Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями Creative Commons Attribution-Noncommercial-Share Alike 3.0 Unported, что разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии правильного цитирования оригинальной работы.

Abstract

Клиническая картина инфекции, вызванной вирусом первичного иммунодефицита человека (ВИЧ), включает широкий спектр проявлений от бессимптомной инфекции до симптоматического и тяжелого заболевания. Поражение центральной нервной системы всегда следует рассматривать как тяжелую клиническую форму первичной ВИЧ-инфекции.Врачи должны знать о широком клиническом спектре первичной ВИЧ-инфекции. Мы сообщаем о случае женщины с диагнозом мононуклеозоподобного синдрома и острого асептического менингоэнцефалита во время первичной ВИЧ-инфекции.

Ключевые слова: Асептический менингоэнцефалит, мононуклеозоподобный синдром, инфекция, вызванная вирусом первичного иммунодефицита человека

Введение

Первичная инфекция, вызванная вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), представляет собой синдром, наиболее частым клиническим проявлением которого является заболевание, подобное мононуклеозу.Этот клинический и острый синдром появляется через 2-4 недели после заражения ВИЧ и обычно включает лихорадку, фарингит, утомляемость, недомогание, пятнисто-папулезную и зудящую кожную сыпь с преимущественным распространением на туловище и генерализованной лимфаденопатией [1,2]. Однако встречается реже. клинические проявления первичной ВИЧ-инфекции включают асептический менингит, острый гепатит, пневмонит и желудочно-кишечные проявления, такие как диарея, тошнота, рвота и язвы пищевода. [3,4,5]

Здесь мы сообщаем о случае пациентки, у которой развился симптоматическая первичная ВИЧ-инфекция с синдромом мононуклеоза и острым асептическим менингоэнцефалитом.

История болезни

В отделение ВИЧ / СПИД нашей больницы поступила 47-летняя женщина с 10-дневной историей лихорадки (38-39 ° C), головной боли, диффузной миоартралгии рук и ног и светобоязни. . Ее история болезни ничем не примечательна, но в прошлом году она сообщила о незащищенном сексе с ВИЧ-серопозитивным постоянным сексуальным партнером. При поступлении у пациента была высокая температура с ознобом и умеренной или сильной головной болью. Физикальное обследование выявило умеренную ригидность шеи, генерализованную лимфаденопатию и спленомегалию.Соответствующие лабораторные данные включают нормальные эритроциты, количество лейкоцитов 12,7 × 10 ⁹ клеток / л с преобладанием лимфомоноцитов (70%) и 12% атипичных лимфоцитов. Функции печени и почек в норме. Рентгенограмма грудной клетки также была нормальной. На УЗИ брюшной полости спленомегалия однородная. Посевы крови и мочи были отрицательными. Магнитно-резонансная томография головного мозга показала усиление контраста мозговых оболочек в ослабленных жидкостью инверсионных восстановительных и Т1-взвешенных последовательностях.Выполнена люмбальная пункция; Исследование спинномозговой жидкости (ЦСЖ) показало белки 0,85 г / л и 35 клеток / мм ³ со 100% мононуклеарными клетками. Серологические тесты на вирусы гепатита А, В и С, цитомегаловирус и сифилис дали отрицательный результат. Токсоплазмоз и вирус Эпштейна-Барра дали положительные результаты на антитела IgG. Полимеразная цепная реакция дала отрицательный результат при обнаружении ДНК-генома вирусов герпеса. Быстрый твердофазный иммуноферментный анализ (ELISA) на ВИЧ дал положительный результат; антиген p24 был реактивным, и вестерн-блоттинг (WB) был неопределенным с положительной полосой для p24 ВИЧ.Вирусная нагрузка в плазме составляла 1 980 000 копий / мл (log ₁₀ 6,9), а количество Т-лимфоцитов CD4 составляло 470 клеток / мкл (7%). Была проведена вирусная нагрузка ЦСЖ, которая выявила 150 000 копий / мл (log ₁₀ 5,1).

После диагноза первичной ВИЧ-инфекции пациенту была начата высокоактивная антиретровирусная терапия (ВААРТ) на основе зидовудина плюс ламивудина плюс эфавиренц с хорошим клиническим, иммунологическим и вирусологическим ответом. Две недели спустя ELISA поколения 4 ^{-го поколения} был положительным, и анализ WB показал реактивность для всех антител.

Через два года состояние пациента хорошее; ее вирусная нагрузка в плазме не определяется, а количество Т-лимфоцитов CD4 составляет 845 клеток / мкл (37%), и она продолжает получать ВААРТ по той же схеме.

Обсуждение

Во время первичной ВИЧ-инфекции у 50–90% пациентов наблюдается вирусный и неспецифический синдром, который обычно проходит самостоятельно через 2–6 недель. [5,6] Через 3–6 месяцев пациенты переходят в хроническую форму. фаза болезни ВИЧ / СПИД.

Лихорадка, фарингит, миалгии, артралгии и диффузные лимфаденопатии обычно включаются в клиническую картину.Неврологическое вовлечение, по-видимому, связано с плохим прогнозом и является доказательством того, что ВИЧ поражает центральную нервную систему (ЦНС) на ранней стадии первичной ретровирусной инфекции. [7,8,9] Головная боль является частым проявлением первичной ВИЧ-инфекции и присутствует. у более чем 50% пациентов с симптомами. [10] Однако полный менингеальный синдром с головной болью, светобоязнью, ригидностью шеи и изменениями спинномозговой жидкости, совместимыми с асептическим, вирусным или лимфоцитарным менингитом, встречается редко. Во французском исследовании распространенность асептического менингита во время первичной ВИЧ-инфекции составила 6%.[10] Другие неврологические проявления первичной ВИЧ-инфекции включают синдром Гийена-Барре и периферические нейрофатии. Асептический острый менингоэнцефалит, связанный с первичной ВИЧ-инфекцией, представляет изменения в составе спинномозговой жидкости в виде гиперпротеинорахии от легкой до умеренной и лимфомононуклеарного плеоцитоза, как это можно было наблюдать у нашего пациента.

Неспецифические симптомы первичной ВИЧ-инфекции часто задерживают постановку диагноза, особенно у пациентов с необычными проявлениями. В этих условиях ранняя диагностика необходима не только для получения клинических, иммунологических и вирусологических преимуществ ВААРТ.Первичная ВИЧ-инфекция связана с пиковой виремией и одновременной вирусной нагрузкой в ​​половых жидкостях. Раннее выявление и лечение таких пациентов может стать хорошей возможностью снизить вероятность передачи половым путем. [4,9]

В целом лабораторная диагностика первичной ВИЧ-инфекции включает следующие тесты: ELISA для скрининга и WB для подтверждение. Однако для ранней диагностики и во время периода окна можно использовать дозировку антигена p24 вирусного ядра и РНК ВИЧ (используемой для количественной оценки вирусной нагрузки в плазме), и это настоятельно рекомендуется.В первой оценке наш пациент представил реактивный тест ELISA с неопределенным результатом WB. Антиген p24 был положительным с высокой вирусной нагрузкой в ​​плазме (> 6log ₁₀ ). [4] Кроме того, у нашего пациента вирусная нагрузка в спинномозговой жидкости была высокой (> 5log ₁₀ ) как клиническое свидетельство раннего проникновения и репликации ВИЧ в ЦНС. ВААРТ рекомендуется пациентам с первичной ВИЧ-инфекцией и тяжелыми неврологическими проявлениями. [4]

Заключение

Первичная ВИЧ-инфекция должна быть включена в дифференциальный диагноз всех пациентов с острым асептическим или вирусным менингоэнцефалитом.Ранняя диагностика с последующей ВААРТ улучшает прогноз и снижает риск передачи ретровирусной инфекции половым путем.

Сноски

Источник поддержки: Нет.

Конфликт интересов: Не объявлен.

Ссылки

Необычный случай первичной инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека, проявляющейся в виде мононуклеозоподобного синдрома и острого асептического менингоэнцефалита. Отчет о случае и обзор литературы

J Family Med Prim Care. 2014 июль-сентябрь; 3 (3): 279–280.

Марсело Корти

Департамент ВИЧ / СПИДа, инфекционных заболеваний F.Больница J. Muñiz, Буэнос-Айрес, Аргентина

Леонардо Джиларди

¹ Департамент научной координации, Sociedad Iberoamericana de Información Científica, Буэнос-Айрес, Аргентина

Отделение инфекционных заболеваний ВИЧ / СПИДа, Больница по борьбе с ВИЧ / СПИДом , Буэнос-Айрес, Аргентина

¹ Департамент научной координации, Sociedad Iberoamericana de Información Científica, Буэнос-Айрес, Аргентина

Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями Creative Commons Attribution-Noncommercial-Share Alike 3.0 Unported, разрешающая неограниченное использование. распространение и воспроизведение на любом носителе при условии правильного цитирования оригинала.

Abstract

Клиническая картина инфекции, вызванной вирусом первичного иммунодефицита человека (ВИЧ), включает широкий спектр проявлений от бессимптомной инфекции до симптоматического и тяжелого заболевания. Поражение центральной нервной системы всегда следует рассматривать как тяжелую клиническую форму первичной ВИЧ-инфекции. Врачи должны знать о широком клиническом спектре первичной ВИЧ-инфекции. Мы сообщаем о случае женщины с диагнозом мононуклеозоподобного синдрома и острого асептического менингоэнцефалита во время первичной ВИЧ-инфекции.

Ключевые слова: Асептический менингоэнцефалит, мононуклеозоподобный синдром, инфекция, вызванная вирусом первичного иммунодефицита человека

Введение

Первичная инфекция, вызванная вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), представляет собой синдром, наиболее частым клиническим проявлением которого является заболевание, подобное мононуклеозу. Этот клинический и острый синдром появляется через 2-4 недели после заражения ВИЧ и обычно включает лихорадку, фарингит, утомляемость, недомогание, пятнисто-папулезную и зудящую кожную сыпь с преимущественным распространением на туловище и генерализованную лимфаденопатию.[1,2] Однако менее распространенные клинические проявления первичной ВИЧ-инфекции включают асептический менингит, острый гепатит, пневмонит и желудочно-кишечные проявления в виде диареи, тошноты, рвоты и язв пищевода. [3,4,5]

Здесь мы сообщаем случай пациентки, у которой развилась симптоматическая первичная ВИЧ-инфекция с синдромом мононуклеоза и острым асептическим менингоэнцефалитом.

История болезни

В отделение ВИЧ / СПИД нашей больницы поступила 47-летняя женщина с 10-дневной историей лихорадки (38-39 ° C), головной боли, диффузной миоартралгии рук и ног и светобоязни. .Ее история болезни ничем не примечательна, но в прошлом году она сообщила о незащищенном сексе с ВИЧ-серопозитивным постоянным сексуальным партнером. При поступлении у пациента была высокая температура с ознобом и умеренной или сильной головной болью. Физикальное обследование выявило умеренную ригидность шеи, генерализованную лимфаденопатию и спленомегалию. Соответствующие лабораторные данные включают нормальные эритроциты, количество лейкоцитов 12,7 × 10 ⁹ клеток / л с преобладанием лимфомоноцитов (70%) и 12% атипичных лимфоцитов.Функции печени и почек в норме. Рентгенограмма грудной клетки также была нормальной. На УЗИ брюшной полости спленомегалия однородная. Посевы крови и мочи были отрицательными. Магнитно-резонансная томография головного мозга показала усиление контраста мозговых оболочек в ослабленных жидкостью инверсионных восстановительных и Т1-взвешенных последовательностях. Выполнена люмбальная пункция; Исследование спинномозговой жидкости (ЦСЖ) показало белки 0,85 г / л и 35 клеток / мм ³ со 100% мононуклеарными клетками. Серологические тесты на вирусы гепатита А, В и С, цитомегаловирус и сифилис дали отрицательный результат.Токсоплазмоз и вирус Эпштейна-Барра дали положительные результаты на антитела IgG. Полимеразная цепная реакция дала отрицательный результат при обнаружении ДНК-генома вирусов герпеса. Быстрый твердофазный иммуноферментный анализ (ELISA) на ВИЧ дал положительный результат; антиген p24 был реактивным, и вестерн-блоттинг (WB) был неопределенным с положительной полосой для p24 ВИЧ. Вирусная нагрузка в плазме составляла 1 980 000 копий / мл (log ₁₀ 6,9), а количество Т-лимфоцитов CD4 составляло 470 клеток / мкл (7%). Была проведена вирусная нагрузка ЦСЖ, которая выявила 150000 копий / мл (log ₁₀ 5.1).

После диагноза первичной ВИЧ-инфекции пациенту была начата высокоактивная антиретровирусная терапия (ВААРТ) на основе зидовудина плюс ламивудина плюс эфавиренц с хорошим клиническим, иммунологическим и вирусологическим ответом. Две недели спустя ELISA поколения 4 ^{-го поколения} был положительным, и анализ WB показал реактивность для всех антител.

