phyliky R., et al.: Vasculitis in hairy cell leukemia: review of literature and consideration of possible pathogenic mechanisms. J Rheumatol 1986, 13: 1167-1172.

92. Genot E.: Interferon alpha and intracytoplasmic free calcium in hairy cell leukemia cells. Leukemia & Limphoma 1994;12:373-381.

93. Gidron A., Tallman M.: 2-CdA in the treatment of hairy cell leukemia: a review of long-term follow-up. Leukemia & Lymphoma 2006; 47(11): 2301-2307.

94. Girard J., Springer T.: High endothelial venules (HEVs): specialised endothelium for lymphocyte migration. Immunology 1995, 16: 449-457.

95. Gine E., Bosch F., Villamor N. et al.: Simultaneous diagnosis of hairy cell leukemia and cronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma: a frequent association? Leukemia 2002, 16: 1454-1459.

96. Glaspy J.A., Souza L., Scates S., et al.: Treatment of hairy cell leukemia with granulocyte colony-stimulating factor and recombinant consensus interferon or recombinant interferon alpha 2b. J Immunother 1992, 11: 198-208.

97. Goedert J., Neefe J., Smith F., et al.: Polyarteritis nodosa, hairy cell leukemia • and splenosis. Am J Med 1981, 71: 323-326.

98. Golde D.: Therapy of hairy cell leukemia (Editorial). New England Journal of Medicine 1982, 307: 495-496.

99. Golomb H., Catovsky D., Golde D.: Hairy cell leukemia: a clinical review based on 71 cases. Annals of Internal Medicine 1978, 81: 677-683.

100. Golomb H.: Hairy cell leukemia. An unusual lymphoproliferative disease: A study of 24 patients. Cancer 1978, 42: 946.

101. Golomb H., Catovsky D., Golde D.: Hairy cell leukemia: A five-year update on seventy-one patients. Annals of Internal Medicine 1983, 99: 485-486.

102. Golomb H., Vardiman J.: Response to splenectomy in 65 patients with hairy cell leukemia: An evaluation of spleen weight and bone marrow involvement.1. Blood 1983,61:349-352.

103. Golomb H., Hadad L.: Infectious complications in 127 patients with hairy cell leukemia. Am J Hematol 1984, 16: 393-401.

104. Golomb H., Fefer A., Golde D., et al.: Sequential evaluation of alpha-2b interferon treatment in 128 patients with hairy cell leukemia. Seminars in Oncology 1987, 14: 13.

105. Golomb H.: The treatment of hairy cell leukemia. Blood 1987, 69: 979-983.

106. Golomb H., Ratain M., Fefer A., et al.: Randomized study of the duration of treatment with interferon alfa-2b in patients with hairy cell leukemia. N Natl Cancer Inst 1988, 80: 369-373.

107. Golomb H., Dodge R., Mick R., et al.: Pentostatin treatment for hairy cell leukemia in patients who failed initial therapy with recombinant alpha interferon. Leukemia 1994, 8: 2037-2040.

108. Gomez-Almaguer D., Herrera-Garza J., Garcia-Taboada B.: Vasculitis in hairy cell leukemia: rapid response to interferon alpha. Am J Hematol 1989, 30: 261262.

109. Gordon J., Smith J.: Free immunoglobulin light chain synthesis by neoplastic cells in leukaemic reticuloendotheliosis. Clinical and Experimental Immunology 1978,31:224-250.

110. Goyal R., Bajpai S., Chopra S., et al.: Hairy cell leukemia: An unusual presentation. Leukemia Research 1995, 19: 485-487.

111. Goyette R.: Haiiy cell leukemia. In: Hematology: A Comprehensive Guide to the Diagnosis and Treatment of Blood Disorders, Goyette R. (Ed). Los Angeles, PMIC, 1997, pp. 576-582.

112. Grem J., King S., Cheson B., et al.: Pentostatin in hairy cell leukemia: treatment by the special exception mechanism. JNCI 1989, 81: 448-453.

113. Grever M., Siaw M., Jacob W., et al.: The biochemical and clinical consequences of 2’deoxycoformycin in refractory lymproliferative malignancy. Blood 1981, 57: 406-416.

114. Grever M., Leiby J., Kraut E.: Low dose deoxycoformycin in lymphoid malignancy. J Clin Oncol 1996, 3: 1985.

115. Grever M., Kopecky K., Foucar M., et al.: A randomixed comparison of pentostatin vs alpha-interferon in previously untreated patients with hairy cell leukemia an intergroup study. J Clin Oncol 1995, 13: 974-981.

116. Griffiths S., Cawley J.: The effect of cytokines, including IL-1, IL-4, IL-6, in hairy cell proliferation/differentiation. Leukemia 1990, 4: 337-340.

117. Guler N., Kansu E., Turker A., et al.: Severe autoimmune hemolytic anemia in hairy cell leukemia letter. Eur J Haematol 1997, 58: 205-206.

118. Flaak H., de Man J.C.H., Hijmans W., et al.: Further evidence for the lymphocytic nature of leukaemic reticuloendotheliosis (hairy cell leukaemia). British Journal of Haematology 1974, 27: 31-38.

119. Hagland U., Julliusson G., Stellan B., Gahrton G.: Hairy cell leukemia is characterized by clonal chromosome abnormalities clustered to specific regions. Blood 1994, 83: 2637-2645.

120. Hakimian D., Tallman M., Kiley C., Peterson L.: Detection of minimal residual disease by immunostaining of bone marrow biopsies after 2-chlorodeoxyadenosine for hairy cell leukemia. Blood 1993, 82: 1978-1802.

121. Hakimian D., Tallman M., Hogan D.,et al.: Jr. Prospective evaluation of internal adenopathy in a cohort of 43 patients with hairy cell leukemia. Journal Clinical Oncology 1994, 12: 268-272.

122. Hansen D., Robbins B., Bylund D., et al.: Identification of monoclonal immunoglobulins and quantitative immunoglobulin abnormalities in hairy cell leukemia and chronic lymphocytic leukemia. American Journal of Clinical Pathology 1994,102: 580-585.

123. Harris R., Pettitt A., Schmultz C., et al.: GM-CSF as an autocrine survival factor for mature normal and malignant B lymphocytes. Submitted for publication. 1998.

124. Hasler P., Kistler H., Gerber H.: Vasculitides in hairy cell leukemia. Semin Arthritis Rheum 1995, 25: 134-142.

125. Hasselbalch H.: Idiopathic myelofibrosis: a clinical study of 80 patients. American Journal of Hematology 1990, 34: 291-300.

126. Heimann P., Yardiman J., Stock W., et al.: CD5+, CD1 lc+, CD20+ hairy cell leukemia. Blood 1991, 77: 1617-1618.

127. Hentosh P., Koob R., Blakley R.: Incorporation of 2-halogeno-2′-deoxyadenosine 5-triphosphates into DNA during replication by human polymerases alpha and beta. J Biol Chem 1990, 2655: 4033-4040.

128. Herold C., Wittich G., Schwarzinger I., et al.: Skeletal involvement in hairy cell leukemia. Skeletal Radiol 1988, 17: 171-175.

129. Herrman J., Gabriel F.: Membranoproliferative glomerulonephritis in a patient with hairy cell leukemia treated with alpha-II interferon letter. N Engl J Med 1987, 316: 112-113.

130. Ho A., Thaler J., Mandelli F., et al.: Response to pentostatin in hairy cell leukemia refractory to interferon alpha. J Clin Oncol 1989, 7: 1533-1538.

131. Hoffman M., Janson D., Rose E., Rai K.: Treatment of hairy cell leukemia with cladribine: Response, toxicity and long-term follow-up. J Clin Oncol 1997, 15: 1138-1142.

132. Hounieu H., Chittal S., al Saati T., et al.: Hairy cell leukemia. Diagnosis of bone marrow involvement in paraffin-embedded sections with monoclonal antibody DBA.44. American Journal of Clinical Pathology 1992, 98: 26-33.

133. Huo M., Moran M., Salvati E., et al.: Hairy cell leukemia affecting the hip joint. Orthopedics 1992, 15: 1345-1348.

134. Israels MCG: The reticuloses. Lancet 1953, 2: 725.

135. Jacobs A., Champlin R., Golde D.: Recombinant a-2-interferon for hairy cell leukemia. Blood 1985, 65: 1017-1020.

136. Jaffe E., Shevach E., Frank M., Green I.: Leukemic reticuloendotheliosis: Presence of a receptor for cytophilic antibody. Am J Med 1974, 57: 108-114.

137. Janckila A., Cardwell E., Yam L., Li C.: Hairy cell identification by immunohistochemistry of tartrate-resistant acid phosphatase. Blood 1995, 85: 2839-2844.

138. Janckila A., Cardwell E., Yam L.: Characterization of monoclonal antibodies specific to human tartrate-resistant acid phosphatase. Hybridoma 1997, 16: 175182.

139. Jansen J., Hermans J.: Splenectomy in hairy cell leukemia: a retrospective multicenter analysis. Cancer 1981, 47: 2066-2076.

140. Jansen J., Hermans J.: Clinical staging system for hairy cell leukemia. Blood1982, 60: 571-577.

141. Jansen J., Schuit H., Meijer J., et al.: Cell markers in hairy cell leukemia studied in cells from 51 patients. Blood 1982, 59: 52-60.

142. Jansen J., LeBien T., Kersey J.: The phenotype of the neoplastic cells of hairy cell leukemia studied with monoclonal antibodies. Blood 1982, 59: 609-614.

143. Jansen J., Bolhuis R., van Nieuwkoop J., et al.: Paraproteinaemia plus osteolytic lesions in typical hairy cell leukemia. British Journal of Haematology1983, 54: 531-541.

144. Jansen J., Wientjens G., Willemz R., Kluin-Nelemans J.: Production of tumor necrosis factor-alpha by normal and malignant B lymphocytes in response to interferon-gamma, and interleukin-4. Leukemia 1993, 7: 331-332.

145. Jennings C., Foon K.: Recent advances in flow cytometry: Application to the diagnosis of hematologic malignancy. Blood 1997, 90: 2863-2892.

146. Johnston J., Glazer R., Pugh L.: The treatment of hairy cell leukemia with 2’deoxycoformycin. British Journal of Hematology 1986, 63: 525-534.

147. Johnston J., Eisenhauer E., Corbett W., et al.: Efficacy of 2’2’deoxycoformycin in hairy cell leukemia. A study of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group JNCI 1988, 80: 765-769.

148. Juliusson G., Liliemark J.: Rapid recovery from cytopenia in hairy cell leukemia after treatment with 2-chloro-2′-deoxyadenosine (CdA): Relationship to opportunistic infections. Blood 1992, 79: 888-894.

149. Juliusson G., Gahrton G: Cytogenetics in CLL and related disorders, Bailliereis Clinical hematology . Philadelphia, P.A. Saunders 1993, 6: 821-848.

150. Juliusson G., Liliemark J.:Long-term survival following cladribine (2-chlorodeoxadenosine) therapy in previously treated patients with chronic lymphocytic leukemia. Ann Oncol 1996, 7: 373-379.

151. Kalkner M., Hagberg H., Karlsson Parra A.: Autoantibody occurrence in hairy cell leukemia during prolonged interferon treatment letter. Eur J Haematol 1990, 45:233-234.

152. Katayama I.: Bone marrow in hairy cell leukemia. Hematology 1988, 2: 585602.

153. Keating M.: Chronic lymphoproiiferative disorders: Chronic lymphocytic leukemia and hairy cell leukemia. Curr Opin Oncol 1993, 5:35.

154. Keidan A., Liu Yin J., Cordon-Smith E.: Uncommon complications of hairy cell leukemia. British Journal of Haematology 1984, 57: 176-177.

155. Kimmel D., Hermann R., Jr, O’Neill B.: Neurologic complications of hairy cell leukemia. Arch Neurol 1984, 41: 202-203.

156. Kinashi T., Godal T., Noma Y., et al.: Human neoplastic B cells express more than two isotypes of immunoglobulins without deletion of heavy constant region genes. Genes and Development 1987, 1: 465-470.

157. Kluin-Nelemans J., Kester M., van de Corput L., et ah: Correction of abnormal T-cell receptor repertoire during interferon-alpha therapy in patients with hairy cell leukemia. Blood 1998, 91: 4224-4231.

158. KnappW., Dorken B., Gilks W., et al.: Leukocyte Typing. IV. White cell Differentiation Antigens. Oxford University Press: 1989.

159. Komadina K., Houk R.: Polyarteritis nodosa presenting as recurrent pneumonia following splenectomy for hairy cell leukemia. Semin Artritis Rheum 1989, 18: 252-257.

160. Konwalinka G., Schirmer MC, Hilbe W., etal.: Minimal residual in hairy cell leukemia after treatment with 2-chlorodeoxyadenosine. Blood cells, Molecules, and Diseases 1995, 21: 142-151.

161. Korsmeyer S., Greene W., Cossman J., etal.: Rearrangement and expression of immunoglobulin genes and expression of Tac antigen in hairy cell leukemia. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 1983, 80: 4522-4526.

162. Krause J., Dekker A.: Hairy cell leukemia (leukemic reticuloendotheliosis) in serous effusions. Acta Cytol 1978, 22: 80.

163. Kraut E., Bouroncle B., Grever M.: Low dose deoxycoformycin in hairy cell leukemia. Blood 1985, abstr, 66 (1): 203A.

164. Kraut E., Grever M.: Past and present role of pentostatin in HCL. In «Advances in Blood Disorders» 2000, Vol. 5, pp. 151-161.

165. Kraut E., Bouroncle В., Grever M.: Pentostatin in the treatment of advanced hairy cell leukemia. J Clin Oncol 1989, 7: 168-172.

166. Kraut E., Grever M., Bouroncle В.: Long term followup of patients with hairy cell leukemia after treatment with 2’deoxycoformycin. Blood 1984: 4061-4066.

167. Kraut E., Neff J., Bouroncle В., et al.: Immunosuppressive effects of pentostatin. Journal Clinical Oncology 1990, 8: 848-855.

168. Krol Т., Robinson J., Bekeris L., Messmore H.: Hairy cell leukemia and fatal periarteritis nodosa like syndrome. Arch Pathol Lab Med 1983, 107: 583-585.

169. Kumar S., Kumar D., Gourley W., Alperin J.: Sporotrichosis as a presenting manifestation of hairy cell leukemia. Am J Hematol. 1994, 46: 134-137.

170. Kurzrock R., Stroms S., Estey E., et al.: Second cancer risk in hairy cell leukemia patients: analysis of 350 patients. JCO 1997, 15: 1813-1810.

171. Lauria F., Rondelli D., Zinzani P., et al.: Long-lasting complete remission in patiehts treated with 2-CdA: A 5-year survey. Leukemia 1997, 11: 629-632.

172. Lawrence D., Sun N., Mena R., Moss R.: Cutaneous lesions in hairy cell leukemia: case report and review of the literature. Arch Dermatol. 1983, 1 19: 322-325.

173. Lee W., Beckestead J.: Hairy cell leukemia with bone marrow hypoplasia. Cancer 1982, 50: 2207-2210.

174. Lembersky В., Ratain M., Golomb H.: Skeletal complications in hairy cell leukemia: Diagnosis and therapy. Journal of Clinical Oncology 1988, 6: 12801284.

175. Leoni L., Chao Q., Cottam H.: Induction of an apoptotic program in cell free extracts by 2-chloro 28′ deoxyadeniosine 5′ triphoshate and cytochrome C. Proc Natl Acad Sci USA 1998, 95: 9567-9595.

