Врожденная цитомегаловирусная инфекция у новорожденных: признаки цитомегалии
Когда родители слышат от врачей после рождения, что у малыша обнаружена врожденная инфекция – это всегда тревожно. Особенно если название этой инфекции для них неизвестно, они ранее не слышали о подобном. Цитомегаловирусная инфекция среди взрослых встречается не очень часто, обычно имея вид бессимптомного носительства. Но в отношении детей, особенно новорожденных, наличие подобного вируса (а это именно вирусная инфекция), опасно тяжелыми поражениями внутренних органов.
Оглавление: Что это такое – цитомегалия? Как часто развивается врожденная цитомегалия Причина врожденной цитомегалии Как происходит заражение? Как проявляется цитомегалия у младенцев? Как поставить диагноз? Если ли лечение цитомегаловируса у новорожденных
Что это такое – цитомегалия?
Врожденная цитомегалия (а если правильнее – цитомегаловирусная инфекция) это одна из опасных инфекций, развивающихся еще внутриутробно или в период родов, если малыш инфицируется этим вирусом от матери.
Важно
Основной характеристикой этой патологии является формирование множественных грубых пороков развития (если кроха заразился в утробе) или поражениями внутренних органов и системными проявлениями инфекции (при заражении перед родами и в их течении).
Нередко нет никаких симптомов болезни у матери, а затем и у крохи, помимо носительства вируса в крови, но могут выявляться и грубые поражения со стороны нервной системы – пороки мозга в виде гидроцефалии или микроцефалии, формирование энцефалопатии. Также поражаются внутренние органы с формированием желтухи, тяжелых пневмоний или нефритов, патологий со стороны органов чувств – слепоты или глухоты. Поставить диагноз подобной врожденной патологии можно по данным анализов, обнаружив антитела к вирусу в крови или моче, мазках с носоглотки и ликворе. Лечить подобную инфекцию трудно, спектр препаратов очень мал.
Как часто развивается врожденная цитомегалия
Считается, что среди всех врожденных инфекций именно цитомегалия относится к одной из лидирующих врожденных патологий. По данным разных авторов, она встречается с частотой от 0.2 до 3%, а если мать до беременности не была знакома с вирусом, и перенесла инфицирование, уже будучи в положении, риски для ребенка возрастают в десятки раз, достигая 30-50%. Это связано с отсутствием защитных антител. При вторичном инфицировании, то есть реактивации имевшейся у матери вирусной инфекции во время беременности, шансы на повреждения плода составляют около 1%.
Важно
Сегодня данная инфекция очень актуальная для неонатологии, так как заболеваемость цитомегалией и врожденными инфекциями возрастает, приходя на смену микробным инфекциям, с которыми уже частично научились бороться.
Нередко тяжелые последствия связаны с поздней диагностикой и отсутствием видимых клинических симптомов после того, как ребенок родился. Поэтому сегодня важно как можно раньше начинать профилактику подобных болезней, нужно прицельное и подробное обследование будущих мам на предмет обнаружения у них возбудителей скрытых инфекций, чтобы затем вести этих женщин по особым стандартам. Если своевременно начать лечение, можно снизить количество неблагоприятных исходов и инвалидности среди младенцев. Сегодня также врачи направляют усилия на то, чтобы разработать вакцины против этого вируса, чтобы защитить будущих матерей и их детей.
Причина врожденной цитомегалии
Основная причина, приводящая к развитию врожденной цитомегалии – это заражение особым видом вируса, содержащим в себе ДНК-цепочку. Он относится к группе герпесных, и соответственно обладает свойством, как и его собратья, пожизненно храниться в организме после первичного инфицирования. Возбудитель хорошо сохранятся в условиях комнатной температуры, но не выносит воздействия дезинфицирующих веществ. Внутри пораженных клеток он может выживать на протяжении длительного периода, уходя из-под надзора иммунной системы.
Если женщина ранее не контактировала с вирусом, риск ее инфицирования повышается, если будучи беременной, она контактирует с больными данной инфекцией, по долгу службы посещает места скопления людей или медицинские учреждения, где могут находиться инфицированные. Немалую роль играет сила иммунного ответа у самой женщины, особенно в условиях носительства вируса и его реактивации в последующем.
Важно
При активации инфекции при беременности шансы на поражение ребенка невысоки, иммунная система уже знакома с инфекцией и сдерживает ее развитие. Если же женщина ослаблена, имеются проблемы с иммунитетом и патологии, возможен перенос вируса к плоду.
Как происходит заражение?
По характеру течения инфекция может быть острой, затяжного и хронического течения. При острой и затяжной формах выявляются типичные симптомы, хроническую форму нередко можно обнаружить только по антителам и активности вируса в крови.
Также возможна классификация по преобладающему виду повреждений – со стороны печени и селезенки, легочная или мозговая, кишечная форма, но нередко они могут сочетаться между собой.
Как проявляется цитомегалия у младенцев?
Все зависит от срока заражения или реактивации инфекции. Если это ранний срок беременности, плод может быть инфицирован с тяжелыми пороками развития, что приводит к выкидышу или замиранию беременности. Возможно также заражение на протяжении второго и третьего триместра, что может завершаться внутриутробной гибелью малыша.
Обратите внимание
Если ребенок рождается инфицированным, у почти 90% младенцев врожденная инфекция протекает без симптомов, и только около 10% детей имеют определенные проявления поражения. Но именно эти дети имеют большой процент остаточных инвалидизирующих повреждений или гибели в первые недели жизни от тяжелых патологий внутренних органов.
Для классической внутриутробной цитомегалии типично три ведущих синдрома:
- Желтуха
- Увеличение печени с селезенкой
- Геморрагические проявления.
У новорожденных проявляется по телу сыпь в виде мелких кровоизлияний, точечных, как укол иголки, а также синяки и кровоподтеки по коже и слизистым. Возможно появление крови в фекалиях. Обычно подобное явление проходит в течение двух недель.
При врожденной цитомегалии типично также поражение головного мозга в виде гидроцефалии (скопление жидкости вокруг мозга), микроцефалии (уменьшен размер головки), энцефалопатии с судорогами, дрожанием конечностей, подбородка. Возможно также формирование острого энцефалита с последующими кальцификатами в ткани мозга. Наряду с этим нередко выявляется врожденная пневмония тяжелого течения, повреждения почек и гепатиты, воспалительный процесс в слюнных железах и поражение сетчатки глаз, слухового нерва с формированием сенсоневральной тугоухости. Реже при цитомегалии могут развиваться пороки сердца с дефектами перегородок между предсердиями либо желудочками, клапанные пороки на легочной артерии, аорте или в зоне митрального клапана.
Одним из характерных симптомов патологии может становиться снижение массы тела ребенка при рождении и около 30% случаев недоношенности. По мере роста формируется гипотрофия (дефицит массы тела), требующая специальной методики коррекции. Серьезные поражения мозга могут приводить в последующем к отставанию в психомоторном развитии и формированию умственной отсталости (олигофрения), возможна в последующем проблема с обучением и усвоением материала, памятью и мышлением. При тяжелом поражении печени может развиваться цирроз в периоде от полугода до года.
Как поставить диагноз?
Если беременная перенесла в период беременности первичное инфицирование цитомегаловирусом, показана подробная пренатальная диагностика. Она позволяет выявить у плода врожденные дефекты, которые могут сопутствовать активности вируса, но не саму инфекцию.
Важно
При подозрении на цитомегалию при беременности сразу после родов у младенца берется анализ крови для того, чтобы подтвердить или опровергнуть заражение. Это связано с тем, что симптомы при подобной патологии на начальном этапе отсутствуют.
Поэтому основа диагностики — лабораторные исследования.
Диагноз можно подтвердить при обнаружении в моче или крови самого вируса методом ПЦР или выявить антитела класса IgM и IgG к вирусу методом ИФА
.Сложность ранней диагностики в том, что антитела у новорожденного могут быть как собственными, так и материнскими, если женщина при беременности переносила инфекцию, а плод при этом не был заражен. Чтобы отличить материнские антитела от младенческих исследования проводят последовательно несколько раз, при возрастании титра антител в 4 раза и более при повторных исследованиях можно говорить об инфекции у младенца. Повторяют анализ спустя неделю от первого, и оценивают уровень антител.
Если же по данным ПЦР-анализа вирус выявили, это подтверждает диагноз стопроцентно. Но делается такой анализ длительно, а наличие вируса в крови еще не говорит об активности его и формировании инфекции. Поэтому проводят сразу два этих исследования, которые дополняют данные друг друга. Особенно тщательно нужно обследовать тех детей, чьи матери при беременности переносили острую инфекцию, и у них выявлялись антитела к цитомегалии.
Рекомендуем прочитать: Цитомегалия при беременности
Если ли лечение цитомегаловируса у новорожденных
Специфических препаратов против цитомегалии практически нет, после подтверждения диагноза у младенцев в стационаре применяют только специфический вид иммуноглобулина – анти-цитомегаловирусный. В нем содержатся готовые антитела против инфекции, которые связывают вирусные частицы в крови младенца. Дополняет лечение применение интерфероновых препаратов и его индукторов. При поражении определенных органов назначают специальное лечение, исходя из того, какие симптомы имеют место. Успех в лечении достигается тогда, когда вирус не выявляется в крови.
Парецкая Алена, педиатр, медицинский обозреватель
4,259 просмотров всего, 3 просмотров сегодня
Загрузка…Цитомегаловирусная инфекция
Цитомегаловирусная инфекция (ЦМВ-инфекция) — антропонозная оппортунистическая инфекция, протекающая обычно латентно или легко. Представляет опасность при различных иммунодефицитных состояниях и беременности (вследствие риска внутриутробного заражения плода).
Краткие исторические сведения
Ещё в 1882 г. немецкий патологоанатом X. Рибберт обнаружил в почечных канальцах мертворождённого ребёнка своеобразные гигантские клетки с включениями в ядре. Впоследствии они получили название цитомегалических клеток (Гудпасчер Э. Тэлбот Ф. 1921). Позднее Л. Смит и У. Роу (1956) выделили вирус, вызывающий заболевание с развитием характерной цитомегалии. Он был назван цитомегаловирусом (ЦМВ), а само заболевание — цитомегаловирусной инфекцией.
Этиология
Возбудитель — ДНК-геномный вирус рода Cytomegalovirus подсемейства Be—taherpesvirinae семейства Herpesviridae. Известно 3 штамма вируса: Davis, AD-169 и Кегг. Медленная репродукция вируса в клетке возможна без её повреждения. Вирус инактивируется при нагревании и замораживании, хорошо сохраняется при комнатной температуре. При — 90 °С сохраняется длительное время, сравнительно стабилен при рН 5,0-9,0 и быстро разрушается при рН 3,0.
Эпидемиология
Резервуар и источник инфекции — человек с острой или латентной формой заболевания. Вирус может находиться в различных биологических секретах: слюне, отделяемом носоглотки, слезах, моче, испражнениях, семенной жидкости, секрете шейки матки.
Механизмы передачи многообразны, пути передачи — воздушно-капельный, контактный (прямой и опосредованный — через предметы обихода) и трансплацентарный. Возможно заражение половым путём, при пересадке внутренних органов (почек или сердца) и переливании крови инфицированного донора. Интранатальное заражение ребёнка наблюдают гораздо чаще трансплацентарного. Наиболее опасно для плода инфицирование матери в I триместр беременности. В подобных ситуациях наиболее велика частота нарушений внутриутробного развития.
Естественная восприимчивость людей высокая, но широко распространена латентная инфекция. Клинические проявления инфекции, относимой к оппортунистическим заболеваниям, возможны в условиях первичного или вторичного иммунодефицита.
Основные эпидемиологические признаки. Болезнь регистрируют повсеместно, о её широком распространении свидетельствуют противовирусные AT, выявляемые у 50—80% взрослых. Многообразие путей заражения ЦМВ и полиморфность клинической картины определяют эпидемиологическую и социальную значимость ЦМВ-инфекции. Это заболевание играет важную роль в трансплантологии, гемотрансфузиологии, перинатальной патологии, может быть причиной недоношенности, мертворождений, врождённых дефектов развития. У взрослых ЦМВ-инфекцию встречают как сопутствующее заболевание при различных иммуно-дефицитных состояниях. Продолжающееся загрязнение окружающей среды, применение цитостатиков и иммунодепрессантов способствуют росту частоты ЦМВ-инфекции. В последние годы особенно актуальным стало её обострение у ВИЧ-инфицированных. У беременных с латентной ЦМВ-инфекцией поражение плода происходит далеко не всегда. Вероятность внутриутробного заражения значительно выше при первичном инфицировании женщины во время беременности. Сезонных или профессиональных особенностей заболеваемости не выявлено.
Патогенез
При различных путях передачи воротами инфекции могут быть слизистые оболочки верхних дыхательных путей, ЖКТ или половых органов. Вирус проникает в кровь; кратковременная вирусемия быстро завершается локализацией возбудителя при внедрении в лейкоциты и мононуклеарные фагоциты, где происходит его репликация. Инфицированные клетки увеличиваются в размерах (цитомега-лия), приобретают типичную морфологию с ядерными включениями, представляющими собой скопления вируса. Образование цитомегалических клеток сопровождается интерстициальной лимфогистиоцитарной инфильтрацией, развитием узелковых инфильтратов, кальцификатов и фиброза в различных органах (рис. 18, см. цв. вклейку), железистоподобных структур в головном мозге.
Вирус способен длительно и латентно персистировать в органах, богатых лимфоидной тканью, будучи защищенным от воздействия AT и ИФН. В то же время он может подавлять клеточный иммунитет прямым воздействием на Т-лимфоци-ты. При различных иммунодефицитных состояниях (в раннем детском возрасте, при беременности, применении цитостатиков и иммунодепрессантов, ВИЧ-инфекции) и прежде всего при нарушениях клеточного иммунитета, дополнительно усугублённых прямым воздействием вируса, возможны реактивация возбудителя и его гематогенная генерализация с поражением практически всех органов и систем. При этом большое значение имеет эпителиотропность вируса. Она особенно выражена по отношению к эпителию слюнных желёз, под воздействием вируса превращающемуся в цитомегалические клетки.
Активную ЦМВ-инфекцию рассматривают как индикатор дефектов клеточного иммунитета, она включена в группу СПИД-ассоциированных состояний.
Клиническая картина
Среди разнообразных вариантов течения ЦМВ-инфекции преобладают субклинические формы и латентное вирусоносительство. Клинически выраженной инфекция становится в условиях иммунодефицита. Единая клиническая классификация ЦМВ-инфекции не разработана. В соответствии с одной из классификаций (Казанцев А.П., Попова Н.И., 1980), выделяют врождённую ЦМВ-инфекцию в острой и хронической формах и приобретённую ЦМВ-инфекцию в латентной, острой мононуклеозной или генерализованной формах.
Врождённая ЦМВ-инфекция. В большинстве случаев клинически не проявляется на ранних этапах жизни ребёнка, однако на более поздних стадиях его развития выявляют разнообразную патологию: глухоту, хориоретинит с атрофией зрительных нервов, снижение интеллекта, нарушения речи. Вместе с тем в 10— 15% случаев при врождённой ЦМВ-инфекции развивается так называемый явный цитомегаловирусный синдром. Его проявления зависят от сроков заражения плода во время беременности.
• Острая врождённая ЦМВ-инфекция. — На ранних сроках беременности приводит к внутриутробной гибели плода или рождению ребёнка с разнообразными пороками развития: микроцефалией, микро- и макрогирией, гипоплазией лёгких, атрезией пищевода, аномалиями строения почек, дефектами межпредсердной и межжелудочковой перегородок, сужением лёгочного ствола и аорты и т.д.
— При заражении плода в поздние сроки беременности пороки развития не формируются, однако у новорождённых с первых дней жизни выявляют признаки разнообразных заболеваний: геморрагический синдром, гемолитическую анемию, желтухи различного генеза (вследствие врождённого гепатита, цирроза печени, атрезии жёлчных путей). Возможны разнообразные клинические проявления, свидетельствующие о поражении различных органов и систем: интерстициальная пневмония, энтериты и колиты, поликистоз поджелудочной железы, нефрит, менингоэнцефалит, гидроцефалия.
— Острая врождённая ЦМВ-инфекция при развитии явного цитомегалови-русного синдрома имеет склонность к генерализации, тяжёлому течению с присоединением вторичных инфекций. Часто неизбежен летальный исход в течение первых недель жизни ребёнка.
• Хроническая врождённая ЦМВ-инфекция. Характерны микрогирия, гидроцефа-
лия, микроцефалия, помутнение хрусталика и стекловидного тела. Приобретённая ЦМВ-инфекция.
• У взрослых и детей старшего возраста в большинстве случаев протекает латен-
тно в виде бессимптомного носительства или субклинической формы с хроническим течением.
• Острая форма приобретённой ЦМВ-инфекции. Часто может не иметь чёткой кли-
нической симптоматики, иногда по основным клиническим проявлениям сходна с гриппом, инфекционным мононуклеозом или вирусным гепатитом.
• У взрослых с иммунодефицитными состояниями различной выраженности (от
физиологической иммуносупрессии при беременности до ВИЧ-инфекции), а также у детей до 3 лет реактивация ЦМВ проявляется в виде генерализованной формы с разнообразными поражениями органов и систем. В процесс могут быть вовлечены ЦНС, лёгкие, печень, почки, ЖКТ, мочеполовая система и т.д. Наиболее часто диагностируют гепатит, интерстициальную пневмонию, энтероколиты, воспалительные процессы различных отделов половых органов (чаще у женщин), энцефалиты. При полиорганных поражениях заболевание отличает тяжёлое течение, оно может принимать черты сепсиса. Исход часто неблагоприятный.
Любые проявления ЦМВ-инфекции рассматривают как индикаторные в отношении ВИЧ-инфекции. В этом случае необходимо обследование больного на AT к ВИЧ.
Дифференциальная диагностика
Довольно затруднительна из-за отсутствия или разнообразия клинических проявлений.
Лабораторная диагностика
Наиболее простые методы исследования — цитоскопия слюны и мочи, а также материала, полученного при биопсии и аутопсии для выявления специфических цитомегалических клеток. В исследуемых образцах с помощью ПЦР можно выявить вирусную ДНК (в настоящее время расценивают как наиболее достоверный диагностический тест).
Серологические методы (ИФА, РИА, РИФ и иммуноблоттинг) направлены на выявление AT различных классов. При первичной ЦМВ-инфекции обнаруживают IgM, при реактивации процесса — одновременно IgM и IgG. Поскольку при врождённой ЦМВ-инфекции титры IgM быстро снижаются, уже на втором году жизни ребёнка они могут отсутствовать.
Вирусологические методы (изоляция вируса на культуре фибробластов человека, определение Аг вируса в исследуемом материале с помощью моноклональных AT) в клинической практике не получили распространения из-за сложности.
Осложнения
Осложнения разнообразны и зависят от клинических вариантов течения заболевания.
Лечение
Лечение представляет определённые трудности, так как ИФН и многие противовирусные средства (ацикловир, видарабин, виразол) оказались неэффективными, а в некоторых случаях их применение вызывает парадоксальные реакции. Ганцикловир замедляет развитие цитомегаловирусного ретинита, но мало результативен при поражениях лёгких, мозга, органов ЖКТ. Определённые перспективы имеет препарат фоскарнет. Возможно применение антицитомегаловирусного гипериммунного человеческого иммуноглобулина. Для лечения женщин с отягощенным акушерским анамнезом предложено назначать иммуномодуляторы (ле-вамизол, Т-активин).
Эпидемиологический надзор
Направлен на оценку широты распространённости инфекции среди населения, выявление групп и факторов риска инфицирования.
Профилактические мероприятия
Специфическая профилактика не разработана. При переливании крови следует использовать кровь здоровых доноров, не содержащую AT к ЦМВ, то же относится и к пересадке внутренних органов. Показано применение с профилактической целью специфического гипериммунного иммуноглобулина в группах риска (реципиентам костного мозга, сердца, почек и печени; больным, получающим цитостатические препараты, беременным). В профилактике врождённой инфекции большое значение имеет предупреждение контактов беременных с больными, строгое соблюдение противоэпидемического режима в родовспомогательных учреждениях. Дети, родившиеся от матерей с ЦМВ-инфекцией и не имеющие признаков инфицирования, не подлежат грудному вскармливанию. В случае рождения ребёнка с ЦМВ-инфекцией повторную беременность можно рекомендовать не ранее чем через 2 года.
Мероприятия в эпидемическом очаге
Не регламентированы.
клинические рекомендации по диагностике и лечению
Цитомегаловирус (ЦМВ) представляет собой распространенный вирус бета-герпеса, который поражает большинство людей. Первичная инфекция у лиц с нормальной иммунной функцией, как правило, протекает бессимптомно.
После первичной инфекции ЦМВ провоцирует появление пожизненной латентности в различных клетках организма-хозяина с периодическими моментами субклинической реактивации, контролируемой функционирующей иммунной системой. На момент проявления реактивации (или первичной инфекции) у пациентов с тяжелым нарушением иммунной функции (реципиенты трансплантатов или больные СПИДом с показателем CD4 <50 клеток/ микролитр) часто возникает неконтролируемая репликация ЦМВ, что приводит к клиническим проявлениям, таким как лихорадка, подавление функции костного мозга и инвазивная инфекция тканей.
ЦМВ является членом семейства вирусов герпеса. ЦМВ содержит геном двухспиральной линейной ДНК, икосаэдрический вирусный капсид и белок вирусной оболочки, который включает высокоиммуногенный гликопротеин В. Биологической характеристикой всех вирусов герпеса, включая ЦМВ, является способность устанавливать латентность после первичного инфицирования. Такая биологическая характеристика позволяет периодически реактивировать вирусную активность в течение жизни человека-хозяина.
Пути передачи включают передачу от человека к человеку (поцелуи, интимный контакт, половой акт), вертикальную передачу (передача от матери к ребенку, что приводит к врожденной инфекции), переливание крови и трансплантацию органов или гемопоэтических стволовых клеток.
ЦМВ поражает различные клетки, включая мононуклеарные лейкоциты и эндотелиальные клетки. ЦМВ имеет цикл репликации, который составляет примерно 1 день, у лиц с ЦМВ, не получавших лечения, в результате которого появляются дочерние вирусы.
Во время развития инфекции антигены ЦМВ активируют врожденную иммунную систему для секреции различных противовирусных пептидов, включая интерферон. Некоторые исследования позволяют предположить, что это частично вызвано семейством толл-подобных рецепторов молекул с возможностью распознавания особенностей. В результате этого врожденная иммунная реакция способствует развитию гуморального и клеточно-опосредованного адаптивного иммунитета, который, в конечном итоге, контролирует вирусную инфекцию, тем самым приводя к появлению латентного состояния.
Факторы, ухудшающие врожденные и адаптивные иммунные реакции, влияют на возникновение неконтролируемой вирусной реактивации и репликации, что приводит к вирусным цитопатическим эффектам и клиническим заболеваниям.
Ключевые диагностические факторы
- Наличие факторов риска: ЦМВ-сероотрицательных реципиентов трансплантированных органов от сероположительного донора, ЦМВ-сероположительных реципиентов трансплантированных органов, состояние «трансплантат против хозяина», некоторые иммуносуппрессанты, СПИД, трансплантацию органов или гемопоэтических стволовых клеток, острые инфекции в условиях интенсивной терапии и ЦМВ-инфекцию во время беременности (риск врожденного ЦМВ-заболевания у новорожденных).
- Недомогание: новое проявление или значительное повышение недомогания/усталости часто выступает первичным симптомом при ЦМВ-заболевании, связанным с трансплантацией цельных органов и на первичной стадии может не сопровождаться лихорадкой.
- Лихорадка: является распространенным клиническим проявлением ЦМВ-заболевания у реципиентов трансплантированного органа.
- Диарея: наиболее распространенный инвазивный симптом поражения органов при ЦМВ-заболевании реципиентов трансплантированного органа.
- Тошнота и рвота
- Новорожденный: потеря слуха
- Новорожденный: микроцефалия: микроцефалия может быть выявлена при дородовом ультразвуком исследовании или при рождении.
- Новорожденный: низкий тонус, слабая моторная функция и ненормальное запрокидывание головы
- Аномалии фундоскопии:
- Исследование глазного дна назначается пациентам со СПИДом при показателях CD4 T <50 клеток/микролитр. Пациенты, которым были пересажены органы, и которые жалуются на зрительные нарушения, должны пройти фундоскопичне обследование на наличие ЦМВретинита.
- В случае ЦМВ-ретинита, офтальмоскопическое обследование позволяет обнаружить область инфаркта, кровоизлияния, периваскулярной оболочки и помутнение сетчатки.
Диагностика
Клиническая презентация ЦМВ-инфекции зависит от состояния иммунной системы пациента. Пациенты со здоровым иммунитетом часто не имеют проявлений клинических симптомов. Однако, у лиц с иммунодефицитом может наблюдаться лихорадка, подавление функции костного мозга и заболевания конечных органов.
Все пациенты с клиническими проявлениями инфекции ЦМВ должны пройти исследование общего анализа крови, уровня креатинина сыворотки и функциональных проб печени (ФПП). Диагностика для подтверждения инфекции ЦМВ должна проводится в случае подозрения на инфицирование, при этом метод диагностики зависит от иммунного статуса человека.
Лабораторная оценка ЦМВ
У пациентов со здоровым иммунитетом первичную ЦМВ-инфекцию диагностируют с помощью серологического исследования, на котором определяют ЦМВ-специфические IgM. Низкая авидность ЦМВ-антител может подтвердить диагноз недавней ЦМВ-инфекции.
Серологическое исследование в условиях трансплантации полезно только для установления риска возникновения ЦМВ-заболевания, но для постановки диагноза острой ЦМВ-инфекции бесполезно. У пациентов с ослабленным иммунитетом диагноз ЦМВ-заболевания подтверждается наличием или фиксацией вируса в образцах крови и тканей.
Для проведения демонстрации ЦМВ можно использовать вирусную культуру крови, респираторные выделения, стекловидную жидкость, спинномозговую жидкость и образцы тканей. Для получения демонстрации с использованием культуры, помещенной в обычную пробирку, может потребоваться несколько недель, прежде чем начнут проявляться цитопатические эффекты; как результат, это не является полезным элементом клинической практики в режиме реального времени. Исследование однослойной культуры клеток (другой тип метода исследования вирусной культуры) позволяет получить результаты в течение 48 часов, но вирусная культура, как правило, характеризуется умеренной чувствительностью, поэтому данный метод был заменен на молекулярную диагностику в большинстве сред.
В настоящее время самым быстрым и чувствительным молекулярным методом идентификации ЦМВ в таких образцах выступает количественная амплификация нуклеиновых кислот, которая позволяет выявить и качественно оценить вирусную нуклеиновую кислоту. Многие врачи считают такой диагностический метод предпочтительным. Данный анализ является быстрым, а его количественная характеристика позволяет прогнозировать течение заболевания и может использоваться в качестве руководства во время лечения. Однако, результаты различных анализов амплификации нуклеиновых кислот не сравнивались напрямую. Был разработан стандарт ВОЗ для количественного выявления ЦМВ-инфекции, при этом теперь существует возможность документировать вирусные нагрузки в международных единицах, что позволяет повысить уровень стандартизации, хотя некоторые данные свидетельствуют о значительной вариативности данных между лабораториями.
В некоторых центрах, определение антигена рр65 (анализ на антигены) в лейкоцитах периферической крови является быстрым методом диагностики. Требование к диагностике лейкоцитов в этом случае ограничивает применение данной диагностики только к пациентам с лейкопенией, таким как реципиенты трансплантатов гемопоэтических стволовых клеток и пациентам, принимающим цитотоксические препараты. Кроме этого, данная диагностика является полуколичественной и сложной для стандартизации в различных центрах.
Диагностические исследования
Исследование | Результат |
Развернутый анализ крови
|
|
Уровень креатинина в сыворотке крови
|
|
Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) сыворотки
|
|
Щелочная фосфатаза плазмы
|
|
Серологическое исследование
|
|
Определение рр65 антигена
|
|
Определение нуклеиновых кислот
|
|
Количество CD4 лимфоцитов
|
|
Рентгенография органов грудной клетки
|
|
Исследования лиц с нормальной иммунной функцией
- У здоровых лиц ЦМВ-инфекция, как правило, бессимптомная.
- В случае бессимптомного протекания, клинические проявления ЦМВ-инфекции могут напоминать синдром инфекционного мононуклеоза (лихорадка, недомогание, боль в горле).
- Может проявляться макулопапулезная сыпь после приема антибиотиков.
- Физический осмотр часто ничем не отличается, за исключением лимфаденопатии. Иногда наблюдается спленомегалия.
Общий анализ крови:
- Атипичный лимфоцитоз, который может быть лабораторным маркером вирусной инфекции, такой, как ЦМВ-инфекция, у пациента со здоровым иммунитетом.
Исследование функции печени:
- Может наблюдаться повышение показателей аминотрансферазы или щелочной фосфатазы.
Определение ЦМВ:
- Каждый пациент с подозрением на ЦМВ-инфекцию должен пройти обследование для подтверждения ЦМВ-инфекции. В то время как исследования амплификации нуклеиновых кислот и анализы на антигены обеспечивают получение быстрого диагноза, серологический ЦМВ-анализ (CMV IgM) является наиболее доступным в амбулаторных условиях и часто достаточным методом диагностики пациентов со здоровым иммунитетом
Исследования у новорожденных с врожденной ЦМВ-инфекцией
Дородовая диагностика:
- Если у матери во время беременности наблюдается серологическая конверсия с или без симптомов или на антенатальном ультразвуковом исследовании выявляют какие-либо аномалии, которые могут предполагать ЦМВ-инфекцию, стоит подозревать врожденную ЦМВ-инфекцию.
- Диагноз материнской первичной ЦМВ-инфекции во время беременности, как правило, основан на положительном показателе ЦМВ-IgG у беременной, ранее сероотрицательной или сероотрицательной на момент обнаружения специфического IgМ-антитела, которое связано с низкой авидностью IgG. При отсутствии универсального материнского скрининга серологическое тестирование на ЦМВ-инфекцию показано женщинам с гриппоподобными заболеваниями во время беременности или же после получения результатов сонографии, указывающих на врожденную ЦМВ-инфекцию, а также если мать без симптомов запросила такое исследование. О схожих клинических результатах сообщалось у новорожденных, которые были рождены матерями с первичной инфекцией, по сравнению с рожденными матерями с не первичными инфекциями. Таким образом, сероотрицательным матерям с более высоким риском контакта с ЦМВ (например, работники сферы здравоохранения и охраны здоровья детей, матери детей, посещающих детский сад) может быть предложен серологический мониторинг во время беременности.
- Ультразвуковые предродовые признаки, указывающие на врожденную ЦМВ-инфекцию, включают: ограничение внутриутробного роста плода, увеличение желудочков мозга, внутричерепное кальцинирование, микроцефалию и увеличение или уменьшение объема амниотической жидкости. Также можно наблюдать увеличение размеров печени, щитовидной железы или сердца, а также повышение эхогенности кишечника. Последующие ультразвуковые исследования необходимо проводить каждые 2-4 недели после постановки диагноза врожденной ЦМВ-инфекции для выявления аномалий при сонографии, которые могут помочь при прогнозировании состояния плода, хотя, в то же время, отсутствие данных при сонографии не гарантирует положительного результата.
- Амниоцентез или взятие крови у плода позволяет провести ЦМВ-тестирование, начиная с 21 недели гестации. Для диагностики врожденной ЦМВ-инфекции в околоплодных водах необходимо получить как минимум два положительных результата разных исследований. Образец крови плода может быть проверен на ЦМВ с использованием результатов диагностики антител IgM, антигенемии рр65, вирусной культуры и амплификации нуклеиновых кислот. Амниотическая жидкость также может быть протестирована на наличие вируса и идентификацию ДНК.
- Важными факторами, которые необходимо учитывать в случае проведения диагностики до момента рождения ребенка, выступают: подтверждение наличия первичной инфекции ЦМВ у матери, попытка установления момента поражения инфекцией матери и удобный момент взятия образцов плода. Есть повышенный риск ложноотрицательных результатов, если взятие образцов плода проводят слишком рано после начала развития инфекции у матери, обычно до 21 недели гестации. Необходимо проинформировать матерей о рисках передачи инфекции плоду, рисках диагностических процедур и рисках, связанных с инфекцией плода с целью принятия решения о дальнейшей диагностике и продлении беременности.
Признаки наличия при рождении:
- Около 80–90% новорожденных с врожденной ЦМВ-инфекцией при рождении не имеют симптомов. У оставшихся 10–20% могут наблюдаться микроцефалия, гепатоспленомегалия, петехии или пурпура, а также нейросенсорная потеря слуха. В редких случаях клинический осмотр может выявить гипотонию или аномальное запрокидывание головы. Из 10– 20% новорожденных с симптомами при рождении у 40–60% разовьются постоянные и долгосрочные нарушения нейропсихического развития, а также нейросенсорная глухота.
Диагностика при рождении:
- ОАК: может указывать на тромбоцитопению
- ФПП: показатели могут быть повышены.
Определение ЦМВ:
- ЦМВ можно выявить с помощью молекулярных исследований слюны и/или мочи, взятых в течение первых 3-х недель жизни. Другие диагностические методы, например, вирусологическое исследование, выявление антигена рр65 и серологическое исследование на ЦМВ благодаря повышенной чувствительности молекулярных исследований рутинно не проводят. ЦМВ также можно выявить с помощью молекулярных исследований центральной нервной системы и образцов крови.
Ультразвуковое исследование головного мозга/МРТ:
- Всем младенцам с подозрением на врожденную ЦМВ-инфекцию нужно провести ультразвуковое исследование головного мозга с или без МРТ головного мозга для определения неврологического нарушения на начальном уровне.
- Возможно, выявление внутричерепных кальцификатов, микроцефалии, расширений желудочков мозга и аномалий белого вещества.
Предродовой ЦМВ-скрининг
Антенатальный скрининг на ЦМВ рутинно не выполняется, но рекомендован, если у матери наблюдаются мононуклеозоподобные симптомы или на антенатальном ультразвуковом исследовании у плода были выявлены аномалии. Его можно предложить матерям, которые запрашивают тестирование.
Дифференциальная диагностика
Заболевание | Дифференциальные признаки/симптомы | Дифференциальные обследования |
|
| |
|
| |
|
|
Лечение
У пациентов со здоровым иммунитетом ЦМВ-инфекция, как правило, локальная, поэтому противовирусная терапия не назначается.
Клиническое проявление ЦМВ-инфекции у пациентов, перенесших операцию по трансплантации органов, зависит от общего состояния иммунной системы организма хозяина, а в случаях тяжелого клинического заболевания интенсивность иммуносупрессии должна быть по возможности снижена. У пациентов, страдающих СПИДом, необходимо рассматривать антиретровирусную терапию (АРТ) как способ лечения основной ВИЧ-инфекции. Есть риск развития синдрома восстановления иммунитета у пациентов с ЦМВ-увеитом, проходящих АРТ.
Пациенты со здоровым иммунитетом
У пациентов со здоровой иммунной системой ЦМВ-инфекция и заболевание исчезают без противовирусного лечения. У таких пациентов выработка ЦМВ-специфического иммунитета во время заболевания достаточна для лечения клинического заболевания. Соответственно, противовирусное лечение не является необходимым.
Реципиенты трансплантатов, страдающие ЦМВ-инфекцией
Целью лечения ЦМВ-инфекции является быстрый контроль репликации вируса и клинических заболеваний с применением перорального валганцикловира или внутривенного ганцикловира. Было показано, что пероральный валганцикловир не уступает внутривенному ганцикловиру в лечении ЦМВ-заболевания у реципиентов трансплантатов почки, печени, сердца и легкого.
Таким образом, пероральный валганцикловир является предпочтительным для лечения ЦМВ-заболевания по причине сниженного риска возникновения осложнений, связанных с внутривенным введением препарата и пребыванием в стационаре.
Однако внутривенный ганцикловир может быть предпочтителен при тяжелом и угрожающем жизни ЦМВ-заболевании (например, пневмонит, заболевание, требующее госпитализации в отделение интенсивной терапии, тяжелое заболевание желудочно-кишечного тракта с профузной диареей либо когда оптимальное воздействие препарата имеет важное значение или может быть проблематичным).
В этом контексте валганцикловир должен быть использован как следующий шаг после первичной терапии с введением ганцикловира внутривенно до наступления клинического улучшения. Благодаря значительной ассоциированной нефротоксичности фоскарнет является препаратом второй линии для лечения ЦМВ-заболевания и должен быть отложен для пациентов с непереносимостью валганцикловира или ганцикловира во время фазы индукции.
Рутинное применение иммуноглобулинов (взятых наугад или ЦМВ-гипериммунных глобулинов) на данный момент в качестве вспомогательной терапии не рекомендовано. В случае тяжелого ЦМВ-заболевания, особенно у пациентов с трансплантатами легкого и гемопоэтических стволовых клеток с ЦМВ-пневмонитом, можно рассматривать вспомогательное использование иммуноглобулинов, хотя доказательств их явных преимуществ недостаточно. Руководства по определению тяжести заболевания отсутствуют; решение принимается лечащим врачом.
Пациенты со СПИДом, страдающие такими ЦМВ-заболеваниями, как ретинит
У больных, страдающих СПИДом, слепота, вызванная ЦМВ-хориоретинитом, часто является неотвратимой, а лечение направлено на остановку прогрессирования заболевания. Препараты ганцикловира обычно используются в качестве препаратов первой линии для лечения цитомегаловирусной инфекции. Для пациентов с непосредственно угрожающим зрению ЦМВ-ретинитом интравитреальное введение ганцикловира или фоскарнета в сочетании с системным валганцикловиром является предпочитаемой первоначальной терапией.
Альтернативные варианты лечения включают интравитреальный ганцикловир или фоскарнет в комбинации с системным ганцикловиром, фоскарнетом или цидофовиром (с терапией пробенецидом и солевым раствором до и после терапии цидофовиром).
Первоначальная терапия должна сопровождаться постоянной поддерживающей терапией. При небольших периферических поражениях, которые не угрожают зрению, достаточно только валганцикловира перорально. Альтернативные варианты включают внутривенное введение ганцикловира, фоскарнета или цидофовира.
Важно, чтобы при интравитреальном введении ганцикловира назначалась системная терапия с целью предупреждения развития контралатерального ретинита и других внеглазных ЦМВзаболеваний. И хотя, будучи эффективными в использовании, цидофовир и фоскарнет менее приоритетные для применения ввиду их токсичности.
