Самолет Т-4 Сотка Фото. Видео. Скорость. Вооружение. ТТХ

Новейшие лучшие военные самолеты ВВС России и мира фото, картинки, видео о ценности самолета-истребителя как боевого средства способного обеспечить «господство в воздухе», была признана военными кругами всех государств к весне 1916 г. Это потребовало создания боевого специального самолета, превосходящего все остальные по скорости, маневренности, высоте и применению наступательного стрелкового вооружения. В ноябре 1915 г. на фронт поступили самолеты-бипланы Ньюпор II Вебе. Это первый самолет, построенный во Франции, который предназначался для воздушного боя.

Самые современные отечественные военные самолеты России и мира обязаны своим появлением популяризации и развитию авиации в России которому способствовали полеты русских летчиков М. Ефимова, Н. Попова, Г. Алехновича, А. Шиукова, Б. Российского,, С. Уточкина. Стали появляться первые отечественные машины конструкторов Я. Гаккеля, И. Сикорского, Д. Григоровича, B.

Слесарева, И. Стеглау. В 1913 г. совершил первый полет тяжелый самолет «Русский витязь». Но нельзя не вспомнить первого создателя самолета в мире — капитана 1-го ранга Александра Федоровича Можайского.

Советские военные самолеты СССР Великой Отечественной войны стремились поразить войска противника, его коммуникации и другие объекты в тылу ударами с воздуха, что обусловило создание самолетаов-бомбардировщиков способных нести большой бомбовый груз на значительные расстояния. Разнообразие боевых задач по бомбардировке неприятельских сил в тактическом и оперативной глубине фронтов привело к пониманию того факта, что их выполнение должно быть соизмеримо с тактико-техническими возможностям конкретного самолета. Поэтому конструкторским коллективам следовало решить вопрос специализации самолетов-бомбардировщиков, что и привело к возникновению нескольких классов этих машин.

Виды и классификация, последние модели военных самолетов России и мира. Было очевидно, что для создания специализированного самолета-истребителя потребуется время, поэтому первым шагом в этом направлении стала попытка вооружить уже существующие самолеты стрелковым наступательным оружием. Подвижные пулеметные установки, которыми начали оснащать самолеты, требовали от пилотов чрезмерных усилий, так как управление машиной в маневренном бою и одновременное ведение огня из неустойчивого оружия уменьшали эффективность стрельбы. Использование двухместного самолета в качестве истребителя, где один из членов экипажа выполнял роль стрелка, тоже создавало определенные проблемы, потому что увеличение веса и лобового сопротивления машины приводило к снижению ее летных качеств.

Какие бывают самолеты. В наши годы авиация сделала большой качественный скачок, выразившийся я значительном увеличении скорости полета. Этому способствовал прогресс в области аэродинамики, создания новых более мощных двигателей, конструктивных материалов, радиоэлектронного оборудования. компьютеризации методов расчетов и т. д. Сверхзвуковые скорости стали основными режимами полета истребителей. Однако гонка за скоростью имела и свои негативные стороны — резко ухудшились взлетно-посадочные характеристики и маневренность самолетов. В эти годы уровень самолетостроения достиг такого значения, что оказалось возможным приступить к созданию самолетов с крылом изменяемой стреловидности.

Боевые самолеты России для дальнейшего роста скоростей полета реактивных истребителей, превышающих скорость звука, потребовалось увеличить их энерговооруженность, повысить удельные характеристики ТРД, а также усовершенствовать аэродинамические формы самолета. С этой целью были разработаны двигатели с осевым компрессором, имевшие меньшие лобовые габариты, более высокую экономичность и лучшие весовые характеристики. Для значительного увеличения тяги, а следовательно, и скорости полета в конструкцию двигателя ввели форсажные камеры. Совершенствование аэродинамических форм самолетов заключалось в применении крыла и оперения с большими углами стреловидности (в переходе к тонким треугольным крыльям), а также сверхзвуковых воздухозаборников.

Резина силиконовая прозрачная для форм Lasil T-4

Описание Lasil T-4:

• Фасовка – 900г основа + 45г отвердитель
• резина аддитивной сшивки (платиновый катализатор)
• прозрачная
• высокая прочность на разрыв
• средняя жесткость
• не имеет усадки (менее 0,1%)
• требует точной дозировки по весу
• не твердеет на серосодержащих материалах
• высокая термостойкость (300С)
• легко красится пигментами

Применение

Для создания форм в ювелирном или сувенирном производстве, форм в прототипировании и моделировании.

Подходит для литья всех видов смол, пластика, воска.

Подготовка поверхности

Поверхность оригинала должна быть очищенной от пыли  и плохо закрепленных частиц. При необходимости, в частности при пористом субстрате, используйте подходящий разделительный агент, такой как силиконовый спрей.

Заливка смеси и отверждение

Смешайте 10/1 основы и отвердителя по весу. Тщательно перемешайте компоненты и залейте в форму, избегая попадания воздуха. Под действием катализатора материал отвердеет до состояния гибкой резины в течение 24 часа при комнатной температуре (22-24ºC), после чего форму можно снять. Если рабочая температура существенно, ниже, время отверждения будет дольше. Возможно, ускорение отверждения с помощью тепла, но это вызовет некоторую видимую усадку формы из-за отличий в объемном сжатии при охлаждении между силиконовой резиной и оригиналом. Чем выше температура отверждения, тем больше вероятные отличия в размерах.

Техника безопасности и хранение

Хранить при температуре не выше 25ºС в оригинальной невскрытой упаковке основа и отвердитель имеют срок годности 12 месяцев со дня выпуска. Отвердитель хранить в дали от источников возгорания, может выделять водород.

Не токсична. При длительном контакте с отвердителем применять респиратор и защитные очки. Помещение должно быть хорошо проветриваемым.

Муфта МОГ-Т4-2ФТ16 ССД ( 130101-00089 )

Тупиковая муфта МОГ-Т-4 предназначена для монтажа подвесных самонесущих ОК, оптических кабелей с вынесенным силовым элементом типа «8», а также городских кабелей любых конструкций, в том числе и с броней из стальной гофрированной ленты.

Муфта МОГ-Т-4 имеет такие же габаритные размеры, как и муфта МОГ-Т-3, но отличатся типом оголовника и способом герметизации вводимых кабелей. Кассета КБ4825 позволяет использовать муфту при сращивании кабелей с различными количествами волокон в модулях, обеспечивая ввод любых модулей на кассету целиком, без применения адаптеров.

Способ герметизации корпуса с оголовником механический. Осуществляется при помощи эластичной кольцевой прокладки и армированного пластикового хомута с самозатягивающимся замком. Замок хомута сконструирован таким образом, что при открывании защелка трансформируется в рычаг, обеспечивающий легкое снятие хомута с муфты.

Ввод кабеля, крепление и герметизация осуществляется с помощью резьбовых фитингов, отлитых непосредственно на оголовнике муфты. Муфта имеет два круглых патрубка с фитингами и один овальный, герметизация вводимых в который кабелей осуществляется также механическим способом. Используя специальные комплекты для ввода в овальный патрубок можно ввести как два отдельных кабеля так и транзитный. Заглушка овального ввода выламывается при помощи молотка.

Муфта МОГ-Т-4 благодаря небольшим размерам может устанавливаться в местах, где размещение других муфт затруднено или просто невозможно. Например, в колодцах малого типа, в заполненных колодцах городских телефонных сетей, в подземных контейнерах типов УСП (КОТ-2), в телекоммуникационных шкафах.

На корпусе муфты также имеются две проушины с отверстиями, предназначенные для крепления муфты к бухте запаса кабеля на УПМК, в шкафу ШРМ или при подвеске на тросе.

Перейти к сопутствующим товарам

Анализ химерного гена MLL/AF4 -t(4;11) (ПЦР, кач.) Analysis of chimeric gene MLL/AF4 -t(4;11) (PCR, qualitative)

Метод определения полимеразная цепная реакция (ПЦР).

Исследуемый материал Цельная кровь (с ЭДТА)

Доступен выезд на дом

Изучение патогенеза опухолевых заболеваний системы крови привело к открытию одного из ведущих принципов онкогенеза в целом: причиной формирования злокачественного клона является нарушение функционирования нормальных генов. Это происходит в результате хромосомных аберраций, мутаций отдельных генов или блокирования нормальной регуляции функционирования генов в связи с эпигеномными (не связанными непосредственно с повреждением структуры генов) событиями. Более того, выявление определенных транслокаций (обмена хромосомными сегментами между двумя, обычно негомологичными, хромосомами) и мутаций позволяет достаточно уверенно предполагать особенности течения заболевания, судить в ряде случаев о прогнозе и подбирать адекватную терапию. Транслокация t(4;11)(q21;q23) – специфическая хромосомная аберрация, которая чаще всего встречается при остром лимфобластном лейкозе (ОЛЛ). ОЛЛ – злокачественное заболевание системы кроветворения, характеризующееся неконтролируемой пролиферацией незрелых лимфоидных клеток (лимфобластов). При этой транслокации происходит слияние фрагментов двух генов – MLL (11q23) и AF4 (4q21), в результате чего образуется химерный ген MLL-AF4. Принято считать, что химерный ген MLL-AF4, локализованный на 11-й хромосоме, играет ключевую роль в патогенезе лейкоза. Разработаны очень чувствительные молекулярные методы, позволяющие выявлять практически все перестройки гена MLL, в том числе химерный ген MLL-AF4, с помощью методов ПЦР и FISH.

Методы генетической диагностики онкогематологических заболеваний

Литература

• Абдулкадыров К.М. с соавт. Клиническая гематология. Справочник. — СПб.: Изд. «Питер». 2006:448. 
• Araber D.A., Orazi A., Hasserjian R. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood. 2016;127(10):2391-2405.

