Нефрогенный несахарный диабет: Глава 89. Несахарный диабет | ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России

alexxlab 16.06.2019 No Comments

Содержание

Патогенез и клинические варианты – тема научной статьи по клинической медицине читайте бесплатно текст научно-исследовательской работы в электронной библиотеке КиберЛенинка

ОБЗОРЫ И ЛЕКЦИИ

© Я.Ю.Багров. 1997 УДК 616.631.11-092-036

Я.Ю.Багров

НЕФРОГЕННЫЙ НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ: ПАТОГЕНЕЗ И КЛИНИЧЕСКИЕ ВАРИАНТЫ

NEPHROGENIC DIABETES INSIPIDUS: PATHOGENESIS AND CLINICAL VARIANTS

Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И.М.Сеченова РАН, Санкт-Петербург, Россия

Ключевые слова: антидиуретический гормон, рецепторы V2, водные каналы, генетические дефекты. Key words: antidiuretic hormone, V2 receptors, water channels, genetical defects.

Многочисленные клинические и экспериментальные данные свидетельствуют о том, что гормональные эффекты, реализуемые с участием почек, зависят не только от уровня содержания гормонов в крови, но и от чувствительности к ним органа.

Наиболее яркие и многообразные примеры зависимости гормональных эффектов от структурных и функциональных особенностей почек можно найти при исследовании нефрогенных форм несахарного диабета. Причина в том, что конечный эффект антидиуретического гормона (АДГ) в огромной степени определяется состоянием почечной ткани, способностью почек функционировать как единое целое, что лежит в основе работы противоточно-множительной системы.

Особенность действия АДГ заключается в том, что он не только повышает проницаемость апикальной мембраны собирательных трубок путем встраивания в мембрану водных каналов [24], но и обуславливает создание и поддержание так называемого поперечного или кортико-папиллярного осмотического градиента.

Функции по обеспечению этого градиента (вспомогательные функции АДГ) [22] следующие: 1) увеличение фильтрации в глубоких (юкстаме-дуллярных) нефронах; 2) стимуляция активного транспорта натрия хлорида в толстой восходящей петле Генле; 3) повышение проницаемости собирательных трубок для мочевины.

Все эти эффекты служат одной цели — накоплению в интерстиции мозгового вещества осмотически активных веществ, необходимых для движения воды из просвета канальца в ин-терстиций, а затем в кровь. Исчезновению, «размыванию», градиента способствует усиление кровотока в мозговом веществе почек. Суживающее действие АДГ на сосуды мозговой

зоны, осуществляемое в отличие от антидиуретического эффекта через рецепторы V,, препятствует такому размыванию.

Хотя перечисленные эффекты АДГ справедливо относятся к категории вспомогательных, именно с их нарушением связана большая часть патологических состояний, о которых будет идти речь в настоящей статье.

Основная же функция АДГ, роль которого у человека и всех млекопитающих (кроме свиньи) играет аргинин—вазопрессин (АВП), состоит в повышении водной проницаемости апикальной мембраны эпителия собирательных трубок. Практически каждый этап передачи сигнала от взаимодействия АВП с рецептором типа У2 до встраивания водных каналов может быть объектом врожденных патологий.

Нарушения чувствительности почек к АВП могут быть разделены на 2 основные группы, представленные в классификации.

Классификация нефрогеннного несахарного диабета человека и животных (ННД)

I. Первичные нарушения передачи гормонального сигнала

(наследственные аномалии):

1. Изменение количества и аффинности рецепторов.

2. Нарушения взаимодействия рецепторов с О-белками.

3. Ускоренная деградация вторичного посредника — пАМФ (ННД мышей).

4. Нарушения свойств водных каналов.

5. Нарушение реакции целой почки на гормональный сигнал (укорочение петли нефрона со снижением кортико-папиллярного осмотического градиента и развитием ННД у мышей, олигонефрония. синдром Фанкони у человека).

II. Вторичные нарушения передачи сигнала и реакции почки на гормональные воздействия:

I. Нарушения, вызванные изменениями электролитного состава плазмы (приобретенными и врожденными):

а) гнперкальциемия;

б) гипокалиемия.

2. Нарушения, вызванные фармакологическими и токсическими воздействиями (литий, тетрациклины, винкристин, колхицин, фуросемид).

3. Нарушения, связанные с приобретенным изменением структуры и целостности почек (склероз мозгового вещества, уменьшение числа нефронов).

Первая — объединяет первичные нарушения передачи и восприятия гормонального сигнала. К этой категории относятся довольно многочисленные врожденные отклонения различных компонентов передачи сигнала и почки в целом.

Нарушения функции рецепторов. Мутации, приводящие к патологии рецептора У2, могут выражаться как в снижении его способности связывать гормон [21], так и в нарушении его сопряжения с в-белком — необходимым компонентом передачи сигнала от рецептора V-, к аденилатциклазе [19].

В настоящее время описаны 63 варианта мутаций рецептора У2 [10], большую часть которых составляют миссенс- и нонсенс-мутации и сдвиг рамки. Далеко не для всех известных мутаций описаны стенотипические дефекты. Однако и число мутаций, и число дефектов значительно больше у мужчин [16], что соответствует генетической характеристике нефрогенного несахарного диабета (ННД) как рецессивного, связанного с Х-хромосомой, заболевания (табл. 1).

Мы уже говорили о мутации рецепторного гена, нарушающей взаимодействие рецептора с вв-белком. Мутация может выражаться в сниженной аффинности рецепторов У2 к АВП. Чтобы активировать аденилатциклазу (АЦ) при этом дефекте, требуется в 60 раз большее коли-

чество гормона. По-видимому, уменьшенная способность связывать гормон может быть результатом как дефекта каждого отдельного рецептора, так и снижения их экспрессии на поверхности базальной мембраны [21].

Значительной вариабельности генных нарушений, а в работе голландских ученых было обнаружено 13 вариантов нарушений в 23 семьях с ННД [16], соответствует широкий диапазон клинических проявлений. Чем раньше возникают признаки ННД, тем тяжелее она протекает. У новорожденных обильная полиурия может быстро привести к тяжелой дегидратации с повышением температуры и судорогами.

Поскольку рецепторы У2 участвуют не только в регуляции водной проницаемости, но и в процессах агрегации тромбоцитов и свертывания крови (фактор VIII), эти функции также страдают при некоторых мутациях рецепторного гена [2].

Аномалии фосфодиэстеразы цАМФ. Генетические дефекты АЦ не описаны, но хорошо изучена весьма необычная аномалия фермента, расщепляющего вторичный мессенджер антидиуретического гормона — цАМФ, вызывающая ННД у мышей линии 01+/+ (табл. 2). Генетический дефект фосфодиэстеразы (ФДЭ) цАМФ IV типа заключается в повышенной способности расщеплять цАМФ, которого остается недостаточно для проведения сигнала от рецепторов

[13]. Результатом является стойкая гипоосмо-лярность мочи — до 325 мосм/кг Н20. Полное восстановления нормальной реакции на вазо-прессин вызывает ингибитор ФДЭ IV — ролип-рам, а неполное — ингибитор ФДЭ III — цило-

Таблица 1

Наследственные формы нефрогенного несахарного диабета у человека

Мутантный ген Характер мутации Тип наследования Патогенез Клинические проявления

Ген рецептора У2 Делеция, инсерция, миссенс-мутация Х-сцепленный рецессивный Снижение сродства рецептора к гормону, нарушение сопряжения с в-белком Полиурия, полидипсия, нечувствительность к вазопрессину

Ген аквапорина-2 Миссенс-мутация Аутосомный рецессивный Нарушение встраивания водных каналов Полиурия, полидипсия, нечувствительность к вазопрессину

Таблица 2

Генетические варианты нефрогенного несахарного диабета (ННД) у мышей

Генотип Фенотипические последствия мутации Механизм развития ННД Источник

01+/+ Мутация фосфодиэстеразы цАМФ, вазопрессин-резистентный ННД Ускоренный распад вторичного мессенджера вазопрессина цАМФ Нотта Э. ег а1., 1991

УИ08/+ Снижение числа нефронов, аномалия, противоточно-множительной системы, вазопрессин-резистентный ННД Снижение или отсутствие кортико-папиллярного осмотического градиента УаШп Н., 1997

РЮЭЛ Те же изменения, но более выраженные Отсутствие кортико-папиллярного осмотического градиента Уа!Кп Н„ 1977

сгамид, что свидетельствует о частичном вовлечении в дефект и этого изозима ФДЭ цАМФ [6]. Морфологическим эквивалентом этого дефекта является неспособность гормона стимулировать образование внутримембранных частиц в апикальной мембране АДГ-чувствительных клеток, в данном случае эпителия собирательных трубок [6|. Эти образования, обнаруженные при электронной микроскопии, считаются эквивалентом встраивания в мембрану везикул, содержащих водные каналы [24]. Внутримембранные частицы появляются после введения АВП при ННД этого типа только при добавлении ингибитора ФДЭ цАМФ 1У-ролипрама и, частично, после ингибитора ФДЭ Ш-цилостамида [6].

Аномалии системы водных каналов. Когда впервые были описаны внутримембранные частицы [5], представление о водных каналах было весьма приблизительным. В последние годы идентифицированы и тщательно изучены белки, образующие водные каналы, — аквапори-ны. Аквапорин — это собственно материал, из которого состоят каналы, но часто так называют и сами каналы [24]. В настоящее время выделяют 3 типа каналов, из которых в регулируемом АДГ водном транспорте участвует лишь один — аквапорин-2 [7, 23]. Аквапорин-1 обнаружен в апикальной и базальной мембранах проксимальных канальцев и тонкой нисходящей петли Генле, т.е. участках нефрона с постоянно высокой проницаемостью для воды. Мутации гена аквапорина-1 у людей не сопровождаются никакими изменениями водного транспорта, и носители этого гена практически здоровы. Аквапорин-3 обнаружен в базальной мембране собирательных трубок и о его патологических изменениях сведений нет [23]. Мутации же аквапорина-2 приводят к отчетливым проявлениям несахарного диабета, нечувствительного к вазопрессину. Аутосомная рецессивная форма нефрогенного несахарного диабета, обусловленная тремя аминокислотными заменами в аквапорине-2, характеризуется нарушением процесса встраивания мутантного белка в мембрану собирательных трубок [7]. С помощью радиоиммунного метода определения аквапорина-2 в моче было показано, что экскреция этого белка значительно увеличивается под влиянием вазопрессина у здоровых людей и у больных с несахарным диабетом центрального происхождения, но не у лиц с нефрогенной формой несахарного диабета [15].

Использование иммунологических методов определения аквапорина-2 позволило обнаружить, что встраивание его в мембрану собирательных трубок почки крыс с несахарным диабетом, вызванным приемом лития, нарушено

[18]. Однако это не свидетельствует о прямом действии лития на процесс встраивания аква-порина-2 в мембрану. Литий влияет на многие звенья передачи сигнала от рецептора вазопрессина [9, 11].

Острое отравление литием встречается относительно редко. Как правило, токсическое действие лития на почки наблюдается при систематическом его применении при маниакально-депрессивном, или. как его именуют в англоязычных источниках, биполярном психозе. Его содержание в крови повышается при этом в 5000 раз, и он становится как бы фактором внутренней среды. К рассмотрению роли внутренней среды в изменении чувствительности почки к гормонам мы и переходим.

ГОРМОНАЛЬНЫЕ НАРУШЕНИЯ,

ВЫЗВАННЫЕ ИЗМЕНЕНИЯМИ

ЭЛЕКТРОЛИТНОГО СОСТАВА ПЛАЗМЫ

Гиперкальциемия. Это расстройство водно-электролитного обмена является наиболее частой и серьезной причиной гормональных нарушений. Роль гиперкальциемии в развитии подобных состояний усугубляется тем обстоятельством, что стойкая гиперкальциемия практически всегда сопровождается гипокалиемией, которая сама по себе является частой причиной нефрогенного несахарного диабета [8]. Но если стойкая гиперкальциемия оказывает однозначно тормозящее действие на антидиуретический эффект, то влияние кратковременных сдвигов в содержании кальция в плазме крови оказывается значительно более сложным. Влияние кальция на передачу сигнала от рецепторов У2 затрагивает все звенья: от взаимодействия гормона с плазматической мембраной до полимеризации микротрубочек, необходимой для движения водных каналов к апикальной мембране. При этом Са2+ является одновременно активатором АЦ, необходимой для образования цАМФ и ФДЭ, которая, расщепляя вторичный мессенд-жер цАМФ, угнетает передачу сигнала. Наряду с хорошо известным угнетающим действием кальция на антидиуретический эффект, повышение его содержания с 1,25 до 3,75 ммоль/л в жидкости, омывающей собирательные трубки, усиливает антидиуретический эффект вазопрессина |12]. По-видимому, правильнее говорить об оптимальном для антидиуретического эффекта диапазоне содержания Са2+ в клетке [14]. Стойкая гиперкальциемия, как правило, сопровождается нарушением концентрирующей способности почки вплоть до развернутой картины нефрогенного несахарного диабета. Последний развивается при всех состояниях, сопровожда-

Таблица 3

Заболевания, часто сопровождающиеся нефрогенным несахарным диабетом

Заболевание Механизм развития ННД Особенности течения ННД

Хронический интерстициапьный Снижение кортико-папиллярного осмотического Вариабельное, обычно сред-

нефрит градиента ней выраженности

Первичный гиперальдостеронизм Гипокалиемия, гипертензия, интерстициальный Прогрессирующее, часто

(синдром Конна) склероз, гломерулосклероз тяжелое

Первичный гиперпаратиреоидизм Гиперкальциемия, кальциноз интерстиция Прогрессирующее, тяжелое

Саркоидоз Повышение чувствительности к витамину 03, Зависит от степени гиперкаль-

гиперкальциемия циемии

Синдром Барттера Гипокалиемия, интерстициальный склероз, повы- Определяется выраженностью

шенная секреция паратгормона и длительностью гипокалиемии

Синдром Гительмана Гипокалиемия, интерстициальный склероз, повы- Определяется выраженностью

Серповидно-клеточная анемия шенная секреция паратгормона + гипомагнезиемия и длительностью гипокалиемии

Деформация эритроцитов в гиперосмолярной сре- Вариабельное

де, ишемия медуллярной зоны

ющихся гиперкальциемией: гиперпаратиреои-дозе [8], саркоидозе, синдроме Шегрена (табл. 3). Выраженность почечных проявлений гиперкальциемии колеблется от умеренного снижения концентрирующей способности почек с полиурией, не превышающей 3 л/сут, до выраженных форм нечувствительного к вазо-прессину несахарного диабета. Если эти нарушения не связаны с тяжелыми структурными изменениями почек, главным образом интер-стиция мозгового вещества, то они могут быть полностью устранены при ликвидации причины, их вызвавшей, например удалением пара-щитовидных желез при первичном гиперпара-тиреозе. В таких случаях можно говорить о функциональных причинах полиурии. К этим механизмам относятся вызванные избытком ионов кальция нарушения проведения гормонального сигнала на различных уровнях от рецептора до экзоцитоза водных каналов. Торможение сигнала на уровне АЦ может быть опосредовано простагландинами, секрецию которых стимулирует кальций. Простагландины могут снижать чувствительность почки к АДГ как на уровне клетки, так и на органном уровне, усиливая медуллярный кровоток и способствуя «вымыванию» градиента [22]. Перераспределение почечного кровотока с увеличением доли медуллярного кровоснабжения было получено в эксперименте при повышении Са2+ до 7,3 ммоль/л в крови, оттекающей от почек [4].

Роль гипокалиемии в ННД. Другой функциональной причиной снижения чувствительности почек к АДГ при гиперкальциемии являются ди-стальный канальцевый ацидоз и сопровождающая это состояние гипокалиемия. Гипокалиемия усугубляет проявление нефрогенного несахарного диабета при гиперкальциемии, но может

быть и самостоятельной причиной этого синдрома. Однако причины развития полиурии при преходящей гипокалиемии неясны. Имеются данные о подавлении реабсорбции натрия хлорида в восходящей толстой петле нефрона при гипокалиемии, однако признаков уменьшения концентрации натрия в интерстиции мозгового вещества почек при этом состоянии не выявлено. Определенную роль может играть усиление секреции простагландинов, вызываемое гипока-лиемией [1, 8]. Длительно же существующая гипокалиемия, например при первичном гипер-альдостеронизме, может приводить к тяжелому склерозу медуллярного интерстиция со всеми вытекающими отсюда последствиями.

Гипонатриемия. Это состояние, вызванное как снижением потребления натрия хлорида или его потерей, так и усиленным потреблением воды, приводит к нерезко выраженным проявлениям несахарного диабета. Это связано в значительной мере с падением содержания натрия в интерстиции мозгового вещества почки, о чем уже говорилось выше. Впрочем, нарушение концентрирующей способности почек при гипонатриемии имеет сложные механизмы и частично связано с подавлением секреции АДГ. С другой стороны, расстройства заведомо центрального происхождения, такие как гипотала-мическая форма несахарного диабета или ней-рогенная полидипсия, могут приводить к нарушениям концентрирования мочи нефрогенного типа за счет падения медуллярного осмотического градиента [9].

Полидипсия, приводящая к нарушению концентрирующей способности почек, может быть результатом длительного применения лития. Этот лекарственный препарат, о котором уже говорилось выше, является редким приме-

ром вещества, подавляющего антидиуретическую реакцию на всех ее звеньях. Между тем многие фармакологические агенты, стимулирующие секрецию АДГ (антиопухолевые вещества типа винкристина, нейролептики фенотиа-зинового ряда), подавляют эффект вазопресси-на на уровне чувствительных к нему клеток.

НЕФРОГЕННЫЕ ЭНДОКРИНОПАТИИ,

ВЫЗВАННЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ ВЕЩЕСТВАМИ

Список подобных препаратов и перечень механизмов их действия весьма обширны. Однако эта тема хорошо освещена в литературе [9, 17]. Поэтому мы остановимся на наиболее важных в практическом отношении примерах. Из препаратов, которые подавляют почечный эффект вазопрессина, кроме уже упоминавшегося лития, большой интерес представляют антибиотики тетрациклинового ряда. Один их них, де-меклоциклин, даже стал средством для лечения синдрома неадекватной секреции АДГ [9]. Однако и рутинные антибиотики этого ряда (тетрациклин, хлортетрациклин) способны вызывать небольшие нарушения концентрирующей способности почек.

Основным способом лечения лекарственных форм ННД является отмена препарата. Однако это не всегда возможно. Прежде всего это касается отмены лития у больных с маниакально-депрессивным психозом. Полиурия, вызванная литием, может существенно уменьшиться под влиянием нестероидных противовоспалительных веществ, угнетающих синтез простагландинов, который стимулируется литием. Однако при длительном приеме и они небезопасны. Значительно безопаснее использование амилорида [11]. Более сильные салуре-тики, такие как гипотиазид, могут снижать степень полиурии, но в то же время способны, выводя натрий и калий, усиливать литиевую интоксикацию. Безусловно полезны препараты калия или повышение его содержания в пише. Как уже говорилось, при длительном приеме лития возникают стойкие изменения почечного интерстиция, приводящие к невозможности создания осмотического градиента.

