2.Тироксин. Влияние на обмен веществ. Изменения обмена при гипо- и гипертиреозе.

Тироксин — гормон щитовидной железы. После частичного превращения в трийодтиронин (в печени и почках) и перехода в клетки организма, оказывает влияние на развитие и рост тканей, на обмен веществ. В малых дозах оказывает анаболическое действие на белковый и жировой обмен. В средних дозах стимулирует рост и развитие, повышает потребность тканей в кислороде, стимулирует метаболизм белков, жиров и углеводов, повышает функциональную активность сердечно-сосудистой системы и центральной нервной системы. В больших дозах угнетает выработку тиротропин-рилизинг гормона гипоталамуса и тиреотропного гормона гипофиза. Тироксин влияет на обмен веществ, развитие тканей, в небольших дозах проявляет себя как анаболик (помогает увеличивать мышечный объем), в средних дозах активизирует жировой, белковый, углеводный обмен, положительно сказывается на состоянии нервной системы, сосудов, сердца.

Гипотиреоз развивается вследствие недостаточности йодтиронинов. Обычно гипотиреоз связан с недостаточностью функции щитовидной железы, но может возникать и при заболеваниях гипофиза и гипоталамуса. Гипотиреоз у новорождённых приводит к развитию кретинизма, который проявляется множественными врождёнными нарушениями и тяжёлой необратимой задержкой умственного развития. Наиболее тяжёлые формы гипотиреоза, сопровождающиеся слизистым отёком кожи и подкожной клетчатки, обозначают термином «микседема». Отёчность обусловлена избыточным накоплением гликозаминогликанов и воды. В подкожной клетчатке накапливается глюкуроновая и в меньшей степени хондроитинсерная кислоты. Характерные проявления заболевания: снижение частоты сердечных сокращений, вялость, сонливость, непереносимость холода, сухость кожи. Эти симптомы развиваются вследствие снижения основного обмена, скорости гликолиза, мобилизации гликогена и жиров, потребления глюкозы мышцами, уменьшения мышечной массы и снижения теплопродукции. В настоящее время у взрослых людей частой причиной гипотиреоза является хронический аутоиммунный тиреоидит, приводящий к нарушению синтеза йодтиронинов (

зоб Хашимото).

Гипертиреоз возникает вследствие повышенной продукции йодтиронинов. Диффузный токсический зоб (базедова болезнь, болезнь Грейвса) — наиболее распространённое заболевание щитовидной железы. При этом заболевании отмечают увеличение размеров щитовидной железы (зоб), повышение концентрации йодтиронинов в 2-5 раз и развитие тиреотоксикоза. Характерные признаки тиреотоксикоза: увеличение основного обмена, учащение сердцебиений, мышечная слабость, снижение массы тела (несмотря на повышенный аппетит) , потливость, повышение температуры тела, тремор и экзофтальм (пучеглазие). Гипертиреоз может возникать в результате различных причин: развитие опухоли, тиреоидит, избыточное поступление йода и йодсодер-жащих препаратов, аутоиммунные реакции. В большей мере усиливаются процессы катаболизма, о чём свидетельствует отрицательный азотистый баланс.

3.Почему, если в крови повышены таг хиломикронов, рекомендуют сократить количество пищевых жиров, а если таг повышены за счет лпонп, то рекомендуют сократить потребление углеводов?

В составе хиломикронов экзогенные жиры доставляются в органы и ткани. Липопротеинлипаза (ЛП—липаза) — фермент, обеспечивающий потребление экзогенных жиров тканями. ЛП—липаза, располагающаяся в эндотелии сосудов, взаимодействует с хиломикронами кровотока и гидролизует триацилглирины на глицерин и жирные кислоты, которые поступают в клетку. По мере извлечения ТАГ из хиломикронов последние превращаются в остаточные хиломикроны и затем поступают в печень.

Жиры, как и гликоген, являются формами депонирования энергетического материала. Причем жиры — наиболее долговременные и более эффективные источники энергии. При голодании запасы жира у человека истощаются за 5—7 недель, тогда как гликоген полностью расходуется примерно за сутки. Если поступление жира превышает потребности организма в энергии

, то жир депонируется в адипоцитах — специализированных клетках жировой ткани. Кроме того, если количество поступающих углеводов больше, чем надо для депонирования в виде гликогена, то часть глюкозы также превращается в жиры . Таким образом, жиры в жировой ткани накапливаются в результате трех процессов:

1. поступают из хиломикронов, которые приносят экзогенные жиры из кишечника

2. поступают из ЛОНП, которые транспортируют эндогенные жиры, синтезированные в печени из глюкозы

3. образуются из глюкозы в самих клетках жировой ткани.

В первом и во втором случае жиры в составе липопротеинов гидролизуются ЛП—липазой и в клетку поступают жирные кислоты, которые затем используются для синтеза ТАГ. Перед включением в ТАГ жирные кислоты сначала активируются путем образования тиоэфиров кофермента А, а затем взаимодействуют с глицеролфосфатом. Следовательно, синтез ТАГ может протекать только в присутствии глюкозы, из которой в процессе гликолиза образуется диаксиацетонфосфат.

Инсулин стимулирует синтез ТАГ, потому что в его присутствии повышается проницаемость мембран клеток жировой ткани для глюкозы.

Билет 19

1. Биосинтез проколлагена и его превращение в коллаген. Фибриллогенез. Возможные нарушения.

Проколлаген — внутриклеточный предшественник коллагена, синтезируемый на полирибосомах, связанных с мембранами эндоплазматической сети.

Синтез и созревание коллагена – многоэтапный процесс, начинающийся в клетке и завершающийся в межклеточном матриксе. Включает в себя целый ряд посттрансляционных изменений: гидроксилирование пролина и лизина с образованием гидроксипролина и гидроксилизина; гликозилирование гидроксилизина; частичный протеолиз – отщепление «сигнального» пептида, а также N- и С – концевых пропептидов; образование тройной спирали.

Синтез полипептидный цепей коллагена.

Синтезируются на полирибосомах, связанных с мембранами ЭР, в виде более длинных, чем зрелые цепи, предшественников – препро – α – цепей.

Эти предшественники имеют гидрофобный «сигнальный» пептид на N – конце, содержащий около 100 аминокислот.

Функция сигнального пептида – ориентация синтеза пептидных цепей в полости ЭР. После выполнения функции – отщепляется.

Синтезированная молекула проколлагена содержит дополнительные участки – N- и С — концевые пропептиды, в составе которых остатки цистеина, образующие внутри- и межцепочечные S-S связи.

Посттрансляционные модификации коллагена.

• Начинается в период трансляции коллагеновой мРНК на рибосомах

• Продолжается на растущей полипептидной цепи вплоть до отделения от рибосом.

• После образования тройной спирали дальнейшее гидроксилирование пролиновых и лизиловых остатков прекращается.

• Реакции гидроксилирования катализируют оксигеназы, связанные с мембранами микросом.

• Пролиловые и лизиловые остатки в Y – положении пептида подвергаются действию пролил-4-гидроксилазы и лизил-5-гидроксилазы.

• Необходимые компоненты – α – кетоглутарат, кислород и витамин С.

• Донор атома кислорода, присоединяющегося к С – 4 пролина, — молекула кислорода.

• Гидроксилазы пролина и лизина содержат в активном центре атом железа II. Для сохранения атома железа в ферроформе необходим восстанавливающий агент, роль которого выполняет аскорбиновая кислота, легко окисляющаяся в дегидроаскорбиновую кислоту.

• После завершения гидроксилирования при участии гидроксилтрансфераз в состав молекулы проколлагена вводятся углеводные группы – галактоза, дисахарид галактозилглюкоза.

• Образуют ковалентную О – гликозидную связь с 5-ОН-группой гидроксилизина.

• Гликозилирование происходит в коллагене, езё не претерпевшем спирализации

• Завершается после образования тройной спирали

• Каждая про – α – цепь соединяется водородными связями с двумя другими про – α – цепями, образуя тройную спираль проколлагена.

• Происходит ещё в просвете ЭР и начинаются после образования межцепочечных дисульфидных мостиков в области С – концевых пропептидов.

• Из ЭР молекулы проколлагена перемещаются в аппарат Гольджи, включаются в секреторные пузырьки и секретируются в межклеточное пространство.

• В межклеточной матриксе концевые пропептиды коллагенов I, II, III типов отщепляются специфическими проколлагенпептидазами

• Образуются молекулы тропоколлагена – структурные единицы коллагеновых фибрилл.

• Снижение активности ферментов (синдром Элерса – Данло – Русакова, тип VII) концевые пропептиды проколлагена не отщепляются и нарушается образование тропоколлагена и образование нормальный коллагеновых фибрилл.

• Клинически – малый рост, искривление позвоночника, привычные вывихи суставов, высокая растяжимость кожи.

2. Переваривание белков и всасывание аминокислот. Биологическая ценность белков. Механизм транспорта аминокислот через клеточную мембрану. Роль ГГТП.

Химус поступает в 12пк. Низкое значение рН химуса вызывает в кишечнике выделение секретина, поступающего в кровь. Он стимулирует выделение из поджелудочной железы в тонкий кишечник панкреатического сока, содержащего НСО3-, что приводит к нейтрализации HCl желудочного сока и ингибированию пепсина, вследствие чего возрастает рН резко от 1,5 – 2,0 до 7,0. Поступление пептидов в тонкий кишечник вызывает секрецию другого гормона – холецистокинина, который стимулирует выделение панкреатических ферментов с оптимумом 7,5 – 8,0. Под действием ферментов поджелудочной железы и клеток кишечника завершается переваривание белков.

• Активация трипсиногена: под действием энтеропептидазы. Она отщепляет с N – конца молекулы трипсиногена гексапептид Вал – (Асп)4 – Лиз. Изменение конформации оставшейся части полипептидной цепи приводит к формированию активного центра, образуется активный трипсин.

• Образовавшийся трипсин активирует химотрипсиноген, из которого образуется несколько активных ферментов.

• Под действием трипсина расщепляется пептидная связь между 15 и 16 аминокислотами, в результате чего образуется активный π – химотрипсин. Затем под действием π – химотрипсина отщепляется депиптид сер(14)-арг(15), что приводит к образованию δ – химотрипсина. Отщепление дипептида тре(147) – арг(148) завершает образование стабильной формы активного фермента – α – химотрипсина, который состоит из трёх полипептидных цепей, соединённых дисульфидными мостиками.

• Остальные проферменты панкреатических протеаз (проэластаза и прокарбоксипептидазы А и В) также активируются трипсином путём частичного пртеолиза. В результате образуются ферменты – эластаза и карбоксипептидаза А и В.

• Трипсин гидролизует пептидные связи, образованные карбоксильными группами аргинина и лизина.

• Химотрипсины активны в отношении пептидных связей, образованных карбоксильными группами ароматических аминокислот (фен, тир, три).

• Карбоксипептидазы А и В – цинкосодержащие ферменты, отщепляют С – концевые остатки аминокислот. КП А отщепляет аминокислоты с ароматическими или гидрофобными радикалами, а КП В – остатки аргинина и лизина.

• Последний этап переваривания – гидролиз небольших пептидов, происходит под действием ферментов аминопептидаз и дипептидаз, которые синтезируются клетками тонкого кишечника в активной форме.

• Транспорт двумя путями: через воротную систему печени, ведущую прямо в печень, и по лимфатическим сосудам, сообщающимся с кровью через грудной проток.

• Всасывание L – аминокислот (не D – изомеров) – активный транспорт, с затратами энергии. Аминокислоты переносятся через кишечную стенку от слизистой её поверхности в кровь.

• Перенос через щёточную каёмку переносчиками, многие из которых работают при участии Na – зависимых механизмав симпорта, подобно переносу глюкозы.

• Механизм всасывания аминокислот в кишечнике: L – аминокислота поступает в энтероцит симпортом с ионом Na. Далее специфическая транслоказа переносит аминокислоту через мембрану в кровь. Обмен ионов натрия между клетками осуществляется путём первично – активного транспорта с помощью Na/K – АТФ-азы.

• Одна из специфических транспортных систем для некоторых нейтральных аминокислот функционирует в кишечнике, полчках и, по-видимому, мозге. Эта система – γ – глутамильный цикл.

• В ней участвует 6 ферментов, один из которых находится в клеточной мембране, остальные – в цитозоле.

• Ключевая роль в транспорте аминокислот принадлежит ферменту γ – глутамилтрансферазе – гликопротеин, катализирует перенос γ – глутамильной группы от глутатиона на транспортируемую аминокислоту и последующий перенос комплекса в клетку.

• Аминокислота, связанная с γ – глутамильным остатком, оказывается внутри клетки. Происходит отщепление γ – глутамильного остатка под действием фермента γ – глутамилциклотрансферазы.

• Дипептид цистеинглицин расщепляется под действием пептидазы на 2 аминокислоты – цистеин и глицин.

• В результате — перенос одной молекулы аминокислоты в клетку (внутриклеточную структуру).

• Следующие три реакции обеспечивают регенерацию глутатиона, благодаря чему цикл повторяется многократно.

• Для транспорта в клетку одной аминокислоты с участием γ – глутамильного цикла затрачивается 3 молекулы АТФ.

• Азотистый баланс – разница между количеством азота, поступающего с пищей, и количеством выделяемого азота (в виде мочевины и аммонийных солей). Азотистое равновесие – поступающий азот равен выделяемому. Положительный баланс — поступает больше, чем выводится. Отрицательный – выделяется больше, чем поступает. Минимальное количество белков, необходимое для поддержания азотистого равновесия = 30 – 50 г/сут, оптимальное количество при средней физической нагрузке = 100-120 г/сут.

• Полноценность в питании: Незаменимые аминокислоты – те, синтез которых сложен и неэкономичен для организма. Их выгоднее получать с пищей. Это — фенилаланин, метионин, треонин, триптофан, валин, лизин, лейцин, изолейцин. Аргинин и гистидин – заменимые – необходимо дополнительное их поступление в организм с пищей, особенно детям. К ним также относят глицин, аспарагиновую кислоту, аспарагин, глутаминовую кислоту, глутамин, серин, пролин, аланин. Питательная ценность белка зависит от его аминокислотного состава и способности усваиваться организмам.

• Норма белка в питании: принятые нормы белкового питания для взрослых и детей учитывают климатические условия, профессию, условия труда и др. Взрослый человек при средней физической нагрузке должен получать 100-120 г белка в сутки. При тяжёлой нагрузке – 130-150г. Детям до 12 лет достаточно 50-70 г белка в сутки. При этом подразумевается, что в пищу входят разнообразные белки животного и растительного происхождения.

3. Перед вами двое больных с анемией. У одного — дефицит витамина В6, у другого – В12. Какие исследования следует провести, чтобы отдифференцировать эти состояния? Как изменятся их результаты?

При дефиците В12 из-за разрушения в красном костном мозге мегалобластов будет повышен уровень билирубина. При дефиците В6, т.к. он является коферментом синтеза гема, будет снижено количество гемоглобина.

Билет 20.

1. Посттранскрипционный процессинг. Основные этапы. Значение. Регуляция биосинтеза белка на уровне транскрипции.

• Первичные транскрипты мРНК, прежде чем будут использованы в ходе синтеза белка, подвергаются ряду вокалентной модификации. Эти модификации необходимы для функционирования мРНК в качестве матрицы.

• Модификация 5’ – конца.

• Начинается на стадии элонгации.

• Когда длина первичного транскрипта достигает примерно 30 нуклеотидных остатков, происходит кэпирование его 5’ – конца гуанилилтрансферазой, которая гидролизует макроэргическую связь в молекуле ГТФ и присоединяет нуклеотиддифосфатный остаток 5’ – фосфатной группой к 5’ – концу синтезированного фрагмента РНК с образованием 5’, 5’ – фосфодиэфирной связи.

• Последующее метилирование остатка гуанина в составе ГТФ с образование N7-метилгуанозина завершает формирование кэпа.

• Модифицированные 5’ – конец обеспечивает инициацию трансляции, удлиняет время жизни мРНК, защищая её от действия 5’ – экзонуклеаз в цитоплазме.

• Кэпирование необходимо для инициации синтеза белка, так как инициирующие триплеты AUG, GUG распознаются рибосомой только если присутствует кэп. Наличие кэпа также нужно для работы сложной ферментной системы, обеспечивающей удаление интронов.

• 3’ – конец транскриптов, синтезированных РНК – полимеразой II, также подвергаются модификациям, при которых специальным ферментом полиА – полимеразой формируется полиА – последовательность (полиА – «хвост»), состоящая из 100-200 остатков адениловой кислоты.

• Сигнал к началу полиаденилирования – последовательность –AAUAAA- на растущей цепи РНК

• К 3’ – концу в точке разрыва полиА – полимераза наращивает полиА – «хвост». Наличие полиА – последовательности на 3’ – конце облегчает выход мРНК из ядра и замедляет её годролиз в цитоплазме.

• Последовательности нуклеотидов, присутствующие в ДНК, но не входящие в состав зрелой мРНК – интроны, а последовательности, присутствующие в мРНК, — кодирующие, или экзоны.

• Первичный транскрипт – строго комплементарная матрице нуклеиновая кислота (пре – мРНК), содержащая как экзоны, так и интроны. Длина – от 80 до 1000 нуклеотидов.

• Последовательности интронов «вырезаются» из первичного транскрипта, концы экзонов соединяются друг с другом. Такая модификация РНК – сплайсинг. Происходит в ядре, в цитоплазму поступает уже «зрелая» мРРНРНК.

• Процесс «вырезания» интронов протекает при участии малых ядерных рибонуклеопротеинов (мяРНП), в состав которых входит малая ядерная РНК, нуклеотидная цепь которой связана с белковым остовом, состоящим из нескольких протомеров.

• первичный транскрипт тРНК содержит около 100 нуклеотидов, а после процессинга – 70-90 нуклеотидных остатков.

• Происходят при участии РНК-аз (рибонуклеаз).

• Формирование 3’ – конца тРНК катализирует РНК-аза, представляющая собой 3’ – экзонуклеазу, «отрезающую» по одному нуклеотиду, пока не достигает последовательности

-ССА, одинаковой для всех тРНК.

• Пре – тРНК содержит всего один интрон, состоящий из 14-16 нуклеотидов. Удаление интрона и сплайсинг приводят к формированию структуры, называемой «антикодон» — триплета нуклеотидов, обеспечивающего взаимодействие тРНК с комплементарным кодоном мРНК в ходе синтеза белков.

• Гены рРНК транскрибируются РНК – полимеразой I с образованием идентичных транскриптов. Первичные транскрипты имеют длину около 13000 нуклеотидных остатков (45S рРНК).

• Прежде чем покинуть ядро в составе рибосомной частицы, молекула 45S рРНК подвергается процессингу, в результате образуется 28S рРНК (около 2000 нуклеотидов) и 5,8S рРНК (около 160 нуклеотидов), которые являются компонентами рибосом. Остальная часть транскрипта разрушается в ядре.

• Рибосома – органелла клетки, участвующая в биосинтезе белка. Рибосома эукариотов состоят из двух, большой и малой, субъединиц: 60S и 40S. Белки рибосом выполняют структурную, регуляторную и каталитическую функции.

• Транскрипция – первая стадия реализации генетической информации в клетке. В ходе процессинга образуются молекулы мРНК, служащие матрицей для синтеза белков, а также транспортные, рибосомальные и другие виды молекул РНК, выполняющие структурные, адапторные и каталитические функции.

• Происходит в ядре. ДНК служит только матрицей и в ходе транскрипции не изменяется.

• Рибонуклеозидтрифосфаты (ЦТФ, ГТФ, АТФ, УТФ) – субстраты и источники энергии, необходимые для протекания полимеразной реакции, образования 3’, 5’ – фосфодиэфирной связи между рибонуклеозидмонофосфатами.

• Синтез РНК начинается в определённых последовательностях (сайтах) ДНК – промоторах, и завершается в терминирующих участках (сайты терминации).

• Участок ДНК, ограниченный прогмотором и сайтом терминации – единица транскрипции – транскрипт.

• Транскрипционные факторы – белки, взаимодействующие с определёнными регуляторными сайтами и ускоряющие или замедляющие процесс транскрипции. Соотношение информативной и неинформативной частей в транскриптонах = 1:9(эукариоты).

• Биосинтез РНК осуществляется ДНК – зависимыми РНК – полимеразами. В ядрах эукариотов обнаружены 3 специализированные РНК – полимеразы: РНК – полимераза I, синтезирующая пре – рРНК, РНк – полимераза II, синтезирующая пре – мРНК, РНК – полимераза III – синтезирующая пре – тРНК.

• РНК – полимеразы – олигомерные ферменты, состоящие из нескольких субъединиц — 2α, β, β’, σ. Субъединица σ выполняет регуляторну. Функцию, это один из факторов инициации транскрипции.

• РНК – полимеразы I, II, III, узнающие разные промоторв, содержат разные по стороению субъединицы σ.

• Инициации. Характеризуется активацией промотора с помощью белка – ТАТА – фактора. Его присоединение облегчает взаимодействие промотора с РНК – полимеразой. Образуется транскрипционная вилка.

• Элонгация. Её факторы повышают активность РНК – полимеразы и облегчают расхождение цепей ДНК. Синтез РНК идёт от 5’- к 3’ – концу комплементарно матричной цепи ДНК.

• Терминация. Раскручивание двойной спирали ДНК в области терминации делает его доступным для фактора терминации. Завершается синтез РНК в строго определённых участках матрицы – терминаторах (сайты терминации). Фактор терминации облегчает отделение первичного транскрипта (пре – мРНК), комплементарного матрице, и РНК – полимеразы от матрицы. РНК – полимераза может вступить в следующийц цикл транскрипции после присоединения субъединицы σ.

2. Образование кетоновых тел. Биологическая роль процесса. Причины и последствия кетоза.

В печени часть жирных кислот превращается в кетоновые тела, которые окисляются мозгом, нервной тканью, мышцами, обеспечивая достаточное количество энергии для синтеза АТФ и уменьшая потребление глюкозы. К кетоновым телам относят β – гидроксибутират, ацетоацетат и ацетон. Первые две молекулы могут окисляться в тканях, обеспечивая синтез АТФ. Ацетон образуется только при высоких концентрациях кетоновых тел в крови и, выделяясь с мочой, выдыхаемым воздухом и потом, позволяет организму избавляться от избытка кетоновых тел.

• При низком соотношении инсулин – глюкагон в крови в жировой ткани активируется распад жиров. Жирные кислоты поступают в печень в большом количестве, чем в норме. Скорость реакций ЦТК в этих условиях снижена, так как оксалоацетат используется для ГНГ. В результате скорость образования ацетил – КоА превышает способность ЦТК окислять его. Ацетил – КоА накапливается в митохондриях печени и используется для синтеза кетоновых тел. Синтез кетоновых тел происходит только в митохондриях печени.

• Синтез начинается с взаимодействия двух молекул ацетил – КоА, которые под действием фермента тиолазы образуют ацетоацетил – КоА. С ним взаимодействует третья молекула ацетил – КоА, образуя 3-гидрокси – 3 – метилглутарил – КоА (ГМГ – КоА). Эту реакцию катализирует расщепление ГМГ – КоА на свободный ацетоацетат и ацетил – КоА.

• Ацетоацетат может выделяться в кровь или превращаться в печени в β – гидроксибутират восстановлением.

• При активном β – окислении создается высокая концентрация НАДН, что способствует превращению большей части ацетоацетата в β – гидроксибутират. Именно он свляется основным кетоновым телом. При голодании для многих тканей жирные кислоты и кетоновые тела становятся основными топливными молекулами. Глюкоза используется в первую очередь нервной тканью.

• При высокой концентрации ацетоацетата часть его неферментативно декарбоксилируется, превращаясь в ацетон. Ацетон не утилизируется тканями, но выделяется с выдыхаемым воздухом и мочой. Таким путём организм удаляет избыточное количество кетоновых тел, которые не успевают окисляться, но, являясь водорастворимыми кислотами, вызывают ацидоз.

• Регуляция синтеза: ГМГ – КоА – синтаза. 1) индуцируемый фермент, его синтез увеличивается при повышении концентрации жирных кислот в крови. Это происходит при мобилизации жиров из жировой ткани под действием глюкагона, адреналина, т.е. при голодании или нагрузке. 2) ингибируется высокими концентрациями свободного кофермента А. 3) когда поступление жирных кислот в клетки увеличивается, КоА связывается с ними, концентрация свободного КоА снижается, и фермент становится активным. 4) если поступление жирных кислот в клетки печени уменьшается, то увеличивается концентрация свободного КоА, ингибирующего фермент. Следовательно, скорость синтеза кетоновых тел в печени зависит от поступления жирных кислот.

• Синтез кетоновых тел в периферических тканях. Рисунок 8-34.

• Кетоацидоз. В норме концентрация кетоновых тел в крови = 1-3мг/мл. Увеличение кетоновых тел в крови — кетонемия, выделение с мочой – кетонурия. Накопление кетоновых тел в организме приводит к кетоацидозу: уменьшению щелочного резерва (компенсаторному ацидозу), а в тяжёлых случаях – к сдвигу рН (некомпенсированному ацидозу), так как кетоновые тела (кроме ацетона) – водорастворимые органические кислоты, способные к диссоциации: СН3-СО-СН2-СООН <-> СН3-СО-СН2-СОО+Н.

3. Назначьте биохимическое обследование больному с подозрением на поражение поджелудочной железы.

Проверить активность пищеварительных ферментов поджелудочной железы – амилазы, панкреатической липазы, химотрипсина и трипсина.

Билет 21

2.Тироксин. Влияние на обмен веществ. Изменения обмена при гипо- и гипертиреозе.

Тироксин — гормон щитовидной железы. После частичного превращения в трийодтиронин (в печени и почках) и перехода в клетки организма, оказывает влияние на развитие и рост тканей, на обмен веществ. В малых дозах оказывает анаболическое действие на белковый и жировой обмен. В средних дозах стимулирует рост и развитие, повышает потребность тканей в кислороде, стимулирует метаболизм белков, жиров и углеводов, повышает функциональную активность сердечно-сосудистой системы и центральной нервной системы. В больших дозах угнетает выработку тиротропин-рилизинг гормона гипоталамуса и тиреотропного гормона гипофиза. Тироксин влияет на обмен веществ, развитие тканей, в небольших дозах проявляет себя как анаболик (помогает увеличивать мышечный объем), в средних дозах активизирует жировой, белковый, углеводный обмен, положительно сказывается на состоянии нервной системы, сосудов, сердца.

Гипотиреоз развивается вследствие недостаточности йодтиронинов. Обычно гипотиреоз связан с недостаточностью функции щитовидной железы, но может возникать и при заболеваниях гипофиза и гипоталамуса. Гипотиреоз у новорождённых приводит к развитию кретинизма, который проявляется множественными врождёнными нарушениями и тяжёлой необратимой задержкой умственного развития. Наиболее тяжёлые формы гипотиреоза, сопровождающиеся слизистым отёком кожи и подкожной клетчатки, обозначают термином «микседема». Отёчность обусловлена избыточным накоплением гликозаминогликанов и воды. В подкожной клетчатке накапливается глюкуроновая и в меньшей степени хондроитинсерная кислоты. Характерные проявления заболевания: снижение частоты сердечных сокращений, вялость, сонливость, непереносимость холода, сухость кожи. Эти симптомы развиваются вследствие снижения основного обмена, скорости гликолиза, мобилизации гликогена и жиров, потребления глюкозы мышцами, уменьшения мышечной массы и снижения теплопродукции. В настоящее время у взрослых людей частой причиной гипотиреоза является хронический аутоиммунный тиреоидит, приводящий к нарушению синтеза йодтиронинов (зоб Хашимото).

Гипертиреоз возникает вследствие повышенной продукции йодтиронинов. Диффузный токсический зоб (базедова болезнь, болезнь Грейвса) — наиболее распространённое заболевание щитовидной железы. При этом заболевании отмечают увеличение размеров щитовидной железы (зоб), повышение концентрации йодтиронинов в 2-5 раз и развитие тиреотоксикоза. Характерные признаки тиреотоксикоза: увеличение основного обмена, учащение сердцебиений, мышечная слабость, снижение массы тела (несмотря на повышенный аппетит) , потливость, повышение температуры тела, тремор и экзофтальм (пучеглазие). Гипертиреоз может возникать в результате различных причин: развитие опухоли, тиреоидит, избыточное поступление йода и йодсодер-жащих препаратов, аутоиммунные реакции. В большей мере усиливаются процессы катаболизма, о чём свидетельствует отрицательный азотистый баланс.

3.Почему, если в крови повышены таг хиломикронов, рекомендуют сократить количество пищевых жиров, а если таг повышены за счет лпонп, то рекомендуют сократить потребление углеводов?

В составе хиломикронов экзогенные жиры доставляются в органы и ткани. Липопротеинлипаза (ЛП—липаза) — фермент, обеспечивающий потребление экзогенных жиров тканями. ЛП—липаза, располагающаяся в эндотелии сосудов, взаимодействует с хиломикронами кровотока и гидролизует триацилглирины на глицерин и жирные кислоты, которые поступают в клетку. По мере извлечения ТАГ из хиломикронов последние превращаются в остаточные хиломикроны и затем поступают в печень.

