Лекарственные поражения печени, ассоциируемые с макролидами. Очевидна ли связь? | Белоусов Ю.Б.

Лекарственные поражения печени – наиболее частая причина прекращения разработки новых лекарственных средств (ЛС) и ограничений, накладываемых регулирующими органами на препарат, вплоть до отзыва с фармацевтического рынка [1,2]. Недавние сообщения Администрации США по контролю за лекарственными препаратами и пищевыми продуктами (FDA), а также европейского медицинского агентства (EMEA) о гепатотоксичности ряда фторхинолонов и макролидов подтвердили необходимость критического анализа связи подобных нежелательных реакций (НР) с приемом антибактериальных препаратов, поскольку ошибочное мнение чревато серьезными последствиями [3]. Известно, что вновь выявленные тяжелые НР являются основанием для принятия важных регуляторных мер, вплоть до отзыва препарата, введения ограничений на его использование или внесения дополнительных предостережений в инструкцию.

Контроль за безопасностью ЛС является одним из приоритетов систем здравоохранения во многих развитых странах. Регулирующие органы стимулируют фармпроизводителей к проведению эпидемиологических исследований, в том числе регистров, направленных на оценку частоты встречаемости НР на ЛС в клинической практике. Актуальность мониторинга обусловлена поиском новых, клинически значимых реакций, выявление которых затруднено в ходе клинических испытаний в связи с ограниченным количеством пациентов и жесткими критериями отбора.

Очевидно, что выявление НР наиболее вероятно тогда, когда они возникают часто, когда они необычны или расцениваются как тяжелые. Гораздо сложнее обнаружить проблему, которая возникает редко (например тератогенный или эмбриотоксический эффект при применении ЛС у человека) или проявляются нарушениями, которые можно рассматривать и как последствие приема ЛС, и как обострение фонового состояния (например, вирусного гепатита или характерного для беременных идиопатического внутрипеченочного холестаза). В результате, неблагоприятные эффекты, в том числе угрожающие жизни и здоровью пациента, могут оставаться неучтенными длительное время, а случаи летальных исходов или инвалидности, наступившие иногда через несколько недель и месяцев после окончания приема препарата, связываться с любой другой причиной, но не с ЛС.
В настоящее время очевидно, что серьезные НР предотвратить легче, чем несерьезные. Для этого необходимо знать об их существовании и факторах риска, способствующих их возникновению. Сообщение о серьезных НР должно рассматриваться как моральный долг врача и провизора, а участие в государственной программе мониторинга безопасности ЛС (http://www. regmed.ru/ Downloads.asp?idDownload=555) является приоритетной задачей медицинского сообщества. Перма­нент­ный контроль за безопасностью проводится при назначении всех без исключения препаратов. Однако под особенно пристальное внимание попадают ЛС, в отношении которых были произведены коррекции в схемах терапии, в частности изменения суточной и/или курсовой дозы.
Лекарственные поражения печени. Общая характеристика
Лекарственные поражения печени (ЛПП) способны вызывать более 200 потенциально гепатотоксичных ЛС [4,5], однако наиболее часто, и это в первую очередь обусловлено объемами потребления, ЛПП связывают с антимикробными и нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) [6–9]. К наиболее серьезным ЛПП относится фулминантная печеночная недостаточность, требующая в большинстве случаев трансплантации органа или приводящая к летальному исходу. Имен­но ЛС и вызываемая ими острая печеночная недостаточность являются основной причиной трансплантации печени [10]. Возникновение тяжелых НР описано при применении более 40 лекарственных препаратов, в том числе макролидов – кларитромицина [11–15] и азитромицина [5,10,16,17].
С патогенетической точки зрения выделяют 2 группы ЛПП: 1) предсказуемые, дозозависимые – токсические и 2) непредсказуемые – идиосинкразические, подразделяемые на метаболические и иммуноаллергические [18–20].
1. Собственная гепатотоксичность той или иной степени выраженности свойственна практически всем макролидам. Увеличение дозы повышает риск проявления гепатотоксичности.
2. Идиосинкразические реакции, характерные для некоторых макролидов, развиваются по истечении латентного периода, составляющего 5–90 сут.; крайне редко НР возникают в течение года после приема препарата [21,22]. Данные реакции генетически детерминированы [6,23–26]. Реже лекарственное поражение печени может быть обусловлено иммуноопосредованным механизмом, клинически проявляющимся гипертермией, сыпью, эозинофилией, формированием антиядерных антител и антител к гладкомышечным клеткам. Также описаны псевдоаллергические реакции с вовлечением антигаптеновых антител.
Лекарственные поражения печени по характеру и топике поражения могут быть охарактеризованы как гепатоцеллюлярные, холестатические и смешанные. С клинической точки зрения они проявляются в форме наиболее неблагоприятного в плане краткосрочной перспективы гепатоцеллюлярного некроза, а также холестаза. Воз­мож­но проявление ЛПП в виде бессимптомных форм, манифестирующих приростом основных биохимических констант, отражающих развитие цитолиза гепатоцитов, внутрипеченочного холестаза, а также нарушения детоксицирующей и синтетической функции печени (АлАТ, ЩФ, билирубин, протромбиновый индекс).
Для клинициста, заинтересованного в проблеме мониторинга безопасности ЛС, существенным подспорьем в выявлении связи препарата с ЛПП являются валидированные [27–29] критерии Roussel Uclaf Causality Asses­sment Method (RUCAM) [30] (чувствительность 86%; специфичность 89%; положительная прогностическая ценность 93%, отрицательная прогностическая ценность 78%) [27] (табл. 1). Выявить ЛПП позволяют биохимические критерии, представленные в таблице 2 [1].
Факторы риска ЛПП
Риск развития ЛПП зависит от 1) особенностей пациента, в том числе от 2) его генетической предрасположенности и 3) фоновой патологии печени. Одновре­мен­ное применение нескольких препаратов способно потенцировать гепатотоксическое действие одного из них. Различные морфологические варианты ЛПП развиваются при наличии определенного набора ФР. Напри­мер риск гепатоцеллюлярного повреждения и неблагоприятный исход ЛПП наиболее вероятны среди молодых женщин, а развитие холестатического/смешанного повреждения – у лиц пожилого возраста [31,32].
Достоверных данных о предрасположенности к развитию ЛПП на фоне имеющейся патологии печени недостаточно. В то же время показано, что наличие фонового жирового гепатоза увеличивает вероятность повреждения печени при оксидативном стрессе (свободно радикальное окисление липидов), а также повышает чувствительность органа к эндотоксинам, цитокин–опосредованному повреждению и ишемии [33]. В итоге пациенты с неалкогольным жировым гепатозом, например беременные женщины и лица с сахарным диабетом, в большей степени могут быть склонны к развитию ЛПП. Действи­тельно, потенциально фатальное осложнение, наблюдаемое у беременных – острая жировая дистрофия печени в 21% случаев ассоциируется с приемом ЛС [34].

Естественное течение ЛПП
Как правило, после отмены причинного препарата ЛПП спонтанно или на фоне применения медикаментозных средств (урсодезоксихолевая кислота, глюкокортикостероиды и др.) разрешается. Сроки нормализации печеночной функции зависят от характера внутрипеченочного повреждения и индивидуальных особенностей организма, порой затягиваясь на несколько месяцев [19].
Продолжение приема препарата, несмотря на появление признаков печеночной дисфункции, рядом исследователей рассматривается как основной фактор риска хронического поражения печени [35]. В регистрах этот феномен чаще ассоциировался со статинами, фибратами, ингибиторами АПФ и ангиотензина–II [31]. Вероятно, данную особенность необходимо учитывать и в ходе антибактериальной терапии.
В исследованиях показано, что 13–17% случаев острой печеночной недостаточности, развившейся в общей популяции, связаны с идиосинкразией на ЛС [36,37]. В случае тяжелой идиосинкразии уровень летальности при невозможности трансплантации печени или применения органзамещающих технологий достигает 80% [38,39]. В общей популяции лиц, принимавших любые ЛС, летальность или потребность в трансплантации печени при тяжелом ЛПП (концентрация билирубина при отсутствии обструкции, а также концентрация АлАТ превышает верхнюю границу нормы в 2 и более раза) составляет 2,4–14,3% в зависимости от вида ЛС [31,40,41].
ЛПП при повторном приеме препарата
Учитывая вероятность генетической предрасположенности к развитию ЛПП [23,26,42], можно ожидать повторное развитие идиосинкразии при применении того же или аналогичного по структуре препарата. Более того, в исследовании M. Lucena и соавт. продемонстрирована возможность повторного развития ЛПП при назначении не только ЛС одной группы, но и не связанных по химической структуре препаратов [43]. Интересной находкой данного исследования стало выявление, при предполагаемом ЛПП, гистологических признаков аутоиммунного гепатита. Однако был ли процесс вызван ЛС или идиосинкразия способствовала манифестации заболевания, пока не ясно.
Роль макролидов
Макролиды рассматриваются как наиболее безопасные, с точки зрения ЛПП, препараты. Их потенциал в развитии ЛПП, главным образом холестатического гепатита, расценивается в пределах 3,6 случая на 100 тыс. лиц, принимавших препарат [20,44]. Вполне очевидно, что эта цифра не отражает реального положения вещей. Возможно, тщательное ведение постмаркетинговых регистров перевернет существующие представления о безопасности ряда макролидов. Особенно это касается препаратов с относительно недавно разработанными схемами терапии, основанными на повышении разовых и/или суточных доз.
Эритромицин
Гепатотоксичность эритромицина, описанная более 40 лет назад, характерна для всех форм препарата. Наиболее выраженное влияние на функцию печени оказывает эритромицина эстолат. Далее в ряду снижения токсичности эфиры эритромицина располагаются в следующем порядке по убыванию: этил сукцинат > стеарат > пропионат. Помимо дозозависимой гепатоксичности в литературе приводятся описания иммунноаллергического повреждения (некроз) гепатоцитов [45].
Риск развития ЛПП, преимущественно легкой степени тяжести, при применении эритромицина может расцениваться как высокий [46]. Повышение уровня ферментов цитолиза наблюдалось у 15%, а развитие явных признаков гепатита – у 2% пациентов, принимавших препарат не менее 2 нед. [45,47]. В когортном исследовании, выполненном в Великобритании, частота развития холестатического гепатита на фоне приема эритромицина составила 3,6 случая на 100 тыс. потребителей [44]. Вероятность госпитализации, связанной с ЛПП, составляет 2,28 на 1 млн пациентов, получавших 10–дневный курс терапии [48]. До настоящего времени описан 1 летальный исход (1990), связанный с парентеральным применением эритромицина лактобионата (быстрое введение) у пожилого мужчины [49].
Прогноз при ЛПП, ассоциированном с приемом эритромицина, как правило, благоприятный [40]. Кли­ни­чес­кие и биохимические изменения исчезают через 2–5 нед. Только в единичных сообщениях описывается персистирование симптомов холестаза на протяжении 3–6 мес. [19].
Кларитромицин
Риск гепатотоксичности кларитромицина аналогичен таковому эритромицина [50]. После появления первого сообщения о развитии холестатического гепатита (1994) [51] последовали описания дополнительных случаев, наблюдаемых у пожилых людей, принимавших повышенные до 2 г/сут. дозы препарата [52]. Описано 2 случая острой печеночной недостаточности, один из которых завершился экстренной трансплантацией печени, один – летальным исходом [14]. Появле­ние новых сообщений о развитии связанных с препаратом эпизодов острой печеночной недостаточности [12,15] потребовало внесения изменений в инструкцию, в частности предостережения о возможности развития гепатонекроза, острой печеночной недостаточности и летального исхода.
Азитромицин
Азитромицин – достаточно часто применяемый в мире макролид. Именно поэтому к препарату приковано пристальное внимание государственных структур, регулирующих отношения в сфере оборота средств медицинского применения. В последнее время накоплен достаточный объем информации о лекарственном поражении печени при приеме азитромицина. Признаки повреждения органа, проявляющиеся бессимптомным повышением концентрации маркеров цитолиза и иногда клиническими проявлениями – ожидаемое явление, в том числе в детской популяции [53]. Помимо бессимптомной, а также нетяжелой клинически манифестной формы ЛПП на фоне приема азитромицина описаны случаи внутрипеченочного холестаза/холестатического гепатита [54].
Мониторингу безопасности азитромицина, как одного из наиболее широко применяемых в мире макролидов, уделяется весьма пристальное внимание. В системе регистрации нежелательных явлений (AERS) за 4–летний постмаркетинговый период, начиная с 2005 г., при применении оригинального препарата Zmax (2,0 г однократно) зафиксирована 131 НР, из них 128 серьезных, в том числе 5 летальных исходов. За период с 2008 по 2009 г. та же система сообщает о 526 НР на азитромицин, в том числе 464 серьезных и 43 случаях летальных исходов, где прослеживается той или иной степени связь с азитромицином. В упомянутый 4–летний период постмаркетингового наблюдения, на фоне применения азитромицина было выявлено 3 случая острой печеночной недостаточности, один из которых потребовал трансплантации печени, один завершился летальным исходом (пациент с сопутствующей патологией).
Следует отметить, что ранее, с 1991 по 2000 г., уже поступали сообщения о развитии гепатоцеллюлярного некроза. До 2000 г. в систему AERS, после тщательного анализа причинной связи, из 43 случаев было введено 24 случая. Последние характеризовались как вероятно или возможно связанные с препаратом (в 5 случаях пациенты принимали потенциально гепатотоксичные ацетаминофен и/или НПВП, потенцирующие НР азитромицина). Боль­шин­ство пациентов принимали азитромицин в соответствии с инструкцией в течение 5 сут., 2 – в течение 3 сут., 1 – 7 сут. Среди указанных случаев 5 отмечены в детской популяции (возраст детей 13 мес. – 7 лет), остальные – во взрослой. Первый зафиксированный случай датируется 1994 г. Признаки гепатоцеллюлярного некроза и острой печеночной недостаточности развились через 2–49 сут. после окончания приема препарата (среднее значение – 9,1). В 7 случаях констатирован летальный исход, в 3 потребовалась экстренная трансплантация печени. Один из 2 детей (возраст 4 года), перенесших трансплантацию, впоследствии умер.
В этой связи в 2000 г. от регулирующих органов поступила рекомендация о внесении в раздел инструкции о НР указания на возможность развития гепатонекроза, острой печеночной недостаточности и летального исхода [55]. Анализируя потенциал и тяжесть индивидуальных последствий гепатотоксичности, в 2011 г. эксперты FDA в очередной раз подтвердили необходимость присутствия данного предупреждения в инструкции [56].
Особенно важным представляется сбор спонтанных сообщений и проведение регистров в популяции беременных женщин. Во–первых, данная группа лиц теоретически, подвержена большему риску развития ЛПП. Во–вторых, ведение регистров позволит подтвердить или опровергнуть имеющиеся данные о наличии у азитромицина тератогенного воздействия на ДНК млекопитающих [58].
Следует понимать, что значимость приведенной информации не зависит от процентного отношения тяжелой НР к объемам потребления препарата. В подобного рода анализе главная цель заключается в выявлении закономерностей и установлении связи между приемом препарата и развитием НР. В итоге регулятор приобретает право на принятие решения о целесообразности введе­ния/снятия ограничительных мер или предостережений. Последнее (предупреждение в инструкции) становится актуальным до момента подтверждения или опровержения связи НР с препаратом. Таким образом, регулятор обеспечивает не только безопасность пациента, имеющего право на выбор, но и компанию–производителя препарата.
Джозамицин
По данным клинических исследований, частота легких НР при применении джозамицина составляет 4,8–8% [59,60]. Опыт длительного клинического применения свидетельствует, что прием препарата может сопровождаться развитием нетяжелых форм холестатического гепатита [61–64]. До настоящего времени в литературе отсутствуют сообщения о развитии тяжелых ЛПП, в том числе сопровождающихся гепатонекрозом и летальными исходами. Этот факт нельзя объяснить исключительно с точки зрения небольшого, по сравнению с азитромицином, объема потребления препарата. Очевидно, что обеспечивающие устойчивый и надежный антибактериальный эффект длительные курсы терапии джозамицином должны были бы способствовать увеличению риска ЛПП, если бы таковой имелся и был актуален.
Подтверждением безопасности джозамицина является исследование K. Kasahara и соавт. В опытах in vivo, описывающих эффект 52–104–недельного применения джозамицина, показано, что сверхвысокая концентрация препарата (1310–1460 мг/кг) способствует увеличению массы печени и пролиферативным изменениям желчных протоков, но только у особей женского пола. Явлений гепатонекроза и жировой дистрофии печени, как и случаев связанной с препаратом летальности, выявлено не было; в экспериментальной группе констатировано снижение числа патологически измененных гепатоцитов и хронической нефропатии, характерных для изучаемой лабораторной линии [65,66].
Данный аргумент наряду с отсутствием тератогенного, эмбриотоксического потенциала [67,68], а также токсического действия сверхвысоких доз препарата [69–71] определил его безопасность и приоритет применения в наиболее чувствительной категории пациенток – беременных женщин, а в ряде стран – и у детей.
Заключение
Несмотря на то что макролидам присущ прямой гепатотоксический эффект, применяемые в клинической практике дозировки, как правило, недостаточны для его проявления [72]. Серьезные, соответствующие критериям ЛПП случаи гепатотоксичности встречаются не часто. Для их развития требуется наличие известных факторов риска: повышенной дозы препарата, генетической предрасположенности, одновременного применения потенцирующих неблагоприятный эффект макролидов ЛС, наличия фонового состояния/заболевания печени.
С практической точки зрения следует выделять особо уязвимые группы пациентов, в которых применение потенциально гепатотоксичных макролидов не показано или может быть ограничено. В частности, к группам риска можно отнести беременных женщин, в том числе страдающих различными формами гестозов, лиц с хроническими заболеваниями печени, в том числе с жировым гепатозом. Особая осторожность требуется при назначении потенциально гепатотоксичных препаратов, особенно в высоких дозах, в педиатрической практике.
При назначении макролидов, способных вызвать гепатонекроз и острую печеночную недостаточность, в целях собственной безопасности врача и для обеспечения безопасности пациента следует периодически оценивать состояние печеночной функции, уделяя особое внимание биохимическим изменениям – предвестникам развития ЛПП. Срок наблюдения должен охватывать не только и не столько время приема препарата, но и латентный период.
Назначение макролидов, в отношении которых в последние годы разработаны и используются новые схемы, основанные на приеме повышенных доз, находятся под пристальным вниманием регулирующих органов развитых стран. Задача медицинского сообщества – своевременное сообщение регулятору о развитии НР на фоне применения макролидов. Разработка механизмов зависимости квалификационной категорией, с одной стороны, частотой и качеством спонтанных сообщений о НР, с другой стороны, – одна из ключевых задач регулятора.