Подобные состояния, которые можно охарактеризовать как хронические интерстициаль-ные нефропатии, может вызывать не только литий, но и другие лекарственные препараты. Наиболее известны в этом качестве нестероидные противовоспалительные препараты (фенацетин, индометацин, ибупрофен), противосу-дорожное и антиаритмическое средство дифе-нин, полусинтетические препараты пеницилли-нового ряда, особенно метициллин, антибиоти-

ки аминогликозидной группы, цефалоспорины. По-видимому, любой лекарственный препарат при индивидуальной гиперчувствительности к нему может вызвать хроническую интерстици-альную нефропатию с более или менее выраженным снижением чувствительности к АДГ. Подобные патологические состояния почек могут возникать и как следствие хронических почечных заболеваний воспалительного характера, к описанию которого мы переходим.

ИЗМЕНЕНИЕ ПОЧЕЧНОГО ИНТЕРСТИЦИЯ

КАК ПРИЧИНА РАЗВИТИЯ НЕФРОГЕННОГО

НЕСАХАРНОГО ДИАБЕТА

Говоря об этой форме заболевания, можно с уверенностью констатировать ее весьма существенное увеличение. Если в 1966 г. выдающийся знаток этой проблемы Zollinger писал о редкости и как бы неполной реальности этого заболевания, в настоящее время его существование и частота не вызывают сомнения. Причины ин-терстициальных заболеваний почек многообразны: первичное поражение интерстиция токсического, инфекционного, ишемического, радиационного характера и вторичное вовлечение интерстиция в хронические заболевания почек с первичным поражением клубочков. Все эти разнообразные по формам и механизмам развития состояния сходны в одном — они сопровождаются более или менее выраженным дефектом концентрирования мочи. Наиболее выраженна гипостенурия при склерозе медуллярного интерстиция, где создается осмотический градиент. Но градиент может существенно снижаться при интерстициальном нефрите и по причине снижения фильтрации и уменьшения доставки натрия хлорида к восходящей толстой петле нефрона. По этой же причине снижение чувствительности к АДГ может развиваться уже на ранних стадиях ХПН.

ХПН сопровождается таким количеством тяжелых эндокринных расстройств, что сниженная чувствительность почек к АДГ в результате нарушения ее целостности и функционирования противоточно-множительной системы отступает на задний план. Однако способность почки к концентрированию мочи при снижении функции почек — важнейший прогностический признак.

ЗАБОЛЕВАНИЯ, СОПРОВОЖДАЮЩИЕСЯ

НЕФРОГЕННЫМ НЕСАХАРНЫМ ДИАБЕТОМ (ННД)

Как правило, речь идет о стойких электролитных нарушениях и о патологических изменениях медуллярного интерстиция. Как уже

Таблица 4 Заболевания, при которых может развиться нефрогенный несахарный диабет (ННД)

Заболевание Патогенез ННД

Опухоли толстой кишки Сдавление мочеточников, гидронефроз

Лимфома Беркита Лимфоидная инфильтрация, молочно-кислый ацидоз

Миелома Синдром легких цепей, тубулопатия

Болезнь Шегрена Гиперкальциемия, интерстициапьный склероз

Идиопатический ретропе-ритонеальный фиброз Сдавление мочеточников, гидронефроз

Психогенная полидипсия Водный диурез, «размывание» осмотического градиента

говорилось выше, длительно существующие ги-покалиемия и гиперкалыдиемия, например при синдроме Конна, синдромах Барттера и Гитель-мана, гиперпаратиреоидизме, приводят к тяжелым поражениям интерстиция со снижением или полным исчезновением кортико-папилляр-ного осмотического градиента (см. табл. 3) [20]. Первичные изменения интерстиция нередко происходят при хронических пиелонефритах и гломерулонефритах с выраженным тубулоин-терстициальным синдромом. К числу относительно частых причин развития ННД можно отнести серповидно-клеточную анемию, амило-идоз, саркоидоз Бека.

Относительно редкой причиной появления ННД может быть сдавление мочеточников вну-трибрюшинной или забрюшинной опухолью с развитием гидронефроза (табл. 4).

Причины ННД при этих патологических состояниях, очевидно, те же, что и при интерсти-циальном склерозе. Значительно менее понятна природа обратного явления — развития гидронефроза при врожденных формах ННД, где они составляют около 70% заболеваний мочсвыво-дящих путей. Возможно, речь идет о сочетан-ном генетическом дефекте, но нельзя исключить причинной зависимости между полиурией и развитием гидронефроза. Как казуистику можно указать на развитие ННД при миеломе, лимфоме Беркитта, психогенной полидипсии, идиопатическом ретроперитонеальном фиброзе (см. табл. 4).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

При всей разнородности эндокринные нарушения нефрогенной природы отличаются общим свойством — как правило, они тяжело протекают и плохо поддаются лечению. Это,

естественно, не относится к случаям гормональных нарушений, возникающих на функциональной основе, в частности к преходящим осложнениям лекарственной терапии или кратковременным нарушениям электролитного обмена.

Практически безнадежными в плане лечения оказываются генетические дефекты, приводящие к врожденному нефрогенному несахарному диабету. При изолированном дефекте рецепторов могут оказаться эффективными прямые активаторы аденилатциклазы типа форсколина либо ингибиторы фосфодиэстеразы цАМФ — метилксантины или ролипрам. Есть сведения об эффективности тиазидов при нетяжелых формах врожденного ННД. Однако успехи молекулярной биологии и генной инженерии столь велики, что даже не поддающиеся в настоящее время коррекции патологические состояния могут оказаться излечимыми в ближайшем будущем. Внушает надежду огромная вариабельность клинических проявлений генных расстройств. Это свидетельствует о значительных компенсаторных возможностях как на генотипическом, так и на фенотипическом уровне.

ЛИТЕРАТУРА

1. Бег/ Т., Teitelbaum I. Effects of hypokalemia and hypercalcemia on water metabolism // Vasopressin.— N-Y., 1985. — P. 543—552.

2. Bichet D. G., Razi M., Arthus M.F. et al. Epinephrine and dDAVP administration in patients with congenital nephrogenic diabetes insipidus. Evidence for a pre-cyclic AMP V2 receptor defective mechanism // Kidney Int.—1989.—Vol. 36, N 5.— P. 859-866.

3. Birnbaumer M., Gilbert S., Rosenthal W. An extracellular congenital nephrogenic diabetes insipidus mutation of the vasopressin receptor reduces cell surface expression affinity for lig-and, and coupling to the Gs/adenyllyl cyclase system // Mol. Endocrinol.— 1994—Vol. 8, N 7,—P. 886—894.

4. Brunete M.G., Vary Y., Carriere S. Hyposthenuria in hypercalcemia a possible role of intrarenal blood-flow redistribution//Pflug.Arch.—1973,—V. 350, N 1.-P. 9—23.

5. Chevalier Y., Bourguet Y., Hugon Y.S. Membrane associated particles: distribution in frog urirary bladder epithelium at rest and after oxytocin treatment // Cell Tissue Res.—1974. — Vol. 152, N 1.—P. 129—140.

6. Coffey A.K., O’Sullivan D.Y., Homma S. etal. Induction of intramembranous particle clusters in mice with nephrogenic diabetes insipidus // Am. J. Physiol.—1991,—Vol. 261, N 4.— P. F640-F646.

7. Deen P.M., CroesH., van Aubel R.A. etal. Water channels encoded by mutant aquaporin-2 genes in nephrogenic diabetes insipidus are impaired in their cellular routing // J.Clin.Invest.— 1995. —Vol. 95, N 5,—P. 2291-2296.

8 . Epstein F.H. Disturbances in renal concentrating ability // Disturbances in body fluid osmolality, Bethesda.—1977.— P. 251—265.

9 . Forrest Y.N., Singer Y. Drug-induced interference with action of antidiuretic hormone // Disturbances in body fluid osmolality, Bethesda.—1977.—P.309—340.

10. Fujiwara T.M., Morgan K. Molecular biology of diabetes insipidus//Ann.Rev.Med.—1995.—Vol. 46,—P. 331—343.

11. Godinich M.Y., Battle D.S. Renal tubular effects of lithium // Kidney lnt.-1990.—Vol. 37, Suppl. 28,—P. S52—S56.

12. Goldfarb S. Effects of calcium on ADH action in the cortical collecting tubule perfused in vitro //Am. J. Physiol.—1982,— Vol. 243, N. 5.—P. F481—F486.

13. Homma S., Gapstur S.M., Coffey A. et al. Role of AMP phosphodiesterase isozymes in pathogenesis of murine nephrogenic diabetes insipidus // Am.J.Physiol.—1991.—’Vol. 261.— P. F237-F243.

14. Ishikawa S., Saito T. Optimal concentration of cellular free calcium for AVD-induced cAMP in collecting tubules // Kidney Int.—1990 —Vol. 37, N 4,—P.1060-1066.

15. KannoK., Sasaki S., Hirata Y., Ishikawa S. et al. Urinary excretion of aquaporin-2 in patients with diabetes insipidus // N.Engl .J. Med.-1995.-Vol. 332, N 23.-P. 1540-1545.

16. KnoersN.V.A.M., vanden OuwelandA.M.W., VerdijkM. et al. // Inheritance of mutations in the V2 receptor gene in thirteen families with nephrogenic diabetes insipidus // Kidney Int.— 1994.-Vol.46, N 1,—P.170—176.

17 .LaszloF.A., LaszloF.Yg., DeWiedD. Pharmacology and clinical perspectives of vasopressin antagonists // Pharmacol. Rev.—1991,—Vol. 43, N 1,—P. 73—108.

18. Marples D., Christensen S., Christensen E.I. et al.

Lithium-induced downregulation of aquaporin-2 water channel expression in rat kidney medulla // J.Clin.Invest.—1995.— Vol. 95, N 4,—P. 1838—1845.

19. RosenthalW., AntaramianA., Gilberts., BirnbaumerM. Nephrogenic diabetes insipidus AV2 vasopressin receptor unable to stimulate adenylyl cyclase // J.Biol.Chem.—1993. — Vol. 268, N 18.—P. 13030-13033.

20. Simon D.B., Lifton Ft.P. The molecular basis of inherited hypokalemic alcalosis: Bartter’s and Gitelman’s syndromes // Am.J.Physiol.—1996,—Vol. 271, N 5.-P. F961—F966.

21. Tsukaguchi H., Matsubara H., Mori Y et at. Two vasopressin type 2 receptor gene mutations R143P and delta V278 in patients with nephrogenic diabetes insipidus // Biochem.Biophys. Res. Commun.—1995,—Vol. 211, N 3.— P. 967-977.

22. Valtin H. Genetic model for hypothalamus and nephrogenic diabetes insipidus // Genetic models for hypothalamus and nephrogenic diabetes insipidus, Bethesda.—1974,— P.197—215.

23. Van Lieburg A.F., Knocks N.V., Deen P.M. Discovery of aquaporins: a break through in research on renal water transport // Pediatr. Nephrol-1995. —Vol.9, N 2.-P.228-234.

24. Verkman A.S., van Hoek A.N., Ma T. etal. Water transport across mammalian cell membranes // Am.J.Physiol.— 1996,— Vol. 270, N 1 .—P. C12—C30.

Несахарный диабет у детей | #08/05

Несахарный диабет — это сравнительно редкое заболевание, характеризующееся жаждой и выделением большого количества мочи с низкой относительной плотностью. У детей несахарный диабет можно встретить в любом возрасте, даже в период новорожденности, однако официально диагноз может быть обозначен только с 3 лет.

Клиническая картина несахарного диабета связана с абсолютной или относительной недостаточностью антидиуретического гормона (АДГ). Несахарный диабет центрального генеза, или гипоталамический диабет, обусловлен нарушением синтеза, транспортировки и высвобождением вазопрессина. Для нефрогенного несахарного диабета характерна резистентность почечных канальцев к действию вазопрессина.

Вазопрессин синтезируется в клетках супраоптических и паравентрикулярных ядер гипоталамуса, где он «упаковывается» в гранулы с соответствующими нейрофизинами (белками носителями) и транспортируется по аксонам в нейрогипофиз, где и хранится до своего освобождения. Секреция вазопрессина осуществляется нейрогипофизом и зависит от многих факторов, наиболее важным из которых в физиологических условиях является осмотическое давление жидких сред организма, опосредуемое осморецепторами, расположенными в переднем гипоталамусе. При понижении осмолярности плазмы уровень вазопрессина в ней возрастает, при повышении — понижается.

На секрецию вазопрессина влияет также изменение объема и давления крови. Такие изменения могут наблюдаться во время сна. У здоровых людей в ночные часы отмечается увеличение секреции вазопрессина, что сопровождается уменьшением выделения мочи. Эти гемодинамические влияния опосредуются афферентными волокнами, идущими от барорецепторов левого предсердия, каротидного синуса и дуги аорты.

К регуляции секреции вазопрессина причастна и ренин-ангиотензин-альдостероновая система. Между ними существуют реципрокные отношения, реализующиеся через механизм отрицательной обратной связи. Неспецифический стресс, вызываемый такими факторами, как боль, эмоции или физическая нагрузка, усиливает секрецию вазопрессина. Такой же эффект оказывают тошнота, не сопровождающаяся рвотой и изменением артериального давления, а также острая гипогликемия.

Наиболее важным биологическим эффектом вазопрессина является сохранение воды в организме путем снижения выделения мочи за счет усиления в организме реабсорбции воды, не содержащей растворенных веществ, в дистальных отделах канальцев почек, где он увеличивает гидроосмотическую проницаемость канальцевой мембраны.

В присутствии АДГ бoльшая часть воды из общего фильтрата в норме пассивно реабсорбируется по осмотическому градиенту, существующему между ним и средой коркового и мозгового вещества почки. Осмотическое давление оставшейся мочи повышается, а ее объем и скорость тока уменьшаются. При максимальном эффективном содержании вазопрессина осмолярность и скорость тока мочи у человека составляет соответственно 1200–1400 мосмоль/л и 0,3–0,6 мл/мин. У здорового взрослого человека около 85–90% из 200 л плазмы, фильтрующейся за сутки в клубочках, реабсорбируется изоосмотически с натрием и глюкозой в проксимальной части нефрона. Оставшиеся примерно 20 л становятся гипотоническими вследствие избирательной реабсорбции натрия в восходящем колене петли Генле и достигают дистальной части нефрона, где в зависимости от активности вазопрессина может избирательно реабсорбироваться еще 19 л в сутки.

В отсутствии АДГ мембрана дистальной части нефрона остается сравнительно непроницаемой для воды и растворенных веществ, и жидкость, проходящая через петлю Генле, выделяется в виде мочи почти без изменений.

Антидиуретическое действие вазопрессина проявляется через V2-рецепторы, которые локализуются на мембранах клеток кортикальной и медуллярной частей собирательных трубок и восходящей части петли Генле. Взаимодействие вазопрессина с V2-рецепторами активирует аденилатциклазу и образование циклической аденозинмонофосфорной кислоты, что сопровождается увеличением проницаемости для воды мембраны клеток. Вазопрессин потенцирует выработку простагландинов Е, которые по механизму обратной связи ингибируют влияние гормона на активность аденилатциклазы, тем самым снижая антидиуретическое влияние вазопрессина.

Водный баланс в организме поддерживается не только за счет действия АДГ на почки, но и «механизмом» жажды — важнейшим компонентом гомеостаза, контролирующего потребление воды. Выведение из организма большого количества воды и повышение осмолярности плазмы у здоровых взрослых лишь на 1–2% вызывают раздражение «центра жажды» в гипоталамусе, в результате чего возникает компенсаторная полидипсия, обеспечивающая пополнение водных ресурсов организма.

В наиболее используемой классификации выделяется центральная форма несахарного диабета с недостаточной продукцией вазопрессина (полной или частичной) и периферическая, когда сохраняется выработка вазопрессина, но снижена или отсутствует чувствительность к гормону рецепторов почечных канальцев.

Центральная форма несахарного диабета развивается вследствие поражения ядер гипоталамуса, продуцирующих АДГ, гипоталамо-гипофизарного тракта, задней доли гипофиза. Клинически выраженный несахарный диабет развивается при поражении 80–90% клеток супраоптических ядер. Причины поражения гипоталамо-гипофизарной системы, способного вызвать несахарный диабет, разнообразны. Ведущим фактором в возникновении органической формы заболевания является инфекция. Среди острых инфекций следует отметить грипп, ветряную оспу, эпидемический паротит, менингит, коклюш, а среди хронических — тонзиллит и другие очаговые инфекции носоглотки. Преобладание у детей инфекционных факторов в возникновении несахарного диабета объясняется особенностями анатомического строения гипоталамо-гипофизарной области: обильная васкуляризация, повышенная проницаемость сосудов, конечный характер артерий, особенности проницаемости гематоэнцефалического барьера.

Поражение гипоталамо-гипофизарной области может быть связано с внутриутробной инфекцией, с воздействием антенатальных и перинатальных отрицательных факторов. Неполноценность может выявиться вследствие неблагоприятных эндогенных и средовых факторов, таких, как травма, инфекция, эмоциональный стресс, гормональная перестройка. Первичные нейросекреторные опухоли, вызывающие деструкцию гипоталамо-гипофизарной области (краниофарингиома, гамартома, пинеалома, опухоли области хиазмы зрительных нервов, воронки, третьего желудочка и др.), часто приводят к появлению несахарного диабета. Этот синдром может развиться и в результате лечения опухоли — оперативного или радиотерапевтического вмешательства на гипофизе или гипоталамо-гипофизарном тракте. При этом, так же как и в случае разрушения этой области опухолью, может наступить ретроградная дегенерация супраоптических и паравентрикулярных ядер с развитием несахарного диабета через 4–6 нед после вмешательства. Часто причиной несахарного диабета у детей становятся генерализованный ксантоматоз (болезнь Хенда–Шюллера–Крисчена), реже — болезнь Леттерера–Сиве. Несахарный диабет может наблюдаться и при лейкозе.

Семейные формы центрального несахарного диабета встречаются относительно редко. К ним относится синдром DIDMOAD, или синдром Вольфрама. Синдром включает несахарный диабет, сахарный диабет, атрофию зрительного нерва и глухоту. Дефицит АДГ развивается вследствие аплазии нейросекреторных клеток. Наследование заболевания может быть рецессивным, сцепленным с Х-хромосомой или аутосомно-доминантным. Чаще болеют мальчики.

Об идиопатической форме заболевания говорят в тех случаях, когда не удается установить причину заболевания, а современные диагностические методы не позволяют выявить признаков поражения гипоталамо-гипофизарной оси. Наличие этой формы как самостоятельной вызывает сомнения. Длительный катамнез дает возможность у части больных определить опухолевый процесс ЦНС. Существование этой формы связано с трудностями лабораторно-инструментального подтверждения этиологического фактора данного синдрома. В связи с этим больные с идиопатической формой несахарного диабета нуждаются в обследовании и наблюдении с привлечением компьютерной и магнитно-резонансной томографии для исключения и ранней диагностики опухолевого процесса.

