D-димер (D-dimer) — узнать цены на анализ и сдать в Москве

Метод определения Иммуноанализ.

Исследуемый материал Плазма (цитрат)

Доступен выезд на дом

D-димер – маркёр тромбообразования и фибринолиза.

Повышенный уровень D-димера обнаруживается при многочисленных состояниях, связанных с активацией коагуляции (синдром диссеминированного внутрисосудистого свёртывания крови, тромбоз глубоких вен, лёгочная тромбоэмболия, массивные повреждения тканей или хирургические операции, сердечная недостаточность, инфекции, воспаления, неопластические состояния).

Несмотря на ограниченную специфичность теста, определение D-димера имеет преимущества по сравнению с измерением других маркёров коагуляции и фибринолиза, так как D-димер образуется только при условии, что имеют место оба эти процесса. Так, уровень D-димера не меняется при первичном фибринолизе, дисфибриногенемиях.

На концентрацию D-димера в крови влияют такие факторы как величина тромба, время от начала клинических проявлений до назначения антикоагулянтной терапии, приём антикоагулянтов, на фоне которых уровень D-димера постепенно снижается, тромболитическая терапия, которая вызывает повышение уровня D-димера.

У беременных женщин, начиная с ранних сроков беременности, уровень D-димера в крови постепенно повышается. К концу срока беременности значения его могут быть в 3 — 4 раза выше исходного уровня. Значительно более высокие показатели D-димера отмечаются у женщин с осложнённым течением беременности (с гестозом, преэклампсией), а также у беременных, больных диабетом, заболеваниями почек.

Повышение уровня D-димера установлено у лиц старше 80 лет.

Пределы определения: 21-197 000 нг/мл.

2.6. Тест диагностики тромбозов ( д-димер ).

• В гемостазе различают несколько факторов, которые можно определить лабораторными методами.

• Для изучения фазы сосудисто-тромбоцитарного (первичного) гемостаза определяют: время кровотечения, число тромбоцитов, адгезионную и агрегационную способности тромбоцитов, ретракцию кровяного сгустка .

• К методам исследования коагуляционного (вторичного) гемостаза относятся время свертывания, протромбиновый индекс (ПТИ), определение тромбинового времени, определение количества фибриногена, активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ).

• Фибриноген — белок, синтезирующийся в печени и под действием определенного фактора крови превращающийся в фибрин.

• Норма фибриногена в крови — 2—4 г/л.

• Увеличение фибриногена свидетельствует о повышении свертываемости и риске образования тромбов.

• АЧТВ — активированное частичное тромбопластиновое время – это время, за которое образуется сгусток крови после присоединения к плазме хлорида кальция и др. веществ.

• Норма АЧТВ — 30—40 секунд.

• АЧТВ — наиболее чувствительный показатель свертываемости крови.

• Если уровень хотя бы одного из факторов свертывания снижен на 30—40 % от нормы, то меняется и уровень АЧТВ.

• Д-димер продукт деградации фибрина при его разрушении плазмином. Фибрин – основа любого сформировавшегося тромба. Он же является инициатором фибринолиза, в результате которого образуются Д-димеры.

• чем больше тромбообразование, тем активнее фибринолиз и тем больше концентрация Д-димеров в сыворотке.

• D-димеры имеют длительный период жизни, около 6 часов, что позволяет проводить их определение с наибольшей степенью точности.

• Норма D-димера ≤500нг FEU/мл (FEU — фибриноген эквивалентных единиц

• Избыток D-димера свидетельствует об активации фибринолиза.

Схема образования Д- димеров

(по Папаян Л.П. и Князевой Е.С., 2002г.)

Образование тромба начинается с момента, когда под действием тромбина фибриноген превращается в фибрин, который образует основной каркас сгустка крови и тромба. Процесс превращения фибриногена в фибрин проходит три стадии .

В первую под действием тромбина от фибриногена отщепляются два фибринопептида А от A альфа и два фибринопептида В от В/бетта цепей, оставляя соответственное — альфа и бетта -цепи, входящие в состав образующегося фибрин-мономера (а, Ь, у). Последний состоит из 2-х доменов D и домена Е. В следующую стадию мономерные молекулы фибрина полимеризуются, соединяясь друг с другом бок в бок и конец в конец, и формируют сеть, так называемого, «растворимого» фибрина. На этом этапе образуются водородные связи между D-доменами одной молекулы и Е-доменом другой молекулы. В последнюю стадию фибриновая сеть стабилизируется под действием фактора свертывания ХIIIа, который катализирует образование связей «конец в конец» между у-цепями двух соседних мономерных молекул. В результате образуется нерастворимый фибрин-полимер, отличающийся от растворимого тем, что в нем D-домены соседних молекул фибрин-мономера ковалентно связаны между собой с образованием D-димерных комплексов.

Фибрин, который является конечным продуктом процесса свертывания крови, одновременно служит субстратом для плазмина — основного фермента фибринолиза. Фибринолитическая система в основном адаптирована к лизису фибрина и растворимых фибрин-мономерных комплексов, но при чрезмерной активации фибринолиза возможен и лизис фибриногена. Плазмин вызывает последовательное асимметричное расщепление фибриногена и фибрина на все более и более мелкие фрагменты, обозначаемые как продукты деградации фибриногена/фибрина. В отличие от конечных продуктов расщепления фибриногена, которые представлены в виде отдельных фрагментов D и Е, при расщеплении поперечно-сшитых фактором ХIIIа волокон фибрина образуются более крупные фрагменты — D-димеры, тримеры D-E-D, поскольку плазмин не способен разрезать ковалентную связь между D-доменами.

•  

Рис 1., Рис2. Образование D димера. (по Папаян Л.П. и Князевой Е.С., 2002г.)-

димер — это… Что такое D-димер?