Т-4 Premium — ЦЕНТУРИОН

Внешнее исполнение: Металл (Медный муар) + стекло

Внутреннее исполнение: МДФ 16 мм

Цвет внутренней панели: миндаль, полярный дуб

Толщина металла: 2.0 мм

Толщина полотна: 120 мм

Глубина короба: 175 мм

Наполнение: Пеноплекс + шумоизоляция «МЕГАСПАН»

Терморазрыв: да

Контур уплотнения: 1 магнитный + 2

Замки: 2 сувальдных замка: Гардиан 20.01 — 4 класс (под заказ: CISA)

Эксцентрик (регулятор притвора): да

Цилиндр (ключ-вертушка): нет

Броненакладка на цилиндр: нет

Накладка с автоматическими шторками под сувальдный ключ: да

Ночная задвижка: да

Ручка раздельная: да

Глазок: нет

Нержавеющий порог: да

Монтажный уплотнитель AirTape: да

Фольгированный утеплитель на коробе: да

Противосъемные штыри: да

Петли: 3 (Италия)

Уличная дверь с остеклением серии ТЕРМОРАЗРЫВ ПРЕМИУМ – класс с бугельной ручкой, предназначена для установки в частные дома. Изготовлена из высокопрочной листовой стали 2 мм, обладает надежной защитой и повышенной функциональностью.

В конструкции двери использована запатентованная (патент №191195) технология «ТЕРМОРАЗРЫВ» на коробе и полотне. За счет этого конструкция приобретает повышенную стойкость к влиянию атмосферных осадков и температурных перепадов.

Долговечность в эксплуатации достигается за счет грунтованного двухслойного антикоррозийного покрытия и цельногнутой конструкции короба и полотна.

Увеличенная толщина короба с фольгированным утеплителем «МЕГАСПАН» и полотна, обеспечивает конструкции повышенные прочностные характеристики.

Наполнитель ПЕНОПЛЕКС (материал обладает высокой теплозащитой, экологичностью, высокой прочностью, нулевым водопоглощением и долговечностью,обеспечивает повышенные показатели тепло и шумоизоляции.

Трехконтурное уплотнение , включая магнитный уплотнитель это полная герметичность от сквозняка, пыли а также мягкое и бесшумное закрывание. Монтажный уплотнителем АirTape визуально скроет неровности стены при монтаже.

Двухкамерный стеклопакет с отличным уровнем теплоэффективности и звукоизоляции, состоит из трех тонированных стекол.

Замки 4 класса секретности Гардиан (Россия) , отличаются высокой надежностью, долговечностью и максимальной защитой от взлома, cекретность более 1,5 млн. комбинаций.

Установленные пороги из нержавеющей стали эстетично выглядят, обладают повышенной прочностью и устойчивы к резким перепадам

температур, воздействию атмосферных осадков, ударам и царапинам.

Наличие двух противосъемных штырей воспрепятствует к вскрытию полотна двери со стороны петель

Расширенная гарантия от производителя 2 ГОДА.

Характеристики Т-4. Обзор трактора Т-4

Разместите заявку на покупку техники или запчастей для спецтехники!

отправить заявку

Ваша заявка отправлена.

Источник фото: avtoinetolko.ruФото трактора Т-4

Технические характеристики Т-4, масса

Тяговый класс	4Т
Конструктивная масса	7 600 кг
Удельное давление на грунт	0,44 кг/см2
Диапазон скоростей передним ходом	3,34-9,17 км/ч
Диапазон скоростей задним ходом	4,52-6,78 км/ч
Количество передач вперед/назад	8/4
Объем топливного бака	300 л

Главное предназначение трактора Т-4 — выполнение сельхозработ на тяжелых почвах (целинные и залежные земли). Нередко его использовали на мелиоративных, дорожных и строительных работах. Основные узлы машины и двигатель надежны и неприхотливы, но серьезные недоработки были в полужесткой подвеске, которая вызывала сильную тряску при передвижении по мерзлому грунту. За это трактор и прозвали в народе «утюгом». Плюс ко всему он был ограничен в скорости — максимум 9 км/ч.

Модель Т-4 оснащалась механической 12-ступенчатой КПП с реверсивным редуктором с цилиндрическими прямозубыми шестернями. Для включения заднего хода предусмотрен отдельный рычаг. Задний мост представлен главной конической передачей и планетарным механизмом поворота. Ленточные сухие тормоза могут работают в обоих направлениях движения. Из недостатков ходовой части стоит отметить заднее расположение приводной шестеренки.

Источник фото: vilingstore.netФото трактора Т-4

Спереди машины установлен независимый вал отбора мощности. Крепеж навесного оборудования осуществляется с помощью раздельно-агрегатной гидравлической системы (два навесных цилиндра и двух- трехточечное устройство).

Одним из главных достоинств трактора является низкое удельное давление на грунт  — всего 0,44 кг на один квадратный сантиметр.

Двигатель

Модель двигателя	АМ-01
Количество цилиндров	6
Номинальная мощность при 1 600 об/мин	110 л.с.
Удельный расход топлива при номинальной мощности	185 г/л с*ч
Диаметр цилиндра, ход поршня	130, 140 мм
Рабочий объем цилиндров	11,15 л
Степень сжатия	16,5
Вес двигателя	1 000 кг

Гусеничный трактор оснащен 4-тактным дизельным двигателем производства Алтайского тракторного завода АМ-01 с неразделенной камерой. Силовой агрегат, в свою очередь, оборудован пусковым ДВС марки ПД-10М (10 л.с.) с электростартером. Пусковое топливо представляет собой смесь автомобильного бензина А-66 с дизельным маслом (соотношение 15:1). Модель силовой установки АМ-01 отличалась небольшим расходом топлива, но очень громкой работой.

Габариты Т-4

Длина	4 475 мм
Ширина	1 952 мм
Высота	2 615 мм
Колея	1 384 мм
Дорожный просвет при погруженных зацепах	360 мм
Шаг звена, ширина гусеницы	171, 420 мм

Модификации

У трактора Т-4 есть две модификации — Т-4А и Т-4АП. Обе машины агрегатировались более мощным 130-сильным 6-цилиндровым двигателем А-01М с системой холодного запуска и жидкостным охлаждением. Отличие промышленного трактора Т-4АП заключалось еще и в наличии специального крепления для фронтального отвала (гидроцилиндры и шарнирные крепления — вместо лонжеронов) и блокировочного механизма рессоры подвески. Отдельного внимания заслуживает тот факт, что модель Т-4А выпускалась на протяжении 28 лет — с 1970 по 1998 год.

Источник фото: fb.ruТрактор Т-4А является модификацией модели Т-4

Техническое обслуживание

Сельскохозяйственный трактор Т-4 не отличался простотой в обслуживании. Например, чтобы поменять фрикционные ленты поворотного механизма (а их приходилось менять очень часто), нужно демонтировать 300-литровый топливный бак. Ненадежными были и гусеницы трактора, клиенты сообщали о частых разрывах.

Кабина водителя

Модель Т-4 оснащалась металлической закрытой двухместной кабиной с вентиляцией и обогревом. Несмотря на то что сиденье оператора устанавливалось на пружины, а сама кабина имела амортизаторы, при передвижении машины по мерзлому грунту механизатор испытывал сильную тряску. Плюс ко всему кабина не имела какой-либо шумоизоляции, поэтому работать на тракторе было некомфортно.

Аналоги

Сравнимыми по техническим характеристикам моделями конкурентов являются: ХТЗ Т-150, АГРОМАШ 90ТГ, ВЗТ ДТ-75.

Видео

Видео с канала — «Будни Анатолия Пряхина»

4-портовый преобразователь RS-232/422/485 в Ethernet c изоляцией 2 КВ с расширенным диапазоном температур, Moxa

Документация

Datasheet (англ.): скачать (2 Мб)

Руководство по аппаратной части (англ.): скачать (0,7 Мб)

Руководство по аппаратной части (рус.): скачать (0,3 Мб)

Руководство пользователя (англ.): скачать (16 Мб)

Руководство по использованию устройств NPort в режиме удаленного виртуального COM-порта компьютера (режим Real COM Mode) (рус.): скачать (0,9 Мб)

Отладка системы передачи данных RS-232/422/485 по сетям Ethernet. Мониторинг устройств NPort (рус.): скачать (0,6 Мб)

Руководство по использованию устройств NPort для «прозрачного» удлинения последовательной линии связи RS-232/422/485 по сетям Ethernet TCP/IP (режим Pair Connection) (рус.): скачать (0,9 Мб)

Настройка функции Force Tx Timeout в устройствах MOXA NPort. Для режимов Real COM, TCP Client, TCP Server, UDP Mode (рус.): скачать (0,4 Мб)

Руководство по безопасности для серии NPort 5000 (англ.): скачать (1 Мб)

Чертеж для AutoCAD 2D (dwg): скачать (0,2 Мб)

3D-модель (stp): скачать (0,7 Мб)

---

Программное обеспечение

Firmware для серии NPort 5400 Rev3.x (версия 3.13 от 28.03.2019): скачать (0,8 Мб)

Firmware для серии NPort 5400 Rev. 1.x/2.x (версия 2.9 от 12.09.2011): скачать (0,4 Мб)

 

Драйвер NPort Fixed TTY Driver для Unix (версия 3.5 от 20.03.2012): скачать (0,1 Мб):

• Mac OS X
• HP-UX
• IBM AIX 5.3
• FreeBSD 7.x/5.x/6.x
• QNX 4.25
• QNX 6.x
• SCO OpenServer 5/6
• SCO UnixWare 7
• Sun Solaris 10

Драйвер NPort Real TTY для Linux (Linux 2.x.x) (версия 2.0 от 24.10.2019): скачать (0,1 Мб)

Драйвер NPort Real TTY для Linux (Linux 3.x.x) (версия 3.0 от 24.10.2019): скачать (0,1 Мб)

Драйвер NPort Real TTY для Linux (Linux 4.x.x) (версия 4.0 от 24.10.2019): скачать (0,1 Мб)

Драйвер NPort Real TTY для Linux (Linux 5.x.x) (версия 5.0 от 24.10.2019): скачать (0,1 Мб)

Драйвер для macOS 10.12~10.15 (версия 1.0 от 08.07.2020): скачать (492 Кб) 

Список изменений: скачать (41 Кб) 

• macOS 10.12
• macOS 10.13
• macOS 10.14
• macOS 10.15

NPort Windows CE Driver Manager (версия 1.6 от 15.11.2012): скачать (0,2 Мб):