Несахарный диабет почечного происхождения зависит от неспособности почек положительно реагировать на АДГ. Почечный несахарный диабет может быть врожденным и приобретенным, последний встречается чаще. При почечной форме несахарного диабета сохраняется способность почек концентрировать мочу хотя бы до уровня плазмы, и, таким образом, свободной воды теряется меньше, чем при центральной форме несахарного диабета. Врожденный почечный несахарный диабет обусловлен нечувствительностью рецепторов дистальных канальцев и собирательных трубочек к вазопрессину, возникающей вследствие врожденных анатомических и функциональных аномалий почек. При идиопатическом нефрогенном несахарном диабете, который встречается у лиц мужского пола и связан с Х-хромосомой, уровень вазопрессина высокий. При семейном почечном несахарном диабете при биопсии и урологическом исследовании изменений в почках выявить не удается. Причинами приобретенного почечного несахарного диабета могут быть повреждения папиллярно-медуллярной области почек: гидронефроз, поликистоз, хроническая обструктивная уропатия, хронический пиелонефрит.

Таким образом, можно выделить основные формы несахарного диабета: органическую (наиболее часто встречающуюся), идиопатическую и почечную. Ведущим этиологическим фактором в развитии органической формы заболевания у детей является инфекция. Поражение гипоталамо-гипофизарной области может быть связано с опухолевым процессом, реже встречается ее врожденная неполноценность. Почечная форма несахарного диабета — врожденная и приобретенная — связана с неспособностью почек положительно реагировать на АДГ. При идиопатической форме причину заболевания установить не удается.

Клиническая картина заболевания

Симптомы несахарного диабета в большинстве случаев появляются внезапно, но могут развиваться и медленно, постепенно. Несахарный диабет, возникающий в результате травмы, инфекции, обычно проявляется непосредственно вслед за воздействием патогенного фактора или спустя 2–4 нед. Хронические инфекционные заболевания вызывают несахарный диабет, как правило, через 1–2 года.

У большинства детей первыми и основными симптомами заболевания являются постоянная жажда (полидипсия), частое и обильное мочеиспускание (поллаки- и полиурия). Дети могут выпивать до 8–15 л жидкости в сутки. Малые количества жидкости, особенно теплой, не утоляют жажду. Моча выделяется часто и большими порциями (по 500–800 мл), прозрачная, бесцветная, она не содержит белка и сахара, имеет скудный осадок и очень низкий удельный вес (1000–1005). Нередко наблюдается дневное и ночное недержание мочи.

Дети становятся раздражительными, капризными, отказываются от пищи и требуют только воды. Следствием полиурии является не только жажда, но и симптомы обезвоживания (потеря веса, сухость кожи и слизистых). В связи с полидипсией и энурезом появляется бессонница. Даже в тех случаях, когда полиурия полностью компенсирована обильным питьем, выделение слюны и пищеварительных соков снижается, что приводит к ухудшению аппетита, развитию гастрита, колита, наклонности к запорам. Может иметь место растяжение и опущение желудка. Изменения со стороны сердечно-сосудистой системы обычно отсутствуют, иногда наблюдаются лабильность пульса, тахикардия. У некоторых детей отмечаются зябкость, боли в суставах, гипохромная анемия. При неповрежденных центрах жажды симптомы дегидратации не наблюдаются. При некомпенсированной полиурии, связанной с ограничением жидкости, что часто бывает у детей раннего возраста, возможно резкое обезвоживание, проявляющееся головной болью, тошнотой, рвотой, беспокойством, могут возникать нарушения зрения, лабильность температуры тела, тахикардия. При этом обильное мочеотделение сохраняется, обезвоженный с нарушенным сознанием ребенок мочится под себя.

При несахарном диабете органического происхождения могут наблюдаться симптомы нарушения других эндокринных функций: ожирение, кахексия, карликовость, гигантизм, задержка физического и полового развития, нарушение менструальной функции.

Почечный несахарный диабет врожденного характера чаще проявляется уже в первые месяцы жизни обильным диурезом, не поддающимся лечению АДГ, склонностью к запорам, рвотой, повышением температуры. Объем суточной мочи у грудного ребенка может достигать 2 л, иногда наблюдаются «солевая лихорадка», судороги, при значительном обезвоживании возможно развитие коллапса. В целом при почечном несахарном диабете потери воды с мочой ниже, чем при центральной форме. Стойкие нарушения водно-солевого баланса постепенно приводят к развитию гипотрофии, задержке физического и психического развития.

Несахарный диабет может сочетаться с различными наследственными заболеваниями: синдромом Лоренса–Муна–Бидля, семейным синдромом DIDMOAD.

Диагноз несахарного диабета устанавливается на основании наличия выраженной полиурии, полидипсии и постоянно низкого удельного веса (1000–1005). Следует учитывать данные анамнеза: сроки появления симптомов, их связь с этиологическим фактором (инфекция, травма), степенью выраженности жажды и полиурии, темпы нарастания симптомов, наследственность.

При подозрении на несахарный диабет необходимы следующие исследования: ежедневные измерения диуреза, общий анализ мочи, проба по Зимницкому, определение в суточной моче глюкозы и электролитов, биохимический анализ крови (электролиты, мочевина, креатинин, холестерин, глюкоза), кислотно-основное равновесие (табл.).

Для подтверждения диагноза несахарного диабета, а также определения его формы используются специфические пробы.

  • Проба с сухоядением (концентрационный тест) — при исключении жидкости из пищи и увеличении осмолярности плазмы удельный вес мочи при несахарном диабете остается низким. Этот тест следует проводить в условиях стационара и его продолжительность не должна превышать 6 ч.
    У детей раннего возраста в связи с плохой переносимостью пробу проводить нельзя.
  • Проба с минирином (вазопрессином). После его введения у больных с гипоталамическим несахарным диабетом повышается удельный вес мочи и наблюдается уменьшение ее объема, а при нефрогенной форме параметры мочи практически не меняются.

При выявлении центральной или идиопатической формы несахарного диабета необходимо провести ряд дополнительных исследований, в первую очередь для исключения опухолевого процесса:

  • рентгенография черепа и турецкого седла;
  • компьютерная и магнитно-резонансная томография — для исключения объемных образований центральной нервной системы;
  • консультация окулиста, невропатолога, нейрохирурга;
  • эхоэнцефалография.

Застойные явления на глазном дне, сужение полей зрения, неврологические изменения, рентгенологические признаки повышения внутричерепного давления, смещение срединных структур на эхоэнцефалограмме — все это признаки, характерные для опухоли головного мозга. Типичное поражение плоских костей, экзофтальм свидетельствуют о генерализованном ксантоматозе.

Кроме того, поскольку возможно одновременное вовлечение в патологический процесс областей, секретирующих гипоталамические рилизинг-факторы, следует также оценивать функцию передней доли гипофиза, даже при отсутствии других признаков поражения гипоталамо-гипофизарной системы.

При почечной форме заболевания проба с минирином оказывается отрицательной. В этом случае необходимо углубленное урологическое обследование: ультразвуковое исследование почек, экскреторная урография, определение клиренса по эндогенному креатинину, проба Аддиса–Каковского. В настоящее время проводят исследования гена, кодирующего чувствительность к вазопрессину апикальных мембран водных канальцев собирательных трубочек почек, где происходит реабсорбция воды.

Итак, можно выделить следующие этапы диагностического поиска при несахарном диабете.

  • Выявление у ребенка полидипсии, полиурии и низкого удельного веса мочи.
  • Оценка потребления и экскреции жидкости, определение осмотического давления мочи и плазмы, концентрации в ней электролитов, тест с минирином и другие исследования для подтверждения диагноза и определения формы несахарного диабета.
  • Углубленное исследование для исключения опухолевого процесса.
Дифференциальный диагноз

Следует дифференцировать несахарный диабет и заболевания, сопровождающиеся полидипсией и полиурией (психогенная полидипсия, сахарный диабет, почечная недостаточность, нефронофтиз Фанкони, почечный канальцевый ацидоз, гиперпаратиреоз, гиперальдостеронизм).

При психогенной (первичной) полидипсии клиника и лабораторные данные совпадают с таковыми несахарного диабета. Связанные с полидипсией изменения мозгового слоя почек («вымывание гиперосмотической зоны») у этих больных являются причиной отсутствия необходимого для развертывания действия АДГ осмотического градиента между просветом дистальных канальцев, с одной стороны, и мозговым слоем — с другой. Блокада выведения воды с помощью длительного введения АДГ приводит к восстановлению гипертонической зоны мозгового вещества. Проба с сухоядением позволяет дифференцировать эти заболевания: при психогенной полидипсии диурез уменьшается, удельный вес мочи повышается, общее состояние больных не страдает. При несахарном диабете диурез и удельный вес мочи существенно не меняются, нарастают симптомы дегидратации.

Для сахарного диабета характерны менее выраженные полиурия и полидипсия, чаще не превышающие 3–4 л в сутки, высокий удельный вес мочи, глюкозурия, повышение сахара в крови. В клинической практике редко встречается сочетание сахарного и несахарного диабета. О такой возможности следует помнить при наличии гипергликемии, глюкозурии и одновременно низкого удельного веса мочи и полиурии, не уменьшающейся при инсулинотерапии.

Полиурия может быть выражена при почечной недостаточности, но в значительно меньшей степени, чем при несахарном диабете, а удельный вес сохраняется в пределах 1008–1010; в моче присутствуют белок и цилиндры. Артериальное давление и мочевина крови повышены.

Клиническая картина, схожая с несахарным диабетом, отмечается при нефронофтизе Фанкони. Заболевание наследуется по рецессивному типу и проявляется уже в первые 1–6 лет следующими симптомами: полидипсией, полиурией, гипоизостенурией, отставанием в физическом, а иногда и умственном развитии. Болезнь прогрессирует, постепенно развивается уремия. Характерно отсутствие артериальной гипертонии, снижен клиренс эндогенного креатинина, выражен ацидоз и гипокалиемия.

При почечном канальцевом ацидозе (синдром Олбрайта) отмечаются полиурия, снижение аппетита. С мочой теряется значительное количество кальция и фосфора, в крови развиваются гипокальциемия и гипофосфатемия. Потери кальция приводят к рахитоподобным изменениям скелета.

Гиперпаратиреоз сопровождается обычно умеренной полиурией, удельный вес мочи снижен незначительно, а в крови и моче отмечается повышение уровня кальция.

Для первичного альдостеронизма (синдром Конна), помимо почечных проявлений (полиурия, снижение удельного веса мочи, протеинурия), характерны также нервно-мышечные симптомы (мышечная слабость, судороги, парестезии) и артериальная гипертония. В крови выражена гипокалиемия, гипернатриемия, гипохлоремия, алкалоз. С мочой выделяется большое количество калия, экскреция натрия снижена.

Лечение несахарного диабета

Диета больных несахарным диабетом предполагает ограничение соли. Терапия несахарного диабета определяется формой заболевания. Основной метод лечения при органической и идиопатической формах болезни — заместительная терапия синтетическими аналогами вазопрессина (минирин), обладающими высокой антидиуретической активностью, характеризующимися также продолжительным действием, отсутствием аллергических реакций, а также удобством применения. В течение последних 20 лет активно использовался препарат адиуретин, который обладал выраженным антидиуретическим действием и продолжительным периодом полураспада. Однако интраназальный способ введения препарата ограничивал его использование в случае развития у пациентов катаральных явлений или хронического ринита. Поэтому более перспективным лекарственным средством стало появление таблетированной формы десмопрессина. Хотя биодоступность пероральной формы десмопрессина составляет всего 1–5%, этого вполне достаточно для того, чтобы вызвать продолжительный антидиуретический эффект.

Минирин выпускается в таблетках по 0,1 и 0,2 мг (по 30 штук в упаковке). Лечение препаратом должно начинаться с малых доз (0,1 мг) с последующим увеличением суточной дозы, учитывая показатели диуреза и удельного веса мочи. Препарат назначается за 30–40 мин до еды или через 2 ч после еды (при приеме препарата вместе с пищей скорость его всасывания уменьшается). Кратность приема составляет 2–3 раза в сутки (утро–день–вечер), адекватная доза препарата подбирается в течение первых 3–4 дней лечения индивидуально. У большинства пациентов суточная доза составляет 0,1–0,4 мг. Корреляция между возрастом пациента и суточной дозой препарата отсутствует. Отмечено, что у больных ожирением потребность в препарате повышена.

При передозировке препарата могут возникать кратковременные отеки лица и небольшая задержка жидкости с повышением удельного веса мочи. При появлении этих симптомов доза препарата должна быть уменьшена.

Хлорпропамид — препарат, широко используемый в терапии сахарного диабета 2 типа, у больных с центральной формой несахарного диабета при сочетании с сахарным диабетом он уменьшает выделение мочи на 30–70%. Этот эффект сопровождается пропорциональным увеличением ее осмолярности, коррекцией дегидратации и снижением потребления жидкости, подобно тому, что происходит под воздействием вазопрессина. Основным механизмом действия этого препарата является потенцированное влияние вазопрессина на почечные канальцы и стимулирующее действие на секрецию гормона. Следует помнить, что препарат может вызвать гипогликемический эффект.

В случаях центрального генеза несахарного диабета лечение должно быть направлено на ликвидацию патологического процесса в гипоталамо-гипофизарной области. При опухолях показаны хирургическое лечение, рентгенотерапия. При заболеваниях воспалительной природы назначают антибиотики, специфические противовоспалительные средства, десенсибилизирующие, дегидратационные препараты. При ксантоматозе лечение синдрома несахарного диабета следует сочетать с применением преднизолона.

Вероятность наличия аутоиммунного компонента в патогенезе несахарного диабета диктует в ряде случаев необходимость лечения глюкокортикоидами, положительный эффект которых отмечается, если длительность заболевания составляет не более года.

При почечной форме несахарного диабета достаточно эффективной терапии не существует. Назначают мочегонные препараты тиазидной группы (гипотиазид, хлортиазид и др.), угнетающие реабсорбцию натрия в восходящем колене петли Генле; тиазиды препятствуют максимальному разведению мочи. Кроме того, уменьшая содержание натрия в организме, они снижают объем внеклеточной жидкости, увеличивая реабсорбцию соли и воды в проксимальных канальцах. В результате у больных несахарным диабетом повышается осмолярность мочи и пропорционально снижается ее объем.

Подобное уменьшение объема мочи может быть достигнуто индометацином или другими нестероидными противовоспалительными препаратами. Получены лучшие результаты при комбинированном применении тиазидовых диуретиков и индометацина.

Прогноз определяется причиной сахарного диабета. Дети с несахарным диабетом должны находится под диспансерным наблюдением: 1 раз в 3 мес необходимо контролировать физическое и половое развитие, степень жажды и полиурии, сухость кожи, проводить пробу по Зимницкому. Консультации окулиста, невропатолога — 2 раза в год; по показаниям: консультация отоларинголога, рентгенография черепа и/или компьютерная томография — 1 раз в год.

В. В. Смирнов, доктор медицинских наук, профессор
И. С. Мавричева, кандидат медицинских наук
РГМУ, Москва

Клинические исследование Нефрогенный несахарный диабет: sildenafil, кальцитонин, гидрохлортиазид / амилорид, индометацин, Плацебо силденафила, плацебо для кальцитонина — Реестр клинических исследований

Исследование предполагает использование исследуемых препаратов силденафила и кальцитонина. Эти препараты показали себя многообещающими в качестве лечения НДИ в лабораторных исследованиях (не на людях). но не использовались для лечения NDI у людей. На данный момент нет никаких гарантий что эти исследуемые препараты принесут дополнительную пользу людям с НДИ.

В исследовании принимают участие мужчины в возрасте от 5 до 25 лет, которым был поставлен диагноз: Несахарный нефрогенный диабет (NDI) и с нормальной функцией почек и мочевого пузыря. Всего из 40 пациентов с NDI будут включены в исследование. В исследовании примут участие два амбулаторных пациента. посещения клиники с последующим 9-дневным пребыванием в больнице с последующим последующим амбулаторным наблюдением визит в клинику. Все посещения будут проходить в течение 20 дней.

При первом посещении клиники анализ крови и мочи на функцию почек и печени, а также кровь подсчет будет выполнен. Если генетическое изменение, которое вызывает ваш NDI, не было ранее выявленные, кровь для анализа ДНК также будет получена. Если почка и мочевой пузырь УЗИ последние 6 месяцев не проводилось, будет проведено. Ультразвук убедиться, что нет проблем с оттоком мочи из почек и мочевого пузыря. Субъектам будет предложено заполнить анкеты пищевых предпочтений, чтобы использовать их для планирования питание на время пребывания в стационаре. Субъектам будут предоставлены контейнеры для сбора двух последовательных 24-часовой анализ мочи в домашних условиях. Эти сборы мочи помогут определить, насколько хорошо пациенты с обычными лекарствами работают над контролем их NDI.

Во время второго посещения клиники субъекты приносят два суточных образца мочи. Кровь будет снова должны быть собраны для дальнейшего тестирования функции почек. Субъектам будут предоставлены контейнеры собрать еще одну суточную мочу незадолго до посещения больницы.

Третий визит требует госпитализации и будет назначен в ближайшем исследовательском центре. к дому испытуемых (Детская больница, Денвер, Колорадо; Орхусский университет, Дания). Для посещения больницы субъекты должны будут прекратить прием обычных лекарств NDI на 48 часов до визита. Субъекты будут выполнять еще один 24-часовой сбор мочи на за день до госпитализации. Этот образец мочи будет сдан в лабораторию. при поступлении в больницу для исследования. Продолжительность пребывания в больнице 10 дней / 9 ночей. Во время пребывания субъекты могут ожидать, что их вес, частота сердечных сокращений, и артериальное давление проверяют трижды в день. Будет собрана вся моча. Анализ крови будет выполнять через день. Субъектам необходимо будет есть то, что предоставляется в больнице; все блюда будут предоставляться в соответствии с ограничением диеты с низким содержанием соли. Субъекты могут пить жидкости по желанию, но при этом следует избегать напитков, содержащих кофеин и алкоголь.

В первый день пребывания в больнице будет проведено обследование для подтверждения диагноза NDI. Этот тест включает введение лекарства dDAVP (десмопрессин) через капельницу. катетер (в вену) со сбором мочи каждые 30 минут в течение 4 часов. субъекты будут быть рандомизированным (как подбрасывание монеты) для приема исследуемого лекарства лечение в течение 4 дней с последующим стандартным лечением медикаментами в течение 4 дней или наоборот. Когда субъекты получают обычное медикаментозное лечение, они получают плацебо (неактивные вещества вроде сахарной пилюли) вместо исследуемых лекарств. Таким образом, ни ни субъект, ни исследователь не узнают, получают ли субъекты сначала исследуемое или плановое медикаментозное лечение. Лекарства будут выдаваться дважды сутки во время пребывания в больнице. В последний день пребывания в больнице испытуемые будут проинструктированы вернуться к обычному питанию и принимать лекарства.

При заключительном визите в амбулаторную клинику будут выполнены анализы крови и мочи.