D-димер – это продукт распада фибрина, небольшой фрагмент белка, присутствующий в крови после разрушения тромба (процесс фибринолиза). Он называется «димер», т.к. содержит два соединяющихся D фрагмента белка фибриногена. ^[1]
Для диагностики тромбоза можно определить концентрацию D-димеров в крови – тест на D-димеры. С момента своего появления в 1990-х годах тест на D-димеры стал важным исследованием для пациентов с подозрением на тромботические нарушения. В то время как отрицательный результат практически исключает тромбоз, положительный результат может быть вызван как тромбозом, так и другими возможными причинами. Его главная польза, таким образом, — исключение тромбоэмболии. Кроме того, он используется в диагностике такого нарушения, как ДВС-синдром (синдром внутрисосудистого свертывания).

[1]

Принципы

Принципы теста на D-димеры

Коагуляция – образование сгустка крови или тромба – начинается при активации белков свертывания: либо при контакте с поврежденной стенкой кровеносного сосуда («внешний путь» свертывания), либо под влиянием факторов свертывания, содержащихся в плазме крови («внутренний путь» свертывания). Оба пути активации приводят к генерации тромбина – фермента, который преобразует растворимый белок крови фибриноген в фибрин, в свою очередь фибрин образует фибриновое волокно. Другой фермент, генерируемый тромбином, фактор XIII, затем сшивает фибриновое волокно поперечными соединениями, что приводит к образованию нерастворимого геля, служащего каркасом для образования сгустка крови.

[1]
Циркулирующий в крови энзим плазмин, основной фермент фибринолиза, расщепляет фибриновый гель в нескольких местах. Полученные фрагменты «высокомолекулярных полимеров» расщепляются плазмином в несколько раз дольше и оставляют после себя промежуточные, а затем малые полимеры (продукты распада фибрина). Однако, поперечные связи между двумя D фрагментами остаются неизменными. Типичный фрагмент, содержащий D-димер, состоит из двух доменов D и одного домена E от оригинальной молекулы фибриногена. ^[1]
D-димеры обычно не присутствуют в плазме крови человека, кроме случаев, когда свертывающая система была активирована, например в случае состоявшегося тромбоза или ДВС-синдрома. Анализ на D-димеры зависит от связывания моноклональных антител с конкретным эпитопом на фрагменте D-димера. Для коммерческого использования существует несколько различных анализаторов на D-димеры, использующих различные моноклональные антитела к D-димеру. Для некоторых из них расстояние до D-димера, на котором возможно связывание с моноклональным антителом, известно. Связывание антитела затем измеряется количественно с помощью одной из различных лабораторных методик. ^[1]

Показания

Анализ на D-димеры показан при подозрениях на тромбоз глубоких вен (ТГВ), легочную эмболию (ТЭЛА) или ДВС-синдром. ^[2] Изучается возможность диагностики расслоения аорты.^[3][4] Для ТГВ и ТЭЛА существуют различные системы расчета, которые используются для определения «априорной» клинической вероятности этих заболеваний; самые известные были введены Wells и другими (2003).

• при наличии или вероятности серьезных клинических показаний, уровень D-димеров будет иметь незначительное влияние, и начинать антикоагулянтную терапию надо независимо от результатов теста. В случае тромбоза глубоких вен или ТЭЛА могут быть выполнены дополнительные исследования.
• при невысоких и средних клинических показаниях или вероятности: ^[5]
  • отрицательный уровень D-димера в крови практически исключает тромбоэмболию: уровень, до которого тест на D-димеры уменьшает вероятность тромботических нарушений, зависит от особенностей конкретного теста, использовавшегося в клинических условиях: самый распространенный тест на D-димеры при отрицательном результате говорит о вероятности тромбоэмболии менее 1%, тогда как вероятность предварительной оценки составляет меньше 15-20%.
  • Если D-димеры показывают высокий результат, то дальше для подтверждения наличия тромба проводят ультразвуковые исследования вен ног (ультрасонография) или легких (сцинтиграфия). В зависимости от клинической ситуации, антикоагулянтную терапию можно начать сразу или же после проведения дополнительных исследований.

В некоторых клиниках лабораторные исследования проводят после того, как будет заполнена форма, показывающая оценочную величину, и только в том случае, если эта оценочная величина низкая или средняя. Это уменьшает количество ненужных исследований для пациентов с высокой вероятностью ТГВ и ТЭЛА. ^[6] Выполнение теста на D-димеры в первую очередь позволяет избежать большого числа визуальных исследований, а также является менее инвазивным. Поэтому тест на D-димеры рекомендуется в качестве первоначальной диагностики. ^{[7][8][9][10]}

Характеристики теста

Различные лабораторные анализаторы имеют чувствительность в диапазоне 93-95% и специфичность приблизительно 50% при диагностике тромботических заболеваний. ^[11]

• Ложноположительный результат возможен в следующих случаях: болезни печени, высокий ревматоидный фактор, воспаление, онкологическое заболевание, травма, беременность, недавно перенесенное хирургическое вмешательство.
• Ложноотрицательный результат встречается в случаях, если анализ взят слишком быстро после формирования тромба, либо наоборот, по прошествии нескольких дней. Кроме того, присутствие антикоагулянтов может приводить к отрицательному результату, т.к. они препятствуют росту тромба.
• Ложные показания могут наблюдаться в случаях, если объем образца для анализа меньше или больше требуемого. Это наблюдается вследствие дилюционного эффекта антикоагулянтов (образец крови необходимо разбавлять антикоагулянтом в соотношении 9:1)
• Отношение правдоподобия определяется чувствительностью и специфичностью, соотнесенными с предварительной вероятностью.

При интерпретации теста на D-димеры для пациентов старше 50 лет величина, равная возрасту x10, является патологической. ^[12][13]

История

D-димер был впервые описан в 70-е годы, а его диагностическое применение было найдено в 1990-е.^[1]

Ссылки

1. ↑ ^{1 2 3 4 5 6} Adam SS, Key NS, Greenberg CS (March 2009). «D-dimer antigen: current concepts and future prospects». Blood 113 (13): 2878–2887. DOI:10.1182/blood-2008-06-165845. PMID 19008457.
2. ↑ General Practice Notebook > D-dimer Retrieved September 2011
3. ↑ PMID 20717014 (PubMed)
   Цитата появится автоматически через несколько минутJump the queue or expand by hand
4. ↑ PMID 21029872 (PubMed)
   Цитата появится автоматически через несколько минутJump the queue or expand by hand
5. ↑ Wells PS (2003). «Evaluation of D-dimer in the diagnosis of suspected deep-vein thrombosis». N. Engl. J. Med. 349 (13): 1227–1235. DOI:10.1056/NEJMoa023153. PMID 14507948.
6. ↑ Rathbun, SW; TL Whitsett, SK Vesely, GE Raskob (2004). «Clinical utility of D-dimer in patients with suspected pulmonary embolism and nondiagnostic lung scans or negative CT findings». Chest 125 (3): 851–855. DOI:10.1378/chest.125.3.851. PMID 15006941.
7. ↑ American College of Physicians, «Five Things Physicians and Patients Should Question», American College of Physicians, <http://choosingwisely.org/wp-content/uploads/2012/04/5things_12_factsheet_Amer_College_Phys.pdf>. Проверено 14 августа 2012. 
8. ↑ Шаблон:Cite PMID
9. ↑ Шаблон:Cite doi
10. ↑ Шаблон:Cite doi
11. ↑ Schrecengost JE (September 2003). «Comparison of diagnostic accuracies in outpatients and hospitalized patients of D-dimer testing for the evaluation of suspected pulmonary embolism». Clinical Chemistry 49 (9): 1483–1490. DOI:10.1373/49.9.1483. PMID 12928229.
12. ↑ van Es J, Mos I, Douma R, Erkens P, Durian M, Nizet T et al. (2012). «The combination of four different clinical decision rules and an age-adjusted D-dimer cut-off increases the number of patients in whom acute pulmonary embolism can safely be excluded.». Thromb Haemost 107 (1): 167-71. DOI:10.1160/Th21-08-0587. PMID 22072293.
13. ↑ Douma RA, le Gal G, Söhne M, Righini M, Kamphuisen PW, Perrier A et al. (2010). «Potential of an age adjusted D-dimer cut-off value to improve the exclusion of pulmonary embolism in older patients: a retrospective analysis of three large cohorts.». BMJ 340: c1475. DOI:10.1136/bmj.c1475. PMID 20354012.

димер — это… Что такое D-димер?

D-димер – это продукт распада фибрина, небольшой фрагмент белка, присутствующий в крови после разрушения тромба (процесс фибринолиза). Он называется «димер», т.к. содержит два соединяющихся D фрагмента белка фибриногена. ^[1]
Для диагностики тромбоза можно определить концентрацию D-димеров в крови – тест на D-димеры. С момента своего появления в 1990-х годах тест на D-димеры стал важным исследованием для пациентов с подозрением на тромботические нарушения. В то время как отрицательный результат практически исключает тромбоз, положительный результат может быть вызван как тромбозом, так и другими возможными причинами. Его главная польза, таким образом, — исключение тромбоэмболии. Кроме того, он используется в диагностике такого нарушения, как ДВС-синдром (синдром внутрисосудистого свертывания). ^[1]

Принципы

Принципы теста на D-димеры

Коагуляция – образование сгустка крови или тромба – начинается при активации белков свертывания: либо при контакте с поврежденной стенкой кровеносного сосуда («внешний путь» свертывания), либо под влиянием факторов свертывания, содержащихся в плазме крови («внутренний путь» свертывания). Оба пути активации приводят к генерации тромбина – фермента, который преобразует растворимый белок крови фибриноген в фибрин, в свою очередь фибрин образует фибриновое волокно. Другой фермент, генерируемый тромбином, фактор XIII, затем сшивает фибриновое волокно поперечными соединениями, что приводит к образованию нерастворимого геля, служащего каркасом для образования сгустка крови. ^[1]
Циркулирующий в крови энзим плазмин, основной фермент фибринолиза, расщепляет фибриновый гель в нескольких местах. Полученные фрагменты «высокомолекулярных полимеров» расщепляются плазмином в несколько раз дольше и оставляют после себя промежуточные, а затем малые полимеры (продукты распада фибрина). Однако, поперечные связи между двумя D фрагментами остаются неизменными. Типичный фрагмент, содержащий D-димер, состоит из двух доменов D и одного домена E от оригинальной молекулы фибриногена. ^[1]
D-димеры обычно не присутствуют в плазме крови человека, кроме случаев, когда свертывающая система была активирована, например в случае состоявшегося тромбоза или ДВС-синдрома. Анализ на D-димеры зависит от связывания моноклональных антител с конкретным эпитопом на фрагменте D-димера. Для коммерческого использования существует несколько различных анализаторов на D-димеры, использующих различные моноклональные антитела к D-димеру. Для некоторых из них расстояние до D-димера, на котором возможно связывание с моноклональным антителом, известно. Связывание антитела затем измеряется количественно с помощью одной из различных лабораторных методик. ^[1]

Показания

Анализ на D-димеры показан при подозрениях на тромбоз глубоких вен (ТГВ), легочную эмболию (ТЭЛА) или ДВС-синдром. ^[2] Изучается возможность диагностики расслоения аорты.^[3][4] Для ТГВ и ТЭЛА существуют различные системы расчета, которые используются для определения «априорной» клинической вероятности этих заболеваний; самые известные были введены Wells и другими (2003).

• при наличии или вероятности серьезных клинических показаний, уровень D-димеров будет иметь незначительное влияние, и начинать антикоагулянтную терапию надо независимо от результатов теста. В случае тромбоза глубоких вен или ТЭЛА могут быть выполнены дополнительные исследования.
• при невысоких и средних клинических показаниях или вероятности: ^[5]
  • отрицательный уровень D-димера в крови практически исключает тромбоэмболию: уровень, до которого тест на D-димеры уменьшает вероятность тромботических нарушений, зависит от особенностей конкретного теста, использовавшегося в клинических условиях: самый распространенный тест на D-димеры при отрицательном результате говорит о вероятности тромбоэмболии менее 1%, тогда как вероятность предварительной оценки составляет меньше 15-20%.
  • Если D-димеры показывают высокий результат, то дальше для подтверждения наличия тромба проводят ультразвуковые исследования вен ног (ультрасонография) или легких (сцинтиграфия). В зависимости от клинической ситуации, антикоагулянтную терапию можно начать сразу или же после проведения дополнительных исследований.