Windows Driver Manager (версия 2.0 от 31.07.2019): скачать (3 Мб)

Список изменений: скачать (0,4 Мб)

• Windows 2000
• Windows 95
• Windows 98
• Windows 98 SE
• Windows ME
• Windows NT
• Windows Server 2003
• Windows Server 2008
• Windows Vista
• Windows XP

Windows Driver Manager (версия 3.2 от 06.07.2020): скачать (3 Мб)

Список изменений: скачать (0,4 Мб)

• Windows 10
• Windows 7
• Windows 8
• Windows 8.1
• Windows Server 2008 R2
• Windows Server 2012 R2
• Windows Server 2016
• Windows Server 2019

Драйвер WinXP Embedded для  серии NPort (версия 1.14 от 05.04.2012): скачать (1 Мб) 

Библиотека Android API (версия 1.0 от 19.01.2018): скачать (19 Мб) 

• Android 3.1.x и выше

Программное обеспечение NPort Administration Suite (версия 3.0 от 11.02.2019): скачать (4 Мб) 

Список изменений: скачать (0,1 Мб)

• Windows 10
• Windows 7
• Windows 8
• Windows 8.1
• Windows Server 2008 R2
• Windows Server 2012
• Windows Server 2012 R2
• Windows Server 2016
• Windows Server 2019

Программное обеспечение NPort Administration Suite (версия 2.0 от 11.02.2019): скачать (4 Мб) 

Список изменений: скачать (0,1 Мб)

• Windows 2000
• Windows 95
• Windows 98
• Windows ME
• Windows NT
• Windows Server 2003
• Windows Server 2008
• Windows Vista
• Windows XP

MXview Plug-in для серии NPort 5000 (версия 2.2 от 26.12.2012): скачать (0,3 Мб) 

MXstudio (версия 3.2 от 30.04.2021): скачать (650 Мб)

Список изменений: скачать (0,1 Мб)

• Windows 10
• Windows 7
• Windows Server 2012 R2
• Windows Server 2016
• Windows Server 2019

MXview (версия 3.2.4 от 16.07.2021): скачать (390 Мб)

Список изменений: скачать (0,1 Мб)

• Windows 10
• Windows 7
• Windows Server 2012 R2
• Windows Server 2016
• Windows Server 2019

MXconfig (версия 2.7 от 01.01.2021): скачать (119 Мб)

Список изменений: скачать (0,1 Мб)

• Windows 10
• Windows 8
• Windows 7
• Windows Server 2008 R2
• Windows Server 2012
• Windows Server 2012 R2

Утилита NPort Search (версия 1.15 от 30.06.2014): скачать (0,9 Мб) 

Терминальная утилита PComm Lite для Windows 2000, XP, 2003, Vista, 2008, 7 (x86 и x64) (версия 1.6 от 14.05.2012): скачать (2 Мб) 

Утилита для поиска устройств (DSU) (версия 2.3 от 01.09.2019): скачать (1 Мб)

Список изменений: скачать (0,1 Мб)

• Windows 10 x64/x86
• Windows 2012
• Windows 8 x64/x86
• Windows 95/98
• Windows 7 x64/x86
• Windows 98SE/ME
• Windows 2008 x64/x86
• Windows 2000
• Windows 2003 x64/x86
• Windows NT
• Windows Vista x64/x86
• Windows XP x64/x86

T4: Что такое тест T4? Т4 Тироксиновый тест

Что такое тест на Т4 (тироксин)?

Определение

Тест Т4 измеряет количество гормона Т4 в крови. Т4 вырабатывается щитовидной железой. Уровни Т4 важны, потому что Т4 увеличивает количество ферментов, которые производят энергию для тела. Альтернативное название: Тироксиновый тест.

Как проводится тест:

Кровь берется из вены на внутренней стороне локтя или тыльной стороне руки.Место прокола очищается антисептиком, а вокруг плеча накладывается резинка, которая оказывает давление и ограничивает кровоток по вене. Из-за этого вены под повязкой набухают от крови.

В вену вводится игла, и кровь собирается в герметичный флакон или шприц. Во время процедуры повязка снимается для восстановления кровообращения. После сбора крови иглу удаляют, а место прокола закрывают, чтобы остановить кровотечение.Для младенцев или маленьких детей область очищается антисептиком и прокалывается острой иглой или ланцетом. Кровь можно собрать в пипетку (небольшую стеклянную пробирку), на предметное стекло, на тест-полоску или в небольшой контейнер. Если кровотечение продолжается, на место прокола можно наложить вату или повязку.

Как подготовиться к тесту:

Лечащий врач может посоветовать вам прекратить прием лекарств, которые могут повлиять на результаты теста (см. «Особые соображения»). Для младенцев и детей: подготовка к этому тесту зависит от возраста и опыта вашего ребенка.Для получения конкретной информации о том, как вы можете подготовить своего ребенка, см. Следующие темы:

• Тестирование младенцев или подготовка к процедурам (от рождения до 1 года)
• Тестирование для малышей или подготовка к процедуре (от 1 до 3 лет)
• дошкольный тест или подготовка к процедуре (от 3 до 6 лет)
• школьный экзамен или подготовка к процедуре (от 6 до 12 лет)
• подростковый тест или подготовка к процедуре (от 12 до 18 лет)

Как будет выглядеть тест:

Когда игла вводится для забора крови, некоторые люди чувствуют умеренную боль, в то время как другие ощущают только покалывание или покалывание.После этого может возникнуть некоторая пульсация.

Почему проводится проверка:

Этот тест может быть выполнен как часть оценки функции щитовидной железы. Функция щитовидной железы сложна и зависит от действия множества различных гормонов:

1. Тиреотропный гормон (ТТГ) секретируется гипофизом.
2. ТТГ заставляет щитовидную железу производить еще два гормона, Т4 (тироксин) и Т3 (трийодтиронин).
3. Наконец, сам ТТГ стимулируется другим гормоном, тироид-рилизинг-гормоном (ТРГ), который вырабатывается гипоталамусом.

У людей с нормальной функцией щитовидной железы наличие достаточного количества Т3 и Т4 подавляет как ТТГ, так и ТРГ, что предотвращает выработку организмом слишком большого количества Т3 и Т4. Большая часть T3 и T4 переносится белком, называемым TBG (тироксин-связывающий глобулин), но меньшие количества обнаруживаются в преальбумине и альбумине. Когда они не связаны с белками, они называются «свободными» Т3 или Т4.

Нормальные значения:

Нормальные значения различаются в разных лабораториях. Типичный нормальный диапазон: от 4,5 до 11,2 мкг / дл (микрограмм на децилитр).

Что означают аномальные результаты:

Уровни Т4 выше нормы наряду с низким уровнем ТТГ могут указывать на гипертиреоидные состояния, например:

• болезнь Грейвса
• Зоб токсический многоузловой
• подострый или хронический тиреоидит
• Ранняя болезнь Хашимото
• Йод-индуцированный гипертиреоз
• Опухоли зародышевых клеток
• Трофобластическая болезнь

Уровень Т4 ниже нормы может означать:

• гипотиреоз (включая болезнь Хашимото, кретинизм, микседему, зоб, склеродермию, амилоидный зоб или гемохроматоз после облучения шеи при раке головы и шеи)
• недоедание или голодание
• Болезнь всего тела
• Использование определенных прописанных лекарств, включая дексаметазон, пропранолол, литий, йод, метимазол, пропилтиоурацил, интерферон альфа, интерлейкин-2 и амиодарон

Дополнительные условия, при которых может быть проведен тест:

• Гипопитуитаризм
• Гипотиреоз — первичный
• Гипотиреоз вторичный
• Периодический тиреотоксический паралич

Риски:

Риски, связанные с взятием крови, незначительны:

• сильное кровотечение
• обморок или головокружение
• гематома (скопление крови под кожей)
• инфекция (небольшой риск при любом повреждении кожи)
• множественные проколы для локализации вен

Соображения:

Лекарства, которые могут повысить уровень Т4, включают клофибрат, эстрогены, метадон, амиодарон и противозачаточные таблетки.Лекарства, которые могут снизить уровень Т4, включают анаболические стероиды, андрогены, антитиреоидные препараты (например, пропилтиоурацил и метимазол), литий, фенитоин, пропранолол, амиодарон, интерферон альфа и интерлейкин-2. Вены и артерии различаются по размеру от пациента к пациенту и от одной стороны тела к другой. Получить образец крови у одних людей может быть сложнее, чем у других.

Запросить встречу

Телефон: 310-267-7838

ТТГ, Т (4) и антитела к щитовидной железе у населения США (1988–1994): Национальное исследование здоровья и питания (NHANES III)