Потенциальные выгоды от участия включают бесплатное обследование здоровья, лабораторные исследования, и оценка текущего управления NDI. Плата за участие в этом научное исследование. Оплата участникам данного исследования не будет.

Это исследование было одобрено советами по этике следующих учреждения: Колорадский совет по множественному институциональному обзору (# 06-0588), Университет Эмори Совет по институциональному обзору (№ 729-2005) и Орхусский университет (№ 20050183). Лица кто решит принять участие в этом исследовании, должен будет подписать специальную форму согласия на учреждение-участник, а также разрешение на использование личной медицинской информации (HIPAA форма).

клинические проявления, диагностика и лечение в Анапе

Несахарный диабет – состояние, при котором человек постоянно испытывает жажду и страдает учащенным мочеиспусканием. Жидкости не задерживаются и практически сразу покидают организм. В тяжелых случаях в сутки может выделяться более 15 литров мочи. На фоне ночных посещений туалета появляется бессонница, раздражение, усталость, снижается умственная активность. Ситуация требует диагностики и лечения. В Анапе выявить причину и начать лечение диабета несахарного типа можно в клинике «НеоМед».

Виды и причины мочеизнурения

Симптомы несахарного диабета – постоянное желание пить и быстрый вывод жидкости из организма. Как правило, в сутки объем мочи оставляет 4-10 литров, в тяжелых формах больше. Моча практически не окрашена, так как почти не содержит солей и минералов. Даже без поступления в организм воды, обезвоживание не прекращается.

Заболевание редкое, встречается у детей, взрослых, беременных женщин. Может развиться в любом возрасте.

Причиной нарушения является дефицит или проблемы с восприимчивостью вазопрессина – антидиуретического гормона, отвечающего за поддержание нормального количества жидкости в организме. АДГ образуется в гипоталамусе и накапливается в гипофизе. В норме гормон должен поступать в кровь при признаках обезвоживания и препятствовать выводу мочи.

Выделают два основных типа несахарного диабета – нефрогенный (почечный) и общий (центральный), встречающийся наиболее часто. Во время беременности возникает гестационная форма, при которой вазопрессин разрушают ферменты плаценты, но состояние нормализуется без лечения после родов.

Общий тип развивается на фоне повреждения гипофиза или гипоталамуса во время нейрохирургических операций, после травм головы, инфекционных заболеваний. Повреждения может нанести опухоль, затрагивающая указанные железы. Встречаются врожденные и наследованные формы, проявляющиеся в течение жизни. В этом случае продуцируется или высвобождается в кровь недостаточное количество вазопрессина.

Почечная форма развивается по причине неспособности почек удерживать воду при обезвоживании. Причина лежит в нарушении чувствительности почек к антидиуретическому гормону или анатомической неполноценности. Почечный диабет бывает как врожденным, так и приобретенным из-за повреждений нефронов, вызванных инфекциями, кистами, высоким уровнем кальция в крови, другими заболеваниями.

Важность диагностики и необходимые обследования

Симптомы несахарного диабета нельзя оставлять без внимания. Такое состояние не только изнуряет и ухудшает качество жизни, «привязывая» к питью воды и туалету, но и приводит к обезвоживанию, заболеваниям почек, нарушению витаминно-минерального баланса в организме, тахикардии. От воды растягивается желудок, нарушатся пищеварение. Кровь становится гуще, что ухудшает кровоток и провоцирует образование тромбов.

Кроме того, мочеизнурение можно рассматривать как симптом угрожающих жизни заболеваний и опухолей. Обратиться к врачу необходимо при постоянной жажде и потере жидкости более 3 литров в сутки. Для выявления истинных причин диабета проводят комплексную диагностику:

  • Анализ крови для исключения сахарного диабета.
  • Анализ на уровень вазопрессина в крови.
  • Клинический анализ мочи с пробой Зимницкого, для которой собирают несколько порций в разное время суток.
  • МРТ головного мозга для выявления новообразований.
  • УЗИ или КТ почек.
  • Биопсия почек, если обнаружены патологические очаги.

В некоторых случаях под наблюдением специалистов проводят тест водной депривации, лишая организм поступления жидкости. 

Лечение и наблюдение

Методы терапии диабета без повышения глюкозы зависят от причин нарушения. Если мочеизнурение является следствием другого заболевания, например, новообразования в головном мозге или почек, то лечение направляют на устранение основной проблемы.

Медикаментозную терапию назначает врач. Могут быть рекомендованы:

  • восполнение дефицита АДГ синтетическим аналогом;
  • препараты, стимулирующие его секрецию;
  • лекарства для уменьшения диуреза;
  • солевые растворы для восполнения водно-солевого баланса;
  • диеты.

Если у вас или у ваших близких есть симптомы мочеизнурения, запишитесь на консультацию в медицинский центр «НеоМед». Это редкое заболевание, но у врачей клиники есть опыт диагностики и лечения несахарного диабета.

 

Нефрогенный несахарный диабет — Nephrogenic diabetes insipidus

Заболевание с нарушением функции почек, характеризующееся полной или частичной резистентностью почек к вазопрессину (АДГ).

Несахарный почечный диабет ( НСД ), также известный как несахарный почечный диабет , представляет собой форму несахарного диабета, в основном из-за патологии почек . Это контрастирует с центральным или нейрогенным несахарным диабетом , который вызван недостаточным уровнем антидиуретического гормона (АДГ, также называемого вазопрессином). Почечный несахарный диабет вызван неправильной реакцией почек на АДГ, что приводит к снижению способности почек концентрировать мочу за счет удаления свободной воды .

Признаки и симптомы

Клинические проявления сходны с нейрогенным несахарным диабетом, проявляясь полидипсией (чрезмерной жаждой) и полиурией (выделением большого количества разбавленной мочи). Обезвоживание является обычным явлением, а недержание мочи может возникать вследствие хронического растяжения мочевого пузыря. При обследовании будет выявлено повышение осмолярности плазмы и снижение осмолярности мочи. Поскольку функция гипофиза в норме, уровень АДГ может быть ненормальным или повышенным. Полиурия будет продолжаться, пока пациент может пить. Если пациент не может пить и по-прежнему не может концентрировать мочу, тогда гипернатриемия последует с ее неврологическими симптомами.

Причины

Приобретенный

Нефрогенный ДВ (НДИ) чаще всего встречается в приобретенных формах, что означает, что дефект не присутствовал при рождении. Эти приобретенные формы имеют множество потенциальных причин. Наиболее очевидной причиной является заболевание почек или системное заболевание, включая амилоидоз , поликистоз почек , электролитный дисбаланс или какой-либо другой дефект почек.

Основными причинами приобретенных НДИ, которые вызывают клинические симптомы (например, полиурию) у взрослых, являются токсичность лития и высокий уровень кальция в крови. Хроническое употребление лития, по-видимому, влияет на канальцы, попадая в собирающие клетки канальцев через натриевые каналы, накапливаясь и нарушая нормальный реакция на АДГ по механизму, который еще не полностью изучен. Высокий уровень кальция в крови вызывает натрийурез (повышенную потерю натрия с мочой) и водный диурез, частично за счет своего действия через рецептор, чувствительный к кальцию ( CaSR ).

Осмотический

Другие причины приобретенного NDI включают: гипокалиемию (низкий уровень калия в крови), постобструктивную полиурию, серповидно-клеточную анемию или черту, амилоидоз, синдром Шегрена , кистозную болезнь почек, синдром Барттера и различные лекарства ( амфотерицин B , орлистат , ифосфамид , офлоксацин , цидофовир , ваптаны ).

Помимо почечных и системных заболеваний, нефрогенный DI может проявляться как побочный эффект некоторых лекарств . Самым распространенным и известным из этих лекарств является литий, хотя есть много других лекарств, которые вызывают этот эффект с меньшей частотой.

Наследственный

Эта форма ДИ также может быть наследственной из-за дефектов следующих генов:

Тип OMIM Ген Locus
NDI1 304800 AVPR2 Обычно наследственная форма нефрогенного DI является результатом генетического дефекта, связанного с Х-хромосомой, из-за которого рецептор вазопрессина (также называемый рецептором V2) в почках не функционирует должным образом.
NDI2 125800 AQP2 В более редких случаях мутация в гене « аквапорин 2 » нарушает нормальное функционирование водного канала почек, что приводит к тому, что почки не могут поглощать воду. Эта мутация часто наследуется по аутосомно-рецессивному типу, хотя время от времени сообщается о доминантных мутациях.

Диагностика

Дифференциальный диагноз включает несахарный почечный диабет, нейрогенный / центральный несахарный диабет и психогенную полидипсию. Их можно дифференцировать с помощью теста на водную депривацию. В последнее время стали доступны лабораторные анализы на АДГ, которые могут помочь в диагностике. При правильной регидратации концентрация натрия должна быть ближе к максимуму нормального диапазона. Это, однако, не является диагностическим признаком, так как зависит от гидратации пациента.

Также можно использовать DDAVP ; если пациент может концентрировать мочу после введения DDAVP, то причиной несахарного диабета является нейрогенный несахарный диабет; если нет ответа на введение DDAVP, то причина, скорее всего, в нефрогенной.

Уход

Людям с нефрогенным несахарным диабетом необходимо будет потреблять столько жидкости, сколько вырабатывается мочи. Любая основная причина, такая как высокий уровень кальция в крови, должна быть устранена для лечения NDI. Первая линия лечения — гидрохлоротиазид и амилорид . Пациенты могут также рассмотреть диету с низким содержанием соли и белка.

В лечении используются тиазидные диуретики, поскольку несахарный диабет вызывает выделение большего количества воды, чем натрия (т. Е. Разбавленную мочу). Это состояние приводит к чистому концентрирующему эффекту на сыворотку (увеличению ее осмолярности). При использовании тиазидных диуретиков выводится как вода, так и натрий, и хлорид, таким образом поддерживая постоянную осмолярность крови (даже если объем крови уменьшен). В результате предотвращается чрезмерная полидипсия и сопутствующая полиурия.

Высокая осмолярность сыворотки стимулирует полидипсию в попытке разбавить сыворотку до нормального состояния и обеспечить свободную воду для выведения избыточных растворенных веществ сыворотки. Однако, поскольку пациент не может сконцентрировать мочу для выделения избытка растворенных веществ, полученная моча не может снизить осмолярность сыворотки, и цикл повторяется, отсюда полиурия.

Этимология

Название болезни происходит от:

  • диабет : от латинского : диабет , от древнегреческого : διαβήτης diabḗtēs «проходящий; сифон», от греческого διαβαίνειν diabaínein «проходить», от δια- dia- «через» + βαίνειν baínein «идти».
  • insipidus : от позднего латинского : insipidus «безвкусный», от латинского in- «не» + sapidus «вкусно», от sapere «по вкусу».

Это связано с тем, что пациенты страдают полиурией (выделение более 2,5 литров мочи в день), а в моче не наблюдается повышенной концентрации глюкозы , в отличие от сахарного диабета . Эти два заболевания были названы (в древние времена) из-за того факта, что одно проявляется полиурией, при которой моча имеет сладкий вкус, а другая — полиурией, при которой моча имеет неприметный вкус.

Хотя у них есть общие имена, сахарный диабет и несахарный диабет — это два разных состояния. Оба вызывают чрезмерное мочеиспускание (отсюда сходство в названии), но в то время как несахарный диабет — это проблема с производством антидиуретического гормона (нейрогенный несахарный диабет) или реакцией почек на антидиуретический гормон (несахарный нефрогенный диабет), сахарный диабет вызывает полиурию через осмотическое воздействие. диурез , в связи с высоким содержанием сахара в крови просачивается в моче , принимая избыток воды вместе с ним.

Рекомендации

Внешние ссылки

Нефрогенный несахарный диабет у детей > Архив — Клинические протоколы МЗ РК

 

Диагностические критерии


Жалобы и анамнез: полиурия, полидипсия, беспокойство, раздражительность, снижение памяти, ночное и дневное недержание мочи, повышение температуры тела, проходящее после приема жидкости.


Физикальное обследование: интоксикация, задержка физического развития.


Лабораторные исследования: полиурия, полидипсия, гипостенурия, глюкозурия, лейкоцитурия, бактериурия, гематурия, гипернатринемия, анемия.


Инструментальные исследования: УЗИ органов мочевой системы — наличие гидронефротической полости, мегауретер, увеличение или уменьшение либо нормальные их размеры.


Необходимые консультации:
— ЛОР-врача, стоматолога, гинеколога — для санации инфекции носоглотки, полости рта и наружных половых органов;
— аллерголога при проявлениях аллергии; окулиста — для оценки изменений микрососудов и определения кристаллов цистина в роговице;
— эндокринолог — для определения степени эндокринных нарушений и их медикаментозной коррекции;
— артериальная гипертензия, нарушения со стороны ЭКГ и др. являются показанием для консультации кардиолога;
— при признаках системности процесса — ревматолога;
— при наличии вирусных гепатитов, зоонозных и внутриутробных и др. инфекции — инфекциониста.

 

Минимум обследования при направлении в стационар:

— ОАМ;

— ОАК;

— проба Зимницкого;

— креатинин, общий белок, трансаминазы, тимоловая проба и билирубин крови;

— УЗИ почек.


Основные диагностические мероприятия:

1. Общий анализ крови (6 параметров), гематокрит.

2. Определение креатинина, остаточного азота, мочевины, щелочная фосфотаза.

3. Расчет скорости клубочковой фильтрации по формуле Шварца:

                         
                                рост, см х коэффициент

СКФ, мл/мин. = ————————————-

                            креатинин крови, мкмоль/л


Коэффициент:
новорожденные — 33-40;

препубертатный период — 38-48;

постпубертатный период — 48-62.


4. Определение общего белка, белковых фракций, С-реактивного белка.

5. Определение АЛТ, АСТ, холестерина, билирубина, общих липидов.

6. Определение калия/натрия, хлоридов, железа, кальция, магния, фосфора, паратгормона крови.

7. Исследование кислотно-основного состояния.

8. ИФА на внутриутробные, зоонозные инфекции.

9. Общий анализ мочи.

10. Определение глюкозы в моче, количественная и качественная пробы.

11. Определение фосфора, кальция в моче.

12. Посев мочи с отбором колоний.

13. Анализ мочи по Аддису-Каковскому.

14. Анализ мочи по Зимницкому.

15. УЗИ органов брюшной полости.


Дополнительные диагностические мероприятия:

1. ЭКГ, ЭхоКГ.

2. Коагулограмма 1 (протромбиновое время, фибриноген, тромбиновое время, АЧТВ, фибринолитическая активность плазмы).

3. Определение концентрации веществ в крови.

Публикации в СМИ

Несахарный диабет — нарушение водно-солевого баланса, возникающее при сниженной секреции АДГ (собственно несахарный диабет [НД]) либо невосприимчивости ткани почек к воздействию АДГ (нефрогенный несахарный диабет [ННД]) и характеризующееся выделением большого количества мочи с низким удельным весом (<1,005), гиперосмолярностью плазмы и сильной жаждой.

Статистические данные. Преобладающий возраст — детский (ННД). Преобладающий пол — мужской (ННД).

Этиология

• НД •• Идиопатический НД в 50% случаев •• Повреждение гипоталамо-гипофизарной области возникает при ЧМТ, опухолях головного мозга и в результате нейрохирургических операций •• Редкие причины: саркоидоз, сифилис, болезнь Хенда–Шюллера–Крисчена и энцефалит.

• ННД •• Врождённая или приобретённая патология почек, например амилоидоз •• Гиперкальциемия приводит к повреждению эпителия почечных канальцев и снижению чувствительности рецепторов к АДГ •• Гипокалиемия уменьшает чувствительность рецепторов к АДГ •• Препараты лития блокируют стимулированный АДГ осмотический ток жидкости в собирательных трубочках •• Обструкция мочевого тракта.

Генетические аспекты. Различают несколько наследуемых форм.

• Нейрогипофизарный несахарный диабет (#125700, 20p13, мутации генов AVP, AVRP, VP, Â). Клинически: гипертелоризм, укорочение и уширение носа, длинный губной желобок. Лабораторно: недостаточность АДГ, частичная недостаточность окситоцина и связывающего его белка.

• Гипофизарный несахарный диабет (*304900, À или Â). Клинико-лабораторно: гидронефроз, алкалоз, гипокалиемия, полиурия, полидипсия.

• ННД (#222000, мутация гена аквапорина-2 (AQP2; 107777, r). Клинически: полидипсия, полиурия, никтурия, дилатация мочевого пузыря, мочеточников и почечных лоханок; гипертоническая энцефалопатия, кома Лабораторно: гипостенурия, гипернатриемия, гиперосмолярность плазмы.

• ННД, тип I (304800, Xq28, гены AVPR2, DIR, DI1, ADHR, À или Â) — отсутствие реакции почечных канальцев на АДГ, гипокалиемия, полиурия и полидипсия.

• Диабет несахарный нефрогенный, тип II (*125800, À или Â) — повышение индуцированной АДГ секреции цАМФ; возможный дефект аквапорина-2 (AQP2; 107777) — водного канала в собирательных трубочках.

• ННД в сочетании с умственной отсталостью (221995).

Клиническая картина • Полиурия (до 3–15 л мочи в день) • Никтурия • Жажда и увеличение потребления жидкости • Симптомы дегидратации (сухость кожных покровов, тахикардия и артериальная гипотензия, тошнота и рвота, судороги) • Психические нарушения (бессонница, эмоциональная лабильность, снижение умственной активности).

Лабораторная диагностика

• Измерение осмолярности плазмы помогает установить причину полиурии •• При НД (ННД) потерю жидкости считают первичной; осмолярность плазмы имеет тенденцию к повышению (280–310 мосм/кг) •• При психогенной полидипсии первичным считают избыточное потребление жидкости; осмолярность плазмы понижается (255–280 мосм/кг).

• Оценка осмолярности и состава мочи •• При осмолярности мочи ниже 200 мосм/кг предполагают НД (ННД) или психогенную полидипсию •• При осмолярности мочи выше 200 мосм/кг предполагают осмотический диурез (например, при гипергликемии или ХПН) •• После измерения осмолярности мочи следует проанализировать содержание натрия, глюкозы и мочевины в моче.

• Тест с дегидратацией рекомендуют до достижения часового повышения осмолярности мочи <30 мосм/кг в течение 3 последующих часов. При стабильной осмолярности мочи измеряют осмолярность плазмы, затем п/к вводят 5 ЕД АДГ или 2 мкг десмопрессина и через 1 ч ещё раз измеряют осмолярность мочи •• В норме при дегидратации происходит повышение осмолярности мочи более 280 мосм/кг, а при введении АДГ дальнейшего повышения не происходит •• При полном центральном НД повышение осмолярности мочи возможно только при последующем введении АДГ •• При частичном центральном НД повышение происходит в обоих случаях •• При ННД осмолярность мочи не повышается ни в одном из случаев.

• Инфузия гипертонического солевого р-ра (2,5% р-р натрия хлорида, вводимый в/в в течение 45 мин со скоростью 0,25 мл/кг/мин) после водной нагрузки (20 мл/кг в течение 30–60 мин) приводит к резкому снижению диуреза у здоровых лиц и больных психогенной полидипсией вследствие стимуляции секреции АДГ. Больные с НД (ННД) на этот стимул не отвечают.

• Исследование АДГ плазмы. При ННД АДГ может быть в пределах нормы. При НД и психогенной полидипсии концентрация АДГ снижена.

• Препараты, влияющие на результаты: препараты лития, демеклоциклин и метоксифлуран.

• Заболевания, влияющие на результаты: гипокалиемия и гиперкалиемия изменяют концентрационную способность почек.

Дифференциальная диагностика • Психогенная полидипсия — психическое отклонение, приводящее к полиурии и разведению мочи. Это состояние чаще наблюдают у женщин молодого и среднего возраста с психическими расстройствами в анамнезе • СД • ХПН на стадии полиурии.

Лечение • Диета. Ограничение белков, углеводы и жиры в достаточном количестве, ограничение поваренной соли до 5–6 г/сут (выдают на руки больному). В рацион включают овощи, фрукты, соки, молоко, молочнокислые продукты; для утоления жажды рекомендуют фруктовые напитки, компоты • Минирин (таблетированная форма десмопрессина) • Хлорпропамид по 250–500 мг ежедневно. Эффективен у больных с частичной выработкой АДГ • Тиазидные диуретики уменьшают выделение мочи у больных с НД •• Препараты выбора в лечении ННД, т.к. их действие не зависит от реакции дистальных канальцев на АДГ •• Сокращение объёма жидкости, обусловленное диуретиком, увеличивает реабсорбцию натрия и воды в проксимальных канальцах, уменьшая эффект нарушения реабсорбции в дистальных канальцах и собирательных трубочках •• Уменьшают объём мочи на 30–50%.

Сокращения • НД — несахарный диабет • ННД — нефрогенный несахарный диабет.

МКБ-10 • E23.2 Несахарный диабет • N25.1 Нефрогенный несахарный диабет

Несахарный нефрогенный диабет — NORD (Национальная организация по редким заболеваниям)

УЧЕБНИКИ

Song DK, Feldman EL. Несахарный диабет. Руководство NORD по редким заболеваниям. Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. Филадельфия, Пенсильвания. 2003: 313-4.

Ривз В., Андреоли Т. Несахарный нефрогенный диабет. В: Метаболические и молекулярные основы наследственных заболеваний, 7-е изд. Scriver C, Beaudet A, Sly W, Valle D, ред. 1995; Макгроу-Хилл, Нью-Йорк, Нью-Йорк, стр. 3045-3071.

СТАТЬИ ИЗ ЖУРНАЛА

Кляйн Д.Д., Ван И, Блаунт М.А., Молина П.А., ЛаРок Л.М., Руис Дж.А., Сэндс Дж.М.Метформин, активатор AMPK, стимулирует фосфорилирование аквапорина 2 и переносчика мочевины A1 во внутренних мозговых собирательных каналах. Являюсь. J. Physiol. Renal Physiol. 2016 15 мая; 310 (10): F1008-12. DOI: 10.1152 / ajprenal.00102.2016. Epub 2016, 9 марта. Https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26962099

Efe O, Klein JD, LaRocque LM, Ren H, Sands JM. Метформин улучшает концентрацию мочи у грызунов с нефрогенным несахарным диабетом. JCI Insight 1: e88409, 2016. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4966685/

Sands JM, Klein JD.Психологические исследования новых методов лечения несахарного почечного диабета. Являюсь. J. Physiol. Renal Physiol. 2016; 311: F1149-F1152. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27534996

Bockenhauer D, Bichet DG. Патофизиология, диагностика и лечение несахарного нефрогенного диабета. Нат Рев Нефрол. 2015 Октябрь; 11 (10): 576-88. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26077742

Olesen ETB, Rutzler MR, Moeller NB, Praetorius HA, Fenton RA. Вазопрессин-независимое нацеливание аквапорина-2 селективными агонистами Е-простаноидных рецепторов облегчает нефрогенный несахарный диабет.Proc Natl Acad Sci. 2011; 12949-12954. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3150913/

Bockenhauer D, van’t Hoff W., Dattani M, et al. Вторичный нефрогенный несахарный диабет как осложнение наследственных заболеваний почек. Nephron Physiol. 2010; 116: 23-29. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20733335

Jean Alphonse F, Perkovska S, Frantz MC, et al. Предвзятые агонисты рецептора AVP V2 могут лечить врожденный нефрогенный несахарный диабет. J Am Soc Nephrol.2009; 20: 190-203. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19729439

Були Р., Хаслер У., Лу Хадж, Нунес П., Браун Д. Обход сигнальных путей рецептора вазопрессина у несахарного почечного происхождения. Семин Нефрол. 2008; 28: 266-278. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2494582/

Schrier RW. Гомеостаз воды в организме: клинические нарушения разведения и концентрации мочи. J Am Soc Nephrol. 2006; 17: 1820-1832. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16738014

Sands JM, Bichet DG.Почечный несахарный диабет. Ann Intern Med. 2006; 144: 186-94. http://www.the-aps.org/mm/Publications/Journals/PIM/sands-pdf.pdf

Bernier V, Morello JP, Zarruk A и др., Фармакологические шапероны как потенциальное лечение X-сцепленного нефрогенный несахарный диабет. J Am Soc Nephrol. 2006; 17: 232-43. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16319185

Bichet DG. Почечный несахарный диабет. Adv Chronic Kidney Dis. 2006; 13: 96-104. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16580609

Ханна А.Приобретенный несахарный почечный диабет. Семин Нефрол. 2006; 26: 244-8. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16713497

De Mattia F, Savelkoul PJ, Kamsteeg EJ, et al., Отсутствие индуцированного аргинином вазопрессином фосфорилирования аквапорина-2 AQP2-R254L объясняет доминирующую нефрогенную несахарный диабет. Am Soc Nephrol. 2005; 16: 2872-80. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16120822

Fujiwara TM, Bichet DG. Молекулярная биология наследственного несахарного диабета. J Am Soc Nephrol. 2005; 16: 2836-46.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16093448

Сасаки С. Несахарный нефрогенный диабет: обновление генетических и клинических аспектов. Пересадка нефрола Dial. 2004; 19: 1351-3. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15004257

ИНТЕРНЕТ

Ноерс Н. Несахарный нефрогенный диабет. 12 февраля 2000 г. [Обновлено 14 июня 2012 г.]. В: Адам М.П., ​​Ардингер Х.Х., Пагон Р.А. и др., Редакторы. GeneReviews® [Интернет]. Сиэтл (Вашингтон): Вашингтонский университет, Сиэтл; 1993-2019. Доступно по адресу: https: // www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1177/ По состоянию на 12 августа 2019 г.

Khardori R, Ullal J, Cooperman M. Несахарный нефрогенный диабет. Medscape. Обновлено: 21 февраля 2018 г. Доступно по адресу: http://emedicine.medscape.com/article/117648-overview По состоянию на 12 августа 2019 г.

Несахарный нефрогенный диабет: методы лечения и многое другое

Несахарный нефрогенный диабет — длинное название для необычное состояние. Несахарный почечный диабет — это не то же самое, что сахарный диабет. Сахарный диабет вызывает повышение уровня сахара в крови.Но нефрогенный несахарный диабет возникает из-за проблем с почками.

При нефрогенном несахарном диабете почки не могут реагировать на гормон, регулирующий водный баланс. Результатом являются чрезмерное мочеиспускание и жажда. Нефрогенный несахарный диабет бывает сложно лечить.

Что такое несахарный почечный диабет?

Несахарный диабет возникает из-за проблем, связанных с гормоном, называемым антидиуретическим гормоном или АДГ. АДГ вырабатывается в части мозга, называемой гипоталамусом.Он хранится в гипофизе. Высвобождение АДГ вызывается потерей жидкости или обезвоживанием. Когда он высвобождается, он заставляет почки удерживать воду. Это приводит к уменьшению концентрации мочи.

При нефрогенном несахарном диабете вырабатывается достаточное количество АДГ. Но почки частично или полностью слепы к этому. Как правило, датчики ADH почек отсутствуют или неисправны. В результате ADH течет без эффекта. Почки не впитывают достаточно воды. Вместо этого они выделяют обильную разбавленную мочу, как если бы не было АДГ.

Каковы симптомы несахарного почечного диабета?

Отсутствие способности почек сохранять воду приводит к симптомам нефрогенного несахарного диабета. К ним относятся:

  • Чрезмерная жажда
  • Чрезмерное выделение мочи (полиурия).

У некоторых людей эти симптомы могут стать очень сильными и вызвать обезвоживание. Чрезмерные потери жидкости также могут вызвать дисбаланс электролитов. Симптомы электролитного дисбаланса включают:

  • Необъяснимую слабость
  • Вялость
  • Мышечные боли
  • Раздражительность

Для человека, не страдающего несахарным нефрогенным диабетом, может быть трудно понять сильную жажду, которую он вызывает.Некоторым людям нужно выпивать большой стакан жидкости каждые 15 минут, в течение всего дня, каждый день. А поскольку почки не удерживают эту воду, это означает, что много перерывов в ванной.

Но почему «несхальный»? Люди с несахарным диабетом не безвкусны, в отличие от их мочи. Безвкусный может означать тусклый или безвкусный. Вы не поверите, но врачи давно пробовали мочу, чтобы обнаружить болезнь. В отличие от сахарного диабета, при котором моча имеет сладкий вкус, несахарный диабет дает водянистую мочу без запаха.

Каковы причины нефрогенного несахарного диабета?

У младенцев несахарный почечный диабет чаще всего вызывается наследственной генетической мутацией, присутствующей при рождении. В результате рецептор АДГ не функционирует должным образом.

У взрослых, у которых развивается несахарный почечный диабет, причина не в генетике. Вместо этого причиной состояния являются лекарства или электролитные нарушения. Причины нефрогенного несахарного диабета у взрослых включают:

Другая форма несахарного диабета известна как центральный несахарный диабет.При центральном несахарном диабете почки функционируют нормально, но в мозге вырабатывается недостаточно АДГ. Центральный несахарный диабет имеет симптомы, сходные с симптомами несахарного нефрогенного диабета. Однако центральный несахарный диабет можно вылечить, заменив АДГ лекарством под названием десмопрессин.

Как лечится нефрогенный несахарный диабет?

Несахарный почечный диабет трудно поддается лечению. Поскольку почки не могут реагировать на АДГ, введение большего количества АДГ не помогает. Нет хорошего способа заставить почки реагировать на АДГ.На самом деле варианты лечения ограничены.

Если причиной является такой препарат, как литий, смена лекарств может улучшить несахарный почечный диабет.

Большинство взрослых с нефрогенным несахарным диабетом способны справиться с потерями жидкости за счет питьевой воды. Однако для некоторых людей симптомы почти постоянной жажды и мочеиспускания могут стать невыносимыми. Некоторые виды лечения могут уменьшить симптомы несахарного нефрогенного диабета, по крайней мере, в некоторой степени:

Всем взрослым и детям с несахарным нефрогенным диабетом следует часто ходить в туалет.Это помогает избежать чрезмерного растяжения мочевого пузыря, которое, хотя и редко, может вызывать долгосрочные проблемы.

Самым важным методом лечения нефрогенного несахарного диабета является обеспечение постоянного доступа к большому количеству воды. Несоблюдение требований к потерям жидкости может привести к обезвоживанию или дисбалансу электролитов, который иногда может быть серьезным. Обратитесь за медицинской помощью, если симптомы не улучшаются после регидратации, употребления свежих фруктов и приема поливитаминов.

Несахарный нефрогенный диабет — Консультант по терапии рака

Несахарный диабет (DI) характеризуется неспособностью образовывать концентрированную мочу.Это, в свою очередь, вызывает два наиболее распространенных симптома — полиурию и полидипсию. Способность почек образовывать концентрированную мочу зависит от адекватной продукции и секреции вазопрессина (ADH) гипоталамической / гипофизарной осью и неповрежденным сигнальным механизмом водного канала рецептора вазопрессина (V2) / аквапорина 2 (AQP2) собирающих канальцев.

DI встречается в двух основных формах: центральной и нефрогенной. В центральном (нейрогипофизарном) ДВ наблюдается нарушение продукции или секреции АДГ.При нефрогенном DI (NDI) АДГ вырабатывается, но почка не может ответить. НДИ бывает двух форм: врожденной или приобретенной (вторичной). Присутствие NDI предполагают образование больших объемов разбавленной мочи и гипернатриемию, а также невосприимчивость к введению экзогенного ADH.

Типовые выводы:

  • Полиурия и полидипсия

  • Нарушение нормального развития, лихорадка, повторяющиеся эпизоды обезвоживания, рвота

Врожденный NDI — Врожденный NDI — это генетическое заболевание, которое обычно проявляется на первом году жизни с задержкой развития, лихорадкой, рвотой и повторяющимися эпизодами обезвоживания.Наиболее распространенной формой является Х-сцепленная форма, при которой преимущественно поражаются мужчины. В редких случаях гетерозиготные (носители) самки могут демонстрировать фенотипы, сходные с фенотипами пораженных самцов. Сообщалось о редких аутосомно-рецессивных и аутосомно-доминантных формах.

Приобретенный (вторичный) NDI — Приобретенный NDI — это состояние, которое возникает в результате дисфункции канальцев, вызванной множеством факторов, включая острое или хроническое заболевание почек, обструктивную уропатию, прием лекарств, электролитный дисбаланс и системные заболевания.

Ряд заболеваний, которые проявляются полидипсией и полиурией, могут имитировать NDI. К ним относятся:

1. Центральный (нейрогипофизарный) DI

2. Психогенная полидипсия

3. Дипсогенный DI

4. Синдром Барттера

Центральный DI — Центральный (или нейрогипофизарный) DI возникает в результате неспособности производить или секретировать вазопрессин (антидиуретический гормон, ADH). Он отличается от NDI чувствительностью к введению экзогенного вазопрессина.Центральный DI может быть вызван различными заболеваниями центральной нервной системы, затрагивающими гипоталамус и / или гипофиз. К ним относятся опухоли головного мозга, травмы, инфекции, эффекты лекарств от сосудистых заболеваний. Центральный DI также может быть вызван наследственными или врожденными нарушениями, затрагивающими гипоталамическую / гипофизарную ось.

Психогенная полидипсия — Психогенная полидипсия, также называемая компульсивным потреблением воды, возникает в результате хронического употребления большого количества воды из-за основного психического состояния.

Дипсогенный ДИ — Дипсогенный ДИ возникает из-за нарушения нормального механизма жажды, что приводит к проглатыванию больших объемов воды.

Синдром Барттера — синдром Барттера — наследственное заболевание (аутосомно-рецессивное), которое обычно проявляется у младенцев или детей раннего возраста с полиурией, повторяющимися эпизодами истощения объема и задержкой развития. Это происходит из-за мутации в одном из нескольких генов, которые кодируют транспортеры, участвующие в обработке натрия, хлорида или калия в петле Генле.

В отличие от нефрогенного DI, пациенты с болезнью Бартера демонстрируют признаки потери натрия и воды (обычно изотоническая жидкость). Таким образом, они имеют истощение объема, но нормальный уровень натрия в сыворотке. При этом заболевании гомеостаз калия также нарушен из-за потери почек. Система ренин-ангиотензин также активируется из-за хронического истощения объема из-за потери натрия. В результате пациенты неизменно демонстрируют некоторую степень гипокалиемии, гипохлоремии и метаболического алкалоза, которые обычно отсутствуют при нефрогенном DI.

Врожденный NDI — это наследственное заболевание, вызванное мутациями в генах, кодирующих рецептор вазопрессина (ADH) V2 в собирательном канале почек или, реже, водных каналов аквапорина 2. И то, и другое необходимо для того, чтобы почки могли поглощать воду из собирательных канальцев и образовывать концентрированную мочу.

Приобретенный (вторичный) NDI вызван одним из многочисленных факторов, описанных ниже. Анамнез пациента (например, хроническая литиевая терапия) часто указывает на этиологию и позволяет легко различить врожденные и приобретенные формы НДИ.

Потенциальными причинами вторичных (приобретенных) НДИ являются различные факторы, в частности лекарственные препараты:

Первичные болезни почек / нарушения электролитного баланса:

Лекарства / токсины:

Другие болезни:

  • Химический состав сыворотки

  • Общий анализ мочи, включая удельный вес мочи

  • Одновременное измерение осмолярности сыворотки и мочи

  • Генетическое тестирование при подозрении на врожденный НДИ

Ультразвуковое исследование почек полезно для оценки наличия вторичных причин NDI, таких как хроническое или острое заболевание почек.В этих случаях почки могут быть маленькими (например, при хроническом заболевании почек) или увеличенными (например, при остром повреждении почек) и демонстрировать повышенную эхогенность.

В отношении врожденного НДИ нет визуальных исследований, подтверждающих диагноз. Однако УЗИ почек помогает определить наличие гидронефроза, хорошо описанного осложнения врожденного NDI.

Было предложено несколько различных подходов к подтверждению диагноза нефрогенного несахарного диабета.

A. Традиционный тест на водную депривацию

  • Ограничьте водопотребление до 3% -5% потери веса тела или до 3 последовательных значений осмоляльности мочи в пределах 10%

  • Получить химический анализ сыворотки для подтверждения возникшей гипернатриемии (уровень натрия в сыворотке должен быть> 144 мэкв / л)

  • Определить осмолярность мочи (осм)

    Интерпретация: Осм мочи> 800 мОсм / кг = норма;

    300-800 мОсм / кг = частичный DI (наводит на размышления, может не быть диагностическим, в этом случае может быть полезен одновременный уровень АДГ в сыворотке)

    и.<300 мОсм / кг = полный DI

  • Если осм мочи низкий, а уровень натрия в сыворотке повышен, введите DDAVP (вазопрессин) в дозе 10-20 мкг интраназально (для пациентов старше 3 месяцев)

    Интерпретация: Осм мочи> 800 мОсм / кг — положительный ответ (= центральный DI)

    300-800 мОсм / кг — сомнительно

    <300 мОсм / кг - нет ответа (= NDI)

B. 7-часовой тест на водную депривацию. Это рекомендуется для младенцев и детей младшего возраста, для которых длительное лишение воды может быть опасным.Хотя максимальная концентрирующая способность мочи не может быть достигнута, можно легко различить центральный и полный нефрогенный DI.

  • Измерение осмолярности мочи и сыворотки (osm) в начале теста

  • Начните 7-часовое ограничение воды и ежечасно отслеживайте объем и удельный вес мочи

  • По истечении 7 часов определите осмолярность мочи и сыворотки и введите DDAVP 10-20 мкг интраназально

  • Монитор в течение дополнительных 4 часов с почасовым диурезом и удельным весом мочи.В течение этого времени пациент может принимать жидкости в ротовой полости, равные объему диуреза

    .

  • По завершении 4-часового мониторинга после DDAVP (или раньше, если удельный вес мочи составляет 1,014 или выше), определите осмолярность мочи и сыворотки

    Интерпретация: Отношение осм мочи / осм сыворотки <1,5 после 7 часов водной депривации (до введения DDAVP) = ненормально; значение ≥1,5 является нормальным

    Отношение осм мочи / осм сыворотки> 1,5 после DDAVP указывает на положительный ответ (центральный DI), <1.5 - отрицательный ответ (NDI)

C. Вызов DDAVP у пациентов с полиурией и гипернатриемией. Пациенту с гипернатриемией и полиурией с низким удельным весом мочи, у которого подозревается DI, назначали DDAVP, чтобы отличить центральный DI от нефрогенного. Затем проверяют осмолярность мочи и сыворотки для получения ответа.

Пациентам с клиническими признаками шока следует немедленно провести жидкостную реанимацию физиологическим раствором для стабилизации показателей жизненно важных функций.

Продолжение приема изотонических жидкостей при стабилизации показателей жизненно важных функций или при отсутствии явного шока (тахикардия, гипотензия и / или нарушение периферической перфузии) не рекомендуется, поскольку дефект приводит к потере свободного (не содержащего электролита) вода.

После установления перфузии уровень натрия в сыворотке следует медленно корректировать гипотоническими жидкостями:

Дефицит воды следует устранять в течение 48 часов. Чтобы определить скорость подачи жидкости, сначала рассчитайте дефицит воды по формуле:

Дефицит (мл) = 0.6 x вес (кг) x [текущий натрий / 140) -1]

, затем определите потребность в воде для технического обслуживания и натрия в течение 48 часов, используя формулы

.

Вода: 100 мл / кг / сут для первых 10 кг; 50 мл / кг / сут на следующие 10 кг; 20 мл / кг / день для> 20 кг

Натрий: 2 мэкв / кг / день

Добавьте недостающую воду + воду для обслуживания (x 2 дня) и разделите на 48, чтобы получить почасовой расход жидкости

Взять общий объем дефицита + поддержание x 2 дня и общее количество натрия, чтобы определить концентрацию вводимой жидкости:

ПРИМЕР: ребенок 10 кг.Натрий в сыворотке = 165 мэкв / л.

Дефицит воды = 0,6 x 10 кг x (165/140 — 1) = 1080 мл

Техническая вода (2 дня) = 10 кг x 100 мл / кг / день x 2 дня = 2000 мл

Поддерживающий натрий (2 дня) = 10 кг x 2 мэкв / кг / день x 2 дня = 40 мэкв

Общий объем за 2 дня = 1080 + 2000 = 3080 мл / 48 часов = 64 мл / час

Концентрация натрия при ЭКО = 40 мэкв / 3080 мл = D5W с 13 мэкв / л хлорида натрия (= 1/8 NS)

У пациентов с врожденным НДИ хроническое лечение направлено на уменьшение массивной полиурии, поддержание адекватного потребления жидкости и предотвращение повторных эпизодов обезвоживания.

Неограниченный доступ к бесплатной воде необходим для тех, кто может пить, поскольку механизм жажды у пораженных пациентов, как правило, не нарушен.

Следует начать ограничение потребления натрия с пищей, чтобы максимизировать эффективность тиазидных диуретиков.

Ограничение количества белка в пище (<2 г / кг / день) также может снизить потерю воды почками, но может ограничить способность обеспечивать адекватное питание.

Лекарства, применяемые для уменьшения полиурии у пациентов с врожденными НДИ, перечислены в таблице I.Пациентов обычно лечат комбинацией амилорида и гидрохлоротиазида (ГХТЗ). Однако в некоторых случаях для достижения достаточного контроля полиурии может потребоваться индометацин.

Таблица I.
Лекарство Дозировка
Амилорид 0,3 мг / кг / день (или 20 мг / день / 1,73 м 2 )
Гидрохлоротиазид (HCTZ) 2-3 мг / кг / день, разделенные BID-TID
Индометацин

2 мг / кг / сут, разделенные три раза в сутки

Имеются ограниченные данные относительно использования этих агентов при приобретенных НДИ, хотя сообщалось, что индометацин эффективен в снижении диуреза при НДИ, связанных с литием.

Чрезмерно агрессивная коррекция сывороточного натрия может привести к осложнению отека мозга. Следовательно, уровень натрия в сыворотке следует корректировать со скоростью не более 0,5 мэкв / л / час (12 мэкв / л / день).

Комбинированное лечение HCTZ и амилоридом является предпочтительным лечением врожденного NDI; индометацин с HCTZ одинаково эффективен, но связан со значительными краткосрочными и долгосрочными побочными эффектами.

HCTZ часто вызывает гипокалиемию. При использовании отдельно или с индометацином может потребоваться добавка калия.

Амилорид (калийсберегающий диуретик) может вызывать гиперкалиемию, но это маловероятно при использовании в сочетании с HCTZ.

Индометацин может вызывать гастрит и язвы желудочно-кишечного тракта, гиперкалиемию, острое повреждение почек и хроническое повреждение почечных канальцев.

Сообщалось об успешном лечении селективным ингибитором ЦОГ-2 (рофекоксибом) у 1 ребенка с врожденным NDI. Однако это лекарство больше не доступно, и ингибиторы ЦОГ-2 не одобрены для использования у детей.

Для пациентов с врожденным НДИ выживаемость обычно является превосходной, если заболевание выявлено и лечится, и если можно предотвратить повторяющиеся эпизоды потенциально опасной для жизни гипернатриемии. Пациенты подвержены риску замедленного роста (как увеличения веса, так и линейного роста) и задержки развития (особенно у пациентов с повторяющимися эпизодами обезвоживания и гипернатриемии).

Результаты приобретенного НДИ зависят от основной этиологии. Например, литий-ассоциированный NDI встречается у 30-50% пациентов.При краткосрочном применении эффекты обратимы после прекращения приема препарата. Однако длительное использование может быть связано с необратимым повреждением, хроническим заболеванием почек и возможным прогрессированием до терминальной стадии заболевания почек.

Врожденный NDI вызывается наследственными дефектами генов, кодирующих рецептор вазопрессина V2 или водный канал AQP2.

Частота врожденных НДИ не установлена, но, как правило, считается очень редкой. Одно исследование предполагает, что заболеваемость составляет 8.8 на 1 000 000 мужчин.

Приобретенный NDI имеет несколько этиологий (как указано ранее). Обычно наблюдаемые причины включают острое повреждение почек, хроническое заболевание почек, обструктивную уропатию (врожденную или приобретенную), литиевую и постдиурезную фазу АТН.

Врожденный NDI имеет три формы: (1) Х-сцепленный рецессивный (90% случаев), вызванный мутациями в гене, кодирующем рецептор вазопрессина V2; (2) аутосомно-рецессивный (9% случаев), вызванный мутациями в гене, кодирующем водный канал AQP2; и (3) аутосомно-доминантный (1% случаев), вызванный мутациями в гене, кодирующем водный канал AQP2.

Мутации в генах, кодирующих рецептор вазопрессина V2 или водный канал AQP2, приводят к потере способности отвечать на АДГ, нарушая канальцевую реабсорбцию воды в собирательном канале.

Патогенез приобретенного NDI варьируется в зависимости от основной этиологии. Полиурия при обструктивной уропатии (особенно острой), по-видимому, связана в первую очередь с серьезным подавлением выработки каналов AQP2. С другой стороны, связанный с литием NDI считается многофакторным, вызванным: (1) нарушением функции эпителиального натриевого канала (в результате того, что ион лития напрямую конкурирует с натрием за связывание с белком), вызывая потерю костного мозга. концентрирующий градиент; (2) ингибирование образования водного канала AQP2; и (3) перестройка микроструктуры собирательного канала с изменением относительного количества основных ячеек и интеркалирующих ячеек.

НЕТ

Осложнения врожденного NDI включают повторяющиеся эпизоды гипернатриемии и обезвоживания, судороги, задержку развития, задержку роста, плохой линейный рост, гидронефроз и дисфункцию мочевого пузыря.

Осложнения терапии включают электролитный дисбаланс (гипокалиемия, связанная с тиазидными диуретиками), острое повреждение почек (индометацин) и хроническое тубулоинтерстициальное повреждение с фиброзом (индометацин), желудочно-кишечные и гематологические осложнения (индометацин).В некоторых случаях парадоксальная водная интоксикация и гипонатриемия могут возникать, когда лечение начинается при одновременном введении больших объемов свободной воды.

Осложнения приобретенных (вторичных) НДИ зависят от основной этиологии. В целом, осложнения встречаются реже, потому что степень тяжести NDI может быть меньше, а пациенты могут быть старше и способны компенсировать это повышенным потреблением воды. Однако дети с вторичным НДИ в результате врожденной обструктивной уропатии могут подвергаться риску многих осложнений врожденного НДИ, включая гипернатриемию, задержку развития и плохой рост.Связанный с литием NDI может быть необратимым при длительном применении, даже если прием препарата прекращается, что может привести к хроническому заболеванию почек.

Доступно генетическое тестирование на врожденный НДИ (список лабораторий клинической генетики, проводящих это тестирование, см. На сайте www.geneclinics.org).

Врожденный NDI — это генетическое заболевание, которое нельзя предотвратить.

Приобретенный NDI можно предотвратить (например, избегая известных агентов, таких как литий). Во многих случаях (например,g., хроническая болезнь почек, врожденные обструктивные уропатии), необратимое повреждение канальцев невозможно предотвратить.

Обзор NDI:

Bockenhauer, D, Bichet, DG. «Патофизиология, диагностика и лечение нефрогенного несахарного диабета». Nat Rev Nephrol. об. 11. 2015 Октябрь. С. 576–88. (В этом обзоре представлен обзор клинических аспектов первичных и вторичных НДИ, включая диагностику и лечение, а также обсуждение лежащей в основе патофизиологии и новых методов лечения, которые изучаются / разрабатываются.)

Monnens, L, Jonkman, A, Thomas, C. «Ответ на индометацин и гидрохлоротиазид при нефрогенном несахарном диабете». Cli Sci. об. 66. 1984. С. 709-15. (В этой серии случаев изучалась эффективность индоцина, ГХТЗ или обоих в снижении диуреза у четырех пациентов с Х-сцепленным НДИ. ГХТЗ был немного более эффективным, чем индоцин, но их комбинация была наиболее эффективной.)

Либбер, С., Харрисон, Х., Спектор, Д. «Лечение несахарного нефрогенного диабета с помощью ингибиторов синтеза простагландинов». J Pediatr. об. 108. 1986. pp. 305-11. (В этом исследовании изучалась относительная эффективность ибупрофена по сравнению с индоцином у восьми пациентов с врожденным НДИ. Ибупрофен оказывал минимальное влияние на полиурию, тогда как индоцин уменьшал диурез. Исследование подчеркивает тот факт, что различные ингибиторы простагландина оказывают различное действие при этом заболевании.)

Алон, У, Чан, СМ. «Гидрохлоротиазид-амилорид в лечении врожденного нефрогенного несахарного диабета». Am J Nephrol. об. 5. 1985. С. 9-13. (В этом исследовании сравнивается только HCTZ с HCTZ и амилоридом при лечении двух мужчин с врожденным NDI. Было обнаружено, что комбинация двух препаратов более эффективна в предотвращении гипокалиемии. Через 10 месяцев наблюдения этот режим хорошо переносился.)

Knoers, N, Monnens, LA. «Амилорид-гидрохлоротиазид по сравнению с индометацин-гидрохлоротиазидом в лечении нефрогенного несахарного диабета». J Pediatr. об. 117. 1990. pp. 499-502. (В этом проспективном перекрестном исследовании пяти детей с врожденным NDI сравнивали амилорид-HCTZ и индометацин-HCTZ.Объемы мочи были сопоставимы в двух группах, но уровни натрия в сыворотке были значительно ниже в группе амилорида HCTZ. Кроме того, группа амилорида HCTZ не требовала добавления калия, в то время как группа индометацина-HCTZ требовала. Авторы пришли к выводу, что амилорид-HCTZ был так же эффективен, как и индометацин-HCTZ, без необходимости добавления калия или рисков длительного использования индометацина.)

Uyeki, TM, Barry, FL, Rosenthal, SM, Mathias, RS. «Успешное лечение гидрохлоротиазидом и амилоридом у младенца с врожденным нефрогенным несахарным диабетом». Pediatr Nephrol. об. 7. 1993. С. 554-556. (В этом исследовании сообщается о первом успешном лечении ребенка с врожденным NDI с помощью HCTZ и амилорида. В нем также описывается введение DDAVP детям с гипернатриемией и полиурией, чтобы отличить NDI от центрального DI.)

Кирхлехнер В., Коллер Д. Ю., Зейдл Р., Вальдхаузер Ф. «Лечение нефрогенного несахарного диабета гидрохлоротизидом и амилоридом». Arch Dis Child. об. 80. 1999. pp. 548–552. (В этой серии случаев сообщается об эффекте длительного (до 5 лет) лечения HCTZ и амилоридом у четырех детей с врожденным NDI.Все пациенты имели нормальный рост и никаких проблем с электролитами. Четверо из пяти имели нормальное развитие. Потребление жидкости составляло 3,8-7,7 м2 / день, диурез 2,2-7,4 л / м2 / день, что свидетельствует о том, что лечение не смогло полностью исправить полиурию и полидипсию.)

Boussemarrt, T, Nsota, J, Martin-Coignard, D., Champion, G. «Несахарный нефрогенный диабет: относиться с осторожностью». Pediatr Nephrol. об. 24. 2009. С. 1761-63. (Этот предостерегающий отчет о клиническом случае иллюстрирует возможное осложнение водной интоксикации после начала лечения с применением ГХТЗ и индометацина [с обильным потреблением воды] у ребенка с врожденным НДН.)

Нурс, Н., Пагон, Р.А., Адам, М.П., ​​Ардингер, ХХ. «Несахарный почечный диабет». GeneReviews [Интернет]. , 12 февраля 2000 г., с. 1993–2014. (Эта веб-статья, прошедшая рецензирование, представляет собой всесторонний обзор патогенеза, диагностики и лечения врожденных НДИ, с акцентом на генетические аспекты заболевания.)

Аллен, Х.М., Джексон, Р.Л., Винчестер, Мэриленд, Дек, Л.В., Аллон, М. «Индометацин в лечении литий-ассоциированного несахарного нефрогенного диабета». Arch Int Med. об. 149. 1989. С. 1123-6. (В этом тематическом исследовании с участием одного пациента сообщается об успешном лечении литий-ассоциированного НДИ индометацином. Через 3 месяца наблюдения наблюдалось стойкое снижение диуреза.)

Ханна, А. «Приобретенный несахарный почечный диабет». Sem Nephrol. об. 26. 2006. pp. 244–248. (В этом обзоре представлен обзор этиологии приобретенных НДИ.)

Trepiccione, F, Christensen, BM. «Литиевый несахарный почечный диабет: новые клинические и экспериментальные данные». J Nephrol. об. 23. 2010. С. S43-48. (Этот обзор представляет собой современное обсуждение естественной истории и патогенеза литий-ассоциированных НДИ.)

Bockenhauer, D, Bichet, DG. «Унаследованный вторичный нефрогенный несахарный диабет: сосредоточение на людях». Am J Physiol Renal Physiol. об. 304. 2013 Apr 15. С. F1037-42. (В этом обзоре представлен обзор вторичных НДИ, которые возникают как компонент различных наследственных тубулопатий, таких как синдром Барттера.)

Эллисон, DH. «Нарушения натрия и воды». Am J Kidney Dis. об. 46. ​​2005. С. 356–361. (В этом обзоре описывается традиционный тест на водную депривацию.)

Hendricks, SA, Lippe, B, Kaplan, SA, Lee, WN. «Дифференциальный диагноз несахарного диабета: использование DDAVP для завершения семичасового теста на водную депривацию». J Pediatr. , 1981. С. 244–246. (В этом отчете описан модифицированный 7-часовой тест на водную депривацию.)

Точка, в которой обработка литием приведет к необратимому повреждению, точно не определена.

Использование диуретиков и / или индометацина в лечении приобретенных НДИ недостаточно изучено.

Copyright © 2017, 2013 ООО «Поддержка принятия решений в медицине». Все права защищены.

Ни один спонсор или рекламодатель не участвовал, не одобрял и не платил за контент, предоставляемый Decision Support in Medicine LLC. Лицензионный контент является собственностью DSM и защищен авторским правом.

Несахарный нефрогенный диабет: современное мнение в педиатрии

Цель обзора

При нефрогенном несахарном диабете (НДИ) почки неспособны концентрировать мочу, несмотря на повышенные концентрации антидиуретического гормона аргинин-вазопрессин.При врожденном НДИ полиурия и полидипсия присутствуют с рождения и должны быть немедленно обнаружены, чтобы избежать тяжелых эпизодов обезвоживания. К сожалению, NDI по-прежнему часто распознается поздно после «диагностической одиссеи», включающей ложные выводы и опасные методы лечения.

После постановки диагноза можно начинать соответствующее лечение. Более того, лабораторные исследования выявили многообещающие новые соединения, которые могут помочь достичь концентрации в моче независимо от вазопрессина.

Недавние открытия

мутации MAGED2 вызвали Х-сцепленное многоводие с недоношенными и тяжелую, но преходящую форму антенатального синдрома Барттера.

Мы различаем два типа наследственных НДИ: «чистый» тип с потерей только воды и сложный тип с потерей воды и ионов. Мутации в генах AVPR2, или AQP2, , кодирующих рецептор вазопрессина V2 и водный канал Aquaporin2, соответственно, приводят к «чистому» NDI с потерей воды, но нормальным сохранением ионов. Мутации в генах, которые кодируют мембранные белки, участвующие в реабсорбции хлорида натрия в толстой восходящей части петли Генле, приводят к синдрому Барттера, сложному полиурико-полидипсическому расстройству, часто проявляющемуся многоводием.Недавно был идентифицирован новый вариант этого заболевания: семь семей были описаны с транзиторным антенатальным синдромом Барттера, многоводием и мутациями MAGED2 .

Экспериментально идентифицировано множество соединений, которые могут стимулировать концентрацию в моче независимо от рецептора вазопрессина V2. Эти соединения могут предоставить новые методы лечения пациентов с X-связанным NDI.

Сводка

Призыв к раннему рассмотрению диагноза NDI, подтверждению фенотипическим и / или генетическим тестированием и соответствующей корректировке лечения у пораженных пациентов.

Патофизиология, диагностика и лечение нефрогенного несахарного диабета

  • 1

    Стивенс, Л. А., Кореш, Дж., Грин, Т., Леви, А. С. Оценка функции почек — измерение и оценка скорости клубочковой фильтрации. N. Engl. J. Med. 354 , 2473–2483 (2006).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 2

    Nielsen, S., Marples, D., Frokiaer, J., Knepper, M. & Agre, P.Семейство аквапоринов водных каналов в почках: обновленная информация о физиологии и патофизиологии аквапорина-2. Kidney Int. 49 , 1718–1723 (1996).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 3

    Nielsen, S. et al. . Водные каналы Aquaporin-1 проходят в коротких и длинных петлях нисходящих тонких конечностей и в нисходящей прямой кишке vasa recta в почках крысы. Am. J. Physiol. 268 , F1023 – F1037 (1995).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 4

    Данцлер, В. Х., Лейтон, А. Т., Лейтон, Х. Э. и Паннабекер, Т. Л. Механизм концентрации мочи во внутреннем мозговом веществе: функция тонких конечностей петель Генле. Clin. Варенье. Soc. Нефрол. 9 , 1781–1789 (2014).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 5

    Гальперин М.Л., Камель К.С. и О, М. С. Механизмы концентрирования мочи: мнение. Curr. Opin. Нефрол. Гипертоническая болезнь. 17 , 416–422 (2008).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 6

    Паннабекер Т. Л. Строение и функция тонких конечностей петли Генле. Компр. Physiol. 2 , 2063–2086 (2012).