Через два года состояние пациента хорошее; ее вирусная нагрузка в плазме не определяется, а количество Т-лимфоцитов CD4 составляет 845 клеток / мкл (37%), и она продолжает получать ВААРТ по той же схеме.

Обсуждение

Во время первичной ВИЧ-инфекции у 50–90% пациентов наблюдается вирусный и неспецифический синдром, который обычно проходит самостоятельно через 2–6 недель. [5,6] Через 3–6 месяцев пациенты переходят в хроническую форму. фаза болезни ВИЧ / СПИД.

Лихорадка, фарингит, миалгии, артралгии и диффузные лимфаденопатии обычно включаются в клиническую картину. Неврологическое поражение, по-видимому, связано с плохим прогнозом и является доказательством того, что ВИЧ поражает центральную нервную систему (ЦНС) на ранней стадии первичной ретровирусной инфекции.[7,8,9] Головная боль — частое проявление первичной ВИЧ-инфекции и присутствует более чем у 50% пациентов с симптомами. [10] Однако полный менингеальный синдром с головной болью, светобоязнью, ригидностью шеи и изменениями спинномозговой жидкости, совместимыми с асептическим, вирусным или лимфоцитарным менингитом, встречается редко. Во французском исследовании распространенность асептического менингита во время первичной ВИЧ-инфекции составила 6% [10]. Другие неврологические проявления первичной ВИЧ-инфекции включают синдром Гийена-Барре и периферические нейрофатии.Асептический острый менингоэнцефалит, связанный с первичной ВИЧ-инфекцией, представляет изменения в составе спинномозговой жидкости в виде гиперпротеинорахии от легкой до умеренной и лимфомононуклеарного плеоцитоза, как это можно было наблюдать у нашего пациента.

Неспецифические симптомы первичной ВИЧ-инфекции часто задерживают постановку диагноза, особенно у пациентов с необычными проявлениями. В этих условиях ранняя диагностика необходима не только для получения клинических, иммунологических и вирусологических преимуществ ВААРТ. Первичная ВИЧ-инфекция связана с пиковой виремией и одновременной вирусной нагрузкой в ​​половых жидкостях.Раннее выявление и лечение таких пациентов может стать хорошей возможностью снизить вероятность передачи половым путем. [4,9]

В целом лабораторная диагностика первичной ВИЧ-инфекции включает следующие тесты: ELISA для скрининга и WB для подтверждение. Однако для ранней диагностики и во время периода окна можно использовать дозировку антигена p24 вирусного ядра и РНК ВИЧ (используемой для количественной оценки вирусной нагрузки в плазме), и это настоятельно рекомендуется.В первой оценке наш пациент представил реактивный тест ELISA с неопределенным результатом WB. Антиген p24 был положительным с высокой вирусной нагрузкой в ​​плазме (> 6log ₁₀ ). [4] Кроме того, у нашего пациента вирусная нагрузка в спинномозговой жидкости была высокой (> 5log ₁₀ ) как клиническое свидетельство раннего проникновения и репликации ВИЧ в ЦНС. ВААРТ рекомендуется пациентам с первичной ВИЧ-инфекцией и тяжелыми неврологическими проявлениями. [4]

Заключение

Первичная ВИЧ-инфекция должна быть включена в дифференциальный диагноз всех пациентов с острым асептическим или вирусным менингоэнцефалитом.Ранняя диагностика с последующей ВААРТ улучшает прогноз и снижает риск передачи ретровирусной инфекции половым путем.

Сноски

Источник поддержки: Нет.

Конфликт интересов: Не объявлен.

Ссылки

Необычный случай первичной инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека, проявляющейся в виде мононуклеозоподобного синдрома и острого асептического менингоэнцефалита. Отчет о случае и обзор литературы

J Family Med Prim Care. 2014 июль-сентябрь; 3 (3): 279–280.

Марсело Корти

Департамент ВИЧ / СПИДа, инфекционных заболеваний F.Больница J. Muñiz, Буэнос-Айрес, Аргентина

Леонардо Джиларди

¹ Департамент научной координации, Sociedad Iberoamericana de Información Científica, Буэнос-Айрес, Аргентина

Отделение инфекционных заболеваний ВИЧ / СПИДа, Больница по борьбе с ВИЧ / СПИДом , Буэнос-Айрес, Аргентина

¹ Департамент научной координации, Sociedad Iberoamericana de Información Científica, Буэнос-Айрес, Аргентина

Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями Creative Commons Attribution-Noncommercial-Share Alike 3.0 Unported, разрешающая неограниченное использование. распространение и воспроизведение на любом носителе при условии правильного цитирования оригинала.

Abstract

Клиническая картина инфекции, вызванной вирусом первичного иммунодефицита человека (ВИЧ), включает широкий спектр проявлений от бессимптомной инфекции до симптоматического и тяжелого заболевания. Поражение центральной нервной системы всегда следует рассматривать как тяжелую клиническую форму первичной ВИЧ-инфекции. Врачи должны знать о широком клиническом спектре первичной ВИЧ-инфекции. Мы сообщаем о случае женщины с диагнозом мононуклеозоподобного синдрома и острого асептического менингоэнцефалита во время первичной ВИЧ-инфекции.

Ключевые слова: Асептический менингоэнцефалит, мононуклеозоподобный синдром, инфекция, вызванная вирусом первичного иммунодефицита человека

Введение

Первичная инфекция, вызванная вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), представляет собой синдром, наиболее частым клиническим проявлением которого является заболевание, подобное мононуклеозу. Этот клинический и острый синдром появляется через 2-4 недели после заражения ВИЧ и обычно включает лихорадку, фарингит, утомляемость, недомогание, пятнисто-папулезную и зудящую кожную сыпь с преимущественным распространением на туловище и генерализованную лимфаденопатию.[1,2] Однако менее распространенные клинические проявления первичной ВИЧ-инфекции включают асептический менингит, острый гепатит, пневмонит и желудочно-кишечные проявления в виде диареи, тошноты, рвоты и язв пищевода. [3,4,5]

Здесь мы сообщаем случай пациентки, у которой развилась симптоматическая первичная ВИЧ-инфекция с синдромом мононуклеоза и острым асептическим менингоэнцефалитом.

История болезни

В отделение ВИЧ / СПИД нашей больницы поступила 47-летняя женщина с 10-дневной историей лихорадки (38-39 ° C), головной боли, диффузной миоартралгии рук и ног и светобоязни. .Ее история болезни ничем не примечательна, но в прошлом году она сообщила о незащищенном сексе с ВИЧ-серопозитивным постоянным сексуальным партнером. При поступлении у пациента была высокая температура с ознобом и умеренной или сильной головной болью. Физикальное обследование выявило умеренную ригидность шеи, генерализованную лимфаденопатию и спленомегалию. Соответствующие лабораторные данные включают нормальные эритроциты, количество лейкоцитов 12,7 × 10 ⁹ клеток / л с преобладанием лимфомоноцитов (70%) и 12% атипичных лимфоцитов.Функции печени и почек в норме. Рентгенограмма грудной клетки также была нормальной. На УЗИ брюшной полости спленомегалия однородная. Посевы крови и мочи были отрицательными. Магнитно-резонансная томография головного мозга показала усиление контраста мозговых оболочек в ослабленных жидкостью инверсионных восстановительных и Т1-взвешенных последовательностях. Выполнена люмбальная пункция; Исследование спинномозговой жидкости (ЦСЖ) показало белки 0,85 г / л и 35 клеток / мм ³ со 100% мононуклеарными клетками. Серологические тесты на вирусы гепатита А, В и С, цитомегаловирус и сифилис дали отрицательный результат.Токсоплазмоз и вирус Эпштейна-Барра дали положительные результаты на антитела IgG. Полимеразная цепная реакция дала отрицательный результат при обнаружении ДНК-генома вирусов герпеса. Быстрый твердофазный иммуноферментный анализ (ELISA) на ВИЧ дал положительный результат; антиген p24 был реактивным, и вестерн-блоттинг (WB) был неопределенным с положительной полосой для p24 ВИЧ. Вирусная нагрузка в плазме составляла 1 980 000 копий / мл (log ₁₀ 6,9), а количество Т-лимфоцитов CD4 составляло 470 клеток / мкл (7%). Была проведена вирусная нагрузка ЦСЖ, которая выявила 150000 копий / мл (log ₁₀ 5.1).

После диагноза первичной ВИЧ-инфекции пациенту была начата высокоактивная антиретровирусная терапия (ВААРТ) на основе зидовудина плюс ламивудина плюс эфавиренц с хорошим клиническим, иммунологическим и вирусологическим ответом. Две недели спустя ELISA поколения 4 ^{-го поколения} был положительным, и анализ WB показал реактивность для всех антител.

Через два года состояние пациента хорошее; ее вирусная нагрузка в плазме не определяется, а количество Т-лимфоцитов CD4 составляет 845 клеток / мкл (37%), и она продолжает получать ВААРТ по той же схеме.

Обсуждение

Во время первичной ВИЧ-инфекции у 50–90% пациентов наблюдается вирусный и неспецифический синдром, который обычно проходит самостоятельно через 2–6 недель. [5,6] Через 3–6 месяцев пациенты переходят в хроническую форму. фаза болезни ВИЧ / СПИД.

Лихорадка, фарингит, миалгии, артралгии и диффузные лимфаденопатии обычно включаются в клиническую картину. Неврологическое поражение, по-видимому, связано с плохим прогнозом и является доказательством того, что ВИЧ поражает центральную нервную систему (ЦНС) на ранней стадии первичной ретровирусной инфекции.[7,8,9] Головная боль — частое проявление первичной ВИЧ-инфекции и присутствует более чем у 50% пациентов с симптомами. [10] Однако полный менингеальный синдром с головной болью, светобоязнью, ригидностью шеи и изменениями спинномозговой жидкости, совместимыми с асептическим, вирусным или лимфоцитарным менингитом, встречается редко. Во французском исследовании распространенность асептического менингита во время первичной ВИЧ-инфекции составила 6% [10]. Другие неврологические проявления первичной ВИЧ-инфекции включают синдром Гийена-Барре и периферические нейрофатии.Асептический острый менингоэнцефалит, связанный с первичной ВИЧ-инфекцией, представляет изменения в составе спинномозговой жидкости в виде гиперпротеинорахии от легкой до умеренной и лимфомононуклеарного плеоцитоза, как это можно было наблюдать у нашего пациента.

Неспецифические симптомы первичной ВИЧ-инфекции часто задерживают постановку диагноза, особенно у пациентов с необычными проявлениями. В этих условиях ранняя диагностика необходима не только для получения клинических, иммунологических и вирусологических преимуществ ВААРТ. Первичная ВИЧ-инфекция связана с пиковой виремией и одновременной вирусной нагрузкой в ​​половых жидкостях.Раннее выявление и лечение таких пациентов может стать хорошей возможностью снизить вероятность передачи половым путем. [4,9]

В целом лабораторная диагностика первичной ВИЧ-инфекции включает следующие тесты: ELISA для скрининга и WB для подтверждение. Однако для ранней диагностики и во время периода окна можно использовать дозировку антигена p24 вирусного ядра и РНК ВИЧ (используемой для количественной оценки вирусной нагрузки в плазме), и это настоятельно рекомендуется.В первой оценке наш пациент представил реактивный тест ELISA с неопределенным результатом WB. Антиген p24 был положительным с высокой вирусной нагрузкой в ​​плазме (> 6log ₁₀ ). [4] Кроме того, у нашего пациента вирусная нагрузка в спинномозговой жидкости была высокой (> 5log ₁₀ ) как клиническое свидетельство раннего проникновения и репликации ВИЧ в ЦНС. ВААРТ рекомендуется пациентам с первичной ВИЧ-инфекцией и тяжелыми неврологическими проявлениями. [4]

Заключение

Первичная ВИЧ-инфекция должна быть включена в дифференциальный диагноз всех пациентов с острым асептическим или вирусным менингоэнцефалитом.Ранняя диагностика с последующей ВААРТ улучшает прогноз и снижает риск передачи ретровирусной инфекции половым путем.

Сноски

Источник поддержки: Нет.

Конфликт интересов: Не объявлен.

Ссылки

Необычный случай первичной инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека, проявляющейся в виде мононуклеозоподобного синдрома и острого асептического менингоэнцефалита. Отчет о случае и обзор литературы

J Family Med Prim Care. 2014 июль-сентябрь; 3 (3): 279–280.

Марсело Корти

Департамент ВИЧ / СПИДа, инфекционных заболеваний F.Больница J. Muñiz, Буэнос-Айрес, Аргентина

Леонардо Джиларди

¹ Департамент научной координации, Sociedad Iberoamericana de Información Científica, Буэнос-Айрес, Аргентина

Отделение инфекционных заболеваний ВИЧ / СПИДа, Больница по борьбе с ВИЧ / СПИДом , Буэнос-Айрес, Аргентина

¹ Департамент научной координации, Sociedad Iberoamericana de Información Científica, Буэнос-Айрес, Аргентина

Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями Creative Commons Attribution-Noncommercial-Share Alike 3.0 Unported, разрешающая неограниченное использование. распространение и воспроизведение на любом носителе при условии правильного цитирования оригинала.

Abstract

Клиническая картина инфекции, вызванной вирусом первичного иммунодефицита человека (ВИЧ), включает широкий спектр проявлений от бессимптомной инфекции до симптоматического и тяжелого заболевания. Поражение центральной нервной системы всегда следует рассматривать как тяжелую клиническую форму первичной ВИЧ-инфекции. Врачи должны знать о широком клиническом спектре первичной ВИЧ-инфекции. Мы сообщаем о случае женщины с диагнозом мононуклеозоподобного синдрома и острого асептического менингоэнцефалита во время первичной ВИЧ-инфекции.

Ключевые слова: Асептический менингоэнцефалит, мононуклеозоподобный синдром, инфекция, вызванная вирусом первичного иммунодефицита человека

Введение

Первичная инфекция, вызванная вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), представляет собой синдром, наиболее частым клиническим проявлением которого является заболевание, подобное мононуклеозу. Этот клинический и острый синдром появляется через 2-4 недели после заражения ВИЧ и обычно включает лихорадку, фарингит, утомляемость, недомогание, пятнисто-папулезную и зудящую кожную сыпь с преимущественным распространением на туловище и генерализованную лимфаденопатию.[1,2] Однако менее распространенные клинические проявления первичной ВИЧ-инфекции включают асептический менингит, острый гепатит, пневмонит и желудочно-кишечные проявления в виде диареи, тошноты, рвоты и язв пищевода. [3,4,5]

Здесь мы сообщаем случай пациентки, у которой развилась симптоматическая первичная ВИЧ-инфекция с синдромом мононуклеоза и острым асептическим менингоэнцефалитом.

История болезни

В отделение ВИЧ / СПИД нашей больницы поступила 47-летняя женщина с 10-дневной историей лихорадки (38-39 ° C), головной боли, диффузной миоартралгии рук и ног и светобоязни. .Ее история болезни ничем не примечательна, но в прошлом году она сообщила о незащищенном сексе с ВИЧ-серопозитивным постоянным сексуальным партнером. При поступлении у пациента была высокая температура с ознобом и умеренной или сильной головной болью. Физикальное обследование выявило умеренную ригидность шеи, генерализованную лимфаденопатию и спленомегалию. Соответствующие лабораторные данные включают нормальные эритроциты, количество лейкоцитов 12,7 × 10 ⁹ клеток / л с преобладанием лимфомоноцитов (70%) и 12% атипичных лимфоцитов.Функции печени и почек в норме. Рентгенограмма грудной клетки также была нормальной. На УЗИ брюшной полости спленомегалия однородная. Посевы крови и мочи были отрицательными. Магнитно-резонансная томография головного мозга показала усиление контраста мозговых оболочек в ослабленных жидкостью инверсионных восстановительных и Т1-взвешенных последовательностях. Выполнена люмбальная пункция; Исследование спинномозговой жидкости (ЦСЖ) показало белки 0,85 г / л и 35 клеток / мм ³ со 100% мононуклеарными клетками. Серологические тесты на вирусы гепатита А, В и С, цитомегаловирус и сифилис дали отрицательный результат.Токсоплазмоз и вирус Эпштейна-Барра дали положительные результаты на антитела IgG. Полимеразная цепная реакция дала отрицательный результат при обнаружении ДНК-генома вирусов герпеса. Быстрый твердофазный иммуноферментный анализ (ELISA) на ВИЧ дал положительный результат; антиген p24 был реактивным, и вестерн-блоттинг (WB) был неопределенным с положительной полосой для p24 ВИЧ. Вирусная нагрузка в плазме составляла 1 980 000 копий / мл (log ₁₀ 6,9), а количество Т-лимфоцитов CD4 составляло 470 клеток / мкл (7%). Была проведена вирусная нагрузка ЦСЖ, которая выявила 150000 копий / мл (log ₁₀ 5.1).

После диагноза первичной ВИЧ-инфекции пациенту была начата высокоактивная антиретровирусная терапия (ВААРТ) на основе зидовудина плюс ламивудина плюс эфавиренц с хорошим клиническим, иммунологическим и вирусологическим ответом. Две недели спустя ELISA поколения 4 ^{-го поколения} был положительным, и анализ WB показал реактивность для всех антител.

Через два года состояние пациента хорошее; ее вирусная нагрузка в плазме не определяется, а количество Т-лимфоцитов CD4 составляет 845 клеток / мкл (37%), и она продолжает получать ВААРТ по той же схеме.

Обсуждение

Во время первичной ВИЧ-инфекции у 50–90% пациентов наблюдается вирусный и неспецифический синдром, который обычно проходит самостоятельно через 2–6 недель. [5,6] Через 3–6 месяцев пациенты переходят в хроническую форму. фаза болезни ВИЧ / СПИД.

Лихорадка, фарингит, миалгии, артралгии и диффузные лимфаденопатии обычно включаются в клиническую картину. Неврологическое поражение, по-видимому, связано с плохим прогнозом и является доказательством того, что ВИЧ поражает центральную нервную систему (ЦНС) на ранней стадии первичной ретровирусной инфекции.[7,8,9] Головная боль — частое проявление первичной ВИЧ-инфекции и присутствует более чем у 50% пациентов с симптомами. [10] Однако полный менингеальный синдром с головной болью, светобоязнью, ригидностью шеи и изменениями спинномозговой жидкости, совместимыми с асептическим, вирусным или лимфоцитарным менингитом, встречается редко. Во французском исследовании распространенность асептического менингита во время первичной ВИЧ-инфекции составила 6% [10]. Другие неврологические проявления первичной ВИЧ-инфекции включают синдром Гийена-Барре и периферические нейрофатии.Асептический острый менингоэнцефалит, связанный с первичной ВИЧ-инфекцией, представляет изменения в составе спинномозговой жидкости в виде гиперпротеинорахии от легкой до умеренной и лимфомононуклеарного плеоцитоза, как это можно было наблюдать у нашего пациента.

Неспецифические симптомы первичной ВИЧ-инфекции часто задерживают постановку диагноза, особенно у пациентов с необычными проявлениями. В этих условиях ранняя диагностика необходима не только для получения клинических, иммунологических и вирусологических преимуществ ВААРТ. Первичная ВИЧ-инфекция связана с пиковой виремией и одновременной вирусной нагрузкой в ​​половых жидкостях.Раннее выявление и лечение таких пациентов может стать хорошей возможностью снизить вероятность передачи половым путем. [4,9]

В целом лабораторная диагностика первичной ВИЧ-инфекции включает следующие тесты: ELISA для скрининга и WB для подтверждение. Однако для ранней диагностики и во время периода окна можно использовать дозировку антигена p24 вирусного ядра и РНК ВИЧ (используемой для количественной оценки вирусной нагрузки в плазме), и это настоятельно рекомендуется.В первой оценке наш пациент представил реактивный тест ELISA с неопределенным результатом WB. Антиген p24 был положительным с высокой вирусной нагрузкой в ​​плазме (> 6log ₁₀ ). [4] Кроме того, у нашего пациента вирусная нагрузка в спинномозговой жидкости была высокой (> 5log ₁₀ ) как клиническое свидетельство раннего проникновения и репликации ВИЧ в ЦНС. ВААРТ рекомендуется пациентам с первичной ВИЧ-инфекцией и тяжелыми неврологическими проявлениями. [4]

Заключение

Первичная ВИЧ-инфекция должна быть включена в дифференциальный диагноз всех пациентов с острым асептическим или вирусным менингоэнцефалитом.Ранняя диагностика с последующей ВААРТ улучшает прогноз и снижает риск передачи ретровирусной инфекции половым путем.

Сноски

Источник поддержки: Нет.

Конфликт интересов: Не объявлен.

Ссылки

симптомов ВИЧ: самые распространенные

Если у вас есть какие-либо медицинские вопросы или опасения, обратитесь к своему врачу. Статьи в Health Guide основаны на рецензируемых исследованиях и информации, полученной от медицинских обществ и правительственных агентств.Однако они не заменяют профессиональные медицинские консультации, диагностику или лечение.

За последние 30 лет медицинские прорывы сделали так, что получение диагноза вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) больше не является «смертным приговором». При надлежащем лечении соответствующей комбинацией лекарств люди, которые являются ВИЧ-положительными (ВИЧ +), могут иметь продолжительность жизни, приближающуюся к продолжительности жизни ВИЧ-отрицательных (ВИЧ-) людей.

• ВИЧ не является синонимом СПИДа.Хотя причиной СПИДа является ВИЧ, не все люди с ВИЧ болеют или заболеют СПИДом.
• ВИЧ иногда может протекать бессимптомно, иногда может потребоваться много времени, чтобы проявиться, и если он действительно обнаруживается, он может быть неотличим от гриппа («грипп») или от мононуклеоза («мононуклеоз»).
• Симптомы острой ВИЧ-инфекции обычно проходят через 2 недели, но у некоторых людей они могут длиться месяцами.
• При отсутствии лечения ВИЧ-инфекция прогрессирует поэтапно, в течение длительного периода времени — у некоторых людей до десяти лет.

Тем не менее, это не обязательно устраняет страхи, которые могут быть связаны с постановкой диагноза ВИЧ. Даже простое обнаружение, что вы могли заразиться ВИЧ, может вызвать беспокойство. Что еще хуже, быстрый поиск в Интернете покажет вам, что симптомы ВИЧ могут проявиться через некоторое время, могут вообще не проявиться или могут быть неспецифическими (то есть имитировать многие другие заболевания), если они обнаруживаются. Это может расстраивать, особенно когда все, что вы пытаетесь сделать, это найти ответы.

Что ж, у нас есть хорошие новости и плохие новости. Плохая новость заключается в том, что ради завершения мы также должны сказать вам, что все это может быть правдой. Иногда ВИЧ может протекать бессимптомно, иногда может потребоваться много времени, чтобы проявиться, а если он действительно обнаруживается, он может быть неотличим от гриппа («грипп») или от мононуклеоза («мононуклеоз»). Хорошая новость (надеюсь) заключается в том, что мы постараемся объяснить все это как можно лучше, мы включим некоторую дополнительную информацию, например, что такое ВИЧ, как его диагностируют и как лечить, и, возможно, вы также нравится наша графика немного лучше.

Объявление

Более 500 генерических препаратов, 5 долларов США в месяц

Перейдите в аптеку Ro, чтобы получать лекарства по рецепту всего за 5 долларов в месяц каждый (без страховки).

ВИЧ — это вирус, поражающий людей. Более конкретно, ВИЧ представляет собой ретровирус, который инфицирует CD4 + Т-клетки, макрофаги и дендритные клетки иммунной системы человека. Давайте немного разберемся:

Ретровирус — это тип вируса, который помещает копию своего генетического кода (в виде ДНК) внутрь клеток, которые они заражают.По своей природе вирусы не могут воспроизводиться сами по себе. С научной точки зрения они даже не считаются живыми технически. Следовательно, для репликации вирусы заражают клетки и «обманом» заставляют клетки создавать для них больше копий вируса. Для этого ВИЧ копирует свой генетический код из РНК в ДНК, а затем помещает эту копию в ядро ​​иммунных клеток человека, заставляя человеческие клетки производить больше ВИЧ при каждом считывании ДНК.

Иммунная система человека состоит из множества различных типов клеток, которые все играют разные роли в организме.ВИЧ может распознавать и связываться с определенными типами этих иммунных клеток, а именно с CD4 + Т-клетками (также называемыми Т-хелперами), макрофагами и дендритными клетками. Самая большая проблема с ВИЧ заключается в том, что со временем он приводит к уменьшению количества этих CD4 + Т-клеток. Это, в свою очередь, ослабляет иммунную систему, подвергая ВИЧ + человека риску заражения другими инфекциями, называемыми оппортунистическими инфекциями. Эти инфекции могут быть серьезными, тогда как, если бы они заразили кого-то без ВИЧ, они могли бы вообще не вызвать проблемы.Сам по себе ВИЧ не убивает людей; это болезни, которые люди приобретают в результате слабой иммунной системы, которые могут быть фатальными.

ВИЧ был впервые выявлен в 1980-х годах, когда в США были отмечены вспышки редкого заболевания у мужчин, практикующих секс с мужчинами (МСМ). Однако по оценкам, ВИЧ присутствует у людей около 100 лет после того, как произошел от вируса, поражающего шимпанзе (Ledford, 2008). Почти 75% людей, инфицированных ВИЧ, живут в странах Африки к югу от Сахары.В США инфицировано около 1,2 миллиона человек. Хотя ~ 70% новых случаев заболевания приходится на МСМ, любой может заразиться, включая всех мужчин (не только МСМ), женщин и даже младенцев.

Существует два разных типа ВИЧ, соответственно названные ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Когда люди просто говорят «ВИЧ», они обычно имеют в виду ВИЧ-1, как мы и будем делать здесь. ВИЧ-2 в первую очередь поражает Западную Африку, хотя случаи были обнаружены во всем мире, в том числе в Соединенных Штатах.Эти два вируса похожи, но ВИЧ-2, по-видимому, менее эффективен при распространении, что объясняет, почему он не вызвал эпидемию ВИЧ-1. По оценкам Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), около 36,9 миллиона человек инфицированы ВИЧ, но только 1-2 миллиона из них подозреваются в наличии ВИЧ-2 (Gottlieb, 2018). Возможно заразиться обоими типами.

При отсутствии лечения ВИЧ-инфекция прогрессирует поэтапно, в течение длительного периода времени — у некоторых людей до десяти лет.Мы перейдем к каждой из стадий в следующем разделе, когда обсудим симптомы, но вкратце они следующие:

1. Острая инфекция
2. Клиническая латентность (также называемая хронической инфекцией)
3. Синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД)

Важно помнить, что ВИЧ не является синонимом СПИДа. СПИД — это состояние, которое является поздней стадией ВИЧ и определяется либо количеством CD4 + Т-клеток <200 клеток / мм3, либо заболеванием, определяющим СПИД. Список болезней, определяющих СПИД, велик, и его можно найти здесь.Вкратце: в то время как ВИЧ вызывает СПИД, не все люди с ВИЧ болеют или заболеют СПИДом.

Как мы уже упоминали, ВИЧ не всегда проявляется симптомами. Оценки того, сколько людей не имеют симптомов, варьируются от 10% до 60% инфицированных. Это вызывает беспокойство, потому что это может означать, что кто-то может заразиться ВИЧ, даже не подозревая об этом, не получая лечения и потенциально передавая его другим. Это одна из причин важности регулярного скрининга на ВИЧ.

Когда симптомы действительно возникают, они меняются с течением болезни.Время от заражения до появления первых симптомов обычно составляет от двух до четырех недель (Sax, 2019). Однако у некоторых людей этот период может составлять несколько месяцев.

Общие симптомы острой (или ранней) ВИЧ-инфекции часто описываются как симптомы гриппа и включают:

• Головная боль
• Лихорадка, озноб или ночная потливость
• Усталость
• Потеря веса (~ 10 фунтов)
• Увеличение лимфатических узлов
• Опухание миндалин
• Боль в горле
• Рот, горло или половые органы Диарея
• Сыпь на коже (обычно над верхней частью тела, но может быть везде)
• Боли и боли в мышцах и суставах

У человека с острой ВИЧ-инфекцией могут быть все, некоторые или ни один из этих симптомов.Наиболее частыми проявлениями являются лихорадка, усталость, боли в мышцах и суставах. Если произошло сопутствующее инфицирование другими ИППП, такими как хламидиоз, гонорея, сифилис или герпес, также могут появиться симптомы этих инфекций (язвы, волдыри, болезненное мочеиспускание, выделения из полового члена или влагалища). В редких случаях острая инфекция также может вызывать спутанность сознания, изменения личности, изменения ощущений или движений и затруднения при просмотре яркого света. Также возможно, хотя и редко, заразиться оппортунистической инфекцией на ранней стадии ВИЧ.Чаще всего это кандидоз полости рта — грибковая инфекция в горле. Помимо кашля, симптомы со стороны легких обычно не возникают.

Симптомы острой ВИЧ-инфекции обычно проходят через 2 недели, но у некоторых людей они могут длиться месяцами. После этого инфекция переходит в хроническую фазу, называемую «клинической латентностью». Хроническая фаза ВИЧ может показаться запутанной, потому что у большинства людей в этот период вообще отсутствуют какие-либо симптомы. Более того, эта бессимптомная хроническая фаза может длиться примерно десять лет (и намного дольше при правильном лечении).На заднем плане, очень медленно, уровни вируса в организме повышаются, в то время как уровни CD4 + Т-клеток снижаются. Однако, как правило, нет никаких признаков того, что это происходит, пока уровень CD4 + Т-клеток не упадет до определенного порога. У небольшого процента людей, у которых симптомы проявляются в латентный период, они обычно включают:

• Лихорадка или ночная потливость
• Усталость
• Постоянно увеличенные лимфатические узлы

Если не лечить, ВИЧ в конечном итоге переходит в последнюю стадию: СПИД.При СПИДе уровень CD4 + Т-клеток упал до такой степени, что иммунная система организма больше не может бороться с другими инфекциями. Эти оппортунистические инфекции называются так, потому что они могут использовать иммунодефицит человека, больного СПИДом. У некоторых с ВИЧ они могут вообще не вызывать никаких симптомов или осложнений. Симптомы СПИДа обычно более серьезны, чем симптомы острой ВИЧ-инфекции, и зависят от других инфекций или осложнений, которые прижились.В их числе:

• Лихорадка или ночная потливость
• Сильная усталость
• Необъяснимая, быстрая потеря веса
• Увеличение лимфатических узлов
• Язвы во рту, горле или гениталиях
• Белый налет во рту и горле
• Кашель
• Одышка Длительная диарея
• Дрожжевая инфекция
• Коричневые / фиолетовые пятна на коже и во рту (саркома Капоши, разновидность опухоли)
• Потеря памяти, спутанность сознания, депрессия или изменения личности
• Смерть

ВИЧ — это инфекция, передающаяся половым путем (ИППП), но она также может передаваться через инъекционные наркотики, при контакте с ВИЧ-инфицированной кровью или от матери к ребенку во время беременности, родов или грудного вскармливания.ВИЧ заразен до тех пор, пока в крови присутствует обнаруживаемый уровень вируса. «Определяемые уровни» означают, что в крови достаточно вируса, чтобы его можно было распознать с помощью лабораторного анализа. Уровни вируса обычно наиболее высоки во время острой инфекции и на более поздних стадиях заболевания. Однако человек с ВИЧ также заразен во время латентной фазы инфекции, если у него обнаруживаются уровни, даже если они протекают бессимптомно.

Это совсем другая история, когда у кого-то неопределяемый уровень вируса в крови.Это означает, что копий вируса так мало, что лабораторный тест не может их обнаружить. Следует отметить, что отсутствие возможности обнаружения НЕ означает, что кто-то излечился от ВИЧ. Вирус все еще присутствует, хотя и на очень низком уровне, и если человек прекратит принимать лекарства от ВИЧ, вирусные уровни снова вернутся.

При этом неопровержимые доказательства показали, что ВИЧ не передается, если у кого-то неопределяемый уровень (NIAID, 2019). Это означает, что неопределяемый ВИЧ-положительный человек не может передать ВИЧ ВИЧ-инфицированному.Это особенно хорошая новость для сексуальных партнеров, у которых один человек инфицирован ВИЧ, а другой нет, потому что это снижает распространение болезни. В настоящее время существует кампания, известная как кампания U = U, которая пытается распространить это сообщение. U = U означает Undetectable = Непередаваемый. При правильном лечении можно стать U или неопределяемым.

Лучший способ избежать заражения ВИЧ — это воздержаться от половой жизни или практиковать безопасный секс. Использование полного барьерного метода, такого как презерватив, может значительно снизить риск передачи ВИЧ.Другие формы контрацепции, не образующие полного барьера, такие как противозачаточные таблетки, диафрагма или спермицидная смазка, не предотвращают распространение ВИЧ или других ИППП.

Существует также лекарство под названием Трувада, которое можно принимать в качестве ПрЭП для профилактики ВИЧ. ПрЭП — это предэкспозиционная профилактика. Трувада — это таблетка, которую ВИЧ-инфицированные могут принимать ежедневно, что значительно снижает риск заражения ВИЧ. Чтобы добиться максимальной эффективности, PrEP необходимо принимать ежедневно в течение как минимум двадцати дней, чтобы она могла накапливаться в организме.

ВИЧ можно диагностировать с помощью анализа крови или слюны. Различные типы анализов крови ищут непосредственно вирус, компоненты вируса, называемые антигенами, его генетический материал или антитела, которые ваше тело сформировало против вируса. Тест слюны позволяет искать только антитела. В зависимости от того, какой тест был проведен в первую очередь, если результат окажется положительным, может потребоваться проведение другого теста для подтверждения диагноза.

Проблема с тестированием на ВИЧ заключается в том, что вашему организму может потребоваться до 12 недель, чтобы вырабатывать антитела, которые ищут тесты (некоторые из других типов тестов могут быть более точными раньше).Это означает, что можно заразиться ВИЧ, но все равно получить отрицательный результат, если он будет проверен слишком рано. Этот период времени до того, как кровь «сероконверсируется», чтобы иметь высокие уровни антител, называется периодом окна. Если вы думаете, что могли заразиться ВИЧ и все еще находитесь в периоде окна, имейте в виду, что отрицательный результат теста не обязательно означает, что у вас нет инфекции. Поговорите со своим врачом о возможных вариантах.

В 1987 году FDA одобрило первый препарат AZT для лечения ВИЧ.Теперь существуют десятки различных лекарств, которые можно использовать для лечения ВИЧ. Эти лекарства нацелены на разные точки жизненного цикла вируса. Эффективное лечение ВИЧ называется антиретровирусной терапией, или АРТ, и включает комбинацию двух или трех лекарств. Если одна комбинация не работает, можно попробовать другие лекарства, которые могут быть более эффективными. Цель лечения ВИЧ — максимально снизить вирусную нагрузку, что помогает поддерживать уровень CD4 + Т-клеток и сохраняет здоровье ВИЧ-положительных людей.Хотя лекарства от ВИЧ не существует, при соответствующем лечении ожидаемая продолжительность жизни ВИЧ-положительного человека может приблизиться к продолжительности жизни ВИЧ-инфицированного.

В 1980-х годах до разработки лечения ожидаемая продолжительность жизни тех, кому был поставлен диагноз ВИЧ, составляла от нескольких месяцев до нескольких лет, в зависимости от того, насколько далеко было заболевание на момент постановки диагноза. Сегодня все еще есть много людей, которые не имеют доступа к лечению или не соблюдают его. Кроме того, прогноз зависит от того, насколько далеко продвинулось заболевание, когда оно впервые обнаружено, и от наличия других факторов риска, таких как другие заболевания.Однако для человека, имеющего хороший доступ к лечению и соблюдающего правила приема лекарств и последующего наблюдения, ожидаемая продолжительность жизни начинает приближаться к ожидаемой продолжительности жизни здоровых людей.

1. Ашджаи, Н. (2019). Получено с https://www.verywellhealth.com/what-are-the-early-signs-of-hiv-49571
.
2. Готтлиб, Г. С. (2018). Эпидемиология, передача, естественное течение и патогенез инфекции ВИЧ-2. Дата обновления . Получено с https: // www.uptodate.com/contents/epidemiology-transmission-natural-history-and-pathogenesis-of-hiv-2-infection
3. Ледфорд, Х. (2008). Образец ткани подтверждает, что ВИЧ инфицировал людей в течение столетия [назад, к 16:00, пожалуйста]. Природа. DOI: 10.1038 / news.2008.1143, https://www.nature.com/articles/news.2008.1143
4. Национальный институт аллергии и инфекционных заболеваний. (2019, 10 января). Наука ясна: с ВИЧ нераспознаваемый означает непередаваемый. Национальные институты здоровья. Получено с https: // www.nih.gov/news-events/news-releases/science-clear-hiv-undetectable-equals-untransmittable
5. Сакс, П. Э. (2019). Острая и ранняя ВИЧ-инфекция: клинические проявления и диагностика. До настоящего времени. Получено с https://www.uptodate.com/contents/acute-and-early-hiv-infection-clinical-manifestations-and-diagnosis
.

Подробнее

Повышенное оральное выделение вируса Эпштейна-Барра с коинфекцией ВИЧ-1 происходит из-за комбинации активации В-клеток и нарушения клеточного иммунного контроля. причина рака у людей, живущих с ВИЧ / СПИДом, а также среди населения в целом.Чтобы лучше понять детерминанты орального выделения ВЭБ, мы оценили частоту и количество обнаруживаемого ВЭБ в слюне в проспективном когортном исследовании 85 взрослых в Уганде, половина из которых были одновременно инфицированы ВИЧ-1. Участники не получали противовирусные препараты, а у участников с коинфекцией ВИЧ-1 было количество CD4 + Т-лимфоцитов> 200 клеток / мм

Об авторе Вирус Эпштейна-Барра (ВЭБ) является повсеместной инфекцией во всем мире. Инфекция EBV связана с развитием нескольких видов рака, включая В-клеточную лимфому и карциному носоглотки. Скорость репликации EBV и заболеваемости выше у людей, инфицированных ВИЧ-1. Инфекция ВИЧ-1 связана с повышенной активацией В-клеток, которая, как известно, вызывает реактивацию ВЭБ, а также с иммунодефицитом в результате потери Т-клеток.Однако было неизвестно, вносят ли эти факторы вклад в более высокую скорость репликации EBV во время коинфекции и насколько сильно. Мы проанализировали данные о пероральном выделении ВЭБ в когорте взрослых из Уганды, которые были хронически инфицированы ВЭБ. Мы обнаружили, что участники, инфицированные ВИЧ-1, с гораздо большей вероятностью имели обнаруживаемое количество ВЭБ в слюне. Кроме того, при обнаружении количество EBV, присутствующих в слюне, обычно было выше у ВИЧ-1 инфицированных участников. Чтобы лучше понять эти результаты, мы разработали математическую модель для описания динамики EBV, EBV-инфицированных клеток и клеточного иммунного ответа в миндалинах.Тщательно сопоставив нашу модель с данными наших участников, мы определили, что высокая нагрузка EBV в слюне вызвана высокой скоростью активации инфицированных B-клеток, а также худшим клеточным иммунным контролем над EBV-инфекцией. Эти результаты объясняют влияние ВИЧ-1 на ВЭБ-инфекцию. Кроме того, они предполагают, что стратегии, которые подавляют активацию В-клеток, могут предотвратить злокачественные новообразования, связанные с ВЭБ, у людей, которые также инфицированы ВИЧ-1.

Введение

Инфекция вируса Эпштейна-Барра (ВЭБ) связана с развитием примерно 200 000 злокачественных новообразований в год, включая В-клеточные лимфомы и карциному носоглотки [1].Риск злокачественных новообразований, связанных с ВЭБ, значительно выше у людей, коинфицированных ВИЧ-1. Например, в США риск неходжкинской лимфомы, рака, определяющего СПИД, у ВИЧ-1 инфицированных в 10 раз выше, чем у населения в целом [2]. Лица с коинфекцией ВЭБ / ВИЧ-1, как правило, имеют более высокую вирусную нагрузку ВЭБ в слюне и крови [3–5]. Выявление механизмов, с помощью которых ВИЧ-1 ухудшает контроль над инфекцией EBV, может дать ключи к разгадке, относящиеся к профилактике заболеваний, связанных с EBV, а также к пониманию базовой патобиологии EBV.

ВЭБ передается в первую очередь через слюну, и инфекция является почти повсеместной и возникает в раннем детстве в развивающихся странах и в молодом возрасте в высокоразвитых странах [6–8]. Считается, что во время первичной инфекции ВЭБ сначала поражает эпителиальные клетки полости рта, покрывающие лимфоидную ткань, известную как кольцо Вальдейера [9]. Эта область состоит из трубных, аденоидных, небных и язычных миндалин [9]. Инфицированные эпителиальные клетки продуцируют большое количество инфекционных вирионов [10], способствуя скрытому инфицированию наивных В-клеток в подлежащей лимфоидной ткани.ВЭБ заставляет эти наивные В-клетки созревать в покоящиеся В-клетки памяти и циркулировать по всему телу посредством экспрессии лишь небольшого количества латентных генных продуктов [11, 12]. Выделение вируса является самым высоким при первичной EBV-инфекции, но остается частым при хронической инфекции [5]. Во время хронической инфекции В-клетки, латентно инфицированные ВЭБ, могут вернуться в кольцо Вальдейера, встретиться с родственным антигеном и стать активированными, чтобы созреть в плазматические клетки, запуская литическую реактивацию и производство инфекционных вирионов [13-15].Этот процесс инициирует новый виток эпителиальной инфекции миндалин и выделение вируса в слюне. Повышенное выделение EBV с коинфекцией ВИЧ-1 может быть связано с более частой реактивацией EBV-инфицированных B-клеток и, следовательно, увеличением вирусного посева в ткани ротовой полости и / или нарушением опосредованного Т-клетками иммунного контроля репликации EBV, продления или ингибирования клиренс инфицированных эпителиальных клеток [16–18].

Динамика хронических герпесвирусных инфекций у людей была выяснена путем продольного отбора проб слизистых оболочек и крови, выявляя закономерности латентного периода, реактивации и распространения, а также давая представление о вирусном патогенезе и взаимодействиях хозяин-патоген [19, 20] .В то время как несколько исследований изучали характер выделения ВЭБ через слизистые оболочки у ВИЧ-1-инфицированных людей [5, 21-25], большинство из них было на поздних стадиях инфицирования ВИЧ-1 или у лиц, получавших высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ) [23 –25]. Механизмы, с помощью которых коинфекция ВИЧ-1 значительно увеличивает вирусную нагрузку в слюне, не были объяснены частично из-за необходимости частых количественных измерений выделения, поддающихся математическому моделированию [23-25]. Предыдущие математические модели изучали динамику ВЭБ-инфекции внутри хозяина, разрабатывая количественные описания того, как взаимодействуют инфицированные клетки, В-клетки, антитела, вирус и Т-клетки, и определяя значения биологически значимых параметров для скорости, с которой динамика инфекции происходит в тонзиллярный эпителий [10, 26–30].Однако ни один из них не исследовал различия между выделением ВЭБ у лиц с коинфекцией ВИЧ-1 и неинфицированных ВИЧ-1. В этом исследовании мы проанализировали обширные данные о пероральном выделении ВЭБ из когорты взрослых жителей Уганды с коинфекцией ВИЧ-1 или без нее и построили механистическую математическую модель для определения детерминант репликации ВЭБ.

Результаты

Инфекция ВИЧ-1 связана с увеличением частоты и количества перорального выделения ВЭБ

Среди этой когорты из 85 участников было собрано в общей сложности 2264 ежедневных оральных мазка со средним значением 29 мазков на каждого участника (диапазон 1 -32).43 (51%) участников были серопозитивными на ВИЧ-1. Дополнительные сведения о когорте были ранее опубликованы [31], а другие данные по этой когорте, включая нагрузку на ВЭБ в мазках с гениталий и образцах плазмы, можно найти во вспомогательной информации. Мы начали наш анализ с того, что сначала выяснили, влияет ли статус инфицирования ВИЧ-1 на частоту обнаружения ВЭБ в слюне. Мы обнаружили, что инфекция ВИЧ-1 была в значительной степени связана с обнаружением ВЭБ в мазках из полости рта, что увеличило частоту наблюдения 1.27-кратное (ДИ = 1,10-1,47, значение p = 0,001, рис. 1A) и увеличение среднего количества EBV, обнаруженного в мазках из полости рта, на 1,61 log ₁₀ копий генома (CI = 1,29-1,93, значение p <0,001, рис. 1В). Мы также увидели большую вариабельность вирусных нагрузок участников с течением времени (рис. 1С). У участников, не инфицированных ВИЧ-1, средний процент мазков, положительных на ВЭБ, составлял 86% (диапазон 0-100%, межквартильный размах (IQR) 33%), в то время как у участников с коинфекцией ВИЧ-1 средний процент мазков, положительных на ВЭБ. был 100% (диапазон 27-100%, IQR 0%).Среди мазков с положительным результатом на ВЭБ вирусная нагрузка изменялась со временем в среднем на 3,49 порядка (диапазон 0,34-5,27, IQR 1,32) у отдельных участников, не инфицированных ВИЧ-1, и в среднем на 2,30 порядка (диапазон 0,95-5,93). , IQR 1,15) у отдельных участников с коинфекцией ВИЧ-1.

Процент образцов слюны, у которых был положительный результат теста на ВЭБ, для каждого участника, стратифицированного по статусу ВИЧ-1. Черные точки указывают процент образцов, которые дали положительный результат на ВЭБ при объединении образцов участников.B. Средняя вирусная нагрузка EBV / мл в мазках из полости рта, положительных при тестировании на EBV, для каждого участника, стратифицированного по статусу ВИЧ-1. C. Распределение вирусной нагрузки мазков из полости рта участников. Каждая ячейка и усы представляют вирусную нагрузку мазков из полости рта, положительных на ВЭБ, для отдельного участника. Процент мазков из полости рта, которые дали положительный результат на ВЭБ, для каждого участника обозначен цветом рамки. Красная горизонтальная линия представляет порог обнаружения ВЭБ (150 копий ВЭБ / мл).

Влияние количества CD4 + T и уровней РНК ВИЧ-1 в плазме на пероральное выделение EBV у лиц с коинфекцией ВИЧ-1

Затем мы проанализировали, как количество CD4 + T-клеток и уровни РНК ВИЧ-1 в плазме влияют на частоту выявления EBV. в мазках из полости рта ВИЧ-1 инфицированных участников (таблица 1).Количество CD4 + Т-лимфоцитов значительно повлияло на частоту выявления ВЭБ в мазках из полости рта. Каждое дополнительное увеличение количества CD4 + Т-клеток на 100 клеток / мм ³ было связано с 5% снижением вероятности обнаружения ВЭБ. Это согласуется с клеточным иммунитетом, обеспечивающим частичный, но неполный контроль репликации EBV. Мы не обнаружили значимой связи между вирусной нагрузкой ВИЧ-1 в плазме и частотой обнаружения ВЭБ в слюне.

Влияние каждого увеличения на 100 клеток CD4 + Т-клеток / мм ³ и каждого логарифмического ₁₀ увеличения РНК ВИЧ-1 на коэффициент заболеваемости (IRR) обнаружения ВЭБ, их доверительные интервалы (CI) и их Показаны p-значения.

Математическая модель выделения EBV в миндалинах

Чтобы получить механистическое представление о хроническом оральном выделении EBV и лучше понять движущие силы литической репликации и передачи, мы построили математическую модель, которая отражает соответствующие анатомические, вирусологические и иммунологические особенности полости рта. ВЭБ-инфекция.У хронически инфицированных людей ВЭБ распространяется во всех областях кольца Вальдейера, включая небные, язычные, трубные миндалины и аденоиды [9]. Большая часть области миндалин состоит из многослойного плоского эпителия или мерцательного псевдостратифицированного столбчатого эпителия, организованного в серию крипт или складок, что обеспечивает большую площадь поверхности [32]. Толщина эпителия часто составляет всего одну клетку, где ВЭБ может трансцитозировать, достигая подлежащей лимфоидной ткани, где находятся В-клетки и зародышевые центры [33].Небные миндалины имеют предполагаемую площадь поверхности 295 см ² , они расположены примерно в 20 крипт [32], в то время как область язычной миндалины состоит из 35-100 крипт, а аденоиды состоят из ряда складок в лимфоидной ткани. [34]. При оценке того, что каждая небная миндалина составляет приблизительно всю площадь поверхности кольца Вальдейера, серия из 240 крипт, каждая из которых служит участками, где может возникнуть инфекция ВЭБ, может представлять всю область. Мы предположили, что динамика каждой крипты независима друг от друга, и явно смоделировали динамику инфицированных эпителиальных клеток, иммунный ответ и вирусную нагрузку в каждой крипте.

Динамика внутри каждого склепа показана на рис. 2. Предполагалось, что все параметры останутся постоянными в ходе исследования, с некоторыми различиями между участниками, чтобы учесть различия в выделении ВЭБ и статусе инфекции ВИЧ-1. Мы предположили, что латентно инфицированные В-клетки реактивируют и заражают эпителий с постоянной скоростью b . Инфицированные эпителиальные клетки, I , инфицируют другие эпителиальные клетки посредством межклеточного контакта с постоянной скоростью на душу населения β .Поскольку общее количество клеток в одной крипте велико по сравнению с ожидаемым числом, которое может заразиться EBV, мы предположили, что количество клеток-мишеней не является ограничивающим. Эпителиальная инфекция вызывает набор и пролиферацию ВЭБ-специфических цитотоксических Т-клеток, T , со скоростью θI на душу населения. Цитотоксические Т-клетки убивают инфицированные эпителиальные клетки в соответствии с законом действия массы со скоростью fIT . Мы предположили, что цитотоксические Т-клетки умирают или покидают миндалины при норме δ на душу населения.Независимо от инфекции, мы предположили, что постоянное количество ВЭБ-специфических цитотоксических Т-клеток, α , является резидентными в тканях. Подобно T , эти клетки могут убивать инфицированные эпителиальные клетки и стимулировать пролиферацию новых ВЭБ-специфичных цитотоксических Т-клеток; однако, хотя популяция T со временем покидает систему, эти резидентные в ткани Т-клетки остаются внутри ткани и не рециркулируют. Это означает, что всегда присутствуют иммунные клетки, которые могут реагировать на новую инфекцию, и ткань никогда не бывает полностью незащищенной, что позволяет быстрее контролировать инфекцию.Вирионы EBV, V , продуцируются инфицированными эпителиальными клетками, попадают в слюну в количестве p на душу населения и выводятся на душу населения со скоростью c . В этой модели мы предположили, что основной вклад в вирус в слюне вносят инфицированные эпителиальные клетки, и поэтому мы не моделировали напрямую вирионы, продуцируемые инфицированными В-клетками [10]. Поскольку распространение инфекции EBV оказалось в 800 раз более эффективным через межклеточный контакт, а не через свободный вирус, мы также решили предположить, что все новые инфекции эпителиальных клеток вызваны межклеточным контактом [10, 35 ].

Кольцо Вальдейера представлено серией из 240 отдельных крипт, в которых происходит динамика заражения. Внутри каждой крипты описывается популяционная динамика инфицированных эпителиальных клеток (I), цитотоксических Т-клеток (T) и EBV (V). Вирусная нагрузка слюны представлена ​​общей вирусной нагрузкой, агрегированной по всем криптам.

Концентрация EBV, обнаруженная в слюне участников, сильно варьировала и часто не определялась.Поэтому мы решили реализовать нашу модель в стохастической структуре, чтобы уловить эти черты (методы). Предположения нашей модели были использованы для построения системы основных химических уравнений [36], которая описывает все системные реакции в пределах одной крипты следующим образом:

Анализ базовой модели

Чтобы понять, как различные параметры нашей математической модели влияют на смоделированное выделение ВЭБ в слюне, мы сначала провели обзор литературы, чтобы найти ранее оцененные или измеренные значения наших параметров (Таблица 2).Затем мы выполнили простой одномерный анализ, чтобы оценить, как изменения этих параметров влияют на характеристики моделирования. Стартовый набор параметров был выбран на основе текущих оценок в литературе; Затем мы выполнили несколько моделей моделирования, изменяя каждый параметр по очереди на 4 порядка, чтобы увидеть, насколько чувствительна модель к этим изменениям (рис. 3). Поскольку мы наблюдали большую вариабельность вирусных нагрузок у разных участников когорты (рис. 1C), нашей целью было выбрать фиксированный набор параметров, который позволил бы создать широкий диапазон вирусных нагрузок.Увеличение параметра b или δ увеличивало медианную вирусную нагрузку в наших модельных симуляциях; однако максимальная вирусная нагрузка оставалась стабильной. Напротив, β , по-видимому, контролировал максимальную вирусную нагрузку, достигнутую при моделировании, с более высокими значениями β , вызывающими более высокую вирусную нагрузку и большую дисперсию вирусной нагрузки. Параметры f, α и θ , все определяющие силу клеточного иммунного ответа, оказали схожее влияние на моделирование, вызывая сопоставимое снижение вирусной нагрузки по мере увеличения величины параметра.Интуитивно понятно, что увеличение параметра p , регулирующего размер вирусного всплеска, увеличивало вирусную нагрузку при моделировании. Низкая вирусная нагрузка и периоды исчезновения вируса (наблюдаемые у многих участников, не инфицированных ВИЧ-1) были редкостью с более высокими значениями p . Таким образом, эти более высокие значения p маловероятны. Наконец, увеличение параметра c снизило вирусную нагрузку и увеличило дисперсию. На основе этого анализа мы выбрали фиксированные значения параметра: β = 50, f = 0.1, α = 200, δ = 0,1, p = 10 ⁴ и c = 6, что в целом согласуется с опубликованными оценками. Мы позволили b и θ изменяться во время подбора, поскольку эти два параметра с наибольшей вероятностью будут зависеть от статуса инфекции ВИЧ-1.

Каждый параметр модели был исследован, чтобы определить, как он влияет на симуляцию орального выделения вируса с течением времени. Параметры менялись по одному на 4 порядка, при этом все остальные оставались неизменными, и для каждого набора параметров было проведено 100 симуляций.Показано количество вирусов с течением времени; Квартили 25–75% показаны темно-синим цветом, а квартили 0–100% — светло-синим. Когда не меняется, b = 0,01, β = 50, f = 0,1, α = 200, θ = 0,001, δ = 0,1, p = 10 ⁴ , и c = 6.

Параметры, которые оставались фиксированными во время подбора когортных данных, были выбраны на основе опубликованных значений и одномерного анализа.* Расхождение между опубликованными и модельными значениями параметра β связано с тем, что в предыдущих моделях отдельно учитывалась инфекция, вызванная бесклеточным вирусом. ** Расхождение между опубликованными и модельными значениями для параметра δ связано с тем, что предыдущие модели не учитывали резидентные в тканях цитотоксические Т-клетки как отдельную популяцию.

Математическая модель хорошо соответствует клиническим данным и имитирует данные о оральном выделении с высокой точностью.

Мы подгоняем нашу математическую модель к данным каждого участника, используя приблизительное байесовское вычисление (ABC).Поскольку наша модель является стохастической, этот процесс подбора включал в себя поиск значений параметров, которые производили моделирование с аналогичной сводной статистикой для данных, а не моделирования, которые непосредственно соответствовали кривой данных. Характеристики каждого участника были зафиксированы с использованием пяти сводных статистических данных: процент мазков с положительным результатом на ВЭБ, медиана, максимум и дисперсия обнаруживаемых вирусных нагрузок, а также количество пиков вирусной нагрузки, причем пик определялся как момент, когда непосредственно предшествующий и в следующие моменты времени вирусная нагрузка ниже.Качество подгонки оценивалось по статистике ρ _{i, j} , которая определяется как для участника i и набора параметров j . Здесь D _{i, k} — это сводная статистика k ^th для данных участника i и сводная статистика k ^th для моделирования с использованием набора параметров j . Более низкие значения ? указывают на лучшее соответствие между моделированием модели и данными.Полная информация представлена ​​в разделе «Методы». Примеры данных о выделении 4 участников и моделирования модели со значениями ρ , варьирующимися от 0,1 до 0,7, показаны на рис. 4. При этих низких значениях ρ все модели довольно хорошо фиксируют сводную статистику участников, но общее улучшение по качеству подгонки очевидно, поскольку ρ приближается к 0,1.

Показаны схемы выделения ВЭБ четырех репрезентативных участников.Участники A и B не инфицированы ВИЧ-1, в то время как участники C и D одновременно инфицированы ВИЧ-1. Показаны модели, которые соответствуют этим данным с переменным успехом ( ρ = 0,1, 0,3, 0,5, 0,7). Более низкие значения ρ указывают на лучшее соответствие сводной статистике данных. Горизонтальная серая линия указывает порог обнаружения (150 копий ВЭБ / мл) при измерении нагрузок ВЭБ в образцах слюны участников.

Из всех данных 85 участников мы смогли подогнать параметры до 82.Из 3 участников, данные которых не могут быть подобраны, у 2 участников не было обнаружено ВЭБ ни в одном из мазков слюны, а у 1 участника был взят только один мазок. На рис. 5 показано распределение значений ρ (уравнение 7), рассчитанных для 1000 оптимальных наборов параметров для каждого участника, который соответствовал модели. Значения ρ , принятые во время подгонки, находились в диапазоне от 0,002 до 0,558, что указывает на то, что принятые модели соответствуют данным, по крайней мере, так же, как примеры, показанные на рис.В целом, наша модель немного лучше подходит для участников с высокой средней вирусной нагрузкой. Используя обобщенные оценочные уравнения (GEE) и предполагая гауссово распределение для значений ρ , мы обнаружили, что каждое снижение на ₁₀ медианной вирусной нагрузки участника увеличивало ρ на 0,051 (95% ДИ = 0,039-0,063, p -значение <0,001).

набора данных от 82 участников исследования соответствовали нашей математической модели.Набор данных каждого участника представлен 1000 наборами параметров, которые лучше всего подходят для моделирования данных. Степень соответствия для каждого набора параметров измеряется значением , как определено в уравнении 7. Прямоугольники указывают межквартильный диапазон, а усы указывают 95% -ный диапазон. Более низкие значения указывают на лучшее соответствие между данными и моделью. Цвет рамки указывает на среднюю вирусную нагрузку EBV, обнаруженную в слюне этого участника.

Анализ чувствительности подобранной модели

После подгонки нашей модели к данным (Методы) мы выполнили анализ чувствительности, чтобы подтвердить, что мы выбрали подходящие значения для параметров, которые оставались фиксированными на протяжении всего процесса подбора.Параметры b и θ были зафиксированы на своих значениях соответствия, в то время как те, которые оставались фиксированными во время подбора, варьировались на два порядка. Моделирование проводилось для каждого нового набора параметров, и качество соответствия сравнивалось с исходным. Результаты показаны на рис. 6. Во всех случаях и для всех участников среднее значение ρ , полученное из наборов параметров, было выше и, следовательно, хуже соответствовало, чем наш выбор фиксированных параметров, обеспечивая уверенность в том, что значения, выбранные для наших фиксированных параметров обеспечивал неизменно хорошую посадку.

Для 1000 наборов параметров, выбранных алгоритмом подбора ABC для каждого участника, мы варьировали параметры β, f, α, δ, p и c (параметры, которые оставались фиксированными во время подгонки) в течение двух порядков, чтобы понаблюдайте, могли ли изменения этих значений улучшить соответствие модели. Каждый параметр был установлен равным 0,1 и 10-кратному значению, которое он был установлен во время подгонки, и было выполнено одно моделирование каждого нового набора параметров.На оси ординат показано изменение медианного фактора в результирующем значении для каждого участника. Во всех случаях новые значения параметров приводили к худшему совпадению (изменение коэффициента ρ превышало единицу).

Высокая вирусная нагрузка ВЭБ вызвана большим количеством активно инфицированных крипт

При изучении прогнозируемой моделью вирусной динамики у смоделированных людей мы заметили, что высокие вирусные нагрузки в слюне были вызваны несколькими криптами, которые одновременно активно продуцируют вирус. (Рис 7).Используя выборку по важности (методы) по результатам нашего алгоритма подбора ABC, мы достигли представления о том, как количество активно инфицированных крипт и количество вируса, продуцируемого этими криптами, различаются среди людей, стратифицированных по статусу инфицирования ВИЧ-1.

Распределение среднего числа крипт, активно продуцирующих ВЭБ (A и B), и медианной вирусной нагрузки EBV, продуцируемой активной криптой в любой момент времени (C и D), показаны стратифицированными по статусу участников по ВИЧ-1 и медианной вирусной нагрузке по EBV. в слюне.Повышение средней вирусной нагрузки EBV в слюне вызвано большим количеством крипт с активной (B) и более обширной (D) инфекцией. Эта тенденция приводит к тому, что участники со-инфицирования ВИЧ-1 имеют больше инфицированных крипт, и каждая инфицированная крипта производит больше вируса. Столбцы над прямоугольными диаграммами показывают вероятность того, что случайно выбранный индивидуум из одной группы имеет более высокое значение параметра (будь то количество активных крипт или вирусная нагрузка / активный крипт), чем случайно выбранный индивидуум во второй группе.Стрелки показывают направление сравнения. Мы видим, что неинфицированные ВИЧ-1 люди обычно имеют более активно инфицированные крипты и больше вируса на активную крипту, чем люди с коинфекцией ВИЧ-1. Точно так же мы видим, что люди с более высокой средней вирусной нагрузкой в ​​слюне обычно имеют более активно инфицированные крипты и больше вируса на активную крипту, чем люди с более низкой средней вирусной нагрузкой.

Распределение среднего числа крипт, ко-инфицированных ВИЧ-1 и неинфицированных ВИЧ-1, с течением времени показано на рис. 7A.Со временем у человека с коинфекцией ВИЧ-1 будет более высокое среднее количество активно инфицированных крипт, чем у человека, не инфицированного ВИЧ-1, с вероятностью 0,68 (рис. 7A). Хотя эти распределения сильно различаются (IQR 1 и 4 для неинфицированных ВИЧ-1 и лиц с коинфекцией ВИЧ-1 соответственно), со временем ожидается, что у неинфицированных ВИЧ-1 людей в среднем будет 1 крипта в миндалинах, активно продуцирующих вирус. в то время как у лиц с коинфекцией ВИЧ-1 ожидается 2. Эти результаты хорошо согласуются с предыдущими оценками, которые показывают, что у людей в любой момент времени имеется ≤ 3 независимых бляшки эпителиальной инфекции полости рта [10].Также показано, что инфицированные крипты у человека, инфицированного ВИЧ-1, производят больше вируса. Ожидается, что со временем человек с коинфекцией ВИЧ-1 будет иметь более высокую среднюю вирусную нагрузку в активно инфицированных криптах, чем неинфицированный ВИЧ-1 человек с вероятностью 0,65 (рис. 7C). Наше моделирование предсказывает в среднем 798 копий ДНК EBV на активную крипту у лиц с коинфекцией ВИЧ-1 и 389 копий ДНК EBV на активную крипту у людей, не инфицированных ВИЧ-1. Эти распределения снова сильно различаются, что приводит к перекрытию (IQR 753 и 1472 для неинфицированных ВИЧ-1 и коинфицированных ВИЧ-1 индивидуумов соответственно).Перекрытие между распределением признаков у лиц с коинфекцией ВИЧ-1 и неинфицированных ВИЧ-1 подразумевает, что сам по себе статус ВИЧ-1 не определяет отдельный фенотип. Таким образом, мы решили также изучить поведение признаков при стратификации наших симуляций в соответствии с медианной вирусной нагрузкой участников в слюне. Более высокие медианные вирусные нагрузки EBV, обнаруженные в слюне, хорошо коррелируют с более высоким числом активно инфицированных крипт (рис. 7B) и более высокими вирусными нагрузками на активно инфицированные крипты (рис. 7D).В совокупности эти результаты указывают на то, что высокие нагрузки ВЭБ в слюне вызваны более частым и обширным инфицированием крипт миндалин.

Более сильное пероральное выделение ВЭБ при коинфекции ВИЧ-1 происходит из-за повышенной реактивации В-клеток и более слабого клеточного иммунного ответа

Затем мы рассмотрели специфичные для параметров различия между людьми с разными группами инфекционного статуса и определили распределения параметров b (скорость реактивации В-клеток, вызывающая новую инфекцию литического эпителия) и θ (скорость ВЭБ-специфической пролиферации и рекрутирования цитотоксических Т-клеток).Распределение параметров, стратифицированное по статусу инфицирования ВИЧ-1 и медианной вирусной нагрузке ВЭБ в слюне, показано на рис. 8. Хотя эти распределения демонстрируют значительную вариабельность и перекрытие, изменения в b и θ объясняют обычно более высокую вирусную нагрузку ВЭБ наблюдается в слюне людей с коинфекцией ВИЧ-1. Люди с коинфекцией ВИЧ-1, по-видимому, имеют более высокую скорость реактивации В-клеток. Среднее значение b оказалось в 2,9 раза выше у лиц с коинфекцией ВИЧ-1, что равняется 0.007 / день у лиц, не инфицированных ВИЧ-1 (IQR для b 0,01) и 0,02 / день у лиц с коинфекцией ВИЧ-1 (IQR для b 0,04). Вместе эти распределения показывают, что человек с коинфекцией ВИЧ-1 будет иметь более высокое значение b , чем неинфицированный ВИЧ-1 человек с вероятностью 0,76. Люди с коинфекцией ВИЧ-1 также, по-видимому, имеют более низкие показатели EBV-специфического цитотоксического Т-клеточного иммунного ответа. Среднее значение θ было в 19,7 раза ниже у лиц с коинфекцией ВИЧ-1, что равняется 3.1 × 10 ⁻⁴ у лиц с коинфекцией ВИЧ-1 (IQR для θ 0,04) и 6,1 × 10 ⁻³ у лиц, не инфицированных ВИЧ-1 (IQR для θ 0,001). Вместе эти распределения показывают, что человек с коинфекцией ВИЧ-1 будет иметь более низкое значение θ , чем неинфицированный ВИЧ-1 человек с вероятностью 0,74. Мы также отмечаем, что в целом увеличение средней вирусной нагрузки ВЭБ в слюне коррелирует с увеличением скорости, с которой происходит реактивация В-клеток и вызывает инфекцию ( b ).Точно так же существует обратная корреляция между силой EBV-специфического цитотоксического Т-клеточного иммунного ответа ( θ ) и средней вирусной нагрузкой (рис. 8B и 8D).

Подгонка нашей математической модели к данным участников показала, что параметр b обычно больше у участников с коинфекцией ВИЧ-1 (A) и увеличивается со средней вирусной нагрузкой EBV (B), а параметр θ обычно ниже у ВИЧ-инфицированных. 1 коинфицированный участник (C) и снижается со средней вирусной нагрузкой EBV в слюне (D).Столбцы над прямоугольными диаграммами показывают вероятность того, что случайно выбранный индивидуум из одной группы имеет более высокое значение параметра (будь то b или θ ), чем случайно выбранный индивидуум во второй группе. Стрелки показывают направление сравнения.

Мы также стремились количественно оценить корреляцию между b и θ (рис. 9). При рассмотрении внутригрупповой корреляции участников с аналогичной средней вирусной нагрузкой, b и θ имеют умеренную положительную корреляцию (R = 0.22, 0,42, 0,36 и 0,71 для групп увеличения вирусной нагрузки), что указывает на то, что b и θ могут уравновешивать, вызывая аналогичные вирусные нагрузки. Однако при наблюдении всех данных, b и θ имеют умеренно отрицательную корреляцию (R = 0,45), что указывает на то, что самые высокие вирусные нагрузки обнаруживаются у лиц, параметры которых имеют высокие значения b и низкие θ .

Наносятся полученные плотности параметров b и θ , стратифицированные по группе медианной пероральной вирусной нагрузки EBV.Поскольку b и θ оказывают противоположное влияние на вирусную нагрузку, в каждой группе наблюдаются положительные корреляции (серые линии). Однако для всех участников b и θ имеют отрицательную корреляцию (синяя линия).

Затем мы исследовали, можно ли предсказать скорость реактивации В-клеток и клеточного иммунного ответа по количеству CD4 + Т-клеток и вирусной нагрузке в плазме ВИЧ-1 у участников с коинфекцией ВИЧ-1. Обобщенная линейная модель (методы) показала, что каждое увеличение количества копий РНК ВИЧ-1 / мл на ₁₀ значительно уменьшало значение θ , но не оказывало значительного влияния на b .Однако каждое увеличение количества CD4 + Т-клеток на 100 клеток / мм ³ значительно изменяло значение θ и b , увеличивая θ и уменьшая b (Таблица 3).

У участников с коинфекцией ВИЧ-1 на медианные значения параметров b и θ влияет количество CD4 + Т-клеток и вирусная нагрузка в плазме крови ВИЧ-1. Показано кратное изменение (FC) в подходящих значениях b и θ для каждого логарифмического увеличения на ₁₀ копий РНК ВИЧ-1 / мл и на каждые 100 CD4 + Т-клеток / мм ³ увеличения.

Применение нашей модели к отдельному набору данных из североамериканской когорты

Чтобы проверить ее обобщаемость, мы применили нашу модель к ранее описанному набору данных из когорты из 26 участников из Сиэтла, штат Вашингтон, которые подвергались ежедневному оральному ВЭБ. отбор проб и тестирование с использованием тех же методов, что и для когорты из Уганды, описанной выше [22]. Всего за 8-недельный период исследования было собрано 1323 мазка, в среднем 55 мазков на участника (3-61 мазок). 16 (62%) из этих участников имели коинфекцию ВИЧ-1, и, если они получали ВААРТ, должны были оставаться на стабильном режиме на протяжении всего исследования.На момент зачисления никто не получал других противовирусных препаратов. Хотя цель исследования в Сиэтле состояла в том, чтобы проанализировать влияние валганцикловира на ежедневное пероральное выделение ВЭБ, мы ограничили наш анализ данными за восьминедельный период, когда участники получали плацебо.

Участники когорты Сиэтла показали значительно более низкую вирусную нагрузку орального ВЭБ, чем участники когорты Уганды. При положительном мазке, неинфицированные ВИЧ-1 участники с выделением ВЭБ имели среднее значение на 1,4 log ₁₀ — ниже вирусной нагрузки ВЭБ, в то время как участники с коинфекцией ВИЧ-1, выделяющие ВЭБ, имели среднее значение 2.0 log ₁₀ — более низкая вирусная нагрузка со значениями p <0,001 для обоих случаев. Тем не менее, оба набора данных служат хорошим представлением об выделении ВЭБ в слюне, и мы ожидаем, что взаимодействия хозяин-патоген, происходящие в миндалинах, будут такими же. Наша математическая модель снова соответствовала данным с высокой точностью (рис. S3 в вспомогательной информации) и дала аналогичные результаты с точки зрения количества зараженных крипт (рис. S4A и S4B в вспомогательной информации), вируса, производимого криптами (рис. S4C и S4D в вспомогательной информации). Информация), а также значения параметров b и θ при стратификации по статусу ВИЧ-1 и медианной нагрузке ВЭБ (рис. S5 в вспомогательной информации).Полная информация представлена ​​во вспомогательной информации. В целом, мы находим, что наш подход к моделированию и выводы когорты Уганды убедительно подтверждаются анализом данных когорты Сиэтла.

Обсуждение

Моделируя модели репликации ВЭБ в слюне у лиц с коинфекцией ВИЧ-1 и неинфицированных людей, мы смогли оценить потенциальные механизмы, объясняющие, почему люди с ВИЧ-1 имеют более тяжелую инфекцию ВЭБ и более восприимчивы к ней. Злокачественные новообразования, связанные с ВЭБ.В частности, наша модель показывает, что повышенное пероральное выделение EBV с коинфекцией ВИЧ-1 происходит из-за большей реактивации EBV-инфицированных B-клеток, а также нарушения иммунного контроля EBV-специфических цитотоксических Т-клеток.

Ранее сообщалось, что люди, инфицированные ВИЧ-1, имеют более высокое пероральное выделение ВЭБ, чем люди, не инфицированные ВИЧ-1 [3, 4, 23–25, 42, 43]. Однако немногочисленные наборы данных позволяют детально представить динамику орального выделения ВЭБ у участников с коинфекцией ВИЧ-1 и неинфицированных с течением времени.Мы также обнаружили, что инфекция ВИЧ-1 была связана со значительным увеличением частоты и количества орального выделения ВЭБ. Также была выявлена ​​статистически значимая связь между более высоким количеством CD4 + Т-клеток и более низкой частотой выделения ВЭБ у участников с коинфекцией ВИЧ-1.

Было показано, что активация В-клеток и дифференцировка плазматических клеток индуцируют реактивацию ВЭБ и литическую репликацию [12]. Кроме того, очевидно, что инфекция ВИЧ-1 связана с повышенным уровнем активации В-клеток [18, 44].Таким образом, мы предположили, что, помимо нарушения клеточного иммунного контроля над EBV-инфекцией, увеличение реактивации EBV латентно-инфицированными В-клетками у лиц с коинфекцией ВИЧ-1 способствует более высокому уровню репликации орального EBV. Это побудило нас разработать математическую модель для описания динамики вируса, инфицированных клеток и клеточного иммунного ответа в эпителии миндалин. Затем мы подгоняем эту модель к данным участников, пытаясь определить движущие силы этих различий.

В то время как предыдущие математические модели изучали динамику ВЭБ-инфекции внутри хозяина [10, 26–29], ни одна из них не исследовала различия между ВИЧ-1-инфицированными и неинфицированными ВИЧ-1 людьми [38, 45–47]. Сильные стороны нашего подхода включают включение гранулированных количественных измерений выделения ВЭБ из двух независимых когорт, каждая из которых состоит из коинфицированных и неинфицированных ВИЧ-1 людей, а также наличие количества CD4 + Т-лимфоцитов и данных вирусной нагрузки в плазме крови ВИЧ-1 от компании CO. -инфицированные участники.Ограничения включают отсутствие данных о ВЭБ-специфических Т-клеточных ответах и ​​прямых измерениях активации В-клеток у этих людей.

Наша математическая модель была основана на представлении эпителия миндалин в виде ряда крипт, каждая из которых служит потенциальным местом эпителиальной инфекции и распространения вируса. Таким образом, одиночный крипта миндалин ведет себя аналогично тому, как индивидуальные поражения вируса простого герпеса (HSV) -2 моделировались в прошлом, причем реактивация EBV-инфицированных B-клеток аналогична высвобождению HSV-2 из инфицированных нейронов. вызывая новые эпителиальные поражения [38, 45–47].Все эти предыдущие модели хорошо отражали стохастические паттерны выделения ВПГ-2, которые кажутся похожими на паттерны орального выделения ВЭБ. Наша модель предполагает, что все крипты миндалин независимы друг от друга. В действительности вирус из одной инфицированной крипты может распространиться и заразить инфекцию в соседней крипте, а не ВЭБ, попав в неинфицированную крипту, исключительно за счет реактивации В-клеток, как мы предполагаем в нашей модели. Если не учитывать это, наши предсказанные скорости реактивации В-клеток, вероятно, будут выше их истинной биологической ценности.Однако, если предположить, что количество распространения вируса в соседние крипты пропорционально вирусной нагрузке, наше качественное сравнение остается в силе. Кроме того, моделирование крипт миндалин как множественных сегрегированных участков инфекции было важным для моделирования высокой вариабельности вирусной нагрузки, наблюдаемой во времени в когортных данных. В симуляциях без этого пространственного разделения вирусные нагрузки и уровни иммунного надзора внутри человека часто уравновешивались с течением времени и больше не соответствовали стохастическому характеру данных участников.Этот результат показывает, что, хотя вирус и иммунные клетки могут перемещаться между криптами, этот эффект, вероятно, минимален. Хотя полностью пространственная модель, включающая подвижность вирусов и иммунных клеток в миндалинах, была бы идеальной, ее можно было бы параметризовать только умозрительно, и это потребовало бы больших вычислительных ресурсов. Наша промежуточная стратегия моделирования на уровне крипты достаточно проста, чтобы ее можно было вычислить, но достаточно сложна, чтобы сохранить присущую ей стохастичность и пространственное разнообразие динамики инфекции EBV в миндалинах.

Используя нашу математическую модель, мы обнаружили, что люди с коинфекцией ВИЧ-1 должны иметь более активно инфицированные крипты, производящие больше ВЭБ в любой момент времени, чем люди, не инфицированные ВИЧ-1. Кроме того, специально включив динамику клеточного иммунного контроля и скорость реактивации В-клеток, приводящую к новой эпителиальной инфекции, мы увидели, что оба фактора способствуют более высокой вирусной нагрузке ВЭБ у лиц с коинфекцией ВИЧ-1. Эти результаты согласуются с предыдущими наблюдениями о нарушении клеточного иммунного контроля EBV-инфекции у лиц с коинфекцией ВИЧ-1 [48].Точно так же известно, что инфекция ВИЧ-1 нарушает регуляцию функции В-клеток и увеличивает активацию В-клеток, что может быть прямым результатом самого ВИЧ-1, а также более частыми и тяжелыми сопутствующими инфекциями по сравнению с людьми, не инфицированными ВИЧ-1 [17, 18 , 49, 50]. Действительно, наша модель продемонстрировала, что более высокое количество CD4 + Т-клеток было связано со значительно более высокими прогнозируемыми показателями EBV-специфической цитотоксической Т-клеточной активности и значительно более низкими прогнозируемыми темпами реактивации EBV-инфицированных В-клеток. Более того, повышение уровней РНК ВИЧ-1 в плазме было связано со значительно более низкими прогнозируемыми показателями EBV-специфической цитотоксической Т-клеточной активности.

Важно отметить, что наши результаты имеют значение для стратегий по предотвращению ВЭБ-инфекции и заболеваний. ВЭБ-специфический клеточный иммунитет признан критически важным для контроля репликации ВЭБ и предотвращения злокачественных новообразований, связанных с ВЭБ. [48, 51–55]. Независимо от восстановления EBV-специфических клеточных иммунных ответов, стратегии по снижению реактивации B-клеток у EBV-инфицированных людей могут ограничивать репликацию вирусов, передачу и связанные с ними злокачественные новообразования [56, 57].

Методы

Когорты и образцы

Мужчины и женщины в возрасте от 18 до 65 лет были включены в когорту Уганды, как описано ранее, и наблюдались в течение четырех недель [31].Серопозитивные по ВИЧ-1 люди имели количество CD4 + Т-клеток более 200 клеток / мм ³ и не принимали антиретровирусную терапию в соответствии с руководящими принципами ВОЗ в то время [58]. Мужчины в возрасте от 24 до 66 лет были включены в когорту Сиэтла, как описано ранее [21, 22]. Поскольку данные о когорте Сиэтла были получены в результате рандомизированного плацебо-контролируемого перекрестного исследования валгнацикловира, только данные, собранные в то время, когда участники получали плацебо, были использованный для этого исследования. И участники, и администраторы таблеток не знали о групповых заданиях.Участники обеих когорт не принимали никаких препаратов с антигерпесвирусной активностью в течение периода исследования. Самостоятельно собранные ежедневные мазки из ротоглотки для обеих групп собирали путем мазка со слизистой оболочки полости рта и глотки тампоном из дакрона, а затем помещали во флакон, содержащий 1 мл буфера для расщепления 1X, хранили при комнатной температуре и возвращали еженедельно (когорта из Уганды). или каждые две недели (когорта Сиэтла) клинические посещения. В когорте Уганды целенаправленные медицинские осмотры и сбор образцов половых органов и плазмы проводились при еженедельных посещениях клиники.Эти данные описаны во вспомогательной информации. Все участники дали письменное или устное информированное согласие. Процедуры исследования для обеих когорт были одобрены Наблюдательным советом Вашингтонского университета по изучению людей. Дополнительное одобрение когортного исследования в Уганде было дано Комитетом по исследованиям и этике Университета Макерере и Национальным советом Уганды по науке и технологиям.

Лабораторные исследования

Для определения серологического статуса ВИЧ-1 и ВЭБ использовались имеющиеся в продаже иммуноанализы (Inverness Medical Innovations, Inc и Wampole ^® для когорты из Уганды и лаборатории Abbott для когорты Сиэтла [22]).Для когорты Уганды количество CD4 + Т-клеток и уровни РНК ВИЧ-1 в плазме определяли у ВИЧ-1-инфицированных в лаборатории Университета Макерере и Университета Джона Хопкинса с использованием стандартных методов сортировки клеток и монитора-теста Amplicor HIV-1 (Roche , версия 1.5) соответственно. Для обеих групп ДНК была извлечена из мазков со слизистой оболочки и плазмы [59], и была проведена количественная полимеразная цепная реакция (qPCR) в реальном времени с использованием специальных праймеров для обнаружения EBV [60] с положительным и отрицательным контролями, как описано ранее [19, 59].Образцы слизистой оболочки с более чем 150 копий / мл и образцы плазмы с более чем 50 копий / мл герпесвирусной ДНК / мл считались положительными [61].

Статистический анализ данных

Частота выделения слизистой оболочки и виремии определялась как доля образцов, положительных на ВЭБ. Частота отделения слизистой оболочки сначала сравнивалась у лиц с коинфекцией ВИЧ-1 и неинфицированных. Для этого мы использовали обобщенные оценочные уравнения (GEE) и предполагали, что частоты следуют распределению Пуассона.У ВИЧ-1 серопозитивных людей частота выделения слизистой оболочки и виремии также моделировалась с помощью GEE, что позволяло непрерывно регулировать увеличение количества CD4 + Т-клеток на каждые 100 клеток / мм ³ и каждое логарифмическое увеличение РНК ВИЧ-1 на ₁₀ . Опять же, мы предположили, что частота выпадения соответствует распределению Пуассона. Наконец, GEE использовали для сравнения количества вируса, выделенного в образцах слизистой оболочки, у людей с коинфекцией ВИЧ-1 и неинфицированных ВИЧ-1, предполагая распределение по Гауссу. Во всех тестах двусторонние p-значения ≤0.05 считались статистически значимыми.

Моделирование математической модели

Основываясь на реакциях модели, мы применили алгоритм тау-прыжка для стохастического моделирования динамики каждого склепа [62]. В этом алгоритме делается небольшой временной шаг постоянного размера, и количество появлений каждой реакции выбирается стохастически в соответствии с распределением Пуассона или полиномиальным распределением в зависимости от независимости реакции. Выполняется одно длинное моделирование, которое затем делится на 240 секций, чтобы представить динамику каждой из 240 крипт.В частности, моделирование длится до и crypt c динамика взяты из временного интервала где W _init представляет время, необходимое для устранения влияния начальных условий на моделирование, L _i представляет собой продолжительность, в течение которой у участника i были взяты мазки из полости рта, а W _crypt представляет время, необходимое для того, чтобы сделать динамику одного склепа квазинезависимым от следующего.При распаде иммунных клеток ( δT ), действующем как самая низкая скорость в модели ( δ = 0,1 / (день-ячейка)), мы полагаем, что W _крипта и W _init равны 120 дням. , так что если произошло заражение в одной крипте, только ожидаемая 1/10 ⁶ отвечающих иммунных клеток продолжила бы динамику следующей крипты.

Вирусные нагрузки из каждой крипты складываются, чтобы получить прогнозируемое моделью количество вируса, обнаруживаемого в слюне с течением времени.Поскольку порог обнаружения qPCR составлял 150 копий / мл для используемых данных, всякий раз, когда общая смоделированная вирусная нагрузка в слюне опускалась ниже 150 копий / мл, мы устанавливали выход равным нулю.

Аппроксимация модели с использованием приближенного байесовского вычисления

Далее мы подгоняем параметры к ежедневным количественным оральным данным по выделению ВЭБ, полученным от участников нашей когорты. Мы использовали приближенное байесовское вычисление (ABC), где сводная статистика данных и моделирование сравниваются, чтобы определить, какие параметры позволяют модели лучше всего соответствовать данным.Мы использовали R-пакет EasyABC для выполнения последовательного ABC, следуя алгоритму Ленорман [63]. Здесь устанавливаются единые априорные значения для каждого параметра, и запускается начальное число симуляций n , каждое с различным набором параметров, случайно выбранных из априорных значений. Алгоритм вычисляет сводную статистику, выбранную пользователем, для каждого набора параметров и сравнивает, насколько хорошо они соответствуют сводной статистике данных ( D ), вычисляя меру расстояния,. Максимально совпадающие ϕ процентов этих имитаций сохраняются, а параметры выбранных имитаций используются для построения новых априорных значений.Этот процесс повторяется до тех пор, пока расстояние между сводной статистикой данных и моделированием не будет сведено к минимуму. Мы выполнили этот алгоритм для данных каждого отдельного участника. Мы решили фиксировать тенденции данных с помощью 5 сводных статистических данных: частота положительных мазков, медиана, максимум и дисперсия обнаруживаемых вирусных нагрузок, а также количество пиков вирусных нагрузок, причем пик определяется как момент, когда непосредственно предшествующий и в следующие моменты времени вирусная нагрузка ниже. Соответствующее значение ρ для участника i и набора параметров j ( ρ _{i, j} ) определяется, как в уравнении 7 основного текста: где D _{i, k} — это сводная статистика k ^th для данных участника i , а — сводная статистика k ^th для набора параметров j .Используя алгоритм Ленорман, для каждого участника было выбрано 1000 наборов параметров, которые минимизируют ? _{i, j} . Во время подгонки мы зафиксировали все параметры, кроме b и θ , поскольку это два параметра, которые, вероятно, больше всего подвержены влиянию ВИЧ-1-инфекции. Для каждого выбранного набора параметров мы также рассчитали среднее количество активно зараженных крипт и среднее количество вируса, продуцируемого активно зараженными криптами, чтобы позже мы могли сравнить, как эти черты различаются между группами участников.

Поскольку у нас нет информации о наличии иммунных клеток в криптах миндалин и мы можем подогнать модель только к данным о вирусной нагрузке, нам пришлось подвергнуть моделирование цензуре, когда уровень цитотоксических Т-клеток стал нереально высоким. Каждый раз, когда набор параметров приводил к моделированию, в котором количество цитотоксических Т-клеток в крипте миндалин превышало 10 ⁵ клеток, мы предотвращали его выбор алгоритмом ABC, гарантируя, что учитывались только биологически релевантные симуляции.

Определение апостериорного распределения параметров и различий между группами участников

Мы объединили результаты нашего алгоритма аппроксимации ABC, чтобы сравнить, как апостериорные распределения параметров b и θ , количество активно зараженных крипт и количество Количество продуцируемого вируса варьируется в зависимости от группы участников.

Поскольку некоторые значения параметров, выбранные с помощью алгоритма аппроксимации ABC, соответствуют данным лучше, чем другие (т. Е. Имеют более низкие значения ρ ), мы аппроксимировали апостериорные распределения наших наборов параметров, выполнив выборку по важности для необработанных апостериорных распределений [64, 65 ]. Для этого мы взвешивали каждый набор выходных параметров на величину, обратную его значению ρ . Взвешивая обратно пропорционально ρ , мы предполагаем, что наша модель является правильным представлением вирусной динамики в миндалинах, и придаем большее значение тем наборам параметров, которые хорошо соответствуют данным.

Для определения апостериорного распределения параметров в группах с коинфекцией и неинфицированным ВИЧ-1 ( X _A и X _B соответственно) вероятность каждого набора параметров ( x ( i, j )), обслуживающая каждую заднюю часть, установлена ​​на где A и B — это наборы индексов участников, которые не инфицированы ВИЧ-1 и имеют коинфекцию, соответственно, и мы определяем коэффициенты нормализации

Обратите внимание, что

Мы взяли 10 ⁵ отрисовок из каждого распределения и нанесли полученные данные на график для получения графического представления распределений апостериорных параметров для параметров b и θ , количества активно инфицированных крипт и продуцируемого вируса для ВИЧ. -1 ко-инфицированный и неинфицированный участник.Вышеупомянутый процесс был повторен, где вместо стратификации по статусу ВИЧ-1 участники были стратифицированы по средней нагрузке ВЭБ, чтобы получить аналогичные графики.

Мы также выполнили выборку по важности необработанных апостериорных распределений для отдельных участников. Используя их, мы смогли рассчитать средние значения параметров для b и θ для каждого участника. Затем моделировали средние значения параметров b и θ у участников с коинфекцией ВИЧ-1 как функции от количества CD4 + Т-клеток и нагрузки РНК ВИЧ-1.Это было сделано с использованием GLM, позволяющего осуществлять непрерывную корректировку для каждых 100 клеток / мм ³ увеличения количества CD4 + Т-клеток и каждого логарифма ₁₀ увеличения РНК ВИЧ-1. Предполагалось, что параметры b и θ подчиняются гауссовскому распределению. В этих тестах двусторонние значения p ≤0,05 считались статистически значимыми.

Анализ чувствительности параметров модели

Мы провели два анализа чувствительности, чтобы оценить, как изменения значений параметров влияют на результаты модели.Во-первых, чтобы изначально определить приемлемые значения для параметров, мы выполнили одномерный анализ, начав с начального набора параметров, варьируя один параметр за раз и выполнив 100 симуляций для каждого набора параметров, чтобы получить представление о том, как ведет себя вирусная динамика ВЭБ. Из этого анализа мы выбрали значения параметров для β, f, α, δ, p и c , которые будут оставаться фиксированными на протяжении всего процесса аппроксимации данных ABC, при этом оставив параметры, представляющие наибольший интерес, b и θ , бесплатно.

После завершения ABC мы выполнили еще один одномерный анализ, чтобы убедиться, что наш выбор фиксированных значений параметров был правильным. Допуская равные значения b и θ , выбранные алгоритмом ABC, а затем индивидуально варьируя фиксированные параметры, мы проверили, улучшили бы соответствие модели различные значения наших фиксированных параметров.

Инфекция вирусом Эпштейна-Барра у ВИЧ-инфицированных