Для желудочно-кишечного заболевания рекомендовано использовать внутривенный ганцикловир или фоскарнет в течение 21–42 дней (или до тех пор, пока не будут устранены признаки и симптомы). Валганцикловир является лечением второй линии, если симптомы не достаточно серьезны, чтобы наносить ущерб оральной абсорбции. Поддерживающая терапия обычно не требуется при ЦМВ-эзофагите и колите, но ее следует рассматривать после рецидивов.
Для пневмонита используют внутривенный ганцикловир или фоскарнет, хотя данных о результатах лечения недостаточно, а оптимальная длительность терапии не была установлена. Комбинации внутривенного ганцикловира и фоскарнета используют для стабилизации неврологического заболевания и повышения эффективности.
Поддерживающая терапия должна продолжаться всю жизнь если нет доказательств восстановления иммунитета. Пациентам также нужно незамедлительно назначать АРТ для контроля ВИЧ-инфекции и стимулирования восстановления иммунитета. У некоторых пациентов, иммунная система которых восстанавливается, может возникнуть синдром восстановления иммунитета, который сопровождается усилением воспаления, вызванного ЦМВ-ретинитом.
Врожденная ЦМВ-инфекция
Новорожденных с врожденным ЦМВ-заболеванием средней и тяжелой степени с симптомами следует лечить внутривенным ганцикловиром или пероральным валганцикловиром в первый месяц жизни в течение периода, который не должен превышать 6 месяцев.
Обоснование противовирусного лечения поддерживается многими рандомизированными исследованиями. В одном рандомизированном клиническом исследовании у пациентов, получавших внутривенный ганцикловир в течение 6 недель, через 6 месяцев и 1 год ухудшение слуха возникало реже, а показатели развития нервной системы улучшились по сравнению с отсутствием лечения. Нейтропения была частым побочным эффектом ганцикловира.
Одно плацебо-контролируемое исследование показало отсутствие улучшений при краткосрочном лечении, и значительное, хотя и умеренное, улучшение развития нервной системы и слуха в долгосрочной перспективе при 6-месячном лечении валганцикловиром по сравнению с плацебо.
В настоящее время данных для рекомендации лечения новорожденных с врожденной ЦМВ без симптомов или же легкой степени недостаточно. Проводят некоторые исследования, чтобы установить, есть ли преимущество в лечении новорожденных с изолированной нейросенсорной потерей слуха или в лечении новорожденных после первого месяца жизни.
Также на данный момент недостаточно данных относительно предотвращения ЦМВ-инфекции с помощью лечения первичной ЦМВ-инфекции беременных женщин противовирусными препаратами (например, валацикловиром) или с помощью пассивной иммунизации внутривенными иммуноглобулинами.
врождённая и хроническая ЦМВИ, как лечить, последствия
Цитомегаловирус – болезнь, которая передаётся грудничку от матери. Цитомегаловирус у новорождённых протекает по-разному, но всегда несёт тяжёлые последствия для здоровья. Несвоевременная диагностика приводит к задержкам в развитии и патологиям внутренних органов у грудничка.
Как происходит заражение
У грудничка герпес 5 типа, которым и является цитомегаловирус, «селится» в организме через контакт с матерью. Инфицирование с разной долей вероятности происходит на любом этапе вынашивания ребёнка.
Основной путь заражения женщины во время беременности – через орогенитальный половой контакт. Цитомегаловирус начинает свою деятельность незаметно. Женщины чаще всего думают, что болеют простудой или гриппом. Плод в это время уже может быть глубоко поражён ЦМВИ.
Проникнуть в организм матери цитомегаловирус способен и через процедуру переливания крови или трансплантацию внутренних органов. Диагностировать его сложно, что в ряде случаев приводит к отторжению пересаженного органа.
Слабое состояние иммунитета – подкрепление для цитомегаловируса. Беременность забирает много сил, поэтому организм теряет устойчивость ко многим заболеваниям. Если у женщины проблемы с иммунной защитой организма, ЦМВИ легко заразит околоплодные воды. Оттуда инфекция быстро попадёт к плоду. Новорождённый в трети случаев заражается при контактах с выделениями матери: грудным молоком, слюной, кровью при прохождении родовых путей во время родов.
Цитомегаловирус при беременности: последствия для плода, диагностика (анализы)
Клинические проявления ЦМВИ у новорождённых
Узнают о заражении в 21 день жизни грудничка. ЦМВ проявляется у новорождённых в виде различных симптомов, иногда прямо противоположных. Факт их наличия даёт врачам повод для проверки на цитомегаловирус. К наиболее характерной симптоматике относят:
- микро- или гидроцефалию;
- увеличенный размер сердца, печени, селезёнки;
- глухоту;
- мутный хрусталик глаза;
- неправильно развитую челюсть;
- судороги и параличи;
- нарушение координации;
- сильно сниженную массу тела.
У младенцев в первый месяц жизни берут пробы крови. Цитомегаловирус диагностируется безошибочно, если показатель специфического антигена IgG выше нормы в 4 раза. Таким образом врачи не только отсеивают другие причины болезней, но и определяют, был ли грудничок заражён внутриутробно, или это произошло после появления на свет.
Врождённая цитомегаловирусная инфекция
У новорождённых врождённую цитомегаловирусную инфекцию часто видно по неправильному строению черепа. Впоследствии страдает головной мозг, что отрицательно сказывается на развитии грудничка.
Первый порок называется микроцефалией. Это последствие цитомегаловируса проявляется у новорождённых в виде непропорционально маленького черепа. Окружность головы грудничка при измерении меньше нормы на 10 сантиметров. Мозгу новорождённого становится тесно в черепной коробке, в итоге он лишается части функций.
Фото 1 — нормальная форма черепа, фото 2 — микроцефалия.
1 2
К прочим признакам микроцефалии у грудного ребёнка относят увеличенные уши и надбровные дуги, косое расположение глаз, плохие пропорции других частей тела – к примеру, ручки разного размера. Впоследствии таким детям сложно научиться ходить и говорить, а по мере взросления – адаптироваться к социальной жизни. Задержки умственного развития грудничка приводят к психическим заболеваниям.
Среди других проявлений инфекции – гидроцефалия с прямо противоположными симптомами. У страдающих этим заболеванием новорождённых череп непропорционально увеличен в связи с накапливанием внутри спинномозговой жидкости. Гидроцефалия гораздо менее опасна, и её возможно излечить.
Фото 1 — циркуляция линквора нарушена, фото 2 — патология отсутствует.
1 2
У новорождённых гидроцефалов не ущемляется работа мозга, но большая голова становится причиной физического дискомфорта. Глазные диски увеличены, из-за чего снижается зрение. Вены на голове набухают, а швы у родничка часто расходятся. Кроме того, новорождённому сложно двигать глазами.
Основная опасность гидроцефалии кроется в возможности менингита. Он поражает мозговые оболочки и способен привести к смертельному исходу. Первоначально диагностируется по плохому аппетиту новорождённого, вялости, бледности и сильной пульсации сосудиков у родничка.
Острая форма врождённой ЦМВИ
Иммунная система грудничка работает плохо. А под действием цитомегаловируса и вовсе начинает перестраиваться конкретно под эту болезнь. Мобилизуя все силы для борьбы с инфекцией, организм новорождённого вызывает вспышки острых проявлений ЦМВ. Они длятся от 2 до 12 недель.
Врачи выделяют три типа систем, чаще и сильнее всего страдающих при острой форме врождённой цитомегаловирусной инфекции:
- Дыхательные пути. У грудничка резко поднимается температура, возникает насморк, снижается активность. Симптомы очень напоминают ОРВИ. Однако миндалины воспаляются редко, чаще грудничок испытывает головные боли. На языке появляется много белого налёта, нехарактерного для новорождённых.
- Внутренние органы. Поражению подвержены любые органы: сердце, лёгкие и бронхи, желудочно-кишечный тракт и даже глазные яблоки. Нервная система даёт сбой в дополнение к другим нарушениям работы организма. Внешне подобные отрицательные процессы выражаются в виде сыпи по всей коже грудничка.
- Мочеполовая система. Почти не поддаётся лечению. Органы периодически воспаляются, доставляя новорождённому дискомфорт при испражнениях. Дополнительно поражаются слюнные железы.
Острые проявления цитомегалии младенца свидетельствуют о том, что организм не сдаётся. Но их не следует пускать на самотёк, ведь с каждым днём силы грудничка истощаются.
Хроническая форма врождённой ЦМВИ
Выделяют две формы протекания хронической ЦМВИ. В клинически манифестной груднички испытывают проблемы со зрением вплоть до слепоты; подвергаются болезням нервной системы – от не поддающейся лечению эпилесии до аутизма.
Во втором случае цитомегаловирус является скрытым. Он не вызывает клинических признаков болезни, внешне грудничок кажется здоровым, а его внутренние органы в порядке. Спустя несколько месяцев цитомегаловирус «взрывается», приводя к немедленной глухоте или слепоте, нарушениям умственного развития новорождённого.
Возникновение этих форм зависит от срока, на котором у плода начала развиваться инфекция.
Приобретённая форма цитомегаловирусной инфекции у грудничков
В организм новорождённого цитомегаловирус проникает через контакт с заражённой матерью. Размножается возбудитель в этом случае бессимптомно. Впервые цитомегаловирус у грудничка становятся заметным только когда он переходит в хроническую форму.
Заразиться младенец может ещё в утробе. В ранний период беременности это чаще всего приводит к выкидышу. Если плод удалось сохранить, его здоровье будет безнадёжно подорвано.
При родах инфицирование происходит случайным образом, уследить за этим врачи не в состоянии. Новорождённый может случайно вдохнуть околоплодные воды, контактировать с кровью матери. Однако первое кормление находится в ведении доктора. Если у матери было подозрение на ЦМВИ, нельзя давать ей кормить новорождённого грудью.