    PubMed Google Scholar

  • 7

    Обермюллер, Н., Кунчапати, С., Эллисон, Д. Х. и Бахманн, С. Экспрессия котранспортера Na-K-2Cl плотным пятном и толстыми восходящими клетками конечностей нефронов крысы и кролика. J. Clin. Вкладывать деньги. 98 , 635–640 (1996).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 8

    Биче Д. Г., Окше А. и Розенталь В. Врожденный нефрогенный несахарный диабет. J. Am. Soc. Нефрол. 8 , 1951–1958 (1997).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 9

    Nielsen, S. et al. . Аквапорины в почках: от молекул до лекарств. Physiol. Ред. 82 , 205–244 (2002).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 10

    Кортеневен, М. Л. и Фентон, Р. А. Аквапорины почек и нарушения водного баланса. Biochim. Биофиз. Acta 1840 , 1533–1549 (2014).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 11

    Fushimi, K., Sasaki, S. & Marumo, F. Фосфорилирование серина 256 необходимо для цАМФ-зависимого регуляторного экзоцитоза водного канала аквапорина-2. J. Biol. Chem. 272 , 14800–14804 (1997).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 12

    Kamsteeg, E.J., Heijnen, I., van Os, C.Х. и Дин, П. М. Субклеточная локализация тетрамера аквапорина-2 зависит от стехиометрии фосфорилированных и нефосфорилированных мономеров. J. Cell Biol. 151 , 919–930 (2000).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 13

    Малдерс, С. М. и др. . Мутант по водному каналу аквапорина-2, который вызывает аутосомно-доминантный нефрогенный несахарный диабет, сохраняется в комплексе Гольджи. J. Clin. Вкладывать деньги. 102 , 57–66 (1998).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 14

    Savelkoul, P.J. и др. . Мутация p.R254Q в водном канале аквапорина-2, вызывающая доминирующий нефрогенный несахарный диабет, связана с отсутствием фосфорилирования, индуцированного аргинином вазопрессином. Гум. Мутат. 30 , E891 – E903 (2009).

    PubMed Google Scholar

  • 15

    Хофферт, Дж.Д. и др. . Стимулируемое вазопрессином увеличение фосфорилирования по Ser269 усиливает удержание аквапорина-2 плазматической мембраной. J. Biol. Chem. 283 , 24617–24627 (2008).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 16

    Мёллер, Х. Б., Преториус, Дж., Рутцлер, М. Р. и Фентон, Р. А. Фосфорилирование аквапорина-2 регулирует его эндоцитоз и белок-белковые взаимодействия. Proc. Natl Acad. Sci USA 107 , 424–429 (2010).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 17

    Тамма, Г., Роббен, Дж. Х., Тримперт, К., Бун, М. и Дин, П. М. Регулирование локализации AQP2 посредством фосфорилирования и убиквитинирования S256 и S261. Am. J. Physiol. Cell Physiol. 300 , C636 – C646 (2011).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 18

    Kamsteeg, E.J. и др. . Короткоцепочечное убиквитинирование опосредует регулируемый эндоцитоз водного канала аквапорина-2. Proc. Natl Acad. Sci. США 103 , 18344–18349 (2006).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 19

    Реманн, Х., Виттинггофер, А. и Бос, Дж. Л. Захват циклических нуклеотидов в действии: снимки кристаллографических исследований. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 8 , 63–73 (2007).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 20

    Holz, G.G., Kang, G., Harbeck, M., Roe, M. W. & Chepurny, O.G. Клеточная физиология сенсора цАМФ Epac. J. Physiol. 577 , 5–15 (2006).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 21

    Кортеновен, М. Л. и др. . В клетках mpkCCD долговременная регуляция аквапорина-2 с помощью вазопрессина происходит независимо от протеинкиназы A и CREB, но может включать Epac. Am. J. Physiol. Renal Physiol. 302 , F1395 – F1401 (2012).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 22

    Hozawa, S., Holtzman, E. J. & Ausiello, D. A. ЦАМФ мотивы, регулирующие транскрипцию в гене аквапорина 2. Am. J. Physiol. 270 , C1695 – C1702 (1996).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 23

    Мацумура, Ю., Uchida, S., Rai, T., Sasaki, S. & Marumo, F. Транскрипционная регуляция гена водного канала аквапорина-2 с помощью цАМФ. J. Am. Soc. Нефрол. 8 , 861–867 (1997).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 24

    Yasui, M., Zelenin, S.M., Celsi, G. & Aperia, A. Рецептор вазопрессина, связанный с аденилатциклазой, активирует промотор AQP2 посредством двойного воздействия на элементы CRE и AP1. Am. J. Physiol. 272 , F443 – F450 (1997).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 25

    Hasler, U. и др. . Долгосрочная регуляция экспрессии аквапорина-2 в вазопрессин-чувствительных основных клетках собирательных каналов почек. J. Biol. Chem. 277 , 10379–10386 (2002).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 26

    Террис, Дж., Эсельбаргер, К. А., Нильсен, С. и Кнеппер, М.A. Долгосрочная регуляция четырех почечных аквапоринов у крыс. Am. J. Physiol. 271 , F414 – F422 (1996).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 27

    Лолайт, С. Дж. и др. . Клонирование и характеристика рецептора вазопрессина V2 и возможная связь с нефрогенным несахарным диабетом. Nature 357 , 336–339 ​​(1992).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 28

    Розенталь, В. и др. . Молекулярная идентификация гена, ответственного за врожденный нефрогенный несахарный диабет. Nature 359 , 233–235 (1992).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 29

    van den Ouweland, A. M. et al . Мутации в гене рецептора вазопрессина типа 2 (AVPR2), связанные с нефрогенным несахарным диабетом. Nat. Genet. 2 , 99–102 (1992).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 30

    Pan, Y., Metzenberg, A., Das, S., Jing, B. & Gitschier, J. Мутации в гене рецептора вазопрессина V2 связаны с Х-сцепленным несахарным нефрогенным диабетом. Nat. Genet. 2 , 103–106 (1992).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 31

    Fushimi, K. et al . Клонирование и экспрессия водного канала апикальной мембраны собирающего канальца почки крысы. Nature 361 , 549–552 (1993).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 32

    Сасаки, С. и др. . Клонирование, характеристика и хромосомное картирование человеческого аквапорина собирательного канала. J. Clin. Вкладывать деньги. 93 , 1250–1256 (1994).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 33

    Дин, П.М. и др. . Требование аквапорина-2 почечного водного канала человека для вазопрессин-зависимой концентрации мочи. Science 264 , 92–95 (1994).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 34

    Sasaki, S., Chiga, M., Kikuchi, E., Rai, T. и Uchida, S. Наследственный несахарный нефрогенный диабет у японских пациентов: анализ 78 семей и отчет о 22 новых мутациях в AVPR2 и AQP2 . Clin. Exp. Нефрол. 17 , 338–344 (2013).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 35

    Arthus, M. F. et al. . Отчет о 33 новых мутациях AVPR2 и анализ 117 семей с Х-сцепленным несахарным нефрогенным диабетом. J. Am. Soc. Нефрол. 11 , 1044–1054 (2000).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 36

    Сэндс, Дж.М. и Биче, Д. Г. Несахарный нефрогенный диабет. Ann. Междунар. Med. 144 , 186–194 (2006).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 37

    Wesche, D., Deen, P. M. & Knoers, N. V. Врожденный нефрогенный несахарный диабет: текущее состояние дел. Pediatr. Нефрол. 27 , 2183–2204 (2012).

    PubMed Google Scholar

  • 38

    Бише, Д.G. Несахарный почечный диабет. Adv. Хроническая болезнь почек. 13 , 96–104 (2006).

    PubMed Google Scholar

  • 39

    ван Либург, А. Ф., Ноерс, Н. В. и Монненс, Л. А. Клиническая картина и наблюдение за 30 пациентами с врожденным нефрогенным несахарным диабетом. J. Am. Soc. Нефрол. 10 , 1958–1964 (1999).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 40

    Сато, К. и др. . Новая мутация гена рецептора вазопрессина V2 у женщины с врожденным нефрогенным несахарным диабетом. Междунар. Med. 38 , 808–812 (1999).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 41

    Киношита К. и др. . Новая делеционная мутация в гене рецептора 2 аргинина вазопрессина и искаженная инактивация Х-хромосомы у пациентки с врожденным нефрогенным несахарным диабетом. J. Endocrinol. Вкладывать деньги. 27 , 167–170 (2004).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 42

    Satoh, M., Ogikubo, S. & Yoshizawa-Ogasawara, A. Корреляция между клиническими фенотипами и паттернами X-инактивации у шести самок-носительниц с гетерозиготными мутациями гена рецептора вазопрессина 2 типа. Endocr. J. 55 , 277–284 (2008).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 43

    Бокенхауэр, Д. и др. . Мутация V88M рецептора вазопрессина 2 типа: молекулярная основа частичного и полного нефрогенного несахарного диабета. Nephron Physiol. 114 , 1–10 (2010).

    Google Scholar

  • 44

    Bichet, D. G. et al. . Х-сцепленные мутации несахарного нефрогенного диабета в Северной Америке и гипотеза Хоупвелла. J. Clin. Вкладывать деньги. 92 , 1262–1268 (1993).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 45

    Fujiwara, T.М. и Биче, Д. Г. Молекулярная биология наследственного несахарного диабета. J. Am. Soc. Нефрол. 16 , 2836–2846 (2005).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 46

    Spanakis, E., Milord, E. & Gragnoli, C. Варианты и мутации AVPR2 при нефрогенном несахарном диабете: обзор и значимость миссенс-мутаций. J. Cell Physiol. 217 , 605–617 (2008).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 47

    Морелло, Дж.P. и др. . Фармакологические шапероны спасают экспрессию на клеточной поверхности и функцию мутантов неправильно свернутого рецептора вазопрессина V2. J. Clin. Вкладывать деньги. 105 , 887–895 (2000).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 48

    Дузенли, Д. и др. . Мутации в генах AVPR2 , AVP-NPII и AQP2 у турецких пациентов с несахарным диабетом. Эндокринная 42 , 664–669 (2012).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 49

    Марр, Н. и др. . Гетеролигомеризация мутанта аквапорина-2 с аквапорином-2 дикого типа и их неправильная маршрутизация к поздним эндосомам / лизосомам объясняют доминирующий нефрогенный несахарный диабет. Гум. Мол. Genet. 11 , 779–789 (2002).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 50

    Кувахара, М. и др. . Три семьи с аутосомно-доминантным нефрогенным несахарным диабетом, вызванным мутациями аквапорина-2 на С-конце. Am. J. Hum. Genet. 69 , 738–748 (2001).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 51

    Kamsteeg, E.J. и др. . Обратно поляризованная доставка мутанта аквапорина-2 вызывает доминантный нефрогенный несахарный диабет. J. Cell Biol. 163 , 1099–1109 (2003).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 52

    Фрик А. и др. . Рентгеновская структура человеческого аквапорина 2 и его значение для нефрогенного несахарного диабета и незаконного оборота. Proc. Natl Acad. Sci USA 111 , 6305–6310 (2014).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 53

    Бише, Д.G. и др. . Аквапорин-2: новые мутации, ответственные за аутосомно-рецессивный нефрогенный несахарный диабет — обновленная информация и эпидемиология. Clin. Почки J. 5 , 195–202 (2012).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 54

    Бокенхауэр, Д. и др. . Вторичный нефрогенный несахарный диабет как осложнение наследственных заболеваний почек. Nephron Physiol. 116 , 23–29 (2010).

    Google Scholar

  • 55

    Бокенхауэр, Д. и Биче, Д. Г. Унаследованный вторичный нефрогенный несахарный диабет: основное внимание уделяется людям. Am. J. Physiol. Renal Physiol. 304 , F1037 – F1042 (2013).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 56

    Беттинелли А. и др. . Фенотипическая изменчивость при синдроме Барттера I типа. Pediatr.Нефрол. 14 , 940–945 (2000).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 57

    Хеберт, С.С., Браун, Э.М. и Харрис, Х.В. Роль рецептора, чувствительного к Ca 2+ , в гомеостазе двухвалентных минеральных ионов. J. Exp. Биол. 200 , 295–302 (1997).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 58

    Марплс, Д., Фрокаер, Дж., Dorup, J., Knepper, M. A. & Nielsen, S. Индуцированное гипокалиемией подавление экспрессии водных каналов аквапорина-2 в мозговом веществе и коре почек крыс. J. Clin. Вкладывать деньги. 97 , 1960–1968 (1996).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 59

    Сэндс, Дж. М. и др. . Апикальный внеклеточный кальций / поливалентный катион-чувствительный рецептор регулирует вызванную вазопрессином проницаемость воды во внутреннем мозговом собирательном канале почки крысы. J. Clin. Вкладывать деньги. 99 , 1399–1405 (1997).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 60

    Эрм, Дж. Х. и др. . Снижение экспрессии аквапорина-2 и доставки на апикальную плазматическую мембрану в собирательных протоках почек крыс с полиурической гиперкальциемией. J. Am. Soc. Нефрол. 9 , 2181–2193 (1998).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 61

    Trepiccione, F.И Кристенсен, Б. М. Литиевый несахарный нефрогенный диабет: новые клинические и экспериментальные данные. J. Nephrol. 23 (Дополнение 16), S43 – S48 (2010).

    PubMed Google Scholar

  • 62

    Рей С., Херманн Н. и Шульман К. Влияние лития на функцию почек у пожилых людей — систематический обзор. J. Geriatr. Psychiatry Neurol. 25 , 51–61 (2012).

    PubMed Google Scholar

  • 63

    Тиммер Р.Т. и Сэндс, Дж. М. Отравление литием. J. Am. Soc. Нефрол. 10 , 666–674 (1999).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 64

    Hetmar, O. и др. . Литий: долгосрочное воздействие на почки. I. Функция почек в ретроспективе. Acta Psychiatr. Сканд. 73 , 574–581 (1986).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 65

    Юурлинк, Д.Н. и др. . Лекарственная токсичность лития у пожилых людей: популяционное исследование. J. Am. Гериатр. Soc. 52 , 794–798 (2004).

    PubMed Google Scholar

  • 66

    Head, L. & Dening, T. Литий среди лиц старше 65 лет: кто принимает его и кто его контролирует? Обследование пожилых людей по литию в зоне обслуживания Кембриджской службы охраны психического здоровья. Внутр. J. Geriatr. Психиатрия 13 , 164–171 (1998).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 67

    Кристенсен Б. М. и др. . Изменения клеточного состава клеток собирающих протоков почек крыс с литием-индуцированным NDI. Am. J. Physiol. Cell Physiol. 286 , C952 – C964 (2004).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 68

    Ли, Ю., Шоу, С., Камстиг, Э. Дж., Вандевалле, А.И Дин, П. М. Развитие литиевого несахарного нефрогенного диабета диссоциирует от активности аденилатциклазы. J. Am. Soc. Нефрол. 17 , 1063–1072 (2006).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 69

    Уокер Р. Дж. и др. . Вызванное литием снижение концентрирующей способности мочи и экскреции аквапорина 2 (AQP2) с мочой у здоровых добровольцев. Kidney Int. 67 , 291–294 (2005).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 70

    Кортеноевен М. Л. и др. . Амилорид блокирует поступление лития через натриевые каналы, тем самым ослабляя возникающий нефрогенный несахарный диабет. Kidney Int. 76 , 44–53 (2009).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 71

    Бедфорд, Дж. Дж. и др. . Литий-индуцированный несахарный почечный диабет: почечные эффекты амилорида. Clin. Варенье. Soc. Нефрол. 3 , 1324–1331 (2008).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 72

    Batlle, D. C., von Riotte, A. B., Gaviria, M. & Grupp, M. Облегчение полиурии с помощью амилорида у пациентов, длительно получающих литиевую терапию. N. Engl. J. Med. 312 , 408–414 (1985).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 73

    Фрокаер, Дж., Марплс, Д., Неппер, М. А. и Нильсен, С. Двусторонняя обструкция мочеточника подавляет экспрессию вазопрессин-чувствительного водного канала AQP-2 в почках крысы. Am. J. Physiol. 270 , F657 – F668 (1996).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 74

    Фрокаер, Дж. и др. . Подавление аквапорина-2 аналогично изменениям почечной экскреции воды при односторонней обструкции мочеточника. Am.J. Physiol. 273 , F213 – F223 (1997).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 75

    Винберг Дж. Определение концентрационной способности почек у младенцев и детей без почечной недостаточности. Acta Paediatrica 48 , 318–328 (1958).

    Google Scholar

  • 76

    Bichet, D. G. et al. . Гемодинамические и коагуляционные реакции на 1-дезамино [8-D-аргинин] вазопрессин у пациентов с врожденным нефрогенным несахарным диабетом. N. Engl. J. Med. 318 , 881–887 (1988).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 77

    Маннуччи, П. М. Лечение болезни фон Виллебранда. N. Engl. J. Med. 351 , 683–694 (2004).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 78

    Кауфманн, Дж. Э. и Вишер, У. М. Клеточные механизмы гемостатических эффектов десмопрессина (DDAVP). J. Thromb. Гемост. 1 , 682–689 (2003).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 79

    Hillman, D. A., Neyzi, O., Porter, P., Cushman, A. & Talbot, N. B. Почечный (устойчивый к вазопрессину) несахарный диабет; определение последствий гомеостатического ограничения способности экономить воду на физическом, интеллектуальном и эмоциональном развитии ребенка. Педиатрия 21 , 430–435 (1958).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 80

    Жилет, М., Талбот. Н. Б. и Кроуфорд, Дж. Д. Гипокалорийная карликовость и гидронефроз при несахарном диабете. Am. J. Dis. Детский 105 , 175–181 (1963).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 81

    Шофер, О. и др. . Почечный несахарный диабет и внутримозговая кальцификация. Arch. Дис. Детский 65 , 885–887 (1990).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 82

    Hoekstra, J. A., van Lieburg, A. F., Monnens, L. A., Hulstijn-Dirkmaat, G. M. & Knoers, V. V. Когнитивное и психосоциальное функционирование пациентов с врожденным нефрогенным несахарным диабетом. Am. J. Med. Genet. 61 , 81–88 (1996).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 83

    Хубер, Д., Veinante, P. & Stoop, R. Вазопрессин и окситоцин возбуждают различные популяции нейронов в центральной миндалине. Наука 308 , 245–248 (2005).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 84

    Грибель Г. и др. . Анксиолитические и антидепрессантные эффекты непептидного антагониста рецептора вазопрессина V1b, SSR149415, предполагают инновационный подход к лечению связанных со стрессом расстройств. Proc. Natl Acad. Sci USA 99 , 6370–6375 (2002).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 85

    Ю, Т. Х. и др. . Врожденный нефрогенный несахарный диабет с двусторонним гидронефрозом: генетический анализ мутаций гена V2R. Yonsei Med. J. 47 , 126–130 (2006).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 86

    Стивенс, С., Браун, Б. Д. и МакГахан, Дж. П. Несахарный нефрогенный диабет: причина тяжелого необструктивного расширения мочевыводящих путей. J. Ultrasound Med. 14 , 543–545 (1995).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 87

    Jaureguiberry, G. et al. . Пациент с полиурией и гидронефрозом: вопрос. Pediatr. Нефрол. 26 , 1977–1978 (2011).

    PubMed Google Scholar

  • 88

    Садеги, Х., Робертсон, Г. Л., Биче, Д. Г., Иннаморати, Г. и Бирнбаумер, М. Биохимические основы фенотипов частичного нефрогенного несахарного диабета. Mol. Эндокринол. 11 , 1806–1813 (1997).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 89

    Кэнфилд, М. К., Тамараппу, Б. К., Мозес, А. М., Веркман, А. С. и Хольцман, Э. Дж. Идентификация и характеристика мутаций водных каналов аквапорина-2, вызывающих нефрогенный несахарный диабет с частичным ответом на вазопрессин. Гум. Мол. Genet. 6 , 1865–1871 (1997).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 90

    Guyon, C. et al. . Характеристика мутаций аквапорина-2 D150E и G196D, ответственных за нефрогенный несахарный диабет: важность легкого фенотипа. Am. J. Physiol. Renal Physiol. 297 , F489 – F498 (2009).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 91

    Бише, Д.G. и др. . Природа и рецидив мутации AVPR2 при Х-сцепленном несахарном нефрогенном диабете. Am. J. Hum. Genet. 55 , 278–286 (1994).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 92

    Ала, Ю. и др. . Функциональные исследования двенадцати мутантных рецепторов вазопрессина V2, связанных с нефрогенным несахарным диабетом: молекулярная основа мягкого клинического фенотипа. J. Am. Soc. Нефрол. 9 , 1861–1872 (1998).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 93

    Кан, А., Бреше, Э. и Блюм, Д. Контролируемое снижение натриемии и риск судорог при гипертоническом обезвоживании. Intensive Care Med. 5 , 27–31 (1979).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 94

    Cansick, J., Rees, L., Коффман, Г., Ван’т Хофф, В. и Бокенхауэр, Д. Смертельный случай отека мозга с гипонатриемией и массивной полиурией после трансплантации почки. Pediatr. Нефрол. 24 , 1231–1234 (2009).

    PubMed Google Scholar

  • 95

    Стернс Р. Х. Нарушения натрия в плазме — причины, последствия и коррекция. N. Engl. J. Med. 372 , 55–65 (2015).

    PubMed Google Scholar

  • 96

    Клык, C. и др. . Гидравлическое управление гипернатриемическим обезвоживанием для предотвращения отека мозга: ретроспективное исследование 97 детей в Китае. J. Paediatr. Здоровье ребенка 46 , 301–303 (2010).

    PubMed Google Scholar

  • 97

    Мейер, Э. Über несахарный диабет унд andere polyurien [немецкий]. Arch. Клин. Med. 83 , 1 (1905).

    Google Scholar

  • 98

    Кроуфорд, Дж.Д. и Кеннеди, Г. С. Хлоротиазид при несахарном диабете. Nature 183 , 891–892 (1959).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 99

    Havard, C. W. Тиазид-индуцированный антидиурез при несахарном диабете. Proc. R. Soc. Med. 58 , 1005–1007 (1965).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 100

    Синке, А.P. и др. . Гидрохлоротиазид ослабляет индуцированный литием несахарный нефрогенный диабет независимо от котранспортера хлорида натрия. Am. J. Physiol. Renal Physiol. 306 , F525 – F533 (2014).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 101

    Орлофф, Дж., Хэндлер, Дж. С. и Бергстром, С. Влияние [простагландина (Pge-1) на проницаемость мочевого пузыря жабы на вазопрессин, теофиллин и 3 ‘, 5’-монофосфат аденозина. Nature 205 , 397–398 (1965).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 102

    Андерсон, Р. Дж., Берл, Т., Макдональд, К. Д. и Шриер, Р. В. Доказательства антагонизма in vivo между вазопрессином и простагландином в почках млекопитающих. J. Clin. Вкладывать деньги. 56 , 420–426 (1975).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 103

    Стофф, Дж.С., Роза, Р. М., Сильва, П. и Эпштейн, Ф. Х. Индометацин ухудшает водный диурез у крыс DI: роль простагландинов не зависит от АДГ. Am. J. Physiol. 241 , F231 – F237 (1981).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 104

    Либбер, С., Харрисон, Х. и Спектор, Д. Лечение нефрогенного несахарного диабета ингибиторами синтеза простагландинов. J. Pediatr. 108 , 305–311 (1986).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 105

    Monnens, L., Jonkman, A. & Thomas, C. Ответ на индометацин и гидрохлоротиазид при нефрогенном несахарном диабете. Clin. Sci. (Лондон) 66 , 709–715 (1984).

    CAS Google Scholar

  • 106

    Monn, E. Ингибиторы простагландинсинтетазы в лечении нефрогенного несахарного диабета. Acta Paediatr. Сканд. 70 , 39–42 (1981).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 107

    Usberti, M. и др. . Почечный простагландин E2 при нефрогенном несахарном диабете: эффекты ингибирования синтеза простагландина индометацином. J. Pediatr. 97 , 476–478 (1980).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 108

    Boussemart, T., Нсота, Дж., Мартин-Куаньяр, Д. и Чемпион, Г. Несахарный нефрогенный диабет: относиться с осторожностью. Pediatr. Нефрол. 24 , 1761–1763 (2009).

    PubMed Google Scholar

  • 109

    Бокенхауэр, Д. и др. . Антенатальный синдром Барттера: почему это не смертельное состояние? QJM 101 , 927–942 (2008).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 110

    Бокенхауэр, Д., Медлар, А. Дж., Эштон, Э., Клета, Р., Ленч, Н. Генетическое тестирование при почечной недостаточности. Pediatr. Нефрол. 27 , 873–883 (2012).

    PubMed Google Scholar

  • 111

    Бернье, В. и др. . Фармакологические шапероны как потенциальное средство лечения Х-сцепленного несахарного нефрогенного диабета. J. Am. Soc. Нефрол. 17 , 232–243 (2006).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 112

    Эрдели, Л.С. и др. . Измененная чувствительность к агонистам мутантного рецептора v2 предполагает новую терапевтическую стратегию нефрогенного несахарного диабета. Mol. Эндокринол. 28 , 634–643 (2014).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 113

    Ли, Дж. Х. и др. . Селективный агонист рецептора EP4 PGE2 облегчает заболевание на новой мышиной модели Х-сцепленного несахарного нефрогенного диабета. Дж.Clin. Вкладывать деньги. 119 , 3115–3126 (2009).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 114

    Olesen, E. T., Rutzler, M. R., Moeller, H. B., Praetorius, H. A. & Fenton, R. A. Вазопрессин-независимое нацеливание аквапорина-2 селективными агонистами E-простаноидных рецепторов облегчает нефрогенный несахарный диабет. Proc. Natl Acad. Sci. США 108 , 12949–12954 (2011).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 115

    Бокенхауэр, Д.И Биче, Д. Г. Концентрация мочи: разные способы открытия и закрытия крана. Pediatr. Нефрол. 29 , 1297–1303 (2014).

    PubMed Google Scholar

  • 116

    Чу, Дж. Ю. и др. . Фенотипы, разработанные у мышей, лишенных рецептора секретина, указывают на роль секретина в регуляции реабсорбции воды почками. Mol. Cell Biol. 27 , 2499–2511 (2007).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 117

    Прочино, Г. и др. . Комбинация секретина и флувастатина облегчает полиурию, связанную с Х-сцепленным несахарным нефрогенным диабетом у мышей. Kidney Int. 86 , 127–138 (2014).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 118

    Були, Р. и др. . Стимуляция встраивания мембраны AQP2 в почечные эпителиальные клетки in vitro, и in vivo, , ингибитором цГМФ фосфодиэстеразы силденафила цитратом (Виагра). Am. J. Physiol. Renal Physiol. 288 , F1103 – F1112 (2005).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 119

    Ран, Ф. А. и др. . In vivo редактирование генома с использованием Staphylococcus aureus Cas9. Природа 520 , 186–191 (2015).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 120

    Сираноски, Д.Этика редактирования эмбрионов разделяет ученых. Природа 519 , 272 (2015).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 121

    Ока, Й., Йе, М. и Цукер, С. С. Управляющие жаждой и подавляющие сигналы, кодируемые различными нейронными популяциями в мозге. Природа 520 , 349–352 (2015).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 122

    Кэннон, Дж.F. Несахарный диабет; клинические и экспериментальные исследования с учетом генетических взаимоотношений. AMA Arch. Междунар. Med. 96 , 215–272 (1955).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 123

    Lacombe, L. De la polydipsie [французский язык]. J. Med. Чир. 7 , 323–329 (1841).

    Google Scholar

  • 124

    Макилрайт, К.З. Заметки о некоторых случаях несахарного диабета с выраженными семейными и наследственными тенденциями. Ланцет 2 , 767 (1892).

    Google Scholar

  • 125

    Магнус, Р. и Шафер, Э. А. Эффекты постгипофизарных экстрактов. J. Physiol. 12 , 32–38 (1901).

    Google Scholar

  • 126

    Фарини, Ф. Убер, лечение несахарного диабета и гипофиза. Вена Клин. Wochenschr. 26 , 1867 (1913).

    Google Scholar

  • 127

    Фельден, В. Д. Die nierenwirkung von hypophysenextracte beim menschen [немецкий]. Berl. Клин. Wochenschr. 50 , 2083 (1913).

    Google Scholar

  • 128

    де Ланге, C. Ueber erblichen несахарный диабет [немецкий язык]. Jahrbuch fuer Kinderheilkunde 145 , 135 (1935).

    Google Scholar

  • 129

    Форссман, Х. Х. О наследственном несахарном диабете. Acta Medica Scandinavica 121 , 9 (1945).

    Google Scholar

  • 130

    Варинг, А. Дж., Каджи, Л. и Таппан, В. Врожденный дефект водного обмена. Am. J. Dis. Ребенок. 69 , 323–324 (1945).

    Google Scholar

  • 131

    Уильямс, Р.Х. и Генри С. Несахарный нефрогенный диабет: передается женщинами и проявляется в младенчестве у мужчин. Ann. Междунар. Med. 27 , 84–95 (1947).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 132

    Коулман, Дж. В Клиническая педиатрическая диетология 2-е изд. (Редакторы Шоу, В. и Лоусон, М.) 158–182 (Blackwell Science, 2001).

    Google Scholar

    • Несахарный нефрогенный диабет — обзор

    Роль AQP2 в заболеваниях

    Существует несколько патофизиологических состояний, которые приводят к нарушению гомеостаза воды.Поскольку AVP является гормоном, который контролирует осмоляльность сыворотки за счет уменьшения клиренса свободной воды, любое состояние, которое препятствует продукции, секреции и связыванию AVP с рецепторами V 2 или синтезу и перемещению AQP2, приведет к потере способности концентрировать мочу. У пациентов, страдающих семейным центральным несахарным диабетом, ИКД, были выявлены многочисленные мутации в гене AVP (см. Обзор: Robertson and Berl (1995)). Это заболевание передается по аутосомно-доминантному типу, так как в основном секретирующие вазопрессин магноцеллюлярные нейроны становятся апоптотическими и дегенерируют из-за трудностей транспортировки мутантного прогормона AVP-нейрофизин-гликопептида из эндоплазматического ретикулума (ER).Центральный DI обычно проявляется в раннем детстве, но его можно лечить с помощью DDAVP.

    Помимо центрального DI, нарушение водного баланса может иметь почечное происхождение, что, следовательно, называется нефрогенным несахарным диабетом (NDI). Приобретенный NDI — самая распространенная форма. Литиевая терапия, которая в основном назначается пациентам с биполярными расстройствами, но также и при состояниях гипокалиемии (как это часто бывает у пациентов с гипертонией, принимающих тиазидные диуретики), гиперкальциемии и двусторонней обструкции уретры (BUO) часто приводят к приобретенным формам NDI, заболеванию, при котором почка не реагирует на AVP.Парадоксально, но болезненные состояния, такие как застойная сердечная недостаточность, цирроз печени, преэклампсия и синдром несоответствующего высвобождения антидиуретического гормона (SIADH), вызывают чрезмерную реабсорбцию воды почками, что часто может привести к опасной для жизни гипернатриемии и образованию отеков. Из многочисленных исследований на моделях крыс, большинство из которых было элегантно выполнено Нильсеном, Шриером и коллегами, стало ясно, что все эти формы приобретенного NDI совпадают с сильным снижением экспрессии AQP2, тогда как состояния избыточного поглощения воды почками совпадают с повышенная экспрессия AQP2 (см. обзор: Marples et al., 1999, Nielsen et al, 1999, Schrier et al, 2001).До сих пор все данные, собранные на AQP2, подтверждают его уникальную роль, которая заключается в регулируемом AVP контроле осмотической проницаемости для воды основной клетки путем встраивания водных каналов AQP2 в апикальную плазматическую мембрану, которая в остальном чрезвычайно непроницаема для воды.

    Помимо приобретенного NDI, существует также врожденная форма NDI, которая встречается довольно редко и встречается один раз на 100 000 человек. Недавнее открытие различных генетических причин NDI имеет важное значение для генетического консультирования, особенно в тех семьях, в которых затронут только один пациент.

    Несахарный почечный диабет | UF Health, University of Florida Health

    Определение

    Несахарный нефрогенный диабет (NDI) — это заболевание, при котором дефект мелких трубок (канальцев) в почках вызывает у человека большое количество мочи и потерю слишком большого количества воды. .

    Альтернативные названия

    Несахарный почечный диабет; Приобретенный несахарный почечный диабет; Врожденный несахарный диабет; NDI

    Причины

    Обычно почечные канальцы позволяют большей части воды в крови отфильтровываться и возвращаться в кровь.

    НДИ возникает, когда канальцы почек не реагируют на гормон в организме, называемый антидиуретическим гормоном (АДГ), также называемый вазопрессином. ADH обычно побуждает почки делать мочу более концентрированной.

    В результате дефекта почки выделяют с мочой слишком много воды. Это заставляет организм вырабатывать большое количество очень разбавленной мочи.

    NDI встречается редко. Врожденный нефрогенный несахарный диабет присутствует при рождении. Это результат дефекта, передаваемого через семьи.Обычно страдают мужчины, хотя женщины могут передать этот ген своим детям.

    Чаще всего НДИ развивается по другим причинам. Это называется приобретенным расстройством. Факторы, которые могут вызвать приобретенную форму этого состояния, включают:

    • Закупорка в мочевыводящих путях
    • Высокий уровень кальция
    • Низкий уровень калия
    • Использование определенных лекарств (литий, демеклоциклин, амфотерицин B)

    Симптомы

    Вы можете испытывать сильную или неконтролируемую жажду и жажду ледяной воды.

    Вы будете выделять большое количество мочи, обычно от 3 до 15 литров в день. Моча очень разбавленная и похожа на воду. Возможно, вам нужно будет мочиться каждый час или даже чаще, даже ночью, когда вы не едите и не пьете так много.

    Если вы не пьете достаточно жидкости, это может привести к обезвоживанию. Симптомы могут включать:

    • Сухость слизистых оболочек
    • Сухая кожа
    • Впалые глаза
    • Впалые роднички (мягкое пятно) у младенцев
    • Изменения памяти или баланса

    Другие симптомы, которые могут возникать из-за недостатка жидкости , вызывающие обезвоживание, включают:

    • Усталость, слабость
    • Головная боль
    • Раздражительность
    • Низкая температура тела
    • Боль в мышцах
    • Учащенное сердцебиение
    • Потеря веса
    • Изменение бдительности и даже кома

    Экзамены и тесты

    Поставщик медицинских услуг осмотрит вас и спросит о симптомах у вас или вашего ребенка.

    Медицинский осмотр может выявить:

    • Низкое кровяное давление
    • Учащенный пульс
    • Шок
    • Признаки обезвоживания

    Анализы могут выявить:

    • Высокая осмоляльность сыворотки
    • Высокий диурез независимо от того, сколько жидкости вы выпили
    • Почки не концентрируют мочу, когда вам вводят ADH (обычно это лекарство, называемое десмопрессином)
    • Низкая осмоляльность мочи
    • Нормальный или высокий уровень АДГ

    Другие тесты, которые могут быть выполнены, включают:

    Лечение

    Целью лечения является контроль уровня жидкости в организме.Будет дано большое количество жидкости. Количество должно быть примерно равно количеству воды, теряемой с мочой.

    Если состояние вызвано определенным лекарством, отмена препарата может улучшить симптомы. Но НЕ прекращайте принимать какие-либо лекарства, не посоветовавшись предварительно со своим врачом.

    Могут быть назначены лекарства для улучшения симптомов за счет уменьшения диуреза.

    Перспективы (Прогноз)

    Если человек пьет достаточно воды, это состояние не окажет большого влияния на водный или электролитный баланс в организме.Иногда длительное мочеиспускание может вызвать другие проблемы с электролитами.

    Если человек не пьет достаточно жидкости, высокий диурез может вызвать обезвоживание и высокий уровень натрия в крови.

    NDI, присутствующий при рождении, является хроническим заболеванием, требующим пожизненного лечения.

    Возможные осложнения

    Без лечения NDI может вызвать любое из следующего:

    • Расширение мочеточников и мочевого пузыря
    • Повышенное содержание натрия в крови (гипернатриемия)
    • Тяжелое обезвоживание
    • Шок

    Когда обращаться к медицинскому специалисту

    Позвоните своему врачу, если у вас или у вашего ребенка есть симптомы этого расстройства.

    Профилактика

    Врожденный NDI нельзя предотвратить.

    Лечение заболеваний, которые могут привести к приобретенной форме состояния, в некоторых случаях может предотвратить его развитие.

    Изображения


    Ссылки

    Breault DT, Majzoub JA. Несахарный диабет. В: Kliegman RM, Stanton BF, St. Geme JW, Schor NF, ред. Учебник педиатрии Нельсона . 20-е изд. Филадельфия, Пенсильвания: Эльзевьер; 2016: глава 558.

    Хэннон MJ, Томпсон CJ.Вазопрессин, несахарный диабет и синдром несоответствующего антидиуреза. В: Jameson JL, De Groot LJ, de Kretser DM, et al, eds. Эндокринология: взрослая и детская . 7-е изд. Филадельфия, Пенсильвания: Эльзевьер Сондерс; 2016: глава 18.

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *