У больных с нарушенной функцией почек иногда наблюдали появление нейтропении (уменьшения числа нейтрофилов в крови <1000/мм3). Такое случается в 3,7% случаев, обычно через 3 мес от начала лечения. Нейтропения исчезает через 2 недели после отмены каптоприла или его аналогов.

Чрезмерное снижение артериального давления из-за приема ингибиторов АПФ

Все же среди неблагоприятных реакций, вызываемых ингибиторами АПФ, ведущее значение имеют уже упоминавшиеся артериальная гипотензия (чрезмерное снижение кровяного давления), нарушения функции почек и гиперкалиемия. Что касается артериальной гипотензии, то прежде всего надо упомянуть об эффекте первой дозы, который наблюдается главным образом у больных с сердечной недостаточностью. Правда, не у всех ингибиторов АПФ он выражен, особенно слабо у периндоприла. Риск возникновения гипотензии минимальный (<3%). С такой частотой она развивается преимущественно у больных с начинающейся застойной недостаточностью кровообращения, принимающих дополнительно диуретик.

У больных гипертонией с более развернутой картиной застойной сердечной недостаточности, при такой комбинированной терапии, снижение среднего гемодинамического давления более чем на 20% отмечается уже в половине случаев.  Почти у всех этих больных опасной гипотензии предшествует появление гипонатриемии, вызываемой диуретиками. Ряд больных с гипонатриемией и высокой ответной активностью ренина в плазме уже на первый прием ингибитора АПФ реагируют резким понижением артериального давления.

Чаще преходящая гипотензия (гипотония) развивается после нескольких приемов каптоприла или родственных ему соединений. Максимальное снижение артериального давления приходится на отрезок времени от получаса до 4 ч вслед за последним приемом препарата. Примерно 30% больных в период резкого снижения давления ощущают: головокружение, слабость, ухудшение зрения («все расплывается»). Более устойчивая артериальная гипотензия (гипотония) может вести к почечной недостаточности или к задержке ионов натрия и воды, т. е. к парадоксальному эффекту, поскольку ингибиторы АПФ обычно повышают экскрецию (выведение из организма) натрия и воды. Особенно опасная   гипотензия   развивается   у   больных, имеющих одно- либо, чаще, двустороннее сужение почечных артерий, т. е. при рено-васкулярной гипертонии или при гипертонической болезни в сочетании с реноваскулярной «добавкой».

Больным с высоким риском возникновения артериальной гипотензии следует прежде всего понизить дозу диуретика, прием ингибитора АПФ отдалить от диуретика на 24—72 ч, а также снизить дозу ингибитора АПФ. Во всех этих случаях эналаприл и лизиноприл вызывают более резкое ухудшение почечной функции, чем кратковременно действующий каптроприл.

Почечная недостаточность на фоне лечения ингибиторами АПФ

Развитие почечной недостаточности под воздействием ингибиторов АПФ зависит главным образом от снижения артериального давления и почечно-перфузионного давления (кровоснабжения почечных сосудов).

При угрозе развития почечной недостаточности на фоне лечения гипертонии ингибиторами АПФ следует придерживаться трех правил:

1. Начинать лечение с малых доз препаратов (2,5—5 мг эналаприла или лизиноприла), титруя дозу. Уровень креатинина в плазме может возрасти в начале лечения. Если прирост концентрации креатинина не больше 30% от его исходного уровня и он сочетается с общим клиническим улучшением, то это рассматривается как благоприятный факт.
2. Снизить дозу диуретика и удлинить интервалы между его приемами (речь, конечно, идет о лечении больных с тяжелым течением гипертонии и (или) с ослаблением функции сердца, развитием застойных явлений).
3. Не назначать одновременно с ингибитором АПФ либо отменить ранее назначенные препараты, тормозящие синтез простагландинов, например: ацетилсалициловую кислоту и другие нестероидные противовоспалительные средства, которые могут, по разным причинам, понадобиться больному гипертонией. Эти препараты сами по себе вызывают отчетливое снижение скорости клубочковой фильтрации. Они же противодействуют усилению почечного плазмотока, вызываемому ингибиторами АПФ. Активность каптоприла могут уменьшать и пероральные противодиабетические средства.

Итак, по современным воззрениям, не только сама по себе блокада синтеза ангиотензина-2, но в большей мере длительность такой блокады в течение суток угрожает нарушением функции почек.

Побочный эффект ингибиторов АПФ — гиперкалиемия

Еще один нежелательный эффект ингибиторов АПФ — возникновение гиперкалиемии (чрезмерного повышения концентрации калия в крови), легкий гипоальдостеронизм. Эти препараты не только повышают концентрацию ионов калия в плазме, но и противодействуют его выведению, стимулируемому диуретиками. Тормозится и экскреция с мочой ионов магния. He столь отчетливо влияют ингибиторы АПФ на содержание ионов калия в клетках, хотя некоторую степень гипокалигистии они могут вызывать. Вещества этого класса не всегда совместимы с верошпироном (альдактоном). Они противопоказаны при гиперкалиемии и острой почечной недостаточности.

Если же врач имеет возможность систематически контролировать уровень калия и креатинина в плазме, то ингибиторы АПФ могут быть использованы в случаях выраженной гипокалиемии временно вместе с препаратами калия (в умеренных дозах). В последние годы для лечения застойной сердечной недостаточности прибегают к сочетанному назначению больному ингибитора АПФ и верошпирона (в малых дозах — 25 мг/сутки).

Ингибиторы АПФ ни в коем случае нельзя применять во время беременности и молодым женщинам, которые планируют забеременеть в ближайшем будущем, потому что эти препараты оказывают негативное воздействие на плод. Соответственно, их не следует принимать в период кормления грудью, чтобы не принести вреда младенцу. Подробнее см. заметку о лечении гипертонии у беременных женщин.

Пожилой организм реагирует на лечение от гипертонии ингибиторами АПФ так же, как и молодой.

Следует иметь в виду, что ингибиторы АПФ, за исключением квадроприла, фозиноприла и моэксиприла, выделяются преимущественно почками. Поэтому при заболеваниях почек доза препаратов должна устанавливаться строго индивидуально.  Подробнее об этом см. таблицу в статье «Ингибиторы АПФ — общая информация«.

По сравнению с диуретиками, бета-адреноблокаторами и антагонистами кальция они не так сильно понижают кровяное давление. Если же сравнивать эти препараты с другими в плане негативных последствий и смертельных исходов, ингибиторы АПФ менее безвредны для организма по сравнению с диуретиками или бета-адреноблокаторами, однако более щадящие, чем антагонисты кальция.

Побочные эффекты при применении ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента

Переносимость ингибиторов АПФ у большинства больных хорошая, хотя они могут вызывать различные нежелательные реакции: артериальную гипотензию, кашель, гиперкалиемию, ухудшение функции почек, протеинурию, ангионевротический отек, а также оказывать тератогенное действие. 

Артериальная гипотензия. При приёме ингибиторов АПФ может развиваться симптомная артериальная гипотензия, связанная с устранением сосудосуживающего эффекта ангиотензина II, особенно после приёма первой дозы препаратов этой группы, в частности у больных с высокой активностью ренина плазмы (например, на фоне терапии высокими дозами диуретиков или при застойной сердечной недостаточности). Необходимо оценить возможность коррекции доз или отмены других средств, снижающих АД (нитратов, блокаторов кальциевых каналов, α-адреноблокаторов и других вазодилататоров). 

Кашель развивается у 5-10% больных. Причина кашля не установлена, однако предполагают его связь с повышением уровня брадикинина и/или субстанции Р в легочной ткани. Кашель не зависит от дозы препаратов, чаще возникает у женщин и представителей монголоидной расы в сроки от 1 нед до нескольких месяцев после начала лечения. Иногда приходится прекращать лечение, после чего кашель исчезает через 3-5 дней. По способности вызывать кашель ингибиторы АПФ не отличаются. При его возникновении необходимо исключить другие причины кашля (заболевания лёгких и бронхов, сердечная недостаточность). При сильном кашле необходимо решать вопрос о переходе на блокаторы рецепторов ангиотензина II.

Гиперкалиемия. Её развитие связано со снижением секреции альдостерона. Она редко возникает у больных с нормальной функцией почек, но достаточно часто развивается у больных с застойной сердечной недостаточностью и пожилых пациентов. Частота гиперкалиемии увеличивается у больных с хронической почечной недостаточностью и сахарным диабетом, а также в случае приёма препаратов калия, калийсберегающих диуретиков, гепарина или НПВС. 

Ухудшение функции почек. Ингибиторы АПФ могут вызывать повышение уровня азотистых шлаков в начале лечения (допустимо повышение креатинина в пределах 265 мкмоль/л и калия до 6 ммоль/л). У большинства больных концентрация креатинина остается стабильной или снижается при продолжении терапии. Если указанные лабораторные изменения не сопровождаются клиническими симптомами, нет необходимости предпринимать какие-либо действия. 

Факторы риска развития почечной недостаточности: 

• приём высоких доз диуретиков; 
• гипонатриемия; 
• двусторонний стеноз почечных артерий; 
• стеноз преобладающей почечной артерии; 
• одна почка после трансплантации почки. 

При этих состояниях повышаются секреция ренина и уровень ангиотензина II, который вызывает селективное сужение эфферентной артериолы клубочков и поддерживает фильтрационную способность почек. Ингибиторы АПФ за счет снижения уровня ангаотензина II расширяют эфферентные артериолы и снижают клубочковую фильтрацию, что приводит к росту уровня креатинина. 

При сохранении повышенного уровня азотистых шлаков и гиперкалиемии показана отмена препаратов калия, калийсберегающих диуретиков, снижение ингибитора АПФ в 2 раза с определением уровня креатинина и калия после уменьшения дозы. После отмены препаратов этой группы функция почек практически у всех больных восстанавливается.

Протеинурия. Ингибиторы АПФ могут вызывать протеинурию, однако ее наличие не относят к противопоказаниям для назначения препаратов данной группы, так как они оказывают нефропротективное действие при заболеваниях почек, сопровождающихся протеинурией (например, при диабетической нефропатии).

Ангионевротический отёк — редкий побочный эффект, представляющий угрозу для жизни. Его симптомы варьируют от незначительных желудочно-кишечных нарушений (тошнота, рвота, диарея, боль в животе) до удушья, связанного с развитием отёка гортани, и смерти. Ангионевротический отёк обычно развивается в течение первого месяца терапии, чаще — у афроамериканцев. Проявления его исчезают в течение нескольких часов после отмены препарата. Его причиной считают накопление брадикинина и ингибирование инактиватора эстеразы комплемента-1. 

Другие побочные эффекты. К побочным эффектам, не связанным с блокадой АПФ, относят отсутствие или другие нарушения вкуса, особенно у пожил людей, нейтропению и макулопапулярную сыпь. Нейтропения возникает редко; ее чаще наблюдают у больных с заболеваниями почек и васкулитами.

Марцевич С.Ю., Толпыгина С.Н.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

Опубликовал Константин Моканов