176. Lewis J., Тапке H., Raap A., et al.: Hairy cell leukemia, an interphase cytogenetic study. Leukemia 1993, 7: 1334-1338.

177. Li C., Yam L., Lam K.: Studies of acid phosphatase isoenzymes in human leukocytes: Demonstration of isoenzyme specificity. J Histochem Cytochem 1970, 18: 901-910.

178. Lie J.: Isolated polyarteritis of testis in hairy cell leukemia. Arch Pathol Lab Med 1988, 112:646-647.

179. Liliemark J., Juliusson G.: On the pharmacokinetics of 2-chloro-2′-deoxyadenosine (CdA) in cerebrospinal fluid (CSF). Blood 1992, 80 suppl 1: 471a.

180. Lill M.C.C., Golde D.: Treatment of hairy cell leukemia. Blood 1990, Rev 42:238.244.

181. Lowe J., Russell N.: Cerebral vasculitis associated with hairy cell leukemia. Cancer 1987, 60: 3025-3028.

182. Machii T., Tokumine Y., Inoue R., Kitani T.: A unique variant of hairy cell leukemia in Japan. Jpn J Med 1990, 29: 379-383.

183. Machii T., Tokumine Y., Inoue R., Kitani T.: Predominance of a distinct subtype of hairy cell leukemia in Japan. Leukemia 1993, 7: 181-186.

184. Machii T., Yamaguchi M., Inoue R., et al.: Polyclonal B cell lymphocytosis with features resembling hairy cell leukemia Japanese variant. Blood 1997, 89: 2008-2014.

185. Magee M., Mckenzie S., Filippa D., et al.: Hairy cell leukemia: durability of response to splenectomy in 26 patients and treatment of relapse with androgens in six patients. Cancer 1985, 56: 2557-2562.

186. Major P., Agarwal R., Kufe D.: Deoxycoformycin: neurological toxicity. Cancer chemother Pharmacol 1981, 193-196.

187. Matutes E., Owusu-Ankomah K., Morilla R., et al.: The immunological profile of B-cell disorders and proposal of a scoringsystem for the diagnosis of CLL. Leukemia 1994, 8: 1640-1645.

188. Matutes E., Morilla R., Owusu-Ankomah K., et al.: The immunophenotype of hairy cell leukemia (HCL). Proposal for a scoring system to distinguish HCL from B-cell disorders with hairy or villous lymphocytes. Leukemia & Lymphoma 1994, 14 suppl 1: 57-61.

189. Matutes E., Morilla R., Owusu-Ankomah K., et al.: The immunophenotype of splenic lymphoma with villous lymphocytes and its relevance to the differential diagnosis with other B-cell disorders. Blood 1994, 83: 1558-1562.

190. Matutes E., Catovsky D.: The role of splenectomy in hairy cell leukemia. In «Advances in Blood Disorders» 2000, Vol. 5, pp 127-139.

191. Matutes E., Wotherspoon A., Catovsky D.: The variant form of hairy-cell leukaemia. Best Practice & Research Clinical Haematology 2003, Vol. 16, No. 1, pp 41-56.

192. Melo J., Robinson D., Gregory C., Catovsky D.: Splenic B cell lymphoma with «villous» lymphocytes in the peripheral blood: A disorder distinct from hairy cell leukemia. Leukemia 1987, 1: 294-298.

193. Mercieca J., Matutes E., Moskovic E., et al.: Massive abdominal lymphadenopathy in hairy cell leukaemia: A report of 12 cases. British Journal of Haematology 1992, 82: 547.

194. Mercieca J., Puga M., Matutes E., et al.: Incidence and significance of abdominal lymphadenopathy in hairy cell leukaemia. Leukemia & Lymphoma 1994, 14 suppl 1:79-83.

195. Mercieca J., Matutes E., Emmett E., et al.: 2-Chlorodeoxyadenosine in the treatment of hairy cell leukaemia: differences in response in patients with and without abdominal lymphadenopathy. British Journal of Haematology 1996, 93: 409-411.

196. Micklem K., Dong Y., Willis A., et al.: HML-1 antigen on mucosa-associated T cells, activated cells, and hairy leukemic cells is a new integrin containing the beta 7 subunit. American Journal of Pathology 1991, 139: 1297-1301.

197. Mintz U., Golomb H.: Splenectomy as initial therapy in twenty six patients with leukemic reticuloendotheliosis (hairy cell leukemia). Cancer Research 1979, 39:2366.

198. Miyawaki S., Machii T., Hirabayashi H., et al.: Splenic lymphoma with villous lymphocytes with CD5+, CDllc+ B-cell phenotype. Internal Medicine 1993, 32:472-475.

199. Michie Hi, Bingshu E ., Elaine S. Et al. Second cancer incidence and cause-specific mortality among 3104 patients with hairy cell leukemia: a population-based study. J Natl Cancer Inst 2007, 99: 215 22.

200. Monasterio G., Gigli G.: Histioleukaemias and acute leukaemias. Acta Med Scand 1951, 140: 381.

201. Moormeier J., Ratain M., Westbrook C., et al.: Low dose interferon alpha-2b in the treatment of hairy cell leukemia. J Natl Cancer Inst 1989, 81: 1172.

202. Morroni M., Cinta S.: Hairy cell leukemia: an ultrastructural study of cells before and after interferon therapy. Tumori 1995, 81: 249-255.

203. Moullet I., Salles G., Dumontet C., et al.: Svere immune thombocytopenic purpura and haemolytic anaemia in a hairy cell leukaemia patent letter. Eur J Haematol 1995, 54: 127-129.

204. Naeim F., Smith G.: Leukemic reticuloendotheliosis. Cancer 1974, 34: 18131821.

205. Navarrete D., Bodega E.: Leukemic meningitis in a patient with hairy cell leukemia. A case report. Nouv Rev Fr Hematol 1987, 29: 247-249.

206. Newell D;, Sattar M., Hannam Harris A.: Hairy cell leukemia occurring with an unrelated paraproteinaemia. Scand J Haematol 1982, 28: 441-450.

207. Nielsen H., Bangsborg J., Rechnitzer C., et al.: Defective monocyte function in Legion-naires’ disease complicating hairy cell leukaemia. Acta Med Scand 1986,220:381-383.

208. Olson D., Schields A., Scheurich C., et al.: Magnetic resonance imaging of the bone marrow in patients with leukemia, aplastic anemia, and lymphoma. Invest Radiol 1986,21:540.

209. Pangalis G., Boussiotis V., Kittas C., et al.: Hairy cell leukemia: splenectomy after a2b-Interferon therapy. Blood 1991, 78: 1385.

210. Pascali E., Pezzoli A.: The clinical spectrum of pure Bence-Jones proteinuria: a study of 66 patients. Cancer 1988, 62: 2408-2415.

211. Pecorari P.: Ulcerative colitis in hairy cell leukemia. A case report. Recenti Prog Med 1991, 82:269-271.

212. Piro L., Carrera C., Carson D., Beutler E.: Lasting remissions in hairy cell leukemia induced by a single dose of 2-chlorodeoxyadenosine. New England Journal of Medicine 1990, 322: 1117-1121.

213. Platanias L., Golomb H.: Hairy cell leukemia. Baillieres Clinics in Hematology 1993, 6: 887-898.

214. Le Pogamp P., Ghandour C., Le Prise P.: Hairy cell leukemia and polyarteritis nodosa. J Rheumatol 1982, 9: 441-442.

215. Polliack A: Hairy cell leukemia and allied chronic lymphoid leukemias: Current knowledge and new therapeutic. Leukemia & Lymphoma 1997, 26 suppl 1:41-51.

216. Polomar S.: Lymphocyte enzyme deficiencies and the metabolic basis of immunodeficiency disease. Clin Haematol 6: 423.

217. Pope A., Lazarchick J., Hoyer L., Weinstein A.: Hairy cell leukemia and vasculitis. J Rheumatol 1980, 7: 895-899.

218. Poplack D., Sullan S., Rivera G., et al.: Phase I study of 2′ deoxycoformycin in acute lymphoblastic leukemia. Cancer Res 1981, 4: 3343-3346.

219. Possnett D., Chiorazzi N., Kunkel H.: Monoclonal antibodies reactive with hairy cell leukemia. Journal Clinical Investigation 1982, 70: 254-261.

220. Possnett D., Marboe C., Knowles D., et al.: A membrane antigen (HC1) selectively present on hairy eel leukemia cells, endothelial cells, and epidermal basal cells. J immunol 1984, 132: 2700-2702.

221. Possnett D., Duggan A., McGrath H.: Hairy cell leukemia-associated antigen

222. HC2) is an activation antigen of several haemopoietic cell lineages, inducible on monocytes by IFN-gamma. Journal of Immunology 1990, 144: 929-933.

223. Quesada J., Keating M., Libshitz H., Llamas L.: Bone involvement in hairy cell leukemia. American Journal of Med 1983, 74: 228.

224. Quesada J., Reuben J., Manning J., et al.: Alpha interferon for the induction of remission in hairy cell leukemia. New England Journal of Medicine 1984, 310: 15-18.

225. Quesada J., Hersh E., Manning M., et al.: Treatment of hairy cell leukemia with recombinant alpha-interferon. Blood 1986, 68: 493.

226. Rai K., Davey F., Peterson B., et al.: Recombinant alpha-2b interferon in therapy of previously untreated hairy cell leukemia: long-term follow-up results of a study by the Cancer and Leukemia Group B. Leukemia 1995, 9: 1116-1120.

227. Raju S., Chapman S., Dreiling B., Tavassoli M.: Hairy cell leukemia with the appearance of mixed cryoglobulenemia and vasculitis. Arch Intern Med 1984, 144: 1300-1302.

228. Ratain M., Golomb H., Vardiman J., et al.: Treatment of hairy cell leukemia with recombinant alpha 2 interferon. Blood 1985, 65: 644-648.

229. Richard C., Sedano M., Mazorra F., et al.: Hairy cell leukaemia associated with auto-immune disorders in the from of a «lupus-type» anticoagulant and a positive direct Coombs’ test. Acta Haematol 1986, 75: 181-182.

230. Richards J., Mick R., Latta J., et al.: Serum soluble interleukin-2 receptor is associated with clinical ahd pathological disease status in hairy cell leukemia. Blood 1990, 76: 1941-1945.

231. Robak T., Blasinska-Morawiec M., Krykowski E., et al.: 2-Chlorodeoxyadenosine (2cdA) in 2-hour versus 24-hour intravenous infusion in the treatment of patients with hairy cell leukemia. Leukemia Lymphoma 1996, 22: 107-111.

232. Robbins B., Ellison D., Spinosa J., et al.: Diagnostic application of two-color flow cytometry in 161 cases of hairy cell leukemia. Blood 1993, 82: 1277-1287.

233. Roquet M., Zafrani E., Farcet J., et al.: Histopathological lesions of the liver in hairy cell leukemia: A report of 14 cases. Hepatology 1985, 5: 496-500.

234. Rubin A., Douglas S., Chessin L., et al.: Chronic reticulolymphocytic leukemia. Reclassification of «leukemic reticuloendotheliosis» through functional characterization of the circulating mononuclear cell. Am J Med 1969, 47: 149-162.

235. Sainati L., Matutes E., Mulligan S., et al.: A variant from of hairy cell leukemia resistant to> alpha-interferon clinical and phenotypic characteristics of 17 patients. Blood 1990, 76: 157-162.

236. Salomon-Nguyen F., Valensi F., Troussard X., Flandrin G.: The value of the monoclonal antibody, DBA44, in the diagnosis of B-lymphoid disorders. Leukemia Research 1996, 20: 909-913.

237. Salvarani C., Capozzolli N., Baricchi R., et al.: Autoimmune disease in hairy cell leukemia: systemic vasculitis and anti cardiolipin syndrom. Clin Exp Rheum 1989, 7:329-330.

238. Saven A., Piro L.: Treatment of hairy cell leukemia. Blood 1992, 79: 11111120.

239. Saven A., Piro L.: Hairy cell leukemia. In: Hematology: Basic Principles and Practice, Hoffman R., et al. New York, Churchill Livingstone 1995, pp. 13221329.

240. Saven A., Cheung W., Smith I., et al.: Pharmacokinetic study of oral and bolus intravenous 2-chlorodeoxyadenosine in patients with malignancy. J Clin Oncol 1996, 14: 978-983.

241. Saven A., Burian C., Koziol J., Piro L.: Long-term follow-up of patients with hairy cell leukemia after cladribine treatment. Blood 1998, 92: 1918-1926.

242. SchrekR., Donnelly W.: «Hairy» cells in blood in lymphoreticular neoplastic disease and «flagellated» cells of normal lymph nodes. Blood 1966, 27: 199-211.

243. Schwarting R, Stein H., Wang C.: The monoclonal antibodies S-HCL1 (Leu-14) and S-HCL3 (Leu-M5) allow the diagnosis of hairy cell leukemia. Blood 1985, 65:974-983.

244. Schwarzmeier J., Hilgarth M., Nguyen S., et al.: Inadequate production of hematopoietic growth factors in hairy cell leukemia: up-regulation of interleukin-6 by recombinant IFN-alpha in vitro. Cancer Res 1996, 56: 46794685.

245. Seshadri R., Brown E., Zipursky A.: Leukemic reticuloendotheliosis. A failure of monocyte production. New England Journal of Medicine 1976, 295: 181184.

246. Seto S., Carrera C., Kubota M., et al.: Mechanism of deoxyadenosine and 2-chlorodeoxyadenosine toxicity to nondividing human lymphocytes. J Clin Invest 1985, 75:377-383.

247. Seto S., Carrera C., Wasson D., Carson D.: Inhibition of DNA repair by deoxyadenosine in resting human lymphocytes. J Immunol 1986, 136: 28392843.

248. Seymour J., Kurzrock R., Freireich E., Estey E.: 2-Chlorodeoxyadenosine induces durable remissions and prolonged suppression of CD4+ lymphocyte counts in patients with hairy cell leukemia. Blood 1994, 83: 2906-2911.

249. Seymour J., Talpaz M., Kurzrock R.: Response duration and recovery of CD4+ lymphocytes following deoxycoformycin in interferon-alpha-resistant hairy cell leukemia: 7 year follow-up. Leukemia 1997, 11: 42-47.

250. Sheibani K., Burke J., Swartz W., et al.: Monocytoid B-cell lymphoma: Clinicopathologic study of 21 cases of unqiue type of low-grade lymphoma. Cancer 1988, 62: 1531-1538.

251. Siegal F., Shodell M., Shah K., et al.: Impaired interferon alpha response in hairy cell leukemia is corrected by therapy with 2-chloro-2′-deoxyadenosene: Implications for susceptibility to opportunistic infections. Leukemia 1994, 8:1474-1479.

252. Simon L., Bauer R., Tolman R., Robbins R.: Calf adenosine deaminase substrate specificity. Biochemistry 1970, 9:573-577.

253. Sissolak G., Hoffbrand A., Mehta A., Ganshaguru K.: Interferon alpha inducible 2′-5’oligoadenylate synthetase transcripts in lymphoid and myeloid leukemias. Leukemia 1993, 7: 712-716.

254. Smalley R., Anderson S., Tuttle R., et al.: A randomized comparison of two doses of human lymphoblastoid interferon-alpha in hairy cell leukemia. Blood 1991, 789: 3133-3144.

255. Smyth J., Poplack D., Holiman B., et al.: Correlation of adenosine deaminase activity with cell surface markers in acute lymphoblastic leukemia. J Clin Invest 1978, 62:710-712.

256. Sokol L., Agosti S.J.: Simultaneous manifestation of cronic lymphocytic leukemia (CLL) and hairy cell leukemia (HCL). Am J Hematol 2004 Feb, 75(2): 107-9.

257. Spielberger R., Mick R., Ratain M., Golomb H.: Interferon treatment for hairy cell leukemia: an update on a cohort of 69 patients treated from 1983 to 1986. Leukemia Lymphoma 1994, 14 suppl 1: 89-93.

258. Spiers A., Parekh S., Bishop M.: Hairy cell leukemia: Induction of complete remission with pentostatin (2′-deoxycoformycin). J Clin Oncol 1984, 2: 13361342.

259. Staines A., Cartwright R.: Hairy cell leukaemia: descriptive epidemiology and a case-control study. British Journal of Haematology 1993, 85: 714-717.

260. Steis R., Smith J., Urba W., et al.: Resistance to recombinant interferon alfa-2a in hairy cell leukemia associated with neutralizing anti-interferon antibodies. New Engl J Med 1988, 318: 1409-1413.

261. Stroup R., Sheibani K.: Antigenic phenotypes of hairy cell leukemia and monocytoid B-cell lymphoma: An immunohistochemical evalution of 66 cases. Human Pathology 1992, 23: 172-177.

262. Su W.: Clinical, histopathologic, and immunohistochemical correlation in leukemia cutis. Sem Dermatol. 1994, 13: 223-230.

263. Sun T., Susin M., Brody J., et al.: Splenic lymphoma with circulating villous lymphocytes: Report of seven cases and review of the literature. American Journal of Hematology 1994, 45: 39-50.

264. Tallman M., Hakimian D., Rademaker A., et al.: Relapse of hairy cell leukemia after 2-chlorodeoxyadenosine long-term follow-up of the Northwestern University experience. Blood 1996, 88: 1954-1959.

265. Tallman M., Hakimian D., Hoffman M., et al.: Treatment of hairy cell leukemia with 2-chlorodeoxyadenosine. In «Advances in Blood Disorders» 2000, Vol. 5: 171-179.

266. Thompson J., Brady J., Kidd P., Fefer A.: Recombinant alpha-2-interferon in the treatment of hairy cell leukemia. Cancer Treatment Rep 1985, 69: 791-793.

267. Thompson J., Fefer A.: Interferon in the treatment of hairy cell leukemia. Cancer 1987, 59: 605-609.

268. Thompson J., Kidd P., Rubin E., Fefer A.: Very low dose alpha-2b interferon for the treatm of hairy cell leukemia. Blood 1989, 73: 1440-1443.

269. Thompson J.: Past and present role of interferon in hairy cell leukemia. «Advances in Blood Disorders» 2000, Vol. 5, pp 127-139.

270. Till K., Burthem J., Lopez A., Cawley J.: GM-CSF receptor: stage-specific expression and function on late B cells. Blood 1996, 88: 479-486.

271. Toner G., Holmes R., Kennedy J., Schwarz M.: Lethal skin cancers in hairy cell leukemia (two case reports). Eur J Hematol. 1987, 39: 82-85.

272. Trentin L., Zambello R., Saucetta R., et al.: B lymphocytes from patients with chronic lymphoproliferative disorders are equipped with different costimulating molecules. Cancer Research 1997, 57: 4940-4947.

273. Turner A., Kjeldsberg C.: Hairy cell leukemia: A review. Medicine 1978, 57: 477-499.

274. Vander Molen L., Urba W., Longo D., et al.: Diffuse osteosclerosis in hairy cell leukemia. Blood 1989, 74: 2066-2099.

275. Vardiman J., Variakojis D., Golomb H.: Hairy cell leukemia: An autopsy study. Cancer 1979, 43: 1339-1349.

276. Vardiman J., Golomb H.: Autopsy findings in hairy cell leukemia. Seminars in Oncology 1984, 11: 370-380.

277. Vedantham S., Gamliel H., Golomb H.: Mechanism of action in hairy cell leukemia: a model of effective cancer biotherapy. Cancer Res 1992, 52: 10561066.

278. Verhoef G., De Wolf Peters C., Zachee P., Boogaerts M.: Regression of diffuse osteosclerosis in hairy cell leukemia after treatment with interferon. British Journal of Haematology 1990, 76: 469-475.

279. Vincent A., Burthem J., Brew R., Cawley J.: Endothelial interactions of hairy cells; the importance of a4pi in the unusual tissue distribution of hairy cell leukemia. Blood 1996, 88: 3945-3952.

280. Visser L., Shaw A., Slupsky J., et al.: Monoclonal antibodies reactive with hairy cell leukemia. Blood 1989, 74: 320-325.

281. Wah C., Keivens V., O’Toole T., et al.: Integrin activation and cytoskeletal interaction are essential for the assembly of a fibronectin matrix. Cell 1995, 83: 715-724.

282. Westbrook C., Golde D.: Clinical problems in hairy cell leukemia: diagnosis and management. Semin Oncol 1984, 11 suppl 2: 514-522.

283. Westbrook C., Golde D.: Autoimmune disease in hairy cell leukaemia: clinical syndromes and treatment. British Journal of Haematology 1985, 61: 349-356.

284. Wheaton S., Tallman M., Hakimian D., Peterson L.: Minimal residual disease may predict bone marrow relapse in patients with hairy cell leukemia treated with 2-chloro-deoxyadenosine. Blood 1996, 87: 1556-1560.

285. Wolfe D., Scopelliti J., Boselli B.: Leukemic meningitis in a patient with hairy cell leukemia. A case report. Cancer 1984, 54: 1085-1087.

286. Wong K., Kwong Y., Hui P.: Hairy cell leukemia variant with t(2;8) (pl2;q24) abnormality. Cancer genetics and cytogenetics 1997, 98: 102-105.

287. Worman C., Catovsky D., Bevan P., et al.: Interferon is effective in hairy cell leukemia. British Journal of Haematology 1985, 60: 759-763.

288. Wortmann R., Mitchell B., Edwards N., et al.: Biochemical basis for differential deoxy-adenosine toxicity to T and B lymphoblasts. Proc Natl Acad. Sci 1979, 76: 2434-2437.

289. Yam L., Crosby W.: Early splenectomy in lymphoproliferative disorders. Archives of Internal Medicine 1974, 133: 270-274.

290. Yam L., Janckila A., Chan C., Li C.: Hepatic involvement in hairy cell leukemia. Cancer 1983, 51: 1497-1504.

291. Yam L., Janckila A., Li C., Lam W.: Cytochemistry of tartrate- resistant acid phosphatase: 15 years experience. Leukemia 1987, 1: 285-288.

292. Zaja F., Di Loretto C., Amoroso V., et al.: BCL-2 immunohistochemical evaluation in B-cell chronic lymphocytic leukemia and hairy cell leukemia before treatment with fludarabine and 2-chloro-deoxy-adenosine. Leukemia & Lymphoma 1998, 28: 567-572.

293. Zomas A., Matutes E., Morilla R., et al.: Expression of the immunoglobulin-associated protein B29 in B-cell disorders with the monoclonal antibody SN8 (CD79b). Leukemia 1996, 10: 1966-1970.

Морфология «волосатых клеток».

Волосатоклеточный лейкоз составляет 1-2% всех лейкозов. Описаны случаи волосатоклеточного лейкоза, ассоциированного с человеческим лимфотропным вирусом II типа (HTLV-II). Заболевание встречается как у молодых, так и пожилых людей в возрасте от 26 до 70 лет, в 4 раза чаще у мужчин, чем у женщин

•Название этот вариант лейкоза получил из-за морфологических особенностей лимфоцитов – «волосатых клеток». •Чаще всего они имеют В-клеточное, реже – Т-клеточное происхождение. •«Волосатые клетки» имеют большие размеры (10-18 мкм), конфигурация ядра полиморфная. Ядро часто расположено эксцентрично. •Хроматин более нежный, чем у обычного лимфоцита, что создает впечатление молодого ядра. Могут встречаться нечеткие нуклелы. Цитоплазма обильная, бледно-серого цвета с фестончатым краем, либо имеет отростки, напоминающие волоски

Характерные клинические особенности:

• Значительная спленомегалия и умеренная лимфаденопатия (нередко лимфатические узлы нормальных размеров).

• Медленно прогрессирующее течение с последующим нарастанием спленомегалии, тромбоцитопении, присоединением инфекционно-воспалительных процессов.

• При отсутствии лечения больные живут около 4 лет.

Костный мозг нормо- или гиперклеточный, характеризуется диффузной или очаговой лимфоидной пролиферацией, процент «волосатых клеток» значительно варьирует (8-60%). В костном мозге достаточно часто (более 50% наблюдений) развивается фиброз, что приводит к затруднению его аспирации. Патогенез развития фиброзной ткани в костном мозге связывают с повышенной продукцией фактора некроза опухоли (TNF-a), вызывающего пролиферацию фибробластов и активацию эндотелиальных клеток, секретирующих PDGF

В гемограмме чаще панцитопения, умеренный лейкоцитоз встречается в 10-20% случаев. В лейкоцитарной формуле – абсолютный лимфоцитоз и нейтропения, моноцитопения

Цитохимическим маркером «волосатых клеток» является высокая активность 5 изофермента кислой фосфатазы, резистентного к тартрату натрия. При подозрении на «волосатоклеточный» лейкоз эта реакция является диагностической.

Иммунофенотипирование.

Опухолевые клетки экспрессируют мембранные В-клеточные антигены (CD19, CD 20, CD22, CD79a, CD25, CD103, CD11c, HLA-DR), поверхностные и цитоплазматические иммуноглобулины.

Цитогенетика. Наиболее часто встречается трисомия 5 хромосомы.

Пролимфоцитарный лейкоз описан в 1974 г. Galton. Наиболее часто встречается В-клеточный фенотип опухолевых клеток (80% наблюдений), реже – Т-клеточный. Заболевание в основном регистрируется у пожилых мужчин

В-пролимфоцитарный лейкоз

В костном мозге наблюдается диффузная лимфоидная инфильтрация

В гемограмме имеет место гиперлейкоцитоз (более 100Х10⁹/л), анемия, тромбоцитопения. В лейкоцитарной формуле пролимфоциты составляют более 55%

Морфология пролимфоцитов – крупные клетки диаметром 10-15 мкм. с округлым ядром, конденсированным хроматином, одной крупной нуклеолой

цитоплазмой базофильного цвета

Иммунологический фенотип. В-пролимфоциты характеризуются экспрессией В-клеточных антигенов – CD19, CD20, CD24. В отличие от В-ХЛЛ клетки имеют высокую плотность поверхностных иммуноглобулинов, значительно реже экспрессируют CD5

Цитогенетика Приблизительно 60% больных имеют патологию в области 14 хромосомы – 14q+. Реже встречается трисомия 12 хромосомы и транслокация t(6;12)(q15;p13).

Клиническими особенностями В-пролимфоцитарного лейкоза являются:

Средняя продолжительность жизни около 3 лет

Т-пролимфоцитарный лейкоз

•В костном мозге диффузная лимфоидная инфильтрация с преобладанием пролимфоцитов.

В периферической крови анемия, гиперлейкоцитоз с пролимфоцитами, по морфологии не отличающимися от таковых при В-пролимфоцитарном лейкозе

Иммунологический фенотип Клетки чаще соответствуют Т-хелперам.

•Антигены: CD2+, CD3+, CD5+, CD7+, CD4+, CD8-/+. Характерна положительная цитохимическая реакция на a-нафтилацетатэстеразу в виде больших гранул

Клинические особенности •Заболевание протекает агрессивно, трудно поддается лечению. Часто значительно выражено поражение кожи (эритемы, папулы и др).

Грибовидный микоз (ГМ) относится к первичным Т-клеточным лимфомам кожи. Заболевание встречается у лиц старше 50 лет. Патогенез заболевания связан со злокачественной пролиферацией Т-лимфоцитов в коже с последующим поражением висцеральных органов, лимфатических узлов и костного мозга

Клиника. Начальные проявления ГМ не сопровождаются поражением лимфатических узлов и костного мозга.

Классическая форма ГМ имеет 3 стадии: эритематозную, бляшечную и опухолевую. Деление носит условный характер, поскольку в разных участках кожного покрова могут быть обнаружены проявления всех стадий заболевания (пятна, бляшки, папулы, узлы различной величины, некоторые с явлениями некроза). Наиболее частая локализация поражений отмечается на голенях, спине, лице, волосистой части головы

Поражения кожи. Поражение эпидермиса сопровождается зудом, шелушением, гиперкератозом ладоней и подошв, изменением пигментации кожи, алопсцией. В биоптатах пораженных участков кожи имеет место полиморфизм клеточного инфильтрата со значительной примесью зозинофилов и атипичных лимфоидных клеток с мозговидными ядрами, образование микроабсцессов Дарье-Потрие. Картина периферической крови и костного мозга без изменен

Лейкемический вариант грибовидного микоза (синдром Сезари) характеризуется поражением лимфатических узлов, костного мозга и появлением в периферической крови опухолевых лимфоцитов (клеток Сезари).

В гемограмме отмечаются признаки анемии, лейкоцитоз, абсолютный лимфоцитоз, нейтропения

Клетки Сезари•Наряду с обычными лимфоцитами определяются крупные клетки с высоким ядерно/цитоплазматическим соотношением, грубым конденсированным хроматином, множественными инвагинациями, образующими неправильный контур ядра, складчатость ядер, что создает сходство их с контуром головного мозга и определяет название «церебриформных» или «мозговидных». Цитоплазма голубоватых тонов, иногда вакуолизированная.

Иммунологический фенотип опухолевых клеток соответствует Т-хелперам (CD2+, CD3+, CD4+, CD5+). •Прогноз заболевания зависит от стадии опухолевого процесса. Средняя продолжительность жизни составляет 5-10 лет. При поражении лимфатических узлов, висцеральных органов, костного мозга прогноз резко ухудшается.

Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) относится к опухолям, первично возникающим в костном мозге в результате опухолевой трансформации чаще В-лимфоцитов, реже Т-лимфоцитов и последующей их моноклональной пролиферацией

Эпидемиология

ХЛЛ впервые описан в 1845 году, а в середине 60-х гг. охарактеризован Galton и Dameshek как заболевание, сопровождающееся пролиферацией аномальных лимфоцитов. ХЛЛ составляет 30% всех регистрируемых случаев лейкозов в Европе и Америке, значительно реже выявляется в Азии. Частота встречаемости заболевания 2,7-3,0 на 100 тысяч населения. Болеют в основном лица старше 50 лет, мужчины в два раза чаще, чем женщины. В детском и юношеском возрасте заболевание встречается крайне редко. Заболеваемость ХЛЛ наблюдается в 2 раза чаще у представителей белой расы, чем негроидной.

Большинство случаев ХЛЛ составляет В-клеточная форма (95%). На долю Т-клеточной формы приходится около 5% от всех наблюдений ХЛЛ, в основном регистрируемых в странах Азии.

Среди этиологических факторов рассматривается воздействие химических веществ, вирусов. Доказана роль человеческого Т-клеточного вируса I типа (HTLV-I) в развитии Т-клеточного варианта ХЛЛ.

