2 ~ oƝ̟ԅџ! SX, _ @%. 1Rqy @ 1jF ~) ܯ ~ & 1 lf [E (L.] 1 (hh) {4 ޸6 S {FR’berS: 97e6pawst3 pFBP? `3hw` & ߑ8 : vba; D? ƏJZWZ; ˤ YEw6ꮫZ7yn W ‘趵 q = Or ~ tJ ߆-; Y7sl hRE \ EqNyyC = O | `ڿ UUx = iXLkkKjr7TJ & -1 컖 P? [DU» / w ߼_

Действительность сывороточного уромодулина в качестве маркера ранней диагностики нефропатии в T2DM | Думпатна

ВОЗ.Классификация сахарного диабета 2019. Всемирная организация здравоохранения. 2019. стр. 6–7.

Луиза М., Карамори А., Россинг П. Глава 54 — Диабетическая нефропатия. Седьмое изд. Vol. 5, Эндокринология: взрослая и детская. Эльзевир; 2018. 934–57.

Gluhovschi C, Gluhovschi G, Petrica L, Timar R, Velciov S, Ionita I, et al. Биомаркеры мочи в оценке ранней диабетической нефропатии. J Diabetes Res. 2016; 1–13.

Алисик Р.З., Руни М.Т., Таттл КР. Диабетическая болезнь почек: проблемы, прогресс и возможности.Clin J Am Soc Nephrol. 2017; 12 (12): 2032–45.

Заболевание почек: улучшение глобальных результатов (KDIGO) Рабочая группа по ХБП. KDIGO 2012 г. Руководство по клинической практике для оценки и лечения хронической болезни почек. Kidney Int Suppl. 2013; 3 (1): 1–163.

Chevalier RL. Проксимальный каналец является основной мишенью для повреждения и прогрессирования заболевания почек: роль клубочково-трубчатого соединения. Am J Physiol — Ren Physiol. 2016; 311 (1): 145–61.

Tramonti G, Kanwar YS.Обзор и обсуждение канальцевых биомаркеров в диагностике и лечении диабетической нефропатии. Эндокринная. 2013. 43 (3): 494–503.

Papadopoulou-Marketou N, Kanaka-Gantenbein C, Marketos N, Chrousos GP, Papassotiriou I. Биомаркеры диабетической нефропатии: обновление за 2017 год. Критик Rev Clin Lab Sci. 2017; 54 (5): 326–42.

ПЕРКЕНИ. Консенсус Pengelolaan дан Pencegahan Diabetes Melitus Tipe 2 Di Indonesia. ПБ. Perkeni; 2015. с. 1–79.

Девуйст О, Олингер Э, Рампольди Л.Уромодулин: от физиологии до редких и сложных заболеваний почек. Нат Рев Нефрол. 2017; 13 (9): 525–44.

Халанкар А., Шалия К. Уровни уромодулина при хронической болезни почек. Int J Biomed Adv Res. IJBAR Int J Biomed Adv Res J. 2016; 8: 383–7.

Вайдья SR. Хроническая почечная недостаточность. Sci Basis Urol Second Ed. 2019; 2: 1–14.

Аль-Фехаид А. Распространенность микроальбуминурии и ее коррелятов среди пациентов с диабетом, посещающих диабетическую клинику при больнице Национальной гвардии в Альхасе.J Fam Community Med. 2017; 24 (1): 1.

Джордж Дж. А., Гунден В. Новые маркеры клубочковой фильтрации. Adv Clin Chem. 2019; 88: 91–119.

Эль-Ачкар TM, Wu XR. Уромодулин при повреждении почек: подстрекатель, сторонний наблюдатель или защитник? Am J Kidney Dis. 2012. 59 (3): 452–61.

Steubl D, Block M, Herbst V, Nockher WA, Schlumberger W, Satanovskij R, et al. Уромодулин в плазме коррелирует с функцией почек и определяет ранние стадии у пациентов с хроническим заболеванием почек.Med J. 2016; 95 (10): 1–9.

Ибрагим А.А., Бабан Р.С., Худаир МС. Клиническая и биохимическая связь между уровнем белка уромодулина в сыворотке и моче с альбуминурией у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Biochem Cell Arch. 2019; 19: 2367–70.

Prajczer S, Heidenreich U, Pfaller W, Kotanko P, Lhotta K, Jennings P. Доказательства роли уромодулина в прогрессировании хронического заболевания почек. Пересадка нефрола Dial. 2010; 25: 1896–903.

границ | Роль старения и старения паренхимы в функции макрофагов и фиброзе

Введение

Старение у людей характеризуется снижением физической формы с течением времени с одновременным увеличением смертности (1).С возрастом функции ключевых биологических систем начинают снижаться, о чем свидетельствует снижение чувствительности к питательным веществам, истощение стволовых клеток и клеточное старение (1). Благодаря достижениям в области здравоохранения продолжительность жизни людей во всем мире увеличилась: по оценкам, в среднем в мире каждый девятый человек старше 60 лет, и ожидается, что к 2050 году этот показатель вырастет до одного из пяти (2). С возрастом частота физиологической дисфункции также увеличивается, и, следовательно, увеличивается риск возрастных заболеваний, таких как хроническая болезнь почек (ХБП), сердечно-сосудистые заболевания и диабет II типа (3).Эти заболевания предрасполагают людей к развитию дополнительных патологий и увеличивают как заболеваемость, так и смертность. Это требует полифармацевтического лечения и вмешательств для поддержания качества жизни (2), которые сопровождаются предупреждением о побочных эффектах и ​​перекрестных реакциях и, следовательно, потенциально вредны для благополучия пациентов. Из-за этих недостатков необходимо разработать новые методы лечения, направленные на устранение причин этих сопутствующих заболеваний, чтобы снизить потребность в больших количествах лекарств.

Этот обзор призван обобщить текущее понимание функций стареющих клеток и макрофагов и их комбинированного воздействия на фиброз в тканях. Основное внимание будет уделено почкам, дополненным другими соответствующими системами органов. Наконец, мы суммируем задачи для будущих исследований и потенциальные возможности для преобразования научных исследований в терапевтические достижения.

Старение и болезни

Группа интересов транс-NIH Geroscience Interest (GSIG) провела саммит в 2016 году, на котором основное внимание было уделено семи столпам старения и расширению ранее оцененных признаков (1).Эти семь факторов включают метаболические изменения, макромолекулярные повреждения, эпигенетические изменения, воспаление, адаптацию к стрессу, стволовые клетки и регенерацию, а также изменения протеостаза (4), все из которых имеют взаимосвязанные отношения (рисунок 1).

Рис. 1 Семь столпов старения, предложенные Кеннеди и др. (4). Ключевые аспекты этого обзора сосредоточены на адаптации к стрессовой среде в виде старения и макрофагов, а также на воспалительном эффекте, который она может оказывать на окружающую среду.Аннотации к каждому столпу подчеркивают возможный вклад в прямое старение или создание среды, способствующей старению.

Старение связано с прогрессирующим ухудшением функции многих систем органов. Потеря костной массы долгое время ассоциировалась с возрастом, со снижением способности заживлять переломы (5), что характеризуется уменьшением количества остеоцитов с возрастом (6). Последствия этого видны в увеличении числа нетравматических переломов костей, причем частота этих переломов увеличивается у лиц старше 60 лет (5).

На сердечно-сосудистую функцию возраст отрицательно влияет, поскольку артериальное дерево может утолщаться и становиться жестче (7). Эта тенденция, наблюдаемая у обоих полов и измеряемая по скорости пульсовой волны в сонно-бедренной артерии (PWV), расходится в возрасте 50 лет для мужчин и женщин, причем у мужчин наблюдается более резкое увеличение PWV (7). Это имеет ключевое значение для некоторых заболеваний, таких как терминальная стадия почечной недостаточности, поскольку для прогнозирования смертности пациентов использовалась значительно более высокая «скорость пульсовой волны» (PWV) (8). Это указывает на то, что определенные аспекты старения различаются в зависимости от пола, предполагая, что гормональная роль влияет на фенотип, однако это выходит за рамки этого обзора и не будет обсуждаться.

Хроническая болезнь почек (ХБП) имеет значение для исследований старения, поскольку было обнаружено, что у пациентов с ХБП есть признаки преждевременного старения, такие как остеопороз, плохое заживление ран и воспаление, что привело к предложению включить ХБП в качестве заболевания, которое проявляет черты, обычно связанные с поздним старением (9). В старых почках отмечается уменьшение почечного кровотока до 40% в старых по сравнению с . молодые пациенты мужского пола (10). Увеличение возраста донора связано со снижением функции трансплантата после донорства, даже в контексте хорошо сохранившейся функции до донорства (11).Преодоление этих проблем требует исследования связи между старением и физиологической дисфункцией, которая является самым большим фактором риска перечисленных выше заболеваний.

Старение связано со снижением клеточных функций, включая фагоцитарный клиренс клеток. Это было показано на моделях in vitro на мышах , в которых сыворотка от старых мышей (возрастом 24 месяца) добавлялась к культурам макрофагов, что приводило к снижению уровней фагоцитоза (12). В дополнение к этому, прямые исследования клиренса апоптотических клеток кожи (индуцированного УФ-облучением) показали более высокий уровень апоптотических кератиноцитов по сравнению с более молодыми мышами, что указывает на снижение фагоцитарной активности.Следует отметить, что у старых мышей со сниженным фагоцитозом апоптотических клеток почечные аутоантитела развивались вместе с отложением комплемента в почках, что согласуется с развитием аутоиммунитета (12). Количество макрофагов не было значительно снижено или увеличено у старых мышей по сравнению с более молодыми мышами в этих исследованиях, и, следовательно, подразумевается снижение фагоцитарной активности макрофагов. Это показывает, что сохранение апоптотических клеток пагубно влияет на нормальную функцию тканей, особенно на почки (13).Однако при оценке фагоцитоза макрофагов in vitro не было различий между молодыми и старыми, что указывает на то, что системные факторы могут модулировать эффективность фагоцитоза макрофагов (13).

«Геронтология» фокусируется на старении и пожилых людях, тогда как «геронаука» подчеркивает частичное совпадение нормального старения и хронических заболеваний. Гипотеза геронауки предсказывает, что нацеливание на предполагаемые факторы старения также снизит основные факторы риска множественных хронических заболеваний (4).Это могло бы увеличить продолжительность здоровья людей. Примером этого является ограничение калорийности (CR), и уже давно известно, что оно способствует долголетию, что впервые было замечено в C.elegans (14). С тех пор это было исследовано на моделях мышей, которые показали увеличение продолжительности жизни, снижение заболеваемости раком и омоложение иммунной системы за счет периодического голодания (15). Данные по контролируемому потреблению калорий у людей показали ограниченное влияние ограничения калорий (16).Тем не менее, метаанализ клинических исследований показал повышение фибринолитической активности для разрушения отложений фибрина и улучшения прогноза для пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (17). Это указывает на хотя бы частичную пользу при применении к человеку. Однако это может иметь определенную цену, поскольку недавние исследования на серых лемурах мыши ( Microcebus murinus ) показали, что умеренное ограничение калорийности (30%) ускоряет атрофию серого вещества (18). Несмотря на это, продолжительность жизни увеличилась (медиана увеличения на 50%), при этом снижение нефрита как причины смерти и когнитивной функции было сопоставимо с контрольной группой.Необходимы дальнейшие исследования для сравнения с людьми, обладающими более высокими способностями к рассуждению, которые не могут быть должным образом оценены на животных моделях.

Старение

Старение включает необратимую остановку клеточного цикла (19) и впервые было обнаружено Хейфликом и Мурхедом (20). Множественные факторы могут стимулировать старение в клетке, включая повреждение ДНК, хронологическое старение в виде укорочения теломер и клеточный стресс из-за хронических состояний (19, 21, 22). Это отмечено повышенной экспрессией ингибиторов циклин-зависимых киназ p21 ^CIP1 и p16 ^INK4a (23, 24), которые приводят к остановке клеточного цикла.Несмотря на воздействие внешнего стресса, стареющие клетки остаются метаболически активными с измененным секретомом цитокинов, хемокинов и протеаз, которые обладают способностью модулировать активность и функциональность окружающих клеток. Это называется секреторным фенотипом, связанным со старением (SASP) (25). К ним относятся, помимо прочего, интерлейкин-8 (IL-8) (26), TNF-α (27), IL-6 (28) и IL-1α (29). По отдельности ни один из этих маркеров не является определяющим для старения. Комбинации других маркеров, таких как связанная со старением β-галактозидаза (SA-β-Gal), маркер повышенной лизосомальной активности, γh3AX, который является маркером двойных разрывов цепей ДНК и ответа на повреждение ДНК, а также маркеры контрольных точек клеточного цикла (p21 ^CIP1 , p16 ^INK4a ) (30) используются для определения старения клеток.

Острое

Острое старение — это строго регулируемый процесс, наблюдаемый во время заживления ран (31, 32), в эмбриогенезе (33, 34) и при защите от рака (35). Заживление ран — это строго регулируемый процесс воспаления, инфильтрации и пролиферации, при котором специфические белки вызывают старение определенных клеток. Матрицеклеточный белок CCN1 / CYR61 участвует в этом процессе и может вызывать старение фибробластов в месте заживления раны (32).Исследования на мышах, в которых локус CCN1 был заменен мутированной последовательностью, показали, что мыши, лишенные активной формы этого гена, имели более быстрое заживление ран, но более высокие уровни фиброза (рубцевания) и более низкие уровни маркеров старения, включая SA-β-Gal и p16 ^INK4a. (32) по сравнению с WT. Поскольку экзогенное добавление CCN1 к кожным ранам мутировавших мышей привело к увеличению Mmp2 , Mmp3 и Mmp9 и снижению экспрессии Col1a1 и Tgfb1 (32), это указывает на роль старение в ограничении чрезмерного фиброза при заживлении ран, когда фиброз может стать пагубным.Благоприятная роль старения в остром заживлении ран подтверждается исследованиями с использованием генетически опосредованного истощения стареющих клеток, когда удаление стареющих клеток приводило к задержке закрытия кожной раны (31).

Хроническое старение характеризуется стареющими клетками, которые накапливаются с возрастом и хроническими заболеваниями, такими как прецирротический фиброз печени (36, 37) и хроническое заболевание почек, при котором накопление стареющих клеток коррелирует с увеличением тяжести заболевания (38) Накопление стареющих клетки также вносят свой вклад в радиационную токсичность при лучевой терапии (39, 40) и химиотерапии (39).Считается, что хронически стареющие клетки становятся проблематичными, если они не разрушаются и не очищаются иммунными клетками, такими как естественные клетки-киллеры (NK) и макрофаги (41), и продолжают генерировать сигнальные молекулы, которые системно и локально влияют на нормальную функцию клеток ( 19).

Стареющие клетки, которые накапливаются с возрастом, и связанный с ними SASP могут изменять функции других клеток организма (42–44). Это тесно связано с гипотезой геронауки (4). Если рассматривать старение как болезнь, можно выделить определенные движущие силы.Например, экспрессия p16 ^INK4a имеет как краткосрочные, так и долгосрочные последствия, поскольку она предотвращает рак, вызывая старение, цена которого заключается в том, что старение стимулируется (45). Селективная абляция p16 ^INK4a улучшает некоторые фенотипы старения, увеличивая продукцию Т-клеток и усиливая антиген-специфические иммунные ответы, но вызывает повышенный риск рака, такого как B-клеточные новообразования высокой степени (45). Защита от инициации рака — одна из ключевых ролей старения, при этом онкогены, такие как RAF или BRAF, вызывают старение, индуцированное онкогенами (35).Преимущество старения в этом случае будет заключаться в продолжении выживания организма с постепенным снижением от старения по сравнению с более неминуемой смертью организма из-за увеличения заболеваемости раком, что является примером антагонистической плейотропии. Это подчеркивает необходимость старения как механизма защиты, но также необходимость удаления стареющих клеток после того, как они выполнили свою защитную роль, чтобы предотвратить пагубное воздействие воздействия SASP на здоровые ткани и органы.

Старение в почке

Старение с возрастом / травмой

Когда почка подвергается повреждению, резидентные клетки, включая эпителиальные клетки почечных канальцев, эндотелиальные клетки, подоциты, Т-клетки (46) и макрофаги (47), производят паракринные сигнальные факторы которые влияют на резидентные ткани, называемые секреторным фенотипом, ассоциированным с хроническим заболеванием почек (CASP) (48).Параллели между CASP и общепринятым SASP могут быть связаны с присутствием стареющих клеток в дисфункциональной почке, поскольку многие цитокины SASP также обнаруживаются в CASP, такие как IL-8, TNF-α и IL-6 ( 48). Это предполагает, что любые сравнения секреторных фенотипов следует разделять между стареющими клетками и другими типами клеток почечной системы, поскольку это может выявить другие клетки-мишени для терапевтических средств. Это поможет определить, управляет ли SASP поведением клеток в ткани или оно является независимым.

Было показано, что возраст является ключевым фактором прогрессирования острого повреждения почек (ОПН) в хроническое заболевание почек (ХБП) из-за неспособности полностью восстановиться после острого инсульта (49–51). Возраст также может быть вредным для трансплантации, в том числе для почек, при которых у мышей с дефицитом p16 ^INK4a было обнаружено меньше стареющих клеток с увеличением скорости пролиферации канальцевых клеток, что привело к значительному увеличению выживаемости донорских мышей (52). Исследования с использованием двусторонней ишемии-реперфузии почек для индукции ОПП у молодых (8-10 недель) и стареющих (46-49 недель) мышей показали усиление фиброза путем окрашивания пикросириусом красным и иммунолокализации клеточного фибронектина, коллагена III и коллагена IV у пожилых людей. мыши (49).Это коррелирует с более высокими уровнями экспрессии p53 и p21 ^CIP1 , а также с окрашиванием SA-β-Gal у старых мышей. Меньший фиброз и атрофия канальцев наблюдались у мышей с нокаутом p16 ^INK4a после ишемии-реперфузионного повреждения (52), и в дополнение к этому, делеция стареющих клеток у старых (18-24 месяцев) и преждевременно состарившихся мышей привела к лучший прогноз (53). Хотя активация и пролиферация фибробластов может быть ключевым ответом на заживление ран на травму, чрезмерный фиброз также может пагубно сказываться на физиологических функциях многих органов, включая сердце, почки и печень.

Старение в других органах

Патологии печени также могут усугубляться присутствием стареющих клеток, как было описано в обзоре (54). Хронические повреждения печени могут приводить к фиброзу и могут перерасти в цирроз, но могут разрешаться несколькими эндогенными механизмами, одним из которых является белок CCN1, который вызывает старение миофибробластов печени (55). Однако было также показано, что это активирует пути ответа на повреждение ДНК (DDR) и p53 путем вовлечения интегрина α ₆ β ₁ , который генерирует продукцию активных форм кислорода (ROS), которые стимулируют DDR, активируя p53-p21 ^CIP1 -зависимый путь клеточного старения (32, 55, 56).Эти остро стареющие клетки демонстрируют антифиброзные программы транскрипции, устраняя потенциально опасный фиброз печени (55). Это также демонстрирует сложную и контекстно значимую роль стареющих клеток в организме, которая может быть полезной для разрешения травм и заживления ран и должна приниматься во внимание при любых системных методах лечения, нацеленных на стареющие клетки.

Старые клетки обнаруживаются во многих тканях тела, включая кости и мозг. Например, у пациентов с трупной болезнью Паркинсона обнаруживается увеличение количества стареющих астроцитов по сравнению с нормальными контрольными тканями, наряду с увеличением маркеров SASP IL-6, IL-1α и IL-8 (29).Было показано, что у мышей клиренс стареющих [глиальных] клеток мозга снижает накопление гиперфосфорилированных агрегатов тау в зубчатой ​​извилине (ответственных за формирование памяти и познание), что было связано с когнитивным снижением (57) и болезнью Альцгеймера ( 58). Точно так же клиренс стареющих клеток, которые накапливаются при остеоартрите, создает прорегенеративную среду, отмеченную субхондральным склерозом и образованием остеофитов, как и в контроле (59). Было также показано, что ингибирование факторов SASP, генерируемых стареющими клетками, таких как профибротический TGF-β, улучшает регенерацию в печени (60).

Очистка стареющих клеток иммунной системой

Когда старение вызвано, эти клетки необходимо очистить от тканей, чтобы предотвратить повреждение окружающих клеток. SASP, генерируемый стареющими клетками, может способствовать иммунному очищению от стареющих клеток (61). Эффективность SASP может модулироваться эпигенетическим регулятором BRD4 (бромодомен-содержащий белок 4), так как при его подавлении уровень секретируемых факторов SASP в культурах in vitro и снижался (62). Эксперименты in vitro также показали, что кондиционированная среда из стареющих клеточных культур индуцировала старение в наивных клетках, останавливая пролиферацию и повышая активность SA-β-Gal, тогда как кондиционированная среда из BRD4-ингибированных культур значительно снижала способность передавать старение наивным клеткам ( 62).

Разрушение стареющих клеток в тканях может осуществляться естественными киллерами (NK-клетками). Одним из первых случаев, когда об этом сообщалось, было исследование, в котором p53 был активирован в карциномах печени с использованием РНКи, что привело к быстрой регрессии опухоли и ингибированию NK-клеток, показав значительно замедленную регрессию опухоли по сравнению с контролем (63, 64).К 8 дню индукции старения p53 инфильтрация лейкоцитов, включая NK-клетки, наблюдалась в почках мышей с помощью иммуногистохимии с обнаружением NK-специфических транскриптов ( Klrb1 и Klrd1 ), активированных в опухолях, что указывает на инфильтрацию NK из-за наличия стареющих клеток. опухолевые клетки (63).

NK-клетки — не единственные иммунные клетки, участвующие в очищении от стареющих клеток. Макрофаги могут быть задействованы множеством факторов, включая факторы SASP и секретом NK-клеток.NK-клетки могут продуцировать гамма-интерферон (IFN-γ) при взаимодействии со стареющими клетками (65), которые действуют, рекрутируя макрофаги (66). В дополнение к этому индукция старения опухоли может привести к увеличению окислительного стресса, как показано при раке груди, из-за нарушения регуляции протеинацетилтрансферазы (67). Это привело к увеличению хемоаттрактантов CCL2, CXCL1, CXCL16 и IL-8, которые рекрутируют NK-клетки и макрофаги, вызывая очищение стареющих опухолей (67). Это совпадает с другими органами; например, печень, где стареющие миофибробласты печени продуцируют CCL2, привлекая макрофаги CCR2 ⁺ в печень для очистки предраковых клеток, демонстрируя защитную роль в отношении старения в печени (68).Вместе это показывает оркестровку иммунных клеток посредством передачи сигналов стареющим клеткам о выполнении защитной противораковой роли, а роль макрофагов в старении будет исследована позже.

Макрофаги

Функции

Макрофаги выполняют широкий спектр функций, включая гомеостаз тканей, иммунный надзор, разрешение заживления кожных ран (69), клиренс эритроцитов (70, 71) и даже поддержку эмбриогенеза (72). Одна из их основных функций как «крупных поедателей» — фагоцитозировать клетки, такие как апоптотические клетки [эффероцитоз (73)] и стареющие клетки (33).Одним из компонентов лизосомы макрофагов является ДНКаза II, которая разрушает ДНК поглощенных клеток (74). Эксперименты на мышах, в которых была нокаутирована ДНКаза II, показали непереваренную ДНК в лизосомном компартменте макрофагов, что привело к активации иммунной системы, о чем свидетельствует повышение уровня IFN-γ и, в более умеренной степени, TNF-α (74). Это указывает на то, что неполный фагоцитоз может быть провоспалительным. Во время воспаления тела макрофаги могут быть задействованы хемотаксическими факторами, секретируемыми нейтрофилами, чтобы помочь в разрешении воспаления.Это полезно для защиты хозяина от патогенов, у которых макрофаги фагоцитируют апоптотические нейтрофилы (75), что способствует разрешению воспаления (76).

Способность макрофагов надежно очищать стареющие клетки от тканей тела уменьшается с возрастом (77). Одно из предлагаемых объяснений этого состоит в том, что макрофаги могут приобретать стареющие свойства, называемые «стареющими ассоциированными макрофагами (SAM)». Возможная причина этого может быть связана со способностью SASP стареющих клеток индуцировать стареющие функции в макрофагах, такие как SA-β-Gal-позитивность (28, 78).Однако, поскольку макрофагам присуща активность β-галактозидазы из-за их лизосом (79), это не может быть точным маркером для окончательной классификации макрофагов как стареющих.

Макрофаги в почках и модели для разделения взаимодействий стареющих клеток и макрофагов

Резидентные макрофаги почек возникают из трех отдельных источников: C-Myb-независимый EMP-производный желточного мешка, EMP-производный EMP из печени плода и EMP-зависимый EMP-производный от C-Myb. наконец, гемопоэтические стволовые клетки (HSC), как это всесторонне обобщено (80).Макрофаги в почках взрослого человека могут быть разделены маркерами на отдельные популяции, что может привести к тому, что они будут по-разному реагировать на стимулы.

Циркулирующие моноциты могут заселять почки и созревать до макрофагов, чтобы продолжать обеспечивать иммунный ответ и реакцию на повреждение, но они не являются точными аналогами долгоживущих макрофагов, резидентов почки (KRM) (81). Были разработаны модели для изучения влияния стареющих клеток на почки молодых мышей (82). В этих моделях используется Pax8 , фактор транскрипции, участвующий в формировании тканей почек у мышей с человеческими гомологами (83).Условное удаление mdm2 управляется Pax8 ; mdm2 кодирует MDM2, который негативно регулирует p53, способствуя стабилизации и деградации за счет убиквитинирования, способствуя индукции старения (84). Недавно была разработана мышь Csf1r ^{ΔFIRE / ΔFIRE} (FIRE), которая демонстрирует надежную элиминацию резидентных макрофагов F4 / 80 ^high во многих представляющих интерес тканях, включая почки (85). Это было достигнуто путем удаления суперэнхансера ( fms -intronic регуляторный элемент), расположенного во втором интроне гена Csf1r (85).Это улучшает ограничения модели мышей с дефицитом макрофагов Csfr1 ^{— / —} , которая показала отсутствие ремоделирования кости (остеопетроза), что привело к деформациям во время развития и репродуктивным дефектам, что привело к снижению частоты беременностей (86). В дополнение к этому популяция ниши не заселяется циркулирующими моноцитами (85), что предполагает изменение взаимодействия ниша-клетка путем удаления рецептора CSF-1 из клеток F4 / 80 ⁺ (85).

Эти модели предоставят информацию о влиянии стареющих клеток на молодых животных и их влиянии на макрофаги в условиях in vivo . Эти две модели могут дать представление о том, как разные популяции макрофагов взаимодействуют со стареющими клетками почек, например, в отсутствие резидентных почечных макрофагов F4 / 80 ^high и у мышей, подвергшихся воздействию хронически стареющих клеток с раннего возраста.

Пластичность макрофагов

Макрофаги проявляют фенотипы, адаптированные к их различным ролям, и их можно очень просто классифицировать как состояния M1 (провоспалительные) или M2 (прорегенеративные) на основе маркеров клеточной поверхности, синтеза определенных факторов и биологической активности.Это было впервые предложено Миллсом и его коллегами на основе парадигмы Th2 / Th3 (87) и представляет собой крайности спектра состояний поляризации (88) (Рисунок 2). Макрофаги M1 генерируют воспалительные цитокины (89) в ответ на микробную инфекцию или воспаление, такие как IL-6 (90), оксид азота (NO) (91, 92), TNF-α, IL-1β, IL-12 и IL- 23 (93, 94). Воспалительные моноциты рекрутируются в места острого и хронического повреждения почек, при этом связанный с SASP CCL2 способствует накоплению цитотоксических и провоспалительных M1 (классически активированных) макрофагов (95, 96).

Рисунок 2 Упрощенная поляризация макрофагов и потенциальные взаимодействия со стареющими клетками. (A) Макрофаги могут находиться в неполяризованном состоянии M0 и поляризоваться до классического воспалительного состояния M1 или альтернативно активированного про-репаративного состояния M2 с подкатегориями активации M2, которая диктует функцию, с перечисленными важными драйверами. (B) Пластичность макрофагов позволяет изменять поляризованные состояния с M1 на M2, что может быть ингибировано секретосомой стареющих клеток (SASP), что связано с повреждениями органов и увеличением возраста. (C) Ингибирование сдвига поляризации может быть улучшено с помощью фармацевтических соединений, в конечном итоге сводящих к минимуму эффект SASP. SC — стареющая клетка; ТАМ, макрофаги, ассоциированные с опухолью.

После повреждения про-репаративные или «альтернативно активированные» макрофаги M2 могут быть индуцированы воздействием цитокинов типа Th3, таких как IL-4 и IL-13 (97, 98), или фагоцитозом апоптотических клеток с переходом от M1 к Поляризация M2 видна в успешном разрешении воспаления за счет выработки митогенных сигналов и сигналов, способствующих выживанию, которые способствуют восстановлению почек (88, 99, 100).Неспособность макрофагов переключиться из провоспалительного состояния в про-репаративное состояние связано с хроническими заболеваниями, включая хроническое заболевание почек, из-за чрезмерного фиброза, вызванного присутствием провоспалительной среды (49). Макрофаги M2 выполняют противовоспалительную роль, секретируя цитокины, такие как IL-10, и экспрессируют маркеры, такие как CD206, Ym1, CD163, CCL1, CCL18, FIZZ1, аргиназа1 (Arg1) и гены хитотриозидазы (101–103). В легких было показано, что макрофаги M2 способны подавлять воспалительную секрецию факторов, влияющих на поведение окружающих клеток (103).

Макрофаги M2 имеют решающее значение для заживления ран, их функции включают очистку от мусора, активацию регуляторных Т-клеток, подавление воспаления, уменьшение инфильтрации нейтрофилов и антагонизм функций макрофагов M1 (104). Макрофаги M2 могут быть далее подразделены на типы M2a, b, c и d (рис. 2), причем M2a является наиболее часто описываемым и называется альтернативно активированным (индуцированным IL-4) (100). M2a активируются IL-4 и IL-13, тогда как M2c активируются IL-10, TGF-β и глюкокортикоидами (105).M2a (ранозаживляющие макрофаги) являются профибротическими, секретируют TGF-β, инсулиноподобный фактор роста (IGF) и фибронектин (106). M2c сильно индуцирует регуляторные Т-клетки, которые помогают защитить от повреждения почек (104, 107). С использованием моделей почек на мышах было показано, что поляризация как M2a, так и M2c может быть надежно индуцирована в старых мононуклеарных клетках in vitro , тогда как поляризация была ограничена in vivo в моделях IRI по сравнению с молодыми мышами (108). Это предполагает, что внутрипочечное микроокружение старых мышей после IRI оказывает большее негативное влияние на поляризацию макрофагов, чем старение моноцитов, происходящих из костного мозга (108).Подтипы M2c также обладают сильными противовоспалительными и профиброзными функциями за счет продукции IL-10 и TGF-β, соответственно, с высокой экспрессией тирозинкиназы рецептора Mer (MerTK) для эффективного фагоцитоза апоптотических клеток (104, 106) . M2b (регуляторные макрофаги) активируются IL-1, LPS (105) и секретируют как провоспалительные факторы (IL-1β, IL-6 и TNF-α), так и мощный противовоспалительный IL-10, благодаря на их роль в регуляции воспаления и иммунного ответа (88, 106).M2d (ассоциированные с опухолью макрофаги — ТАМ) активируются агонистами аденозиновых рецепторов (AR) IL-6 и A2 (105, 106) и представляют собой более опасный класс макрофагов M2, поскольку они вносят вклад в ангиогенез (высвобождая рост эндотелия сосудов). фактор — VEGF) и метастазирование рака (109, 110).

Как и в случае с макрофагами M1, контекст ниши также может влиять на функции M2, поскольку повышенный фиброз (отложение коллагена I, II и III) наблюдается в поврежденных почках из-за сигнального воздействия макрофагов на резидентные фибробласты почек (111).В некоторой степени происхождение макрофагов также может влиять на поляризационную способность, поскольку подтип M2a, полученный из костного мозга, с большей вероятностью переключился на воспалительный фенотип, чем клетки M2a, полученные из селезенки (104). Макрофаги не дифференцируются окончательно и сохраняют способность переключаться на другие фенотипы. Так же, как макрофаги M1, обладающие способностью переключаться на фенотип, в большей степени прорепаративный (99), макрофаги M2 могут быть побуждены к принятию провоспалительных свойств, что позволяет убивать микробов (112).

Макрофаги и фиброз

В почках по мере старения фиброз может быть вызван активацией путей передачи сигналов Wnt / β-катенина и ренин-ангиотензиновой системы (RAS), что проявляется в повышении окрашивания фибронектином и пикросириусом красным (113). Это было подтверждено экспериментальной сверхэкспрессией Klotho, который действует как антагонист Wnt / β-катенина, что приводит к уменьшению почечного фиброза, сохранению митохондриальной массы и снижению продукции активных форм кислорода (АФК) (113).Уровни Klotho снижаются с возрастом у мышей (более 12 месяцев), что коррелирует с увеличением фиброза и маркеров старения. Это указывает на то, что сильнодействующие и селективные ингибиторы пути Wnt / β-катенина могут быть полезными терапевтическими средствами для лечения возрастного фиброза, а также фиброза, вызванного присутствием стареющих клеток из-за повреждения почек.

Однако фиброз может быть вызван другими механизмами, такими как макрофаги. Прорепаративные («M2») макрофаги обладают потенциалом ускорять восстановление тканей, но если они остаются постоянно активированными или постоянно задействованы, они могут способствовать хроническому фиброзу (114).Это происходит из-за секретируемых макрофагами цитокинов, таких как TGF-β, которые одновременно обладают противовоспалительной и профибротической активностью (114).

На фиброз тканей может влиять эффект старения макрофагов, которые претерпевают изменения в секреторной продукции. Важно отметить снижение противовоспалительного цитокина IL-10 (115). Это имеет важное значение для функции тканей, поскольку IL-10 также обладает антифиброзным действием, ингибируя профиброзные молекулы, такие как TGF-β (116). Недавние терапевтические исследования были сосредоточены на возможности использования IL-10 из-за его мощных антифибротических свойств (117).Это подчеркивает важное снижение ключевой сигнальной молекулы макрофагов M2, демонстрируя снижение эффективности с возрастом хозяина и приводящее к тому, что тканевая среда становится более восприимчивой к фиброзу.

Макрофаги при повреждении почек

При повреждении почки рекрутируются пролиферативные моноциты, которые проникают в почку к месту повреждения ткани (118). Это происходит после IRI (119) во время хемотаксиса IL-6 (120), среди других сигнальных факторов. Инфильтрация моноцитов начинается рано после травмы, о чем свидетельствует усиление окрашивания F4 / 80 на 1-й день.Эти моноциты мигрируют в направлении поврежденных канальцев наружного продолговатого мозга и созревают до макрофагов (121). Макрофаги усиливают провоспалительное повреждение, вызванное травмой, поскольку истощение макрофагов может быть полезным в ранние моменты времени, что отмечено снижением азота мочевины в крови (АМК). Однако они также необходимы для разрешения воспаления и восстановления тканей, поскольку их истощение (липосомным клодронатом) пагубно в более поздние (72 часа) моменты времени, когда начинается выздоровление (13). Этот эффект, по-видимому, связан с воспалительной средой почек и тем, как она изменяется в течение первых 72 часов после травмы, при которой провоспалительные цитокины, такие как CCL2, активируются в первые 24 часа, а противовоспалительный уровень IL-10 повышается. на более поздних стадиях (13).Это указывает на то, что макрофаги, участвующие в повреждении почек, обладают функциями, которые зависят от сигналов местных цитокинов, влияющих на их поляризацию, и демонстрируют положительный эффект при истощении в ранние моменты времени воспаления и положительный эффект при повторном введении в более поздние моменты времени. Истощение макрофагов липосомами клодроната было показано в других исследованиях, обеспечивая функциональную защиту и уменьшая острый некроз канальцев (122). Опосредованное генетическим дифтерийным токсином (DT) истощение макрофагов CD11b-DTR мыши не дало защитного эффекта по сравнению с контролем, возможно, из-за того, что клодронат оказывает минимальное влияние на резидентные популяции CD11b ⁺ (122).Это говорит о том, что частичное истощение мононуклеарных фагоцитов в более ранние моменты времени оказывает цитопротекторный эффект.

После почечного IRI макрофаги M2 присутствуют в более поздние моменты времени восстановления повреждения (~ день 3), что совпадает с пиком клеточного деления тубулярных клеток (121). Анализы экспрессии генов с помощью кПЦР показали, что макрофаги (ассоциированные с флуоресценцией клетки, отсортированные по F4 / 80 ⁺ ) в поврежденных почках демонстрируют одновременное снижение iNOS и увеличение Arg1, маркеров провоспалительных / классических и альтернативно активированных макрофагов соответственно (121 ).Чтобы проверить переход состояний макрофагов от M1 к M2, а не поляризацию инфильтрирующих моноцитов, моноциты костного мозга метили PKh36 и подвергали воздействию интерферона гамма (Ifn-γ) для стимуляции iNOS-положительной, провоспалительной поляризации M1 и вводили инъекцию. 3 дня после IRI. Клетки, меченные PKh36, собранные на 5-й день, демонстрировали пониженную экспрессию iNOS и увеличение CD206 (рецептора маннозы), маркера поляризации M2, что свидетельствует о том, что их поляризация изменилась в ответ на их окружение (121).

Большинство этих исследований проводилось на молодых мышах. Однако присутствие стареющих клеток может влиять на фенотип макрофагов. Например, ингибирование цитокина SASP TNF-α в макрофагах человека, происходящих из мононуклеарных клеток периферической крови (PBMC), индуцировало сдвиг поляризации макрофагов к фенотипу M2 от фенотипа M1 и снижает секрецию провоспалительных цитокинов (TNF- α, ИЛ-6 и ИЛ-12) (123). Дальнейшие эксперименты показали усиление фагоцитоза макрофагов M1.Взятые вместе, это указывает на то, что посредством передачи сигналов SASP стареющие клетки могут снижать фагоцитарную активность макрофагов и ингибировать переход к прорепаративным макрофагам M2, что приводит к сохранению провоспалительных макрофагов M1. Как присутствие стареющих клеток с возрастом может повлиять на роль макрофагов в воспалении и восстановлении тканей после повреждения почек и других органов, требует дальнейших экспериментальных исследований.

Индукция старения в макрофагах

Понятие «макрофагирование» было впервые введено в 2000 году (78, 124, 125) и предполагает, что макрофаги вызывают старение в ответ на передачу сигналов от окружающих клеток.Это было спорным вопросом в предыдущие годы, поскольку, хотя макрофаги могут демонстрировать повышенную регуляцию маркеров, связанных со старением, таких как p16 ^{, INK4a} и SA-β-Gal (126), они остаются пролиферативными, что указывает на то, что они не приобрели «истинного» старения (127). ). Данные показывают, что эти появляющиеся маркеры контекстуальны в макрофагах и могут фактически указывать на их поляризацию (128). Недавние исследования предоставили больше доказательств стареющих макрофагов, о чем свидетельствует значительная активация контрольных точек клеточного цикла p16 ^INK4a и p21 ^CIP1 на мышиной модели дефицита репарации повреждений ДНК (129).В дополнение к этому, макрофаги, отсортированные по маркерам F4 / 80 ⁺ и CD11b ⁺ , показали значительную активацию компонентов SASP, включая TNF-α, IL-6 и IL-1β, по сравнению с однопометниками, у которых кодирующая последовательность для репарации ДНК белок ERCC1 не вырезается (129). Это соответствует значительному увеличению p16 ^INK4a и p21 ^CIP1 в компартменте костного мозга трансгенных мышей по сравнению с 2-летними контрольными мышами дикого типа и неиндуцированными контрольными мышами с увеличением провоспалительного Ил-6, сопровождающий это.Эта область постоянно интерпретируется по мере появления новых доказательств, и это выходит за рамки этого обзора, чтобы защищать или против стареющих макрофагов, и будет сосредоточено на роли (ах) стареющих клеток в макрофагах и их способности функционировать. .

Иммуностимуляция и иммунодефицит

Старение иммунной системы характеризуется хроническим уровнем системного воспаления, которое способствует патогенезу возрастных заболеваний, называемых «воспалительными процессами» (124, 125). Это можно увидеть в популяциях моноцитов / макрофагов в организме.Моноциты периферической крови, которые в некоторых случаях проникают в ткани и дополняют резидентные макрофаги, с возрастом уменьшаются (130). Макрофаги легких (альвеолярные макрофаги) показали более низкий уровень фагоцитоза апоптотических нейтрофилов (75). Это может привести к повышенной восприимчивости к инфекциям, таким как грипп, что приводит к более высокой смертности в исследованиях на мышах (75). В головном мозге фагоцитоз бета-амилоида снижен во многих популяциях моноцитов крови (131).

Нарушение регуляции функций макрофагов с возрастом может быть связано с низким уровнем активации врожденного иммунитета, что отмечено sCD163 и CXCL10 (132).Также было обнаружено, что возраст приводит к более высоким уровням воспаления, о чем свидетельствует увеличение TNF-α в старых моноцитах по сравнению с молодыми моноцитами периферической крови человека (132). Более высокий уровень воспаления также наблюдается в макрофагах почек старых мышей, при этом возрастные CD73 ⁺ мезенхимальные стромальные клетки почек активируют Ccl2 с более высокой долей макрофагов CCR2 ⁺ (95). Это указывает на увеличение провоспалительных макрофагов с возрастом. Это усугубляется присутствием стареющих клеток (рис. 2), которые могут вызывать у макрофагов «стареющие черты» (78), потерю активности, о чем свидетельствует снижение синтеза ИЛ-10 макрофагами «М2» (115) и значительное снижение их способности к фагоцитозу (133).

Макрофаги селезенки активируют экспрессию p16 ^INK4a до 20 раз в ответ на ионизирующее излучение, что резко контрастирует с 4-кратной активацией, наблюдаемой в Т-клетках (134). Это указывает на более высокую чувствительность макрофагов к ионизирующему излучению, о чем свидетельствует резкое уменьшение абсолютного количества клеток, которое спасается за счет целенаправленного истощения клеток p16 ^INK4a . Это также может указывать на то, что иммунное старение, индуцированное SASP клеток селезенки, частично моделирует снижение активности иммунной системы с возрастом, которое объясняется воспалением (78) и демонстрируется снижением фагоцитоза с возрастом (133).Учитывая ключевую роль макрофагов в восстановлении тканей, эта более высокая чувствительность к компонентам SASP может быть объяснением того, почему нагрузка стареющих клеток является таким пагубным компонентом стареющей сомы, и было показано, что роль пониженной иммунной функции ускоряет нагрузку на стареющие клетки. (135). Несмотря на восстановление количества клеток за счет истощения клеток p16 ^INK4a , фагоцитарная активность, измеряемая по поглощению флуоресцентного субстрата, снижалась. Остается возможным, что существует спектр старения из-за множества компонентов, которые могут вносить вклад в фенотип, поскольку маркеры старения, такие как p16 ^INK4a , p21 ^CIP1 , и компоненты SASP (IL-6, IL-1α) могут присутствуют, но могут отсутствовать хорошо известные маркеры, такие как SA-β-Gal (134).

CD47 представляет собой мембранный белок, распознаваемый как ингибирующий сигнал фагоцитоза или сигнал «не ешь меня», впервые обнаруженный у мышей, которым вводили эритроциты от мышей с нулевым CD47, у которых эритроциты с дефицитом CD47 быстро появлялись. очищается макрофагами селезенки (136). Поскольку макрофаги обильно экспрессируют рецептор SIRP1α, который связывается с CD47, и истощение макрофагов селезенки защищает CD47 ^{— / —} эритроцитов при введении мышам дикого типа, это предполагает, что ось CD47-SIRP1α представляет собой метод уклонения от иммунной клиренс и CD47 как «маркер самости» (136).CD47 сверхэкспрессируется при раке (137), а стареющие клетки повышают экспрессию CD47 (138), в том числе в эпителиальных клетках проксимальных канальцев почек человека. Это может позволить раку и стареющим клеткам показаться иммунной системе «самими» и избежать очищения. Как упоминалось ранее, стареющие клетки играют роль в развитии (72), и вполне возможно, что их способность активировать CD47 является примером антагонистической плейотропии (139), при которой стареющим клеткам необходимо избегать клиренса во время развития и, следовательно, повышать регуляцию CD47, и способность, которая становится пагубной в более позднем возрасте, когда стареющие клетки сохраняются и генерируют SASP.

Другие иммунные клетки зависят от возраста. Количество активированных CD56 ^{ярких NK-клеток} , которые продуцируют цитокины, уменьшается с возрастом у людей (> 60 лет) (140). Исследования in vitro показали, что стареющие клетки способны ускользать из-за цитотоксичности NK-клеток за счет активации HLA-E (MHC I), который может связывать ингибирующие рецепторы на NK-клетках (41). Кроме того, активирующие лиганды рецептора NKG2D, такие как MICA, могут отщепляться от поверхности стареющих клеток матриксными металлопротеазами (ММП) (141).Эти свободные лиганды MICA способны связываться с NKG2A NK-клеток и ингибировать связывание с клетками-мишенями, с обращением этого уклонения, демонстрируемым ингибитором ММП широкого спектра действия (141).

Терапевтические вмешательства для борьбы с пагубным воздействием хронических стареющих клеток

Макрофагиотерапия

Поскольку макрофаги участвуют в повреждении почек, их удаление в ранние сроки оказывается полезным (13, 122), контролируемое истощение макрофагов может быть эффективным. представляет терапевтический интерес.Однако методы, используемые в этих исследованиях на мышах, могут не эффективно применяться для людей, и могут быть нецелевые эффекты, истощающие другие популяции макрофагов. Это может быть вредным в некоторых условиях, например, если у пациента должно было случиться поражение миокарда (142), и могло нарушить нормальный гомеостаз обмена эритроцитов из-за истощения макрофагов селезенки (136).

Другой возможный вариант — индивидуализированная генетическая терапия. Макрофаги, у которых рецептор SIRPα был отключен с помощью CRISPr-Cas9, вызывали увеличение фагоцитоза клеток остеосаркомы человека в 4 раза (143).В этом исследовании не изучалась фагоцитарная способность стареющих клеток, но логически, поскольку макрофаги являются редактируемыми клетками, стареющие клетки также с большей вероятностью будут фагоцитированы из-за отсутствия SIRPα на макрофагах. Опять же, это ограничено доказательством принципа действия в экспериментальных условиях с использованием линий клеток человека.

Альтернативой индивидуализированной медицинской помощи, отнимающей много времени, является введение гуманизированных антител к CD47 (144). Это исследование показало, что антитело АО-176 связывается с человеческим CD47, что приводит к увеличению гибели опухолевых клеток.Преимущество этого состоит в том, что антитело АО-176 имело минимальное сродство к эритроцитам, что является общим недостатком предыдущих антител к CD47 (144). Требуется дальнейшее исследование того, обладает ли это антитело против CD47 какими-либо противовоспалительными свойствами.

Вмешательства для улучшения клиренса макрофагов / стареющих клеток

Klotho

С возрастом в почках накапливаются стареющие клетки; в исследованиях на мышах целевое истощение стареющих клеток привело к уменьшению возрастных патологий в почках (43).Старение внутри регулируется различными механизмами, одним из которых является ген Klotho . Мыши, трансгенные по гену Klotho , имели среднюю выживаемость 70% по сравнению с контрольной группой ICGN (30%) (145). Эта сверхэкспрессия Klotho также приводит к снижению ассоциированной со старением SA-β-Gal, установленного маркера старения. В совокупности это указывает на то, что Klotho положительно влияет на выживаемость, возможно, за счет снижения бремени старения.Нокаут-мыши Klotho имеют повышенное количество стареющих клеток (146), и, поскольку уровни Klotho у человека снижаются при ХЗП (147), может быть полезно увеличить уровни растворимого KLOTHO у пациентов. Это подавление ускоренного старения, которое наблюдается при гломерулонефрите, сохраняет функцию почек и улучшает выживаемость (145).

Senolytics and Senomorphics

Было показано, что стареющие клетки накапливаются с возрастом и при заболевании как в тканях человека, так и в тканях животных, и, что особенно важно, их выведение на животных моделях безопасно и, как было показано, улучшает продолжительность здоровья (43) и функцию органов 39, 53).Удаление стареющих клеток стало представлять терапевтический интерес, исходя из гипотезы о том, что удаление хронически стареющих клеток окажет положительное влияние на местные и системные ткани (рис. 3). Лекарства, которые позволяют достичь этого, называются сенолитиками, а препараты, нацеленные на стареющие клетки, называются сенотерапией.

Рисунок 3 Гипотеза о влиянии методов лечения с удалением стареющих клеток на функцию тканей, с примерами каждого из различных признаков и факторов, перечисленных для обоих состояний.Графики не прямо пропорциональны, так как смягчающие факторы могут изменить функциональность тканей, например, диета, упражнения, болезнь.

Недавние исследования были сосредоточены на низкомолекулярных соединениях для подавления механизмов выживания стареющих клеток, таких как ABT-263 (Navitoclax) и ABT-737 (148), которые ингибируют Bcl2 / w / xL (39). Выведение стареющих клеток, вызванное ATB-263, улучшает прогноз после повреждения IRI у мышей, что проявляется в уменьшении фиброза и продолжающегося повреждения, с повышенным уровнем регенерации и улучшением функции почек (53).Испытания ABT-263 на людях показали, что начало тромбоцитопении (аномально низкое количество тромбоцитов) может ограничивать дозу / время введения ABT-263 пациентам (149). Требуются дальнейшие исследования, чтобы определить, можно ли использовать ABT-263 в качестве сенолитика в различных условиях, таких как омоложение органов при трансплантации.

Было показано, что сенолитики, дазатиниб и кверцетин (D + Q) могут безопасно применяться у людей (150, 151). D + Q имеют другую мишень по сравнению с ABT-263 и вызывают истощение макрофагов, причем ранние исследования показали снижение количества макрофагов на адипоцит на 28% (150).Контроль за клиренсом стареющих клеток с помощью фармацевтических препаратов оказывается решающим, поскольку ингибирование острого старения, присутствующего при заживлении ран (31, 32), может нарушать естественные процессы заживления ран, которым могут подвергаться животные модели / пациенты. Это же исследование продемонстрировало, что общие маркеры стареющих клеток, а именно экспрессия p16 ^INK4a / p21 ^CIP1 и активность β-галактозидазы при pH 6,0, были снижены после обработки сенолитом, но это не может быть связано с клиренсом клеток Лангерганса или макрофагами. набор (150).

Было высказано предположение, что некодирующие РНК (нкРНК) могут играть роль в регуляции факторов SASP, генерируемых стареющими клетками (152). Экзогенное введение нкРНК, способных подавлять факторы SASP (сеноморфизм), может обеспечить дополнительный подход к терапии старения, такой как сенолитики и адаптация к образу жизни.

Воздействие химиотерапевтических препаратов, таких как актиномицин D (ActD), может вызывать старение мезенхимальных стволовых клеток человека (hMSC) (153). Хотя можно предотвратить превращение резидентных клеток в злокачественные, влияние стареющих клеток, генерирующих SASP, на нишу hMSC может быть пагубным с течением времени.Следовательно, важно иметь возможность воздействовать на индуцированные популяции стареющих клеток для удаления, чтобы обеспечить более индивидуализированное лечение.

Исследования, в которых стареющие клетки были трансплантированы здоровым молодым мышам, показали увеличение смертности в результате нагрузки стареющих клеток, которая впоследствии была устранена периодическим введением дазатиниба и кверцетина (154). Это снижение количества стареющих клеток также было воспроизведено у людей с диабетической болезнью почек, однако влияние на смертность еще предстоит оценить (150).Удаление стареющих клеток облегчило стойкие физиологические дисфункции, включая секрецию провоспалительных цитокинов, связанных со дряблостью, как продемонстрировали эксплантаты жировой ткани человека (154). Этот и другие методы описаны в таблице 1, адаптированной с разрешения (160).

Таблица 1 Экспериментальные модели дефицита / индукции / истощения стареющих клеток в почках и их влияния на почечные исходы.

Образ жизни

Холл и его коллеги показали, что многие p16 ^INK4a и SA-β-gal-положительные клетки в жировой ткани мышей могли быть SAM (стареющими ассоциированными макрофагами), привлеченными стареющими клетками и проявляющими провоспалительные ( «M1») фенотип (126), который, как было показано во всестороннем обзоре, создает стерильную воспалительную среду, связанную с ожирением (161).Если ожирение влияет на количество стареющих клеток, это может указывать на то, что выбор образа жизни (например, потеря веса за счет ограничения калорий и физических упражнений) может успешно снизить количество макрофагов, секретирующих провоспалительные цитокины, за счет минимизации избыточной жировой ткани в ответ на упражнения, что свидетельствует о положительной обратной связи. за счет уменьшения лептина (гормона сытости) (162) и минимизации жировой ткани, которая, как сообщается, содержит большое количество стареющих клеток (3), и вызывает воспаление (126, 154). Как кратко рассмотрено Xu et al. (163), провоспалительные медиаторы также могут быть уменьшены за счет CR.Это может быть подходящим терапевтическим вмешательством из-за окислительного повреждения в ответ на процедуры трансплантации, вызванного ишемическим реперфузионным повреждением, которое может привести к увеличению бремени старения и, следовательно, к преждевременному старению трансплантата и окружающих тканей (164). Однако, как упоминалось ранее, это может привести к ускоренной атрофии серого вещества (18), что означает необходимость анализа затрат и выгод для назначения пациентам.

Терапия — Выводы

Присутствие стареющих клеток может быть наиболее важным случаем теории антагонистической плейотропии старения (139), поскольку ключевые гены, участвующие в старении, полезны в раннем возрасте, способствуя здоровому эмбриогенезу (33) и быстрое заживление ран, защищая от образования / прогрессирования рака (35).Однако по мере того, как возрастная нагрузка увеличивается с возрастом, клетки, генерирующие SASP, составляют большую долю не регенерирующих клеточных популяций в тканях, что отрицательно влияет на гомеостаз (42, 126, 165). Это предполагает, что определенные терапевтические вмешательства, такие как фармацевтическое лечение (сенолитики / сеноморфики) или изменение образа жизни [регулярные аэробные упражнения (3, 162)], могут оказать значительное влияние только при назначении пациентам определенного возраста, у которых накопилось достаточно стареющих веществ. нагрузка на клетки и фармацевтические вмешательства могут быть профилактическими.Старение имеет далеко идущие эффекты, а выборочное введение соответствующих сенолитиков может улучшить качество жизни пациентов с хроническими состояниями и возрастной заболеваемостью, поэтому необходимы дальнейшие клинические испытания.

Проблемы для будущих исследований фиброза, связанного со старением

Старение трудно смоделировать трансляционно значимым образом с использованием генетически близких моделей из-за значительных затрат и временных ограничений моделей приматов, не относящихся к человеку (NHP), таких как макаки-резусы, которые прожить от трех до четырех десятилетий.Хотя это и нечасто, эти исследования были выполнены с объединением приматов, не относящихся к человеку (гориллы, макака-резус, бабуин и других), для выявления сохранения определенных фенотипов старения у разных видов, таких как утолщение артерий, коррелированное с возрастом (166). Саммит trans-NIH GSIG выявил индукцию патологий у молодых мышей, что исключает анализ взаимодействий с другими аспектами старения, наблюдаемыми при хронических заболеваниях, что требует более длительных исследований для повторения фенотипа старения до индукции патологии (4).Чтобы преодолеть ограничения относительно долгоживущих животных, используемых для старения, были оценены возможности использования других моделей позвоночных, например киллифиш африканской бирюзы ( Nothobranchius furzeri ) был оценен как модель старения по «признакам старения». (1) и начали подвергаться генетическим изменениям и разводить отдельные линии, чтобы обеспечить генетический инструментарий для исследования старения (167, 168).

Окончательные выводы

Старые клетки являются привлекательными кандидатами в качестве движущих сил возрастной дисфункции органов.Они постоянно наблюдаются в больных и более старых тканях по сравнению со здоровыми людьми соответствующего возраста в контрольной группе, активно секретируя провоспалительные и профибротические молекулы (90–92), способные вызывать дальнейшее (паракринное) старение и распространять продолжающееся повреждение тканей (78 , 125). Это потенциально связано с тем, что они секретируют провоспалительные цитокины в SASP, которые изменяют окружающую среду (169).

Макрофаги способствуют удалению стареющих клеток путем фагоцитоза (73). Эта активность снижается с возрастом во многих системах органов (115), включая почки, поскольку макрофаги поляризуются с M1 на M2 в ответ на экзогенные факторы роста (170) и потенциально могут стать « ассоциированными со старением » (78, 125, 133) и, возможно, сами стареют (129).Это сопровождается одновременным увеличением фиброза с возрастом, что отрицательно сказывается на функции органов.

Были разработаны новые терапевтические стратегии, как фармацевтические (39, 150), так и изменения образа жизни (126, 162), которые направлены на снижение нагрузки стареющих клеток и SASP, которые они генерируют, и уменьшение воспаления, нацеленные на устранение блокады полярности макрофагов. переходы необходимы для реакции на травмы. Это исследование замедляется из-за возможности моделей старения, используемых в настоящее время, однако благодаря усилиям исследователей новые животные, более подходящие для изучения старения, стали широко использоваться, как в случае с африканским киллифишем (167, 168).

Старение — это сложное взаимодействие различных физиологических реакций, на которые могут влиять многие факторы, от генетики до окружающей среды, но в настоящее время проводятся исследования этих взаимодействий и различных факторов с точки зрения терапевтического эффекта у людей.

Вклад авторов

RC: Первый автор и основной автор. M-HD: Автор контента. DF: Автор и редактор контента. KJM: автор контента, редактор и последний автор. Все авторы внесли свой вклад в статью и одобрили представленную версию.

Финансирование

RC поддерживается Wellcome Trust [108906 / Z / 15 / Z]. M-HD поддерживается стипендиатом MRC по клиническим исследованиям (CRTF) [MR / T008253 / 1]. DF поддерживается программой Intermediate Clinical Fellowship 1243 [WT100171MA] Wellcome Trust. KJM поддерживается стипендией Великобритании по исследованиям в области почки и главным научным сотрудником [CSO_PDF / 2018/1].

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось в отсутствие каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Ссылки

2. Дагли Р.Дж., Шарма А. Полифармация: глобальный фактор риска для пожилых людей. J Int Oral Health (2014) 6 (6): i – ii.

PubMed Аннотация | Google Scholar

4. Кеннеди Б.К., Бергер С.Л., Брюнет А., Кампизи Дж., Куэрво А.М., Эпель Э.С. и др. Геронаука: связь старения с хроническим заболеванием. Cell (2014) 159 (4): 709–13. doi: 10.1016 / j.cell.2014.10.039

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

6.Фарр Дж. Н., Сюй М., Вейвода М. М., Монро Д. Г., Фрейзер Д. Г., Онкен Дж. Л. и др. Ориентация на клеточное старение предотвращает возрастную потерю костной массы у мышей. Нат Мед (2017) 23 (9): 1072–9. DOI: 10.1038 / nm.4385

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

7. Альгатриф М., Стрейт Дж. Б., Моррелл К., Канепа М., Ферруччи Л., Лакатта Е. Г.. Продольные траектории жесткости артерий и роль артериального давления: продольное исследование старения в Балтиморе. Гипертония (2014) 62 (5): 1–16.doi: 10.1161 / HYPERTENSIONAHA.113.01445

CrossRef Полный текст | Google Scholar

8. Blacher J, Guerin AP, Pannier B, Marchais SJ, Safar ME, London GM. Влияние жесткости аорты на выживаемость при терминальной стадии почечной недостаточности. Тираж (1999) 99 (18): 2434–9. doi: 10.1161 / 01.CIR.99.18.2434

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

11. Саммерс Д.М., Джонсон Р.Дж., Хадсон А., Коллетт Д., Уотсон С.Дж., Брэдли Дж. Влияние возраста донора и времени хранения в холодильнике на результат у реципиентов почек, пожертвованных после смерти от кровообращения в Великобритании: когортное исследование. Ланцет (2013) 381 (9868): 727–34. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (12) 61685-7

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

12. Апрахамян Т., Такемура Ю., Гукассиан Д., Уолш К. Старение связано с уменьшением клиренса апоптотических клеток In vivo . Clin Exp Immunol (2008) 152 (3): 448–55. doi: 10.1111 / j.1365-2249.2008.03658.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

13. Vinuesa E, Hotter G, Jung M, Herrero-Fresneda I, Torras J, Sola A.Вовлечение макрофагов в фазу восстановления почек после ишемии / реперфузионного повреждения. J Pathol (2007) 214 (1): 104–13. doi: 10.1002 / path.2259

CrossRef Полный текст | Google Scholar

15. Brandhorst S, Choi I.Y, Wei M, Cheng CW, Sedrakyan S, Navarrete G, et al. Периодическая диета, имитирующая голодание, способствует регенерации нескольких систем, улучшению когнитивных функций и продолжительности здоровья. Cell Metab (2015) 22 (1): 86–99. doi: 10.1016 / j.cmet.2015.05.012

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

16.Фонтана Л., Вильяреал Д.Т., Дас С.К., Смит С.Р., Мейдани С.Н., Питтас А.Г. и др. Влияние 2-летнего ограничения калорий на уровни циркуляции IGF-1, IGF-связывающих белков и кортизола у мужчин и женщин, не страдающих ожирением: рандомизированное клиническое испытание. Ячейка старения (2015) 15 (1): 22–7. doi: 10.1111 / acel.12400

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

18. Пиффери Ф., Терриен Дж., Маршал Дж., Дал-Пан А., Джелти Ф., Харди И. и др. Ограничение калорийности увеличивает продолжительность жизни, но влияет на целостность мозга у приматов серого лемура. Commun Biol (2018) 1 (1): 30. DOI: 10.1038 / s42003-018-0024-8

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

21. Кампизи Дж., Капахи П., Литгоу Дж. Дж., Мелов С., Ньюман Дж. К., Вердин Э. От открытий в исследованиях старения до терапевтических средств для здорового старения. Nature (2019) 571 (7764): 183–92. doi: 10.1038 / s41586-019-1365-2

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

22. Горгулис В., Адамс П.Д., Алимонти А., Беннетт Д.К., Бишоф О., Бишоп С. и др.Клеточное старение: определение пути вперед. Cell (2019) 179 (4): 813–27. doi: 10.1016 / j.cell.2019.10.005

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

23. Megyesi J, Price PM, Tamayo E, Safirstein RL. Отсутствие функционального гена p21WAF1 / CIP1 улучшает прогрессирование хронической почечной недостаточности. Proc Natl Acad Sci U S. A (1999) 96 (19): 10830–5. DOI: 10.1073 / pnas.96.19.10830

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

24.Мелк А., Шмидт БМВ, Такеучи О, Савицки Б., Райнер, округ Колумбия, Халлоран П.Ф. Экспрессия p16INK4a и других регуляторов клеточного цикла и генов, ассоциированных со старением, в стареющих почках человека. Kidney Int (2004) 65 (2): 510–20. doi: 10.1111 / j.1523-1755.2004.00438.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

25. Коппе Дж. П., Патил К. К., Родье Ф., Сан Й., Муньос Д. П., Гольдштейн Дж. И др. Секреторные фенотипы, ассоциированные со старением, раскрывают клеточно-неавтономные функции онкогенного RAS и опухолевого супрессора p53. PloS Biol (2008) 6 (12): 2853–68. doi: 10.1371 / journal.pbio.0060301

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

26. Андриани Г.А., Алмейда В.П., Фаджоли Ф., Мауро М., Ли Цай В., Сантамброджио Л. и др. Нестабильность всей хромосомы вызывает старение и способствует SASP. Sci Rep (2016) 6 (сентябрь): 1–17. doi: 10.1038 / srep35218

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

27. Wiley CD, Velarde MC, Lecot P, Liu S, Sarnoski EA, Freund A, et al.Дисфункция митохондрий вызывает старение с отчетливым секреторным фенотипом. Cell Metab (2016) 23 (2): 303–14. doi: 10.1016 / j.cmet.2015.11.011

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

28. Acosta JC, Banito A, Wuestefeld T, Georgilis A, Janich P, Morton JP, et al. Комплексная секреторная программа, организованная инфламмасомой, контролирует паракринное старение. Nat Cell Biol (2013) 15 (8): 978–90. doi: 10.1038 / ncb2784

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

29.Чинта С.Дж., Вудс Дж., Демария М., Рэйн А., Зоу Й., Маккуэйд А. и др. Клеточное старение индуцируется экологическим нейротоксином паракватом и способствует развитию невропатологии, связанной с болезнью Паркинсона. Cell Rep (2018) 22 (4): 930–40. doi: 10.1016 / j.celrep.2017.12.092

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

30. Кнопперт С.Н., Валентийн Ф.А., Нгуен Т.К., Гольдшмединг Р., Фальке Л.Л. Клеточное старение и почки: потенциальные терапевтические цели и инструменты. Front Pharmacol (2019) 10 (июль): 1–18. doi: 10.3389 / fphar.2019.00770

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

31. Демария М., Отани Н., Юсеф С.А., Родье Ф., Туссент В., Митчелл Дж. Р. и др. Существенная роль стареющих клеток в оптимальном заживлении ран за счет секреции PDGF-AA. Dev Cell (2014) 31 (6): 722–33. doi: 10.1016 / j.devcel.2014.11.012

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

32. Jun J, Lau LF.Матрицеллюлярный белок CCN1 вызывает старение фибробластов и ограничивает фиброз при заживлении кожных ран. Nat Cell Biol (2010) 12 (7): 676–85. doi: 10.1038 / ncb2070

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

33. Storer M, Mas A, Robert-Moreno A, Pecoraro M, Ortells MC, Di Giacomo V, et al. Старение — это механизм развития, который способствует росту и формированию эмбриона. Ячейка (2013) 155 (5): 1119. DOI: 10.1016 / j.cell.2013.10.041

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

34. Муньос-Эспин Д., Каньямеро М., Маравер А., Гомес-Лопес Г., Контрерас Дж., Мурильо-Куэста С. и др. Запрограммированное клеточное старение во время эмбрионального развития млекопитающих. Ячейка (2013) 155 (5): 1104. doi: 10.1016 / j.cell.2013.10.019

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

36. Крижановский В., Йон М., Дикинс Р.А., Хирн С., Саймон Дж., Митхинг С. и др. Старение активированных звездчатых клеток ограничивает фиброз печени. Cell (2008) 134 (4): 657–67. doi: 10.1016 / j.cell.2008.06.049

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

37. Канг Т.В., Евса Т., Воллер Н., Хёнике Л., Вуэстефельд Т., Даух Д. и др. Наблюдение за старением предзлокачественных гепатоцитов ограничивает развитие рака печени. Nature (2011) 479 (7374): 547–51. doi: 10.1038 / nature10599

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

38. Лю Дж., Ян Дж. Р., Хэ Ю. Н., Цай Г. Ю., Чжан Дж. Г., Линь Л. Р. и др.Ускоренное старение эпителиальных клеток почечных канальцев связано с прогрессированием заболевания у пациентов с иммуноглобулиновой А (IgA) нефропатией. , перевод Рез. (2012) 159 (6): 454–63. doi: 10.1016 / j.trsl.2011.11.008

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

39. Чанг Дж., Ван И, Шао Л., Лаберж Р. М., Демария М., Кампизи Дж. И др. Удаление стареющих клеток с помощью ABT263 омолаживает старые гемопоэтические стволовые клетки у мышей. Нат Мед (2016) 22 (1): 78–83.DOI: 10,1038 / нм. 4010

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

40. Цитрин Д.Э., Шанкаварам У., Хортон Дж. А., Шилд В., Чжао С., Асано Х и др. Роль старения пневмоцитов II типа в радиационно-индуцированном фиброзе легких. Национальный институт рака (2013) 105 (19): 1474–84. doi: 10.1093 / jnci / djt212

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

41. Перейра Б.И., Дивайн О.П., Вукманович-Стеич М., Чемберс Е.С., Субраманиан П., Патель Н. и др.Стареющие клетки уклоняются от иммунного клиренса посредством HLA-E-опосредованного ингибирования NK и CD8 + Т-клеток. Нац Коммуна (2019) 10 (1): 2387. doi: 10.1038 / s41467-019-10335-5

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

42. Нельсон Дж., Вордсворт Дж., Ван С., Юрк Д., Лоулесс К., Мартин-Руис К. и др. Эффект наблюдателя стареющих клеток: старение, вызванное старением. Ячейка старения (2012) 11 (2): 345–9. doi: 10.1111 / j.1474-9726.2012.00795.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

43.Бейкер Д.Д., Чайлдс Б.Г., Дурик М., Вейерс М.Э., Зибен С.Дж., Чжун Дж. И др. Естественно возникающие Ink4a-положительные клетки P16 сокращают продолжительность здоровой жизни. Nature (2016) 530 (7589): 184–9. DOI: 10.1038 / nature16932

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

44. Hoyer FF, Naxerova K, Schloss MJ, Hulsmans M, Nair AV, Dutta P, et al. Тканевые реакции макрофагов на удаленную травму влияют на результат последующего местного иммунного заражения. Иммунитет (2019) 51 (5): 899–914.e7. doi: 10.1016 / j.immuni.2019.10.010

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

45. Лю Й., Джонсон С.М., Федорив Й., Роджерс А.Б., Юань Х., Кришнамурти Дж. И др. Экспрессия p16INK4a предотвращает рак и способствует старению лимфоцитов. Кровь (2011) 117 (12): 3257–67. doi: 10.1182 / blood-2010-09-304402

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

46. Betjes MGH, Langerak AW, van der Spek A, De Wit EA, Litjens NHR. Преждевременное старение циркулирующих Т-клеток у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности. Kidney Int (2011) 80 (2): 208–17. doi: 10.1038 / ki.2011.110

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

47. Родригес-Менокал Л., Фариди М. Х., Мартинес Л., Шехадех Л. А., Дуке Дж. К., Вей И. и др. ИЛ-18, производный макрофагами, и повышенное отложение фибриногена являются возрастными воспалительными признаками ремоделирования сосудов. Am J Physiol Heart Circ Physiol (2014) 306 (5): 641–53. doi: 10.1152 / ajpheart.00641.2013

CrossRef Полный текст | Google Scholar

49.Клементс М.Э., Чабер С.Дж., Ледбеттер С.Р., Зук А. Повышенное клеточное старение и разрежение сосудов усугубляют прогрессирование фиброза почек у пожилых мышей после временной ишемической травмы. PloS One (2013) 8 (8): e70464. doi: 10.1371 / journal.pone.0070464

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

50. Coca SG, Singanamala S, Parikh CR. Хроническая болезнь почек после острой травмы почек: систематический обзор и метаанализ. Kidney Int (2012) 81 (5): 442–8.doi: 10.1038 / ki.2011.379

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

51. Ференбах Д.А., Бонвентре СП. Механизмы дезадаптивного восстановления после ОПН, приводящие к ускоренному старению почек и ХБП. Нат Рев Нефрол (2015) 11 (5): 264–76. doi: 10.1038 / nrneph.2015.3

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

52. Браун Х., Шмидт БМВ, Раисс М., Байсантри А., Мирча-Константин Д., Ван С. и др. Клеточное старение ограничивает регенеративную способность и выживаемость аллотрансплантата. J Am Soc Nephrol (2012) 23 (9): 1467–73. doi: 10.1681 / ASN.2011100967

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

53. Милонас К.Дж., О’Салливан Э.Д., Хамфрис Д., Бэрд Д.П., Дочерти М., Нили С.А. и др. Клеточное старение препятствует регенерации почек после травм у мышей с помощью сенолитического лечения, способствующего восстановлению. Sci Transl Med (2021) 13 (594): eabb0203. doi: 10.1126 / scitranslmed.abb0203

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

54.Папатеодориди AM, Chrysavgis L, Koutsilieris M, Chatzigeorgiou A. Роль старения в развитии неалкогольной жировой болезни печени и прогрессировании до безалкогольного стеатогепатита. Гепатология (2020) 71 (1): 363–74. doi: 10.1002 / hep.30834

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

55. Ким К.Х., Чен Си-Си, Монзон Р.И., Лау Л.Ф. Матрицеллюлярный белок CCN1 способствует регрессу фиброза печени за счет индукции клеточного старения в миофибробластах печени. Mol Cell Biol (2013) 33 (10): 2078–90. doi: 10.1128 / MCB.00049-13

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

57. Bussian TJ, Aziz A, Meyer CF, Swenson BL, van Deursen JM, Baker DJ. Удаление стареющих глиальных клеток предотвращает тау-зависимую патологию и когнитивный спад. Nature (2018) 562 (7728): 578–82. doi: 10.1038 / s41586-018-0543-y

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

58. Musi N, Valentine JM, Sickora KR, Baeuerle E, Thompson CS, Shen Q и др.Агрегация тау-белка связана с клеточным старением в головном мозге. Ячейка старения (2018) 17 (6): e12840. doi: 10.1111 / acel.12840

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

59. Jeon OH, Kim C, Laberge RM, Demaria M, Rathod S, Vasserot AP и др. Местное очищение от стареющих клеток снижает развитие посттравматического остеоартрита и создает прорегенеративную среду. Нат Мед (2017) 23 (6): 775–81. DOI: 10,1038 / нм. 4324

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

60.Феррейра-Гонсалес С., Лу В.Й., Рэйвен А., Дуайер Б., Ман Т.Ю., О’Дуибхир Э. и др. Паракринное клеточное старение усугубляет повреждение желчевыводящих путей и ухудшает регенерацию. Nat Commun (2018) 9 (1): 1–15. doi: 10.1038 / s41467-018-03299-5

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

61. Кале А., Шарма А., Штольцинг А., Штольцинг А., Деспрез П.И., Деспрез П.И. и др. Роль иммунных клеток в удалении вредных стареющих клеток. Immun Aging (2020) 17 (1): 1–9.doi: 10.1186 / s12979-020-00187-9

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

62. Tasdemir N, Banito A, Roe JS, Alonso-Curbelo D, Camiolo M, Tschaharganeh DF, et al. BRD4 связывает ремоделирование энхансеров с иммунным надзором за старением. Рак Discov (2016) 6 (6): 613–29. doi: 10.1158 / 2159-8290.CD-16-0217

CrossRef Полный текст | Google Scholar

63. Сюэ В., Зендер Л., Митхинг С., Дикинс Р.А., Эрнандо Е., Крижановский В. и др. Старение и очищение опухоли запускаются восстановлением p53 при карциномах печени мышей. Nature (2007) 445 (7128): 656–60. doi: 10.1038 / nature05529

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

64. Iannello A, Thompson TW, Ardolino M, Lowe SW, Raulet DH. p53-зависимая продукция хемокинов стареющими опухолевыми клетками поддерживает NKG2D-зависимую элиминацию опухолей естественными клетками-киллерами. J Exp Med (2013) 210 (10): 2057–69. doi: 10.1084 / jem.20130783

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

65. Сориани А., Яннитто М.Л., Риччи Б., Фионда С., Мальгарини Дж., Морроне С. и др.Активные виды кислорода и реакция на повреждение ДНК, зависящая от активации NK-клеток активирующего лиганда, происходит на транскрипционных уровнях и требует транскрипционного фактора E2F1. J Immunol (2014) 193 (2): 950–60. doi: 10.4049 / jimmunol.1400271

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

66. Corbera-Bellalta M, Planas-Rigol E, Lozano E, Terrades-García N, Alba MA, Prieto-González S и др. Блокирование интерферона γ снижает экспрессию хемокинов CXCL9, CXCL10 и CXCL11 и снижает инфильтрацию макрофагов в культивируемых артериях Ex vivo пациентов с гигантоклеточным артериитом. Ann Rheum Dis (2015) 75 (6): 1177–86. doi: 10.1136 / annrheumdis-2015-208371

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

67. Sharma C, Wang H-X, Li Q, Knoblich K, Reisenbichler ES, Richardson AL, et al. Протеиновая ацилтрансфераза DHHC3 регулирует рост опухоли груди, окислительный стресс и старение. Cancer Res (2017) 77 (24): 6880–90. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-17-1536

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

68.Эггерт Т., Вольтер К., Джи Дж., Ма К., Евса Т., Клотц С. и др. Отдельные функции иммунных ответов, связанных со старением, в надзоре за опухолями печени и прогрессированием опухоли. Cancer Cell (2016) 30 (4): 533–47. doi: 10.1016 / j.ccell.2016.09.003

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

69. Делавари Б.М., ван дер Веер В.М., ван Эгмонд М., Ниссен Ф. Б., Белен Р. Х. Дж. Макрофаги при повреждении и ремонте кожи. Иммунобиология (2011) 216 (7): 753–62. DOI: 10.1016 / j.imbio.2011.01.001

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

70. де Бак Д.З., Костова Е.Б., ван Краай М., ван ден Берг Т.К., ван Брюгген Р. Макрофаги и красные кровяные тельца; Сложная история любви. Front Physiol (2014) 5: 9. doi: 10.3389 / fphys.2014.00009

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

72. Egashira M, Hirota Y, Shimizu-Hirota R, Saito-Fujita T., Haraguchi H, Matsumoto L, et al. Макрофаги F4 / 80 + способствуют очищению от стареющих клеток в послеродовой матке мыши. Эндокринология (2017) 158 (7): 2344–53. DOI: 10.1210 / en.2016-1886

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

73. Димитриевич М., Станоевич С., Благоевич В., Джурувия И., Вуйнович И., Петрович Р. и др. Старение влияет на реакцию перитонеальных макрофагов крыс на GM-CSF и IL-4. Биогеронтология (2016) 17 (2): 359–71. doi: 10.1007 / s10522-015-9620-x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

74. Каване К., Фукуяма Х., Йошида Х., Нагасе Х., Осава Й., Учияма Й. и др.Нарушение развития тимуса у эмбрионов мышей, лишенных апоптотической деградации ДНК. Nat Immunol (2003) 4 (2): 138–44. doi: 10.1038 / ni881

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

75. Вонг С.К., Смит К.А., Сакамото К., Камински Н., Кофф Дж. Л., Гольдштейн Д. Р.. Старение ухудшает фагоцитоз альвеолярных макрофагов и увеличивает вызванную гриппом смертность у мышей. J Immunol (2017) 199 (3): 1060–8. doi: 10.4049 / jimmunol.1700397

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

76.Серхан К.Н., Чанг Н., Далли Дж., Леви Б.Д. Липидные медиаторы в разрешении воспаления. Cold Spring Harb Perspect Biol (2015) 7 (2): a016311. doi: 10.1101 / cshperspect.a016311

CrossRef Полный текст | Google Scholar

77. Ллоберас Дж., Тур Дж., Вико Т., Селада А. Молекулярные и клеточные аспекты старения макрофагов. В: Fulop T, Franceschi C, Hirokawa K, Pawelec G, редакторы. Справочник по иммунному старению: основные сведения и клиническое значение . Чам: Springer International Publishing (2019).п. 1631–63. doi: 10.1007 / 978-3-319-99375-1_46

CrossRef Полный текст | Google Scholar

78. Prattichizzo F, Bonafè M, Olivieri F, Franceschi C. Макрофаги, связанные со старением, и «макрофаги»: являются ли они частями одной головоломки? Aging (Олбани, штат Нью-Йорк) (2016) 8 (12): 3159–60. doi: 10.18632 / age.101133

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

79. Lee BY, Han JA, Im JS, Morrone A, Johung K, Goodwin EC и др. Связанная со старением β-галактозидаза представляет собой лизосомальную β-галактозидазу. Ячейка старения (2006) 5 (2): 187–95. doi: 10.1111 / j.1474-9726.2006.00199.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

81. Пураник А.С., Лист И.А., Дженсен М.А., Хедаят А.Ф., Саад А., Ким К.В. и др. Резидентные в почках макрофаги способствуют проангиогенной среде в нормальной и хронически ишемической почке мыши. Sci Rep (2018) 8 (1): 1–15. doi: 10.1038 / s41598-018-31887-4

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

82.Томасова Д., Эбрагим М., Флекингер К., Ли М., Мольнар Дж., Поппер Б. и др. MDM2 предотвращает спонтанную гибель эпителиальных клеток канальцев и острую травму почек. Cell Death Dis (2016) 7 (11): e2482–14. doi: 10.1038 / cddis.2016.390

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

85. Рохо Р., Рэпер А., Оздемир Д. Д., Лефевр Л., Граберт К., Волльшайд-Ленгелинг Э. и др. Делеция энхансера CSF1R выборочно влияет на экспрессию CSF1R и развитие популяций тканевых макрофагов. Nat Commun (2019) 10 (1): 1–17. doi: 10.1038 / s41467-019-11053-8

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

86. Дай Х.М., Райан Г.Р., Хапель А.Дж., Домингес М.Г., Рассел Р.Г., Капп С. и др. Целенаправленное нарушение гена рецептора фактора 1, стимулирующего колонии мыши, приводит к остеопетрозу, дефициту мононуклеарных фагоцитов, увеличению частоты примитивных клеток-предшественников и репродуктивным дефектам. Кровь (2002) 99 (1): 111–20. DOI: 10.1182 / blood.V99.1.111

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

89. Рамелло М.С., Тоселло Боари Дж., Канале Ф.П., Мена Х.А., Негротто С., Гастман Б. и др. Вызванные опухолью стареющие Т-клетки способствуют секреции провоспалительных цитокинов и ангиогенных факторов человеческими моноцитами / макрофагами посредством механизма, который включает Tim-3 и CD40L. Cell Death Dis (2014) 5 (11): 1–10. doi: 10.1038 / cddis.2014.451

CrossRef Полный текст | Google Scholar

90.Чанг Х., Ван Х, Ян С. miR-350-3p способствует возрастному нарушению выработки IL-6 макрофагами. Иммунол Инвест (2018) 47 (8): 790–800. doi: 10.1080 / 08820139.2018.1508227

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

91. Daigneault M, Preston JA, Marriott HM, Whyte MKB, Dockrell DH. Идентификация маркеров дифференцировки макрофагов в PMA-стимулированных клетках THP-1 и макрофагах, полученных из моноцитов. PloS One (2010) 5 (1): e8668.doi: 10.1371 / journal.pone.0008668

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

93. Goerdt S, Politz O, Schledzewski K, Birk R, Gratchev A, Guillot P, et al. Альтернативная и классическая активация макрофагов. Патобиология (1999) 67 (5–6): 222–6. doi: 10.1159 / 000028096

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

94. Хао Н.Б., Лю М.Х., Фань Ю.Х., Цао Ю.Л., Чжан Ц.Р., Ян С.М. Макрофаги в опухолевом микроокружении и прогрессирование опухолей. Clin Dev Immunol (2012) 2012: 948098. DOI: 10.1155 / 2012/948098

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

95. Lefèvre L, Iacovoni JS, Martini H, Bellière J, Maggiorani D, Dutaur M, et al. Воспаление почек стимулируется макрофагами CCR2 + и тканевыми факторами окружающей среды. Cell Mol Life Sci (2020) 78 (7): 3485–501. doi: 10.1007 / s00018-020-03719-0

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

96.Fujiu K, Manabe I, Nagai R. Эпителиальные клетки собирающего протока почек регулируют воспаление при тубулоинтерстициальном повреждении у мышей. J Clin Invest (2011) 121 (9): 3425–41. doi: 10.1172 / JCI57582

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

98. Zhang MZ, Wang X, Wang Y, Niu A, Wang S, Zou C, et al. Опосредованная IL-4 / IL-13 поляризация почечных макрофагов / дендритных клеток до фенотипа M2a имеет важное значение для восстановления после острого повреждения почек. Kidney Int (2017) 91 (2): 375–86.doi: 10.1016 / j.kint.2016.08.020

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

100. Мантовани А., Сика А., Соццани С., Аллавена П., Векки А., Локати М. Система хемокинов в различных формах активации и поляризации макрофагов. Trends Immunol (2004) 25 (12): 677–86. doi: 10.1016 / j.it.2004.09.015

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

101. Bohlson SS, O’Conner SD, Hulsebus HJ, Ho MM, Fraser DA. Связанные с комплементом, C1Q и C1q молекулы регулируют поляризацию макрофагов. Front Immunol (2014) 5 (AUG): 1–7. doi: 10.3389 / fimmu.2014.00402

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

102. Марес К., Пономарев Э.Д., Бартенева Н., Тан Ю., Манн М.К., Диттель Б.Н. IL-13 индуцирует экспрессию альтернативного маркера активации Ym1 в подмножестве тестикулярных макрофагов. J Reprod Immunol (2008) 78 (2): 140–8. doi: 10.1016 / j.jri.2008.01.001

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

103.Наир М.Г., Ду Й., Перригу Дж. Г., Заф К., Тейлор Дж. Дж., Голдшмидт М. и др. Альтернативно активированные макрофаги, производные RELM-α, являются отрицательным регулятором воспаления 2 типа в легких. J Exp Med (2009) 206 (4): 937–52. doi: 10.1084 / jem.20082048

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

105. Рэссер Т. Понимание таинственного макрофага M2 с помощью маркеров активации и эффекторных механизмов. Медиаторы Inflamm (2015) 2015: 816460. DOI: 10.1155/2015/816460. Кейсари Й., редактор.

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

107. Лу Дж., Цао Ц., Чжэн Д., Сунь И, Ван Ц., Ю X и др. Дискретные функции подмножеств макрофагов M2a и M2c определяют их относительную эффективность при лечении хронической болезни почек. Kidney Int (2013) 84 (4): 745–55. doi: 10.1038 / ki.2013.135

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

108. Ким М.Г., Ян Дж., Ко Ю.С., Ли Х.Й., Оу С.В., Чо В.Й. и др.Влияние старения на переход острой почечной недостаточности в хроническое заболевание почек. Sci Rep (2019) 9 (1): 1–11. doi: 10.1038 / s41598-019-54585-1

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

109. Duluc D, Delneste Y, Tan F, Moles MP, Grimaud L, Lenoir J, et al. Фактор ингибирования ассоциированного с опухолью лейкоза и искажение дифференцировки моноцитов IL-6 в ассоциированные с опухолью макрофагоподобные клетки. Кровь (2007) 110 (13): 4319–30. DOI: 10.1182 / blood-2007-02-072587

PubMed Реферат | CrossRef Полный текст | Google Scholar

110.Ван Кью, Ни Х, Лан Л, Вэй Х, Сян Р., Ван Й. Протоонкоген Fra-1 регулирует экспрессию IL-6 в макрофагах и способствует образованию макрофагов M2d. Cell Res (2010) 20 (6): 701–12. doi: 10.1038 / cr.2010.52

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

111. Lin SL, Castaño AP, Nowlin BT, Lupher ML, Duffield JS. Высокие моноциты Ly6C костного мозга селективно рекрутируются в поврежденную почку и дифференцируются в функционально разные популяции. J Immunol (2009) 183 (10): 6733–43.doi: 10.4049 / jimmunol.03

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

112. Милонас К.Дж., Наир М.Г., Прието-Лафуэнте Л., Паапе Д., Аллен Дж. Э. Альтернативно активированные макрофаги, вызванные гельминтозной инфекцией, могут быть перепрограммированы для уничтожения микробов. J Immunol (2009) 182 (5): 3084–94. doi: 10.4049 / jimmunol.0803463

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

113. Miao J, Liu J, Niu J, Zhang Y, Shen W, Luo C и др.Передача сигналов Wnt / β-Catenin / RAS опосредует возрастной почечный фиброз и связана с дисфункцией митохондрий. Ячейка старения (2019) 18 (5): 1–21. doi: 10.1111 / acel.13004

CrossRef Полный текст | Google Scholar

115. Zhang B, Bailey WM, Braun KJ, Gensel JC. Возраст снижает экспрессию макрофагов IL-10: значение для функционального восстановления и восстановления тканей при травме спинного мозга. Exp Neurol (2015) 273: 83–91. doi: 10.1016 / j.expneurol.2015.08.001

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

116.Шамшоу Е.А., Краточвил М.Дж., Орчольски М.Э., Надь Н., Кабер Г., Стин Е. и др. Доставка Il-10 на основе гидрогеля улучшает лечение индуцированного блеомицином фиброза легких у мышей. Биоматериалы (2019) 203 (сентябрь 2018 г.): 52–62. doi: 10.1016 / j.biomaterials.2019.02.017

PubMed Реферат | CrossRef Полный текст | Google Scholar

117. Стин Э., Ван Х, Баладжи С., Бьютт М.Дж., Боллыки П.Л., Кесвани С.Г. Роль противовоспалительного цитокина интерлейкина-10 в тканевом фиброзе. Adv Wound Care (2020) 9 (4): 184–98.doi: 10.1089 / wound.2019.1032

CrossRef Полный текст | Google Scholar

118. Янг Н., Исбел Н.М., Николич-Патерсон Д.Д., Ли Й., Йе Р., Аткинс Р.К. и др. Локальная пролиферация макрофагов при гломерулонефрите человека. Kidney Int (1998) 54 (1): 143–51. doi: 10.1046 / j.1523-1755.1998.00978.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

119. Исебаерт Д.К., Де Греф К.Е., Де Беуф А., Ван Ромпей А.Р., Веркаутерен С., Перси В.П. и др. Т-клетки как медиаторы при ишемии / реперфузии почек. Kidney Int (2004) 66 (2): 491–6. doi: 10.1111 / j.1523-1755.2004.761_4.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

120. Шеллер Дж., Халарис А., Шмидт-Аррас Д., Роуз-Джон С. Про- и противовоспалительные свойства цитокина интерлейкина-6. Biochim Biophys Acta Mol Cell Res (2011) 1813 (5): 878–88. doi: 10.1016 / j.bbamcr.2011.01.034

CrossRef Полный текст | Google Scholar

121. Ли С., Хуэн С., Нишио Х., Нишио С., Ли Х. К., Чой Б. С. и др.Определенные фенотипы макрофагов способствуют повреждению и восстановлению почек. J Am Soc Nephrol (2011) 22 (2): 317–26. doi: 10.1681 / ASN.20015

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

122. Ferenbach DA, Sheldrake TA, Dhaliwal K, Kipari TMJ, Marson LP, Kluth DC, et al. Истощение макрофагов / моноцитов клодронатом, но не токсином дифтерии, улучшает ишемию / реперфузию почек у мышей. Kidney Int (2012) 82 (8): 928–33. DOI: 10,1038 / ки.2012.207

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

123. Degboé Y, Rauwel B, Baron M, Boyer JF, Ruyssen-Witrand A, Constantin A, et al. Поляризация ревматоидных макрофагов с помощью нацеливания TNF с помощью механизма IL-10 / STAT3. Front Immunol (2019) 10 (ЯНВАРЬ): 1–14. doi: 10.3389 / fimmu.2019.00003

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

124. Франчески К., Гарагнани П., Парини П., Джулиани С., Санторо А. Воспаление: новая иммунно-метаболическая точка зрения на возрастные заболевания. Nat Rev Endocrinol (2018) 14 (10): 576–90. DOI: 10.1038 / s41574-018-0059-4

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

125. Франчески К., Бонафе М., Валенсин С., Оливьери Ф., Де Лука М., Оттавиани Э. и др. Воспаление-старение. Эволюционная перспектива иммунного старения. Ann N Y Acad Sci (2000) 908: 244–54. doi: 10.1111 / j.1749-6632.2000.tb06651.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

126. Холл Б.М., Балан В., Глейберман А.С., Стром Э., Краснов П., Виртуоз Л.П. и др.Старение мышей связано с накоплением p16 (Ink4a) и β-галактозидазоположительных макрофагов, которое может быть индуцировано у молодых мышей стареющими клетками. Aging (Олбани, штат Нью-Йорк) (2016) 8 (7): 1294–315. doi: 10.18632 / age.100991

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

127. Лю Дж. Й., Суруллас Г. П., Дикман Б. О., Кришнамурти Дж., Холл Б. М., Соррентино Дж. А. и др. Клетки, демонстрирующие сильную активацию промотора P16 INK4a In vivo , проявляют признаки старения. Proc Natl Acad Sci U S A (2019) 116 (7): 2603–11. DOI: 10.1073 / pnas.1818313116

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

128. Холл Б.М., Балан В., Глейберман А.С., Стром Э., Краснов П., Виртуоз П. и др. p16 и SAbetaGal могут индуцироваться в макрофагах как часть обратимого ответа на физиологические стимулы. Aging (Олбани, штат Нью-Йорк) (2017) 9 (8): 1867–84. DOI: 10.18632 / старение.101268

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

129.Юсефзаде М.Дж., Флорес Р.Р., Чжу Ю., Шмихен З.С., Брукс Р.В., Труссони С.Е. и др. Престарелая иммунная система вызывает старение и старение твердых органов. Природа (2021) 594: 100–5. DOI: 10.1038 / s41586-021-03547-7

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

130. Ньюген Дж., Агравал С., Голлапуди С., Гупта С. Нарушение функций субпопуляций моноцитов периферической крови у пожилых людей. J Clin Immunol (2010) 30 (6): 806–13. doi: 10.1007 / s10875-010-9448-8

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

131.Chen SH, Tian DY, Shen YY, Cheng Y, Fan DY, Sun HL и др. Поглощение бета-амилоида моноцитами крови снижается с возрастом и болезнью Альцгеймера. Перевод Психиатрии (2020) 10 (1): 423. doi: 10.1038 / s41398-020-01113-9

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

132. Hearps AC, Martin GE, Angelovich TA, Cheng WJ, Maisa A, Landay AL, et al. Старение связано с хронической врожденной иммунной активацией и нарушением регуляции фенотипа и функции моноцитов. Ячейка старения (2012) 11 (5): 867–75.doi: 10.1111 / j.1474-9726.2012.00851.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

133. Holt DJ, Grainger DW. Нарушение функции, вызванной старением и покоем в культивируемых макрофагах. Биоматериалы (2012) 33 (30): 7497–507. doi: 10.1016 / j.biomaterials.2012.06.099

PubMed Реферат | CrossRef Полный текст | Google Scholar

134. Паласио Л., Гойер М.Л., Маджорани Д., Эспиноза А., Вильнев Н., Бурбонне С. и др. Восстановление функций иммунных клеток после устранения старения в облученной среде селезенки. Ячейка старения (2019) 18 (4): 1–11. doi: 10.1111 / acel.12971

CrossRef Полный текст | Google Scholar

135. Ovadya Y, Landsberger T, Leins H, Vadai E, Gal H, Biran A, et al. Нарушение иммунного надзора ускоряет накопление стареющих клеток и старение. Нац Коммуна (2018) 9 (1): 5435. doi: 10.1038 / s41467-018-07825-3

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

136. Ольденборг П.А., Железняк А., Фанг Ю.Ф., Лагенаур К.Ф., Грешам HD, Линдберг Ф.П.Роль CD47 как маркера собственной личности в эритроцитах. Science (80-) (2000) 288 (5473): 2051–4. doi: 10.1126 / science.288.5473.2051

CrossRef Полный текст | Google Scholar

137. Majeti R, Chao MP, Alizadeh AA, Pang WW, Jaiswal S, Gibbs KD Jr., et al. CD47 является неблагоприятным прогностическим фактором и терапевтической мишенью для антител к стволовым клеткам острого миелоидного лейкоза человека. Cell (2009) 138 (2): 286–99. doi: 10.1016 / j.cell.2009.05.045

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

138.Lo J, Lau EYT, Ching RHH, Cheng BYL, Ma MKF, Ng IOL и др. Повышающая регуляция CD47, опосредованная ядерным фактором каппа B, способствует устойчивости к сорафенибу, а его блокада усиливает действие сорафениба при гепатоцеллюлярной карциноме у мышей. Гепатология (2015) 62 (2): 534–45. doi: 10.1002 / hep.27859

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

140. Чидравар С.М., Хан Н., Чан ЙЛТ, Наяк Л., Мосс ПАУ. Старение связано со снижением уровня CD56bright NK-клеток периферической крови. Immun Aging (2006) 3: 1–8. doi: 10.1186 / 1742-4933-3-10

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

141. Muñoz DP, Yannone SM, Daemen A, Sun Y, Vakar-Lopez F, Kawahara M, et al. Целевые механизмы, управляющие иммунным уклонением стойких стареющих клеток, связывают устойчивый к химиотерапии рак со старением. JCI Insight (2019) 4 (14): 1–22. doi: 10.1172 / jci.insight.124716

CrossRef Полный текст | Google Scholar

142. Ван Амеронген MJ, Harmsen MC, Van Rooijen N, Petersen AH, Van Luyn MJA.Истощение макрофагов ухудшает заживление ран и увеличивает ремоделирование левого желудочка после травмы миокарда у мышей. Am J Pathol (2007) 170 (3): 818–29. doi: 10.2353 / ajpath.2007.060547

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

143. Ray M, Lee YW, Hardie J, Mout R, Yeşilbag Tonga G, Farkas ME, et al. Crispred Macrophages для клеточной иммунотерапии рака. Bioconjug Chem (2018) 29 (2): 445–50. doi: 10.1021 / acs.bioconjchem.7b00768

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

144.Пуро Р.Дж., Бушлака М.Н., Хибш Р.Р., Капоча Б.Дж., Донио М.Дж., Мэннинг П.Т. и др. Разработка АО-176, гуманизированного антитела против CD47 нового поколения с новыми противораковыми свойствами и незначительным связыванием с эритроцитами. Mol Cancer Ther (2020) 19 (3): 835–46. doi: 10.1158 / 1535-7163.MCT-19-1079

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

145. Харуна Ю., Кашихара Н., Сато М., Томита Н., Намикоши Т., Сасаки Т. и др. Улучшение прогрессирующего повреждения почек путем генетической манипуляции с геном Klotho. Proc Natl Acad Sci U S. A (2007) 104 (7): 2331–6. doi: 10.1073 / pnas.0611079104

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

146. Лю Х., Фергюссон М.М., Кастильо Р.М., Лю Дж., Цао Л., Чен Дж. И др. Расширенная передача сигналов Wnt в модели ускоренного старения млекопитающих. Science (80-) (2007) 317 (5839): 803–6. doi: 10.1126 / science.1143578

CrossRef Полный текст | Google Scholar

148. Йосеф Р., Пильпель Н., Токарски-Амиэль Р., Биран А., Овадья Ю., Коэн С. и др.Направленное удаление стареющих клеток путем ингибирования BCL-W и BCL-XL. Нац Коммуна (2016) 7: 11190. doi: 10.1038 / ncomms11190

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

149. Kaefer A, Yang J, Noertersheuser P, Mensing S, Humerickhouse R, Awni W, et al. Фармакокинетический / фармакодинамический метаанализ на основе механизмов тромбоцитопении, индуцированной Navitoclax (ABT-263). Cancer Chemother Pharmacol (2014) 74 (3): 593–602. doi: 10.1007 / s00280-014-2530-9

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

150.Hickson LTJ, Langhi Prata LGP, Bobart SA, Evans TK, Giorgadze N, Hashmi SK и др. Сенолитики уменьшают стареющие клетки у людей: предварительный отчет о клиническом испытании дазатиниба плюс кверцетин у людей с диабетической болезнью почек. EBioMedicine (2019) 47: 446–56. doi: 10.1016 / j.ebiom.2019.08.069

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

151. Джастис Дж. Н., Намбиар А. М., Чкония Т., ЛеБрассер Н. К., Паскуаль Р., Хашми С. К. и др. Сенолитики при идиопатическом фиброзе легких: результаты первого открытого пилотного исследования на людях. EBioMedicine (2019) 40: 554–63. doi: 10.1016 / j.ebiom.2018.12.052

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

153. Миньери В., Савиоцци С., Гамбаротта Дж., Ло Яконо М., Коммассо Л., Сибрарио Рочьетти Е. и др. Стойкое преждевременное старение, вызванное повреждением ДНК, изменяет функциональные характеристики мезенхимальных стволовых клеток костного мозга человека. J Cell Mol Med (2015) 19 (4): 734–43. doi: 10.1111 / jcmm.12387

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

154.Сюй М., Пирцхалава Т., Фарр Дж. Н., Вейганд Б. М., Палмер А. К., Вейвода М. М. и др. Сенолитики улучшают физические функции и увеличивают продолжительность жизни в пожилом возрасте. Нат Мед (2018) 24 (8): 1246–56. DOI: 10.1038 / s41591-018-0092-9

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

155. Баар М.П., ​​Брандт Р.М.К., Путавет Д.А., Кляйн Дж.Д.Д., Деркс К.В.Дж., Буржуа БРМ и др. Направленный апоптоз стареющих клеток восстанавливает гомеостаз тканей в ответ на химиотоксичность и старение. Cell (2017) 169 (1): 132–147.e16. doi: 10.1016 / j.cell.2017.02.031

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

156. Wolstein JM, Lee DH, Michaud J, Buot V, Stefanchik B, Plotkin MD. Нокаутные мыши INK4a демонстрируют усиление фиброза в нормальных условиях и в ответ на одностороннюю обструкцию мочеточника. Am J Physiol Renal Physiol (2010) 299 (6): 1486–95. doi: 10.1152 / ajprenal.00378.2010

CrossRef Полный текст | Google Scholar

157. Megyesi J, Andrade L, Vieira JM, Safirstein RL, Price PM.Положительный эффект индукции p21WAF1 / CIP1 на течение острой ишемической почечной недостаточности. Kidney Int. (2001) 60 (6): 2164–72. doi: 10.1046 / j.1523-1755.2001.00044.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

158. Al-Douahji M, Brugarolas J, Brown PAJ, Stehman-Breen CO, Alpers CE, Shankland SJ. Ингибитор циклинкиназы p21 (WAF1 / CIP1) необходим для клубочковой гипертрофии при экспериментальной диабетической нефропатии. Kidney Int (1999) 56 (5): 1691–9.DOI: 10.1046 / j.1523-1755.1999.00728.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

159. Вольф Г., Шанце А., Шталь РАК, Шенкленд С. Дж., Аманн К. Мыши с нокаутом p27Kip1 защищены от диабетической нефропатии: доказательства недостаточности гаплотипа p27Kip1. Kidney Int (2005) 68 (4): 1583–9. doi: 10.1111 / j.1523-1755.2005.00570.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

162. Frodermann V, Rohde D, Courties G, Severe N, Schloss MJ, Amatullah H, et al.Упражнения снижают выработку воспалительных клеток и сердечно-сосудистое воспаление за счет обучения гемопоэтических клеток-предшественников. Нат Мед (2019) 25 (11): 1761–71. doi: 10.1038 / s41591-019-0633-x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

163. Xu XM, Ning YC, Wang WJ, Liu JQ, Bai XY, Sun XF и др. Противовоспалительное и старение эффекты длительного ограничения калорийности через сверхэкспрессию SIGIRR для ингибирования сигнального пути NF-κB. Cell Physiol Biochem (2015) 37 (4): 1257–70.doi: 10.1159 / 000430248

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

164. van Willigenburg H, de Keizer PLJ, de Bruin RWF. Клеточное старение как терапевтическая цель для улучшения результатов трансплантации почки. Pharmacol Res (2018) 130: 322–30. doi: 10.1016 / j.phrs.2018.02.015

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

165. Ирвин К.М., Скойен Р., Бокил Н.Дж., Мелино М., Томас Г.П., Лоо Д. и др. Старые гепатоциты человека экспрессируют уникальный секреторный фенотип и способствуют миграции макрофагов. World J Gastroenterol (2014) 20 (47): 17851–62. doi: 10.3748 / wjg.v20.i47.17851

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

166. Stout LC, Whorton EB, Vaghela M. Патогенез диффузного утолщения интимы (DIT) в грудной аорте приматов, не являющихся людьми. Атеросклероз (1983) 47 (1): 1–6. doi: 10.1016 / 0021-9150 (83) -5

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

167. Harel I., Benayoun BA, Machado B, Singh PP, Hu CK, Pech MF, et al.Платформа для быстрого изучения старения и болезней у естественно короткоживущих позвоночных. Cell (2015) 160 (5): 1013–26. doi: 10.1016 / j.cell.2015.01.038

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

168. Kim Y, Nam HG, Valenzano DR. Короткоживущие африканские бирюзовые киллифы: новая экспериментальная модель старения. Dis Model Mech (2016) 9 (2): 115–29. doi: 10.1242 / dmm.023226

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

169.Baker DJ, Wijshake T, Tchkonia T, Lebrasseur NK, Childs BG, Van De Sluis B и др. Удаление стареющих клеток, положительных по отношению к P16 Ink4a, замедляет развитие заболеваний, связанных со старением. Nature (2011) 479 (7372): 232–6. doi: 10.1038 / nature10600

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Влияние физических упражнений на функцию почек, окислительный стресс и воспаление у мышей KK-Ay с диабетом 2 типа

Физические упражнения рекомендуются для лечения диабета 2 типа, но их влияние на диабетическую нефропатию (ДН) до сих пор неизвестно.Мы предположили, что соответствующие упражнения улучшают ранний DN за счет ослабления воспаления и окислительного повреждения. КК- мыши с диабетом 2 типа, модель спонтанной DN, подвергались двум различным видам упражнений (т.е. умеренной и низкой интенсивности). Использовали мышей, ведущих сидячий образ жизни или тех, которые выполняли режим упражнений, не приводящий к значительной потере массы тела. Мы исследовали экскрецию альбумина с мочой, количество подоцитов и макрофагов, почечную экспрессию HIF-1 , α и MCP-1, а также биомаркеры окислительного стресса, такие как 8-OHdG в моче и SOD в сыворотке.Физические упражнения снижали уровень альбумина в моче, а также поддерживали количество подоцитов у тренированных мышей KK- независимо от улучшения избыточного веса и гипергликемии, хотя упражнения средней интенсивности увеличивали экспрессию HIF-1 α . Сидячий КК- мыши показали повышенную экспрессию MCP-1 и инфильтрацию макрофагов, повышенное содержание 8-OhdG в моче и снижение уровней SOD в сыворотке по сравнению с мышами KK-, которые тренировались. В целом упражнения низкой интенсивности замедляют прогрессирование ранней ДН, не влияя на выраженную ишемию почек.Снижение уровня альбумина в моче и поддержание количества подоцитов с параллельным улучшением окислительного повреждения и воспаления связаны с положительным эффектом физических упражнений при диабетической болезни почек.

1. Введение

Недавние исследования показывают, что хронический воспалительный процесс и окислительный стресс способствуют прогрессированию диабетической нефропатии (ДН) [1–4]. Мы также показали наличие инфильтрации макрофагов и увеличение экспрессии и уровней MCP-1 в клубочках и моче мышей KK-, часто используемой животной модели диабета 2 типа (T2D) [5, 6].Более того, уровень 8-OHdG в моче, маркера окислительного повреждения ДНК, также был повышен в этой модели мышей [7].

Модификация образа жизни, особенно соответствующие упражнения, рекомендуются для лечения СД2 путем улучшения факторов метаболического риска, таких как артериальное давление, уровень глюкозы в крови, липиды плазмы и маркеры окислительного стресса. С другой стороны, это также потребляет значительное количество кислорода, что приводит к производству высоких уровней активных форм кислорода (АФК). Имеются также данные о том, что АФК и высокая экспозиция глюкозы способствуют апоптозу подоцитов в экспериментальных DN [8].Считается, что протеинурия, вызванная физической нагрузкой, обычно бывает не постоянной, а быстро исчезающей [9, 10]. Более того, мало известно, что умеренная физическая нагрузка отрицательно влияет на функцию почек [11–14]. В нескольких исследованиях сообщалось, что упражнения показали ренопротекторный эффект у обоих типов диабетиков, а также на животных моделях ДН, хотя подробный механизм действия, посредством которого упражнения оказывают благоприятное влияние на функцию почек, еще полностью не изучен [15–18].

В 1969 году KK-мышь была создана Нисимурой [19].Эта мышь была получена путем переноса гена (аллеля) желтого ожирения мыши KK. Поскольку диабетическая особенность у KK-мышей более серьезна, чем у KK-мышей, эта мышь широко используется в качестве экспериментальной модели для T2D. KK- мыши спонтанно проявляют T2D, связанный с гипергликемией, непереносимостью глюкозы, гиперинсулинемией, ожирением и микроальбуминурией. Поражения почек у мышей KK- очень напоминают поражения в DN человека с клубочками, демонстрирующими диффузную мезангиальную гиперплазию с пролиферацией мезангиальных клеток, сегментарным склерозом и сверхэкспрессией TGF β -1 в возрасте 20 недель.Мы сообщали, что KK-мышь является подходящей моделью для изучения DN у людей [6, 7, 20–22].

В настоящем исследовании мы предположили, что соответствующие упражнения могут улучшить ранний DN за счет ослабления выраженности воспаления и окислительного стресса в почках мышей KK-.

2. Материалы и методы

2.1. Экспериментальные животные и протоколы

Самцов мышей KK- / Ta Jcl с диабетом в возрасте восьми недель были приобретены в CLEA Japan (Токио, Япония). Мы также приобрели мышей-самцов KK / Ta Jcl того же возраста в качестве контроля для KK-мышей.Мышей содержали индивидуально в пластиковых клетках со свободным доступом к пище (гранулированный корм для грызунов NMF; 348 ккал / 100 г, содержащий 5,5% сырого жира) и воде на протяжении экспериментальных периодов. Всех мышей содержали в одной комнате в обычных условиях с регулярным 12-часовым циклом свет / темнота и температурой 24 ± 1 ° C. Все эксперименты проводились в соответствии с рекомендациями Комитета по уходу за животными Университета Джунтендо.

После акклиматизации к новой среде и бега на беговой дорожке (Osaka Micro System, Осака, Япония) в течение 4 недель мышей KK- разделили на три группы: (1) сидячая группа (без упражнений), (2) малоинтенсивные. группа упражнений и (3) группа упражнений средней интенсивности (–13 на группу).Мышей тренировали со скоростью 10 м / мин в течение часа 5 дней в неделю в группе средней интенсивности или 5 м / мин в течение 30 минут 3 дня в неделю в группе низкой интенсивности в течение 8 недель. Не тренированных мышей KK- и KK помещали на невращающиеся колеса на такое же время. Протокол эксперимента был прекращен, когда мыши достигли 20-недельного возраста.

2.2. Биохимические измерения

Соотношение альбумин-креатинин мочи (ACR), масса тела (BW) и гемоглобин A1c (HbA1c) измерялись в возрасте 12 и 20 недель.Уровни 8-гидроксидезоксигуанозина (8-OHdG) в моче, N-ацетил- β -D-глюкозаминидазы (NAG), сывороточного креатинина, супероксиддисмутазы (SOD) и клиренса креатинина (Ccr) измеряли в возрасте 20 недель. . Образцы мочи собирали в течение 24 часов с использованием метаболической клетки (метаболическая клетка мышей, CLEA Japan). Образцы мочевого альбумина и креатинина измеряли с помощью иммуноанализа (система DCA 2000; Bayer Diagnostics, Elkhart, IN). Уровни глюкозы в крови, взятой из ретроорбитального синуса, измеряли с помощью Glucocard (Kyoto Daiichi Kagaku, Киото, Япония).HbA1c также измеряли с помощью иммуноанализа (система DCA 2000, Bayer Diagnostics). Креатинин сыворотки измеряли с помощью автоанализатора (Fuji Dry-chem 5500; Fujifilm, Tokyo, Japan). Уровень 8-OHdG в моче измеряли с помощью иммуноферментного анализа (Fushimi Pharmaceutical, Кагава, Япония) [23]. Активность SOD в сыворотке крови (SOD Assay Kit-WST, Dojindo Molecular Technologies, Tokyo, Japan) измеряли с помощью иммуноферментного анализа. Ccr оценивали как отношение суточной экскреции креатинина с мочой к концентрации креатинина в плазме, а затем выражали в миллилитрах в минуту на квадратный метр площади поверхности.

2.3. Иммуногистохимическое окрашивание на фактор, индуцируемый гипоксией (HIF) -1