В некоторых клиниках лабораторные исследования проводят после того, как будет заполнена форма, показывающая оценочную величину, и только в том случае, если эта оценочная величина низкая или средняя. Это уменьшает количество ненужных исследований для пациентов с высокой вероятностью ТГВ и ТЭЛА. ^[6] Выполнение теста на D-димеры в первую очередь позволяет избежать большого числа визуальных исследований, а также является менее инвазивным. Поэтому тест на D-димеры рекомендуется в качестве первоначальной диагностики. ^{[7][8][9][10]}

Характеристики теста

Различные лабораторные анализаторы имеют чувствительность в диапазоне 93-95% и специфичность приблизительно 50% при диагностике тромботических заболеваний. ^[11]

• Ложноположительный результат возможен в следующих случаях: болезни печени, высокий ревматоидный фактор, воспаление, онкологическое заболевание, травма, беременность, недавно перенесенное хирургическое вмешательство.
• Ложноотрицательный результат встречается в случаях, если анализ взят слишком быстро после формирования тромба, либо наоборот, по прошествии нескольких дней. Кроме того, присутствие антикоагулянтов может приводить к отрицательному результату, т.к. они препятствуют росту тромба.
• Ложные показания могут наблюдаться в случаях, если объем образца для анализа меньше или больше требуемого. Это наблюдается вследствие дилюционного эффекта антикоагулянтов (образец крови необходимо разбавлять антикоагулянтом в соотношении 9:1)
• Отношение правдоподобия определяется чувствительностью и специфичностью, соотнесенными с предварительной вероятностью.

При интерпретации теста на D-димеры для пациентов старше 50 лет величина, равная возрасту x10, является патологической. ^[12][13]

История

D-димер был впервые описан в 70-е годы, а его диагностическое применение было найдено в 1990-е.^[1]

Ссылки

1. ↑ ^{1 2 3 4 5 6} Adam SS, Key NS, Greenberg CS (March 2009). «D-dimer antigen: current concepts and future prospects». Blood 113 (13): 2878–2887. DOI:10.1182/blood-2008-06-165845. PMID 19008457.
2. ↑ General Practice Notebook > D-dimer Retrieved September 2011
3. ↑ PMID 20717014 (PubMed)
   Цитата появится автоматически через несколько минутJump the queue or expand by hand
4. ↑ PMID 21029872 (PubMed)
   Цитата появится автоматически через несколько минутJump the queue or expand by hand
5. ↑ Wells PS (2003). «Evaluation of D-dimer in the diagnosis of suspected deep-vein thrombosis». N. Engl. J. Med. 349 (13): 1227–1235. DOI:10.1056/NEJMoa023153. PMID 14507948.
6. ↑ Rathbun, SW; TL Whitsett, SK Vesely, GE Raskob (2004). «Clinical utility of D-dimer in patients with suspected pulmonary embolism and nondiagnostic lung scans or negative CT findings». Chest 125 (3): 851–855. DOI:10.1378/chest.125.3.851. PMID 15006941.
7. ↑ American College of Physicians, «Five Things Physicians and Patients Should Question», American College of Physicians, <http://choosingwisely.org/wp-content/uploads/2012/04/5things_12_factsheet_Amer_College_Phys.pdf>. Проверено 14 августа 2012. 
8. ↑ Шаблон:Cite PMID
9. ↑ Шаблон:Cite doi
10. ↑ Шаблон:Cite doi
11. ↑ Schrecengost JE (September 2003). «Comparison of diagnostic accuracies in outpatients and hospitalized patients of D-dimer testing for the evaluation of suspected pulmonary embolism». Clinical Chemistry 49 (9): 1483–1490. DOI:10.1373/49.9.1483. PMID 12928229.
12. ↑ van Es J, Mos I, Douma R, Erkens P, Durian M, Nizet T et al. (2012). «The combination of four different clinical decision rules and an age-adjusted D-dimer cut-off increases the number of patients in whom acute pulmonary embolism can safely be excluded.». Thromb Haemost 107 (1): 167-71. DOI:10.1160/Th21-08-0587. PMID 22072293.
13. ↑ Douma RA, le Gal G, Söhne M, Righini M, Kamphuisen PW, Perrier A et al. (2010). «Potential of an age adjusted D-dimer cut-off value to improve the exclusion of pulmonary embolism in older patients: a retrospective analysis of three large cohorts.». BMJ 340: c1475. DOI:10.1136/bmj.c1475. PMID 20354012.

Евгений Илюхин — д-димер при беременности

В чем измеряется Д-димер, каковы его нормы при беременности, можно и нужно ли им управлять и как оценить риски венозных тромбоэмболических осложнений при планировании беременности?

  Волнения вокруг темы уровня Д-димера при беременности не угасают. К этому вопросу приходится возвращаться вновь и вновь в беседах как с пациентами, так и с коллегами. По приглашению вдохновителей, организаторов и руководителей «Школы тромбозов»  школатромбоза.рф я вновь на некоторое время погрузился в тему Д-димера и вынырнул оттуда с неоднозначными впечатлениями, которыми и поделился в выступлении на школе. Эта статья – адаптация лекции в рамках Школы тромбозов от 15.11.2017 в «печатный» вид. Расположение иллюстраций презентации сохранено.

 

   Тромбозы глубоких вен и тромбоэмболия легочных артерий (общее название – венозные тромбоэмболические осложнения, ВТЭО) при беременности – не страшилка, а вполне реальные серьезные патологии. По данным Heit J. [1]  инцидентность венозных тромбо-эмболических осложнений (ВТЭО) составляет 1,9 случаев на 1000 беременностей!  Специалистя знают, что послеродовый период опаснее, чем период беременности в плане развития ВТЭО. Но беременность длитя 9 месяцев, а послеродовым периодом считают первые 6 недель. Если бы эти периоды имели равную продолжительность длиной в 1 год, то за год беременности случилось бы 96 ВТЭО на 100 000 чел., а за год послеродового периода – 511 ВТЭО на 100 000 чел.