Патогенез. Опухолевая трансформация происходит на уровне ранних В-лимфоцитов с последующим блоком в их дальнейшей дифференцировке и пролиферацией клона опухолевых клеток. Лимфоидные элементы при ХЛЛ как бы «заморожены» на данном этапе дифференцировки и вся лейкозная популяция является практически мономорфной. Накопление опухолевых клеток связано с нарушением процессов регуляции программированной клеточной смерти (апоптоза).

В экспериментальных работах доказана сверхэкспрессия генов семейства Bcl-2 в опухолевых В-лимфоцитах, блокирующих апоптоз, что способствует удлинению продолжительности жизни этих клеток. ХЛЛ относится к медленно прогрессирующим заболеваниям. Опухоль постепенно вытесняет нормальные гемопоэтические клетки, что со временем приводит к развитию недостаточности костномозгового кроветворения

Пролиферация опухолевых В-лимфоцитов в костном мозге, лимфатических узлах, селезенке, реже в других органах (кожа, желудочно-кишечный тракт, почки, легкие и др.) обуславливает клиническую картину заболевания

Волосатоклеточный лейкоз — Hairy cell leukemia

Гематологические злокачественные новообразования

Состояние здоровья

Волосатоклеточный лейкоз — это необычная гематологическая злокачественная опухоль, характеризующаяся накоплением аномальных В-лимфоцитов . Обычно его классифицируют как подтип хронического лимфолейкоза (ХЛЛ). Волосатоклеточный лейкоз составляет примерно 2% всех лейкозов , при этом в Северной Америке и Западной Европе, вместе взятых, ежегодно диагностируется менее 2000 новых случаев.

Волосатоклеточный лейкоз был первоначально описан как гистиоцитарный лейкоз, злокачественный ретикулез или лимфоидный миелофиброз в публикациях, датируемых 1920-ми годами. Заболевание было официально названо лейкемическим ретикулоэндотелиозом, и его характеристика значительно улучшилась Бертой Буронкле и коллегами из Медицинского колледжа Университета штата Огайо в 1958 году. Его общее название, которое было придумано в 1966 году, происходит от «волосатого» вида злокачественного новообразования B. клетки под микроскопом.

Признаки и симптомы

При лейкемии волосатых клеток «волосатые клетки» (злокачественные В-лимфоциты) накапливаются в костном мозге, препятствуя выработке нормальных лейкоцитов , эритроцитов и тромбоцитов . Следовательно, у пациентов могут развиться инфекции, связанные с низким количеством лейкоцитов , анемией и усталостью из-за недостатка эритроцитов или легким кровотечением из-за низкого количества тромбоцитов . Лейкозные клетки могут скапливаться в селезенке и вызывать ее набухание; это может иметь побочный эффект, заставляя человека чувствовать себя сытым, даже если он или она мало поел.

Волосатоклеточный лейкоз обычно диагностируется после того, как обычный анализ крови показывает неожиданно низкое количество одного или нескольких видов нормальных кровяных телец, или после необъяснимых синяков или рецидивирующих инфекций у внешне здорового пациента.

Функция тромбоцитов может быть несколько нарушена у пациентов с HCL, хотя это, по-видимому, не имеет какого-либо значительного практического эффекта. Это может привести к несколько более легким синякам, чем можно было бы ожидать при данном количестве тромбоцитов, или к незначительному увеличению времени кровотечения при незначительном порезе. Вероятно, это результат производства слегка ненормальных тромбоцитов в чрезмерно напряженной ткани костного мозга.

У пациентов с высокой опухолевой нагрузкой также может быть несколько сниженный уровень холестерина, особенно у пациентов с увеличенной селезенкой. Уровни холестерина возвращаются к более нормальным значениям при успешном лечении HCL.

Причина

Как и в случае многих других видов рака, причина волосатоклеточного лейкоза неизвестна. Воздействие табачного дыма, ионизирующего излучения или промышленных химикатов (за исключением, возможно, дизельного топлива ), по-видимому, не увеличивает риск развития HCL. В некоторых исследованиях земледелие и садоводство коррелируют с повышенным риском развития HCL, что не обязательно подразумевает причинно-следственную связь.

В исследовании 2011 года были выявлены соматические мутации BRAF V600E у всех 47 изученных пациентов с волосатоклеточным лейкозом (HCL), и не было таких мутаций в 193 периферических B-клеточных лимфомах / лейкозах, кроме HCL.

США Институт медицины (МОМ) видит корреляцию , которая позволяет связь между воздействием гербицидов и последующего развития хронических лейкозов В-клеточных лимфом и в целом. В отчете IOM подчеркивается, что ни исследования на животных, ни на людях не указывают на конкретную связь гербицидов с HCL. Тем не менее, IOM экстраполировал данные хронического лимфолейкоза и неходжкинской лимфомы, чтобы сделать вывод, что HCL и другие редкие B-клеточные новообразования могут разделять этот фактор риска. В результате отчета МОМ Департамент по делам ветеранов США считает HCL заболеванием, предположительно связанным со службой инвалидности (см. Agent Orange ).

Человеческий Т-лимфотропный вирус 2 (HTLV-2) был изолирован у небольшого числа пациентов с вариантной формой HCL. В 1980-х годах HTLV-2 был идентифицирован у пациента с Т-клеточным лимфопролиферативным заболеванием; у этого пациента позже развился лейкоз волосатых клеток (В-клеточная болезнь), но HTLV-2 не был обнаружен в клонах волосатых клеток. Нет никаких доказательств того, что HTLV-II вызывает какие-либо гематологические злокачественные новообразования, включая HCL.

Патофизиология

Панцитопения при HCL вызывается в первую очередь недостаточностью костного мозга и спленомегалией . Недостаточность костного мозга вызывается накоплением волосяных клеток и ретикулиновым фиброзом в костном мозге, а также пагубным воздействием дисрегуляции выработки цитокинов. Спленомегалия снижает показатели крови за счет секвестрации, маргинализации и разрушения здоровых клеток крови внутри селезенки.

Волосатые клетки — это почти зрелые В-клетки , которые являются активированными клональными клетками с признаками дифференцировки гена VH. Они могут быть связаны с В-клетками пре-плазмы маргинальной зоны или клетками памяти .

Производство цитокинов в HCL нарушено. Волосатые клетки вырабатывают и процветают на TNF-альфа . Этот цитокин также подавляет нормальное производство здоровых клеток крови в костном мозге.

В отличие от здоровых В-клеток, волосатые клетки экспрессируют и секретируют белок иммунной системы, называемый рецептором интерлейкина-2 (IL-2R). В HCL-V экспрессируется только часть этого рецептора. В результате статус заболевания можно отслеживать, измеряя изменения количества IL-2R в сыворотке крови. Уровень увеличивается по мере размножения волосистых клеток и уменьшается, когда они погибают. Хотя этот тест редко используется в Северной Америке и Северной Европе, этот тест лучше коррелирует со статусом заболевания и предсказывает рецидив более точно, чем любой другой тест.

Волосатые клетки реагируют на нормальную продукцию некоторых цитокинов Т-клетками усиленным ростом. Лечение интерфероном-альфа подавляет выработку этого цитокина, способствующего росту, Т-клетками. Низкий уровень Т-клеток, который обычно наблюдается после лечения кладрибином или пентостатином , и последующее снижение этих цитокинов также связан со снижением уровня волосатых клеток.

В июне 2011 года E. Tiacci и соавторы обнаружили, что 100% проанализированных образцов волосистых клеток лейкемии имели онкогенную мутацию BRAF V600E, и предположили, что это мутация, являющаяся драйвером заболевания. До этого момента в волосистых клетках было обнаружено лишь несколько геномных дисбалансов, таких как трисомия 5. Экспрессия генов также дизрегуляции в сложной и определенной схеме. Клетки недоэкспрессируют 3p24, 3p21, 3q13.3-q22, 4p16, 11q23, 14q22-q24, 15q21-q22, 15q24-q25 и 17q22-q24 и сверхэкспрессируют 13q31 и Xq13.3-q21. Пока не было продемонстрировано, что какие-либо из этих изменений имеют какое-либо практическое значение для пациента.

Диагностика

Диагноз HCL может быть предложен по аномальным результатам общего анализа крови (CBC), но для подтверждения диагноза необходимо дополнительное тестирование. Общий анализ крови обычно показывает низкие количества лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов у пациентов с HCL. Однако, если в кровотоке находится большое количество волосатых клеток, то может быть обнаружено нормальное или даже высокое количество лимфоцитов .

При физикальном обследовании 80–90% пациентов имеют увеличенную селезенку , которая может быть массивной. Это менее вероятно среди пациентов, которым поставлен диагноз на ранней стадии. Периферическая лимфаденопатия (увеличение лимфатических узлов) встречается редко (менее 5% пациентов), но лимфаденопатия брюшной полости является относительно частой находкой при компьютерной томографии (КТ).

Волосатоклеточный лейкоз: аномальные В-клетки выглядят «волосатыми» под микроскопом из-за радиальных выступов с их поверхности.

Самый важный лабораторный результат — наличие волосатых клеток в кровотоке. Волосатые клетки — это аномальные лейкоциты с волосковыми выступами цитоплазмы ; их можно увидеть, исследуя мазок крови или образец биопсии костного мозга . Исследование мазка крови проводится путем окрашивания клеток крови пятном Райта и изучения их под микроскопом . Волосатые клетки видны в этом тесте примерно в 85% случаев.

Большинству пациентов для окончательного диагноза требуется биопсия костного мозга. Биопсия костного мозга используется как для подтверждения наличия HCL, так и отсутствия каких-либо дополнительных заболеваний, таких как лимфома маргинальной зоны селезенки или B-клеточный пролимфоцитарный лейкоз . Диагноз можно подтвердить, осмотрев клетки со специальным красителем, известным как TRAP ( кислая фосфатаза, устойчивая к тартрату ). Совсем недавно тестирование DB44 обеспечило более точные результаты.

Также возможно окончательно диагностировать лейкоз волосатых клеток с помощью проточной цитометрии крови или костного мозга. Волосатые клетки крупнее нормальных и положительны по CD19 , CD20 , CD22 , CD11c , CD25 , CD103 и FMC7 . ( CD103 , CD22 и CD11c сильно экспрессируются.)

Вариант волосатоклеточного лейкоза (HCL-V), который имеет некоторые общие характеристики с пролимфоцитарным лейкозом B-клеток (B-PLL), не обнаруживает CD25 (также называемый рецептором интерлейкина-2, альфа). Поскольку это относительно новая и дорогая технология, ее применяют врачи неодинаково, несмотря на преимущества комфорта, простоты и безопасности для пациента по сравнению с биопсией костного мозга. Наличие дополнительных лимфопролиферативных заболеваний легко проверяется с помощью теста проточной цитометрии, где они обычно показывают разные результаты.

Дифференциальный диагноз включает несколько видов анемии , включая миелофтоз и апластическую анемию , и большинство видов новообразований крови, включая гипопластический миелодиспластический синдром , атипичный хронический лимфолейкоз, B-клеточный пролимфоцитарный лейкоз или идиопатический миелофиброз .

Классификация

Если не указано иное, часто подразумевается «классическая» форма. Однако были описаны два варианта: вариант волосатоклеточного лейкоза и японский вариант. Неяпонский вариант лечить труднее, чем «классический» HCL или японский вариант HCL.

Вариант волосатоклеточного лейкоза

Вариант волосатоклеточного лейкоза, или HCL-V, обычно описывают как пролимфоцитарный вариант волосистого клеточного лейкоза. Впервые он был официально описан в 1980 году в статье из лаборатории Хейхо Кембриджского университета. Около 10% людей с HCL имеют эту вариантную форму заболевания, что составляет около 60-75 новых случаев HCL-V каждый год в США. В то время как классический HCL в основном поражает мужчин, HCL-V более равномерно распределяется между мужчинами и женщинами. Хотя заболевание может появиться в любом возрасте, средний возраст постановки диагноза составляет более 70 лет.

Подобно B-клеточному пролимфоцитарному лейкозу (B-PLL) при хроническом лимфоцитарном лейкозе , HCL-V является более агрессивным заболеванием. Исторически считалось, что его лечение будет менее успешным, чем классическая HCL, а ремиссии, как правило, были короче.

Однако введение комбинированной терапии с одновременной терапией ритуксимабом и кладрибином показало отличные результаты в раннем периоде наблюдения. По состоянию на 2016 год эта терапия считается лечением первой линии выбора для многих людей с HCL-V.

Многие старые подходы к лечению, такие как интерферон — альфа , в комбинации химиотерапии схемы АРТ «ЧОП», и общие алкилирующих агентов , как циклофосфамид показали очень мало пользы. Пентостатин и кладрибин, назначаемые в виде монотерапии (без одновременного применения ритуксимаба), приносят определенную пользу многим людям с HCL-V, но обычно вызывают более короткие периоды ремиссии и меньшую частоту ответа, чем при их использовании в классической HCL. Более половины людей частично отвечают на спленэктомию.

Что касается развития В-клеток, пролимфоциты менее развиты, чем лимфоциты или плазматические клетки , но все же более зрелые, чем их лимфобластные предшественники.

HCL-V принципиально отличается от классического HCL в следующих отношениях:

• Повышенное количество лейкоцитов, иногда превышающее 100 000 клеток на микролитр;
• Более агрессивное течение болезни, требующее более частого лечения;
• Волосатые клетки с необычно большим для своих размеров ядрышком ;
• Производство небольшого избытка фибронектина, производимого классическими волосатыми клетками; препятствовать биопсии костного мозга; а также
• Низкая или отсутствующая экспрессия на клеточной поверхности CD25 (также называемого альфа- цепью рецептора интерлейкина-2 [IL-2] , или p55).

Низкий уровень CD25, части рецептора ключевого иммунорегулирующего гормона, может объяснить, почему случаи HCL-V, как правило, гораздо более устойчивы к лечению гормонами иммунной системы.

HCL-V, который обычно содержит высокую долю волосатых клеток без функционального гена- супрессора опухоли p53 , с большей вероятностью трансформируется в злокачественное новообразование более высокой степени. В Великобритании постулируется типичная скорость трансформации 5-6%, аналогичная скорости трансформации Рихтера для SLVL и CLL. Среди пациентов с HCL-V в наиболее агрессивных случаях обычно наблюдается наименьшая активность гена p53. Волосатые клетки без гена p53 имеют тенденцию со временем вытеснять менее агрессивные волосатые клетки p53 (+).

Имеются некоторые свидетельства того, что перестройка гена иммуноглобулина Vh5-34, которая обнаруживается примерно у 40% пациентов с HCL-V и 10% пациентов с классической HCL, может быть более важным плохим прогностическим фактором, чем вариантный статус с HCL. Пациенты -V без перегруппировки Vh5-34 реагируют примерно так же, как пациенты с классической HCL.

Волосатоклеточный лейкоз — японский вариант

Существует вариант, называемый японской разновидностью волосатоклеточного лейкоза или HCL-J, который легче поддается лечению.

Сообщалось о лечении кладрибином .

Профилактика

Поскольку причина неизвестна, никакие эффективные профилактические меры не могут быть приняты. Тем не менее, Институт медицины США разрешает ассоциацию с воздействием гербицидов (Атразин). Департамент по делам ветеранов США также считает это нарушением служебной способности, связанным с агентом Orange.

Поскольку заболевание встречается редко, рутинный скрининг не является рентабельным.

Уход

Доступно несколько методов лечения, и успешный контроль над болезнью является обычным явлением.

Не всем нужно лечение немедленно. Лечение обычно назначается, когда симптомы заболевания мешают повседневной жизни пациента или когда количество лейкоцитов или тромбоцитов снижается до опасно низкого уровня, такого как абсолютное количество нейтрофилов ниже одной тысячи клеток на микролитр (1,0 К / мкл). Не всем пациентам требуется лечение сразу после постановки диагноза.

Отсрочка лечения менее важна, чем при солидных опухолях. В отличие от большинства видов рака, успех лечения не зависит от лечения болезни на ранней стадии. Поскольку задержки не влияют на успех лечения, не существует стандартов того, как быстро пациент должен получить лечение. Однако слишком долгое ожидание может вызвать собственные проблемы, такие как инфекция, которой можно было бы избежать с помощью надлежащего лечения для восстановления функции иммунной системы. Кроме того, наличие большего количества волосатых клеток во время лечения может несколько усугубить некоторые побочные эффекты, поскольку некоторые побочные эффекты в основном вызваны естественной реакцией организма на умирающие волосатые клетки. Это может привести к госпитализации пациента, лечение которого в противном случае проводилось бы полностью в кабинете гематолога.

Типично монопрепаратное лечение. В отличие от большинства видов рака, пациенту обычно назначают только одно лекарство за раз. В то время как монотерапия является нормальным явлением, комбинированная терапия — обычно с использованием одной терапии первой линии и одной терапии второй линии — изучается в текущих клинических испытаниях и чаще используется в рефрактерных случаях. Комбинирование ритуксимаба с кладрибином или пентостатином может принести или не принести какую-либо практическую пользу пациенту. Комбинированная терапия почти никогда не применяется с новым пациентом. Поскольку показатели успеха монотерапии аналогами пурина уже настолько высоки, дополнительная польза от немедленного лечения вторым препаратом у ранее не получавших лечения пациентов считается очень низкой. Например, один курс кладрибина или пентостатина дает среднему пациенту, впервые обращающемуся за лечением, десятилетнюю ремиссию; Добавление ритуксимаба, которое дает среднему пациенту только три или четыре года, может не принести никакой дополнительной ценности этому пациенту, который легко лечится. Однако в более сложном случае польза от первого лекарства может быть существенно снижена, и поэтому комбинация может дать некоторую пользу.

Первая линия терапии

Кладрибин (2CDA) и пентостатин (DCF) являются двумя наиболее распространенными препаратами первой линии. Оба они относятся к классу лекарств, называемых аналогами пурина , которые имеют легкие побочные эффекты по сравнению с традиционными режимами химиотерапии .

Кладрибин можно вводить путем инъекции под кожу, путем инфузии в вену в течение нескольких часов или с помощью насоса, который носит пациент, который обеспечивает медленное капельное введение в вену, 24 часа в сутки в течение 7 дней. Большинство пациентов получают кладрибин путем внутривенной инфузии один раз в день в течение пяти-семи дней, но большему количеству пациентов предоставляется возможность принимать этот препарат один раз в неделю в течение шести недель. Различные схемы дозирования кладрибина примерно одинаково эффективны и одинаково безопасны. Относительно немногие пациенты имеют серьезные побочные эффекты, помимо усталости и высокой температуры, вызванные отмиранием раковых клеток, хотя наблюдались такие осложнения, как инфекция и острая почечная недостаточность.

Пентостатин химически подобен кладрибину и имеет аналогичный показатель эффективности и профиль побочных эффектов, но его всегда вводят в течение гораздо более длительного периода времени, обычно одна доза путем внутривенной инфузии каждые две недели в течение трех-шести месяцев.

В течение нескольких недель после лечения иммунная система пациента сильно ослаблена, но его костный мозг снова начнет производить нормальные клетки крови. Лечение часто приводит к длительной ремиссии. Около 85% пациентов достигают полного ответа от лечения кладрибином или пентостатином, а еще 10% получают некоторую пользу от этих препаратов, хотя постоянного лечения от этого заболевания не существует. Если раковые клетки возвращаются, лечение можно повторить и снова должно привести к ремиссии, хотя шансы на успех снижаются при повторном лечении. Продолжительность ремиссии значительно различается — от одного года до более двадцати лет. Средний пациент может ожидать перерыв в лечении около десяти лет.

Кажется, не имеет значения, какое лекарство получает пациент. Пациент, который не получил успешного лечения одним из этих двух препаратов, имеет меньшие шансы на успешное лечение другим. Однако есть и другие варианты.

Вторая линия терапии

Если пациент устойчив к кладрибину или пентостатину, назначают терапию второй линии.

Моноклональные антитела . Наиболее распространенным лечением резистентного к кладрибину заболевания является введение моноклональных антител, которые разрушают раковые В-клетки. Ритуксимаб является наиболее часто используемым. Большинство пациентов получают одну внутривенную инфузию в течение нескольких часов каждую неделю в течение четырех-восьми недель. В публикации 2003 г. было обнаружено два частичных и десять полных ответов из 15 пациентов с рецидивом заболевания, что в общей сложности дало 80% ответов. Средний пациент (включая не ответивших на лечение) не нуждался в дальнейшем лечении более трех лет. Это исследование с восемью дозами имело более высокий уровень ответа, чем исследование с четырьмя дозами в Scripps, в котором показатель ответа достиг только 25%. Ритуксимаб успешно вызвал полный ответ в варианте с волосатыми клетками.

Основным побочным эффектом ритуксимаба является сывороточная болезнь, обычно описываемая как «аллергическая реакция», которая может быть тяжелой, особенно при первой инфузии. Сывороточная болезнь в первую очередь вызвана скоплением антител во время инфузии и запуском каскада комплемента . Хотя большинство пациентов считают, что побочные эффекты адекватно контролируются противоаллергическими препаратами, имели место серьезные и даже фатальные реакции. Следовательно, первая доза всегда вводится в условиях больницы, хотя последующие инфузии могут быть сделаны в кабинете врача. Ремиссия обычно короче, чем при использовании предпочтительных препаратов первого ряда, но гематологические ремиссии продолжительностью несколько лет не редкость.

Другие В-клетки , разрушающие моноклональные антитела , такие как Алемтузумаб , Ibritumomab Tiuxetan и I-131 Тозитумомаб может быть рассмотрены для упорных случаев.

Интерферон-альфа Интерферон-альфа — гормон иммунной системы, который очень полезен для относительно небольшого числа пациентов и в некоторой степени полезен для большинства пациентов. Примерно у 65% пациентов препарат помогает стабилизировать болезнь или вызывает медленное, незначительное улучшение с частичным ответом.

Типичный график дозирования вводит не менее 3 миллионов единиц интерферона-альфа (не пегилированные версии) три раза в неделю, хотя первоначальный протокол начинался с шести месяцев ежедневных инъекций.

Некоторые пациенты очень хорошо переносят IFN-альфа после первых двух недель, в то время как другие обнаруживают, что его характерные гриппоподобные симптомы сохраняются. Приблизительно у 10% пациентов развивается депрессия . Возможно, что, поддерживая более стабильный уровень гормона в организме, ежедневные инъекции могут вызвать меньше побочных эффектов у отдельных пациентов. Ежедневное употребление не менее двух литров воды, избегая при этом кофеина и алкоголя, может уменьшить многие побочные эффекты.

Снижение показателей крови обычно наблюдается в течение первых одного-двух месяцев лечения. Большинство пациентов обнаруживают, что их показатели крови ухудшаются в течение нескольких недель сразу после начала лечения, хотя некоторые пациенты обнаруживают, что их показатели крови начинают улучшаться уже через две недели.

Обычно требуется шесть месяцев, чтобы выяснить, полезна ли эта терапия. Общие критерии успеха лечения включают:

• нормализация уровня гемоглобина (выше 12,0 г / дл),
• нормальное или несколько низкое количество тромбоцитов (выше 100 К / мкл), и
• нормальное или несколько низкое абсолютное количество нейтрофилов (выше 1,5 К / мкл).

Если он хорошо переносится, пациенты обычно принимают гормон от 12 до 18 месяцев. Затем может быть предпринята попытка прекратить лечение, но большинство пациентов обнаруживают, что им необходимо продолжать прием препарата, чтобы оно было успешным. Эти пациенты часто продолжают принимать этот препарат в течение неопределенного времени, пока либо заболевание не станет устойчивым к этому гормону, либо организм не вызовет реакцию иммунной системы, ограничивающую способность препарата действовать. Некоторые пациенты могут достичь стойкой клинической ремиссии после приема этого препарата от шести месяцев до одного года. Это может быть более вероятно, если IFN-альфа был начат вскоре после другой терапии. Интерферон-альфа считается препаратом выбора для беременных с активным HCL, хотя он несет некоторые риски, такие как возможность снижения притока крови к плаценте.

Интерферон-альфа работает, повышая чувствительность волосатых клеток к убивающему эффекту гормона иммунной системы TNF-альфа, выработке которого он способствует. IFN-альфа лучше всего работает с классическими волосатыми клетками, которые не имеют защитного сцепления с витронектином или фибронектином, что позволяет предположить, что пациенты, которые сталкиваются с менее волокнистой тканью при биопсии костного мозга, могут с большей вероятностью ответить на терапию интерфероном-альфа. Это также объясняет, почему неприлипшие волосатые клетки, такие как клетки в кровотоке, исчезают во время лечения IFN-альфа задолго до того, как наблюдается уменьшение в прикрепленных волосатых клетках, таких как клетки костного мозга и селезенки.

Другие методы лечения

Спленэктомия может привести к длительной ремиссии у пациентов, чья селезенка сильно поражена, но ее эффективность заметно ниже, чем у кладрибина или пентостатина. Спленэктомия также выполняется пациентам, у которых постоянно увеличенная селезенка вызывает значительный дискомфорт, или пациентам, у которых постоянно низкий уровень тромбоцитов указывает на идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру .

При этом заболевании, которое поддается лечению, обычно избегают трансплантации костного мозга из-за рисков, присущих этой процедуре. Их можно рассматривать при рефрактерных случаях у более молодых, в остальном здоровых людей. Возможны «мини-трансплантаты».

Люди с низким количеством эритроцитов или тромбоцитов также могут получать эритроциты и тромбоциты при переливании крови . При переливании крови всегда проводится облучение, чтобы удалить лейкоциты и тем самым снизить риск болезни трансплантат против хозяина . Больные также могут получать гормон, стимулирующий выработку эритроцитов. Эти процедуры могут быть необходимы с медицинской точки зрения , но не убивают волосатые клетки.

Людям с низким уровнем нейтрофилов можно назначать филграстим или аналогичный гормон для стимуляции выработки лейкоцитов. Однако исследование 1999 года показывает, что рутинное введение этого дорогостоящего инъекционного препарата не имеет практической ценности для пациентов с HCL после введения кладрибина. В этом исследовании пациенты, получавшие филграстим, с такой же вероятностью имели высокую температуру и были госпитализированы, как и те, кто этого не делал, даже несмотря на то, что препарат искусственно завышал их количество лейкоцитов. Это исследование оставляет открытой возможность того, что филграстим по-прежнему может быть подходящим для пациентов с симптомами инфекции или в другое время, чем вскоре после лечения кладрибином.

Хотя волосатые клетки технически долговечны, вместо того, чтобы быстро делиться, некоторых пациентов на поздних стадиях лечат химиотерапевтическими агентами широкого спектра действия, такими как метотрексат , которые эффективны в уничтожении быстро делящихся клеток. Обычно это не предпринимается, если не исчерпаны все другие варианты, и обычно это оказывается безуспешным.

Прогноз

Успех лечения

Более 95% новых пациентов получают хорошее или, по крайней мере, адекватное лечение кладрибином или пентостатином. Большинство новых пациентов могут ожидать ремиссии без признаков заболевания около десяти лет, а иногда и намного дольше после однократного приема одного из этих препаратов. Если в будущем потребуется повторное лечение, препараты обычно снова становятся эффективными, хотя средняя продолжительность ремиссии несколько короче при последующих курсах лечения. Существует также риск опоясывающего лишая и периферической невропатии после лечения кладрибином.

Как и в случае B-клеточного хронического лимфоцитарного лейкоза, мутации IGHV на волосатых клетках связаны с лучшими ответами на начальное лечение и с более длительным выживанием.

Как скоро после лечения пациент снова почувствует себя «нормальным», зависит от нескольких факторов, в том числе:

• насколько далеко было заболевание на момент лечения;
• основное состояние здоровья пациента;
• был ли у пациента «полный ответ» или только частичный ответ на лечение;
• испытывал ли пациент какие-либо из редких, но серьезных побочных эффектов, таких как почечная недостаточность;
• насколько агрессивно заболевание человека;
• переживает ли пациент необычную психологическую травму из-за диагноза «рак»; а также
• как пациент воспринимал свой уровень энергии до лечения и повседневное функционирование.

Продолжительность жизни

При соответствующем лечении общая прогнозируемая продолжительность жизни пациентов нормальная или почти нормальная. У всех пациентов первые два года после постановки диагноза имеют самый высокий риск летального исхода; Как правило, пятилетняя выживаемость предполагает хороший контроль над болезнью. После пятилетней клинической ремиссии пациенты в Соединенных Штатах с нормальными показателями крови часто могут иметь право на частное страхование жизни в некоторых американских компаниях.

Точное измерение выживаемости пациентов с вариантной формой заболевания (HCL-V) затруднено из-за относительно высокого среднего возраста (70 лет) на момент постановки диагноза. Однако пациенты с HCL-V обычно выживают более 10 лет, а более молодые пациенты, вероятно, могут рассчитывать на долгую жизнь.

Ожидается, что во всем мире ежегодно умирает около 300 пациентов с HCL. Некоторым из этих пациентов был поставлен диагноз HCL из-за серьезного заболевания, которое помешало им вовремя получить начальное лечение; многие другие умерли, прожив нормальную жизнь и испытав годы хорошего контроля над болезнью. Возможно, до пяти из шести пациентов с HCL умирают по какой-то другой причине.

Последующий уход

Несмотря на десятилетние ремиссии и годы нормальной жизни после лечения, волосатоклеточный лейкоз официально считается неизлечимым заболеванием. В то время как люди, пережившие солидные опухоли, обычно объявляются навсегда излеченными через два, три или пять лет, люди с волосатоклеточным лейкозом никогда не считаются «излеченными». Рецидивы HCL случаются даже после более чем двадцати лет непрерывной ремиссии. Пациентам потребуется пожизненное наблюдение, и они должны знать, что болезнь может рецидивировать даже после десятилетий хорошего здоровья.

Хотя большинство онкологов считает волосатоклеточный лейкоз неизлечимым, есть некоторые свидетельства того, что некоторые пациенты действительно излечиваются после лечения. Из исходной группы из 358 пациентов, получавших кладрибин в клинике Скриппса, 9 из 19 пациентов с непрерывной полной ремиссией в течение в среднем 16 лет не имели MRD HCL по данным проточной цитометрии и IHC. Это говорит о том, что болезнь хотя бы некоторых пациентов может быть излечена.

Люди в стадии ремиссии нуждаются в регулярных контрольных обследованиях после окончания лечения. Большинство врачей настаивают на том, чтобы посещать пациентов не реже одного раза в год на протяжении всей оставшейся жизни пациента и делать анализы крови примерно два раза в год. Регулярное последующее наблюдение обеспечивает тщательное наблюдение за пациентами, обсуждение любых изменений в состоянии здоровья, а также возможность выявления и лечения нового или рецидивирующего рака в кратчайшие сроки. Между регулярными назначенными приемами люди с волосатоклеточным лейкозом должны сообщать о любых проблемах со здоровьем, особенно о вирусных или бактериальных инфекциях, как только они появляются.