Методы лечения
В разработке находятся новые превентивные методы во избежание ЦМВИ у новорождённых. Хорошие результаты показывает новая вакцина против данной болезни. Позаботиться о профилактике будущая мама может и лично:
- своевременно обращаясь к врачам при первых признаках болезни, даже если это простуда;
- избегая возможных иммуносупрессивных воздействий с помощью укрепления иммунитета;
- не пропуская плановые обследования;
- занимаясь защищённым сексом;
- до беременности сдать анализы на выявление вируса.
Лечением заражённых грудничков занимаются иммунологи. Детям прописывают интерферон и иммуноглобулин для внутривенных инъекций. Дополнительно вводятся антитела класса IgG к цитомегаловирусу. Они содержатся в препарате «Неоцитотект».
Остальное лечение проводится симптоматически. Если у новорождённого диагностирован миокардит, ему назначат лекарства для укрепления мозга и сердца. Дыхательные пути лечатся аналогично бронхиту. Однако при гидроцефалии у грудничков часто рекомендуют операцию, поскольку череп не способен уменьшиться сам собой.
К сожалению, любые интеллектуальные патологии лечению не поддаются. Аутизм нельзя купировать минимальной социальной адаптацией. Задержка в развитии останется на протяжении жизни новорождённого.
Полностью избавиться от цитомегаловируса невозможно. Все методы лечения направлены лишь на подавление активного течения болезни. Поэтому своевременная диагностика матери на наличие вируса крайне важна для здоровья грудничка.
Профилактика и лечение цитомегаловируса при беременности. Бесплодие и цитомегаловирус
Врожденная цитомегаловирусная инфекция, показатели igg.
Существует несколько путей инфицирования человека Цитомегаловирусом (ЦМВ). Один из них, внутриутробное заражение плода от матери.
Примерно 1 из 150 детей рождается с врожденной ЦМВ-инфекции. Большинство инфицированных цитомегаловирусом до рождения младенцев(90 из 100), выглядят абсолютно здоровыми после рождения и инфекция у них ни как не проявляется. Серьезные проблемы со здоровьем вследствие врожденной ЦМВ-инфекции могут появиться в течение двух или более лет после рождения, примерно у 1 из 750 детей. У 80 из 100 детей с врожденной цитомегаловирусной инфекцией болезнь вообще не проявляется. Инфицирование после рождения, как правило, не связано с серьезными проблемами для здоровья.
Заболеваемость беременных женщин ЦМВ и передача плоду.
Женщины детородного возраста в 30-50% не являются носителями цитомегаловируса и никогда не были инфицированы. К 40 годам 50-80% женщин инфицированы цитомегаловирусом. До 4 женщин из 100 получают Цитомегаловирус во время беременности, 33 женщины из 100 получивших вирус во время беременности передадут этот вирус плоду (это не значит, что все они родятся с врожденным ЦМВ), и только 1 из 100 передаст вирус плоду, если женщина была инфицирована ЦМВ до беременности. Такая закономерность связана с тем, что у женщин зараженных задолго до наступления беременности возникает иммунитет и выработанные антитела- иммуноглобулины передаются так же и плоду, течение у них ЦМВ инфекции латентное, не такое бурное как у вновь инфицированных беременных. Во время беременности иммунитет женщины изменяется и становится более восприимчивым к внешней инфекции. Основные пути получения Цитомегаловируса во время беременности это половой и контактный от маленьких детей инфицированных ЦМВ. Как показано на рисунке выше, на каждые 1000 женщин, родивших живого ребенка, около 400 не имели ЦМВ-инфекции, прежде чем забеременеть. Из этих 400 женщин, около 7 будут инфицированы во время беременности. Из этих 7 инфицированных женщин, около 2 передадут плоду ЦМВ. Из 600 женщин, у которых ЦМВ-инфекции была до беременности, около 2 будут иметь детей с ЦМВ-инфекцией. В целом, из 1000 живорожденных, около 8 младенцев (менее 1%) будет иметь врожденную ЦМВ-инфекцию, из которых 1-2 (0,1%) будут иметь постоянные проблемы.
Следует отметить, что ЦМВ не является наследственным, генетическим заболеванием. Так же следует различать врожденную инфекцию- полученную внутриутробно, и, приобретенную инфекцию, полученную во время родов или после рождения- здесь ситуация по клиническим проявлениям несколько другая.
Признаки и симптомы врожденной цитомегаловирусной инфекции.
Что может указать на наличие цитомегаловируса у новорожденного: преждевременные роды и низкий вес ребенка, малый размер головы, признаки поражения печени — гепатит, признаки поражения легких- пневмония, увеличение селезенки. В дальнейшем наблюдаются неврологические расстройства- потеря слуха, потеря, микроцефалия, нарушения координации, задержка общего развития, редко смерть.
Серьезные симптомы более вероятны если при рождении имеются признаки цитомегаловирусной инфекции. Тем не менее, дети, родившиеся без какой либо патологии, но с врожденным ЦМВ, в дальнейшем, могут потерять слух и зрение из-за активизации вируса. Поэтому важно наблюдать таких детей у окулиста и отоларинголога.
Диагностика ЦМВ-инфекции у матери и ребенка.
Человек, который был инфицирован цитомегаловирусом (ЦМВ) будет вырабатываться антитела (иммуноглобулины igm, igg) к вирусу, которые будут оставаться в организме в течение всей жизни этого человека. Анализ крови на эти антитела может указать на наличие инфицированности. Здоровые беременные женщины не подвергаются особому риску заболевания ЦМВ-инфекцией. При инфицировании ЦМВ, большинство женщин не имеют симптомов, но иногда бывают симптомы, напоминающие мононуклеоз или грипп. В этих случаях следует обратиться к врачу и пройти обследование на Цитомегаловирус. Рутинный скрининг у всех беременных не позволяет 100% отвергнуть или подтвердить наличие ЦМВ у беременных. А вдруг заражение произошло сразу после анализа? Особенно если исследование проведено в первом триместре беременности. У детей диагностика именно врожденного, а не приобретенного ЦМВ проводится в течение первых 2-3 недель после родов. Вирус можно обнаружить в моче, слюне, крови или других тканях организма выделением собственно вируса, выращиванием его в специальных средах в лаборатории или методом ПЦР. Доступны также методы агглютинации и гемагглютинации, латекс тесты. Здоровые младенцы обычно не проверяются на ЦМВ-инфекцию. Если вы узнали, что вы заразились ЦМВ в первый раз во время беременности, убедитесь, что ваш ребенок будет проверен на ЦМВ сразу после рождения. Антитела в крови у ребенка появляются не сразу и тестируются методом ИФА при обнаружении вируса указанным выше способом, наличие иммуноглобулинов в крови не отражает инфицированность, они могли быть получены от матери. Серологические тесты, которые обнаруживают ЦМВ антитела (IgM и IgG). Положительный тест на CMV IgG (igg) указывает, что человек инфицирован ранее, но нельзя определить момент заражения. Однако, если повторные тесты на иммуноглобулины показывает их 4х кратное увеличение еще плюс имеются IgM и выделяется сам вирус, то можно говорить об активной инфекции. Наличие CMV IgM (igm) не только свидетельствует о первичном инфицировании, но и о повторном инфицировании, обострении инфекции. Таким образом, наличие CMV IgM не может утверждать первичный характер инфицирования. В настоящее время определяют авидность («зрелость») IgG. Когда человек инфицирован ЦМВ в первый раз в течение последних 2-4 месяцев, организм вырабатывает низкой авидности IgG. Через 2-4 месяца, организм начинает вырабатывать с высокой авидностью CMV IgG.
Лечение детей, рожденных с CMV
Если ваш ребенок с диагностированной врожденной ЦМВ-инфекцией, то необходимо регулярно проверять у него слух и зрение. Около 80% детей с врожденной ЦМВ-инфекцией растут здоровыми. Если имеются проявления врожденной ЦМВ инфекции следует определиться с приемом противовирусных препаратов. Существует ряд исследований указывающих на эффективность препарата ганцикловир для предотвращения потери слуха и других нарушений. Однако, этот препарат имеет серьезные побочные эффекты и был протестирован только у детей с тяжелыми симптомами врожденной ЦМВ-инфекции.
Профилактика врожденного ЦМВ и заболеваемости беременных ЦМВ.
У здоровых людей ЦМВ-инфекция не вызывает каких либо симптомов, поэтому специфических мер профилактики не требуется. Соблюдения общих мер личной гигиены вполне достаточно. Риск заражения цитомегаловирусом (ЦМВ) при случайных контактах очень мал. Вирус, как правило, передается от инфицированных людей путем прямого контакта с жидкостями организма, таких как моча, слюна или грудное молоко. ЦМВ передается половым путем, при пересадке органов и переливании крови. Беременные чаще заражаются при половых контактах и от своих или других маленьких детей, которые в течение некоторого времени после заражения ЦМВ могут выделять в окружающую среду вирус. Менее 1 из 5 родителей детей, которые выделяют CMV могут заразиться в течение года. В отношении передачи вируса от матери ребенку при грудном вскармливании так же нет абсолютных рекомендаций отказа от кормления.
Беременным следует ограничивать контакт в возможными носителями ЦМВ в связи с риском их инфицирования и передачи вируса плоду.
Чаще мойте руки с мылом и водой в течение 15-20 секунд, особенно после смены подгузников ребенку, кормления маленького ребенка, вытирания носа маленького ребенка или слюней, обработки детских игрушек, не доедайте и не допивайте за ребенком, пользуйтесь своми предметами личной гигиены, в том числе зубная щетка и паста, избегайте прямых поцелуев рот в рот, убирайте и проветривайте помещения.
Цитомегаловирусная инфекция — Википедия
Цитомегаловирус | |
Микрофотография плацентарной инфекции. (Плацентарный ЦМВ.) | |
МКБ-10 | B2525. |
---|---|
МКБ-9 | 078.5078.5 |
MeSH | D003586 |
Цитомегаловирусная инфекция[1] (ЦМВИ) — вирусное инфекционное заболевание человека, возбудителем которого является ДНК-содержащий цитомегаловирус человека из семейства герпесвирусов (Herpesviridae).[2] В семействе Herpesviridae, HCMV принадлежит к подсемейству Betaherpesvirinae, которое также включает цитомегаловирусы, патогенные и для других млекопитающих.[3]
Хотя вирусные частицы могут быть обнаружены по всему телу, HCMV чаще всего ассоциирован со слюнными железами.[3] В здоровом организме вирус никак себя не проявляет, но может быть смертельно опасен для людей с иммунодефицитами: для ВИЧ-инфицированных, реципиентов трансплантатов, новорождённых.[2] После заражения HCMV может очень долго латентно (англ.)русск. персистировать в организме. В конце концов это может привести к развитию мукоэпидермоидной карциномы и других злокачественных новообразований.[4]
HCMV обнаружен во всех местах земного шара и во всех социально-экономических группах. В США процент инфицированных колеблется между 50 % и 80 % взрослых людей. Во всем мире заражено примерно 40 % людей,[5] на что указывает наличие антител у большей части населения в целом.[2] Доля сероположительных людей зависит от возраста: от 6 лет и старше инфицировано 58,9 % индивидов, в то время как после 80 лет эта цифра составляет 90,8 %.[6] HCMV чаще всего поражает развивающийся плод и является наиболее распространённой вирусной причиной появления врождённых пороков развития в индустриальных странах. Он более распространён в развивающихся странах и среди людей, имеющих низкий социально-экономический статус. Вирус значительно воздействует на иммунную систему в дальнейшей жизни и может быть причиной повышенной заболеваемости и смертности.[7]
Патогенез
Большинство здоровых людей, инфицированных HCMV после рождения, не имеют симптомов.[2] У других же появляется синдром, похожий на инфекционный мононуклеоз,[8] с пролонгированной лихорадкой и мягким гепатитом. Часто болит горло. После инфицирования, вирус остаётся латентным в теле человека на протяжении всей жизни. Он проявляет себя только при иммунодефиците, вызванном лекарствами, другой инфекцией или старостью. Возникновение инфекции чаще проходит без выраженной симптоматики, сопровождается длительной бессимптомной инфекцией, во время которой вирус находится в Т-лимфоцитах без каких-либо выраженных повреждений.[источник не указан 2583 дня].
Инфекциозный вирус имеется в биологических жидкостях любого заражённого человека, и может быть обнаружен в моче, слюне, крови, слезах, сперме и грудном молоке. Вирусовыделение (англ.)русск. может происходить периодически бессимптомно.
Инфекцию можно выявить микроскопически, путём обнаружения внутрядерных включений. При окраске гематоксилин-эозином, тельца включений становятся темно-розовыми, их называют «совиными глазами».[9]
Существуют группы риска, особенно подверженные вирусу.[10] Большую угрозу HCMV представляет для младенцев (даже ещё не рождённых) и людей с выраженными иммунодефицитами, такими как реципиенты трансплантатов, больных лейкемией или инфицированных ВИЧ. У ВИЧ-положительных людей, проявление цитомегаловируса является индикатором того, что число Т-лимфоцитов снизилось до критического значения.
В течение литического цикла (англ.)русск. вирус повреждает цитоскелет, вызывая значительное увеличение клеток, благодаря чему вирус был и назван.
В исследовании, опубликованном в 2009 году, изучали связь между CMV и гипертонией у мышей, и предположили, что повреждение эндотелиальных клеток кровеносных сосудов, развивающееся при цитомегаловирусной инфекции, является одной из значимых причин в развитии атеросклероза.[11] Исследователи также обнаружили, что поражённые клетки синтезируют ренин — белок, являющийся компонентом ренин-ангиотензиновой системы и повышающий артериальное давление. Высокое артериальное давление в свою очередь относят к факторам риска развития атеросклероза.
Передача
Механизм передачи вируса от человека к человеку до конца ещё не известен, однако считается, что передача происходит через слюну, мочу, сперму и другие биологические жидкости.[3] Так или иначе, процесс передачи требует близкого, интимного контакта с человеком, выделяющим вирус. Цитомегаловирус может передаваться при сексе и через молоко при грудном вскармливании, трансплантации органов или при переливании крови.[12] Хотя HCMV не слишком заразен, было показано, что он распространён в семьях и детских садах.[2]
Вакцина
Опубликованные в 2009 году материалы по второй фазе клинических исследований цитомегаловирусной вакцины показали 50 % эффективность. Защита была не полной и многие люди, несмотря на проведённую вакцинацию, были заражены. Зарегистрирован один случай врожденной CMV-инфекции.[13]
Заболевания, вызываемые цитомегаловирусной инфекцией
Цитомегаловирусные инфекции наиболее опасны в перинатальном периоде и у людей с иммунодефицитами.
Беременность и врожденная инфекция
HCMV относится к группе TORCH-инфекций, приводящих к врожденным патологиям. Это токсоплазмоз, краснуха, цитомегаловирус и простой герпес. Мать заражает ребёнка при первичной инфекции или реактивации вируса перед родами.
До 5/1000 новорожденных инфицированы. У 5 % развивается цитомегалия, напоминающая по симптомам краснуху. У других 5 % впоследствии развивается церебральная кальцификация, сопровождающаяся снижением коэффициента интеллекта, нейросенсорной глухотой и психомоторной заторможенностью.
Инфекция при иммунодефицитах
Первичная цитомегаловирусная инфекция у пациентов с ослабленной системой иммунитета может вызывать серьёзные заболевания. Однако, более частой проблемой является реактивация латентного вируса.
Цитомегаловирусная инфекция является основной причиной болезней и смертей у пациентов с иммунодефицитами, включая реципиентов трансплантатов, пациентов, требующих гемодиализ, пациентов со злокачественными новообразованиями, ВИЧ-положительных, а также принимающих иммунодепрессанты. Такие люди должны быть максимально защищены от внешних источников вируса, чтобы минимизировать риск возникновения острой инфекции. Если не предпринимать никаких мер, восприимчивые люди могут заразиться через продукты крови при переливании или при трансплантации заражённых органов.
У пациентов с ослабленной иммунной системой, CMV-ассоциированные заболевания проходят более остро.
Заболевания, выявляемые у таких людей:
Люди, не инфицированные CMV, но получающие органы от больного донора, должны пройти профилактическое лечение с валганцикловиром (в идеале) или ганцикловиром. Также потребуется серологический мониторинг для контроля за подъёмом титра CMV-специфичных антител. Лечение, начатое на ранней стадии, снижает риск для жизни реципиента.
Инфекция у иммунных людей
Цитомегаловирусная инфекция имеет клиническое значение для взрослого населения с хорошим иммунитетом.
- Цитомегаловирусный мононуклеоз (некоторые источники применяют термин «мононуклеоз» только для мононуклеоза, вызванного вирусом Эпштейна — Барр)
- Пост-трансфузионный CMV — похож на предыдущий
- Исследования 2009 года показывают, что цитомегаловирусная инфекция может быть связана с развитием артериальной гипертензии.[11] У мышей, питавшихся пищей с высоким содержанием холестерина и зараженных CMV гипертензия и сосудистые повреждения проявлялись в значительно большей степени, чем у не зараженных. Инфекция стимулировала цитокины — интерлейкин 6, фактор некроза опухоли и CCL2 и у инфицированных мышей отмечался воспалительный ответ в сосудах и других тканях. Далее возрастает выделение ренина и ангиотензина II, как дополнительных факторов, приводящих к гипертензии. CMV был также найден в гладких миоцитах аорты у пациентов с абдоминальной аневризмой аорты, вследствие чего можно предположить что CMV индуцирует сосудистые заболевания.[15][16]
Профилактика
В апреле 2018 года в The New England Journal of Medicine были опубликованы результаты клинических исследований III фазы летермовира. Данный препарат предназначен для профилактики ЦМВИ у взрослых ЦМВ — серопозитивных пациентов, которые прошли аллогенную трансплантацию гематопоэтических стволовых клеток. Летермовир — новый класс ненуклеозидных ЦМВИ ингибиторов (3,4 дигидрохиназолины), ингибирующий размножение вируса посредством связывания с его терминазой. Перекрестная резистентность с другими классами препаратов маловероятна. Согласно данным исследований, в группе летермовира у значительно меньшего числа пациентов развилась клинически значимая ЦМВИ (37,5 %) по сравнению с группой плацебо (60,6 %). Терапевтический эффект летермовира в отношении предотвращения возникновения клинически значимой ЦМВ-инфекции сохранялся как при высоком, так и при низком риске активации ЦМВИ, как на 14 неделе (завершение терапии), так и на 24 неделе после трансплантации. Смертность от различных причин среди пациентов, получавших летермовир, была ниже по сравнению группой плацебо на 24 и на 48 неделе после трансплантации. Летермовир полностью активен против вирусных популяций с мутациями устойчивости к ингибиторам ДНК-полимеразы ЦМВ. В настоящее время лекарственное средство одобрено в США.[17]
Диагностика
Большинство цитомегаловирусных инфекций не диагностируются из-за невыраженной симптоматики, а редкие вспышки проходят зачастую без каких-либо внешних проявлений. Тем не менее, система иммунитета людей, заражённых CMV, вырабатывает антитела к вирусу, которые сохраняются на протяжении жизни человека. Существует ряд лабораторных тестов, способных иммунологически выявить эти антитела и, соответственно, способных определить, произошло заражение или нет. Возможен также вирусологический метод исследования: культивирование вируса, для выявления активной инфекции, обнаруженного в образцах мочи, мазках из горла, бронхиальных смывов и тканей. Кроме того, можно использовать ПЦР не только для выявления вируса, но и для определения вирусной нагрузки. Также эффективен метод непрямой иммунофлуоресценции для выявления РР65-белков цитомегаловируса в лейкоцитах периферической крови.