  Конечно, как вокруг любой серьезной проблемы, вокруг д-димера сформировалось огромное количество заблуждений, мифоф, стереотипов. Как водится, среди обывателей находятся те, кто чувствует уверенность в своих знаниях по данной проблеме, и они транслируют эти заблуждения и страшилки дальше, высказывая свое мнение эмоционально и безапелляционно. На любом форуме, где пользователи обсуждают между собой вопросы по подготовке или ведению беременности, можно найти такие диковатые высказывния в огромном количестве. Вот несколько таких:

 

 Что же такое Д-димер? Буквально 2 картинки, которые иллюстрируют то, что Д-димер – это продукт распада фибрина. Когда фибрин синтезируется – между ниточками фибрина образуются поперечные сшивки. Расщепляющий фибрин фермент эти поперечины разрезать не может, поэтому фибрин расщепляется не до исходных молекул фибриногена, а на фрагменты фибрина с поперечинами. Эти фрагменты в целом и называют Д-димеры.

 

 

 

    Чтобы разбираться с Д-димером дальше, нужно определиться с единицами его измерения.

 

 

   Говоря о Д-димере мы говорим о его концентрации, вернее об их концентрации (Д-димеров). То есть вес Д-димеров в определенном объеме. Соответственно, это могут быть любые единицы веса и любые единицы объема. И любые их «комбинации». Обычно вес обозначают в нг, мг, мкг. Объем: в мл или л. Соответственно, можно увидеть такую запись:

300 нг/мл = 300 мкг/л = 0,3 мкг/мл = 0,3 мг/л

  Но есть один нюанс. Приборы калибруются по весу так называемых «Д-димер единиц», DDU) или «Фибриноген – эквивалентных единиц», FEU). Разница проста, масса 1 FEU = ½ DDU. Так что 600 нгFEU/мл = 300 нгDDU/мл.

И еще, в бланках анализов в случае «FEU» так и пишут: 600 нгFEU/мл. А вот «DDU» не пишут, пишут просто нг/мл. То есть, если мы видим запись 300 нг/мл – это как бы 300 нгDDU/мл, просто DDU написать забыли. Такие вот причуды у биохимиков и аналитиков.

Так вот, перевести одни единицы в другие не сложно. Можно самому, а можно онлайн калькулятором воспользоваться. Например, я нашел такой, вполне удобный: http://unitslab.com/ru/node/83  А вот небольшая цепочка соответствий для иллюстрации сказанного:

300 нг/мл = 300 мкг/л = 0,3 мг/л = 0,3 мкг/мл =

= 600 нг FEU/ мл = 600 мкг FEU/л = 0,6 мкг FEU/мл

   С этим, вроде, разобрались. А в каких тестах измеряют концентрацию Д-димеров? Объективны ли они? Насколько точно они показывают нам картину мира, или они дают нам с виду приличную картинку, которая при ближайшем рассмотрении реальности не соответствует, как вот в этом произведении:

 

 

   В 2011 году наши Петербургские коллеги опубликовали интересную работу: «Сопоставление результатов определения уровня d-димера различными методами у женщин с нормально протекающей беременностью».[2] Вот одна из диаграмм, которые я сделал на основании материалов этой статьи. Суть ее вот в чем: Д-димер определяли двумя разными тестами. На картинке – результаты измерений Д-димера в группе беременных с его высокими значениями (по триместрам). По идее, если использовать одинаковые единицы измерения, при измерении одной и той же концентрации разными тестами мы должны получать примерно одинаковые цифры. Если, конечно, тесты не врут. А теперь посмотрите разброс средних значений двух тестов во втором и третьем триместре на обеих диаграммах. Различия колоссальные. Поверьте, при определении не столь высоких концентраций картина такая же.

 

  Авторы делают вывод, который, кстати, рефреном звучит и в большинстве зарубежных рекомендаций по профилактике ВТЭО в акушерстве и гинекологии: тесты на д-димер обладают очень разной чувствительностью. Кроме того, в некоторых типах тестов на результат может существенно влиять субъективность аналитика.

  Хорошо, представим себе, что проблема недостоверности тестов отсутствует. Что у нас в руках точный инструмент определения Д-димеров. Норму для небеременных мы знаем, этот вопрос неплохо изучен. Есть ли нормы уровня Д-димера для беременных? Если обратиться в интернет, может сложиться впечатление, что все в порядке – огромном количестве ресурсов есть таблички с нормами по триместрам. Конечно, большинство из них – перепечатки, но значит есть и первоисточник. Особенное доверие вызывает факт, что такие таблички есть на сайтах крупных лабораторных сетей. Ну уж там к такой информации должны подходить со всей серьезностью! Посмотрим. Вот значения с сайтов двух мощнейших лабораторных сетей, переведенные мной к одним единицам измерения.

 

  Как видим, представление о норме (точнее, границе референсных значений) у специалистов этих сетей сильно различается, для второго триместра – в полтора раза, для третьего – в 2 раза!

  Ну что ж, мы не ищем легких путей. Идем в PubMed. Посмотрим, что об этом говорится в исследованиях. Еще относительно недавно главной проблемой в вопросе «нормы» д-димера при беременности было банальное отсутствие крупных наблюдательных исследований. Оказывается, ситуация изменилась.

Значения Д-димеров в клинических исследованиях

Приведу несколько примеров:

1. Haemostatic reference intervals in pregnancy. [3]

2010 год, 801 беременная, 97,5 перцентиль на 35 неделе имеет  значение 3.0 мг/л. Это значит уровень Д-димера у3 97,5% пациенток был в пределах 3,0 мг/л. А 95% доверительный интервал концентрации Д-димера составил 1,9 – 4,4 мг/л. То есть у 95% беременных концентрация была в этом диапазоне. С верхней границей в 4,4 мг/л.

 

 

2. Reference intervals of D-dimer during the pregnancy and puerperium period on the STA-R evolution coagulation analyzer. [4]

2013 год, 1343 беременных. Информация на слайде.

 

 

3. Gestation-specific D-dimer reference ranges: a cross-sectional study. [5]

760 беременных. На 36 неделе 95 перцентиль концентрации Д-димеров составила 1175 нг/мл (с максимальными значениями до 1336 нг/мл). В отличие от двух предыдущих исследований здесь единица измерения нг/мл, 1336 нг/мл = 1,36 мг/л.

 

 

4. Reference Intervals of Routine Coagulation Assays During the Pregnancy and Puerperium Period. [6]

А вот это особенно интересно. Публикация 2016 года. 11 601 беременная! Среднее значение уже нам знакомо: 3,4 мг/л. Заот верхняя граница 95% доверительного интервала внушает – 27,8 мг/л. Это уже не жиденький бульон из д-димеров, это уже натуральный кисель.

 

 

 

   Уже после выступления, перенося библиографические ссылки в текст, я заметил работу, которая поначалу не попала в поле моего зрения. Интересное исследование наших соотечественников известной гемостазиологической школы:

5. Референтные значения показателей системы гемостаза при физиологически протекающей беременности и после родоразрешения. [7]

Особенность исследования в том, что, например, концентрация Д-димеров определялась 4мя разными тестами. Я сделал табличку с выборкой данных по Д-димеру только для двух тестов – с минимальными и с максимальными значениями.

2015 год, 301 женщина без патологии беременности. Единица измерения нг/мл.

	До берем	1 трим	2 трим	3 трим (34 – 36 нед)
Тест D-dimer Nycocard/Axis Shield
Диапазон значений	100—300 (100)	100—200 (100)	100—460 (100)	100—430 (200)
Среднее	[122,2±7,8] n=54	[109,5±4,6] n=42	159,6±14,3] n=57	[205,4±20,1] n=37
Тест IMMULITE 2000 D-Dimer/Siemens
Диапазон значений	50—837 (191)	112—1000 (255)	357—1458 (640)	420—2290 (975)
	[269,5±31,3] n=52	[330,0±48,8] n=30	[734,2±61,8] n=27	[1114,9±123,4] n=20

Комментарий к таблице. По всей видимости, то, что я назвал «диапазон значений» соответствует этому описанию авторов: «Для показателей каждого теста на разных этапах обследования были рассчитаны медиана и референтные интервалы (2,5—97,5‰)». А то, что я обозначил как «Среднее» — какое-то среднее с диапазоном отклонений. Могу ошибаться, сильно не вчитывался.

   Конечно, есть серьезные ограничения: в каждом тесте очень маленькие выборки и разные тесты делались не одним и тем же беременным. Ни о каких референсных значениях, наверное, речи быть не может. Но я о другом: 1) опять отлично проиллюстрирована озвученная выше идея: разные тесты дают колоссальный разброс значений. В разных тестах в первом триместре медианы различались в 2 раза, а на 36 неделе – в 5 раз! 2) Цифры концентрации Д-димеров при нормально протекающей беременности могут существенно превышать псевдонормы, которыми пестрит интернет и которые приводятся во вполне официальных бланках лабораторий. 2300 нг/мл = 4.6 мкг FEU /мл. Напомню, что в одной из самых крупных российских лабораторных сетей верхней границей для 3 триместра названо значение 1.23 мкг FEU /мл.

  Да, как-то само собой разумелось, что Д-димер в общем и целом при беременности растет. Но так как мы не любим голословных утверждений – вот доказательства:

 

 

А вот взгляд «шиворот – навыворот». Диаграмма показывает у скольких беременных уровень Д-димера остается в пределах референса для небеременных:

 

   А может ли при нормальной беременности Д-димер начать снижаться? Я думаю, что может снизиться действительный уровень концентрации Д-димера. Но это не важно. Даже если он растет, с учетом вышесказанного, в бумажках из лаборатории мы можем получить снижение. Что, как и повышение, ни о чем нам говорить не будет.

  Итак, вроде бы очевидно, что нет референса для д-димера, тесты неточны, повышаться он может, причем до очень больших значений.

  Как же отнестись к тому, что кто-то предлагает «сбивать» Д-димер? Вот цитата с одного из форумов по репродукции по поводу повышенного Д-димера в 3 триместре: «Это опасное состояние. Плюс большой срок. Очень большой риск тромбов в плаценте. Ищите срочно гематолога и идите к нему, что б быстро сбил его!» Я прямо так и представил гематолога, сбивающего Д-димеры!

 

 А можно ли «сбить» Д-димер? Оказывается, до родов ни профилактические, ни даже лечебные дозы гепаринов не оказывают существенного влияния на уровень Д-димера. Вот диаграмма по материалам работы на эту тему: Changes in thrombin generation and D-dimer concentrations in women injecting enoxaparin during pregnancy and the puerperium». [8]

 

    А теперь подумайте, чего стоят все эти назначения в самых причудливых дозах курсами по несколько дней – недель «под контролем Д-димера»!

  Теперь попробую перейти от описания этих «структурных» элементов проблемы Д-димеров к более общим положениям. Перейдем к гайдлайнам (рекомендациям). Сначала посмотрим на место Д-димеров в гайдах по применению репродуктивных технологий, а потом – в разделах разных гайдлайнов по беременности и ВТЭО. 

Итак, место определения концентрации Д-димеров в репродуктивных технологиях. Блиц обзор.

Но перед обзором рекомендаций небольшой штрих – два исследования с противоположными результатами и выводами.

1. Plasma concentrations of D-dimer and outcome of in vitro fertilization [9]

2014 год. Проспективное когортное исследование. 105 беременных. Исход: наступление беременности:

«Концентрация д-димера выглядит как возможный предиктор повышения риска неудачи ЭКО. При подтверждении в проспективных исследованиях концентрация Д-димера может помочь выделить пациентов, у которых проведение профилактики может быть полезно для увеличения частоты успешного наступления беременности»

2. The effect of plasma D-dimer on assisted reproduction technology treatment and outcome [10]

2017 год. Проспективное когортное исследование. 106 беременных. Исходы: наступление беременности, синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ).

«Тест определения концентрации Д-димера недостаточно аккуратен для оценки риска СГЯ и неудачи имплантации при ЭКО»

Теперь по гайдам.

1. 2007. Российская ассоциация репродукции человека. Вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ) (рекомендации для врачей).

Нет упоминаний о Д-димере и гепаринах.

2. 2012 г. ACCP 9th edition.

Нет упоминаний  Д-димера.

• Не рекомендуется рутинная профилактика ВТЭО (1B)
• При СГЯ средней и тяжелой степени предлагается проводить профилактику ВТЭО НМГ в течение 3 мес после разрешения СГЯ (2С) (Никакого контроля Д-димера!)

3. 2014. Российские клинические рекомендации «Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений  в акушерстве и гинекологии» (утв. Президентом Российского общества акушеров-гинекологов 15 мая 2014 г.)

Нет упоминаний  Д-димера.

Про репродуктивные технологии:

• Не применять рутинную профилактику ВТЭО
• При факторах риска – оценить индивидуально
• При СГЯ легкой степени – не проводить рутинную профилактику ВТЭО
• При СГЯ средней и тяжелой степени проводить профилактику ВТЭО НМГ в профилактических дозах в течение 3 мес после разрешения СГЯ (не по нормализации Д-димера!)

4. 2015. Reducing the Risk of Venous Thromboembolism during Pregnancy and the Puerperium от RCOG. (The Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (RCOG) Green-top Guideline No. 37a).

 Нет упоминаний Д-димера.

По репродуктивным: При СГЯ рассмотреть целесообразность тромбопрофилактики (2С)

 

На этом благородном фоне вдруг появляется совершенно фантастический документ.

5. 2015. Диагностика, лечение и профилактика синдрома гиперстимуляции яичников. Клинические рекомендации.

   Судя по стилю – это заготовка для Минздрава в соответствии с новыми требованиями создания клинических рекомендаций (нужны ссылки и уровни доказательности каждого положения).

Теперь осторожно, несколько цитат, которые могут заставить поперхнуться кофем на клавиатуру:

«Основой профилактики тромботических осложнений при СГЯ является устранение гемоконцентрации. Антитромботическая терапия показана при появлении лабораторных признаков гиперкоагуляции. Показанием для назначения НМГ, является повышение концентрации D-димера в плазме крови…»

«Правила наблюдения при СГЯ. Исследование ПТИ, MHO и АЧТВ не дает информации для оценки риска тромботических осложнений. Наиболее информативны: уровень Д-димера, AT III, фибриногена.»

«При манифестации СГЯ и подборе эффективной лечебной дозы гемостазиологический мониторинг осуществляют не менее двух раз в неделю, при регрессе симптомов — 1 раз в неделю или в 10 дней. Длительность терапии НМГ определяется нормализацией уровня D-димера и при беременности может превышать 30 дней.»

 И вишенка на торт:

«Показано динамическое наблюдение во время беременности. Контроль тромбинемии по данным коагулограммы. Назначение НМГ прекращают при достижении нормативных значений Д-димера».

Важно:

• Ни одно приведенное положение не подкреплено ссылками, то есть обоснованием порождения таких рекомендаций
• Не проставлены уровни доказательности (естественно, их просто нет, этих доказательств)
• В списке источников нет исследований по Д-димеру. Я не поленился, проверил, список литературы то есть. Но там ни одной работы, которая прямо или косвенно касается Д-димера.
• Нет указаний на «нормативные» значения. То есть, надо «сбивать» Д-димер до нормативных значений, но этих значений никто не знает.

   К счастью, на сегодняшний день эти рекомендации на сайте Минздрава отсутствуют. Будем надеяться, что их не примут, иначе прорастающие ростки здравого смысла и качественной практики будут задушены.

Д-димер в рекомендациях по ВТЭО.

Ну а теперь блиц по месту Д-димера не только в разделах по репродуктивным технологиям, а вообще в различных крупных рекомендациях, касающихся вопросов профилактики ВТЭО при беременности.

1. 2012 г. ACCP 9th edition.

Нет упоминаний Д-димера.

2. 2012. American Thoracic Society Clinical Practice Guideline. Evaluation of Suspected Pulmonary Embolism in Pregnancy.

Эти рекомендации выбиваются из общего ряда. Дело в том, что они предлагают не смотреть не только на повышенный уровень Д-димера, но считают (в отличие от других), что низкий Д-димер (в пределах референса для небеременных) во время беременности не исключает наличие тромбоза и ТЭЛА и приводя три описания таких случаев в литературе.

3. 2014. ESC guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism.

Данные о применимости ДД при беременности противоречивы, говорят авторы. И предлагают иметь его ввиду в некоторых случаях, когда хочется при диагностике подозреваемых ВТЭО избежать лучевой нагрузки. Вспомогательное малозначимое средство с низким уровнем доказательности.

4. 2015. Reducing the Risk of Venous Thromboembolism during Pregnancy and the Puerperium от RCOG. The Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (RCOG) Green-top Guideline No. 37a).

 Нет упоминаний Д-димера.

5. 2016. Diagnosis of pregnancy-associated venous thromboembolism position paper of the Working Group in Women’s Health of the Society of Thrombosis and Haemostasis (GTH)

Наверное, самые взвешенные из рекомендаций. Резюме авторов:

• Доступные тесты делятся на умеренно и высоко чувствительные. Результат тестирования существенно зависит от используемого теста.
• Нет «доказанных» повышенных пороговых значений Д-димера для разных сроков беременности
• Применение пороговых значений для небеременных позволяет исключить клинически значимые ВТЭО при беременности

 6. 2017. Кафедра репродуктивного здоровья женщин СЗГМУ им. И.И. Мечникова, СПб. Междисциплинарный экспертный совет. Рекомендации (протокол) «Ведение беременных женщин с риском тромбозов и осложнений беременности на фоне активации нарушений системы гемостаза»

• В целом соответствуют RCOG 2015
• Д-димер упоминается 1 раз

Резюме авторов: «Анамнестические данные, включающие акушерскую, соматическую и семейную историю женщины, являются ведущими в оценке риска акушерских осложнений … …по сравнению со скрининговыми тестами коагулограммы, включая определение концентрации D-димеров».

 

  Я уже как-то писал, что если посмотреть на то, как проводится профилактика ВТЭО при беременности в России, можно подумать, что наши беременные физиологически устроены не так, как беременные во всем остальном мире. Наши – как инопланетяне. Биохимия и физиология особые – поэтому надо к ним применять особые подходы, а исследования беременных людей, на которых строятся рекомендации во всем мире, к ним не подходят. 

 

 

   Напоследок перейду от узкой темы роли Д-димеров в диагностике и контроле лечения ВТЭО при беременности к современным базовым алгоритмам по этой теме.

Тактический алгоритм при подозрении на ВТЭО. С Д-димером 🙂 

Diagnosis of pregnancy-associated venous thromboembolism — position paper of the Working Group in Women’s Health of the Society of Thrombosis and Haemostasis (GTH). [11]

 

Оценка риска и тактика профилактики ВТЭО на период беременности

 (на базе: 2015. Reducing the Risk of Venous Thromboembolism during Pregnancy and the Puerperium от RCOG. The Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (RCOG) Green-top Guideline No. 37a).

 

Оценка риска и тактика профилактики ВТЭО на послеродовый период

 

Ну и рекомендованные дозировки НМГ, если они понадобятся (по весу на момент наступления беременности):

 

Резюме – основные положения по Д-димеру, в той или иной степени затронутые в данной статье:

1. В период беременности концентрация Д-димеров растет.
2. Норм или обоснованных референсных значений для концентрации Д-димеров в разные сроки беременности на сегодняшний день не существует.
3. Высокие значения Д-димера не говорят о повышенном риске развития ВТЭО
4. Если уровень Д-димера во время беременности ниже референсных значений данной лаборатории для небеременных – это достаточно достоверно исключает клинически значимые ВТЭО.

Примечание: Описаны отдельные случаи инструментально подтвержденной ТЭЛА и ТГВ во время беременности без повышения концентрации Д-димера, поэтому диагностическая значимость негативного теста на Д-димеры признается не всеми.

        5. Применение профилактических и лечебных доз НМГ не влияет на уровень Д-димеров.

        6. Риски развития ВТЭО во время беременности и в послеродовом периоде оцениваются не по текущим показателям системы гемостаза (в том числе Д-димеру), а, преимущественно, по анамнестическим данным.

Примечание. Сейчас появилась и обсуждается информация, которая может привести к признанию целесообразным рутинного скрининга на некоторые тромбофилии.

         7. Фармакопрофилактика ВТЭО курсами в зависимости от показателей гемостаза — бессмысленная и потенциально опасная практика.

         8. Читайте рекомендации. Все давно и неплохо написано. Осталось только убрать стереотипы и фантазии и предоставить беременным качественную профилактику таких серьезных осложнений, как ВТЭО. 

 

Библиография (частичная)

1.          Heit J. a, Kobbervig C.E., James A.H., Petterson T.M., Bailey K.R., Melton L.J. Trends in the incidence of venous thromboembolism during pregnancy or postpartum: a 30-year population-based study. // Ann. Intern. Med. 2005. Vol. 143, № 10. P. 697–706.

2.          Силина Н., Головина О., Смирнова О., Николаева А., Папаян А. Сопоставление результатов определения уровня d-димера различными методами у женщин с нормально протекающей беременностью // Журнал акушерства и женских болезней. 2011. Vol. 6. P. 74–79.

3.          Szecsi P.B., Jørgensen M., Klajnbard A., Andersen M.R., Colov N.P., Stender S. Haemostatic reference intervals in pregnancy // Thromb Haemost. 2010. Vol. 103, № 4. P. 718–727.

4.          Wang M., Lu S., Li S., Shen F. Reference intervals of D-dimer during the pregnancy and puerperium period on the STA-R evolution coagulation analyzer // Clin Chim Acta. Elsevier B.V., 2013. Vol. 425, № August 2011. P. 176–180.

5.          Murphy N., Broadhurst D.I., Khashan A.S., Gilligan O., Kenny L.C., O’Donoghue K. Gestation-specific D-dimer reference ranges: A cross-sectional study // BJOG An Int. J. Obstet. Gynaecol. 2015. Vol. 122, № 3. P. 395–400.

6.          Gong J.M., Shen Y., He Y.X. Reference Intervals of Routine Coagulation Assays During the Pregnancy and Puerperium Period // J Clin Lab Anal. 2016. Vol. 30, № 6. P. 912–917.

7.          Момот А.П., Молчанова И., Батрак Т., Белозеров Д., Трухина Д., Кудинова И., Максимова Н., Фадеева Н., Сердюк Г., Романов В. Референтные значения показателей системы гемостаза при физиологически протекающей беременности и после родоразрешения // Проблемы репродукции. 2015. № 1. P. 89–97.

8.          Patel J.P., Patel R.K., Roberts L.N., Marsh M.S., Green B., Davies J.G., Arya R. Changes in thrombin generation and D-dimer concentrations in women injecting enoxaparin during pregnancy and the puerperium // BMC Pregnancy Childbirth. 2014. Vol. 14, № 1. P. 384.

9.          Di Nisio M., Porreca E., Di Donato V., Tiboni G. Plasma concentrations of D-dimer and outcome of in vitro fertilization // J Ovarian Res. 2014. Vol. 7, № 1. P. 58.

10.        Lian R., Diao L., Xu J., Mo M., Zeng Y. The effect of plasma D-dimer on assisted reproduction technology treatment and outcome // J Reprod Immunol. Elsevier Ireland Ltd, 2017. Vol. 122. P. 44.

11.        Linnemann B., Bauersachs R., Rott H., Halimeh S., Zotz R., Gerhardt A., Boddenberg-Pätzold B., Toth B., Scholz U., Working Group in Women’s Health of the Society of Thrombosis and Haemostasis. Diagnosis of pregnancy-associated venous thromboembolism — position paper of the Working Group in Women’s Health of the Society of Thrombosis and Haemostasis (GTH). // VASA. 2016. Vol. 45, № 2. P. 87–101.

 

Флеболог Евгений Илюхин, 2017 (с)