Литература
1. Aithal GP, Watkins PB, Andrade RJ, et al. Case definition and phenotype standardization in drug–induced liver injury. Clinical pharmacology and therapeutics 2011 Jun;89(6):806–15.
2. Navarro VJ, Senior JR. Drug–related hepatotoxicity. The New England journal of medicine 2006 Feb 16;354(7):731–9.
3. Hughes B. Industry concern over EU hepatotoxicity guidance. Nat Rev Drug Discov 2008 Sep;7(9):719.
4. Biour M, Jaillon P. [Drug–induced hepatic diseases]. Pathologie–biologie 1999 Nov;47(9):928–37.
5. Teschke R. [Drug–induced liver diseases]. Zeitschrift fur Gastroenterologie 2002 May;40(5):305–26.
6. Lucena MI, Andrade RJ, Martinez C, et al. Glutathione S–transferase m1 and t1 null genotypes increase susceptibility to idiosyncratic drug–induced liver injury. Hepatology (Baltimore, Md 2008 Aug;48(2):588–96.
7. Sgro C, Clinard F, Ouazir K, et al. Incidence of drug–induced hepatic injuries: a French population–based study. Hepatology (Baltimore, Md 2002 Aug;36(2):451–5.
8. Chang CY, Schiano TD. Review article: drug hepatotoxicity. Alimentary pharmacology & therapeutics 2007 May 15;25(10):1135–51.
9. Thiim M, Friedman LS. Hepatotoxicity of antibiotics and antifungals. Clin Liver Dis 2003 May;7(2):381–99, vi–vii.
10. Higgins PD, Fontana RJ. Liver transplantation in acute liver failure. Panminerva medica 2003 Jun;45(2):85–94.
11. Barbare JC, Imbert A, Benkirane A. [Hepatotoxicity of medications]. Presse Med 2001 Apr 14;30(14):673–6.
12. Christopher K, Hyatt PA, Horkan C, Yodice PC. Clarithromycin use preceding fulminant hepatic failure. The American journal of gastroenterology 2002 Feb;97(2):489–90.
13. Fox JC, Szyjkowski RS, Sanderson SO, Levine RA. Progressive cholestatic liver disease associated with clarithromycin treatment. Journal of clinical pharmacology 2002 Jun;42(6):676–80.
14. Shaheen N, Grimm IS. Fulminant hepatic failure associated with clarithromycin. The American journal of gastroenterology 1996 Feb;91(2):394–5.
15. Tietz A, Heim MH, Eriksson U, Marsch S, Terracciano L, Krahenbuhl S. Fulminant liver failure associated with clarithromycin. The Annals of pharmacotherapy 2003 Jan;37(1):57–60.
16. Lockwood AM, Cole S, Rabinovich M. Azithromycin–induced liver injury. Am J Health Syst Pharm 2010 May 15;67(10):810–4.
17. An N, Gui XM, Wang YH. [Severe liver damage caused by intravenous infusion of azithromycin in a case]. Zhonghua er ke za zhi 2006 Apr;44(4):313.
18. Marschall HU, Wagner M, Zollner G, Trauner M. Clinical hepatotoxicity. Regulation and treatment with inducers of transport and cofactors. Molecular pharmaceutics 2007 Nov–Dec;4(6):895–910.
19. Polson JE. Hepatotoxicity due to antibiotics. Clin Liver Dis 2007 Aug;11(3):549–61, vi.
20. Zimmerman HJ. Drug–induced liver disease. Clin Liver Dis 2000 Feb;4(1):73–96, vi.
21. Abboud G, Kaplowitz N. Drug–induced liver injury. Drug Saf 2007;30(4):277–94.
22. Lee WM. Drug–induced hepatotoxicity. The New England journal of medicine 2003 Jul 31;349(5):474–85.
23. Andrade RJ, Agundez JA, Lucena MI, Martinez C, Cueto R, Garcia–Martin E. Pharmacogenomics in drug induced liver injury. Curr Drug Metab 2009 Nov;10(9):956–70.
24. Boelsterli UA, Hsiao CJ. The heterozygous Sod2(+/–) mouse: modeling the mitochondrial role in drug toxicity. Drug Discov Today 2008 Nov;13(21–22):982–8.
25. Kashimshetty R, Desai VG, Kale VM, et al. Underlying mitochondrial dysfunction triggers flutamide–induced oxidative liver injury in a mouse model of idiosyncratic drug toxicity. Toxicology and applied pharmacology 2009 Jul 15;238(2):150–9.
26. Lucena MI, Garcia–Martin E, Andrade RJ, et al. Mitochondrial superoxide dismutase and glutathione peroxidase in idiosyncratic drug–induced liver injury. Hepatology (Baltimore, Md 2010 Jul;52(1):303–12.
27. Benichou C, Danan G, Flahault A. Causality assessment of adverse reactions to drugs––II. An original model for validation of drug causality assessment methods: case reports with positive rechallenge. Journal of clinical epidemiology 1993 Nov;46(11):1331–6.
28. Lucena MI, Camargo R, Andrade RJ, Perez–Sanchez CJ, Sanchez De La Cuesta F. Comparison of two clinical scales for causality assessment in hepatotoxicity. Hepatology (Baltimore, Md 2001 Jan;33(1):123–30.
29. Teschke R, Schmidt–Taenzer W, Wolff A. Spontaneous reports of assumed herbal hepatotoxicity by black cohosh: is the liver–unspecific Naranjo scale precise enough to ascertain causality? Pharmacoepidemiology and drug safety 2011 Jun;20(6):567–82.
30. Danan G, Benichou C. Causality assessment of adverse reactions to drugs––I. A novel method based on the conclusions of international consensus meetings: application to drug–induced liver injuries. Journal of clinical epidemiology 1993 Nov;46(11):1323–30.
31. Andrade RJ, Lucena MI, Fernandez MC, et al. Drug–induced liver injury: an analysis of 461 incidences submitted to the Spanish registry over a 10–year period. Gastroenterology 2005 Aug;129(2):512–21.
32. Lucena MI, Andrade RJ, Kaplowitz N, et al. Phenotypic characterization of idiosyncratic drug–induced liver injury: the influence of age and sex. Hepatology (Baltimore, Md 2009 Jun;49(6):2001–9.
33. Day CP. NASH–related liver failure: one hit too many? The American journal of gastroenterology 2002 Aug;97(8):1872–4.
34. Adukauskiene D, Dockiene I, Naginiene R, Kevelaitis E, Pundzius J, Kupcinskas L. Acute liver failure in Lithuania. Medicina (Kaunas, Lithuania) 2008;44(7):536–40.
35. Aithal PG, Day CP. The natural history of histologically proved drug induced liver disease. Gut 1999 May;44(5):731–5.
36. Bjornsson E, Jerlstad P, Bergqvist A, Olsson R. Fulminant drug–induced hepatic failure leading to death or liver transplantation in Sweden. Scandinavian journal of gastroenterology 2005 Sep;40(9):1095–101.
37. Ostapowicz G, Fontana RJ, Schiodt FV, et al. Results of a prospective study of acute liver failure at 17 tertiary care centers in the United States. Annals of internal medicine 2002 Dec 17;137(12):947–54.
38. O’Grady JG, Alexander GJ, Hayllar KM, Williams R. Early indicators of prognosis in fulminant hepatic failure. Gastroenterology 1989 Aug;97(2):439–45.
39. Wu SS, Chao CS, Vargas JH, et al. Isoniazid–related hepatic failure in children: a survey of liver transplantation centers. Transplantation 2007 Jul 27;84(2):173–9.
40. Bjornsson E, Olsson R. Outcome and prognostic markers in severe drug–induced liver disease. Hepatology (Baltimore, Md 2005 Aug;42(2):481–9.
41. Chalasani N, Fontana RJ, Bonkovsky HL, et al. Causes, clinical features, and outcomes from a prospective study of drug–induced liver injury in the United States. Gastroenterology 2008 Dec;135(6):1924–34, 34 e1–4.
42. Andrade RJ, Lucena MI, Alonso A, et al. HLA class II genotype influences the type of liver injury in drug–induced idiosyncratic liver disease. Hepatology (Baltimore, Md 2004 Jun;39(6):1603–12.
43. Lucena MI, Kaplowitz N, Hallal H, et al. Recurrent Drug–Induced Liver Injury (DILI) with different drugs in the Spanish Registry: The dilemma of the relationship to autoimmune hepatitis. Journal of hepatology 2011 Feb 19.
44. Derby LE, Jick H, Henry DA, Dean AD. Erythromycin–associated cholestatic hepatitis. The Medical journal of Australia 1993 May 3;158(9):600–2.
45. Zafrani ES, Ishak KG, Rudzki C. Cholestatic and hepatocellular injury associated with erythromycin esters: report of nine cases. Digestive diseases and sciences 1979 May;24(5):385–96.
46. Westphal JF, Vetter D, Brogard JM. Hepatic side–effects of antibiotics. The Journal of antimicrobial chemotherapy 1994 Mar;33(3):387–401.
47. Braun P. Hepatotoxicity of erythromycin. The Journal of infectious diseases 1969 Mar;119(3):300–6.
48. Carson JL, Strom BL, Duff A, et al. Acute liver disease associated with erythromycins, sulfonamides, and tetracyclines. Annals of internal medicine 1993 Oct 1;119(7 Pt 1):576–83.
49. Gholson CF, Warren GH. Fulminant hepatic failure associated with intravenous erythromycin lactobionate. Archives of internal medicine 1990 Jan;150(1):215–6.
50. de Abajo FJ, Montero D, Madurga M, Garcia Rodriguez LA. Acute and clinically relevant drug–induced liver injury: a population based case–control study. British journal of clinical pharmacology 2004 Jul;58(1):71–80.
51. Yew WW, Chau CH, Lee J, Leung CW. Cholestatic hepatitis in a patient who received clarithromycin therapy for a Mycobacterium chelonae lung infection. Clin Infect Dis 1994 Jun;18(6):1025–6.
52. Brown BA, Wallace RJ, Jr., Griffith DE, Girard W. Clarithromycin–induced hepatotoxicity. Clin Infect Dis 1995 Apr;20(4):1073–4.
53. Principi N, Esposito S. Comparative tolerability of erythromycin and newer macrolide antibacterials in paediatric patients. Drug Saf 1999 Jan;20(1):25–41.
54. Longo G, Valenti C, Gandini G, Ferrara L, Bertesi M, Emilia G. Azithromycin–induced intrahepatic cholestasis. The American journal of medicine 1997 Feb;102(2):217–8.
55. Memorandum PID# D000539, July 28, 2000. From Ronald Wassel to Gary Chikami. An evaluation of hepatic necrosis/hepatic failure associated with azithromycin.
56. US Food and Drug Administration. Potential Signals of Serious Risks/New Safety Information Identified by the Adverse Event Reporting System (AERS) between January – March 2010. Available at: http://www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Surveillance/AdverseDrugEffects/ucm216272.htm. Accessed 25 July.
57. Федеральный центр мониторинга безопасности лекарственных средств. О возможности развития серьезных поражений печени в результате применения антибактериального препарата Азитромицин. Available at: http://www.farmkomitet.ru/FILES/Monitoring/Pismo87.doc. Accessed 25 Июля.
58. Karabulut AK, Uysal, II, Acar H, Fazliogullari Z. Investigation of developmental toxicity and teratogenicity of macrolide antibiotics in cultured rat embryos. Anat Histol Embryol 2008 Oct;37(5):369–75.
59. Белоусов ЮБ, Синопальников АИ, Яковлев СВ, Мухина МА, Шаляпина ОВ. Эффективность и безопасность джозамицина при лечении нетяжелой внебольничной пневмонии: результаты многоцентрового клинического исследования. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия 2007;9(1):48–56.
60. Chome nihonbashi honcho Сhuoku, Tokyo, Japan. Efficacy rates and side effects in josamycin tablet (base) postmarketing surveillance of 27090 cases covering 1971–1978.
61. Lavin I, Mundi JL, Trillo C, et al. [Cholestatic hepatitis by josamycin]. Gastroenterologia y hepatologia 1999 Mar;22(3):160.
62. Barbare JC, Martin F, Biour M. [Theophylline overdose and hepatic test abnormalities associated with josamycin administration]. Therapie 1990 Jul–Aug;45(4):357–8.
63. Ponge A, Van Wassenhowe L, Ponge T, Cottin S. [Hepatitis during treatment with josamycin]. La Revue de medecine interne / fondee 1987 Jan–Feb;8(1):117.
64. Furet Y, Biour M, Autret E, Hamel JD, Breteau M, Cheymol G. [Is josamycin hepatotoxic? Apropos of 2 cases]. Therapie 1988 Jan–Feb;43(1):59–60.
65. Kasahara K, Nishikawa A, Furukawa F, et al. A chronic toxicity study of josamycin in F344 rats. Food Chem Toxicol 2002 Jul;40(7):1017–22.
66. Kasahara K, Nishikawa A, Furukawa F, et al. Suppressive effects of josamycin on the development of altered liver cell foci and chronic nephropathy in a carcinogenicity study. Food Chem Toxicol 1999 Jan;37(1):61–7.
67. Czeizel AE, Rockenbauer M, Olsen J, Sorensen HT. A case–control teratological study of spiramycin, roxithromycin, oleandomycin and josamycin. Acta obstetricia et gynecologica Scandinavica 2000 Mar;79(3):234–7.
68. Oshima T, Iwadare M. [Josamycin propionate. 5. Teratological studies]. The Japanese journal of antibiotics 1973 Apr;26(2):148–53.
69. Ikezaki S, Nishikawa A, Furukawa F, et al. [A 13–week subchronic toxicity study of josamycin in F344 rats]. Eisei Shikenjo Hokoku 1995(113):44–50.
70. Miura M, Morino T, Endo H, Shiraiwa K, Matsumoto K, Hayano K. [Comparative toxicity study of rokitamycin and josamycin in rats]. The Japanese journal of antibiotics 1987 Mar;40(3):588–601.
71. Kuriaki K, Miki H, Sejima Y, Shibata M, Ida H. [New antibiotics, Josamycin. V. Studies on toxicity of Josamycin]. The Japanese journal of antibiotics 1969 Jun;22(3):219–25.
72. Osono T, Umezawa H. Pharmacokinetics of macrolides, lincosamides and streptogramins. The Journal of antimicrobial chemotherapy 1985 Jul;16 Suppl A:151–66.