Жиры, как и гликоген, являются формами депонирования энергетического материала. Причем жиры — наиболее долговременные и более эффективные источники энергии. При голодании запасы жира у человека истощаются за 5—7 недель, тогда как гликоген полностью расходуется примерно за сутки. Если поступление жира превышает потребности организма в энергии , то жир депонируется в адипоцитах — специализированных клетках жировой ткани. Кроме того, если количество поступающих углеводов больше, чем надо для депонирования в виде гликогена, то часть глюкозы также превращается в жиры . Таким образом, жиры в жировой ткани накапливаются в результате трех процессов:

1. поступают из хиломикронов, которые приносят экзогенные жиры из кишечника

2. поступают из ЛОНП, которые транспортируют эндогенные жиры, синтезированные в печени из глюкозы

3. образуются из глюкозы в самих клетках жировой ткани.

В первом и во втором случае жиры в составе липопротеинов гидролизуются ЛП—липазой и в клетку поступают жирные кислоты, которые затем используются для синтеза ТАГ. Перед включением в ТАГ жирные кислоты сначала активируются путем образования тиоэфиров кофермента А, а затем взаимодействуют с глицеролфосфатом. Следовательно, синтез ТАГ может протекать только в присутствии глюкозы, из которой в процессе гликолиза образуется диаксиацетонфосфат. Инсулин стимулирует синтез ТАГ, потому что в его присутствии повышается проницаемость мембран клеток жировой ткани для глюкозы.

Билет 19

1. Биосинтез проколлагена и его превращение в коллаген. Фибриллогенез. Возможные нарушения.

Проколлаген — внутриклеточный предшественник коллагена, синтезируемый на полирибосомах, связанных с мембранами эндоплазматической сети.

Синтез и созревание коллагена – многоэтапный процесс, начинающийся в клетке и завершающийся в межклеточном матриксе. Включает в себя целый ряд посттрансляционных изменений: гидроксилирование пролина и лизина с образованием гидроксипролина и гидроксилизина; гликозилирование гидроксилизина; частичный протеолиз – отщепление «сигнального» пептида, а также N- и С – концевых пропептидов; образование тройной спирали.

Синтез полипептидный цепей коллагена.

Синтезируются на полирибосомах, связанных с мембранами ЭР, в виде более длинных, чем зрелые цепи, предшественников – препро – α – цепей.

Эти предшественники имеют гидрофобный «сигнальный» пептид на N – конце, содержащий около 100 аминокислот.

Функция сигнального пептида – ориентация синтеза пептидных цепей в полости ЭР. После выполнения функции – отщепляется.

Синтезированная молекула проколлагена содержит дополнительные участки – N- и С — концевые пропептиды, в составе которых остатки цистеина, образующие внутри- и межцепочечные S-S связи.

Посттрансляционные модификации коллагена.

• Начинается в период трансляции коллагеновой мРНК на рибосомах

• Продолжается на растущей полипептидной цепи вплоть до отделения от рибосом.

• После образования тройной спирали дальнейшее гидроксилирование пролиновых и лизиловых остатков прекращается.

• Реакции гидроксилирования катализируют оксигеназы, связанные с мембранами микросом.

• Пролиловые и лизиловые остатки в Y – положении пептида подвергаются действию пролил-4-гидроксилазы и лизил-5-гидроксилазы.

• Необходимые компоненты – α – кетоглутарат, кислород и витамин С.

• Донор атома кислорода, присоединяющегося к С – 4 пролина, — молекула кислорода.

• Гидроксилазы пролина и лизина содержат в активном центре атом железа II. Для сохранения атома железа в ферроформе необходим восстанавливающий агент, роль которого выполняет аскорбиновая кислота, легко окисляющаяся в дегидроаскорбиновую кислоту.

• После завершения гидроксилирования при участии гидроксилтрансфераз в состав молекулы проколлагена вводятся углеводные группы – галактоза, дисахарид галактозилглюкоза.

• Образуют ковалентную О – гликозидную связь с 5-ОН-группой гидроксилизина.

• Гликозилирование происходит в коллагене, езё не претерпевшем спирализации

• Завершается после образования тройной спирали

• Каждая про – α – цепь соединяется водородными связями с двумя другими про – α – цепями, образуя тройную спираль проколлагена.

• Происходит ещё в просвете ЭР и начинаются после образования межцепочечных дисульфидных мостиков в области С – концевых пропептидов.

• Из ЭР молекулы проколлагена перемещаются в аппарат Гольджи, включаются в секреторные пузырьки и секретируются в межклеточное пространство.

• В межклеточной матриксе концевые пропептиды коллагенов I, II, III типов отщепляются специфическими проколлагенпептидазами

• Образуются молекулы тропоколлагена – структурные единицы коллагеновых фибрилл.

• Снижение активности ферментов (синдром Элерса – Данло – Русакова, тип VII) концевые пропептиды проколлагена не отщепляются и нарушается образование тропоколлагена и образование нормальный коллагеновых фибрилл.

• Клинически – малый рост, искривление позвоночника, привычные вывихи суставов, высокая растяжимость кожи.

2. Переваривание белков и всасывание аминокислот. Биологическая ценность белков. Механизм транспорта аминокислот через клеточную мембрану. Роль ГГТП.

Химус поступает в 12пк. Низкое значение рН химуса вызывает в кишечнике выделение секретина, поступающего в кровь. Он стимулирует выделение из поджелудочной железы в тонкий кишечник панкреатического сока, содержащего НСО3-, что приводит к нейтрализации HCl желудочного сока и ингибированию пепсина, вследствие чего возрастает рН резко от 1,5 – 2,0 до 7,0. Поступление пептидов в тонкий кишечник вызывает секрецию другого гормона – холецистокинина, который стимулирует выделение панкреатических ферментов с оптимумом 7,5 – 8,0. Под действием ферментов поджелудочной железы и клеток кишечника завершается переваривание белков.

• Активация трипсиногена: под действием энтеропептидазы. Она отщепляет с N – конца молекулы трипсиногена гексапептид Вал – (Асп)4 – Лиз. Изменение конформации оставшейся части полипептидной цепи приводит к формированию активного центра, образуется активный трипсин.

• Образовавшийся трипсин активирует химотрипсиноген, из которого образуется несколько активных ферментов.

• Под действием трипсина расщепляется пептидная связь между 15 и 16 аминокислотами, в результате чего образуется активный π – химотрипсин. Затем под действием π – химотрипсина отщепляется депиптид сер(14)-арг(15), что приводит к образованию δ – химотрипсина. Отщепление дипептида тре(147) – арг(148) завершает образование стабильной формы активного фермента – α – химотрипсина, который состоит из трёх полипептидных цепей, соединённых дисульфидными мостиками.

• Остальные проферменты панкреатических протеаз (проэластаза и прокарбоксипептидазы А и В) также активируются трипсином путём частичного пртеолиза. В результате образуются ферменты – эластаза и карбоксипептидаза А и В.

• Трипсин гидролизует пептидные связи, образованные карбоксильными группами аргинина и лизина.

• Химотрипсины активны в отношении пептидных связей, образованных карбоксильными группами ароматических аминокислот (фен, тир, три).

• Карбоксипептидазы А и В – цинкосодержащие ферменты, отщепляют С – концевые остатки аминокислот. КП А отщепляет аминокислоты с ароматическими или гидрофобными радикалами, а КП В – остатки аргинина и лизина.

• Последний этап переваривания – гидролиз небольших пептидов, происходит под действием ферментов аминопептидаз и дипептидаз, которые синтезируются клетками тонкого кишечника в активной форме.

• Транспорт двумя путями: через воротную систему печени, ведущую прямо в печень, и по лимфатическим сосудам, сообщающимся с кровью через грудной проток.

• Всасывание L – аминокислот (не D – изомеров) – активный транспорт, с затратами энергии. Аминокислоты переносятся через кишечную стенку от слизистой её поверхности в кровь.

• Перенос через щёточную каёмку переносчиками, многие из которых работают при участии Na – зависимых механизмав симпорта, подобно переносу глюкозы.

• Механизм всасывания аминокислот в кишечнике: L – аминокислота поступает в энтероцит симпортом с ионом Na. Далее специфическая транслоказа переносит аминокислоту через мембрану в кровь. Обмен ионов натрия между клетками осуществляется путём первично – активного транспорта с помощью Na/K – АТФ-азы.

• Одна из специфических транспортных систем для некоторых нейтральных аминокислот функционирует в кишечнике, полчках и, по-видимому, мозге. Эта система – γ – глутамильный цикл.

• В ней участвует 6 ферментов, один из которых находится в клеточной мембране, остальные – в цитозоле.

• Ключевая роль в транспорте аминокислот принадлежит ферменту γ – глутамилтрансферазе – гликопротеин, катализирует перенос γ – глутамильной группы от глутатиона на транспортируемую аминокислоту и последующий перенос комплекса в клетку.

• Аминокислота, связанная с γ – глутамильным остатком, оказывается внутри клетки. Происходит отщепление γ – глутамильного остатка под действием фермента γ – глутамилциклотрансферазы.

• Дипептид цистеинглицин расщепляется под действием пептидазы на 2 аминокислоты – цистеин и глицин.

• В результате — перенос одной молекулы аминокислоты в клетку (внутриклеточную структуру).

• Следующие три реакции обеспечивают регенерацию глутатиона, благодаря чему цикл повторяется многократно.

• Для транспорта в клетку одной аминокислоты с участием γ – глутамильного цикла затрачивается 3 молекулы АТФ.

• Азотистый баланс – разница между количеством азота, поступающего с пищей, и количеством выделяемого азота (в виде мочевины и аммонийных солей). Азотистое равновесие – поступающий азот равен выделяемому. Положительный баланс — поступает больше, чем выводится. Отрицательный – выделяется больше, чем поступает. Минимальное количество белков, необходимое для поддержания азотистого равновесия = 30 – 50 г/сут, оптимальное количество при средней физической нагрузке = 100-120 г/сут.

• Полноценность в питании: Незаменимые аминокислоты – те, синтез которых сложен и неэкономичен для организма. Их выгоднее получать с пищей. Это — фенилаланин, метионин, треонин, триптофан, валин, лизин, лейцин, изолейцин. Аргинин и гистидин – заменимые – необходимо дополнительное их поступление в организм с пищей, особенно детям. К ним также относят глицин, аспарагиновую кислоту, аспарагин, глутаминовую кислоту, глутамин, серин, пролин, аланин. Питательная ценность белка зависит от его аминокислотного состава и способности усваиваться организмам.

• Норма белка в питании: принятые нормы белкового питания для взрослых и детей учитывают климатические условия, профессию, условия труда и др. Взрослый человек при средней физической нагрузке должен получать 100-120 г белка в сутки. При тяжёлой нагрузке – 130-150г. Детям до 12 лет достаточно 50-70 г белка в сутки. При этом подразумевается, что в пищу входят разнообразные белки животного и растительного происхождения.

3. Перед вами двое больных с анемией. У одного — дефицит витамина В6, у другого – В12. Какие исследования следует провести, чтобы отдифференцировать эти состояния? Как изменятся их результаты?

При дефиците В12 из-за разрушения в красном костном мозге мегалобластов будет повышен уровень билирубина. При дефиците В6, т.к. он является коферментом синтеза гема, будет снижено количество гемоглобина.

Билет 20.

1. Посттранскрипционный процессинг. Основные этапы. Значение. Регуляция биосинтеза белка на уровне транскрипции.

• Первичные транскрипты мРНК, прежде чем будут использованы в ходе синтеза белка, подвергаются ряду вокалентной модификации. Эти модификации необходимы для функционирования мРНК в качестве матрицы.

• Модификация 5’ – конца.

• Начинается на стадии элонгации.

• Когда длина первичного транскрипта достигает примерно 30 нуклеотидных остатков, происходит кэпирование его 5’ – конца гуанилилтрансферазой, которая гидролизует макроэргическую связь в молекуле ГТФ и присоединяет нуклеотиддифосфатный остаток 5’ – фосфатной группой к 5’ – концу синтезированного фрагмента РНК с образованием 5’, 5’ – фосфодиэфирной связи.

• Последующее метилирование остатка гуанина в составе ГТФ с образование N7-метилгуанозина завершает формирование кэпа.

• Модифицированные 5’ – конец обеспечивает инициацию трансляции, удлиняет время жизни мРНК, защищая её от действия 5’ – экзонуклеаз в цитоплазме.

• Кэпирование необходимо для инициации синтеза белка, так как инициирующие триплеты AUG, GUG распознаются рибосомой только если присутствует кэп. Наличие кэпа также нужно для работы сложной ферментной системы, обеспечивающей удаление интронов.

• 3’ – конец транскриптов, синтезированных РНК – полимеразой II, также подвергаются модификациям, при которых специальным ферментом полиА – полимеразой формируется полиА – последовательность (полиА – «хвост»), состоящая из 100-200 остатков адениловой кислоты.

• Сигнал к началу полиаденилирования – последовательность –AAUAAA- на растущей цепи РНК

• К 3’ – концу в точке разрыва полиА – полимераза наращивает полиА – «хвост». Наличие полиА – последовательности на 3’ – конце облегчает выход мРНК из ядра и замедляет её годролиз в цитоплазме.

• Последовательности нуклеотидов, присутствующие в ДНК, но не входящие в состав зрелой мРНК – интроны, а последовательности, присутствующие в мРНК, — кодирующие, или экзоны.

• Первичный транскрипт – строго комплементарная матрице нуклеиновая кислота (пре – мРНК), содержащая как экзоны, так и интроны. Длина – от 80 до 1000 нуклеотидов.

• Последовательности интронов «вырезаются» из первичного транскрипта, концы экзонов соединяются друг с другом. Такая модификация РНК – сплайсинг. Происходит в ядре, в цитоплазму поступает уже «зрелая» мРРНРНК.

• Процесс «вырезания» интронов протекает при участии малых ядерных рибонуклеопротеинов (мяРНП), в состав которых входит малая ядерная РНК, нуклеотидная цепь которой связана с белковым остовом, состоящим из нескольких протомеров.

• первичный транскрипт тРНК содержит около 100 нуклеотидов, а после процессинга – 70-90 нуклеотидных остатков.

• Происходят при участии РНК-аз (рибонуклеаз).

• Формирование 3’ – конца тРНК катализирует РНК-аза, представляющая собой 3’ – экзонуклеазу, «отрезающую» по одному нуклеотиду, пока не достигает последовательности

-ССА, одинаковой для всех тРНК.

• Пре – тРНК содержит всего один интрон, состоящий из 14-16 нуклеотидов. Удаление интрона и сплайсинг приводят к формированию структуры, называемой «антикодон» — триплета нуклеотидов, обеспечивающего взаимодействие тРНК с комплементарным кодоном мРНК в ходе синтеза белков.

• Гены рРНК транскрибируются РНК – полимеразой I с образованием идентичных транскриптов. Первичные транскрипты имеют длину около 13000 нуклеотидных остатков (45S рРНК).

• Прежде чем покинуть ядро в составе рибосомной частицы, молекула 45S рРНК подвергается процессингу, в результате образуется 28S рРНК (около 2000 нуклеотидов) и 5,8S рРНК (около 160 нуклеотидов), которые являются компонентами рибосом. Остальная часть транскрипта разрушается в ядре.

• Рибосома – органелла клетки, участвующая в биосинтезе белка. Рибосома эукариотов состоят из двух, большой и малой, субъединиц: 60S и 40S. Белки рибосом выполняют структурную, регуляторную и каталитическую функции.

• Транскрипция – первая стадия реализации генетической информации в клетке. В ходе процессинга образуются молекулы мРНК, служащие матрицей для синтеза белков, а также транспортные, рибосомальные и другие виды молекул РНК, выполняющие структурные, адапторные и каталитические функции.

• Происходит в ядре. ДНК служит только матрицей и в ходе транскрипции не изменяется.

• Рибонуклеозидтрифосфаты (ЦТФ, ГТФ, АТФ, УТФ) – субстраты и источники энергии, необходимые для протекания полимеразной реакции, образования 3’, 5’ – фосфодиэфирной связи между рибонуклеозидмонофосфатами.

• Синтез РНК начинается в определённых последовательностях (сайтах) ДНК – промоторах, и завершается в терминирующих участках (сайты терминации).

• Участок ДНК, ограниченный прогмотором и сайтом терминации – единица транскрипции – транскрипт.

• Транскрипционные факторы – белки, взаимодействующие с определёнными регуляторными сайтами и ускоряющие или замедляющие процесс транскрипции. Соотношение информативной и неинформативной частей в транскриптонах = 1:9(эукариоты).

• Биосинтез РНК осуществляется ДНК – зависимыми РНК – полимеразами. В ядрах эукариотов обнаружены 3 специализированные РНК – полимеразы: РНК – полимераза I, синтезирующая пре – рРНК, РНк – полимераза II, синтезирующая пре – мРНК, РНК – полимераза III – синтезирующая пре – тРНК.

• РНК – полимеразы – олигомерные ферменты, состоящие из нескольких субъединиц — 2α, β, β’, σ. Субъединица σ выполняет регуляторну. Функцию, это один из факторов инициации транскрипции.

• РНК – полимеразы I, II, III, узнающие разные промоторв, содержат разные по стороению субъединицы σ.

• Инициации. Характеризуется активацией промотора с помощью белка – ТАТА – фактора. Его присоединение облегчает взаимодействие промотора с РНК – полимеразой. Образуется транскрипционная вилка.

• Элонгация. Её факторы повышают активность РНК – полимеразы и облегчают расхождение цепей ДНК. Синтез РНК идёт от 5’- к 3’ – концу комплементарно матричной цепи ДНК.

• Терминация. Раскручивание двойной спирали ДНК в области терминации делает его доступным для фактора терминации. Завершается синтез РНК в строго определённых участках матрицы – терминаторах (сайты терминации). Фактор терминации облегчает отделение первичного транскрипта (пре – мРНК), комплементарного матрице, и РНК – полимеразы от матрицы. РНК – полимераза может вступить в следующийц цикл транскрипции после присоединения субъединицы σ.

2. Образование кетоновых тел. Биологическая роль процесса. Причины и последствия кетоза.

В печени часть жирных кислот превращается в кетоновые тела, которые окисляются мозгом, нервной тканью, мышцами, обеспечивая достаточное количество энергии для синтеза АТФ и уменьшая потребление глюкозы. К кетоновым телам относят β – гидроксибутират, ацетоацетат и ацетон. Первые две молекулы могут окисляться в тканях, обеспечивая синтез АТФ. Ацетон образуется только при высоких концентрациях кетоновых тел в крови и, выделяясь с мочой, выдыхаемым воздухом и потом, позволяет организму избавляться от избытка кетоновых тел.

• При низком соотношении инсулин – глюкагон в крови в жировой ткани активируется распад жиров. Жирные кислоты поступают в печень в большом количестве, чем в норме. Скорость реакций ЦТК в этих условиях снижена, так как оксалоацетат используется для ГНГ. В результате скорость образования ацетил – КоА превышает способность ЦТК окислять его. Ацетил – КоА накапливается в митохондриях печени и используется для синтеза кетоновых тел. Синтез кетоновых тел происходит только в митохондриях печени.

• Синтез начинается с взаимодействия двух молекул ацетил – КоА, которые под действием фермента тиолазы образуют ацетоацетил – КоА. С ним взаимодействует третья молекула ацетил – КоА, образуя 3-гидрокси – 3 – метилглутарил – КоА (ГМГ – КоА). Эту реакцию катализирует расщепление ГМГ – КоА на свободный ацетоацетат и ацетил – КоА.

• Ацетоацетат может выделяться в кровь или превращаться в печени в β – гидроксибутират восстановлением.

• При активном β – окислении создается высокая концентрация НАДН, что способствует превращению большей части ацетоацетата в β – гидроксибутират. Именно он свляется основным кетоновым телом. При голодании для многих тканей жирные кислоты и кетоновые тела становятся основными топливными молекулами. Глюкоза используется в первую очередь нервной тканью.

• При высокой концентрации ацетоацетата часть его неферментативно декарбоксилируется, превращаясь в ацетон. Ацетон не утилизируется тканями, но выделяется с выдыхаемым воздухом и мочой. Таким путём организм удаляет избыточное количество кетоновых тел, которые не успевают окисляться, но, являясь водорастворимыми кислотами, вызывают ацидоз.

• Регуляция синтеза: ГМГ – КоА – синтаза. 1) индуцируемый фермент, его синтез увеличивается при повышении концентрации жирных кислот в крови. Это происходит при мобилизации жиров из жировой ткани под действием глюкагона, адреналина, т.е. при голодании или нагрузке. 2) ингибируется высокими концентрациями свободного кофермента А. 3) когда поступление жирных кислот в клетки увеличивается, КоА связывается с ними, концентрация свободного КоА снижается, и фермент становится активным. 4) если поступление жирных кислот в клетки печени уменьшается, то увеличивается концентрация свободного КоА, ингибирующего фермент. Следовательно, скорость синтеза кетоновых тел в печени зависит от поступления жирных кислот.

• Синтез кетоновых тел в периферических тканях. Рисунок 8-34.

• Кетоацидоз. В норме концентрация кетоновых тел в крови = 1-3мг/мл. Увеличение кетоновых тел в крови — кетонемия, выделение с мочой – кетонурия. Накопление кетоновых тел в организме приводит к кетоацидозу: уменьшению щелочного резерва (компенсаторному ацидозу), а в тяжёлых случаях – к сдвигу рН (некомпенсированному ацидозу), так как кетоновые тела (кроме ацетона) – водорастворимые органические кислоты, способные к диссоциации: СН3-СО-СН2-СООН <-> СН3-СО-СН2-СОО+Н.

3. Назначьте биохимическое обследование больному с подозрением на поражение поджелудочной железы.

Проверить активность пищеварительных ферментов поджелудочной железы – амилазы, панкреатической липазы, химотрипсина и трипсина.

2.Тироксин. Влияние на обмен веществ. Изменения обмена при гипо- и гипертиреозе.

Тироксин — гормон щитовидной железы. После частичного превращения в трийодтиронин (в печени и почках) и перехода в клетки организма, оказывает влияние на развитие и рост тканей, на обмен веществ. В малых дозах оказывает анаболическое действие на белковый и жировой обмен. В средних дозах стимулирует рост и развитие, повышает потребность тканей в кислороде, стимулирует метаболизм белков, жиров и углеводов, повышает функциональную активность сердечно-сосудистой системы и центральной нервной системы. В больших дозах угнетает выработку тиротропин-рилизинг гормона гипоталамуса и тиреотропного гормона гипофиза. Тироксин влияет на обмен веществ, развитие тканей, в небольших дозах проявляет себя как анаболик (помогает увеличивать мышечный объем), в средних дозах активизирует жировой, белковый, углеводный обмен, положительно сказывается на состоянии нервной системы, сосудов, сердца.

Гипотиреоз развивается вследствие недостаточности йодтиронинов. Обычно гипотиреоз связан с недостаточностью функции щитовидной железы, но может возникать и при заболеваниях гипофиза и гипоталамуса. Гипотиреоз у новорождённых приводит к развитию кретинизма, который проявляется множественными врождёнными нарушениями и тяжёлой необратимой задержкой умственного развития. Наиболее тяжёлые формы гипотиреоза, сопровождающиеся слизистым отёком кожи и подкожной клетчатки, обозначают термином «микседема». Отёчность обусловлена избыточным накоплением гликозаминогликанов и воды. В подкожной клетчатке накапливается глюкуроновая и в меньшей степени хондроитинсерная кислоты. Характерные проявления заболевания: снижение частоты сердечных сокращений, вялость, сонливость, непереносимость холода, сухость кожи. Эти симптомы развиваются вследствие снижения основного обмена, скорости гликолиза, мобилизации гликогена и жиров, потребления глюкозы мышцами, уменьшения мышечной массы и снижения теплопродукции. В настоящее время у взрослых людей частой причиной гипотиреоза является хронический аутоиммунный тиреоидит, приводящий к нарушению синтеза йодтиронинов (зоб Хашимото).

Гипертиреоз возникает вследствие повышенной продукции йодтиронинов. Диффузный токсический зоб (базедова болезнь, болезнь Грейвса) — наиболее распространённое заболевание щитовидной железы. При этом заболевании отмечают увеличение размеров щитовидной железы (зоб), повышение концентрации йодтиронинов в 2-5 раз и развитие тиреотоксикоза. Характерные признаки тиреотоксикоза: увеличение основного обмена, учащение сердцебиений, мышечная слабость, снижение массы тела (несмотря на повышенный аппетит) , потливость, повышение температуры тела, тремор и экзофтальм (пучеглазие). Гипертиреоз может возникать в результате различных причин: развитие опухоли, тиреоидит, избыточное поступление йода и йодсодер-жащих препаратов, аутоиммунные реакции. В большей мере усиливаются процессы катаболизма, о чём свидетельствует отрицательный азотистый баланс.

3.Почему, если в крови повышены таг хиломикронов, рекомендуют сократить количество пищевых жиров, а если таг повышены за счет лпонп, то рекомендуют сократить потребление углеводов?

В составе хиломикронов экзогенные жиры доставляются в органы и ткани. Липопротеинлипаза (ЛП—липаза) — фермент, обеспечивающий потребление экзогенных жиров тканями. ЛП—липаза, располагающаяся в эндотелии сосудов, взаимодействует с хиломикронами кровотока и гидролизует триацилглирины на глицерин и жирные кислоты, которые поступают в клетку. По мере извлечения ТАГ из хиломикронов последние превращаются в остаточные хиломикроны и затем поступают в печень.

Жиры, как и гликоген, являются формами депонирования энергетического материала. Причем жиры — наиболее долговременные и более эффективные источники энергии. При голодании запасы жира у человека истощаются за 5—7 недель, тогда как гликоген полностью расходуется примерно за сутки. Если поступление жира превышает потребности организма в энергии , то жир депонируется в адипоцитах — специализированных клетках жировой ткани. Кроме того, если количество поступающих углеводов больше, чем надо для депонирования в виде гликогена, то часть глюкозы также превращается в жиры . Таким образом, жиры в жировой ткани накапливаются в результате трех процессов:

1. поступают из хиломикронов, которые приносят экзогенные жиры из кишечника

2. поступают из ЛОНП, которые транспортируют эндогенные жиры, синтезированные в печени из глюкозы

3. образуются из глюкозы в самих клетках жировой ткани.

В первом и во втором случае жиры в составе липопротеинов гидролизуются ЛП—липазой и в клетку поступают жирные кислоты, которые затем используются для синтеза ТАГ. Перед включением в ТАГ жирные кислоты сначала активируются путем образования тиоэфиров кофермента А, а затем взаимодействуют с глицеролфосфатом. Следовательно, синтез ТАГ может протекать только в присутствии глюкозы, из которой в процессе гликолиза образуется диаксиацетонфосфат. Инсулин стимулирует синтез ТАГ, потому что в его присутствии повышается проницаемость мембран клеток жировой ткани для глюкозы.

Билет 19

1. Биосинтез проколлагена и его превращение в коллаген. Фибриллогенез. Возможные нарушения.

Проколлаген — внутриклеточный предшественник коллагена, синтезируемый на полирибосомах, связанных с мембранами эндоплазматической сети.

Синтез и созревание коллагена – многоэтапный процесс, начинающийся в клетке и завершающийся в межклеточном матриксе. Включает в себя целый ряд посттрансляционных изменений: гидроксилирование пролина и лизина с образованием гидроксипролина и гидроксилизина; гликозилирование гидроксилизина; частичный протеолиз – отщепление «сигнального» пептида, а также N- и С – концевых пропептидов; образование тройной спирали.

Синтез полипептидный цепей коллагена.

Синтезируются на полирибосомах, связанных с мембранами ЭР, в виде более длинных, чем зрелые цепи, предшественников – препро – α – цепей.

Эти предшественники имеют гидрофобный «сигнальный» пептид на N – конце, содержащий около 100 аминокислот.

Функция сигнального пептида – ориентация синтеза пептидных цепей в полости ЭР. После выполнения функции – отщепляется.

Синтезированная молекула проколлагена содержит дополнительные участки – N- и С — концевые пропептиды, в составе которых остатки цистеина, образующие внутри- и межцепочечные S-S связи.

Посттрансляционные модификации коллагена.

• Начинается в период трансляции коллагеновой мРНК на рибосомах

• Продолжается на растущей полипептидной цепи вплоть до отделения от рибосом.

• После образования тройной спирали дальнейшее гидроксилирование пролиновых и лизиловых остатков прекращается.

• Реакции гидроксилирования катализируют оксигеназы, связанные с мембранами микросом.

• Пролиловые и лизиловые остатки в Y – положении пептида подвергаются действию пролил-4-гидроксилазы и лизил-5-гидроксилазы.

• Необходимые компоненты – α – кетоглутарат, кислород и витамин С.

• Донор атома кислорода, присоединяющегося к С – 4 пролина, — молекула кислорода.

• Гидроксилазы пролина и лизина содержат в активном центре атом железа II. Для сохранения атома железа в ферроформе необходим восстанавливающий агент, роль которого выполняет аскорбиновая кислота, легко окисляющаяся в дегидроаскорбиновую кислоту.

• После завершения гидроксилирования при участии гидроксилтрансфераз в состав молекулы проколлагена вводятся углеводные группы – галактоза, дисахарид галактозилглюкоза.

• Образуют ковалентную О – гликозидную связь с 5-ОН-группой гидроксилизина.

• Гликозилирование происходит в коллагене, езё не претерпевшем спирализации

• Завершается после образования тройной спирали

• Каждая про – α – цепь соединяется водородными связями с двумя другими про – α – цепями, образуя тройную спираль проколлагена.

• Происходит ещё в просвете ЭР и начинаются после образования межцепочечных дисульфидных мостиков в области С – концевых пропептидов.

• Из ЭР молекулы проколлагена перемещаются в аппарат Гольджи, включаются в секреторные пузырьки и секретируются в межклеточное пространство.

• В межклеточной матриксе концевые пропептиды коллагенов I, II, III типов отщепляются специфическими проколлагенпептидазами

• Образуются молекулы тропоколлагена – структурные единицы коллагеновых фибрилл.

• Снижение активности ферментов (синдром Элерса – Данло – Русакова, тип VII) концевые пропептиды проколлагена не отщепляются и нарушается образование тропоколлагена и образование нормальный коллагеновых фибрилл.

• Клинически – малый рост, искривление позвоночника, привычные вывихи суставов, высокая растяжимость кожи.

2. Переваривание белков и всасывание аминокислот. Биологическая ценность белков. Механизм транспорта аминокислот через клеточную мембрану. Роль ГГТП.

Химус поступает в 12пк. Низкое значение рН химуса вызывает в кишечнике выделение секретина, поступающего в кровь. Он стимулирует выделение из поджелудочной железы в тонкий кишечник панкреатического сока, содержащего НСО3-, что приводит к нейтрализации HCl желудочного сока и ингибированию пепсина, вследствие чего возрастает рН резко от 1,5 – 2,0 до 7,0. Поступление пептидов в тонкий кишечник вызывает секрецию другого гормона – холецистокинина, который стимулирует выделение панкреатических ферментов с оптимумом 7,5 – 8,0. Под действием ферментов поджелудочной железы и клеток кишечника завершается переваривание белков.

• Активация трипсиногена: под действием энтеропептидазы. Она отщепляет с N – конца молекулы трипсиногена гексапептид Вал – (Асп)4 – Лиз. Изменение конформации оставшейся части полипептидной цепи приводит к формированию активного центра, образуется активный трипсин.

• Образовавшийся трипсин активирует химотрипсиноген, из которого образуется несколько активных ферментов.

• Под действием трипсина расщепляется пептидная связь между 15 и 16 аминокислотами, в результате чего образуется активный π – химотрипсин. Затем под действием π – химотрипсина отщепляется депиптид сер(14)-арг(15), что приводит к образованию δ – химотрипсина. Отщепление дипептида тре(147) – арг(148) завершает образование стабильной формы активного фермента – α – химотрипсина, который состоит из трёх полипептидных цепей, соединённых дисульфидными мостиками.

• Остальные проферменты панкреатических протеаз (проэластаза и прокарбоксипептидазы А и В) также активируются трипсином путём частичного пртеолиза. В результате образуются ферменты – эластаза и карбоксипептидаза А и В.

• Трипсин гидролизует пептидные связи, образованные карбоксильными группами аргинина и лизина.

• Химотрипсины активны в отношении пептидных связей, образованных карбоксильными группами ароматических аминокислот (фен, тир, три).

• Карбоксипептидазы А и В – цинкосодержащие ферменты, отщепляют С – концевые остатки аминокислот. КП А отщепляет аминокислоты с ароматическими или гидрофобными радикалами, а КП В – остатки аргинина и лизина.

• Последний этап переваривания – гидролиз небольших пептидов, происходит под действием ферментов аминопептидаз и дипептидаз, которые синтезируются клетками тонкого кишечника в активной форме.

• Транспорт двумя путями: через воротную систему печени, ведущую прямо в печень, и по лимфатическим сосудам, сообщающимся с кровью через грудной проток.

• Всасывание L – аминокислот (не D – изомеров) – активный транспорт, с затратами энергии. Аминокислоты переносятся через кишечную стенку от слизистой её поверхности в кровь.

• Перенос через щёточную каёмку переносчиками, многие из которых работают при участии Na – зависимых механизмав симпорта, подобно переносу глюкозы.

• Механизм всасывания аминокислот в кишечнике: L – аминокислота поступает в энтероцит симпортом с ионом Na. Далее специфическая транслоказа переносит аминокислоту через мембрану в кровь. Обмен ионов натрия между клетками осуществляется путём первично – активного транспорта с помощью Na/K – АТФ-азы.

• Одна из специфических транспортных систем для некоторых нейтральных аминокислот функционирует в кишечнике, полчках и, по-видимому, мозге. Эта система – γ – глутамильный цикл.

• В ней участвует 6 ферментов, один из которых находится в клеточной мембране, остальные – в цитозоле.

• Ключевая роль в транспорте аминокислот принадлежит ферменту γ – глутамилтрансферазе – гликопротеин, катализирует перенос γ – глутамильной группы от глутатиона на транспортируемую аминокислоту и последующий перенос комплекса в клетку.

• Аминокислота, связанная с γ – глутамильным остатком, оказывается внутри клетки. Происходит отщепление γ – глутамильного остатка под действием фермента γ – глутамилциклотрансферазы.

• Дипептид цистеинглицин расщепляется под действием пептидазы на 2 аминокислоты – цистеин и глицин.

• В результате — перенос одной молекулы аминокислоты в клетку (внутриклеточную структуру).

• Следующие три реакции обеспечивают регенерацию глутатиона, благодаря чему цикл повторяется многократно.

• Для транспорта в клетку одной аминокислоты с участием γ – глутамильного цикла затрачивается 3 молекулы АТФ.

• Азотистый баланс – разница между количеством азота, поступающего с пищей, и количеством выделяемого азота (в виде мочевины и аммонийных солей). Азотистое равновесие – поступающий азот равен выделяемому. Положительный баланс — поступает больше, чем выводится. Отрицательный – выделяется больше, чем поступает. Минимальное количество белков, необходимое для поддержания азотистого равновесия = 30 – 50 г/сут, оптимальное количество при средней физической нагрузке = 100-120 г/сут.

• Полноценность в питании: Незаменимые аминокислоты – те, синтез которых сложен и неэкономичен для организма. Их выгоднее получать с пищей. Это — фенилаланин, метионин, треонин, триптофан, валин, лизин, лейцин, изолейцин. Аргинин и гистидин – заменимые – необходимо дополнительное их поступление в организм с пищей, особенно детям. К ним также относят глицин, аспарагиновую кислоту, аспарагин, глутаминовую кислоту, глутамин, серин, пролин, аланин. Питательная ценность белка зависит от его аминокислотного состава и способности усваиваться организмам.

• Норма белка в питании: принятые нормы белкового питания для взрослых и детей учитывают климатические условия, профессию, условия труда и др. Взрослый человек при средней физической нагрузке должен получать 100-120 г белка в сутки. При тяжёлой нагрузке – 130-150г. Детям до 12 лет достаточно 50-70 г белка в сутки. При этом подразумевается, что в пищу входят разнообразные белки животного и растительного происхождения.

3. Перед вами двое больных с анемией. У одного — дефицит витамина В6, у другого – В12. Какие исследования следует провести, чтобы отдифференцировать эти состояния? Как изменятся их результаты?

При дефиците В12 из-за разрушения в красном костном мозге мегалобластов будет повышен уровень билирубина. При дефиците В6, т.к. он является коферментом синтеза гема, будет снижено количество гемоглобина.

Билет 20.

1. Посттранскрипционный процессинг. Основные этапы. Значение. Регуляция биосинтеза белка на уровне транскрипции.

• Первичные транскрипты мРНК, прежде чем будут использованы в ходе синтеза белка, подвергаются ряду вокалентной модификации. Эти модификации необходимы для функционирования мРНК в качестве матрицы.

• Модификация 5’ – конца.

• Начинается на стадии элонгации.

• Когда длина первичного транскрипта достигает примерно 30 нуклеотидных остатков, происходит кэпирование его 5’ – конца гуанилилтрансферазой, которая гидролизует макроэргическую связь в молекуле ГТФ и присоединяет нуклеотиддифосфатный остаток 5’ – фосфатной группой к 5’ – концу синтезированного фрагмента РНК с образованием 5’, 5’ – фосфодиэфирной связи.

• Последующее метилирование остатка гуанина в составе ГТФ с образование N7-метилгуанозина завершает формирование кэпа.

• Модифицированные 5’ – конец обеспечивает инициацию трансляции, удлиняет время жизни мРНК, защищая её от действия 5’ – экзонуклеаз в цитоплазме.

• Кэпирование необходимо для инициации синтеза белка, так как инициирующие триплеты AUG, GUG распознаются рибосомой только если присутствует кэп. Наличие кэпа также нужно для работы сложной ферментной системы, обеспечивающей удаление интронов.

• 3’ – конец транскриптов, синтезированных РНК – полимеразой II, также подвергаются модификациям, при которых специальным ферментом полиА – полимеразой формируется полиА – последовательность (полиА – «хвост»), состоящая из 100-200 остатков адениловой кислоты.

• Сигнал к началу полиаденилирования – последовательность –AAUAAA- на растущей цепи РНК

• К 3’ – концу в точке разрыва полиА – полимераза наращивает полиА – «хвост». Наличие полиА – последовательности на 3’ – конце облегчает выход мРНК из ядра и замедляет её годролиз в цитоплазме.

• Последовательности нуклеотидов, присутствующие в ДНК, но не входящие в состав зрелой мРНК – интроны, а последовательности, присутствующие в мРНК, — кодирующие, или экзоны.

• Первичный транскрипт – строго комплементарная матрице нуклеиновая кислота (пре – мРНК), содержащая как экзоны, так и интроны. Длина – от 80 до 1000 нуклеотидов.

• Последовательности интронов «вырезаются» из первичного транскрипта, концы экзонов соединяются друг с другом. Такая модификация РНК – сплайсинг. Происходит в ядре, в цитоплазму поступает уже «зрелая» мРРНРНК.

• Процесс «вырезания» интронов протекает при участии малых ядерных рибонуклеопротеинов (мяРНП), в состав которых входит малая ядерная РНК, нуклеотидная цепь которой связана с белковым остовом, состоящим из нескольких протомеров.

• первичный транскрипт тРНК содержит около 100 нуклеотидов, а после процессинга – 70-90 нуклеотидных остатков.

• Происходят при участии РНК-аз (рибонуклеаз).

• Формирование 3’ – конца тРНК катализирует РНК-аза, представляющая собой 3’ – экзонуклеазу, «отрезающую» по одному нуклеотиду, пока не достигает последовательности

-ССА, одинаковой для всех тРНК.

• Пре – тРНК содержит всего один интрон, состоящий из 14-16 нуклеотидов. Удаление интрона и сплайсинг приводят к формированию структуры, называемой «антикодон» — триплета нуклеотидов, обеспечивающего взаимодействие тРНК с комплементарным кодоном мРНК в ходе синтеза белков.

• Гены рРНК транскрибируются РНК – полимеразой I с образованием идентичных транскриптов. Первичные транскрипты имеют длину около 13000 нуклеотидных остатков (45S рРНК).

• Прежде чем покинуть ядро в составе рибосомной частицы, молекула 45S рРНК подвергается процессингу, в результате образуется 28S рРНК (около 2000 нуклеотидов) и 5,8S рРНК (около 160 нуклеотидов), которые являются компонентами рибосом. Остальная часть транскрипта разрушается в ядре.

• Рибосома – органелла клетки, участвующая в биосинтезе белка. Рибосома эукариотов состоят из двух, большой и малой, субъединиц: 60S и 40S. Белки рибосом выполняют структурную, регуляторную и каталитическую функции.

• Транскрипция – первая стадия реализации генетической информации в клетке. В ходе процессинга образуются молекулы мРНК, служащие матрицей для синтеза белков, а также транспортные, рибосомальные и другие виды молекул РНК, выполняющие структурные, адапторные и каталитические функции.

• Происходит в ядре. ДНК служит только матрицей и в ходе транскрипции не изменяется.

• Рибонуклеозидтрифосфаты (ЦТФ, ГТФ, АТФ, УТФ) – субстраты и источники энергии, необходимые для протекания полимеразной реакции, образования 3’, 5’ – фосфодиэфирной связи между рибонуклеозидмонофосфатами.

• Синтез РНК начинается в определённых последовательностях (сайтах) ДНК – промоторах, и завершается в терминирующих участках (сайты терминации).

• Участок ДНК, ограниченный прогмотором и сайтом терминации – единица транскрипции – транскрипт.

• Транскрипционные факторы – белки, взаимодействующие с определёнными регуляторными сайтами и ускоряющие или замедляющие процесс транскрипции. Соотношение информативной и неинформативной частей в транскриптонах = 1:9(эукариоты).

• Биосинтез РНК осуществляется ДНК – зависимыми РНК – полимеразами. В ядрах эукариотов обнаружены 3 специализированные РНК – полимеразы: РНК – полимераза I, синтезирующая пре – рРНК, РНк – полимераза II, синтезирующая пре – мРНК, РНК – полимераза III – синтезирующая пре – тРНК.

• РНК – полимеразы – олигомерные ферменты, состоящие из нескольких субъединиц — 2α, β, β’, σ. Субъединица σ выполняет регуляторну. Функцию, это один из факторов инициации транскрипции.

• РНК – полимеразы I, II, III, узнающие разные промоторв, содержат разные по стороению субъединицы σ.

• Инициации. Характеризуется активацией промотора с помощью белка – ТАТА – фактора. Его присоединение облегчает взаимодействие промотора с РНК – полимеразой. Образуется транскрипционная вилка.

• Элонгация. Её факторы повышают активность РНК – полимеразы и облегчают расхождение цепей ДНК. Синтез РНК идёт от 5’- к 3’ – концу комплементарно матричной цепи ДНК.

• Терминация. Раскручивание двойной спирали ДНК в области терминации делает его доступным для фактора терминации. Завершается синтез РНК в строго определённых участках матрицы – терминаторах (сайты терминации). Фактор терминации облегчает отделение первичного транскрипта (пре – мРНК), комплементарного матрице, и РНК – полимеразы от матрицы. РНК – полимераза может вступить в следующийц цикл транскрипции после присоединения субъединицы σ.

2. Образование кетоновых тел. Биологическая роль процесса. Причины и последствия кетоза.

В печени часть жирных кислот превращается в кетоновые тела, которые окисляются мозгом, нервной тканью, мышцами, обеспечивая достаточное количество энергии для синтеза АТФ и уменьшая потребление глюкозы. К кетоновым телам относят β – гидроксибутират, ацетоацетат и ацетон. Первые две молекулы могут окисляться в тканях, обеспечивая синтез АТФ. Ацетон образуется только при высоких концентрациях кетоновых тел в крови и, выделяясь с мочой, выдыхаемым воздухом и потом, позволяет организму избавляться от избытка кетоновых тел.