Пациенты с HCL также имеют несколько более высокий, чем средний риск, риск развития второго типа рака, такого как рак толстой кишки или рак легких, в какой-то момент в течение своей жизни (в том числе до постановки диагноза HCL). Это, по-видимому, лучше всего связано с количеством волосяных клеток, а не с различными формами лечения. В среднем пациенты могли бы разумно ожидать, что риск развития другого рака увеличится вдвое, с пиком примерно через два года после постановки диагноза HCL и стабильным падением после этого, если предположить, что HCL было успешно вылечено. Как правило, необходимы агрессивные меры по надзору и профилактике, хотя шансы на развитие второго рака в течение жизни после диагностики HCL по-прежнему составляют менее 50%.

Также существует более высокий риск развития аутоиммунного заболевания . В некоторых случаях узелковый полиартериит был связан с основным лейкозом волосатых клеток. Аутоиммунные заболевания также могут перейти в ремиссию после лечения HCL.

Эпидемиология

Это заболевание встречается редко, менее чем у 1 из 10 000 человек в течение жизни был диагностирован HCL. Вероятность развития волосатоклеточного лейкоза у мужчин в четыре-пять раз выше, чем у женщин. В Соединенных Штатах ежегодная заболеваемость составляет примерно 3 случая на 1 000 000 мужчин в год и 0,6 случая на 1 000 000 женщин в год.

Большинство пациентов — белые мужчины старше 50 лет, хотя диагноз был диагностирован как минимум у одного подростка. Это реже встречается у людей африканского и азиатского происхождения по сравнению с людьми европейского происхождения.

По всей видимости, он не передается по наследству, хотя сообщалось о случайных семейных случаях, которые предполагают предрасположенность, как правило, с общим типом лейкоцитарного антигена человека (HLA).

Направления исследований

Консорциум волосатой клеточной лейкемии был основан в 2008 году с целью развеять опасения исследователей по поводу долгосрочного будущего исследований этого заболевания. Отчасти из-за того, что существующие методы лечения настолько успешны, эта область привлекла очень мало новых исследователей.

В 2013 году Волосатые клеточный лейкоз Фонд был создан , когда волосатая клеточный лейкоз Consortium и Cell Волосатые Research Foundation Лейкоз объединились. HCLF направлен на улучшение результатов для пациентов, продвигая исследования причин и лечения волосисто-клеточного лейкоза, а также предоставляя образовательные ресурсы и комфорт всем, кто страдает от волосисто-клеточного лейкоза.

Три иммунотоксиновых препарата были изучены у пациентов в Национальном институте рака NIH в США: BL22 , HA22 и LMB-2 . Все эти препараты на основе белка объединяют часть антитела против В-клеток с бактериальным токсином, чтобы убивать клетки при интернализации. BL22 и HA22 атакуют общий белок CD22, который присутствует на волосатых клетках и здоровых В-клетках. LMB-2 атакует белок CD25, которого нет в варианте HCL, поэтому LMB-2 полезен только для пациентов с классическим HCL или японским вариантом. HA-22, теперь переименованный в моксетумомаб пасудотокс , изучается на пациентах с рецидивом волосатоклеточного лейкоза в Национальном институте рака в Бетесде, штат Мэриленд, в онкологическом центре доктора медицины Андерсона в Хьюстоне, штат Техас, и в Государственном университете Огайо в Колумбусе, штат Огайо. Ожидается, что другие центры исследования начнут принимать пациентов в конце 2014 года, в том числе Королевская больница Марсдена в Лондоне, Англия.

Другие клинические испытания изучают эффективность кладрибина и ритуксимаба в устранении остаточных волосатых клеток, которые остаются после лечения кладрибином или пентостатином. В настоящее время неизвестно, приведет ли устранение таких остаточных клеток к более длительным ремиссиям.

Мутация BRAF часто обнаруживается в HCL (Tiacci et al. NEJM 2011), и некоторые пациенты могут реагировать на вемурафениб.

Основные оставшиеся вопросы исследования — это определение причины HCL и определение того, что мешает нормальному созреванию волосяных клеток.

Смотрите также

Рекомендации

Внешние ссылки

Понимание волосатоклеточного лейкоза — Фонд волосатоклеточного лейкоза

Лечение волосатоклеточного лейкоза

Волосатоклеточный лейкоз (HCL) — это редкое злокачественное новообразование, но одно из наиболее успешно лечимых из всех лейкозов. С момента появления эффективных агентов в 1980-х годах у большинства пациентов наблюдается очень длительная ремиссия болезни. Несмотря на то, что текущее лечение не считается лечебным, при необходимости для контроля заболевания можно последовательно назначать различные методы лечения.

Тщательная и опытная клиническая оценка необходима для принятия наиболее подходящего решения для каждого отдельного пациента в отношении оптимального времени для начала лечения, а также того, какой агент выбрать для лечения HCL пациента.

Когда начинать лечение?

Решение о том, когда начинать лечение, зависит от характера симптомов, испытываемых пациентом, и степени отклонения в анализе крови.

Не всем пациентам потребуется лечение сразу после постановки диагноза, и их можно наблюдать до тех пор, пока оно не понадобится. Это называется «активным мониторингом» и помогает избежать возможных побочных эффектов лечения, когда в нем нет необходимости. Такой подход «смотреть и ждать» может быть трудным и вызывать беспокойство у пациентов и их семей.Однако, в отличие от других типов рака или некоторых других более острых подтипов лейкозов, можно безопасно подождать, чтобы начать лечение волосисто-клеточного лейкоза, пока не появятся более определенные признаки того, что лечение действительно необходимо.

Многие пациенты явно нуждаются в лечении во время постановки диагноза, потому что у них есть симптомы, которые могут быть связаны с заболеванием, и / или очень низкие показатели крови. Снижение показателей крови — обычная причина для начала лечения, и безопаснее всего не ждать, пока показатели крови упадут до очень низкого уровня, даже если пациент чувствует себя относительно хорошо.

Три типа клеток могут быть уменьшены: эритроциты (низкое количество эритроцитов вызывает анемию и такие симптомы, как усталость и потеря энергии), белые кровяные тельца (которые необходимы для борьбы с инфекцией) и тромбоциты (которые предотвращают аномальные кровотечение и синяк). Не все вышеперечисленные типы ячеек могут быть низкими одновременно. Однако у пациентов с HCL чаще всего снижена способность бороться с инфекцией, поэтому для восстановления этой способности необходимо лечение волосатых клеток.

Основные препараты, используемые для лечения HCL, могут временно снизить показатели крови, прежде чем они в конечном итоге улучшатся, поэтому необходимы тщательное внимание и усилия по борьбе с активной инфекцией. Важно всегда эффективно лечить любую активную инфекцию перед началом или продолжением терапии самого HCL.

После лечения почти всегда наблюдается дальнейшее временное падение нормальных показателей крови, прежде чем они в конечном итоге выздоровеют. Это связано с тем, что требуется время, чтобы болезнь исчезла из костного мозга.Восстановление обычно занимает 3-6 недель, но это зависит от лечения и реакции пациента.

Какое лечение использовать?

В течение последних 30 лет основой лечения HCL были пентостатин и кладрибин, два препарата из класса, называемого аналогами пурина. Пентостатин был представлен в 1980-х, а в начале 1990-х — кладрибин. Сегодня мы накопили большой опыт и долгосрочное наблюдение за использованием этих двух агентов. Оба препарата очень эффективны в отношении индукции клинического ответа и ремиссии (почти у всех пациентов) без существенной разницы в эффективности между ними.Большинство из этих ремиссий являются полными (т. Е. При использовании стандартных методов отсутствуют свидетельства каких-либо оставшихся заболеваний в костном мозге). Такие ремиссии часто длятся длительные периоды времени, иногда даже более 10 лет.

В сентябре 2018 г. моксетумомаб пасудотокс, иммунотоксин против CD22, был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для лечения взрослых пациентов с HCL, которые уже получали как минимум два предшествующих системных лечения, включая лечение с помощью аналог пуринового нуклеозида.Одобрение было основано на клиническом исследовании 80 пациентов с HCL или вариантом HCL: 77 с классическим HCL и 3 с вариантом HCL. Из этих пациентов 41% достигли полной ремиссии (ПО). Большинство CR не имели минимальной остаточной болезни, которая, если она все еще присутствует, может в конечном итоге привести к рецидиву. Одобрение моксетумомаба пасудотокса FDA представляет собой захватывающее новое лечение для пациентов, у которых лейкоз развивает устойчивость к стандартным методам лечения.

Как в настоящее время назначаются препараты для лечения волосатоклеточного лейкоза? Каковы обычные побочные эффекты?

Пентостатин вводят в виде короткой внутривенной инфузии каждые 2-3 недели до достижения ремиссии.Пентостатин выводится из организма почками, поэтому перед назначением препарата важно проверить функцию почек, чтобы убедиться, что она в норме. Пациенты могут испытывать тошноту в течение 72 часов после инфузии, и они должны иметь под рукой лекарства от тошноты на случай, если они им понадобятся.

Кладрибин можно вводить разными способами, в том числе в виде 7-дневной непрерывной внутривенной инфузии (которая может потребовать госпитализации), ежедневной внутривенной инфузии в течение 2 часов 5 доз или еженедельно 6 доз, или подкожной инъекции 5 дней подряд.Доказано, что все способы введения эффективны. Выбор во многом будет зависеть от врача и пациента, и большинство из них проводится в амбулаторных условиях.

Оба препарата обычно хорошо переносятся, но связаны с временным снижением нормальных показателей крови, за которым необходимо внимательно следить (сначала еженедельно) до выздоровления. Иногда восстановление пониженных показателей крови откладывается на гораздо более длительное время, но со временем они улучшаются.

Пентостатин и кладрибин могут также вызывать более длительное подавление иммунной системы, и пациенты должны быть проинформированы об этой возможности, а также о признаках и симптомах возможной инфекции.К инфекциям всегда следует относиться серьезно, поскольку важно незамедлительно начать лечение. Некоторые врачи также назначают низкие дозы антибиотиков / противовирусных препаратов, чтобы снизить риск заражения. В случае кладрибина лучше начинать прием этих препаратов после того, как будет проведен недельный курс лечения, поскольку при одновременном применении препаратов иногда может возникать сыпь. Переливание крови, если оно когда-либо потребуется, должно производиться облученной кровью.

Спленэктомия в настоящее время выполняется редко, поскольку используемые сегодня препараты очень эффективны для уменьшения размера селезенки.На момент постановки диагноза часто увеличивается селезенка.

Интерферон использовался в прошлом, но сейчас используется редко. Он плохо переносится и намного менее эффективен, чем аналоги пурина, но иногда все же может быть полезен, если пациенты не проходят начальную терапию.

Ритуксимаб, применяемый в качестве единственного средства при лечении HCL первой линии, не так эффективен в индукции ремиссии, как аналоги пурина. Его можно использовать только для пациентов, которые не переносят аналоги пурина. Имеются данные о том, что лучших ремиссий можно добиться при комбинации ритуксимаба и аналога пурина (пентостатин или кладрибин).Из-за очень хороших результатов применения одних только аналогов пурина для большинства пациентов добавление ритуксимаба часто резервируется для тех пациентов с HCL, у которых не достигается полная ремиссия или у которых рецидив наступает раньше, чем ожидалось.

Целенаправленная терапия, такая как ингибиторы BRAF (вемурафениб) и ингибиторы B-клеточных рецепторов (ибрутиниб), обладают активностью в отношении HCL. В настоящее время эти методы лечения были исследованы при рецидиве или рефрактерной HCL и только у очень небольшого числа пациентов, которым аналоги пурина не могут быть назначены в качестве терапии первой линии.Продолжается ряд клинических испытаний для дальнейшей оценки этих препаратов в надежде сохранить иммуносупрессивные эффекты аналогов пурина.

Моксетумумаб пасудотокс (Lumoxiti) вводят в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут в дни 1, 3 и 5 каждого 28-дневного цикла. Люмоксити может вызывать серьезные побочные эффекты, включая синдром утечки капилляров и гемолитико-уремический синдром.

HCL — редкое заболевание, и в мире проводится очень мало клинических исследований. Чтобы и дальше добиваться прогресса в новых методах лечения, важно, чтобы пациенты на каждом этапе лечения рассматривали возможность участия в клинических испытаниях.Мы рекомендуем пациентам посетить нашу страницу клинических испытаний, чтобы узнать о проводимых испытаниях, которые могут им подойти.

Оценка реакции и мониторинг

Обычно в течение нескольких недель после лечения показатели крови начинают восстанавливаться и часто возвращаются к полностью нормальным уровням. Однако для оценки ответа на лечение анти-HCL необходимо исследование костного мозга. Обычно это делается через 3-4 месяца после терапии кладрибином, чтобы оценить полный эффект терапии.Процедура с костным мозгом неприятна для пациентов, но дает важную информацию о качестве ответа на проводимое лечение и о том, нужна ли дополнительная или другая терапия. Исследования показали, что у тех пациентов, которые достигли полной клинической ремиссии, ответ сохраняется дольше. Существуют и другие более чувствительные лабораторные методы, с помощью которых можно оценить любую поддающуюся измерению минимальную остаточную болезнь (МОБ). MRD может присутствовать, даже если пациенты находятся в полной ремиссии.Еще предстоит определить, какое влияние присутствие MRD оказывает на исход, и это область текущих исследований.

Около 40% пациентов рецидивируют даже через 10 лет и более после начальной терапии. Регулярное наблюдение у гематолога проводится, как правило, один или два раза в год для пациентов в стабильной ремиссии. Рецидив обычно подозревается у пациентов, у которых падают показатели крови, и его следует подтвердить исследованием костного мозга. Повторное лечение часто бывает успешным, хотя последующие ремиссии, как правило, длятся более короткий период времени, когда те же терапевтические агенты вводятся снова.

Лечение волосатоклеточного лейкоза (PDQ®) — версия для пациента

О PDQ

Запрос данных врача (PDQ) — это обширная база данных по раку Национального института рака (NCI). База данных PDQ содержит резюме последней опубликованной информации о профилактике, обнаружении, генетике, лечении, поддерживающей терапии, а также дополнительной и альтернативной медицине. Большинство резюме представлено в двух версиях. Версии для медицинских работников содержат подробную информацию на техническом языке.Версии для пациентов написаны на понятном нетехническом языке. Обе версии содержат точную и актуальную информацию о раке, и большинство версий также доступно на испанском языке.

PDQ — это услуга NCI. NCI является частью Национальных институтов здравоохранения (NIH). NIH — это центр биомедицинских исследований при федеральном правительстве. Обзоры PDQ основаны на независимом обзоре медицинской литературы. Это не политические заявления NCI или NIH.

Цель этого обзора

В этом обзоре информации о раке PDQ содержится текущая информация о лечении волосатоклеточного лейкоза.Он предназначен для информирования и помощи пациентам, семьям и лицам, осуществляющим уход. Он не дает официальных руководящих принципов или рекомендаций для принятия решений в отношении здравоохранения.

Рецензенты и обновления

Редакционные коллегии составляют сводки информации о раке PDQ и поддерживают их в актуальном состоянии. Эти советы состоят из экспертов в области лечения рака и других специальностей, связанных с раком. Резюме регулярно пересматриваются, и в них вносятся изменения при появлении новой информации. Дата в каждой сводке («Обновлено») — это дата самого последнего изменения.

Информация в этом обзоре пациента была взята из версии для медицинских работников, которая регулярно проверяется и обновляется по мере необходимости редакционной коллегией PDQ по лечению взрослых.

Информация о клиническом испытании

Клиническое испытание — это исследование, призванное ответить на научный вопрос, например, лучше ли одно лечение, чем другое. Испытания основаны на прошлых исследованиях и на том, что было изучено в лаборатории. Каждое испытание отвечает на определенные научные вопросы, чтобы найти новые и более эффективные способы помощи больным раком.Во время клинических испытаний лечения собирается информация об эффектах нового лечения и о том, насколько хорошо оно работает. Если клинические испытания покажут, что новое лечение лучше, чем то, что используется в настоящее время, новое лечение может стать «стандартным». Пациенты могут захотеть принять участие в клиническом исследовании. Некоторые клинические испытания открыты только для пациентов, которые еще не начали лечение.

Клинические испытания можно найти в Интернете на сайте NCI. Для получения дополнительной информации позвоните в Информационную службу рака (CIS), контактный центр NCI, по телефону 1-800-4-CANCER (1-800-422-6237).

Разрешение на использование данного обзора

PDQ является зарегистрированным товарным знаком. Содержимое документов PDQ можно свободно использовать как текст. Его нельзя идентифицировать как сводную информацию о раке NCI PDQ, если не отображается вся сводка и не обновляется регулярно. Тем не менее, пользователю будет разрешено написать предложение, например: «В сводке информации о раке PDQ NCI о профилактике рака груди указываются риски следующим образом: [включить выдержку из резюме]».

Лучше всего процитировать это резюме PDQ:

Редакционная коллегия PDQ® Adult Treatment.PDQ Лечение лейкемии волосатых клеток. Бетесда, Мэриленд: Национальный институт рака. Обновлено <ММ / ДД / ГГГГ>. Доступно по адресу: https://www.cancer.gov/types/leukemia/patient/hairy-cell-treatment-pdq. Дата обращения <ММ / ДД / ГГГГ>. [PMID: 26389248]

Изображения в этом резюме используются с разрешения автора (ов), художника и / или издателя для использования только в обзорах PDQ. Если вы хотите использовать изображение из сводки PDQ и не используете все сводки, вы должны получить разрешение от владельца.Он не может быть предоставлен Национальным институтом рака. Информацию об использовании изображений в этом обзоре, а также многих других изображений, связанных с раком, можно найти в Visuals Online. Visuals Online — это коллекция из более чем 3000 научных изображений.

Заявление об ограничении ответственности

Информация, содержащаяся в этих сводках, не должна использоваться для принятия решений о страховом возмещении. Более подробную информацию о страховом покрытии можно найти на сайте Cancer.gov на странице «Управление онкологическими услугами».

Свяжитесь с нами

Подробнее о том, как связаться с нами или получить помощь при раке.gov можно найти на нашей странице «Свяжитесь с нами для получения помощи». Вопросы также можно отправить на Cancer.gov через электронную почту веб-сайта.

Волосатоклеточный лейкоз | Общество лейкемии и лимфомы

Волосатоклеточный лейкоз (HCL)

• Тип рака крови, который начинается в костном мозге
• Редкий тип хронического лейкоза
• Волосатоклеточный лейкоз получил свое название от коротких тонких выступов, которые выглядят как волосы на его клетках.

Что следует знать

• Многие люди с волосатоклеточным лейкозом годами живут полноценной жизнью, получая медицинскую помощь.
• Гематологи и онкологи — это специалисты, лечащие людей с волосатоклеточным лейкозом или другими видами рака крови.
• Лекарство кладрибин является первым препаратом для лечения большинства людей с волосатоклеточным лейкозом.
• 5-летняя выживаемость без событий после лечения составляет примерно 90 процентов пациентов, первоначально получавших кладрибин.Появление кладрибина привело к примерно 85% полной ремиссии и примерно 10% частичному ответу.

Что делать

• Спросите своего врача, подходит ли вам клиническое испытание.
• Поговорите со своим врачом о ваших диагностических тестах и ​​значении их результатов.
• Обсудите со своим врачом все варианты лечения и результаты, которых вы можете ожидать от лечения.

Как развивается волосатоклеточный лейкоз?

Повреждена ДНК (генетический материал) развивающейся стволовой клетки в костном мозге. Это называется «приобретенная мутация».

• Стволовые клетки образуют клетки крови (эритроциты, лейкоциты и тромбоциты).

Это аномальное изменение происходит в белых клетках, называемых В-лимфоцитами.

• В-лимфоциты обычно вырабатывают антитела, помогающие бороться с инфекциями.
• Волосатые клетки имеют тенденцию накапливаться в костном мозге, печени и селезенке.Хотя волосатоклеточный лейкоз поражает белые клетки, лимфатические узлы обычно не увеличиваются.
• Волосатые клетки бесконтрольно размножаются и вытесняют нормальные белые клетки, эритроциты и тромбоциты.

В результате количество здоровых кровяных телец (эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов) обычно ниже нормы.

• Анемия — это состояние, при котором в крови мало эритроцитов, что может вызвать усталость и одышку.
• Нейтропения — это состояние, при котором количество лейкоцитов невелико, поэтому иммунная система не может эффективно защищать от инфекции из-за нехватки нейтрофилов (тип лейкоцитов).
• Тромбоцитопения — это состояние, при котором низкое количество тромбоцитов может вызвать кровотечение и легкие синяки без видимой причины.
• Низкое количество всех трех клеток крови называется панцитопенией.

Факторы риска

Врачи не знают, почему одни клетки становятся волосатыми, а другие — нет.Для большинства людей, страдающих волосатоклеточным лейкозом, нет очевидных причин (факторов риска), по которым у них развилось это заболевание.

Источник: Волосатый лейкоз. Отзыв написала Сьюзан О’Брайен, доктор медицины.

Волосатоклеточный лейкоз — NORD (Национальная организация по редким заболеваниям)

УЧЕБНИКИ

Bennett JC, Plum F, eds. Сесил Учебник медицины. 20-е изд. Филадельфия, Пенсильвания: W.B. Saunders Co; 1996: 929-31.

Hoffman R, et al, eds.Основные принципы и практика гематологии, 2-е изд. Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: Черчилль-Ливингстон, Инк; 1995: 1323-29.

СТАТЬИ ЖУРНАЛА

Дитрих С., Глим Х., Андрулис М., фон Калле С., Хо А. Д., Зенц Т. Ингибирование BRAF при резистентном волосатоклеточном лейкозе. N Engl J Med. 2012; 366 (21): 2038-40.

Риччони Р., Галимберти С., Петрини М.Л., Волосатоклеточный лейкоз. Варианты лечения Curr Oncol. 2007; 8 (2): 129-34.

Сордз Р., Джайлз Ф. Волосатоклеточный лейкоз. Med Oncol. 2007; 24: 7-15.

Хоффман М.А.Клинические проявления и осложнения волосатоклеточного лейкоза. Hematol Oncol Clin North Am. 2006; 20: 1065-1073.

Флинн И.В., Копецки К.Дж., Фукар М.К. и др. Длительность ремиссии при длительном наблюдении, смертность и вторичные злокачественные новообразования у пациентов с волосатоклеточной лейкемией, получавших пентостатин. Кровь. 2000; 96: 2981-86.

Wu ML, Kwaan HC, Goolsby GL. Атипичный волосатоклеточный лейкоз. Arch Pathol Lab Med. 2000; 124: 1710-13.

Зинзани П., Маганьоли М., Бенданди М. и др. Долгосрочное наблюдение за пациентами с волосатоклеточным лейкозом, получавшими 2-хлордезоксиаденозин.Haematologica. 2000; 85: 922-25.

Джонстон Дж. Б., Эйзенхауэр Э, Вайнман Н., Корбетт В. Е., Заентц С. Д., Денинк П. Дж. Долгосрочные результаты лечения волосатоклеточного лейкоза пентостатином (Nipent): исследование Национального института рака Канады. Семин Онкол. 2000; 27: 32-36.

Тетро С.А., Роббинс Б.А., Савен А. Лечение волосисто-клеточного лейкоза кладрибином. Лимфома лейка. 1999; 35: 347-54.

Пиро Л.Д., Каррера С.Д., Карсон Д.А., Бейтлер Э. Длительные ремиссии при волосисто-клеточном лейкозе, вызванные однократной инфузией 2-хлордезоксиаденозина.N Engl J Med. 1990; 322: 1117-21.

van Norman AS, Nagorney DM, Martin JK, Phyliky RL, Ilstrup DM. Спленэктомия при волосисто-клеточном лейкозе; клинический обзор 64 пациентов. Рак. 1986; 57: 644-48.

Томпсон Дж. А., Брэди Дж., Кидд П., Фефер А. Рекомбинантный интерферон альфа-2 в лечении лейкемии волосатых клеток. Отчет по лечению рака 1985; 7-8: 791-93.

Groopman JE. Варианты лечения волосатоклеточного лейкоза. Семин Онкол. 1985; 12: 30-34.

ИНТЕРНЕТ

Besa EC.Волосатоклеточный лейкоз. Medscape. 14 февраля 2012 г. Доступно по адресу: http://www.emedicine.com/med/topic937.htm Дата обращения: 23 сентября 2013 г.

Волосатый лейкоз. Фонд Мэйо медицинского образования и исследований. 21 марта 2012 г. Доступно по адресу http://www.mayoclinic.com/health/hairy-cell-leukemia/DS00673 Дата обращения: 23 сентября 2013 г.

Волосатоклеточный лейкоз: основы практики, патофизиология, эпидемиология

Bouroncle BA , Уайзман Б.К., Доан CA. Лейкемический ретикулоэндотелиоз. Кровь . 1958 13 июля (7): 609-30. [Медлайн]. [Полный текст].

Cross M, Dearden C. Hairy Cell Leukemia. Curr Oncol Rep . 2020 16 апр. 22 (5): 42. [Медлайн].

Arcaini L, Zibellini S, Boveri E, Riboni R, Rattotti S, Varettoni M, et al. Мутация BRAF V600E при лейкемии волосатых клеток и других зрелых В-клеточных новообразованиях. Кровь . 2011 9 ноября. [Medline].

Zinzani PL, Magagnoli M, Bendandi M, et al.Долгосрочное наблюдение за пациентами с волосатоклеточным лейкозом, получавшими 2-хлордезоксиаденозин. Haematologica . 2000 Сентябрь 85 (9): 922-5. [Медлайн]. [Полный текст].

Тиаччи Е., Трифонов В., Скьявони Г., Холмс А., Керн В., Мартелли М.П. Мутации BRAF при волосисто-клеточном лейкозе. N Engl J Med . 2011 16 июня. 364 (24): 2305-15. [Медлайн].

Тиаччи Э, Петтиросси В., Скьявони Г., Фалини Б. Геномика волосатоклеточного лейкоза. Дж. Клин Онкол .2017 20 марта. 35 (9): 1002-1010. [Медлайн]. [Полный текст].

Орси Л., Делабре Л., Моннеро А. и др. Профессиональное воздействие пестицидов и лимфоидных новообразований среди мужчин: результаты французского исследования методом случай-контроль. Оккуп Энвирон Мед . 2008 18 ноября. Epub перед печатью. [Медлайн].

Teras LR, DeSantis CE, Cerhan JR, Morton LM, Jemal A, Flowers CR. Статистика лимфоидных злокачественных новообразований США по подтипам Всемирной организации здравоохранения за 2016 год. CA Cancer J Clin .2016 12 сентября [Medline]. [Полный текст].

Else M, Dearden CE, Matutes E, Garcia-Talavera J, Rohatiner AZ, Johnson SA. Долгосрочное наблюдение за 233 пациентами с волосатоклеточным лейкозом, первоначально получавшими пентостатин или кладрибин, в среднем через 16 лет с момента постановки диагноза. Br J Haematol . 2009 июн. 145 (6): 733-40. [Медлайн].

Getta BM, Woo KM, Devlin S, Park JH, Abdel-Wahab O, Saven A, et al. Результаты лечения и заболеваемость вторичным раком у молодых пациентов с волосатоклеточным лейкозом. Br J Haematol . 2016 Ноябрь 175 (3): 402-409. [Медлайн]. [Полный текст].

Au WY, Klasa RJ, Gallagher R, et al. Вторые злокачественные новообразования у пациентов с волосатоклеточным лейкозом в Британской Колумбии: 20-летний опыт. Кровь . 1998 15 августа. 92 (4): 1160-4. [Медлайн]. [Полный текст].

Kurzrock R, Strom SS, Estey E, et al. Второй риск рака при волосатоклеточном лейкозе: анализ 350 пациентов. Дж. Клин Онкол . 1997 Май.15 (5): 1803-10. [Медлайн].

Troussard X, Cornet E. Волосатоклеточный лейкоз 2018: обновленная информация о диагностике, стратификации риска и лечении. Ам Дж. Гематол . 2017 декабрь 92 (12): 1382-1390. [Медлайн]. [Полный текст].

Swerdlow SH, Campo E, Pileri SA, Harris NL, Stein H, Siebert R, et al. Пересмотр 2016 г. классификации лимфоидных новообразований Всемирной организации здравоохранения. Кровь . 2016 19 мая. 127 (20): 2375-90. [Медлайн].[Полный текст].

[Рекомендации] Национальная комплексная онкологическая сеть. Рекомендации NCCN: волосатоклеточный лейкоз. Национальная всеобъемлющая онкологическая сеть. Доступно на https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/hairy_cell.pdf. Версия 1.2020 — 23 августа 2019 г .; Дата обращения: 20 апреля 2020 г.

[Рекомендации] Робак Т., Матутес Э., Катовски Д., Зинзани П.Л., Буске С., Комитет по руководствам ESMO. Волосатоклеточный лейкоз: Руководство ESMO по клинической практике по диагностике, лечению и последующему наблюдению. Энн Онкол . 2015 26 сентября Дополнение 5: v100-7. [Медлайн]. [Полный текст].

[Рекомендации] Grever MR, Abdel-Wahab O, Andritsos LA, et al. Консенсусные рекомендации по диагностике и ведению пациентов с классическим волосатоклеточным лейкозом. Кровь . 2017 2 февраля. 129 (5): 553-560. [Медлайн]. [Полный текст].

Arcaini L, Zibellini S, Boveri E, et al. Мутация BRAF V600E при лейкемии волосатых клеток и других зрелых В-клеточных новообразованиях. Кровь . 2012, 5 января. 119 (1): 188-91. [Медлайн].

Тейлор Дж., Сяо В., Абдель-Вахаб О. Диагностика и классификация гематологических злокачественных новообразований на основе генетики. Кровь . 27 июля 2017 г. 130 (4): 410-423. [Медлайн]. [Полный текст].

Tiacci E, Schiavoni G, Forconi F, et al. Простая генетическая диагностика лейкоза волосатых клеток с помощью чувствительного обнаружения мутации BRAF-V600E. Кровь . 2012, 5 января. 119 (1): 192-5.[Медлайн].

Дарем Б. Х., Гетта Б., Дитрих С., Тейлор Дж., Вон Г., Богенбергер Дж. М. и др. Геномный анализ лейкемии волосатых клеток выявляет новые повторяющиеся генетические изменения. Кровь . 2017 Октябрь 5. 130 (14): 1644-1648. [Медлайн]. [Полный текст].