NHANES III измерял сывороточный ТТГ, общий сывороточный Т (4), антитела к антитиропероксидазе (TPOAb) и антитироглобулин (TgAb) в выборке из 17 353 человек в возрасте> или = 12 лет, представляющих географическое и этническое распределение U.С. население. Эти данные служат ссылкой для других исследований этих аналитов в США. Для 16 533 человек, которые не сообщали о заболеваниях щитовидной железы, зобе или принимали препараты для щитовидной железы (здоровая популяция), мы определили средние концентрации ТТГ, Т (4), TgAb и TPOAb. Контрольная популяция в 13 344 человека была выбрана из здоровой популяции путем исключения, кроме того, беременных, принимающих андрогены или эстрогены, имеющих антитела к щитовидной железе или биохимический гипотиреоз или гипертиреоз.Было изучено влияние демографических характеристик на ТТГ, Т (4) и антитела. Гипотиреоз был обнаружен у 4,6% населения США (0,3% клинических и 4,3% субклинических), а гипертиреоз — 1,3% (0,5% клинических и 0,7% субклинических). (Субклинический гипотиреоз используется в этой статье для обозначения умеренного гипотиреоза — термин, который в настоящее время предпочитается Американской тироидной ассоциацией для описанных лабораторных результатов.) Для здоровой популяции средний уровень ТТГ в сыворотке составил 1,50 (95% доверительный интервал 1,46-1). .54) мМЕ / литр, был выше у женщин, чем у мужчин, и выше у белых неиспаноязычных (белых) [1,57 (1,52-1,62) мМЕ / литр], чем у чернокожих неиспаноязычных (чернокожих) [1,18 (1,14-1,21) мМЕ / литр] (P <0,001) или американцы мексиканского происхождения [1,43 (1,40–1,46) мМЕ / литр] (P <0,001). TgAb был положительным в 10,4 +/- 0,5%, а TPOAb - в 11,3 +/- 0,4%; Положительные антитела были более распространены у женщин, чем у мужчин, их количество увеличивалось с возрастом, а TPOAb менее распространен у чернокожих (4,5 +/- 0,3%), чем у белых (12,3 +/- 0,5%) (P <0.001). TPOAb были значительно связаны с гипо- или гипертиреозом, а TgAb - нет. Используя контрольную популяцию, среднее геометрическое значение ТТГ составляло 1,40 +/- 0,02 мМЕ / литр и увеличивалось с возрастом, и было значительно ниже у чернокожих (1,18 +/- 0,02 мМЕ / литр), чем у белых (1,45 +/- 0,02 мМЕ / литр). (P <0,001) и американцы мексиканского происхождения (1,37 +/- 0,02 мМЕ / литр) (P <0,001). Среднее арифметическое значение общего T (4) составляло 112,3 +/- 0,7 нмоль / л в популяции без болезней и постоянно выше среди американцев мексиканского происхождения во всех популяциях.В контрольной популяции средний общий T (4) у американцев мексиканского происхождения был (116,3 +/- 0,7 нмоль / л), что значительно выше, чем у белых (110,0 +/- 0,8 нмоль / л) или чернокожих (109,4 +/- 0,8 нмоль / л). литр) (P <0,0001). Разница сохранялась во всех возрастных группах. Таким образом, ТТГ и распространенность антитиреоидных антител выше у женщин, увеличиваются с возрастом и выше у белых и мексиканских американцев, чем у чернокожих. Один только TgAb в отсутствие TPOAb существенно не связан с заболеванием щитовидной железы.Более низкая распространенность антител к щитовидной железе и более низкие концентрации ТТГ у чернокожих требуют дополнительных исследований, чтобы связать эти данные с клиническим статусом. Большая часть населения США неосознанно имеет лабораторные доказательства заболевания щитовидной железы, что подтверждает полезность скрининга для раннего выявления.

T4, Бесплатно | Лабораторные тесты онлайн

Источники, использованные в текущем обзоре

(май 2017 г., обновлено). Тесты щитовидной железы.Национальный институт диабета, болезней органов пищеварения и почек. Доступно в Интернете по адресу https://www.niddk.nih.gov/health-information/diagnostic-tests/thyroid. Проверено 02.06.18.

Wisse, B. (3 февраля 2016 г., обновлено). Медицинская энциклопедия MedlinePlus. Доступно на сайте https://medlineplus.gov/ency/article/003517.htm. Проверено 02.06.18.

Софронеску А. (2 ноября 2015 г., обновлено). Интерпретация экрана щитовидной железы. Протоколы спасения. Доступно на сайте https: // emedicine.medscape.com/article/2172202-overview. Проверено 02.06.18.

Erik, A. et. al. (1 марта 2017 г.). Рекомендации Американской ассоциации щитовидной железы по диагностике и лечению заболеваний щитовидной железы во время беременности и в послеродовом периоде, 2017 г. THYROID Volume 27, Number 3, 2017. Доступно на сайте https://www.liebertpub.com/doi/full/10.1089/thy.2016.0457. Проверено 02.06.18.

Straseski, J. (июнь 2018 г., обновленная информация). Заболевание щитовидной железы. ARUP Consult. Доступно в Интернете по адресу https: // arupconsult.com / content / thyroid-болезнь. Проверено 02.06.18.

(© 2018). Тесты функции щитовидной железы. Американская тироидная ассоциация. Доступно на сайте https://www.thyroid.org/thyroid-function-tests/. Проверено 02.06.18.

Шнайдер, К. (30 апреля 2018 г.). Первоначальная оценка дисфункции щитовидной железы — необходимы ли одновременные тесты на ТТГ и fT4? PLoS One. 2018; 13 (4): e0196631. Доступно на сайте https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5927436/. Проверено 02.06.18.

Росс, Д.et. al. (2016 Октябрь). Рекомендации Американской тироидной ассоциации по диагностике и лечению гипертиреоза и других причин тиреотоксикоза, 2016 г. Thyroid Volume 26, Issue 10. Доступно на сайте https://www.liebertpub.com/doi/full/10.1089/thy.2016.0229. Проверено 02.06.18.

Источники, использованные в предыдущих обзорах

Томас, Клейтон Л., редактор (1997). Циклопедический медицинский словарь Табера. Компания F.A. Davis, Филадельфия, Пенсильвания [18-е издание].

Пагана, Кэтлин Д.И Пагана, Тимоти Дж. (2001). Справочник Мосби по диагностике и лабораторным испытаниям, 5-е издание: Mosby, Inc., Сент-Луис, Миссури.

Целевая группа превентивных служб США (2004 г., 15 мая). Скрининг на заболевание щитовидной железы: заявление о рекомендации. Американский семейный врач [Электронный журнал]. Доступно в Интернете по адресу http://www.aafp.org/afp/20040515/us.html.

Медицинская энциклопедия MedlinePlus. T4 (Обновлено 24.10.07). [Он-лайн информация]. Доступно в Интернете по адресу http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/003517.htm.

(© 2005). Тироксин, свободный (свободный Т4). Руководство ARUP по клиническим лабораторным исследованиям [он-лайн информация]. Доступно в Интернете по адресу http://www.aruplab.com/guides/clt/tests/clt_245b.jsp#1149312.

(© 2005). Тироксин. Руководство ARUP по клиническим лабораторным исследованиям [он-лайн информация]. Доступно в Интернете по адресу http://www.aruplab.com/guides/clt/tests/clt_243b.jsp#1149270.

Ву, А. (2006). Клиническое руководство по лабораторным исследованиям Тиц, четвертое издание. Сондерс Эльзевир, Сент-Луис, Миссури.Стр. 1050-1053.

Медицинские специалисты Амарилло. Как интерпретировать результаты анализа крови. Доступно в Интернете по адресу http://www.amarillomed.com/howto.htm.

Экман, А. (Обновлено 20 апреля 2010 г.). T4 Test. Медицинская энциклопедия MedlinePlus [Он-лайн информация]. Доступно в Интернете по адресу http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/003517.htm. По состоянию на февраль 2011 г.

Пагана, К. Д. и Пагана, Т. Дж. (© 2011). Справочник Мосби по диагностическим и лабораторным испытаниям, 10-е издание: Mosby, Inc., Сент-Луис, Миссури. С. 958-960.

Ли С. и Анантакришнан С. (обновлено 26 апреля 2010 г.). Гипертиреоз. eMedicine [Он-лайн информация]. Доступно в Интернете по адресу http://emedicine.medscape.com/article/121865-overview. По состоянию на февраль 2011 г.

(© 2008). Тесты функции щитовидной железы. Американская тироидная ассоциация [Он-лайн информация]. Доступно в Интернете по адресу http://www.thyroid.org/patients/patient_brochures/function_tests.html. По состоянию на февраль 2011 г.

Irizarry, L. et. al. (Обновлено 23 апреля 2010 г.).Токсичность, гормон щитовидной железы. eMedicine [Он-лайн информация]. Доступно в Интернете по адресу http://emedicine.medscape.com/article/819692-overview. По состоянию на февраль 2011 г.

(обновлено 14 мая 2014 г.). Тесты щитовидной железы. Национальная информационная служба по эндокринным и метаболическим заболеваниям [он-лайн информация]. Доступно в Интернете по адресу http://endocrine.niddk.nih.gov/pubs/thyroidtests/index.aspx. По состоянию на июнь 2014 г.

Топивала, С. (Обновлено 26 июня 2012 г.). Тест Т4. Медицинская энциклопедия MedlinePlus [Он-лайн информация].Доступно в Интернете по адресу http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/003517.htm. По состоянию на июнь 2014 г.

(© 1995–2014). T4 (тироксин), только общий, сыворотка. Клиника Мэйо Медицинские лаборатории Мэйо [Он-лайн информация]. Доступно в Интернете по адресу http://www.mayomedicallaboratories.com/test-catalog/Overview/8724. По состоянию на июнь 2014 г.

Хаммами, М. (обновлено 23 июля 2013 г.). Тироксин. Справочник по Medscape [Он-лайн информация]. Доступно в Интернете по адресу http://emedicine.medscape.com/article/2089576-overview.По состоянию на июнь 2014 г.

Meikle, A. W. и Straseski, J. (обновлено в апреле 2014 г.). Заболевание щитовидной железы. ARUP Consult [Он-лайн информация]. Доступно в Интернете по адресу http://www.arupconsult.com/Topics/ThyroidDz.html?client_ID=LTD. По состоянию на июнь 2014 г.

Пагана, К. Д. и Пагана, Т. Дж. (© 2011). Справочник Мосби по диагностическим и лабораторным испытаниям, 10-е издание: Mosby, Inc., Сент-Луис, Миссури. С. 958-960.

Макферсон Р. и Пинкус М. (© 2011). Клиническая диагностика и лечение Генри с помощью лабораторных методов, 22-е издание: Elsevier Saunders, Филадельфия, Пенсильвания.С. 377-378.

Что означают T + 1, T + 2 и T + 3? (Процесс расчета)

Когда вы покупаете или продаете акцию, облигацию, торгуемый на бирже фонд или паевой инвестиционный фонд, необходимо понимать две важные даты: дату транзакции и дату расчета. «T» — это дата транзакции. Аббревиатуры T + 1, T + 2 и T + 3 относятся к датам расчетов по транзакциям с ценными бумагами, которые происходят в день транзакции плюс один день, плюс два дня и плюс три дня, соответственно.

Как следует из названия, дата транзакции представляет собой дату, когда происходит фактическая сделка.Например, если вы покупаете сегодня 100 акций одной акции, то сегодня дата совершения сделки. Эта дата вообще не меняется, так как всегда будет датой совершения транзакции.