• При низком соотношении инсулин – глюкагон в крови в жировой ткани активируется распад жиров. Жирные кислоты поступают в печень в большом количестве, чем в норме. Скорость реакций ЦТК в этих условиях снижена, так как оксалоацетат используется для ГНГ. В результате скорость образования ацетил – КоА превышает способность ЦТК окислять его. Ацетил – КоА накапливается в митохондриях печени и используется для синтеза кетоновых тел. Синтез кетоновых тел происходит только в митохондриях печени.

• Синтез начинается с взаимодействия двух молекул ацетил – КоА, которые под действием фермента тиолазы образуют ацетоацетил – КоА. С ним взаимодействует третья молекула ацетил – КоА, образуя 3-гидрокси – 3 – метилглутарил – КоА (ГМГ – КоА). Эту реакцию катализирует расщепление ГМГ – КоА на свободный ацетоацетат и ацетил – КоА.

• Ацетоацетат может выделяться в кровь или превращаться в печени в β – гидроксибутират восстановлением.

• При активном β – окислении создается высокая концентрация НАДН, что способствует превращению большей части ацетоацетата в β – гидроксибутират. Именно он свляется основным кетоновым телом. При голодании для многих тканей жирные кислоты и кетоновые тела становятся основными топливными молекулами. Глюкоза используется в первую очередь нервной тканью.

• При высокой концентрации ацетоацетата часть его неферментативно декарбоксилируется, превращаясь в ацетон. Ацетон не утилизируется тканями, но выделяется с выдыхаемым воздухом и мочой. Таким путём организм удаляет избыточное количество кетоновых тел, которые не успевают окисляться, но, являясь водорастворимыми кислотами, вызывают ацидоз.

• Регуляция синтеза: ГМГ – КоА – синтаза. 1) индуцируемый фермент, его синтез увеличивается при повышении концентрации жирных кислот в крови. Это происходит при мобилизации жиров из жировой ткани под действием глюкагона, адреналина, т.е. при голодании или нагрузке. 2) ингибируется высокими концентрациями свободного кофермента А. 3) когда поступление жирных кислот в клетки увеличивается, КоА связывается с ними, концентрация свободного КоА снижается, и фермент становится активным. 4) если поступление жирных кислот в клетки печени уменьшается, то увеличивается концентрация свободного КоА, ингибирующего фермент. Следовательно, скорость синтеза кетоновых тел в печени зависит от поступления жирных кислот.

• Синтез кетоновых тел в периферических тканях. Рисунок 8-34.

• Кетоацидоз. В норме концентрация кетоновых тел в крови = 1-3мг/мл. Увеличение кетоновых тел в крови — кетонемия, выделение с мочой – кетонурия. Накопление кетоновых тел в организме приводит к кетоацидозу: уменьшению щелочного резерва (компенсаторному ацидозу), а в тяжёлых случаях – к сдвигу рН (некомпенсированному ацидозу), так как кетоновые тела (кроме ацетона) – водорастворимые органические кислоты, способные к диссоциации: СН3-СО-СН2-СООН <-> СН3-СО-СН2-СОО+Н.

3. Назначьте биохимическое обследование больному с подозрением на поражение поджелудочной железы.

Проверить активность пищеварительных ферментов поджелудочной железы – амилазы, панкреатической липазы, химотрипсина и трипсина.

2.Тироксин. Влияние на обмен веществ. Изменения обмена при гипо- и гипертиреозе.

Тироксин — гормон щитовидной железы. После частичного превращения в трийодтиронин (в печени и почках) и перехода в клетки организма, оказывает влияние на развитие и рост тканей, на обмен веществ. В малых дозах оказывает анаболическое действие на белковый и жировой обмен. В средних дозах стимулирует рост и развитие, повышает потребность тканей в кислороде, стимулирует метаболизм белков, жиров и углеводов, повышает функциональную активность сердечно-сосудистой системы и центральной нервной системы. В больших дозах угнетает выработку тиротропин-рилизинг гормона гипоталамуса и тиреотропного гормона гипофиза. Тироксин влияет на обмен веществ, развитие тканей, в небольших дозах проявляет себя как анаболик (помогает увеличивать мышечный объем), в средних дозах активизирует жировой, белковый, углеводный обмен, положительно сказывается на состоянии нервной системы, сосудов, сердца.

Гипотиреоз развивается вследствие недостаточности йодтиронинов. Обычно гипотиреоз связан с недостаточностью функции щитовидной железы, но может возникать и при заболеваниях гипофиза и гипоталамуса. Гипотиреоз у новорождённых приводит к развитию кретинизма, который проявляется множественными врождёнными нарушениями и тяжёлой необратимой задержкой умственного развития. Наиболее тяжёлые формы гипотиреоза, сопровождающиеся слизистым отёком кожи и подкожной клетчатки, обозначают термином «микседема». Отёчность обусловлена избыточным накоплением гликозаминогликанов и воды. В подкожной клетчатке накапливается глюкуроновая и в меньшей степени хондроитинсерная кислоты. Характерные проявления заболевания: снижение частоты сердечных сокращений, вялость, сонливость, непереносимость холода, сухость кожи. Эти симптомы развиваются вследствие снижения основного обмена, скорости гликолиза, мобилизации гликогена и жиров, потребления глюкозы мышцами, уменьшения мышечной массы и снижения теплопродукции. В настоящее время у взрослых людей частой причиной гипотиреоза является хронический аутоиммунный тиреоидит, приводящий к нарушению синтеза йодтиронинов (зоб Хашимото).

Гипертиреоз возникает вследствие повышенной продукции йодтиронинов. Диффузный токсический зоб (базедова болезнь, болезнь Грейвса) — наиболее распространённое заболевание щитовидной железы. При этом заболевании отмечают увеличение размеров щитовидной железы (зоб), повышение концентрации йодтиронинов в 2-5 раз и развитие тиреотоксикоза. Характерные признаки тиреотоксикоза: увеличение основного обмена, учащение сердцебиений, мышечная слабость, снижение массы тела (несмотря на повышенный аппетит) , потливость, повышение температуры тела, тремор и экзофтальм (пучеглазие). Гипертиреоз может возникать в результате различных причин: развитие опухоли, тиреоидит, избыточное поступление йода и йодсодер-жащих препаратов, аутоиммунные реакции. В большей мере усиливаются процессы катаболизма, о чём свидетельствует отрицательный азотистый баланс.

3.Почему, если в крови повышены таг хиломикронов, рекомендуют сократить количество пищевых жиров, а если таг повышены за счет лпонп, то рекомендуют сократить потребление углеводов?

В составе хиломикронов экзогенные жиры доставляются в органы и ткани. Липопротеинлипаза (ЛП—липаза) — фермент, обеспечивающий потребление экзогенных жиров тканями. ЛП—липаза, располагающаяся в эндотелии сосудов, взаимодействует с хиломикронами кровотока и гидролизует триацилглирины на глицерин и жирные кислоты, которые поступают в клетку. По мере извлечения ТАГ из хиломикронов последние превращаются в остаточные хиломикроны и затем поступают в печень.

Жиры, как и гликоген, являются формами депонирования энергетического материала. Причем жиры — наиболее долговременные и более эффективные источники энергии. При голодании запасы жира у человека истощаются за 5—7 недель, тогда как гликоген полностью расходуется примерно за сутки. Если поступление жира превышает потребности организма в энергии , то жир депонируется в адипоцитах — специализированных клетках жировой ткани. Кроме того, если количество поступающих углеводов больше, чем надо для депонирования в виде гликогена, то часть глюкозы также превращается в жиры . Таким образом, жиры в жировой ткани накапливаются в результате трех процессов:

1. поступают из хиломикронов, которые приносят экзогенные жиры из кишечника

2. поступают из ЛОНП, которые транспортируют эндогенные жиры, синтезированные в печени из глюкозы

3. образуются из глюкозы в самих клетках жировой ткани.

В первом и во втором случае жиры в составе липопротеинов гидролизуются ЛП—липазой и в клетку поступают жирные кислоты, которые затем используются для синтеза ТАГ. Перед включением в ТАГ жирные кислоты сначала активируются путем образования тиоэфиров кофермента А, а затем взаимодействуют с глицеролфосфатом. Следовательно, синтез ТАГ может протекать только в присутствии глюкозы, из которой в процессе гликолиза образуется диаксиацетонфосфат. Инсулин стимулирует синтез ТАГ, потому что в его присутствии повышается проницаемость мембран клеток жировой ткани для глюкозы.

Билет 19

1. Биосинтез проколлагена и его превращение в коллаген. Фибриллогенез. Возможные нарушения.

Проколлаген — внутриклеточный предшественник коллагена, синтезируемый на полирибосомах, связанных с мембранами эндоплазматической сети.

Синтез и созревание коллагена – многоэтапный процесс, начинающийся в клетке и завершающийся в межклеточном матриксе. Включает в себя целый ряд посттрансляционных изменений: гидроксилирование пролина и лизина с образованием гидроксипролина и гидроксилизина; гликозилирование гидроксилизина; частичный протеолиз – отщепление «сигнального» пептида, а также N- и С – концевых пропептидов; образование тройной спирали.

Синтез полипептидный цепей коллагена.

Синтезируются на полирибосомах, связанных с мембранами ЭР, в виде более длинных, чем зрелые цепи, предшественников – препро – α – цепей.

Эти предшественники имеют гидрофобный «сигнальный» пептид на N – конце, содержащий около 100 аминокислот.

Функция сигнального пептида – ориентация синтеза пептидных цепей в полости ЭР. После выполнения функции – отщепляется.

Синтезированная молекула проколлагена содержит дополнительные участки – N- и С — концевые пропептиды, в составе которых остатки цистеина, образующие внутри- и межцепочечные S-S связи.

Посттрансляционные модификации коллагена.

• Начинается в период трансляции коллагеновой мРНК на рибосомах

• Продолжается на растущей полипептидной цепи вплоть до отделения от рибосом.

• После образования тройной спирали дальнейшее гидроксилирование пролиновых и лизиловых остатков прекращается.

• Реакции гидроксилирования катализируют оксигеназы, связанные с мембранами микросом.

• Пролиловые и лизиловые остатки в Y – положении пептида подвергаются действию пролил-4-гидроксилазы и лизил-5-гидроксилазы.

• Необходимые компоненты – α – кетоглутарат, кислород и витамин С.

• Донор атома кислорода, присоединяющегося к С – 4 пролина, — молекула кислорода.

• Гидроксилазы пролина и лизина содержат в активном центре атом железа II. Для сохранения атома железа в ферроформе необходим восстанавливающий агент, роль которого выполняет аскорбиновая кислота, легко окисляющаяся в дегидроаскорбиновую кислоту.

• После завершения гидроксилирования при участии гидроксилтрансфераз в состав молекулы проколлагена вводятся углеводные группы – галактоза, дисахарид галактозилглюкоза.

• Образуют ковалентную О – гликозидную связь с 5-ОН-группой гидроксилизина.

• Гликозилирование происходит в коллагене, езё не претерпевшем спирализации

• Завершается после образования тройной спирали

• Каждая про – α – цепь соединяется водородными связями с двумя другими про – α – цепями, образуя тройную спираль проколлагена.

• Происходит ещё в просвете ЭР и начинаются после образования межцепочечных дисульфидных мостиков в области С – концевых пропептидов.

• Из ЭР молекулы проколлагена перемещаются в аппарат Гольджи, включаются в секреторные пузырьки и секретируются в межклеточное пространство.

• В межклеточной матриксе концевые пропептиды коллагенов I, II, III типов отщепляются специфическими проколлагенпептидазами

• Образуются молекулы тропоколлагена – структурные единицы коллагеновых фибрилл.

• Снижение активности ферментов (синдром Элерса – Данло – Русакова, тип VII) концевые пропептиды проколлагена не отщепляются и нарушается образование тропоколлагена и образование нормальный коллагеновых фибрилл.

• Клинически – малый рост, искривление позвоночника, привычные вывихи суставов, высокая растяжимость кожи.

2. Переваривание белков и всасывание аминокислот. Биологическая ценность белков. Механизм транспорта аминокислот через клеточную мембрану. Роль ГГТП.

Химус поступает в 12пк. Низкое значение рН химуса вызывает в кишечнике выделение секретина, поступающего в кровь. Он стимулирует выделение из поджелудочной железы в тонкий кишечник панкреатического сока, содержащего НСО3-, что приводит к нейтрализации HCl желудочного сока и ингибированию пепсина, вследствие чего возрастает рН резко от 1,5 – 2,0 до 7,0. Поступление пептидов в тонкий кишечник вызывает секрецию другого гормона – холецистокинина, который стимулирует выделение панкреатических ферментов с оптимумом 7,5 – 8,0. Под действием ферментов поджелудочной железы и клеток кишечника завершается переваривание белков.

• Активация трипсиногена: под действием энтеропептидазы. Она отщепляет с N – конца молекулы трипсиногена гексапептид Вал – (Асп)4 – Лиз. Изменение конформации оставшейся части полипептидной цепи приводит к формированию активного центра, образуется активный трипсин.

• Образовавшийся трипсин активирует химотрипсиноген, из которого образуется несколько активных ферментов.

• Под действием трипсина расщепляется пептидная связь между 15 и 16 аминокислотами, в результате чего образуется активный π – химотрипсин. Затем под действием π – химотрипсина отщепляется депиптид сер(14)-арг(15), что приводит к образованию δ – химотрипсина. Отщепление дипептида тре(147) – арг(148) завершает образование стабильной формы активного фермента – α – химотрипсина, который состоит из трёх полипептидных цепей, соединённых дисульфидными мостиками.

• Остальные проферменты панкреатических протеаз (проэластаза и прокарбоксипептидазы А и В) также активируются трипсином путём частичного пртеолиза. В результате образуются ферменты – эластаза и карбоксипептидаза А и В.

• Трипсин гидролизует пептидные связи, образованные карбоксильными группами аргинина и лизина.

• Химотрипсины активны в отношении пептидных связей, образованных карбоксильными группами ароматических аминокислот (фен, тир, три).

• Карбоксипептидазы А и В – цинкосодержащие ферменты, отщепляют С – концевые остатки аминокислот. КП А отщепляет аминокислоты с ароматическими или гидрофобными радикалами, а КП В – остатки аргинина и лизина.

• Последний этап переваривания – гидролиз небольших пептидов, происходит под действием ферментов аминопептидаз и дипептидаз, которые синтезируются клетками тонкого кишечника в активной форме.

• Транспорт двумя путями: через воротную систему печени, ведущую прямо в печень, и по лимфатическим сосудам, сообщающимся с кровью через грудной проток.

• Всасывание L – аминокислот (не D – изомеров) – активный транспорт, с затратами энергии. Аминокислоты переносятся через кишечную стенку от слизистой её поверхности в кровь.

• Перенос через щёточную каёмку переносчиками, многие из которых работают при участии Na – зависимых механизмав симпорта, подобно переносу глюкозы.

• Механизм всасывания аминокислот в кишечнике: L – аминокислота поступает в энтероцит симпортом с ионом Na. Далее специфическая транслоказа переносит аминокислоту через мембрану в кровь. Обмен ионов натрия между клетками осуществляется путём первично – активного транспорта с помощью Na/K – АТФ-азы.

• Одна из специфических транспортных систем для некоторых нейтральных аминокислот функционирует в кишечнике, полчках и, по-видимому, мозге. Эта система – γ – глутамильный цикл.

• В ней участвует 6 ферментов, один из которых находится в клеточной мембране, остальные – в цитозоле.

• Ключевая роль в транспорте аминокислот принадлежит ферменту γ – глутамилтрансферазе – гликопротеин, катализирует перенос γ – глутамильной группы от глутатиона на транспортируемую аминокислоту и последующий перенос комплекса в клетку.

• Аминокислота, связанная с γ – глутамильным остатком, оказывается внутри клетки. Происходит отщепление γ – глутамильного остатка под действием фермента γ – глутамилциклотрансферазы.

• Дипептид цистеинглицин расщепляется под действием пептидазы на 2 аминокислоты – цистеин и глицин.

• В результате — перенос одной молекулы аминокислоты в клетку (внутриклеточную структуру).

• Следующие три реакции обеспечивают регенерацию глутатиона, благодаря чему цикл повторяется многократно.

• Для транспорта в клетку одной аминокислоты с участием γ – глутамильного цикла затрачивается 3 молекулы АТФ.

• Азотистый баланс – разница между количеством азота, поступающего с пищей, и количеством выделяемого азота (в виде мочевины и аммонийных солей). Азотистое равновесие – поступающий азот равен выделяемому. Положительный баланс — поступает больше, чем выводится. Отрицательный – выделяется больше, чем поступает. Минимальное количество белков, необходимое для поддержания азотистого равновесия = 30 – 50 г/сут, оптимальное количество при средней физической нагрузке = 100-120 г/сут.

• Полноценность в питании: Незаменимые аминокислоты – те, синтез которых сложен и неэкономичен для организма. Их выгоднее получать с пищей. Это — фенилаланин, метионин, треонин, триптофан, валин, лизин, лейцин, изолейцин. Аргинин и гистидин – заменимые – необходимо дополнительное их поступление в организм с пищей, особенно детям. К ним также относят глицин, аспарагиновую кислоту, аспарагин, глутаминовую кислоту, глутамин, серин, пролин, аланин. Питательная ценность белка зависит от его аминокислотного состава и способности усваиваться организмам.

• Норма белка в питании: принятые нормы белкового питания для взрослых и детей учитывают климатические условия, профессию, условия труда и др. Взрослый человек при средней физической нагрузке должен получать 100-120 г белка в сутки. При тяжёлой нагрузке – 130-150г. Детям до 12 лет достаточно 50-70 г белка в сутки. При этом подразумевается, что в пищу входят разнообразные белки животного и растительного происхождения.

3. Перед вами двое больных с анемией. У одного — дефицит витамина В6, у другого – В12. Какие исследования следует провести, чтобы отдифференцировать эти состояния? Как изменятся их результаты?

При дефиците В12 из-за разрушения в красном костном мозге мегалобластов будет повышен уровень билирубина. При дефиците В6, т.к. он является коферментом синтеза гема, будет снижено количество гемоглобина.

Билет 20.

1. Посттранскрипционный процессинг. Основные этапы. Значение. Регуляция биосинтеза белка на уровне транскрипции.

• Первичные транскрипты мРНК, прежде чем будут использованы в ходе синтеза белка, подвергаются ряду вокалентной модификации. Эти модификации необходимы для функционирования мРНК в качестве матрицы.

• Модификация 5’ – конца.

• Начинается на стадии элонгации.

• Когда длина первичного транскрипта достигает примерно 30 нуклеотидных остатков, происходит кэпирование его 5’ – конца гуанилилтрансферазой, которая гидролизует макроэргическую связь в молекуле ГТФ и присоединяет нуклеотиддифосфатный остаток 5’ – фосфатной группой к 5’ – концу синтезированного фрагмента РНК с образованием 5’, 5’ – фосфодиэфирной связи.

• Последующее метилирование остатка гуанина в составе ГТФ с образование N7-метилгуанозина завершает формирование кэпа.

• Модифицированные 5’ – конец обеспечивает инициацию трансляции, удлиняет время жизни мРНК, защищая её от действия 5’ – экзонуклеаз в цитоплазме.

• Кэпирование необходимо для инициации синтеза белка, так как инициирующие триплеты AUG, GUG распознаются рибосомой только если присутствует кэп. Наличие кэпа также нужно для работы сложной ферментной системы, обеспечивающей удаление интронов.

• 3’ – конец транскриптов, синтезированных РНК – полимеразой II, также подвергаются модификациям, при которых специальным ферментом полиА – полимеразой формируется полиА – последовательность (полиА – «хвост»), состоящая из 100-200 остатков адениловой кислоты.

• Сигнал к началу полиаденилирования – последовательность –AAUAAA- на растущей цепи РНК

• К 3’ – концу в точке разрыва полиА – полимераза наращивает полиА – «хвост». Наличие полиА – последовательности на 3’ – конце облегчает выход мРНК из ядра и замедляет её годролиз в цитоплазме.

• Последовательности нуклеотидов, присутствующие в ДНК, но не входящие в состав зрелой мРНК – интроны, а последовательности, присутствующие в мРНК, — кодирующие, или экзоны.

• Первичный транскрипт – строго комплементарная матрице нуклеиновая кислота (пре – мРНК), содержащая как экзоны, так и интроны. Длина – от 80 до 1000 нуклеотидов.

• Последовательности интронов «вырезаются» из первичного транскрипта, концы экзонов соединяются друг с другом. Такая модификация РНК – сплайсинг. Происходит в ядре, в цитоплазму поступает уже «зрелая» мРРНРНК.

• Процесс «вырезания» интронов протекает при участии малых ядерных рибонуклеопротеинов (мяРНП), в состав которых входит малая ядерная РНК, нуклеотидная цепь которой связана с белковым остовом, состоящим из нескольких протомеров.

• первичный транскрипт тРНК содержит около 100 нуклеотидов, а после процессинга – 70-90 нуклеотидных остатков.

• Происходят при участии РНК-аз (рибонуклеаз).

• Формирование 3’ – конца тРНК катализирует РНК-аза, представляющая собой 3’ – экзонуклеазу, «отрезающую» по одному нуклеотиду, пока не достигает последовательности

-ССА, одинаковой для всех тРНК.

• Пре – тРНК содержит всего один интрон, состоящий из 14-16 нуклеотидов. Удаление интрона и сплайсинг приводят к формированию структуры, называемой «антикодон» — триплета нуклеотидов, обеспечивающего взаимодействие тРНК с комплементарным кодоном мРНК в ходе синтеза белков.

• Гены рРНК транскрибируются РНК – полимеразой I с образованием идентичных транскриптов. Первичные транскрипты имеют длину около 13000 нуклеотидных остатков (45S рРНК).

• Прежде чем покинуть ядро в составе рибосомной частицы, молекула 45S рРНК подвергается процессингу, в результате образуется 28S рРНК (около 2000 нуклеотидов) и 5,8S рРНК (около 160 нуклеотидов), которые являются компонентами рибосом. Остальная часть транскрипта разрушается в ядре.

• Рибосома – органелла клетки, участвующая в биосинтезе белка. Рибосома эукариотов состоят из двух, большой и малой, субъединиц: 60S и 40S. Белки рибосом выполняют структурную, регуляторную и каталитическую функции.

• Транскрипция – первая стадия реализации генетической информации в клетке. В ходе процессинга образуются молекулы мРНК, служащие матрицей для синтеза белков, а также транспортные, рибосомальные и другие виды молекул РНК, выполняющие структурные, адапторные и каталитические функции.

• Происходит в ядре. ДНК служит только матрицей и в ходе транскрипции не изменяется.

• Рибонуклеозидтрифосфаты (ЦТФ, ГТФ, АТФ, УТФ) – субстраты и источники энергии, необходимые для протекания полимеразной реакции, образования 3’, 5’ – фосфодиэфирной связи между рибонуклеозидмонофосфатами.

• Синтез РНК начинается в определённых последовательностях (сайтах) ДНК – промоторах, и завершается в терминирующих участках (сайты терминации).

• Участок ДНК, ограниченный прогмотором и сайтом терминации – единица транскрипции – транскрипт.

• Транскрипционные факторы – белки, взаимодействующие с определёнными регуляторными сайтами и ускоряющие или замедляющие процесс транскрипции. Соотношение информативной и неинформативной частей в транскриптонах = 1:9(эукариоты).

• Биосинтез РНК осуществляется ДНК – зависимыми РНК – полимеразами. В ядрах эукариотов обнаружены 3 специализированные РНК – полимеразы: РНК – полимераза I, синтезирующая пре – рРНК, РНк – полимераза II, синтезирующая пре – мРНК, РНК – полимераза III – синтезирующая пре – тРНК.

• РНК – полимеразы – олигомерные ферменты, состоящие из нескольких субъединиц — 2α, β, β’, σ. Субъединица σ выполняет регуляторну. Функцию, это один из факторов инициации транскрипции.

• РНК – полимеразы I, II, III, узнающие разные промоторв, содержат разные по стороению субъединицы σ.

• Инициации. Характеризуется активацией промотора с помощью белка – ТАТА – фактора. Его присоединение облегчает взаимодействие промотора с РНК – полимеразой. Образуется транскрипционная вилка.

• Элонгация. Её факторы повышают активность РНК – полимеразы и облегчают расхождение цепей ДНК. Синтез РНК идёт от 5’- к 3’ – концу комплементарно матричной цепи ДНК.

• Терминация. Раскручивание двойной спирали ДНК в области терминации делает его доступным для фактора терминации. Завершается синтез РНК в строго определённых участках матрицы – терминаторах (сайты терминации). Фактор терминации облегчает отделение первичного транскрипта (пре – мРНК), комплементарного матрице, и РНК – полимеразы от матрицы. РНК – полимераза может вступить в следующийц цикл транскрипции после присоединения субъединицы σ.

2. Образование кетоновых тел. Биологическая роль процесса. Причины и последствия кетоза.

В печени часть жирных кислот превращается в кетоновые тела, которые окисляются мозгом, нервной тканью, мышцами, обеспечивая достаточное количество энергии для синтеза АТФ и уменьшая потребление глюкозы. К кетоновым телам относят β – гидроксибутират, ацетоацетат и ацетон. Первые две молекулы могут окисляться в тканях, обеспечивая синтез АТФ. Ацетон образуется только при высоких концентрациях кетоновых тел в крови и, выделяясь с мочой, выдыхаемым воздухом и потом, позволяет организму избавляться от избытка кетоновых тел.

• При низком соотношении инсулин – глюкагон в крови в жировой ткани активируется распад жиров. Жирные кислоты поступают в печень в большом количестве, чем в норме. Скорость реакций ЦТК в этих условиях снижена, так как оксалоацетат используется для ГНГ. В результате скорость образования ацетил – КоА превышает способность ЦТК окислять его. Ацетил – КоА накапливается в митохондриях печени и используется для синтеза кетоновых тел. Синтез кетоновых тел происходит только в митохондриях печени.

• Синтез начинается с взаимодействия двух молекул ацетил – КоА, которые под действием фермента тиолазы образуют ацетоацетил – КоА. С ним взаимодействует третья молекула ацетил – КоА, образуя 3-гидрокси – 3 – метилглутарил – КоА (ГМГ – КоА). Эту реакцию катализирует расщепление ГМГ – КоА на свободный ацетоацетат и ацетил – КоА.

• Ацетоацетат может выделяться в кровь или превращаться в печени в β – гидроксибутират восстановлением.

• При активном β – окислении создается высокая концентрация НАДН, что способствует превращению большей части ацетоацетата в β – гидроксибутират. Именно он свляется основным кетоновым телом. При голодании для многих тканей жирные кислоты и кетоновые тела становятся основными топливными молекулами. Глюкоза используется в первую очередь нервной тканью.

• При высокой концентрации ацетоацетата часть его неферментативно декарбоксилируется, превращаясь в ацетон. Ацетон не утилизируется тканями, но выделяется с выдыхаемым воздухом и мочой. Таким путём организм удаляет избыточное количество кетоновых тел, которые не успевают окисляться, но, являясь водорастворимыми кислотами, вызывают ацидоз.

• Регуляция синтеза: ГМГ – КоА – синтаза. 1) индуцируемый фермент, его синтез увеличивается при повышении концентрации жирных кислот в крови. Это происходит при мобилизации жиров из жировой ткани под действием глюкагона, адреналина, т.е. при голодании или нагрузке. 2) ингибируется высокими концентрациями свободного кофермента А. 3) когда поступление жирных кислот в клетки увеличивается, КоА связывается с ними, концентрация свободного КоА снижается, и фермент становится активным. 4) если поступление жирных кислот в клетки печени уменьшается, то увеличивается концентрация свободного КоА, ингибирующего фермент. Следовательно, скорость синтеза кетоновых тел в печени зависит от поступления жирных кислот.

• Синтез кетоновых тел в периферических тканях. Рисунок 8-34.

• Кетоацидоз. В норме концентрация кетоновых тел в крови = 1-3мг/мл. Увеличение кетоновых тел в крови — кетонемия, выделение с мочой – кетонурия. Накопление кетоновых тел в организме приводит к кетоацидозу: уменьшению щелочного резерва (компенсаторному ацидозу), а в тяжёлых случаях – к сдвигу рН (некомпенсированному ацидозу), так как кетоновые тела (кроме ацетона) – водорастворимые органические кислоты, способные к диссоциации: СН3-СО-СН2-СООН <-> СН3-СО-СН2-СОО+Н.

3. Назначьте биохимическое обследование больному с подозрением на поражение поджелудочной железы.

Проверить активность пищеварительных ферментов поджелудочной железы – амилазы, панкреатической липазы, химотрипсина и трипсина.

Билет 21

Какие задачи выполняет гормон тироксин и как привести его концентрацию в норму

Щитовидной железой в процессе функционирования вырабатываются различные гормональные вещества. Тироксин (T4, тетрайодтиронин) – это один из двух наиболее важных гормонов этого органа, влияющий на все процессы жизнедеятельности в организме. Он принимает участие в регуляции метаболизма и оказывает воздействие на рост и развитие организма. Рассмотрим подробнее, какой гормон тироксин и его функции.

Тироксин: виды и функции

Гормональное вещество Т4 является основной формой активных веществ, которые вырабатываются щитовидкой. Его синтез происходит из L-тирозина в результате присоединения к нему йода. Основные функции гормона тироксина заключаются в активации метаболических процессов через стимулирование выработки РНК и особых белков. Данное вещество в организме человека:

• увеличивает температуру тела;
• ускоряет синтез белков;
• влияет на рост и развитие организма;
• повышает потребность клеток в кислороде;
• усиливает окислительные процессы в тканях;
• подготавливает слизистую оболочку матки к вероятной беременности во вторую фазу менструации;
• отвечает за возрастание системного артериального давления;
• учащает биение сердца;
• активизирует мыслительные процессы;
• повышает двигательную активность;
• способствует росту глюкозы в крови и воздействует на её синтез;
• усиливает распад жировых клеток;
• активизирует эритропоэз в костном мозге.

Тироксин – гормон щитовидной железы, оказывает влияние на все клеточки организма человека. Для него не существует особых органов-мишеней. Этим и обусловлено широкое разнообразие функций данного гормонального вещества.

Щитовидная железа гормоны тироксины вырабатывает в двух вариантах: связанном и свободном. Первый работает за счёт белков крови: альбумина, глобулина и транстиретина. Среди его основных характеристик можно выделить: неспособность оказывать биологическое воздействие на организм, отсутствие самостоятельной возможности транспортироваться по сосудистому руслу, содержание в большом количестве, существует на протяжении нескольких месяцев, не разрушается в печени и почках.

Свободный гормон тироксин присоединяется к клеткам-мишеням для осуществления своей биологической функции. К особенностям свободного Т4 относится: непосредственное воздействие на метаболизм, не связанность с белками крови и самостоятельная транспортировка в кровотоке, содержание в небольшом количестве, кратковременное существование и разрушение в почках и печени.

На протяжении суток концентрация общего T4 в крови изменяется. Максимально он выявляется в утреннее время с 8 до 12 часов, а минимально – в вечернее и ночное с 23 до 3 часов.

Интересно! В течение года уровень тироксина не стабилен. Наибольшая его выработка наблюдается с сентября по февраль. Наименьшую же концентрацию T4 отмечают летом.

Иногда путают тироксин и тиреотропный гормон. Это ошибка, поскольку первый продуцирует щитовидка, а второй – гипофиз. Но, рецепторы тиреотропных гормональных веществ размещены на поверхности эпителия щитовидной железы, что способствует активизации выработки тироксина и трийодтиронина. Поэтому, несмотря на то, что оба гормона вырабатываются разными органами, один принимает участие в синтезе другого. Соответственно, в случае понижения тиреотропина, концентрация Т4 повышается, и наоборот.

Диагностика Т4 и препараты, регулирующие его содержание в крови

На протяжении жизни гормон щитовидной железы тироксин у мужчин сохраняется в примерно одинаковой концентрации. У женщин же в среднем его ниже, а разница более заметна в период полового созревания (14 – 18 лет). Также, у прекрасной половины наблюдается изменение уровня Т4 при беременности. По достижению сорокалетнего возраста у представителей обоих полов гормон тироксин в крови снижается. При этом, его норма не зависит от половых признаков и определяется исключительно возрастом. Для мужчин и женщин старше восемнадцати лет норма Т4 составляет:

• в общем варианте от 62 до 150 нмоль/л;
• в свободном – 9 – 19 нмоль/л.

Для проверки гормон тироксин в норме или нет проводится специальная диагностика, включающая анализ крови. Но, для этого должны быть соответствующие показания.

Важно! Для оценки уровня гормональных веществ в динамике рекомендуется проводить забор крови в одинаковое время суток.

Диагностика крови на общий и свободный Т4 осуществляется при изменении концентрации тиреотропных веществ гормона (ТТГ) и в случае наличия клинических признаков поражения щитовидки (при гипотиреозе или гипертиреозе), а также зоба, является показанием к проведению данного анализа.

Возрастание концентрации Т4 в организме наблюдается при:

• гормонально активной опухоли – тиреотропиноме и хориокарциноме;
• тиреоидите – воспалении щитовидки;
• токсическом зобе;
• некоторых наследственных заболеваниях;
• послеродовой дисфункции щитовидной железы;
• тяжелом поражении печени и почек;
• ожирении;
• ВИЧ-инфекции;
• приёме некоторых лекарственных препаратов, включая пероральные контрацептивы, эстрогены, препараты йода, инсулин.

Повышение связанного Т4 человек не ощущает. Симптоматика возникает при повышении свободного тироксина. Это выражается:

• резкими перепадами настроения, раздражительностью, гиперактивностью;
• повышенным артериальным давлением;
• тахикардией;
• потливостью;
• тремором;
• снижением веса.

Когда истощаются резервы организма, происходит нарастание усталости и отмечается снижение иммунитета. Причинами падения концентрации Т4 являются заболевания щитовидной железы или резекция этого органа, а также вызвать дефицит тироксина может употребление некоторых лекарств. Это могут быть противоопухолевые препараты, кортикостероиды, противогрибковые, противотуберкулезные медикаменты. Снижение свободного Т4 проявляется: увеличением веса, дефицитом концентрации внимания и памяти, вялостью, апатией, заторможенностью, немотивированной усталостью, периферическими отеками, снижением артериального давления и брадикардией.

Осторожно! Тяжелые случаи, связанные с недостатком гормона тироксина, вызывают нарушение сердечного ритма и даже кому.

Одним из наиболее популярных препаратов для приведения показателей Т4 в норму является гормон l-тироксин. После частичного метаболического процесса в печени и почках лекарство оказывает положительное воздействие на весь обмен веществ. Кроме того, препарат имеет анаболическое действие при приёме в минимальной дозировке, восполняет потребность тканей в кислороде и повышает активность ЦНС.

Назначают гормон Л-тироксин при определённых заболевания щитовидки. Это гипотиреоз в разных формах, дефицит гормональных веществ Т4 и аутоиммунный тиреоидит.

Интересно! При онкологических заболеваниях гормон Л-тироксин назначают, как пожизненную терапию.

Прямым аналогом данного препарата является Эутирокс. Он содержит практически идентичный состав, но у него другая концентрация действующего вещества. Любое из гормональных лекарств должен назначать только врач, так как самолечение может вызвать непоправимые последствия.

No tags for this post.

Тироксин это важный гормон: недостаток, избыток и последствия

Щитовидная железа в процессе своего функционирования вырабатывает различные гормоны. Тироксин – это один из двух самых важных ее гормонов, который влияет на все процессы жизнедеятельности организма. Он участвует в регуляции обмена веществ и влияет на рост и развитие организма.

 

Зачем нужен гормон

Среди всех гормонов, вырабатываемых щитовидной железой, только два содержат йод – тироксин и трийодтиронин. Причем на первый из них приходится 90% от общего числа гормонов, которые производятся этой железой. Тироксин малоактивен, но способен переходить в активную фазу и превращаться в трийодтиронин под воздействием ферментов. Оба гормона одинаковы по выполняемым функциям. Они оптимизируют энергетические процессы, влияют на нервную систему и деятельность многих жизненно важных органов – сердца, почек, печени.

Тироксин – гормон, который влияет на артериальное давление, повышая его. Психическая активность человека, его энергичность, подвижность тоже зависят от уровня этого гормона. Тироксин в значительной мере влияет на процессы метаболизма, протекающие в организме, и быстроту мышления. Оказывает влияние он и на частоту биения сердца.

При нормальном содержании этого гормона в крови человеку не грозит лишний вес, если, конечно, у него нет заболеваний, способствующих увеличению массы тела. Происходит это за счет того, что тироксин воздействует на скорость метаболизма. Когда человек с нормальным количеством в организме тироксина ест больше нормы, гормон вырабатывается в ускоренном порядке, тем самым увеличивается скорость метаболизма и активнее сжигаются жиры.

Недостаток и его симптомы

Нехватка тироксина сразу сказывается на состоянии здоровья человека. Когда щитовидная железа вырабатывает недостаточное количество этого гормона, у человека развивается гипотиреоз. Крайняя степень этого заболевания называется микседемой. Среди ее основных симптомов можно выделить следующие:

• кожа больного становится сухой, шелушится;
• больные становятся вялыми, сонливыми, они быстро устают;
• у них наблюдается ломкость волос, ногтей;
• зачастую у таких людей пониженное давление;
• лицо становится отечным, глаза уменьшаются, на щеках появляется румянец;
• могут возникнуть проблемы с зачатием;
• возникает избыточная масса тела.

Нехватка тироксина встречается нередко, особенно у пожилых женщин. Лечить гипотиреоз довольно просто – больным назначаются препараты, содержащие заместители тироксина, при этом человек полностью возвращается к нормальной жизнедеятельности. Таким больным также назначаются препараты с большим содержанием йода.

Существует и врожденная форма этого заболевания. Тогда человеку всю жизнь приходится принимать препараты для коррекции содержания тироксина в организме. Очень важно своевременно выявить наличие врожденного гипотиреоза, поэтому анализ на это заболевание берется у новорожденных детей на четвертый или пятый день после рождения.

Избыток и последствия

Избыток тироксина ведет к ускоренному обмену веществ. Несмотря на то что ускоренный метаболизм благотворно действует на организм , омолаживая его и снижая вес, избыток данного гормона не является благом. Вес человека в этом случае уменьшается до ненормального уровня. Такие люди по телосложению напоминают подростков, у них часто бывает диарея, они потливы, нервозны. У них может возникнуть Базедова болезнь.

При ускоренном обмене веществ из организма выводится множество полезных элементов, которые он просто не успевает усваивать.

Сердце начинает учащенно биться и гнать к голодающим тканям кровь, насыщенную питательными веществами, но ткани не успевают усвоить их. Щитовидная железа при этом работает в ускоренном ритме – все это приводит к износу организма и раннему старению.

Для снижения уровня тироксина больным рекомендуется специальная диета, в которой ограничивается потребление продуктов, содержащих йод: яиц, морской капусты, морепродуктов, рыбы, молока. Лечение этого заболевания производится как медикаментозным, так и хирургическим методом.

Ввиду того что тироксин ускоряет обмен веществ и активно сжигает жир, его нередко употребляют спортсмены и женщины для похудения. Широко распространено использование этого гормона в бодибилдинге. Оборотной стороной медали является то, что избыток тироксина негативно влияет на сердце и центральную нервную систему.

Таким образом, содержание гормона тироксина в организме человека имеет очень большое значение для его нормальной жизнедеятельности. Этот гормон влияет как на фигуру человека, так и на его настроение и нормальное функционирование важнейших органов. Недостаток тироксина, как и его избыток, можно корректировать при помощи специальных лекарств. Важно только вовремя диагностировать изменения в уровне выработки щитовидной железой этого важнейшего гормона.

Как гормоны влияют на ваш метаболизм

Связь между вашими гормонами и обменом веществ влияет на все: от сжигания калорий до наращивания мышечной массы и даже настроения.

 

Содержание

Свернуть

 

 

Ваши гормоны и ваш метаболизм тесно переплетены.

Метаболизм — это не только то, как быстро вы сжигаете калории, он охватывает все способы, которыми ваше тело накапливает и использует энергию из пищи.

В дополнение к сжиганию калорий ваш метаболизм превращает белок, жиры и углеводы в соединения, такие как аминокислоты, жирные кислоты и простая глюкоза, а затем транспортирует их в ваши клетки; растит и поддерживает ваши мышцы; и расщепляет жир, хранящийся в вашем теле.

Все эти метаболические функции полностью контролируются вашими гормонами. Для того, чтобы системы вашего тела полноценно работали, ваши гормоны должны быть в равновесии.

Если одни гормоны выстреливают слишком высоко или опускается слишком низко, ваш метаболизм может выйти из строя, что может повлиять на вашу тренировку, ваше настроение и ваш вес.

Питание

Ожидание, пока вы не проголодаетесь, чтобы съесть следующую еду, может иметь неприятные последствия.

Это подвергает ваше тело стрессу, что может способствовать повышению уровня кортизола и замедлить обмен веществ. Это также повышает вероятность переедания, что может привести к падению уровня сахара в крови и всплескам, которые снижают уровень инсулина, другого ключевого метаболического гормона. Слишком много инсулина может привести к тому, что ваше тело будет накапливать больше жира.

Поэкспериментируйте со сроками приема пищи, чтобы выяснить, что лучше для вас. У вас может быть шесть приемов в день или три — просто выберите любой режим питания, который не даст вам почувствовать себя голодным.

Тренировки

Упражнения очень положительно влияют на обмен веществ. Будучи активным, вы поддерживаете все ваши гормоны в гармонии, что позволяет вашему метаболизму ускоряться.

Интенсивная интервальная тренировка особенно полезна. Исследования показали, что короткие интенсивные упражнения заставляют мозг выделять гормон роста. Этот гормон побуждает организм расщеплять жир и наращивать мышцы, а также повышает активность всех других гормонов.

В исследовании, проведенном Каролинским институтом в Стокгольме, женщины, которые бегали по 30 секунд три раза, с 20-минутным активным отдыхом, таким как ходьба или медленная пробежка между интервалами, повысили уровень гормона роста.

Важность клетчатки

Существует несколько типов пищевых волокон, и все они напрямую влияют на многие гормоны, которые регулируют обмен веществ.

Получение достаточного количества растворимых и нерастворимых волокон помогает поддерживать стабильный уровень эстрогена. (Растворимая клетчатка расщепляется в воде и замедляет пищеварение; нерастворимая не разрушается и помогает вам чувствовать себя сытым.) Слишком большое количество эстрогена может замедлить метаболизм жира и привести к увеличению веса. Старайтесь получать около 28 граммов клетчатки в день из таких продуктов, как цельные зерна, бобовые, овощи и фрукты.

Пребиотическая клетчатка , содержащаяся в таких продуктах, как артишоки и сырой лук, питает здоровые бактерии, которые живут в вашем кишечнике. Это важно, потому что новые исследования показывают, что ваш микробиом напрямую влияет на уровень гормонов. В одном обзоре в журнале « Молекулярная эндокринология» исследователи обнаружили, что инулин (пребиотик в таких продуктах, как спаржа и лук-порей) положительно влиял на выработку грелина, лептина и пептида YY, трех гормонов, которые влияют на обмен веществ и помогают поддерживать его в норме.

Гормон стресса

Гормон стресса кортизол является одним из основных факторов метаболизма. Его основная функция — подготовить организм к стрессу.

Но если стресс становится хроническим, уровень кортизола остается повышенным, что повышает уровень сахара в крови. Результат: ваш метаболизм замедляется, вы набираете вес, чувствуете усталость и плохо спите.

Ночной стресс особенно вреден, потому что он может нарушить сон, что также повышает уровень кортизола. Новое исследование Стэнфордского университета показало, что всплеск кортизола ночью заставляет организм вырабатывать жировые клетки. Доктор Салас-Уэйлен рекомендует заняться чем-то расслабляющим за час до сна: йогой , прослушиванием музыки, чтением, принятием душа.

Расчитать идеальный вес и подобрать диету

Оцените статью:

(Оценка: 2.94 Проголосовало: 32)