Grever MR. Как я лечу волосатоклеточный лейкоз. Кровь . 2010, 7 января. 115 (1): 21-8. [Медлайн].

Маданат Ю.Ф., Рыбицкий Л., Радивоевич Т., Джагадиш Д., Дин Р., Полман Б. и др.Долгосрочные результаты лечения волосатоклеточного лейкоза с помощью аналогов пурина: сравнение с населением в целом. Clin лимфома миелома лейк . 2017 г. 17 (12): 857-862. [Медлайн].

Пиро Л.Д., Каррера С.Д., Карсон Д.А., Бейтлер Э. Продолжительные ремиссии при волосисто-клеточном лейкозе, вызванные однократной инфузией 2-хлордезоксиаденозина. N Engl J Med . 1990, 19 апреля, 322 (16): 1117-21. [Медлайн].

Jehn U, Bartl R, Dietzfelbinger H, Haferlach T., Heinemann V.Обновленная информация: 12-летнее наблюдение за пациентами с волосатоклеточным лейкозом после лечения 2-хлордезоксиаденозином. Лейкемия . 2004 Сентябрь 18 (9): 1476-81. [Медлайн].

Saven A, Burian C, Adusumalli J, Koziol JA. Филграстим при нейтропенической лихорадке, вызванной кладрибином, у пациентов с волосатоклеточным лейкозом. Кровь . 1999 г. 15 апреля. 93 (8): 2471-7. [Медлайн].

Habermann TM, Andersen JW, Cassileth PA, Bennett JM, Oken MM.Последовательное введение рекомбинантного интерферона альфа и дезоксикоформицина при лечении волосатоклеточного лейкоза. Br J Haematol . 1992 апр. 80 (4): 466-71. [Медлайн].

Пиро Л.Д., Каррера С.Д., Карсон Д.А., Бейтлер Э. Продолжительные ремиссии при волосисто-клеточном лейкозе, вызванные однократной инфузией 2-хлордезоксиаденозина. N Engl J Med . 1990, 19 апреля, 322 (16): 1117-21. [Медлайн].

Гудман Г. Р., Буриан С., Козиол Дж. А., Савен А.Расширенное наблюдение за пациентами с волосатоклеточным лейкозом после лечения кладрибином. Дж. Клин Онкол . 2003 г., 1. 21 (5): 891-6. [Медлайн]. [Полный текст].

Ganzel C, Gatt ME, Maly A, Ben-Yehuda D., Goldschmidt N. Высокая частота кожной сыпи у пациентов с волосатоклеточным лейкозом, получавших кладрибин. Лимфома лейка . 2011 31 октября. [Medline].

Чада П., Радемейкер А.В., Мендиратта П. и др. Лечение волосисто-клеточного лейкоза 2-хлордезоксиаденозином (2-CdA): долгосрочное наблюдение за опытом Северо-Западного университета. Кровь . 1 июля 2005 г. 106 (1): 241-6. [Медлайн]. [Полный текст].

Раванди Ф., Йоргенсен Дж. Л., О’Брайен С. М. и др. Искоренение минимальной остаточной болезни при волосатоклеточном лейкозе. Кровь . 15 июня 2006 г. 107 (12): 4658-62. [Медлайн]. [Полный текст].

Kreitman RJ, Arons E, Stetler-Stevenson M, Fitzgerald DJ, Wilson WH, Pastan I. Рекомбинантные иммунотоксины и другие методы лечения рецидивирующего / рефрактерного волосатоклеточного лейкоза. Лимфома лейка .2011 июн.52 Дополнение 2: 82-6. [Медлайн].

Флинн И.В., Копецки К.Дж., Фукар М.К. и др. Долгосрочное наблюдение продолжительности ремиссии, смертности и вторичных злокачественных новообразований у пациентов с волосатоклеточным лейкозом, получавших пентостатин. Кровь . 2000, 1. 96 (9): 2981-6. [Медлайн]. [Полный текст].

Крейтман Р.Дж., Дирден К., Зинзани П.Л., Дельгадо Дж., Карлин Л., Робак Т. и др. Моксетумомаб пасудотокс при рецидивирующем / рефрактерном волосатоклеточном лейкозе. Лейкемия .2018 32 августа (8): 1768-1777. [Медлайн]. [Полный текст].

Крейтман Р. Дж., Фицджеральд Д. Д., Пастан И. Подход к пациенту после рецидива волосатоклеточного лейкоза. Лимфома лейка . 2009 Октябрь 50 Дополнение 1: 32-7. [Медлайн].

Tiacci E, Park JH, De Carolis L, et al. Нацеливание на мутантный BRAF при рецидивирующем или рефрактерном волосисто-клеточном лейкозе. N Engl J Med . 2015 29 октября. 373 (18): 1733-47. [Медлайн].

Волосатоклеточный лейкоз | Типы лейкемии

Волосатоклеточный лейкоз (ВКЛ) — редкий подтип хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ), который прогрессирует медленно.HCL возникает, когда костный мозг производит слишком много B-клеток (лимфоцитов), типа белых кровяных клеток, которые борются с инфекцией. По мере увеличения количества лейкозных клеток вырабатывается меньше здоровых лейкоцитов, красных кровяных телец и тромбоцитов. Этот тип лейкемии получил свое название от того, как клетки выглядят под микроскопом — с мелкими фрагментами, которые делают их «волосатыми». HCL чаще поражает мужчин, чем женщин, и чаще всего встречается у людей среднего и пожилого возраста. HCL считается хроническим заболеванием, потому что он никогда не может полностью исчезнуть.

Общие симптомы волосатоклеточного лейкоза

Симптомы HCL могут включать:

• Слабость или чувство усталости
• Рецидивирующие инфекции и лихорадка
• Легкие синяки или кровотечения
• Одышка
• Необъяснимая потеря веса
• Боль или чувство распирания под ребрами
• Безболезненные уплотнения на шее, подмышках, животе или паху
• Увеличение лимфатических узлов

ПРИМЕЧАНИЕ : Эти симптомы могут быть связаны с рядом состояний, кроме рака.Для постановки точного диагноза важно проконсультироваться с врачом.

Средства для лечения волосатоклеточного лейкоза

Лечение может не потребоваться людям на ранних стадиях лейкемии волосатых клеток. Поскольку этот рак прогрессирует очень медленно и иногда совсем не прогрессирует, лечение часто рекомендуется только после появления признаков и симптомов. Большинству пациентов с волосатоклеточным лейкозом в конечном итоге требуется лечение.

Общие процедуры включают:

Химиотерапия: Противораковые препараты считаются препаратами первой линии для лечения HCL и являются наиболее часто используемым лечением.Для большинства пациентов с HCL химиотерапевтические препараты могут устранить рак на многие годы.

Иммунотерапия: Эти препараты разработаны для усиления иммунной системы организма, распознавания и уничтожения рака.

Хирургия: Селезенка помогает вырабатывать лейкоциты в организме. Операция по удалению селезенки может быть вариантом, если селезенка разорвана или если она увеличена и вызывает боль. Спленэктомия может улучшить показатели крови, но вряд ли устранит болезнь.

Следующая тема: Какие стадии лейкемии?

Волосатоклеточный лейкоз: симптомы, причина, лечение

Волосатоклеточный лейкоз (HCL) — это рак крови, который начинается в костном мозге — мягких тканях внутри костей, где образуются клетки крови.

Это происходит, когда в костном мозге вырабатывается слишком много белых кровяных телец, называемых В-лимфоцитами. Эти клетки заставляют этот рак выглядеть «волосатым» под микроскопом, отсюда и название HCL.

Это редкое заболевание — в США им ежегодно болеют только около 1000 человек.S. Мужчины болеют чаще, чем женщины, а взрослые — чаще, чем дети.

HCL — хронический рак. Это означает, что лечение полностью не проходит. Но растет очень медленно. При медицинской помощи вы можете долго жить с болезнью.

Причина

Ваша кровь состоит из трех видов клеток: красных кровяных телец, тромбоцитов и белых кровяных телец. У каждого типа своя работа.

• Красные кровяные тельца переносят кислород к тканям.
• Лейкоциты борются с инфекциями в организме.
• Тромбоциты образуют сгустки крови, останавливающие кровотечение.

Продолжение

Все они созданы вашим костным мозгом. Они начинаются как стволовые клетки. Стволовые клетки подобны чистым листам. Со временем они могут стать любым из трех типов клеток крови.

Когда у вас лейкемия волосатых клеток, изменение (или мутация) в ваших генах заставляет ваше тело вырабатывать слишком много белых кровяных телец, называемых В-лимфоцитами. В результате меньшее количество стволовых клеток крови превращается в другие типы лейкоцитов, тромбоцитов или эритроцитов.А злокачественные В-лимфоциты ненормальны. Они не могут бороться с инфекцией, как здоровые лейкоциты.

Врачи не уверены, почему происходит эта мутация.

Симптомы

Накопление лейкозных клеток в крови, костном мозге, селезенке и печени влияет на то, насколько хорошо кровь работает в организме. Это означает, что у вас могут быть такие симптомы, как:

• Чувство усталости и слабости
• Кровотечение или синяки
• Частая лихорадка
• Частые инфекции
• Одышка
• Потеря веса, которую невозможно объяснить

Часто, клетки волосистой лейкемии накапливаются в селезенке или печени, что может увеличить их размеры.Это может вызвать боль или чувство распирания в животе прямо под ребрами.

Также возможно отсутствие симптомов.

Вопросы для вашего врача

Если ваш врач подозревает, что у вас может быть волосатоклеточный лейкоз, может быть полезно составить список любых вопросов, которые у вас есть, перед следующим приемом. Вот некоторые из них:

• Должен ли я что-нибудь сделать перед назначением, чтобы подготовиться?
• Какие тесты я буду сдавать?
• Нужно ли мне обратиться к специалисту?
• Нужно ли мне лечение?
• Буду ли я проходить химиотерапию, иммунотерапию или операцию?
• Каковы побочные эффекты лечения?
• Излечит ли какое-либо из этих методов мою лейкемию?
• Как это повлияет на мою повседневную жизнь?
• Как это состояние повлияет на другие состояния моего здоровья?

Диагноз

Для постановки правильного диагноза может потребоваться посещение гематолога — врача, специализирующегося на заболеваниях крови.Они могут использовать несколько тестов, чтобы узнать, есть ли у вас HCL:

• Физические тесты. Если ваша селезенка больше обычного из-за скопления волосяных клеток, ваш врач может это почувствовать. Они будут давить вам на живот чуть ниже грудной клетки. Ваш врач также может проверить вас на предмет увеличения лимфатических узлов в брюшной полости или в других частях тела.
• Имиджевые тесты. Ваш врач может назначить компьютерную томографию (КТ). Несколько рентгеновских снимков сделаны под разными углами и собраны вместе, чтобы сделать более детальное изображение вашей селезенки.
• Анализы крови. Ваш врач возьмет образец вашей крови и отправит его в лабораторию для проведения общего анализа крови. Это покажет, есть ли у вас необычно низкое количество эритроцитов, тромбоцитов или определенных типов белых кровяных телец. Вы также можете пройти тест, называемый мазком периферической крови, который ищет клетки крови при волосистой лейкемии.
• Биопсия костного мозга и, возможно, аспирация костного мозга. Этот тест ищет признаки рака в костном мозге, крови и костях. Ваш врач вставит полую иглу в вашу грудину или бедро и извлечет небольшой кусок кости, немного костного мозга и немного крови, чтобы посмотреть на них под микроскопом.Эти тесты также помогут определить мутации, которые наблюдаются в клетках HCL.

• Есть ли у вас инфекция в крови или другие признаки лейкемии (лихорадка, пот, потеря веса)
• Сколько раз у вас возвращался HCL после лечения

Как только ваш врач лучше поймет, что такое HCL влияющих на вас, они могут порекомендовать один или несколько из следующих:

• Если ваш HCL растет медленно и не вызывает никаких симптомов, ваш врач может решить, что вам не нужно лечение сразу, и порекомендовать «осторожное ожидание» перед началом лечения. строить планы.
• Химиотерапия. Это комбинация сильнодействующих лекарств, убивающих раковые клетки или замедляющих их рост. Есть два варианта: кладрибин (лейстатин) и пентостатин (нипент). Они оба вводятся в ваше тело через капельницу. У большинства людей с HCL, принимающих химиотерапевтические препараты, наступает полная или частичная ремиссия (когда в крови нет признаков рака).
• Иммунотерапия. Это использует вашу иммунную систему для борьбы с HCL. Для этого используются два распространенных метода лечения — интерферон и ритуксимаб (ритуксан).Препарат моксетумомаб (Люмоксити) можно использовать, если другие методы лечения не помогли.
• Хирургия. Если ваша селезенка болит или лопается, вам может потребоваться ее удаление (спленэктомия). Это не вылечит ваш HCL, но ваш анализ крови может вернуться в норму.

Чего ожидать

Независимо от того, проходили ли вы лечение от HCL или просто внимательно наблюдаете за ним, ваш врач может попросить вас возвращаться каждые 3-6 месяцев для анализов крови, чтобы увидеть, есть ли какие-либо изменения, и внести убедитесь, что ваша медицинская бригада правильно управляет HCL.Во время этих посещений также следует рассказать врачу обо всем, что с вами происходит, например о новых симптомах или побочных эффектах лечения.

Некоторые процедуры могут вызвать тошноту или кожную сыпь, а лечение и HCL могут вызвать у вас усталость или слабость. Ваш врач может помочь вам справиться с подобными проблемами или направит вас к другому специалисту в области здравоохранения, который сможет.

HCL может повлиять и на другие аспекты вашей жизни, например, на семейные финансы или работу. Или вам может потребоваться помощь по уходу за ребенком или по дому.Задавая вопросы и получайте информацию о ресурсах на раннем этапе, вы сможете избежать более серьезных проблем в этих областях позже. Например, неплохо было бы проверить такие вещи, как страхование, пособие по краткосрочной нетрудоспособности или больничные, чтобы вы могли планировать заранее.

Заботьтесь о себе

Заботясь о своем физическом здоровье, не забывайте заботиться обо всем остальном. Назначения, анализы и лечение могут сказаться. Ваш врач может порекомендовать массаж, йогу, упражнения или другие способы снятия стресса.

Хорошее питание — важный способ позаботиться о себе во время выздоровления. Ваш врач может порекомендовать конкретную диету или может посоветовать придерживаться нежирного белка, цельнозерновых, фруктов и овощей. Сохранение максимально возможного здоровья поможет бороться с инфекциями.

Если вам нужно удалить селезенку, часть вашего выздоровления может включать физиотерапию в больнице и дома. Цель — помочь вам лучше двигаться и стать сильнее.

Получение поддержки

Иметь семью и друзей, на которых можно опереться, — это здорово, но иногда полезно поговорить с кем-то, кто знает, каково жить с хроническим заболеванием.Обратитесь к своему врачу за информацией о группах поддержки для людей с волосатоклеточным лейкозом.

Продолжение

Если группа поддержки не для вас, возможно, вам будет удобнее пользоваться онлайн-досками обсуждения. Посетите разделы чата на сайтах Американского онкологического общества и Общества лейкемии и лимфомы.

Работа с хроническим заболеванием может вызвать симптомы тревоги и депрессии. Консультант по психическому здоровью может предложить безопасное место, чтобы поделиться своими чувствами.