Ключевые выводы

• Чтобы осуществить клиринг передачи ценной бумаги от продавца к покупателю, она должна пройти процесс урегулирования, который создает задержку между моментом совершения сделки («T») и моментом ее исполнения.
• Исторически сложилось так, что сделка по торговле акциями могла занять до пяти рабочих дней (T + 5), чтобы совершить сделку.
• Сегодня, с развитием технологий и электронной торговли, большинство сделок с акциями рассчитывается всего за два рабочих дня (T + 2).

Однако дата расчета немного сложнее, потому что она представляет собой время перехода права собственности. Важно понимать, что это не всегда происходит в день транзакции и зависит от типа безопасности. Например, казначейские векселя — одна из немногих ценных бумаг, с которыми можно совершать сделки и рассчитываться в один и тот же день.

Что означают T + 1, T + 2 и T + 3?

Почему задерживается фактический расчет?

В прошлом транзакции с ценными бумагами выполнялись вручную, а не в электронном виде. Инвесторы будут ждать доставки конкретной ценной бумаги, которая была в фактической форме сертификата, и оплата происходила после получения сертификата. Поскольку сроки поставки могут меняться, а цены всегда колебаться, регуляторы рынка устанавливают период времени, в течение которого должны быть доставлены ценные бумаги и наличные деньги.

Несколько лет назад расчетная дата по акциям составляла T + 5 или пять рабочих дней после даты транзакции. До недавнего времени расчет был установлен на T + 3. Сегодня это T + 2 или два рабочих дня после даты транзакции.

Когда вы действительно владеете акциями или получаете деньги?

1. Если вы покупаете (или продаете) ценную бумагу с расчетом T + 2 в понедельник, и мы предполагаем, что в течение недели не будет праздников, датой расчетов будет среда, а не вторник.Дата транзакции считается отдельным днем.
2. Не все ценные бумаги будут иметь одинаковые периоды расчетов. Все акции и большинство паевых инвестиционных фондов в настоящее время имеют T + 2. Однако облигации и некоторые фонды денежного рынка будут варьироваться между T + 1, T + 2 и T + 3.

Если вы покупаете акции Microsoft (MSFT) в пятницу, 2 июня, в то время как ваш брокер списывает с вашего счета полную стоимость инвестиций сразу после выполнения вашего заказа, ваш статус акционера Microsoft не будет урегулирован в компании. Рекордные книги до вторника, 6 июня.Таким образом, расчетная дата — это дата, когда вы становитесь зарегистрированным акционером. Обратите внимание, что выходные и праздничные дни не включены. В этом случае, если понедельник был государственным праздником, датой расчета была бы среда, 7 июня.

Знание даты расчетов по акциям также важно для инвесторов или стратегических трейдеров, которые заинтересованы в компаниях, выплачивающих дивиденды, потому что дата расчета может определить, какая сторона получит дивиденды. То есть сделка должна быть рассчитана до даты регистрации дивидендов, чтобы покупатель акций получил дивиденды.

Сухой Т-4 — Русская Валькирия

Американский XB-70 Valkyrie был единственным в своем роде самолетом, когда компания North American Aviation показала его впервые. По другую сторону Тихого океана другая сверхдержава строила собственный сверхзвуковой стратегический бомбардировщик. Этот советский самолет — Сухой Т-4 — мы рассмотрим в этой статье, сравнив его с XB-70 Valkyrie. Оба они были большими сверхзвуковыми бомбардировщиками, рассчитанными на полеты со скоростью до 3 Маха.0. Но Су Т-4, к сожалению, так и не доехал — что случилось по дороге?

Сухой Т-4

Как уже упоминалось, его имя было Сухой Т-4, однако использовалось много названий, таких как Самолет 100, Проект 100 и Сотка. После того, как «Сухой» выиграл конкурс самолетов, проводимый советским руководством из-за высокой скорости (3200 км / ч) своей конструкции, они приступили к созданию первого прототипа. Конструирование Сухого Т-4 было чрезвычайно сложным, с огромным количеством инноваций и нового мышления по сравнению с другими военными проектами.На нем было представлено более 600 патентов и новых изобретений, таких как новые технологии, оборудование и материалы, чтобы иметь возможность построить самолет, который должен был летать с постоянной скоростью 3+ Маха — скорость, на которую была способна Валькирия.

Материалы T-100, как и XB-70, в основном выполнены из нержавеющей стали и титана. Он также отличался электронным управлением и механической системой на случай отказа FBW. При посадке нос можно было опустить, чтобы пилот мог лучше видеть, а парашюты использовались для замедления самолета после приземления.Однако при полете нос нельзя было опустить, и поэтому обзор пилота был в крутом восходящем направлении — в небо. Это ухудшало и ограничивало видимость пилота, поэтому был установлен перископ, чтобы пилот мог смотреть вперед во время полета, однако его можно было использовать только на скорости до 600 км / ч.

Сходства Т-4 и Б-70

После постройки «101» (первого Т-4) на нем было много испытаний. Летчик-испытатель, сын известного инженера Илюшина, основавшего Илушинское авиаконструкторское бюро, налетал вместе со своим штурманом на Т-4 в общей сложности 10 часов 20 минут, разгонялся более десяти раз.Несмотря на то, что Т-4 был построен для полета на скорости 3 Маха, он достиг высоты 1,3 и 12 000 м, прежде чем программа была отменена. Четыре двигателя Колесова РД36-41 развили скорость 1,3 Маха (против 6 на ХВ-70). Каждый из них — с форсажными камерами — давал тягу 157 кН. И хотя они были построены, чтобы довести самолет до 3,0 Маха, у них, как упоминалось ранее, никогда не было возможности проявить себя, поскольку программа была отменена в 1975 году. Поскольку Т-4 считался конкурентом СССР XB-70. Валькирия, вот спецификации для них обоих (хотя Т-4 был разработан с учетом этих характеристик, на самом деле не было доказано, что он имел все из них):

Элемент	Сухой Т-4	XB-70 Валькирия
Экипаж:	2	2
Длина:	44м	57.2
Макс.скорость:	Маха 3,0	Маха 3,1
Максимальный служебный потолок:	24 000 м	23,600 кв.м
Масса пустого:	55 600 кг	115 030 кг
Снаряженная масса:	114,000 кг	242 500 кг

Несмотря на то, что американцы отказались от своих «Валькирий» в 1969 году, Советы продолжали разрабатывать свой Т-4, и в 1971 году у них был законченный летающий прототип.Еще три прототипа были запущены до 1975 года, когда проект был закрыт по заказу МАИ, Московского авиационного института. Последние три прототипа так и не были закончены. Некоторые высокопоставленные советские офицеры в то время были против Т-4, что было одной из причин его отмены. Говорят, что Андрею Гречко (министру обороны) сказали, что «получить огромный заказ на МиГ-23 можно только в том случае, если бросят Т-4». Разные Т-4 попали в разные жизненные периоды. Были построены модели 101 и 102, началось строительство моделей 103 и 104, а модели 105 и 106 существовали только на чертежной доске.Единственным самолетом, завершившим все летные испытания, был 101-й и единственный самолет, который удалось спасти после отмены проекта — сегодня его можно увидеть в знаменитом музее Монино.

МиГ-23, самолет которого был выбран вместо Су Т-4

Несмотря на то, что XB-70 провел больше испытаний, чем T-100, и фактически достиг скорости 3,0 Маха, оба величественных бомбардировщика оказались на чертежной доске не вовремя. Они были технически очень продвинутыми и новаторскими, но, тем не менее, они превосходили зенитные ракеты и уступали по характеристикам межконтинентальным баллистическим ракетам.Если бы они пришли к чертежу на 10 или 20 лет раньше, вероятно, не хватило бы технологий для их создания, а 10 лет спустя они бы никогда не увидели свет, поскольку ни советские, ни американские ВВС не видели в них никакого применения. . Но, как и все самолеты (почти), они были чем-то новым, и хотя Т-4 довольно печально известен по сравнению с Валькирией, они оба всегда будут помнить.

Дополнительное чтение:

• О новом российском сверхзвуковом проекте читайте здесь.
• Читайте о XB-70 Valkyrie, упомянутом в статье здесь.
• Читайте здесь о самом быстром самолете в мире — Sr-71 Blackbird!

Источники:

• Мониноавиация
• Sukhoi.org
• Airwar.ru

Мевалонатный путь является действенной уязвимостью t (4; 14) -положительной множественной миеломы

Хромосомная транслокация

t (4; 14) связана с чувствительностью к статинам в MM

Ранее мы провели скрининг панели из 17 MM. клеточные линии для их ответа на лечение ловастатином [10].Мы наблюдали дихотомический ответ, при котором примерно половина клеточных линий подвергалась апоптозу в ответ на воздействие ловастатина, а другая половина оставалась жизнеспособной [10]. Используя эти данные о лекарственной чувствительности в сочетании с данными базальной последовательности РНК, мы выполнили дифференциальный анализ экспрессии генов, сравнив семь статин-чувствительных и семь нечувствительных клеточных линий (рис. 1b). Одним из генов, по-разному экспрессируемых между двумя группами, был рецептор фактора роста фибробластов 3 ( FGFR3 ), где FGFR3 был более высоко экспрессирован в линиях чувствительных к статину клеток (рис.1c и Таблица S1). Экспрессия FGFR3 нарушена у ~ 15% пациентов с ММ в результате транслокации между хромосомой 4 и локусом IGH на хромосоме 14q32, в результате чего FGFR3 находится под контролем энхансера 3 ‘ IGH [16, 17 ]. Учитывая наше наблюдение, что статин-чувствительные клетки ММ экспрессируют высокие уровни FGFR3 , мы решили оценить, был ли статус транслокации t (4; 14) связан с чувствительностью к статинам.

Мы создали независимую панель проверки клеточных линий ММ и оценили их чувствительность к флувастатину.Мы выбрали для оценки флувастатин вместо ловастатина, поскольку сообщалось, что ловастатин обладает HMGCR-независимой активностью благодаря его взаимодействию с Р-гликопротеином [18, 19] и протеасомой [20]. Напротив, флувастатин более специфичен для HMGCR и с меньшей вероятностью участвует в нежелательных межлекарственных взаимодействиях по сравнению со многими другими статинами [18, 21]. Мы обрабатывали клетки с диапазоном концентраций флувастатина и сравнивали значения IC ₅₀ , полученные из кривых доза-ответ после 48 часов лечения.В соответствии с нашей гипотезой, клетки, которые были t (4; 14) -положительными, имели физиологически достижимые [22, 23], низкие микромолярные значения IC ₅₀ по сравнению с t (4; 14) -отрицательными клеточными линиями, которые были преимущественно нечувствительны к флувастатину в оцененных концентрациях (рис. 1d).

Затем мы собрали общедоступные данные о чувствительности к лекарствам из базы данных портала для лечения рака версии 2 (CTRPv2) с помощью PharmacoDB [24, 25]. В CTRPv2 были доступны данные для трех статинов (флувастатин, ловастатин и симвастатин).Мы извлекли данные о чувствительности к статинам в виде площади над кривой доза-ответ на лекарственное средство (AAC) для всех оцениваемых линий клеток MM (20, 21 и 18 для флувастатина, ловастатина и симвастатина, соответственно) (рис. 1e). При стратификации на основе статуса транслокации t (4; 14) линии клеток ММ, которые были t (4; 14) -положительными, имели более высокие значения AAC для всех трех статинов по сравнению с t (4; 14) -отрицательными. линии клеток, что указывает на большую чувствительность к лекарствам (рис. 1д). Десять линий клеток MM в базе данных CTRPv2 были уникальными по сравнению с теми, которые мы независимо проверили на чувствительность к статинам [10] (рис.1d), а остальные клеточные линии согласовывались по своей реакции на лечение статинами между наборами данных.

Чтобы установить, может ли флувастатин также убивать первичные клетки, полученные от пациентов с t (4; 14) -позитивным ММ, мы подвергли первичные клетки воздействию флувастатина ex vivo. После 72 часов обработки жизнеспособные клетки MM (CD138 + / Аннексин V-) были количественно определены с помощью проточной цитометрии. В соответствии с данными нашей клеточной линии, тенденция к повышенной чувствительности наблюдалась в первичных клетках, полученных от t (4; 14) -позитивных пациентов (рис.1е и S1).

Наконец, мы вырастили (4; 14) -положительных клеток NCI-H929 (далее H929) в качестве ксенотрансплантатов у мышей. Как только опухоли достигли ~ 200 мм ³ , мышей рандомизировали для лечения контрольным носителем, 20 или 50 мг / кг / день флувастатином. В соответствии с нашими данными in vitro, мы наблюдали дозозависимое уменьшение объемов опухоли с течением времени в ответ на лечение (рис. S2). Взятые вместе, эти данные четко демонстрируют связь между статусом t (4; 14) и чувствительностью к статинам при ММ.

Чувствительность к флувастатину в

t (4; 14) -положительных ММ клетках не зависит от FGFR3 и MMSET

Поскольку мы наблюдали более высокую экспрессию FGFR3 в статин-чувствительных клеточных линиях ММ и связь между t (4; 14) статус транслокации и чувствительность к статинам, мы затем оценили, была ли дерегулированная экспрессия FGFR3 в t (4; 14) -положительных клетках необходимой для большей чувствительности к статинам, наблюдаемой в этих клетках.Мы создали сублинии KMS11 (статин-чувствительные и t (4; 14) -позитивные), которые экспрессируют индуцируемые доксициклином короткие шпильчатые РНК (кшРНК) против FGFR3 или не нацеливающего контроля кшРНК. Обработка этих сублиний доксициклином в течение 48 часов была достаточной для снижения экспрессии FGFR3, но не изменила чувствительность к флувастатину (рис. S3). В дополнение к FGFR3, гистон-метилтрансфераза MMSET ( NSD2 ) также дерегулируется в результате транслокации t (4; 14); однако истощение MMSET в клетках KMS11 с ранее охарактеризованными shРНК [26] (рис.S4), аналогичным образом не влияли на апоптоз, индуцированный флувастатином (рис. S3).

Небольшая часть t (4; 14) -положительных MM-клеток также имеет мутации, активирующие FGFR3 [17]. Только три клеточные линии в нашей панели (KMS11, OPM2 и KMS18) имели мутацию в FGFR3, и никакой корреляции между статусом мутации FGFR3 и чувствительностью к статинам не наблюдалось (данные не показаны). В то время как мутации в MMSET не так распространены при MM, аберрантная активация MMSET происходит в результате точечной мутации в клетках острого лимфобластного лейкоза (ALL) [27]; однако мы не наблюдали различий в чувствительности к статинам между линиями клеток ALL, экспрессирующими MMSET дикого типа и E1099K (рис.S5). В совокупности эти данные подтверждают, что чувствительность к статинам не зависит от FGFR3 и MMSET.

Транслокация

t (4; 14) является новым и независимым биомаркером чувствительности к статинам

Ранее мы сообщали, что чувствительность к ловастатину при ММ была связана с нарушением регулируемой стеролом ответа обратной связи в статин-чувствительных клетках [11] . Когда клетки подвергаются воздействию статина, истощение внутриклеточного холестерина запускает активацию семейства факторов транскрипции белков, связывающих регуляторный элемент (SREBP) (рис.1а). Затем SREBP индуцируют экспрессию генов, участвующих в метаболизме MVA и стеролов, включая HMGCR и HMGCS1 , для восстановления гомеостаза. В подмножестве клеточных линий эта петля обратной связи не реагирует на лечение статинами, и поэтому рабочая модель состоит в том, что эти клетки неспособны компенсировать потерю важных метаболитов, производных от MVA, и тем самым подвергаются апоптозу.

Чтобы проверить, были ли t (4; 14) -положительные клетки чувствительны к статинам из-за нарушения регуляции обратной связи пути MVA, мы оценили индукцию HMGCR и HMGCS1 в панели t ( 4; 14) -положительные и отрицательные линии клеток ММ после лечения флувастатином.Связи между статусом транслокации t (4; 14) и нарушением регуляции обратной связи пути MVA не наблюдалось (рис. S6), что свидетельствует о том, что транслокация t (4; 14) и нарушение регуляции обратной связи пути MVA являются независимыми предикторами чувствительности к статинам при ММ.

Флувастатин вызывает интегрированный стрессовый ответ (ISR) в

t (4; 14) -положительных клетках

Чтобы лучше понять эту уникальную зависимость t (4; 14) -положительных MM-клеток от пути MVA, мы провели РНК-seq для идентификации генов, которые были нарушены в ответ на лечение флувастатином в t (4; 14) -положительных клеточных линиях ММ.Анализ генной онтологии генов, подверженных флувастатину, выявил ряд активируемых и подавляемых биологических процессов (рис. S7). Гены с пониженной регуляцией флувастатина были в значительной степени вовлечены в такие процессы, как сплайсинг РНК и биогенез рибосом, тогда как ряд генов с повышенной регуляцией флувастатина участвовал в ответе на стресс. В частности, гены, участвующие в ISR, включая ATF4 , ATF3 и DDIT3 (также известный как CHOP ), индуцировались после лечения флувастатином.ISR активируется в ответ на различные стрессоры, включая стресс эндоплазматического ретикулума (ER) и недостаток питательных веществ [28]. Эти стрессы приводят к активации киназ, которые сходятся при фосфорилировании eIF2α по серину 51 [28]. Фосфорилирование eIF2α приводит к глобальному ослаблению трансляции мРНК, в то же время избирательно позволяя трансляцию подмножества белков, чтобы помочь в восстановлении и выживании клеток, включая фактор транскрипции ATF4 [28]. Затем ATF4 индуцирует экспрессию ряда последующих генов-мишеней, включая ATF3 , PPP1R15A (также известный как GADD34 ) и CHOP , последний из которых вызывает апоптоз, если инициирующий стресс остается нерешенным [28] .

В настоящее время одним из наиболее важных классов терапевтических средств против ММ являются ингибиторы протеасом, включая бортезомиб [29], которые остаются важными агентами для улучшенного лечения t (4; 14) -позитивных заболеваний [30]. Известно, что бортезомиб активирует сигнальную ось eIF2α-ATF4 посредством индукции стресса ER [31], и исследования показали, что активация этой сигнальной оси важна для проапоптотической активности бортезомиба [32,33,34]. Следовательно, мы решили дополнительно проверить, может ли ингибирование пути MVA статинами приводить к активации ISR в t (4; 14) -положительных клетках.

Мы выполнили анализ обогащения набора генов, чтобы сравнить наш список генов, вызывающих флувастатин, с опубликованным списком генов-мишеней ATF4 [35]. Из 472 ранее сообщенных мишеней ATF4 307 дифференциально экспрессировались между контролем растворителем и обработанными флувастатином t (4; 14) -положительными клетками, со значительным обогащением генов-мишеней ATF4 среди генов, активированных в ответ на лечение флувастатином (рис. . 2а). Более того, лечение флувастатином привело к фосфорилированию eIF2α и индукции экспрессии ATF4 и ATF3 с помощью иммуноблоттинга, что было сопоставимо с увеличением, наблюдаемым после лечения туникамицином, известным индуктором ER-стресса (рис.2б). Затем мы оценили экспрессию мРНК двух генов-мишеней ATF4, CHOP и GADD34 . Мы наблюдали зависящее от времени увеличение экспрессии как CHOP , так и GADD34 в t (4; 14) -положительных клеточных линиях после воздействия флувастатина; однако в t (4; 14) -отрицательных клетках эти гены либо не индуцировались, либо, в некоторых линиях, индуцировались слабо по сравнению с t (4; 14) -положительными линиями (рис. 2c).

Рис. 2. Флувастатин индуцирует интегральный стрессовый ответ (ISR) в t (4; 14) -положительных ММ клетках.

Клетки H929 и KMS11 обрабатывали 2 мкМ флувастатина или этанола в качестве контроля растворителя в течение 24 ч, после чего выделяли РНК и выполняли РНК-seq. a Анализ обогащения набора генов целевых генов ATF4 в списке генов, подвергшихся воздействию флувастатина, ранжированный по кратному изменению между обработанными флувастатином и обработанными этанолом клетками. b Клетки H929 и KMS11 обрабатывали контрольными растворителями, 4 мкМ флувастатина или 0,5 мкг / мл туникамицина в течение 24 часов, после чего выделяли белок и проводили иммуноблоттинг для оценки экспрессии фосфорилированных eIF2α, ATF4 и ATF3. c t (4; 14) -положительные клетки (H929, KMS11, OPM2 и LP1; синим цветом) и t (4; 14) -отрицательные клетки (JJN3, SKMM1, U266 и EJM; в оранжевый) обрабатывали этанолом в качестве контроля (флувастатин 0 ч) или 4 мкМ флувастатина в течение 16 или 24 часов, после чего выделяли РНК для qRT-PCR. Гены-мишени ATF4 CHOP и GADD34 были оценены, и экспрессия была нормализована до RPL13A . Данные представлены как среднее значение + стандартное отклонение, n = 3, * p <0.05 (односторонний дисперсионный анализ с тестом множественных сравнений Бонферрони, где каждую группу сравнивали с этанольным контролем).

Чтобы оценить, активирует ли флувастатин ISR посредством индукции ER-стресса в t (4; 14) -положительных клетках, мы оценили экспрессию сплайсинга GRP78 и XBP1 , которые индуцируются вместе с передачей сигналов eIF2α-ATF4. как часть развернутого белкового ответа [36]. Концентрация флувастатина, которая индуцировала экспрессию целевого гена ATF4 в t (4; 14) -положительных клетках, не влияла на экспрессию GRP78 или сплайсинг XBP1 по сравнению с туникамицином, что позволяет предположить, что флувастатин индуцирует ISR по механизму, независимому от ER стресс (рис.S8).

Геранилгеранилпирофосфат (GGPP) спасает статин-индуцированный апоптоз и активацию ISR в

t (4; 14) -положительных клетках

Известно, что статин-индуцированный апоптоз является ответной реакцией на цель, поскольку экзогенный MVA может полностью спасти клетки жизнеспособность [10, 22, 37, 38]. Исследования, которые пытались спасти индуцированный статинами апоптоз с помощью других метаболитов, производных MVA, показали, что экзогенный GGPP, а иногда и фарнезилпирофосфат (FPP), может спасти индуцированную статинами гибель клеток [10, 38, 39].В соответствии с этими данными, добавления GGPP, но не FPP, было достаточно для полного восстановления индуцированного флувастатином апоптоза в t (4; 14) -положительных клетках H929 и KMS11 (рис. 3a), что указывает на то, что эти клетки зависят от путь MVA для синтеза GGPP.

Рис. 3: Апоптоз, индуцированный флувастатином, и активация ISR могут быть устранены с помощью экзогенного GGPP.

a t (4; 14) -положительные клетки H929 или KMS11 обрабатывали 4 мкМ флувастатина ± 2 мкМ GGPP или 10 мкМ FPP в течение 48 ч, и апоптоз определяли окрашиванием аннексином V.Данные представлены как среднее значение + SD, n = 3, * p <0,05 (односторонний дисперсионный анализ с тестом множественных сравнений Бонферрони, где каждую группу сравнивали с контрольной группой с растворителем). b Клетки H929 или KMS11 обрабатывали 4 мкМ флувастатина ± 2 мкМ GGPP или 10 мкМ FPP в течение 24 часов, после чего выделяли белок b и проводили иммуноблоттинг для оценки экспрессии ATF4 или c РНК выделяли для qRT -PCR. Гены-мишени ATF4 CHOP и GADD34 были оценены, и экспрессия была нормализована до RPL13A .Данные представлены как среднее значение + SD, n = 3, * p <0,05 (односторонний дисперсионный анализ с тестом множественных сравнений Бонферрони, где каждую группу сравнивали с контрольной группой с растворителем). d Клетки H929, KMS11, U266 и EJM обрабатывали контрольными растворителями, 4 мкМ флувастатином, 10 мкМ GGTI-298 или 20 мкМ FTI-277 в течение 24 часов, после чего выделяли РНК для qRT-PCR. Гены-мишени ATF4 CHOP и GADD34 были оценены, и экспрессия была нормализована до RPL13A .Данные представлены как среднее значение + SD, n = 3, * p <0,05 (односторонний дисперсионный анализ с тестом множественных сравнений Бонферрони, где каждую группу сравнивали с контрольной группой с растворителем).

Поскольку лечение флувастатином индуцировало устойчивый ISR в t (4; 14) -положительных клетках, мы затем оценили, был ли этот ответ таким же нацеленным и обходился ли экзогенный GGPP. Действительно, экзогенный GGPP, но не FPP, полностью спасал индуцированную флувастатином экспрессию ATF4 (рис.3b) и повышающая регуляция CHOP и GADD34 (рис. 3c), предполагая, что истощение GGPP запускает ISR в t (4; 14) -положительных клетках.

FPP и GGPP используются в качестве субстратов для посттрансляционного пренилирования (фарнезилирования и геранилгеранилирования, соответственно) различных белков, что обеспечивает их надлежащую локализацию в мембране и функцию [40]. GGPP может также служить предшественником для синтеза убихинона и долихолов [7]. Наша лаборатория ранее продемонстрировала, что статин-индуцированная гибель клеток MM может быть фенокопирована ингибитором геранилгеранилирования (GGTI), который специфически блокирует перенос GGPP на целевые белки [10].Следовательно, одна рабочая модель состоит в том, что чувствительные к статину клетки MM зависят от GGPP для пренилирования белка. Чтобы проверить, может ли ингибирование геранилгеранилирования белка аналогичным образом фенокопистатин-индуцированная активация ISR в t (4; 14) -положительных клетках, мы обрабатывали клетки GGTI или ингибитором фарнезилтрансферазы (FTI), который блокирует перенос FPP на целевые белки в качестве отрицательного контроля. Обработка t (4; 14) -положительных клеток H929 и KMS11 GGTI-298, но не FTI-277, была достаточной для индукции экспрессии CHOP и GADD34 (рис.3d). Напротив, ни GGTI-298, ни FTI-277 не были способны индуцировать ISR в t (4; 14) -отрицательных клетках EJM, а GGTI-298 лишь слабо индуцировал экспрессию CHOP и GADD34 в t . (4; 14) -отрицательные клетки U266 (рис. 3d). В совокупности эти данные подтверждают, что t (4; 14) -положительные клетки зависят от пути MVA для продукции GGPP, и предполагают, что GGPP может потребоваться, по крайней мере частично, для пренилирования белка.

Флувастатин и бортезомиб индуцируют устойчивый ISR в

t (4; 14) -положительных клетках и действуют синергично, вызывая апоптоз

Учитывая, что бортезомиб также индуцирует ISR, мы попытались определить, может ли сочетание этих двух клинически одобренных агентов усиливать апоптоз. .Мы обрабатывали t (4; 14) -положительные H929 и t (4; 14) -отрицательные клетки EJM с диапазоном концентраций флувастатина и / или бортезомиба в течение 48 часов, после чего клетки окрашивали Hoechst-33342 ( Краситель ДНК), TMRE (маркер активных митохондрий) и аннексин V (маркер апоптотических клеток). Затем окрашенные клетки были визуализированы с помощью конфокальной микроскопии (рис. S9), и изображения были подвергнуты линейному классификационному анализу, чтобы определить процент мертвых клеток для каждого условия лечения (рис.4а, б). Матрицы «доза-ответ» затем использовались для расчета показателей синергии с помощью SynergyFinder [41]. Мы наблюдали синергизм между физиологически достижимыми [22, 23] концентрациями флувастатина и низкими наномолярными концентрациями бортезомиба в клетках H929, где флувастатин снижал концентрацию бортезомиба, необходимую для индукции гибели клеток MM (рис. 4c, e). Такой же эффект не наблюдался в t (4; 14) -отрицательных клетках EJM, где синергизм с бортезомибом наблюдался только при более высоких концентрациях флувастатина (рис.4г, д).

Рис. 4. Синергизм флувастатина и бортезомиба вызывает гибель t (4; 14) -положительных ММ клеток.

a H929 и b Клетки EJM обрабатывали флувастатином (от 0 до 4 мкМ для H929 и от 0 до 8 мкМ для EJM) или бортезомибом (от 0 до 5 нМ для обеих линий клеток) в качестве отдельных агентов. или в комбинации в течение 48 ч. Матрицы «доза-ответ», определенные визуализацией живых клеток и количественным определением% мертвых клеток, представляют три независимых эксперимента и отображают средний% мертвых клеток ± стандартное отклонение.Средние значения% мертвых клеток для каждой комбинации доз использовали для вычисления баллов синергии Bliss для каждой клеточной линии. Показаны графики синергизма для клеток EJM c H929 и d EJM, где красный цвет представляет синергию, а зеленый — антагонизм. e Показатели синергии Bliss из трех независимых экспериментов нанесены на график для клеток H929 и EJM. Данные представлены как среднее значение ± стандартное отклонение. Средняя оценка синергии Блисса и 95% доверительный интервал (ДИ) среднего для каждой клеточной линии представлены в таблице.

Для дальнейшей проверки этих результатов мы проанализировали линии клеток MM, обработанные флувастатином и / или бортезомибом, на окрашивание аннексином V с помощью проточной цитометрии и активацию ISR с помощью qRT-PCR (рис. 5). В соответствии с нашими данными о синергии, комбинация флувастатина и бортезомиба в дозах, которые имели минимальный эффект при использовании в качестве отдельных агентов, приводила к значительному усилению апоптоза как в клетках H929, так и в LP1 (рис. 5a, b). Это было связано с большим увеличением экспрессии CHOP и GADD34 , когда два препарата использовались в комбинации, по сравнению с их влиянием на ISR в качестве отдельных агентов (рис.5г, д). Интересно, что клетки H929 обладают нарушенной стерин-регулируемой реакцией обратной связи и очень чувствительны к статинам, тогда как клетки LP1 обладают очень устойчивой реакцией обратной связи, которая снижает их чувствительность к статинам [11, 42] (Fig. S6). Это показывает, что комбинация статин-бортезомиб может индуцировать апоптоз в t (4; 14) -положительных клетках независимо от регуляции обратной связи пути MVA. Более того, бортезомиб не влиял на индуцированную флувастатином экспрессию HMGCR или HMGCS1 в клетках LP1 (рис.S10), что указывает на то, что бортезомиб взаимодействует с флувастатином, вызывая апоптоз посредством механизма, который не зависит от SREBP и регулируемого стеролом ответа обратной связи пути MVA.

Рис. 5: Флувастатин и бортезомиб взаимодействуют, вызывая ISR и гибель клеток в t (4; 14) -положительных клетках ММ. Клетки

a H929, b LP1 или c EJM обрабатывали контрольными растворителями, флувастатином или бортезомибом (BTZ) в указанных концентрациях в течение 48 часов и определяли апоптоз по окрашиванию аннексином V.Данные представлены как среднее + стандартное отклонение, n = 3–4, * p <0,05 (односторонний дисперсионный анализ с тестом множественных сравнений Тьюки или тест Краскела-Уоллиса с тестом множественных сравнений Данна ( a ) , где каждую группу сравнивали с группой контроля растворителя), ^# p <0,05 (односторонний ANOVA с тестом множественных сравнений Тьюки, сравнивающий две указанные группы). Клетки d H929, e LP1 или f EJM, обработанные контрольными растворителями, флувастатином или BTZ в указанных концентрациях в течение 24 ч, и РНК выделяли для qRT-PCR.Гены-мишени ATF4 CHOP и GADD34 были оценены, и экспрессия была нормализована до RPL13A . Данные представлены как среднее значение + SD, n = 3, * p <0,05 (односторонний дисперсионный анализ с тестом множественных сравнений Тьюки, где каждую группу сравнивали с контрольной группой с растворителем), ^# p <0,05 (односторонний дисперсионный анализ с тестом множественных сравнений Тьюки, сравнивающий две указанные группы).

Напротив, мы не наблюдали такого же уровня потенцирования, когда клетки EJM обрабатывали флувастатином и бортезомибом; однако небольшое, но статистически значимое увеличение апоптоза наблюдалось при сочетании более высокой дозы (10 мкМ) флувастатина с 3 нМ бортезомиба (рис.5в). В соответствии с данными по апоптозу не наблюдалось дополнительного увеличения экспрессии CHOP или GADD34 , когда клетки EJM обрабатывали бортезомибом в комбинации с флувастатином (фиг. 5f). Примечательно, что одного бортезомиба было достаточно для индукции экспрессии CHOP и GADD34 в клетках EJM, подчеркивая, что бортезомиб и флувастатин сходятся в ISR посредством различных механизмов (рис. 5f). В совокупности эти данные демонстрируют, что добавление флувастатина к бортезомибу усиливает активацию ISR в t (4; 14) -положительных клетках ММ, и что физиологически достижимые концентрации флувастатина могут синергически взаимодействовать с бортезомибом, индуцируя t (4; 14) -положительная гибель клеток ММ.

Флувастатин потенцирует активность бортезомиба в

t (4; 14) -положительной модели опухоли

Учитывая, что флувастатин и бортезомиб синергетически индуцируют гибель клеток в t (4; 14) -позитивных клетках in vitro, мы решили оценить эту комбинацию лекарств in vivo. Мы выращивали – (4; 14) -положительных клеток H929 в качестве ксенотрансплантатов на мышах. Когда объем опухоли достигал ~ 500 мм ³ , мышей рандомизировали для лечения клинически значимой дозой бортезомиба (1 мг / кг) в качестве единственного агента или в комбинации с 50 мг / кг флувастатина (рис.6а). Доза флувастатина 50 мг / кг для мыши приблизительно эквивалентна 4 мг / кг для человека [43], что, как было показано, хорошо переносится [44]. В соответствии с нашими данными in vitro, лечение флувастатином значительно повысило чувствительность опухолей H929 к бортезомибу без явной дополнительной токсичности (рис. 6b, c).

Рис. 6. Флувастатин усиливает активность бортезомиба на модели t (4; 14) -положительной опухоли.

a Мышам NOD / SCID подкожно инъецировали 5 миллионов клеток H929 (s.в.) во фланг. Когда объем опухоли достигал ~ 500 мм ³ , мышей рандомизировали для получения либо бортезомиба в комбинации с фосфатно-солевым буфером (PBS; контроль носителя), либо 50 мг / кг флувастатина. Бортезомиб вводился два раза в неделю в дозе 1 мг / кг внутрибрюшинно (внутрибрюшинно), всего до трех доз. Флувастатин ресуспендировали в PBS и вводили ежедневно через желудочный зонд (per os; перорально). Оценки измерения опухоли не были слепыми. b Изменение роста опухоли в процентах с течением времени.Данные представлены как среднее значение + стандартное отклонение, n = 5 мышей на группу лечения. * p <0,05 (непарный двусторонний критерий суммы рангов Вилкоксона). c Процентное изменение массы тела мышей в процессе лечения. d Схематическая диаграмма, подробно описывающая возможности использования статинов в комбинации с бортезомибом для персонализированного лечения t (4; 14) -положительных ММ.

Программа T4 | Определение и история

Программа T4 , также называемая Программа эвтаназии T4 , усилия нацистских немцев, оформленные как программа эвтаназии, по уничтожению неизлечимо больных, физически или умственно неполноценных, эмоционально обезумевших и пожилых людей.Адольф Гитлер инициировал программу в 1939 году, и, хотя она была официально прекращена в 1941 году, убийства продолжались тайно до военного поражения нацистской Германии в 1945 году.

В октябре 1939 года Гитлер назначил своего личного врача и начальника канцелярии фюрера. убивать людей, считающихся непригодными для жизни. Он датировал свой приказ 1 сентября 1939 года, днем ​​начала Второй мировой войны, чтобы придать ему вид меры военного времени. В этой директиве на доктора Карла Брандта и начальника канцелярии Филиппа Булера «возложена ответственность за расширение полномочий врачей… с тем, чтобы пациенты, считающиеся неизлечимыми, согласно наилучшим доступным человеческим оценкам состояния их здоровья, могли быть убиты из милосердия. .

В течение нескольких месяцев программа T4, названная в честь канцелярии, которая руководила ею с берлинского адреса Tiergartenstrasse 4, охватила практически все психиатрическое сообщество Германии. Новая бюрократия во главе с врачами была создана с мандатом убивать всех, кто, как считается, ведет «недостойную жизни жизнь». Некоторые врачи, активно изучающие евгенику, которые рассматривали нацизм как «прикладную биологию», с энтузиазмом одобрили эту программу. Однако критерии включения в эту программу не были исключительно генетическими и не обязательно основывались на немощи.Важным критерием был экономический. Нацистские чиновники назначали людей для участия в этой программе в основном исходя из их экономической производительности. Нацисты называли жертв программы «обременительными жизнями» и «бесполезными едоками».

Директора программы заказали обследование всех психиатрических учреждений, больниц и домов для хронических больных. На Тиргартенштрассе 4 медицинские эксперты просматривали формы, отправленные учреждениями по всей Германии, но не обследовали пациентов и не читали их медицинские карты.Тем не менее, они имели право решать, жизнь или смерть.

Получите подписку Britannica Premium и получите доступ к эксклюзивному контенту. Подпишитесь сейчас

В то время как сотрудники программы сначала убивали людей голодом и смертельной инъекцией, позже они выбрали удушение ядовитым газом в качестве предпочтительной техники убийства. Врачи наблюдали за отравлением газом в камерах, замаскированных под душ, с использованием смертоносного газа, предоставленного химиками. Администраторы программы установили газовые камеры в шести центрах смерти в Германии и Австрии: Хартхайм, Зонненштайн, Графенек, Бернбург, Хадамар и Бранденбург.Персонал СС (нацистского военизированного корпуса), отвечающий за транспортировку, надевал белые халаты, чтобы сохранить представление о медицинской процедуре. Сотрудники программы проинформировали семьи жертв о переводе в центры смерти. Однако посещения были невозможны. Затем родственники получили письма с соболезнованиями, фальсифицированные свидетельства о смерти, подписанные врачами, и урны с прахом.

Несколько врачей заявили протест. Некоторые отказались заполнять необходимые формы. Римско-католическая церковь, не занявшая позиции по «еврейскому вопросу», протестовала против «убийств из милосердия».Граф Клеменс Август фон Гален, епископ Мюнстера, открыто бросил вызов режиму, заявив, что долг христиан — противостоять лишению жизни людей, даже если это стоило им их жизней.

Превращение врачей в убийц потребовало времени и видимости научного обоснования. Вскоре после прихода к власти нацистов министр здравоохранения Баварии предложил изолировать и убить психопатов, умственно отсталых и других «неполноценных» людей. «Эта политика уже началась в наших концлагерях», — отметил он.Год спустя власти приказали психиатрическим учреждениям по всему Рейху «пренебрегать» своими пациентами, отказываясь от еды и лечения.

Псевдонаучные объяснения убийства «недостойных» подкреплялись экономическими соображениями. Согласно бюрократическим расчетам, государство могло более эффективно использовать средства, которые пошли на попечение преступников и душевнобольных, — например, в виде ссуд молодоженам. Сторонники программы считали неизлечимо больных детей обузой для здорового тела немецкого народа Volk .«Военное время — лучшее время для искоренения неизлечимо больных», — сказал Гитлер.

Убийство инвалидов было предвестником Холокоста. Центры смерти, в которые доставлялись инвалиды, были предшественниками лагерей смерти, а их организованная транспортировка предвещала массовую депортацию. Некоторые врачи, ставшие специалистами в технологии хладнокровного убийства в конце 1930-х годов, позже стали сотрудниками лагерей смерти. Они давно утратили все свои моральные, профессиональные и этические запреты.

Подобно лидерам юденрата («Еврейского совета») во время Холокоста, психиатры смогли спасти некоторых пациентов во время программы T4, по крайней мере, временно, но только в том случае, если они поспешили отправить других на смерть. В центрах смерти для инвалидов были созданы газовые камеры, подобные тем, которые позже использовались в лагерях смерти. Как позже в лагерях смерти, в центрах смерти для инвалидов были установлены печи для захоронения трупов.