Возможности лечения лекарственных поражений печени в условиях необходимости продолжения приема гепатотоксичных препаратов | #02/09

На фоне заметных успехов современной гепатологии, в первую очередь в лечении вирусных гепатитов, лекарственные поражения печени остаются в тени. Хотя все врачи осведомлены о возможности развития гепатотоксических реакций на разнообразные препараты, в клинической практике этот диагноз формулируется неоправданно редко. Между тем, согласно данным клиники Мейо (США), побочные эффекты лекарственных средств выступают в роли причинного фактора желтухи у 2–5% госпитализированных больных. По этим же данным, 40% гепатитов у пациентов старше 40 лет и 25% случаев фульминантной печеночной недостаточности (ФПН) обусловлены лекарственной гепатотоксичностью.

Вместе с тем практически все исследователи подчеркивают, что истинную распространенность лекарственных поражений печени оценить весьма затруднительно. Это обусловлено, с одной стороны, нередкими случаями сокрытия побочных эффектов лекарств врачами, с другой — недостаточной осведомленностью об их клинических проявлениях.

Повреждение печени — от субклинических форм до ФПН — описано приблизительно для 1000 лекарственных средств. В последние годы наблюдается четкая тенденция к росту числа лекарственных поражений, вызванная постоянным расширением фармацевтического рынка. Так, в Японии за 30-летний период констатирован 11-кратный (!) рост лекарственной гепатотоксичности. Нельзя игнорировать роль разнообразных биологически активных добавок к пище, которые формально не являются лекарственными препаратами, однако позиционируются в качестве средств для лечения широкого спектра заболеваний, в том числе печени. Опасность биодобавок в отношении повреждения печени и других органов обусловлена несколькими факторами:

1. многокомпонентным составом, не позволяющим вычленить конкретную субстанцию, ответственную за развитие патологической реакции;

2. отсутствием строгого контроля за нежелательными эффектами и их обязательной регистрации.

В то же время и препараты, прошедшие все необходимые, согласно международным критериям, исследования могут представлять опасность в отношении развития малопредсказуемых реакций гиперчувствительности. Особо сложную задачу для врача представляет развитие лекарственной гепатотоксичности у пациентов, которым «причинный» препарат назначен по витальным показаниям. Примерами могут служить полихимиотерапия у онкологических больных, комплексная противотуберкулезная терапия, иммуносупрессия после трансплантации органов, антиретровирусная терапия и т. д. С одной стороны, в этих ситуациях отмена лечения невозможна из-за опасности прогрессирования основного заболевания, с другой — продолжение его нежелательно ввиду риска развития тяжелого гепатита. Кроме того, многокомпонентная терапия, представляющая собой комплекс потенциально гепатотоксичных субстанций, нередко не позволяет конкретизировать вещество, вызвавшее патологическую реакцию. «Безболезненного» выхода из данной ситуации нет, но можно предпринять попытку уменьшить или даже минимизировать риск тяжелого повреждения печени. Возможности этой тактики будут рассмотрены ниже.

Биотрансформация ксенобиотиков и патогенез повреждения печени

Все нежелательные эффекты лекарственных средств с патогенетической точки зрения можно подразделить на следующие варианты:

1. Токсические.

2. Реакции гиперчувствительности:

• аллергические;

• псевдоаллергические;

• идиосинкратические.

Токсические реакции реализуются через прямое повреждающее действие на клетки печени. Среди применяемых в современной медицине веществ к данной группе с полным основанием можно отнести только этиловый алкоголь и парацетамол. Токсические реакции характеризуются четко прослеживаемой зависимостью от дозы поступившего в организм вещества, а также от времени его экспозиции.

Практически все остальные лекарственные средства проявляют повреждающие свойства лишь у некоторых лиц вследствие реакций гиперчувствительности. Отличительной чертой аллергии является двухфазное течение, состоящее из фазы сенсибилизации и разрешающей реакции. Последняя может протекать по одному из 4 типов иммунного ответа согласно классификации Gill-Coombs. Развитие аллергической реакции не зависит от дозы аллергена.

В отличие от аллергии, псевдоаллергическая реакция может развиться уже при первом введении вещества. При этом не выявляются специфические антитела и прослеживается дозозависимость, хотя и не такая жесткая, как в случае токсического действия.

Идиосинкразия, как правило, обусловлена врожденным дефектом одного или нескольких ферментов, участвующих в метаболизме соответствующей субстанции. Патологическая реакция возникает при первой экспозиции, при этом также отмечается зависимость от дозы.

Необходимо принимать во внимание, что в некоторых случаях механизмы повреждения печени могут сочетаться. Печень принимает на себя основной удар в первую очередь при пероральном приеме лекарств, особенно обладающих выраженным эффектом «первого пассажа», т. е. метаболизирующихся преимущественно печенью. Захват большинства ксенобиотиков осуществляется неспецифическим путем посредством диффузии из синусоидов через мембрану гепатоцитов. Обратная диффузия, как правило, затруднена ввиду связывания вещества со специфическими внутриклеточными белками. Последние, в свою очередь, осуществляют его перенос в эндоплазматический ретикулум, где протекают основные процессы метаболизма, и в желчные канальцы, транспортные белки которых участвуют в экскреции метаболитов в желчь.

Большое значение в патогенезе лекарственных поражений печени придается процессам биотрансформации, подразделяющимся на две фазы. Фаза 1 включает совокупность опосредованных цитохромами Р450, преимущественно окислительных реакций, приводящих к образованию активных промежуточных метаболитов, некоторые из которых обладают гепатотоксическими свойствами. Примерами лекарственных средств, не проявляющих самостоятельной гепатотоксичности, но метаболизирующихся с образованием опасных для клеток печени субстанций, могут служить парацетамол, изониазид, меркаптопурин, метотрексат, тетрациклин и др. Семейство цитохромов Р450 — это группа изоферментов с доминантной локализацией в эндоплазматическом ретикулуме, осуществляющих реакции гидроксилирования, деалкилирования и дегидрогенирования. В фазе 2 происходит конъюгация упомянутых метаболитов с глутатионом, сульфатом или глюкуронидом с формированием нетоксичных гидрофильных соединений, которые затем выводятся из печени в кровь или желчь.