Цитомегаловирусная pp65-проба широко используется для мониторинга цитомегаловирусной инфекции, в том числе и у беременных, и контроля во время противовирусной терапии у пациентов с иммунодефицитами. Реакция с антителами позволяет выявить инфекцию за пять дней по появления первых симптомов болезни. Преимуществом этого метода является скорость (результат становится известным в течение нескольких часов) и то, что определение pp65-антигена позволяет врачу своевременно назначить лечение. Недостатком является то, что за один раз можно проверить сравнительно небольшое количество образцов. Данный тест безопасен и может легко применяться у беременных. Однако из-за высокой стоимости постоянное тестирование всех беременных женщин невозможно и необходимость диагностики рассматривается индивидуально в каждом случае.
Для лучшего диагностического эффекта, лабораторные тесты должны выполняться с использованием парных серологических сывороток. Первый образец крови должен быть взят сразу, на две недели позже. При выраженных симптомах культуру можно брать в любое время.
Цитомегаловирусную инфекцию можно заподозрить у человека с симптомами инфекционного мононуклеоза, но дающего негативный результат при анализе на мононуклеоз и вирус Эпштейна — Барр, а также если пациент отрицателен на гепатиты A, B и C, хотя имеет характерную симптоматику.
Серологическая диагностика
Иммуноферментный анализ является наиболее доступным методом диагностики и чаще всего используется для измерения титра антител. Полученный результат может быть использован для установления факта начальной, острой инфекции или наличия антител, полученных от матери. Другие тесты предполагают использование разнообразных флуоресцентных сывороток, РНГА, а также ПЦР и реакцию связывания латекса.
Иммуноферментный анализ для CMV-специфических иммуноглобулинов M является доступным, но не слишком достоверным методом, так как может давать ложноположительный результат, если не удалить ревматоидный фактор или большую часть IgG перед началом исследования. В случае реактивации вируса CMV-специфический IgM может присутствовать в слишком малом количестве и его наличие не всегда свидетельствует о первичной инфекции. Только выделение вируса из материала, полученного из поражённого органа, например лёгких, даёт однозначное доказательство того, что заболевание вызвано именно цитомегаловирусом. Если серологические тесты определяют положительный или высокий титр IgG, то это не обязательно значит, что это активная CMV-инфекция. Но если тесты в парных сыворотках показывают четырехкратное повышение антител IgG и значительный уровень IgM антитела, то есть составляет не менее 30 % от IgG, вирус культивируется в посевах мочи или других мазков, все эти результаты указывают на присутствие активной цитомегаловирусной инфекции.
Диагностика у доноров
Хотя риски, как указывалось выше, низки, цитомегаловирусные сывороточные тесты являются частью стандартного набора скрининг-тестов для анонимных доноров в США, Великобритании и многих других странах.
CMV-негативные препараты крови далее выделяются для переливания младенцам или пациентам с иммунодефицитами. Некоторые центры переливания крови ведут учёт таких доноров на случай чрезвычайных ситуаций.[18]
Наличие у доноров костного мозга (гемопоэтических стволовых клеток) IgG-антител к цитомегаловирусу является благоприятным фактором, так как, попадая в организм реципиента, донорские клетки производят антитела, предохраняющие ослабленного пациента от цитомегаловирусной инфекции.
Лечение
Для лечения применяют гипериммунный цитомегаловирусный (человеческий) иммуноглобулин (CMV-IGIV). Это иммуноглобулин класса G (IgG), содержащий стандартное количество антител к цитомегаловирусу. Он может быть использован для профилактики цитомегаловирусной инфекции, ассоциированной с трансплантацией почек, печени, легких, поджелудочной железы и сердца.
При отдельном применении или в комбинации с противовирусным препаратами, было показано, что CMV-IGIV:
- Снижает риск CMV-ассоциированных заболеваний и смертей у пациентов групп риска (реципиентов трансплантатов)
- Статистически достоверно увеличивает выживаемость
- Имеет минимальные побочные эффекты[19]
Терапия ганцикловиром (англ. Cytovene) проводится у пациентов с иммунодефицитами или имеющими другие ассоциированные или опасные для жизни заболевания. Валганцикловир (англ. Valcyte) — противовирусный препарат, эффективный при пероральном применении. Однако его эффективность часто снижается из-за появления резистентных штаммов вируса. Резистентность связывают с вариабельностью аминокислотных остатков в UL97-протеинкиназе и вирусной ДНК-полимеразе. Фоскарнет (англ. Foscarnet) или цидофовир (англ. Cidofovir), применяют только у пациентов с цитомегаловирусом, резистентным к ганцикловиру, так как эти препараты являются нефротоксичными и вызывают колебания уровня Ca2+ или P, снижается Mg2+.
Лекарственная устойчивость
Иллюстрации
Микрофотография цитомегаловирусного плацентита.
Источники
- ↑ Г.В. Яцык, Н.Д. Одинаева, И.А. Беляева, ГУ Научный центр здоровья детей РАМН. Цитомегаловирусная инфекция // Практика педиатра. В помощь врачу.. — 2009/10. — С. 5—12.
- ↑ 1 2 3 4 5 Ryan KJ, Ray CG (editors). Sherris Medical Microbiology. — 4th. — McGraw Hill, 2004. — P. 556; 566–9. — ISBN 0838585299.
- ↑ 1 2 3 Koichi Yamanishi; Arvin, Ann M.; Gabriella Campadelli-Fiume; Edward Mocarski; Moore, Patrick; Roizman, Bernard; Whitley, Richard. Human herpesviruses: biology, therapy, and immunoprophylaxis. — Cambridge, UK : Cambridge University Press, 2007. — ISBN 0-521-82714-0.
- ↑ Melnick M., Sedghizadeh P. P., Allen C. M., Jaskoll T. Human cytomegalovirus and mucoepidermoid carcinoma of salivary glands: cell-specific localization of active viral and oncogenic signaling proteins is confirmatory of a causal relationship. (англ.) // Experimental and molecular pathology. — 2012. — Vol. 92, no. 1. — P. 118—125. — DOI:10.1016/j.yexmp.2011.10.011. — PMID 22101257. [исправить]
- ↑ Offermanns S, Rosenthal W. Encyclopedia of Molecular Pharmacology. — 2nd. — Springer, 2008. — P. 437–438. — ISBN 978-3-540-38916-3.
- ↑ Staras SA, Dollard SC, Radford KW, Flanders WD, Pass RF, Cannon MJ (November 2006). «Seroprevalence of cytomegalovirus infection in the United States, 1988–1994». Clin. Infect. Dis. 43 (9): 1143–51. DOI:10.1086/508173. PMID 17029132. Проверено 2009-12-04.
- ↑ Caruso C, Buffa S, Candore G, et al. (2009). «Mechanisms of immunosenescence» (PDF). Immun Ageing 6: 10. DOI:10.1186/1742-4933-6-10. PMID 19624841. Проверено 2009-12-04.
- ↑ Bottieau E, Clerinx J, Van den Enden E, et al. (2006). «Infectious mononucleosis-like syndromes in febrile travelers returning from the tropics». J Travel Med 13 (4): 191–7. DOI:10.1111/j.1708-8305.2006.00049.x. PMID 16884400. Проверено 2009-12-04.
- ↑ Mattes FM, McLaughlin JE, Emery VC, Clark DA, Griffiths PD (August 2000). «Histopathological detection of owl’s eye inclusions is still specific for cytomegalovirus in the era of human herpesviruses 6 and 7». J. Clin. Pathol. 53 (8): 612–4. DOI:10.1136/jcp.53.8.612. PMID 11002765. Проверено 2009-12-04.
- ↑ Bennekov T, Spector D, Langhoff E (March 2004). «Induction of immunity against human cytomegalovirus» (PDF). Mt. Sinai J. Med. 71 (2): 86–93. PMID 15029400. Проверено 2009-12-04.
- ↑ 1 2 Cheng J, Ke Q, Jin Z, et al. (May 2009). «Cytomegalovirus infection causes an increase of arterial blood pressure». PLoS Pathog. 5 (5): e1000427. DOI:10.1371/journal.ppat.1000427. PMID 19436702. Проверено 2009-12-04.
- ↑ Taylor GH (February 2003). «Cytomegalovirus». Am Fam Physician 67 (3): 519–24. PMID 12588074.
- ↑ Pass RF, Zhang C, Evans A, et al. (March 2009). «Vaccine prevention of maternal cytomegalovirus infection». N. Engl. J. Med. 360 (12): 1191–9. DOI:10.1056/NEJMoa0804749. PMID 19297572. Проверено 2009-12-04.
- ↑ Gastroenterological Endoscopy. — Thieme, 2010. — P. 490–. — ISBN 9783131258526.
- ↑ Gredmark-Russ S, Dzabic M, Rahbar A, Wanhainen A, Björck M, Larsson E, Michel JB, Söderberg-Nauclér C. (2009). «Active cytomegalovirus infection in aortic smooth muscle cells from patients with abdominal aortic aneurysm.». J Mol Med. 2009 Apr;87(4):347-56. Epub 2008 Dec 16. 87 (4): 347–56. DOI:10.1007/s00109-008-0413-4. PMID 19083194.
- ↑ Yonemitsu Y, Nakagawa K, Tanaka S, Mori R, Sugimachi K, Sueishi K. (1996). «In situ detection of frequent and active infection of human cytomegalovirus in inflammatory abdominal aortic aneurysms: possible pathogenic role in sustained chronic inflammatory reaction.». Lab Invest. 1996 Apr;74(4):723-36. 74 (4): 723–36. PMID 8606483.
- ↑ Опубликованы результаты испытаний летермовира для профилактики цитомегаловирусной инфекции
- ↑ United Blood Services FAQs. Проверено 23 мая 2007. Архивировано 19 мая 2007 года.
- ↑ Cytogam Prescribing Info CSL Behring AG