В качестве примера образования токсического продукта метаболизма в фазе 1 можно привести синтез из парацетамола под воздействием цитохрома Р450 2Е1 N-ацетил-пара-бензохинонимина (NAPQI), истощающего запасы клеточного глутатиона и нарушающего окислительное фосфорилирование в митохондриях. В терапевтических дозах парацетамол безвреден для печени, однако при приеме высоких доз препарата (10–15 г и более) под воздействием NAPQI развивается различной степени выраженности центролобулярный некроз гепатоцитов. Данный патоморфологический феномен клинически проявляется острым гепатитом вариабельной тяжести, вплоть до ФПН. Необходимо учитывать, что у лиц, злоупотребляющих алкоголем, активность цитохрома Р450 2Е1 повышена, что ведет к ускоренному метаболизму парацетамола и возрастанию риска поражения печени даже при относительно небольшой передозировке лекарственного средства.

Индивидуальные особенности проявления гепатотоксического действия зависят от наличия сопутствующих факторов, к которым относятся возраст, пол, трофологический статус, беременность, доза и длительность приема препарата, лекарственные взаимодействия, полиморфизм и индукция ферментов, фоновое заболевание печени или почек. Так, известно, что у детей реакции на лекарства развиваются редко, за исключением существенного превышения дозы препарата. У пожилых людей выведение лекарств из организма замедляется из-за уменьшения объема печеночной паренхимы и снижения в ней интенсивности кровотока. Отмечено также, что лекарственные поражения печени статистически достоверно чаще возникают у женщин.

Общие принципы диагностики

Первый шаг к установлению диагноза лекарственного поражения печени — тщательный сбор информации о принимаемых препаратах, включая дозировку и длительность приема. Исключение вирусного, алкогольного, аутоиммунного гепатита и других патологических состояний требует выполнения комплекса лабораторных и инструментальных методов диагностики, при этом всегда необходимо иметь в виду возможность наложения действия лекарства на уже имеющееся заболевание печени. Ввиду того, что под воздействием лекарств чаще всего поражаются внутриклеточные органеллы, в первую очередь митохондрии, определенную помощь в дифференциальной диагностике с вирусными гепатитами может оказать доминирующее повышение таких ферментов, как аспартатаминотрансфераза (АСТ), гамма-глутамилтранспептидаза и лактатдегидрогеназа, хотя этот признак нельзя считать патогномоничным.

Специфические гистологические изменения лекарственных поражений печени также отсутствуют, что обусловлено их разнообразием. Нередко обнаруживаются гранулемы, значительная примесь эозинофилов в воспалительном инфильтрате, четкая зона демаркации между участком некроза и непораженной паренхимой. Клинико-морфологические сопоставления позволяют констатировать диспропорционально выраженные патологические изменения по сравнению с удовлетворительным общим состоянием пациента и умеренными сдвигами стандартных печеночных тестов.

Гепатотоксичность отдельных препаратов

Парацетамол (Ацетаминофен). Токсическая доза вариабельна — в среднем 10–20 г, у лиц, злоупотребляющих алкоголем, может быть меньше 10 г. При приеме более 15 г у 80% развивается тяжелое поражение печени, патогенез которого освещен выше. После приема токсической дозы препарата появляются гастроинтестинальные симптомы острого отравления — тошнота, рвота, анорексия, нередко в сочетании с болью в правом подреберье, которые самопроизвольно исчезают через некоторое время (0,5–24 часа). Средняя продолжительность «светлого промежутка» в среднем 2 суток, после чего манифестируют признаки гепатита, при этом подъем трансаминаз может достигать 500-кратного уровня. У 30% развивается ФПН, у 20% — некроз дистальных почечных канальцев. Возможно также токсическое поражение миокарда. В случае выздоровления в течение 5–10 дней клинико-лабораторная симптоматика редуцирует без остаточных изменений.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП).

Несмотря на то, что НПВП относительно редко выступают в роли этиологического фактора гепатотоксических реакций, широчайшая их распространенность на фармацевтическом рынке обусловливает значительное абсолютное количество случаев НПВП-гепатопатии. Практически любой препарат из рассматриваемой группы может явиться причиной поражения печени.

Диклофенак обычно вызывает смешанный цитолитически-холестатический гепатит в большинстве случаев в течение первых трех месяцев лечения, в связи с чем специалисты американской Food and Drug Administration (FDA) рекомендуют исследование печеночных ферментов по истечении 2–3 месяцев после начала терапии. Сулиндак служит причиной 25% случаев НПВП-гепатопатии, развивающейся преимущественно у пожилых женщин и имеющей черты холестатического или цитолитически-холестатического гепатита. Ацетилсалициловая кислота при назначении в достаточно высоких дозах может вызывать умеренный цитолиз или формирование микровезикулярного стеатоза.

Антибактериальные препараты. Изониазид вызывает цитолитическую желтуху у 1% больных (более чем у 2% старше 50 лет) и подъем трансаминаз не менее чем в 3 раза у 10–20%; продолжение приема препарата может приводить к развитию ФПН. Карбенициллин, оксациллин, амоксициллин/клавуланат могут служить причиной внутрипеченочного холестаза, в то время как для гепатотоксического действия пенициллина более характерно преобладание цитолиза. Макролиды и триметоприм/сульфаметоксазол в некоторых случаях приводят к тяжелому холестатическому гепатиту, медленно разрешающемуся после отмены препарата.

Эстрогены, в том числе входящие в состав оральных контрацептивов, нередко выступают в роли причины развития изолированного биохимического синдрома холестаза, существенно реже манифестирующего клинически. Другие заболевания печени, ассоциированные с приемом эстрогенов, включают синдром Бадда–Киари, аденому, фокальную нодулярную гиперплазию и гепатоцеллюлярную карциному; для двух последних нозологических форм причинно-следственные отношения четко не установлены.

Никотиновая кислота. Выраженность поражения печени варьирует в широких пределах: от бессимптомного подъема трансаминаз до ФПН. Гепатотоксическое действие проявляется, как правило, при приеме более 3 г в сутки. Имеются сведения о развитии тяжелого поражения печени на фоне приема пролонгированной формы никотиновой кислоты у больных, ранее получавших лечение обычными формами препарата.

Галотан (Фторотан). Гепатотоксические реакции крайне редки (1:10 000), однако имеют важное клиническое значение, так как нередко протекают в форме ФПН с летальностью, достигающей без трансплантации печени 90%. Поражение печени обычно развивается в период до 2 недель после операции. Факторы риска включают предшествующие признаки поражения печени на фоне галотанового наркоза, принадлежность к женскому полу, ожирение и пожилой возраст.

Фитопрепараты. Многие вещества растительного происхождения, входящие в состав пищевых добавок и препаратов восточной медицины, могут в ряде случаев оказывать гепатотоксическое действие. Ввиду того, что эти вещества не регистрируются как лекарства, статистический контроль за их побочными эффектами существенно затруднен. Достоверно установлено, что употребление алкалоидов пирролизидина, входящих в состав некоторых сортов чая, может приводить к развитию веноокклюзионной болезни.

Нужно ли лечить лекарственный гепатит?

В большинстве случаев острых лекарственных поражений печени отмена «причинного» препарата — достаточное условие для обратного развития патологических изменений, что обусловливает особую важность точного дифференциального диагноза. Задача врача существенно осложняется при развитии ФПН, при которой нередко возникают экстренные показания к трансплантации печени. Необходимость трансплантации при ФПН «непарацетамоловой» этиологии определяется: удлинением протромбинового времени > 6,5 с или двумя из трех следующих показателей:

1. возраст < 10 или > 40 лет;

2. длительность желтухи до развития энцефалопатии > 7 дней;

3. протромбиновое время > 3,5 с;

4. сывороточный билирубин > 17,6 мг%.

Летальность при ФПН прямо пропорциональна времени задержки обращения в трансплантационный центр. Вместе с тем своевременно произведенная пересадка печени обеспечивает выживаемость больных на уровне 70–80%.

При интоксикации парацетамолом указывают на плохой прогноз и служат показанием к трансплантации печени следующие показатели: снижение рН < 7,3, удлинение протромбинового времени > 6,5 с, повышение сывороточного креатинина > 3,4 мг/дл или прогрессирование печеночной энцефалопатии до 3–4-й стадии. В остальных случаях лечение заключается в максимально быстром введении специфического антидота — N-ацетилцистеина в дозе 140 мг/кг перорально с последующим переходом на 70 мг/кг каждые 4 часа.

Хронические поражения печени при отмене вызвавшего их препарата также нередко редуцируют или, по крайней мере, останавливаются в развитии, в связи с чем их прогрессирование диктует необходимость проведения тщательного дополнительного обследования с целью исключения других этиологических факторов.

Как отмечалось выше, врач нередко сталкивается с ситуацией, когда отмена гепатотоксичного препарата невозможна без создания непосредственной или отсроченной угрозы для жизни пациента. В данных случаях целесообразным представляется назначение лекарственных средств, обладающих защитным действием на клетки печени.

Среди многочисленной группы гепатопротективных средств можно выделить относительно недавно появившийся на российском фармацевтическом рынке препарат Дипана. В состав этого комплексного растительного гепатопротектора входят сухие экстракты пикрорхизы курроа, андрографиса метельчатого, эклипты белой, филлянтуса нирури, паслена черного, тиноспоры сердцелистной, иссопа водного, бурхавии раскидистой, имбиря лекарственного и перца длинного. Дипана рекомендована к применению при алкогольной болезни печени, неалкогольном стеатогепатите, токсических и лекарственных гепатитах, в том числе с профилактической целью. К отличительным особенностям Дипаны относится ее выраженный нормализующий эффект на функцию желчевыводящих путей, что позволяет с успехом применять ее при билиарных дискинезиях (при отсутствии конкрементов в желчном пузыре и протоках). Это, в свою очередь, обусловливает улучшение качества жизни пациентов вне зависимости от исходного заболевания.

Безусловный интерес представляют данные о эффективности Дипаны в качестве гепатопротектора, используемого в комплексном лечении больных туберкулезом легких с наличием нежелательных побочных реакций на противотуберкулезную терапию. При проведении исследования схема лечения, включающая Дипану, продемонстрировала большую эффективность по сравнению со схемой, включающей силимарин: у больных в основной группе отмена гепатотоксичных химиопрепаратов потребовалась только в 20%, тогда как в контрольной — в 40% случаев. По показателям биохимического анализа крови, характеризующим функцию печени, нормализация оцениваемых показателей произошла к концу лечения в основной группе в 33,3% случаев, в то время как в контрольной — в 6,67% случаев. Терапевтический эффект от применения Дипаны проявлялся в течение первых двух недель терапии и сохранялся в течение всего периода лечения.

Дипана хорошо переносится, в редких случаях наблюдается диспепсия, быстро проходящая после отмены препарата. Таким образом, лекарственные поражения печени занимают существенное место в общей структуре печеночной патологии, хотя их истинную распространенность оценить затруднительно. Низкая предсказуемость большинства гепатотоксических реакций на лекарственные средства существенно осложняет возможность их предотвращения. Препарат, неблагоприятно влияющий на печень, не во всех случаях возможно отменить или заменить другим, более безопасным. В данной ситуации рациональным выходом из сложившейся ситуации может быть назначение препаратов с гепатопротективными свойствами, предшествующих или сопровождающих применение потенциально гепатотоксических средств. Эффективным гепатопротектором, обладающим также выраженным нормализующим эффектом на функцию желчевыводящих путей, является растительный препарат Дипана.

А. О. Буеверов, кандидат медицинских наук ММА им. И. М. Сеченова, Москва

По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.

Купить номер с этой статьей в pdf

как действуют антибактериальные препараты на железу?

Антибиотики – лекарственные средства, активные компоненты которых подавляют рост живых клеток. Данные средства широко используется при лечении патологий с бактериальной этиологией.

Иногда антибактериальные средства назначаются даже при болезнях печени. В частности, лекарства данного сегмента помогают в случаях, когда патологии гепатобилиарной системы сопровождаются вторичными инфекционными осложнениями.

В целом влияние антибиотиков на печень негативное. Большинство препаратов разрушительно влияют на функциональность желчного пузыря и печени. Но нивелировать дурное влияние антибактериальных препаратов можно.

Рассмотрим виды и действие антибиотиков, их побочные эффекты и совместимость с алкоголем, а также выясним, как восстановить работу гепатобилиарной системы после антибиотикотерапии.

Действие и виды антибиотиков

Прежде, чем мы рассмотрим, как антибиотики влияют на печень, выясним, что собой представляют данные медикаменты. Под термином «антибиотики» скрываются препараты, которые угнетают жизнедеятельность бактерий. Причем воздействуют они избирательно.

То есть антибиотики проявляют активность только в отношении определенных микроорганизмов. Есть препараты широкого спектра действия, которые губительно влияют на многие штаммы бактерий. Уникальность лекарств состоит в том, что их мишень-рецептор находится не в тканях человека, а непосредственно в клетках патогенного микроорганизма. На сегодняшний день существует более 300 антибиотиков. В РФ используется порядка 150-200 лекарств с антибактериальной активностью.

Самые распространенные виды антибиотиков:

1. Пенициллины. Синтезированы из продуктов жизнедеятельности бактерий. Пенициллины относятся к обширному классу бета-лактамных антибиотиков. Лекарства обладают бактерицидным действиям. Они оказывают влияние на пенициллиносвязывающие белки бактерий, которые нужны для синтезирования биополимера, из которого состоят клеточные стенки бактерий. Пенициллины губительно сказываются на грамположительных бактериях, листериях, грамотрицательных бактериях, анаэробах, спирохетах.
2. Цефалоспорины. Тоже относятся к бета-лактамам. Существует 4 поколения цефалоспоринов. Данные лекарства нарушают образование клеточной стенки бактерий, в результате чего патогенные микроорганизмы погибают. Они обладают широким спектром действия. Активны в отношении большинства грамотрицательных и грамположительных бактерий.
3. Макролиды. Основу химической структуры антибиотиков составляют макроциклические лактонные кольца. Антимикробный эффект препаратов обусловлен тем, что они нарушают синтез белка у патогенных микроорганизмов. Лекарства проявляют активность в отношении грамположительных кокков. Отметим, что макролиды оказывают легкое противовоспалительное и умеренное иммуномодулирующее действие.
4. Фторхинолоны. Начали широко использоваться при лечении инфекционных заболеваний только с начала 60-х годов. По механизму действия во многом отличаются от других антибиотиков. Фторхинолоны обладают выраженным бактерицидным эффектом. Активные компоненты таких средств подавляют выработку ДНК-гиразы и топоизомеразы IV, в результате чего патогенные микроорганизмы погибают. Они активны в отношении грамотрицательных бактерий. Также фторхинолоны уничтожают грамположительные бактерии и энтерококки.
5. Тетрациклины. Одни из самых ранних антибиотиков – начали использоваться еще в 40-х годах прошлого столетия. Тетрациклины оказывают выраженное бактериостатическое действие. Лекарства нарушают синтез белка в микробных клетках, вследствие чего патогенные микроорганизмы погибают. Тетрациклины проявляют активность в отношении грамположительных кокков, спирохет, боррелий, лептоспир, некоторых простейших, микоплазм. Но на сегодняшний день многие бактерии выработали резистентность к тетрациклинам, поэтому данные антибиотики применяются уже не столь часто.
6. Аминогликозиды. Начали использоваться с конца 40-х годов. Медикаменты обладают бактерицидным действием. Аминогликозиды вызывают гибель бактерии за счет того, что препараты нарушают синтез белка в рибосомах. Антибактериальные средства проявляют активность в отношении грамотрицательных кокков, стафилококков и ряда других бактерий.

При заболеваниях печени антибиотики используются нечасто, так как они наносят существенный вред здоровью гепатобилиарной системы. Отметим, что лекарства совершенно нецелесообразно использоваться при вирусных гепатитах.

Как правило, антибиотики назначаются при инфекционных осложнениях каких-либо заболеваний. Конкретные средства выбираются после прохождения дифференциальной диагностики. Предпочтение отдается цефалоспоринам.

Влияние антибиотиков на гепатобилиарную систему и организм в целом

Как взаимодействуют антибиотики и печень? Мнение врачей по данному поводу особо не различается. Эксперты считают, что антибактериальные средства наносят серьезный урон здоровью гепатобилиарной системы, но в ряде случаев без данных препаратов, к сожалению, не обойтись.

Особенно опасно принимать средств с антибактериальной активностью во время беременности (в 1 триместре) и лактации. Активные компоненты антибиотиков способны проникать через плацентарный барьер и грудное молоко, поэтому беременным и кормящим женщинам назначаются они в исключительных случаях.

На фоне длительной антибиотикотерапии нередко развивается медикаментозный гепатит. Что это такое? Под данным термином скрывается заболевание, сопровождающееся воспалительными процессами в печени. Нарушается «фильтрационная функция» печени, наблюдаются пищеварительные расстройства.

Медикаментозный гепатит развивается вследствие того, что метаболиты антибиотиков убивают гепатоцитов. Как результат – ткани воспаляются, а со временем и вовсе развивается некроз. Несвоевременное лечение чревато циррозом и печеночной недостаточностью. Наиболее гепатотоксичными считаются тетрациклины и макролиды.

Другие побочные эффекты:

• Токсические поражения печени.
• Закупорка печеночных сосудов тромбами, нарушение местного кровообращения.
• Застой желчи в желчном пузыре.
• Нарушение синтеза и пассажа желчи.
• Аллергические реакции (зуд, крапивница, жжение, отек Квинке).
• Сгущение желчи.
• Кишечный дисбактериоз. Дело в том, что многие антибиотики уничтожают не только вредные, но и полезные лактобактерии. Как результат – развивается синдром раздраженной кишки и дисбактериоз кишечника. В таком случае человека постоянно беспокоят вздутие живота, метеоризм, диарея.
• Гематологические нарушения. Антибиотики способны не только разрушать печеночные ткани, но и негативным образом сказываться на функциональности кроветворной системы. Бывают случаи, что после приема антибактериальных лекарств развивается анемия. В таком случае следует немедленно обратиться к врачу.
• Холецистит. Под данным названием скрывается заболевание, которое характеризуется воспалением желчного пузыря. Если своевременно не лечить холецистит, то в желчном пузыре могут образоваться камни. В таком случае уже потребуется оперативное вмешательство.
• Токсические поражения почек.
• Сбои в работе поджелудочной железы. Возможно развитие панкреатита.

Также при длительном приеме антибиотиков нарушается активность печеночных ферментов. Чтобы обнаружить данное явление, достаточно сдать соответствующий анализ. Восстановить функциональность печени можно при помощи специализированных гепатопротекторов.

Совместимость алкоголя и антибактериальных средств

Безопасных доз алкоголя не существует, особенно для людей, у которых уже есть нарушения в работе органов гепатобилиарной системы. Этанол долго выводится из организма, разрушает гепатоциты, провоцирует развитие цирроза. Под воздействием спиртного здоровые печеночные клетки замещаются фиброзной тканью.

У хронических алкоголиков нередко развивается так называемый алкогольный гепатит. Для него характерно воспаление и увеличение размеров печени, пищеварительные расстройства, снижение синтеза печеночных ферментов и белков.

Особо опасно сочетать алкоголь с антибиотиками. В таких случаях можно нанести непоправимый вред здоровью. Если пациент принимает спиртное совместно с антибактериальными препаратами, то у него могут развиться следующие осложнения:

1. Дисульфирам-подобная реакция. Многие антибиотики препятствуют полноценному разложению этилового спирта, вследствие чего в организме начинает накапливаться вещество под названием уксусный альдегид. Под его воздействием развивается мощная интоксикация. Человека мучают тошнота, рвота, общая слабость, головокружение, головные боли. Особенно опасны в этом отношении лекарства под торговыми наименованиями Метронидазол, Орнидазол, Цефтриаксон. Дисульфирам-подобная реакция при несвоевременной помощи может обернуться для человека комой и летальным исходом.
2. Нарушение метаболизма антибиотика. Вследствие того, что для разложения этилового спирта требуется фермент P450 2C9 нарушается всасывание и выведение антибиотика, в результате чего человек не чувствует терапевтического эффекта. Кроме того, повышается вероятность развития алкогольной интоксикации.
3. Развитие острой печеночной недостаточности. Известны случаи, когда при употреблении гепатотоксичных антибиотиков совместно со спиртным у человека развивалась печеночная недостаточность, которая заканчивалась летальным исходом. Особенно высока вероятность развития данного осложнения в случае, если у пациента уже есть какие-либо нарушения в работе печени и желчного пузыря.
4. Почечная недостаточность.
5. Сбои в работе органов сердечно-сосудистой системы. Алкоголь совместно с антибиотиками губительно влияет не только на печень, но и на сердце. Совмещение антибактериальных средств и этанола чревато даже инфарктом миокарда, инсультом и сердечной недостаточность. Более того, повышается вероятность развития тромбоза.

При наличии хронического гепатита или цирроза принимать антибиотики и алкоголь смертельно опасно, так как в значительной мере повышается вероятность асцита, тромбоза и иных осложнений.

Как восстановиться после антибиотикотерапии?

Диета

Безвредных антибиотиков, к сожалению, не существует. Практически каждый медикамент данного сегмента не щадит печень и наносит ей существенный урон. Поэтому первостепенная задача каждого пациента после антибиотикотерапии – это быстро восстановить функциональность гепатобилиарной системы.

Ключевую роль играет питание. Если больной будет питаться неправильно, то его состояние может ухудшиться. Пища с высоким содержанием простых углеводов и вредных жиров оказывает гепатотоксическое действие.

После приема антибиотиков категорически запрещено употреблять следующие продукты и напитки:

• Консервы.
• Полуфабрикаты.
• Колбасные изделия, сало.
• Хлебобулочные изделия.
• Сливки, жирные молочные продукты.
• Копчености.
• Жирные сорта мяса (баранина, свинина, домашняя птица).
• Соленья.
• Алкогольные напитки. Категорически запрещены даже слабоалкогольные напитки вроде пива, сидра, вина, шампанского.
• Чипсы, сухарики, любой фаст-фуд.

Предпочтение следует отдавать нежирным блюдам, приготовленным на пару. Также пищу можно отваривать или запекать. В рацион нужно включить каши, диетические бульоны, нежирное мясо, рыбу, кисломолочные продукты с низким показателем жирности, мед, орехи, кислые ягоды, морепродукты.

Важно соблюдать питьевой режим. Если у человека нет асцита или острых нарушений в работе печени, то можно смело потреблять 1,5-2 литра очищенной воды ежедневно. Полезно будет пить свежевыжатые соки и отвар шиповника. Также прекрасно очищает печень и организм в целом лечебная минеральная вода, в частности Боржоми, Ессентуки №17, Ессентуки №4. Соблюдать строгую диету нужно хотя бы в течение 1-2 месяца после прекращения антибиотикотерапии.

Пребиотики

Антибиотики способны увеличивать вероятность развития дисбактериоза кишечника. Чтобы нивелировать данное явление, следует в обязательном порядке после курса лечения пропить преобиотики. Эти лекарства нетоксичные и отлично подойдут для очистки организма и печени от метаболитов.

Они будут полезны лицам, страдающим от холецистита, хронического гепатита, цирроза и пр. заболеваний, сопровождающихся пищеварительными расстройствами. В состав пребиотиков входят вещества, которые восстанавливают естественную микрофлору в кишечнике и выводят из организма токсины и шлаки.

Лучшие препараты данного сегмента:

1. Бактистатин. В основе препарата лежат высушенная бесклеточная жидкость Bacillus subtillus, стеарат кальция и гидролизат соевой муки. Лекарство восстанавливает микрофлору кишечника, снижает уровень вредного холестерина, нормализует панкреатическую секрецию. Бактистатин высокоэффективен при синдроме раздраженной кишки.
2. Хилак Форте. В качестве активного компонента выступает беззародышевый водный субстрат продуктов обмена веществ бактерий. Данный медикамент регулирует равновесие бактерий в кишечной микрофлоре, стимулирует выведение токсинов из организма, стабилизирует электролитный состав в просвете кишки.
3. Лактофильтрум. Активными компонентами являются лактулоза и лигнин. Это лекарство широко используется в составе комплексного лечения гепатита, цирроза, синдрома раздраженной кишки, дисбактериоза кишечника. Прекрасно помогает вывести токсины и метаболиты антибиотиков из организма. Лактофильтрум также борется с пищеварительными расстройствами и аллергическими реакциями.

Принимать пребиотики следует длительными курсами. В среднем терапия длится 4-6 недель. С осторожностью медикаменты назначаются людям, у которых имеется язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки в стадии обострения.

Натуропатические гепатопротекторы

После антибиотикотерапии можно пропить гепатопротекторы натурального происхождения. Такие лекарства восстанавливают нормальную функциональность печени и желчного пузыря, предотвращают развитие цирроза и медикаментозного гепатита.

Отличительной особенностью лекарств является их полная безопасность. Гепатопротекторы на растительной основе в ряде случаев можно принимать даже беременным и кормящим женщинам. Единственное противопоказание для таких медикаментов – повышенная чувствительность к их активным компонентам.

Итак, для нормализации функциональности гепатобилиарной системы после антибиотикотерапии целесообразно пользоваться:

• Гепатопротекторами на основе экстракта расторопши. Сюда можно отнести Легалон, Гепабене, Силимар, Карсил. В экстракте расторопши содержится вещество под названием силимарин. Этот компонент является мощнейшим природным антиоксидантом. Силимарин восстанавливает функциональность печени, предотвращает развитие фиброза и некроза, снижает интенсивность прогрессирования цирроза и иных заболеваний печени. Кроме того, под воздействием лекарства на основе расторопши ускоряется процесс выведения токсинов и метаболитов антибиотиков из организма, что тоже является огромнейшим плюсом. Принимать такие лекарства рекомендуется на протяжении 1-2 месяцев.
• Гепатопротекторы на основе артишока. Это растение издавна использовалось людьми для лечения желтухи. Медицинские исследования подтвердили, что артишок – это мощный натуральный гепатопротектор. Данное вещество предупреждает развитие фиброзных изменений, нормализует местное кровообращение, укрепляет иммунитет, ускоряет процесс выведения метаболитов антибактериальных препаратов и токсинов из организма. Кроме того, артишок положительно влияет на функциональность кишечника и поджелудочной железы. Лучшими гепатопротекторами на основе данного растения считаются Солгар, Хофитол, Цинарикс.

Помимо вышеперечисленных медикаментов, для очистки печени от токсинов допускается применять БАДы с комбинированным травяным составом. Так, высокими показателями эффективности обладают биодобавки под торговыми наименованиями Дипана, Гепатрин, Лив-52, Милона 10, Гепато-Транзит. Можно сказать, что это лекарства профилактики печени, так как и в таком виде их можно также использовать. Курс длится в среднем 1-2 месяца.

Эссенциальные фосфолипиды

Эссенциальные фосфолипиды прекрасно помогают восстанавливаться после длительного использования антибиотиков. Такие лекарства считаются практически полностью безвредными, так как они редко вызывают побочные эффекты. К тому же, у ЭФЛ мало противопоказаний.

Фосфолипиды – это сложные органические соединения. Они нужны для построения клеточных мембран печени. При употреблении ЭФЛ снижается вероятность развития фиброза и некроза. Кроме того, медикаменты быстро купируют воспалительные процессы.

Терапевтические действия гепатопротекторов:

1. Восстанавливают целостность клеточных мембран гепатоцитов.
2. Активизируют регенеративные процессы.
3. Купируют местные воспалительные процессы, предупреждают их рецидив.
4. Предотвращают развитие цирроза, медикаментозного гепатита, холецистита, жирового гепатоза.
5. Повышают запасы гликогена в печени.
6. Нормализуют липидный обмен, предотвращают развитие атеросклероза. Более того, медики считают, что ЭФЛ способствуют растворению холестериновых бляшек.
7. Нормализуют химические и физические свойства желчи. Причем ЭФЛ способствует снижению литогенности желчи, соответственно, у пациента снижается вероятность развития калькулезной формы холецистита.
8. Стабилизируют белковый обмен и активность печеночных ферментов.
9. Ускоряют процесс выведения токсинов и лекарственных метаболитов из организма.

Есть еще одна особенность. Медицинские исследования, проведенные в Израиле в начале 2000-х годов, подтвердили, что эссенциальные фосфолипиды способны снижать уровень сахара в крови и нормализовать текучесть крови. Кроме того, ученые пришли к выводу, что лекарства уменьшают вязкость крови.

Лучшими ЭФЛ считаются Эссенциале, Эссенциале Форте Н, Фосфоглив, Эссливер Форте, Антралив, Сирепар, Гепатосан. Выпускаются препараты данного сегмента в виде капсул, суспензии и инъекционных растворов.

Гепатопротекторы используются в составе комплексного лечения стеатогепатита, гепатита ()любого типа), лучевой болезни, псориаза, токсикоза. Можно принимать лекарства в период беременности и лактации. ЭФЛ противопоказаны лишь тем лицам, у которых наблюдается повышенная чувствительность к их активным компонентам или антифосфолипидный синдром.

Нежелательные лекарственные реакции и взаимодействия при антибиотикотерапии инфекций мочевыводящих путей | Рафальский В.В.

НИИ антимикробной химиотерапии Смоленской государственной медицинской академии

В последние годы проблеме возникновения нежелательных лекарственных реакций (НР) уделяется пристальное внимание прежде всего потому, что НР могут явиться причиной критических состояний, а также ведут к дополнительным расходам на госпитализацию, лечение и реабилитацию пациентов. По данным эпидемиологических исследований, НР в США и Канаде выходят на 5–6-е место в структуре смертности [1]. Частота развития НР достигает 17% у госпитализированных больных и 4–6% у амбулаторных пациентов, 25–30% всех НР обусловлены антибиотиками. Таким образом, антибиотики могут вызвать НР у 6% госпитализированных и 2% амбулаторных пациентов [2]. Частота НР при лечении пациентов с инфекциями мочевыводящих путей (ИМП) не отличается от таковой при других инфекциях, однако может резко возрасти, если врач не примет во внимание факторы риска и возможности лекарственных взаимодействий.

Особенностью выбора антибактериальной терапии при ИМП является необходимость учитывать возможные НР со стороны почек и мочевыводящих путей: нефротоксическое действие антибиотика, аллергические поражения почек, образование камней и др. (табл. 1). С другой стороны, состояния, связанные с ИМП, в первую очередь почечная недостаточность, являются факторами риска НР на антибиотики, например аминогликозиды.

Выбирая препарат для лечения состояний, не связанных с угрозой для жизни пациента (острый цистит, нетяжелый пиелонефрит), необходимо принимать во внимание вероятность развития НР. Очевидно, что в этих ситуациях неоправдано назначение препаратов, часто вызывающих серьезные или потенциально опасные для жизни НР.

b-Лактамы

Для лечения ИМП применяются следующие антибиотики группы b-лактамов: аминопенициллины (ампициллин, амоксициллин), ингибиторзащищенные пенициллины (ампициллин/сульбактам, амоксициллин/клавуланат), цефалоспорины. В целом b-лактамы – один из наиболее безопасных классов антибиотиков, наиболее часто встречаются аллергические реакции. Высокая безопасность b-лактамов, отсутствие неблагоприятного действия на плод позволяют применять эти препараты у детей и беременных.

Аминопенициллины

Ампициллин и амоксициллин используют в первую очередь для лечения ИМП у беременных, их широкое применение для терапии ИМП ограничено высоким уровнем устойчивости основных возбудителей. Наиболее частыми НР являются диарея и макулопапулезные (кореподобные) высыпания, которые особенно часто встречаются на фоне вирусных инфекций. В то же время немедленные IgE — зависимые реакции развиваются несколько реже, чем при назначении пенициллинов. Применять аминопенициллины у пациентов с аллергией на пенициллин нельзя в силу высокой частоты перекрестных реакций.

Ингибиторзащищенные аминопенициллины

Частота НР при лечении ИМП амоксициллином/клавуланатом составляет 12%, наиболее характерными являются нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта. В целом их частота достигает 8,4%, рвота отмечается у 0,75%.

В последние годы зарегистрированы случаи развития гепатотоксических реакций – 1,7 случая на 10 000 назначений препарата [3]. Факторами риска являются пожилой возраст пациентов и повторное применение ко-амоксициллина. При сочетании этих факторов риск поражения печени увеличивается в 6–7 раз. Поражения печени могут носить холестатический характер или протекать по типу аллергических реакций, сочетаясь с высыпаниями, лихорадкой, синдромом Стивенса–Джонсона [4]. Учитывая, что для амоксициллина такие НР не характерны, предполагается, что они обусловлены клавулановой кислотой.

Для антибиотиков этой группы так же, как и для аминопенициллинов, характерны аллергические реакции немедленного типа и кожные сыпи, частота развития которых составляет 1,4% [5].

Основные лекарственные взаимодействия

При применении аллопуринола значительно повышается частота макулопапулезных высыпаний.

Цефалоспорины

В целом цефалоспорины хорошо переносятся пациентами всех возрастных групп. На характер и выраженность НР влияют различия в химическом строении молекулы, а также особенности фармакокинетики препарата.

Аллергические реакции (крапивница, отек Квинке, кореподобная сыпь, лекарственная лихорадка, эозинофилия, сывороточная болезнь, бронхоспазм, анафилактический шок) встречаются реже, чем у антибиотиков пенициллинового ряда (1–3% пациентов). В порядке снижения риска аллергических реакций препараты располагаются следующим образом: цефтриаксон > цефоперазон > цефокситин > цефтазидим > цефотаксим > цефуроксим [6]. При использовании цефаклора отмечается более высокая частота возникновения сывороточноподобного синдрома. Вероятность развития перекрестных реакций на цефалоспорины у пациентов с аллергией на пенициллин наиболее высока (10–15%) для цефалоспоринов I поколения и минимальна (1–2%) для препаратов III–IV поколения. Тяжелые аллергические реакции на цефалоспорины встречаются крайне редко.

По мнению S.R. Norrby (1987), все цефалоспорины потенциально нефротоксичны, однако большинство препаратов оказывает нефротоксическое действие при значительном превышении терапевтической дозы. Цефалоспорины II–IV поколения (за исключением цефтазидима) обладают гораздо менее выраженным нефротоксическим действием, чем ранее созданные препараты [7]. Факторами риска нефротоксического действия цефалоспоринов являются значительное превышение дозы, сопутствующая терапия препаратами, оказывающими повреждающее действие на почки (аминогликозиды), наличие сопутствующих заболеваний, влияющих на функцию почек.

Гематологические реакции отмечаются относительно редко (<1% пациентов), описаны случаи эозинофилии, нейтропении, тромбоцитопении, гемолитической анемии. Эозинофилия встречается у 4% пациентов, получавших цефалоспорины, и может быть одним из проявлений аллергических реакций. Нейтропения и тромбоцитопения, индуцированные цефалоспоринами, развиваются не более чем у 0,5% пациентов [7]. Цефалоспорины, имеющие в структуре N-метилтиотетразольное кольцо (цефамандол, цефотетан, цефметазол, цефоперазон, моксалактам, цефпирамид), нарушают печеночный метаболизм витамина К, в связи с чем их применение может привести у гипопротромбинемии и кровотечениям. Следует соблюдать особую осторожность при назначении этих препаратов пациентам с патологией печени и получающим антикоагулянты. За счет ингибирования альдегидоксидазы эти же цефалоспорины могут вызвать дисульфирамоподобный эффект.

Диспепсические расстройства при назначении цефалоспоринов встречаются не часто. Так, при применении цефоперазона и цефтриаксона возможно развитие псевдомембранозного колита. Повышение активности трансаминаз отмечается в 1–7% случаев. Описаны случаи сгущения желчи с последующим развитием холестаза на фоне применения высоких доз цефтриаксона. Такие реакции чаще развиваются у детей.

Лекарственные взаимодействия

Цефалоспорины не взаимодействуют с системой цитохромов Р450, поэтому лекарственные взаимодействия менее характерны для этой группы антибиотиков [6]. При одновременном назначении цефалоспоринов с препаратами, обладающими нефротоксическим действием, возможно его потенцирование.

Аминогликозиды

Все аминогликозиды потенциально способны вызывать нефротоксические, ототоксические реакции, а также нервно-мышечную блокаду.

Нефротоксичность аминогликозидов возникает вследствие поражения эпителия проксимальных почечных канальцев и проявляется замедлением клубочковой фильтрации с формированием неолигурической почечной недостаточности. Частота таких реакций составляет 5–25% и зависит от особенностей пациента, препарата и режимов дозирования (табл. 2). Установлено, что применением аминогликозидов обусловлено 50% всех случаев лекарственно-индуцированной почечной недостаточности [9].

Ототоксичность проявляется вестибуло- и/или кохлеатоксичностью и развивается вследствие поражения VIII пары черепно-мозговых нервов (частота 3–14%). Вестибулотоксичность чаще встречается при использовании стрептомицина и гентамицина и развивается спустя несколько дней и даже недель от начала лечения. Она проявляется головокружением, тошнотой, рвотой, нистагмом, нарушением равновесия. Кохлеатоксичность наиболее характерна для неомицина, канамицина и амикацина. Нарушения слуха различной степени вплоть до полной глухоты могут развиваться через несколько недель после лечения. Поражение может быть как одно-, так и двусторонним, первоначально нарушается восприятие звуков высоких частот, вследствие чего больные могут ощущать звон в ушах. При прогрессировании процесса теряется слух на низких частотах и затрудняется процесс общения.

Нервно-мышечная блокада, развивающаяся после введения аминогликозидов, является редкой, но потенциально летальной НР. По степени риска развития нервно-мышечной блокады аминогликозиды можно расположить в следующем порядке: неомицин > канамицин > амикацин > гентамицин > тобрамицин. Клинические проявления включают: слабость дыхательной мускулатуры, паралич мягкого неба, расширение зрачков. Однако наиболее тяжелым проявлением является паралич дыхательной мускулатуры.

Основные лекарственные взаимодействия

При одновременном применении полимиксина В, амфотерицина В, ванкомицина, этакриновой кислоты, цефалоспоринов возможно усиление нефротоксического действия. При смешивании в одном шприце с пенициллинами расширенного спектра действия – снижение активности аминогликозидов вследствие физико-химической несовместимости. При использовании фуросемида, буметанида возможно снижение клиренса аминогликозидов. При приеме нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), особенно индометацина, фенилбутазона, отмечались замедление экскреции аминогликозидов, кумуляция их в организме. Описаны случаи развития острой почечной недостаточности при сочетании с клиндамицином. Значительно повышается риск угнетения дыхания при одновременном назначении миорелаксантов, сульфата магния в связи с развитием нервно-мышечной блокады.

Ко-тримоксазол

Ко-тримоксазол можно считать своебразным “лидером” среди антимикробных препаратов по частоте НР, нередко опасных для жизни (тяжелые кожные синдромы, анафилаксия, тромбоцитопения, гемолитическая анемия и др.). Поэтому национальные рекомендации ряда стран существенно ограничивают показания к назначению этого антибиотика.

Факторами риска НР при использовании ко-тримоксазола являются: ВИЧ-инфекция (частота кожных проявлений достигает 60%), реакция на ко-тримоксазол или его компоненты в анамнезе, пожилой возраст (гематологические и тяжелые кожные реакции). При лечении ИМП ко-тримоксазол вызывает НР в 3 раза чаще, чем фторхинолоны, а частота отмены ко-тримоксазола в 4–5 раз выше, чем фторхинолонов [10].

Наиболее часто (3–5%) встречаются реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, диарея, анорексия). Поражения печени отмечаются реже, однако они более опасны (лекарственный, холестатический гепатит, печеночная недостаточность) и в редких случаях могут заканчиваться летально.

Аллергические реакции

Ко-тримоксазол является одной из самых частых причин НР со стороны кожи (фиксированная эритема, крапивница, отек Квинке, узловатая эритема, аллергический васкулит) – до 3,5% пациентов [11]. Наиболее опасными НР являются тяжелые кожные синдромы – многоформная эксудативная эритема, синдром Стивенса–Джонсона (ССД), токсический эпидермальный некролизис (синдром Лайелла) (ТЭН). Установлено, что по способности вызывать указанные реакции ко-тримоксазол превосходит все применяемые в настоящее время антибиотики. Относительный риск развития ССД и ТЭН при назначении ко-тримоксазола в 12 раз выше, чем при использовании цефалоспоринов, и в 16 раз выше, чем при лечении фторхинолонами [12]. Применение ко-тримоксазола является ниаболее частой причиной фиксированных лекарственных высыпаний с самыми разнообразными клиническими проявлениями: кольцевидные гиперпигментированные пятна, эритема, крапивница [13]. Несколько реже развиваются лекарственная лихорадка, интерстициальный нефрит, асептический менингит. По данным длительных исследований, проведенных в Голландии, ко-тримоксазол выходит на первое место среди антибиотиков по частоте развития анафилактических реакций [14].

Гематологические реакции

Одной из наиболее серьезных реакций является гемолитическая анемия, развивающаяся у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Описаны случаи апластической анемии, агранулоцитоза, лейкопении. Регистрация всех случаев лекарственно-индуцированной тромбоцитопении в Дании в 1968–1991 гг. позволила установить, что ко-тримоксазол наиболее часто среди антибиотиков вызывает это состояние [15].

Поражение почек развивается, как правило, у пациентов с патологией почек и обычно носит обратимый характер. Описаны случаи гиперкалиемии у пациентов с почечной недостаточностью при использовании высоких доз ко-тримоксазола. В редких случаях у пациентов, не страдающих диабетом, может развиваться гипогликемия после нескольких дней приема ко-тримоксазола. Риск развития гипогликемии выше у пациентов с почечной недостаточностью, заболеваниями печени, недостаточным питанием, получающих большие дозы.

Основные лекарственные взаимодействия

При использовании тиазидных диуретиков отмечается повышенный риск возникновения тромбоцитопенической пурпуры, особенно у пожилых пациентов. Применение ко-тримоксазола может приводить к повышению концентрации непрямых антикоагулянтов, пероральных антидиабетических препаратов, метотрексата за счет вытеснения их из связи с белками плазмы. Одновременное назначение индометацина, фенилбутазона, салицилатов, пробенецида с ко-тримоксазолом может обусловливать повышение концентрации сульфаметоксазола в крови. Описаны случаи повышения уровня ди гоксина в крови у пожилых пациентов при лечении ко-тримоксазолом.

Нефторированные хинолоны

Препараты этой группы (налидиксовая, оксолиниевая, пипемидовая кислоты) все реже применяются при ИМП в силу широкой распространенности резистентности к ним основных возбудителей и высокой частоты развития НР. Например, частота НР при применении налидиксовой кислоты у пациентов с хроническими ИМП достигает 42%. НР, характерные для этой группы препаратов, включают реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (диспепсические расстройства, чаще при приеме натощак), аллергические реакции, фототоксические реакции. Несколько реже встречаются нейротоксические реакции – нарушение зрения, головная боль, головокружение, раздражительность, возбуждение, психические расстройства, снижение судорожного порога, внутричерепная гипертензия (чаще у детей), периферические полинейропатии, мышечная слабость, миалгии. При назначении больших доз возможно развитие токсических психозов и судорог. НР оксолиниевой кислоты в целом сходны с таковыми налидиксовой кислоты, однако несколько чаще встречаются поражения ЦНС. Описаны случаи фиксированных лекарственных высыпаний, тяжелых кожных поражений (синдром Лайелла) при использовании пипемидовой кислоты [16].

Основные лекарственные взаимодействия

Отмечается антагонизм при сочетании с нитрофуранами. При назначении одновременно с непрямыми антикоагулянтами возможно нарушение их метаболизма в печени, сопровождающееся увеличением протромбинового времени.

Фторхинолоны

Фторхинолоны – антибиотики с исключительно высоким соотношением эффективность/безопасность. Частота возникновения НР составляет 2–8%.

Реакции со стороны желудочно-кишечного тракта являются наиболее частыми НР: тошнота (5,2%), диарея (2,3%), рвота (2,0%), диспепсия (1,7%), головная боль (1,2%), кожные высыпания (1,1%) [17]. Однако они, как правило, не имеют выраженного характера и редко бывают причиной отмены препарата. По частоте развития НР со стороны желудочно-кишечного тракта фторхинолоны распределяются следующим образом: флероксацин > спарфлоксацин > офлоксацин [18]. Повышение уровня печеночных трансаминаз встречается у 2–3% пациентов, но после отмены препарата, как правило, содержание ферментов быстро нормализуется. Имеются сообщения о единичных случаях холестатической желтухи при применении ципрофлоксацина, норфлоксацина, офлоксацина.

В 1999 г. резко ограничены показания к применению в США и запрещено использование в Европе нового фторхинолона тровафлоксацина в связи с высокой частотой тяжелых поражений печени.

НР со стороны ЦНС занимают второе место по частоте развития (1–2%) и проявляются головной болью, головокружением, оглушенностью, нарушениями сна, очень редко – судорогами. Описанные проявления возникают обычно в первые дни применения антибиотика и проходят после отмены препарата. Случаи возникновения судорог описаны практически для всех препаратов группы фторхинолонов. По степени риска поражения ЦНС фторхинолоны распределяются так: флероксацин > норфлоксацин > спарфлоксацин > ципрофлоксацин > офлоксацин > пефлоксацин > левофлоксацин [18]. При приеме офлоксацина и ципрофлоксацина описаны случаи острого психоза.

К проявлениям кардиотоксичности при применении фторхинолонов относятся удлинение интервала QT на электрокардиограмме, различные нарушения ритма. Данные НР наиболее характерны для фторхинолонов III–IV поколения – спарфлоксацина, грепафлоксацина. Последний в связи с зарегистрированными случаями летальных нарушений ритма в 1999 г. отозван с рынка фирмой-производителем.

В связи с тем что фторхинолоны широко используются при лечении ИМП, крайне важно учитывать их влияние на функцию почек. В целом частота нефротоксических реакций составляет 0,2–0,8%, причем для офлоксацина она несколько выше – 1,3%. Для ципрофлоксацина более характерно развитие интерстициального нефрита, для норфлоксацина – прямое токсическое действие. Необходимо отметить, что почечная недостаточность как проявление НР при применении фторхинолонов возникает достаточно редко – 1 случай на 80 000 пациентов, применявших ципрофлоксацин. При назначении норфлоксацина этот показатель в 4 раза ниже [18].

Аллергические реакции проявляются в виде крапивницы, отека Квинке, кожного зуда, редко – аллергического интерстицильного нефрита. В целом кожные высыпания встречаются у 0,5–3% пациентов. Анафилаксия – крайне редкое явление при применении фторхинолонов – 1 случай на 5,6.106^{–4,4.105 дней терапии. Летальные случаи аллергических васкулитов описаны при применении ципрофлоксацина и офлоксацина, сывороточноподобный синдром – при внутривенном введении ципрофлоксацина [18].}

Одними из специфических НР фторхинолонов являются реакции фотосенсибилизации, развивающиеся после назначения антибиотика и воздействия на кожу ультрафиолетовых лучей. Клинические проявления, подобные симптомам солнечного дерматита (эритема, чувство жжения), могут прогрессировать до образования полостных элементов (везикулы, буллы). В типичных случаях поражаются открытые участки кожи, подвергшиеся воздействию солнечных лучей (лицо, шея, кисти рук). Наиболее часто фототоксические реакции вызывают спарфлоксацин (в 11 раз чаще, чем ципрофлоксацин) и ломефлоксацин [19]. В порядке снижения риска фототоксических реакций фторхинолоны можно расположить так: ломефлоксацин >> спарфлоксацин > пефлоксацин > ципрофлоксацин > норфлоксацин, офлоксацин [18].

Тендиниты отмечаются редко (15–20 случаев на 10 000 пациентов, получавших фторхинолоны), возникают в течение 1–40 дней (в среднем 13) после начала приема препарата. При этом чаще всего поражается ахиллово сухожилие, реже – сухожилия плечевого и запястного суставов. Клинические проявления могут сохраняться после отмены препарата. К факторам риска относятся: мужской пол, возраст старше 60 лет, прием глюкокортикоидов. Эпидемиологические данные по частоте развития фторхинолониндуцированных тендинитов позволяют разместить препараты в порядке снижения риска развития этого синдрома: пефлоксацин >> офлоксацин = ципрофлоксацин > норфлоксацин [17]. Деструктивные артропатии, обусловленные торможением развития хрящевой ткани, были выявлены в экспериментальных исследованиях, и клиническая значимость этого явления однозначно не определена. Однако на основании этих данных фторхинолоны противопоказаны беременным и кормящим женщинам, а применение их у детей строго ограничено.

Основные лекарственные взаимодействия

Одновременное назначение фторхинолонов (кроме норфлоксацина и офлоксацина) с теофиллином, кофеином, непрямыми антикоагулянтами сопровождается повышением концентрации перечисленных препаратов в крови. Антациды, содержащие ионы аллюминия и магния, сукральфат, препараты, содержащие ионы кальция, железа, цинка, висмута, снижают биодоступность фторхинолонов. При применении фенитоина повышается риск развития судорог, особенно у пациентов, страдающих эпилепсией. Отмечается антагонизм с нитрофурантоином, тетрациклином, хлорамфениколом.

Нитрофураны

Практически только два препарата этой группы используются для лечения ИМП – нитрофурантоин и фуразидин.

Нитрофурантоин

Нитрофурантоин достаточно часто вызывает развитие НР, выраженность проявлений варьирует от легкой степени до летальных случаев. Частота последних может достигать 1% [20]. В связи с этим предлагается пересмотреть целесообразность использования препарата в лечении ИМП. Факторами, предрасполагающими к развитию НР, являются пожилой возраст и длительный прием препарата, например при профилактике рецидивирующих ИМП. Важно отметить, что частота НР заметно повышается при нарушениях функции почек, что необходимо учитывать при выборе препарата для лечения ИМП.

Представляют интерес результаты широкомасштабных исследований по анализу НР, приводящих к госпитализации. Как оказалось, наиболее часто к госпитализации приводят НР, развивающиеся на фоне приема нитрофурантоина (617 на 1 000 000 пациентов), в то время как антибиотики в целом находятся на 5-м месте и вызывают лишь 7% таких реакций [21]. Наиболее часто при применении нитрофурантоина наблюдаются желудочно-кишечные расстройства (тошнота, рвота). Также описаны поражения печени, периферической нервной системы, лекарственная лихорадка, аллергические реакции (кожные сыпи, анафилаксия, аллергические пневмониты), гематологические расстройства.

Особого внимания требуют НР со стороны легких, которые могут привести к развитию критических состояний, а частота их возникновения достаточно высока – 1 случай на 5000 пациентов при проведении одного курса терапии и 1 случай на 716 пациентов при длительной (10 курсов и более) терапии [22]. Наиболее часто встречаются острые формы, проявляющиеся одышкой, кашлем с мокротой или без нее, лихорадкой, миалгиями, эозинофилией, бронхоспазмом. В легких может наблюдаться лобарная инфильтрация: плевральный выпот, интерстициальное воспаление, васкулиты.

Одновременно могут отмечаться сыпь, зуд, дискомфорт в груди. В основе реакций лежат аллергические проявления, развивающиеся в течение нескольких часов, реже минут. Поражения носят обратимый характер и быстро разрешаются после отмены препарата.

Хронические легочные реакции встречаются в 4–5 раз реже, время возникновения симптомов варьирует от нескольких месяцев до нескольких лет. Реакции характеризуются медленно прогрессирующим непродуктивным кашлем и постепенно нарастающей одышкой, непостоянными лихорадкой и эозинофилией, отмечается повышение печеночных трансаминаз. Механизм хронических реакций до конца не изучен. Предполагается, что патогенетическим механизмом развития хронических легочных реакций является токсическое действие метаболитов нитрофурантоина на ткань легких. Эти поражения часто носят необратимый характер, вызывая развитие фиброза легких.

Нитрофурантоин является одной из самых частых причин лекарственно-индуцированного гепатита (чаще активного хронического, реже острого). Описаны летальные исходы. Как правило, гепатит обусловлен некрозом гепатоцитов, реже развиваются холестатические и смешанные поражения печени. Гепатотоксическое действие нитрофурантоина более характерно для пожилых пациентов.

Нейротоксическое действие проявляется головной болью, головокружением, нистагмом, внутричерепной гипертензией. Нередко развиваются периферические полинейропатии, проявляющиеся парестезиями, дизестезиями опорных поверхностей, мышечной слабостью. В их основе лежит демиелинизация и дегенерация чувствительных и двигательных волокон. Поражение нервной системы значительно чаще возникает при почечной недостаточности и длительных курсах терапии [23].

Из гематотоксических реакций чаще всего развивается острая гемолитическая анемия (при дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в эритроцитах) – 1 случай на 100 000 назначений препарата [24]. В редких случаях – мегалобластная анемия, агранулоцитоз, тромбоцитопения, лейкопения.

Фуразидин

Фуразидин является производным нитрофурантоина, чем обусловлена схожесть спектра НР. Самой серьезной реакцией для фуразидина, как и для интрофурантоина, является поражение легких [25].

Основные лекарственные взаимодействия

Антагонизм при сочетании с налидиксовой кислотой. Магния трисиликат снижает всасывание нитрофурантоина в кишечнике, алюминия гидроокись не влияет на этот процесс, взаимодействие с другими антацидами неизвестно. Всасывание нитрофурантоина снижается также при одновременном применении метоклопрамида. Антихолинергические препараты усиливают всасывание нитрофурантоина в кишечнике.

Фосфомицина трометамол

Однократный прием фосфомицина трометамола в целом хорошо переносится, частота НР составляет около 3%. В то же время назначение фосфомицина трометамола в течение нескольких дней значительно (до 9%) повышает риск развития НР. НР, как правило, носят преходящий характер и разрешаются самостоятельно в течение 1–2 дней. Наиболее часто возникают нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея) – 9%, реже – головокружение (1,5%), головная боль (4%) [26]. Тяжелые НР (отек Квинке, апластическая анемия, удушье, холестатическая желтуха, лекарственный гепатит) встречаются относительно редко. Описаны случаи одностороннего неврита зрительного нерва [27].

Основные лекарственные взаимодействия

Метоклопрамид снижает биодоступность фосфомицина трометамола.

Хинолины

Единственный препарат данной группы, применяемый для лечения ИМП, нитроксолин относится к производным 8-оксихинолина. В связи со случаями тяжелых НР применение препаратов этой группы в большинстве стран запрещено [28]. В связи с отсутствием контролируемых клинических испытаний эффективности и безопасности нитроксолина достоверных сведений о частоте и спектре НР этого препарата нет. Наиболее частые НР – головная боль, головокружение, диспепсические расстройства, аллергические реакции. Частота последних достигает 5,1% [29].

С определенной долей условности можно предположить, что для нитроксолина характерны реакции других препаратов группы 8-оксихинолина. В этом случае наибольшее клиническое значение имеет подострая миелооптическая нейропатия, начинающаяся с болей в животе и диареи. Впоследствии развиваются тяжелые периферические полиневриты, проявляющиеся парестезиями и прогрессирующей параплегией, и атрофия зрительного нерва, которая может приводить к полной потере зрения. Описанные НР могут сочетаться с церебральными расстройствами: заторможенностью, ретроградной амнезией [30].

 

Литература

 

1. White T.J. Cjunting the Cost of Drug-Related Adverse Events. Pharmacoeconomics 1999; 445–58.

2. Lazarou J., Pomeranz B., Corey P. Incidence of Adverse Drug Reaction in Hospitalized Patients: A Meta-analysis of Prospective Studies. JAMA 1998; 279: 1200–5.

3. Garcia Rodrigues L.A., Stricker B.H., Zimmerman H.J. Risk of acute liver injury associated with the combination of amoxicillin and clavulanic acid. Arch Intern Med 1996; 156: 1327–32.

4. Limauro D.L., Chan-Tompkins N.H., Carter R.W. et al. Amoxicillin/clavulanate-associated hepatic failure with progression to Stevens-Johnson syndrome. Ann Intern Med 1996; 156: 1327–32.

5. Neu H.C., Wilson A.P.R., Gruneberg R.N. et al. Amoxicillin/Clavulanic Acid: a Review of its Efficacy in over 38,500 Patients from 1979 to 1992. J Chemother 1993; 5: 67–93.

6. Thompson J.W., Jacobs R.F. Adverse effects of newer caphalosporins. An update. Drug Saf 1993; 9: 132–42.

7. Norrby S.R. Side Effects of Cephalosporins. Drugs 1995; 34 (Suppl. 2): 105–20.

8. Karchmet A.W. In: Principles and Practice of Infectious Diseases / Ed. by G.L. Mandel. J.E. Bennerr. R.Dolin. – 5th ed. Philadelphia, 2000; 275–91.

9. Hoitsma A.J., Wetzels J.F., koene R.A. Drug-induced nephrorozicity. Aetiology, clinical features and management. Druh Saf 1991; 6: 131–47.

10. McCarty J.M., Richard G., Huck W. et al. A randomized trial of short-course ciprofloxacin, ofloxacin or trimethoprim/sulfamethpxazole for the treatment pf acute urinary tract infection in women. Am J Med. 1999; 106: 292–9.

11. Naldi L., Comforti A., Venegomi M. et al. Cutaneous reactions to drugs. An analysis of opontaneous reports in four Italian regions. Br J Clin Pharmacol 1991; 48: 839–46.

12. Mockenhaupt M., Schopf E. Progress in Allergy and Clinical Immunology, vol. 4, Cancun (Mexico): proceedings of the XVIth International Congress of Allergology and Clinical Immunology, Cancun, Mexico, 1997; 352–8.

13. Mahboob A., Haroon T.S., Drugs causing fixed erutrions: a study of 450 cases. Int J Detmatol 1998; 37: 833–8.

14. Van der Klaum M.M., Wilson J.H., Stricker B.H. Drug-associated anaphylaxis: 20 year of reporting in the Netherlands (1974–1994) and review of the literature. Clin Exp Allergy 1996; 26: 1355–63.

15. Pedersen-Bjergaard U., Andersen M., Hansen P.B. Thrombocytopenia induced by noncytotoxic drugs in Denmark 1968–91. J Intern Med 1996; 239: 509–15.

16. Miagawa S., Yamasina Y., Hirota S., Shirai T. Fixed drug eruption due to piemidic acid. J Dermatol 1991; 18: 59–60.

17. Harrell R.M. Fluorowuinolone-Induced Tendinopathy: Whan Do We Know? South Med J 1999; 92: 622–5.

18. Lipsky B.A., Baker C.A. Fluorowuinolone Toxicity Profiles: A Review Focusing on Newer Agents. Clin Infect Dis 1999; 28: 352–64.

19. Henry D.C., Nenad R.C., Iravani A. et al. Comparison of sparfloxacin and ciprofloxacin in the treatment of community-acquuired acute uncomplicated urinary tract infection in women. Sparfloxacin Multicenter Uncomplicated Urinary Tract Infection Study Grout. Clin Ther 1999; 21: 966–81.

20. Bottiger L.E., Westerholm B. Adverse drug reactions during treatment of urinary tract infections. Eur J Clin Phatmacol 1997; 11: 439–42.

21. Hallas J., Gram L.F., Grodum E., Damsbo N., Brosen K., Haghfelt T. et al. Drug related admissions to medical wards: a population based survey. Br J Clin Pharmacol 1992; 33: 61–8.

22. Jick S.S., Jick H., Walker A.M., Hunter J.R. Hospiralizations for pulmonfry reactions following nitrofurantion use. Chest 1989; 96: 512–5.

23. Hooper D.C., In G.L. Mandell, J.E. Bennett and R. Dolin (eds.). New York: Churchill Livingstone. 1995; 376–81.

24. Gait J.E. Hemolytic reactions to nitrofunantoin in patients with glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency: theory and practice. DICP 1990; 24: 1210–3.

25. Zielonka T.M., Demkow U., Kus J. Pulmonary reaction after furazidin (Furagin). Case report. Pol Ah Med Wewn. 1997; 97: 465–72.

26. Crocchiolo P. Single-Dose Fosfonycin Trometamol verses Multiple-Dose Cotrimaxazole in the Treatment of Lower Urinary Tract Infections in General Pracrice. Chemotherapy. 1990; 36: 37–40.

27. Patel S.S., Balfour J.A., Bryson H.M. Fosfomycin Tromethamine. Drags. 1997; 53: 637–56.

28. Blindness and neuropathy from diiodihudroxyquin-like drugs. Committee on drugs. Pediatrics. 1974; 54: 378–9.

29. Hutzeler D., Pevny I. Allergies to 8-hydroxyquinoline derivatives. Derm Beruf Umwelt. 1988; 36:86–90.

30. Rose F.C., Gawel M. Clioquinol neurotoxicity: An overview. Acta Neurol Scand. 1978; 70 (Suppl. 100): 137–45.

 

 

Норфлоксацин –

Нолицин (торговое название)

(KRKA)

Приложения к статье

Антибиотики могут вызывать нежелательные реакции у 2-6% пациентов

Тяжелые аллергические реакции на цефалоспорины встречаются крайне редко

Ко-тримоксазол можно считать своеобразным “лидером” среди антимикробных препаратов по частоте НР

Фторхинолоны – антибиотики с исключительно высоким соотношением эффективность/безопасность

Профилактические меры при назначении препаратов, обладающих гепатотоксическим действием — Основные принципы антибактериальной терапии гнойно-воспалительных заболеваний — Руководство по гнойной хирургии



Среди антибиотиков, способных оказать прямое токсическое действие на почки, следует отметить полимиксин, аминогликозиды, амфотерицин. Значительно реже такое действие оказывают гризеофульвин, стрептомицин, ристоцетин (менее 1% наблюдений).

Полимиксин, применяемый в клинике в дозе 2,5 мг/кг, в ряде случаев вызывает альбуминурию. Особенно чувствительны к нефротоксическому действию аминогликозидов дети, преимущественно новорожденные.

Гепатотоксическим действием обладает тетрациклин, новобиоцин, стрептомицин, гризеофульвин, эритромицин и некоторые другие антибиотики. Наиболее частое токсическое действие на печень оказывают тетрациклин и новобиоцин.

Профилактические меры при назначении препаратов, обладающих гепатотоксическим действием, аналогичны таковым при лечении другими антибиотиками, обладающими органо-токсическим действием. У больных с заболеваниями печени в случаях поражения паренхимы ее применение препаратов тетрациклинового ряда должно быть ограничено.

С профилактической и лечебной целью показано применение витаминов, особенно группы В. При первых признаках поражения печени применение препарата должно быть прекращено. Органотоксическое действие антибиотиков может проявляться в отношении сердечно-сосудистой системы. Подобные осложнения выражаются в приступах стенокардии, падении артериального давления, геморрагического васкулита.

При лечении беременных женщин аминогликозидами «первого поколения» имеются случаи поражения у новорожденных слуха, печени, почек, нарушение формирования скелета, зубов, в связи с этим применение левомицетина, тетрациклина, стрептомицина, канамицина противопоказано за 3 — 6 нед до родов. У

читывая токсическое действие некоторых антибиотиков на организм, особой тактики требует антибиотикотерапия бактериальных инфекций у беременных и родильниц. У первых следует учитывать опасность воздействия антибиотиков на развивающийся плод, а у вторых — действие антибиотиков, выделяемых с молоком матери, на ребенка.

Во время беременности в случаях необходимости показано назначение эффективных, в первую очередь противостафилококковых антибиотиков «второго поколения», не обладающих эмбриотоксическим и тератогенным действием. Это полусинтетические пенициллины и цефалоспорины.

При назначении ампициллина, метициллина, оксациллина, цепорина, кефзола следует ориентироваться на терапевтические дозы, превышение которых нежелательно из-за опасности токсического воздействия на плод, особенно в ранние сроки беременности.

«Руководство по гнойной хирургии»,
В.И.Стручков, В.К.Гостищев,

Смотрите также на тему: