Пиелонефрит мкб: Ошибка 404. Файл не найден — Оздоровительный Spa-центр «Панацея»

Содержание

Мочекаменная болезнь и пиелонефрит: что вторично uMEDp

Актуальность. Заболеваемость мочекаменной болезнью в современном мире неуклонно растет. Воспаление и фиброз как его исход способствуют образованию камней в почках.
Материал и методы. Исследование проведено в два этапа. На первом этапе с целью выявления предпосылок к литогенезу сравнивалась концентрация общего кальция и фосфора в сыворотке крови у 12 пациентов с хроническим неспецифическим пиелонефритом и 17 пациентов с урогенитальным туберкулезом. На втором этапе изучалась эффективность Блемарена в комплексном лечении больных хроническим пиелонефритом и уратурией, для чего было сформировано две группы по 19 человек в каждой. В основной группе дополнительно к стандартной терапии назначался Блемарен.
Результаты. Длительный инфекционно-воспалительный процесс в почках независимо от этиологии приводит к повышению экскреции оксалатов, причем наиболее выраженно при хроническом неспецифическом пиелонефрите (р
Выводы. Следствием хронического инфекционно-воспалительного процесса в почках становятся нарушение минерального обмена, увеличение экскреции уратов и оксалатов. Обнаружение в моче больного хроническим пиелонефритом этих солей является показанием к назначению курса Блемарена до стойкой нормализации рН мочи и растворения солей. Включение в комплекс лечения цитратной смеси не только способствует ожидаемому исчезновению уратурии, но и снижает выраженность болевого синдрома.

Рис. 1. Концентрация общего кальция в сыворотке крови у больных хроническим неспецифическим пиелонефритом и урогенитальным туберкулезом

Рис. 2. Концентрация альбумина в сыворотке крови у больных хроническим неспецифическим пиелонефритом и урогенитальным туберкулезом

Рис. 3. Суточная экскреция оксалатов у больных хроническим неспецифическим пиелонефритом и урогенитальным туберкулезом

Рис. 4. Суточная экскреция мочевой кислоты у больных хроническим неспецифическим пиелонефритом и урогенитальным туберкулезом

Рис. 3. Суточная экскреция фосфатов у больных хроническим неспецифическим пиелонефритом и урогенитальным туберкулезом

Характеристика пациентов с хроническим пиелонефритом в стадии обострения и уратурией, принявших участие в исследовании (n = 38)

Введение

Распространенность мочекаменной болезни (МКБ) в современном мире неуклонно растет, что в значительной мере обусловлено кардинальными изменениями питания и поведения человека [1]. МКБ причиняет значительные моральные страдания, а также положительно коррелирует с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, в частности ишемической болезнью сердца [2]. Кроме того, МКБ, в том числе в анамнезе, существенно повышает риск развития инфаркта миокарда и инсульта, что показано в канадском когортном исследовании, охватившем более трех миллионов пациентов [3].

Воспаление и фиброз как его исход способствуют образованию камней в почках [4, 5]. Различные нарушения метаболизма выявлены у 91,5% больных нефролитиазом. Среди них преобладала гиперурикемия (21,1%), у каждого десятого были обнаружены гипоцитратемия и низкая кислотность мочи [6]. Некоторые исследователи рассматривают камни почек как ренальное отражение классического метаболического синдрома [7].

Материал и методы

Исследование проведено в два этапа. На первом этапе с целью выявления предпосылок к литогенезу у пациентов с хроническим инфекционно-воспалительным процессом в почках различной этиологии (12 больных хроническим неспецифическим пиелонефритом и 17 больных урогенитальным туберкулезом) оценивалась концентрация общего кальция и фосфора в сыворотке крови. На втором этапе с целью определения эффективности Блемарена в комплексном лечении больных хроническим пиелонефритом сформировано две группы по 19 пациентов в каждой. У всех больных наряду с хроническим пиелонефритом также имела место уратурия в общем анализе мочи. В основной группе дополнительно к стандартной терапии по поводу обострения хронического пиелонефрита пациенты принимали Блемарен в виде шипучих таблеток, растворенных в 200 мл воды комнатной температуры, под контролем рН мочи в течение месяца. Группу сравнения набирали путем ретроспективного анализа историй болезни. В этой группе проводилось стандартное лечение, включающее антибиотик в соответствии с чувствительностью выделенного возбудителя.

Критерии включения:

пациенты обоего пола старше 18 лет;
диагноз «обострение хронического пиелонефрита»;
как минимум два рецидива за последние полгода или три в течение года, предшествовавшего включению в исследование;
наличие в моче уратов.

Эффективность лечения определяли по следующим критериям: срок нормализации или улучшения анализов мочи, уменьшение интенсивности боли по Визуальной аналоговой шкале, прекращение роста уропатогенов. Эффективность лечения оценивали через десять и 30 дней от начала терапии.

Статистическая обработка результатов проведена на персональном компьютере с помощью пакетов статистических программ Microsoft Excel 2007 и Statistica for Windows 6.0. Значимость различий (p) оценивали, используя t-критерий Стьюдента и критерий Манна – Уитни. Частоты признаков сравнивали с помощью критерия хи-квадрат Пирсона. Статистически значимыми считали различия при р

Результаты

Первый этап

Средняя концентрация общего кальция в сыворотке крови у больных хроническим неспецифическим пиелонефритом и нелеченых больных урогенитальным туберкулезом достоверных различий не имела (рис. 1). Однако у больных урогенитальным туберкулезом в сравнении с больными хроническим пиелонефритом наблюдалась тенденция к гипоальбуминемии, что косвенным образом свидетельствовало о повышении уровня ионизированного кальция в сыворотке крови (рис. 2).

При сравнении суточной экскреции ряда камнеобразующих элементов (оксалатов, мочевой кислоты и фосфатов) у больных урогенитальным туберкулезом и хроническим неспецифическим пиелонефритом выяснилось, что длительный инфекционно-воспалительный процесс в почках независимо от этиологии приводит к повышению экскреции оксалатов, причем наиболее выраженно при хроническом неспецифическом пиелонефрите (р

Оказалось, что более высокий уровень экскреции фосфатов характерен для больных хроническим пиелонефритом. У больных урогенитальным туберкулезом уровень экскреции фосфатов был в два раза ниже, чем у больных хроническим пиелонефритом, и прием противотуберкулезных препаратов не повлиял на этот параметр (рис. 5). Вместе с тем ни в одной группе не зафиксированы уреазопродуцирующая флора в моче и рН мочи > 7,0.

Таким образом, у больных туберкулезом мочевой системы выявлено увеличение суточной экскреции оксалатов и мочевой кислоты в процессе терапии. Оксалурия может быть связана с длительным приемом антибактериальных препаратов. Гиперурикозурия не только способствует формированию солей мочевой кислоты, но и повышает сатурацию мочи, благоприятствуя образованию кальциево-оксалатных конкрементов. Изменение суточной экскреции камнеобразующих элементов у больных туберкулезом может быть фактором риска формирования конкрементов в мочевой системе. Остается актуальным поиск эффективной профилактики камнеобразования.

Второй этап

Группы пациентов, включенных в исследование, по основным показателям были сопоставимы (таблица).

При оценке эффективности непосредственных результатов лечения сразу по завершении основного курса антибактериальной терапии статистически значимых различий по снижению бактериурии и лейкоцитурии в обеих группах не обнаружено. У 12 (63,1%) пациентов основной группы и 11 (57,9%) больных группы сравнения полностью нормализовались или значительно улучшились показатели мочи (уменьшились признаки воспаления). Рост патогенных микроорганизмов в моче прекратился у 16 (84,2%) пациентов основной и 16 (84,2%) пациентов контрольной группы. Однако интенсивность боли статистически значимо снизилась только в основной группе, где пациенты оценили ее в среднем в 3,4 ± 0,8 балла, в то время как в группе сравнения этот показатель составил 5,4 ± 0,5 балла (p

Уратурия прекратилась у 13 (68,4%) больных основной группы и двоих (10,5%) пациентов группы сравнения. Оксалурия исчезла у всех пациентов основной группы и по-прежнему наблюдалась у трех (15,8%) пациентов группы сравнения.

При контрольном обследовании через месяц установлено, что в основной группе умеренная лейкоцитурия сохранялась у двух (10,5%) пациентов, а у 17 (89,5%) признаки воспаления в моче исчезли. В группе сравнения нормальное число лейкоцитов в моче отмечено у 16 (84,2%) пациентов, а у трех (15,8%) по-прежнему выявлялась лейкоцитурия. Рост уропатогенов в диагностически значимом титре имел место у трех пациентов в каждой группе. Оксалурия не обнаружена ни у одного пациента основной группы, однако оксалаты по-прежнему визуализировались в моче одного пациента группы сравнения. Соли мочевой кислоты в моче отсутствовали у всех пациентов основной группы, в то время как в группе сравнения уратурия сохранялась у 15 (78,9%) пациентов.

Обсуждение результатов

Мочекислые камни занимают небольшую долю в структуре уролитиаза – не более 15–20% [8]. Они могут образовываться как из эндогенных источников de novo за счет синтеза и катаболизма нуклеиновых кислот, так и экзогенным путем из-за особенностей диеты. В частности избыточное поступление с пищей животных белков (не только мяса, но и рыбы) способствует формированию уратных конкрементов [9, 10].

Уратный литиаз потенциально может быть излечен консервативно, без инвазивных вмешательств. К факторам риска образования уратов относятся гиперурикемия, гиперурикозурия, олигурия, низкий рН мочи. Гиперурикемия является показанием к назначению ингибитора ксантиноксидазы аллопуринола. Этот фермент катализирует превращение гипоксантина в ксантин и далее в мочевую кислоту – конечный продукт пуринового обмена [8].

Уратные камни успешно поддаются литолизу и in vitro, и in vivo на фоне приема Блемарена, представляющего собой смесь сухой лимонной кислоты, гидрокарбоната калия и цитрата натрия [11, 12]. Многие исследователи подчеркивают, что комбинированное применение цитрата натрия и ингибиторов ксантиноксидазы эффективнее при уратном уролитиазе [13]. А у больных тубулоинтерстициальным нефритом в сочетании с уратным уролитиазом подобная комбинация не только приводила к хемолизу камней, но и улучшала почечную функцию [13]. Предположительно зафиксированный более выраженный эффект ослабления интенсивности боли у больных хроническим неспецифическим пиелонефритом на фоне приема Блемарена объясняется минимизацией повреждающего действия солей на паренхиму почек.

Обнаружено, что при кальций-оксалатной форме МКБ гиперурикемия способствует появлению кристаллов оксалата кальция в моче [14]. Установлена целесообразность назначения Блемарена перед дистанционной ударно-волновой литотрипсией, поскольку прием этого препарата приводит к уменьшению размеров конкрементов и снижению их плотности. В результате у 86,7% больных уратным уролитиазом, получавших в предоперационном периоде курс Блемарена, дезинтеграция камня почки была проведена за один сеанс, а в контрольной группе, где операцию выполняли без предшествующего уролитолиза, этот показатель был существенно ниже – 65,5% [15]. Подтверждена высокая эффективность Блемарена, особенно в сочетании с аллопуринолом, в метафилактике мочекислых камней почек [16].

Гипоцитратемия сегодня рассматривается как ведущий пункт нарушения обмена веществ у больных кальций-оксалатными камнями и встречается у 60% таких больных [1]. Мочекислые камни формируются в кислой среде, поэтому необходимо употреблять в пищу фрукты и овощи, избегая, однако, избытка шпината, грибов, аспарагуса, зеленого горошка [17]. Сладкая кукуруза тоже должна быть исключена, поскольку способствует гиперурикемии [1]. Сок дыни, апельсина, лимона, лайма повышает уровень цитратов в крови и снижает риск образования камней [1]. Употребление в пищу свежих фруктовых соков предотвращает образование камней не только благодаря увеличению объема мочи, но и за счет высокого содержания в них калия и лимонной кислоты. Цитраты профилактируют образование мочевых камней двумя путями. Во-первых, они связывают кальций, что снижает сатурацию мочи. Во-вторых, связывают кристаллы оксалата кальция и тем самым способствуют прекращению их роста [18]. Ведущий фактор патогенеза мочекислых камней – низкий рН мочи. Поэтому цитрат калия, нормализующий кислотность мочи, – основополагающий компонент в лечении больных мочекислым уролитиазом [17].

Проспективные рандомизированные контролируемые исследования показали, что прием калия цитрата уменьшает вероятность формирования кальций-оксалатных камней [19]. При этом был отмечен пролонгированный эффект от цитратной смеси, сохранявшийся до трех лет [20].

Накоплен значительный опыт применения Блемарена у больных уратным уролитиазом. В исследовании С.Н. Калининой и соавт. у 58,3% больных с камнями мочеточников достигнут полный литолиз на фоне цитратной терапии Блемареном [21]. Аналогичные результаты получены П.В. Глыбочко и соавт.: двухмесячный курс цитратной терапии завершился полным растворением уратных камней мочеточников у 72% пациентов [22].

В Российской Федерации, особенно в Сибири и на Дальнем Востоке, наблюдается неблагополучная эпидемическая ситуация по туберкулезу [23]. Туберкулезный очаг воспаления может заживать посредством имбибирования солями кальция, во фтизиатрии существует понятие «туберкулезные очаги в фазе обызвествления». Подобный очаг обызвествления в почке ошибочно может быть диагностирован как МКБ. Выполнение литотрипсии в этом случае чревато фатальными последствиями. Если урогенитальный туберкулез сочетается с хроническим пиелонефритом и МКБ, что бывает нередко, то отсутствие эффекта от стандартной антибактериальной терапии объясняют резистентностью уропатогенов [24].

В стандартную полихимиотерапию туберкулеза входит пиразинамид, который может вызывать такой побочный эффект, как повышение уровня мочевой кислоты в плазме крови. В проводимом исследовании у больных урогенитальным туберкулезом через три месяца приема противотуберкулезных препаратов статистически значимо выросла экскреция мочевой кислоты. Выявленная закономерность служит основанием для введения в комплекс лечения больных туберкулезом цитратных смесей, например Блемарена. Исследование показало, что длительный инфекционно-воспалительный процесс в почках независимо от этиологии приводит к повышению экскреции оксалатов, причем при хроническом неспецифическом пиелонефрите выраженнее, чем при урогенитальном туберкулезе. Не вызывает сомнения, что МКБ может осложниться вторичным пиелонефритом, резистентным к стандартной терапии за счет формирования биопленок на поверхности конкремента. Однако этот процесс обоюдно-направленный – хронический пиелонефрит любой этиологии также способствует формированию кристаллов солей, что усугубляет воспалительный процесс и усиливает интенсивность боли. Установленный факт позволяет рекомендовать литолитическую терапию пациентам с пиелонефритом.

Выводы

Хронический инфекционно-воспалительный процесс в почках приводит к нарушению минерального обмена, увеличивает экскрецию уратов и оксалатов. Обнаружение в моче больного хроническим пиелонефритом этих солей является показанием к назначению курса Блемарена до стойкой нормализации рН мочи и растворения солей. Включение в комплекс лечения цитратной смеси не только способствует ожидаемому исчезновению уратурии, но и снижает выраженность болевого синдрома.

Пиелонефрит

У здорового человека моча стерильна, но бактерии способны проникать в мочевые пути из близко расположенных органов (кишечника, половых органов) восходящим путем (через мочеиспускательный канал, мочевой пузырь и мочеточники), а также через лимфатическую и кровеносную систему, и размножаться в мочевой системе. Пиелонефрит также развивается в тех случаях, когда нарушается отток мочи из почки.
Пиелонефритом может заболеть человек любого возраста, но чаще им болеют дети до 7 лет, женщины 18-30 лет, у которых появление пиелонефрита связано с началом половой жизни, беременностью или родами, и пожилые мужчины, страдающие аденомой простаты, простатитом или уретритом. Также одной из наиболее частых причин пиелонефрита является мочекаменная болезнь с частыми почечными коликами.
Вероятность развития пиелонефрита возрастает при снижении общего иммунитета организма, сахарном диабете, туберкулезе, гиповитаминозе и хронических воспалительных заболеваниях.
Пиелонефрит может быть острым и хроническим.
При остром пиелонефрите внезапно, резко повышается температура до 39-40оС, появляются слабость, озноб, головная боль, обильное потоотделение, возможны тошнота и рвота. Одновременно с температурой появляются боли в пояснице, как правило, с одной стороны. Боли носят тупой характер, но интенсивность их может быть различная.
Если заболевание развивается на фоне мочекаменной болезни, то атаке пиелонефрита обычно предшествует приступ почечной колики.
При отсутствии лечения заболевание либо переходит в хроническую форму, либо развиваются нагноительные процессы почки, которые проявляются ухудшением состояния человека и резкими скачками температуры (от 35-36оС утром до 40-41оС вечером).
Хронический пиелонефрит, как правило, является следствием недолеченного острого пиелонефрита, когда острое воспаление снято, но не удалось полностью уничтожить всех возбудителей в почке или восстановить нормальный отток мочи из почки.
Хронический пиелонефрит может постоянно беспокоить тупыми ноющими болями в пояснице, особенно в сырую холодную погоду. В некоторых случаях он приводит к стойкому повышению артериального давления. Кроме того, хронический пиелонефрит время от времени обостряется, и тогда у человека появляются все признаки острого процесса.

Диагноз
Проблема диагностики пиелонефрита заключается в том, что симптомы этого заболевания сходны с симптомами других заболеваний, связанных с воспалением мочевыводящих путей. Поэтому необходимо обращение к квалифицированному врачу-урологу.
Проводятся анализы крови, мочи, а также дополнительные исследования: УЗИ почек, рентгеновские исследования с использованием контрастных веществ. Чтобы определить вид инфекции необходимо сделать бактериологический посев пробы мочи и ПЦР-анализ на инфекции, а для исключения опухолевых процессов используют метод компьютерной томографии.
Лечение
Для лечения пиелонефрита применяют лекарственные методы, однако в тяжелых случаях, при запущенном заболевании дело может дойти и до хирургического лечения.
Профилактика
Профилактика пиелонефрита заключается, прежде всего, в том, чтобы вылечить заболевание, которое может привести к его развитию, как, например, мочекаменная болезнь и аденома простаты, а также любые заболевания, сопровождающиеся нарушением оттока мочи из почки.

Беременным женщинам необходимо не реже 1 раза в месяц проводить бактериологический анализ мочи.

Пиелонефрит (воспаление почек)

Принципиально пиелонефрит классифицируют на острый и хронический.

Острый пиелонефрит (воспаление почек)

– стремительно развивающееся и угрожающее жизни заболевание. Оно характеризуется нарастающим серозно-гнойным воспалением в почке, приводящим к выраженной интоксикации (отравлению организма инфекционными и прочими токсинами).

При этом пациент чаще всего предъявляет жалобы на боль в поясничной области («невозможно прикоснуться»), лихорадку (до 39 градусов с ознобом), выраженную общую слабость, головную боль, тошноту, рвоту, сухость во рту, вздутие живота. При отсутствии адекватного лечения воспаления почек может развиваться картина инфекционно-токсического шока: падение артериального давления, потеря сознания, тахикардия, бледность кожных покровов.

Основная отличительная черта острого воспаления почек – возможность быстрого прогрессирования с летальным исходом. Причина тому – особенности кровоснабжения. Через почки «проходит» 20-25 процентов циркулирующей крови, поэтому в ситуации, когда почка превращается, по сути, в гнойник существует опасность генерализации воспаления (распространения на весь организм).

Причины острого пиелонефрита

– инфекционный процесс в почке, вызываемый бактериями. Возбудители (чаще кишечная палочка – E.Coli) могут попадать в орган двумя основными способами: из нижних мочевых путей (например, из мочевого пузыря при хроническом цистите) и из крови (например, при наличии где-либо очага инфекции – кариес, тонзиллит, гайморит и т.д.). Однако на «ровном месте» пиелонефрит (воспаление почек) развивается крайне редко. Чаще всего существуют так называемые «предрасполагающие факторы»: мочекаменная болезнь, аномалии развития мочеполовых органов, наличие сужений мочеточников, аденома простаты и др.

При подозрении на острый пиелонефрит больного необходимо немедленно госпитализировать в специализированную клинику.

Хронический пиелонефрит (воспаление почек)

– вялотекущее инфекционно-воспалительное заболевание, характеризующееся поражением ткани (паненхимы) и чашечно-лоханочной системы почки.

В течении данного заболевания можно выделить две фазы. Ремиссия – затихание патологического процесса. Обострение – манифестация яркой клинической, лабораторной и патоморфологической симптоматики.

В основе хронического воспаления почек, как правило, лежат два компонента: нарушение оттока мочи из почек и наличие инфекции мочевыводящих путей.

Причины хронического пиелонефрита

— обычно развивается после острого пиелонефрита. Основные причины хронизации воспаления почек заключаются в следующем:

Неустраненное нарушение оттока мочи (пролечили острый пиелонефрит антибиотиками, а причину не устранили),
Некорректное лечение острого пиелонефрита (недостаточное по продолжительности лечение, неадекватные препараты),
Хронические очаги инфекции в организме (тозиллит, кариес, энтероколит и др.),
Иммунодефицитные состояния и болезни обмена веществ (например, сахарный диабет).

Хронический пиелонефрит – чрезвычайно распространенное заболевание. У взрослых воспаление почек встречается более чем у 200 человек на тысяч населения. При этом женщины страдают данным заболеванием в 4-5 раз чаще мужчин. Хронический пиелонефрит является самой частой причиной развития хронической почечной недостаточности.

Хроническое воспаление почек вялотекущее, но опасное заболевание. Суть его заключается в том, что по мере развития (периодические активизации и затухания воспаления) происходит постепенное рубцевание ткани почки. В конечном итоге орган полностью замещается рубцовой тканью и перестает выполнять свою функцию.

В фазе ремиссии хронический пиелонефрит может годами протекать без четкой клинической симптоматики. В начальных фазах воспаления почек больные могут периодически отмечать легкое недомогание, повышение температуры тела до субфебрильных значений (до 37,5 градусов), снижение аппетита, повышение утомляемости, слабые тупые боли в поясничной области, бледность кожных покровов. В анализе мочи наблюдается умеренное повышение количества лейкоцитов, бактериурия. При дальнейшем развитии воспаления почек отмечается прогрессирование описанных жалоб. Нарушение функции почек приводит к жажде, сухости во рту, образованию повышенного количества мочи, ночным мочеиспусканиям. В лабораторных анализах снижается плотность мочи. По мере углубления патологического процесса в почках развивается нефрогенная артериальная гипертензия (повышение давления), которая отличается особой «злокачественностью»: высокое диастолическое давление (более 110 мм.рт.ст) и устойчивость к терапии. В финальных стадиях заболевания отмечаются симптомы хронической почечной недостаточности.

Отдельной нозологией является «асимптоматическая бактериурия» — ситуация, когда никакой клинической и лабораторной симптоматики нет, но в моче определяется повышенное количество бактерий. В такой ситуации повышена вероятность развития манифестной инфекции мочевыводящих путей на фоне переохлаждения, снижения общего иммунитета и других провоцирующих факторов. Асимптоматическая бактериурия – повод для консультации уролога и выяснения ее причин!

Особую опасность имеет так называемый «пиелонефрит беременных». Суть его заключается в том, что увеличенная матка сдавливает мочеточники и нарушается отток мочи. На этом фоне возможно развитие тяжелых форм пиелонефрита, лечение которого весьма затруднительно, так как при беременности большинство антибиотиков противопоказаны. В этой связи у беременных необходим постоянный мониторинг показателей мочи. А при возникновении пиелонефрита (воспаления почек) часто требуется установка внутренних мочеточниковых стентов, осуществляющих отток мочи из почек.

Лечение пиелонефрита

заключается в первую очередь в устранении его причины — основного заболевания (мочекаменная болезнь, стриктуры мочеточника, аденома простаты и др.). Кроме того, необходима адекватная антимикробная терапия, подобранная на основании посева мочи и определения чувствительности бактерий к антибиотикам. Существует и целый ряд дополнительных методов лечения воспаления почек.

Что главное? Больной должен понимать, что хронический пиелонефрит – «ласковый убийца» почек. И если с ним не бороться – он наверняка приведет вас в отделение гемодиализа. Современные же методы лечения воспаления почек вполне позволяют эффективно предупреждать развитие этого недуга.

Хронический пиелонефрит / Заболевания / Клиника ЭКСПЕРТ

Хронический пиелонефрит – инфекционно-воспалительный процесс неспецифического характера, который может развиваться в одной или обеих почках и верхних отделах мочевыводящих путей. При этом происходит поражение паренхимы почки и чашечно-лоханочной системы. Среди заболеваний почек пиелонефрит является одним из самых распространенных.

Как правило, причина данной патологии бактериальная. В основном, инфекция попадает в почки по мочеточникам из мочевого пузыря и уретры. Другим путем возникновения воспалительного процесса является попадание микроорганизмов из очага инфекции с током крови или лимфы.

По статистике пиелонефрит больше характерен для женщин, которые страдают данной патологией в 6 раз чаще мужчин. Связано это, прежде всего, с анатомическими особенностями строения уретры – у женщин она более короткая, следовательно, инфекция быстрее попадает в почечную ткань. Кроме этого, пиелонефриту подвержены больше женщины в период беременности, а также дети в возрасте до 7 лет. У мужчин данное заболевание чаще развивается на фоне аденомы простаты и хронического простатита, что связано с затрудненным оттоком мочи. При наличии мочекаменной болезни развитию пиелонефрита одинаково подвержены представители обоих полов.

Классификация

Пиелонефрит по характеру течения классифицируют на:

острый
хронический

В зависимости от количества пораженных почек пиелонефрит бывает:

двухсторониий
односторонний

В зависимости от того, каким образом произошло проникновение инфекционного агента:

восходящий вариант (встречается чаще)
нисходящий вариант (встречается реже)

В зависимости от условий возникновения воспалительного процесса:

первичный
вторичный

По проходимости мочевыводящих путей выделяют пиелонефрит:

обструктивный
необстркутивный

Симптомы пиелонефрита

В зависимости от течения заболевания клинические проявления могут варьироваться.

При острой форме у пациента внезапно повышается температура, возникают боли в поясничной области,которые могут отдавать в паховую область и переднюю поверхность бедра.
Может появиться головная боль и общая слабость, что связано с проявлением интоксикации.
Помимо этого, при остром пиелонефрите могут возникать отеки, а также может быть повышение артериального давления.
В общем анализе мочи наблюдается возрастание уровня лейкоцитов, что является первым признаком начала острого воспалительного процесса. Реже встречаются в анализе мочи эритроциты, белок, цилиндры.
В общем анализе крови регистрируются изменения воспалительного характера, в частности, лейкоцитоз.

При хроническом пиелонефрите наблюдается сочетание следующих симптомов, выраженность которых зависит от степени тяжести заболевания:

Болевой синдром. Как правило, он является характерным для фазы активного воспаления, в то время как в течение латентного воспаления может полностью отсутствовать. Боль умеренной выраженности локализуется в поясничной области, а также в области боковых флангов живота. Обычно при первичном пиелонефрите болевой синдром наблюдается с обеих сторон, при вторичном – односторонний. Боль не зависит от положения тела. Может присутствовать симптом покалачивания в области поясницы (возникновение болезненности).
Часто аналогом боли может быть чувство зябкости в поясничной области.
Интоксикационный синдром. Проявляется слабостью и познабливанием при сохранении нормальной температуры тела. В вечернее время может быть лихорадка. Значительное повышение температуры наблюдается лишь у 20% пациентов.
Отечный синдром. Как правило, оечность возникает в утренние часы в области лица.
Синдром артериальной гипертензии. Развивается в среднем у 50-75% больных, чаще отмечается в период обострений.
Синдром нарушенного ритма отделения мочи. Для хронического пиелонефрита характерна никтурия (выделения большей части суточного объема мочи в ночное время) и поллакиурия (учащенное мочеиспускание).
Анемия, возникновение которой связано с угнетением выработки эритропоэтического фактора в почках за счет воспалительного процесса.
Изменения в общем анализе мочи носят непостоянный характер, выражаются в низком удельном весе мочи при отсутствии обострения, бактериурии и лейкоцитурии в период обострения заболевания.

При появлении подобных симптомов рекомендуется пройти обследование для исключения острого или хронического пиелонефрита!

При любой степени тяжести заболевания необходимо незамедлительно обратиться к врачу нефрологу за помощью, так как хронический пиелонефрит, особенно при наличии частых осложнений и отсутствии противорецидивного лечения, может привести к многочисленным осложнениям, среди которых основными являются следующие:

артериальная гипертензия почечного происхождения
хроническая почечная недостаточность.

Диагностика

В Клинике ЭКСПЕРТ отработан четкий алгоритм диагностики хронического пиелонефрита. Необходимое комплексное обследование включает:

Лабораторные методы

общий анализ мочи для выявления в ней признаков воспаления (бактерии, лейкоциты)
при выявлении бактерий в общем анализе мочи проводится посев мочи на флору и чувствительность ее к антибиотикам
выполняются клинический, биохимический анализ крови.

Вы можете начать обследование с проведения комплексного скрининга на пиелонефрит.

Инструментальные исследования

УЗИ почек, во время которого оцениваются ультразвуковые признаки изменения структуры почек.

Важно! Объем необходимого обследования может определить только врач нефролог.

Лечение пиелонефрита

Учитывая частоту заболеваемости пиелонефритом и высокую вероятность развития осложнений, подход к лечению должен осуществляться исключительно на профессиональном уровне. Самолечение чревато увеличением риска осложнений, а при острой форме – переходом в хроническую.

При выборе схемы лечения наши врачи руководствуются не только основными принципами лечения пиелонефрита, но и учитывают целый ряд прочих факторов: наличие сопутствующих заболеваний, состояние иммунной системы, возраст пациента.

При остром пиелонефрите выбор лечебной тактики будет зависеть от характера воспалительного процесса, формы заболевания, а также от индивидуальных особенностей течения. Общий подход к лечению базируется на подборе:

диеты
режима
гидратации
дезинтоксикационной терапии
антибактериальных медикаментов

Антибактериальная терапия является основным средством в быстром купировании симптомов острого пиелонефрита. Она сочетается с препаратами, оказывающими дезинтоксикационное действие, антигистаминными медикаментами, а также теми средствами, которые способствуют активизации защитных реакций организма. С целью повышения эффективности комплексной терапии острого пиелонефрита таже может быть назначена гипербарическая оксигенация.

При хроническом пиелонефрите подход к лечению определяется такими факторами, как давность заболевания, частота и продолжительность обострений. Режим в период обострения рекомендуется постельный, а при отсутствии обострения – обычный, исключая выраженные физические нагрузки, занятия профессиональным спортом.Диетического питания следует придерживаться всем пациентам, страдающим хроническим пиелонефритом, но в период обострений оно должно контролироваться более строго и соответствовать рекомендациям врача. В случае такого осложнения, как ренальная артериальная гипертензия, следует к минимуму свести употребление соли и уменьшить водные нагрузки в период выраженности отечного синдрома.

Медикаментозное лечение острого пиелонефрита направлено на устранение инфекционной причины заболевания. Еще одной группой препаратов, которые рекомендуется применять для лечения хронического пиелонефрита, являются средства, улучшающие микроциркуляцию в почечной ткани и уменьшающие проницаемость капилляров. В качестве вспомогательных средств, необходимых для проведения противорецидивного лечения, используют адаптогены, поливитамины, фитотерапевтические препараты с уросептическим эффектом.

В Клинике ЭКСПЕРТ придерживаются принципа этапности в лечении.

На первом этапе составляется план лечения, который включает:

режим
диету
подбор базисной терапии антибактериальными препаратами в сочетании с растительными уросептиками.

На втором этапе оценивается эффективность проводимой терапии:

Если на фоне применения антибактериальных препаратов активность заболевания снижается, клиническая симптоматика становится менее выраженной, то расширяется режим и диета, назначается профилактический курс лечения и назначается дата повторного визита к врачу.
Если на фоне проводимой терапии улучшения самочувствия не наступает, решается вопрос о назначении более сильных антибактериальных препаратов.

Третий этап лечения осуществляется после достижения стойкой ремиссии. Он представляет собой схему курсового профилактического лечения.

Даже после достижения долгосрочной ремиссии пациенту рекомендуется быть внимательным к себе и регулярно наблюдаться у врача нефролога, так как возможен рецидив заболевания.

Практически всем пациентам необходимо принимать рекомендованные врачом средства противорецидивной терапии. Некоторые препараты способствуют снижению риска развития обострений и хронической почечной недостаточности.

Прогноз

Если диагностика и лечение острого пиелонефрита начинается вовремя, сразу же после возникновения первых симптомов заболевания, то в большинстве случаев оно позволяет добиться полного выздоровления. Как правило, такой исход наблюдается в 90% клинических случаев. При развитии острого гнойного пиелонефрита благоприятный прогноз обеспечен при своевременно проведенном оперативном вмешательстве. В том случае, когда гнойный пиелонефрит осложняется уросепсисом или бактериотоксическим шоком, что бывает в 20% случаев, то прогноз, к сожалению, неблагоприятный.

При хроническом пиелонефрите прогноз определяется такими факторами, как длительность заболевания и активность воспалительного процесса. Неблагоприятный прогноз грозит в тех случаях, когда состояние пациента осложняется артериальной гипертензией почечного происхождения и хронической почечной недостаточностью.

Помните, что очень важно начать лечение на ранних стадиях болезни, так как в запущенных случаях, как правило, требуется применение длительной, тяжелой и дорогостоящей терапии.

Часто задаваемые вопросы

Излечим ли хронический пиелонефрит?

Хронический пиелонефрит – это хроническое заболевание инфекционной природы.Таким образом, имеющиеся лекарственные препараты направлены на уменьшение интенсивности воспалительного процесса, позволяют добиться длительной, а иногда и пожизненной ремиссии, но не могут полностью излечить заболевание.

Из-за чего возникает заболевание?

В основе пиелонефрита лежит инфекция мочевыводящих путей и формирование нарушения уродинамики(заброса мочи в вышележащие отделы мочевыделительной системы). Чаще болеют женщины, что связано с анатомическими особенностями. В пожилом возрасте заболевание одинаково распространено как у женщин, так и у мужчин.

Является ли заболевание противопоказанием к беременности?

Вынашивание беременности разрешается при стойкой ремиссии в течение 2-х лет отсутствия высокой степени повышения артериального давления. В этот период необходим регулярный контроль анализов мочи, применение растительных уросептиков (клюква, брусника).

Частые обострения, гипертензия, нарушение функции почек служит показанием к прерыванию беременности на любых сроках.

Может ли пиелонефрит проявляться резями при мочеиспускании?

Наличие рези или боли при мочеиспускании является проявлением цистита – воспаления мочевого пузыря, что может быть причинным фактором для дальнейшей восходящей инфекции, но не симптомом пиелонефрита.

Увеличивается ли риск заболеть пиелонефритом, если близкий родственник страдает данным заболеванием?

По наследству передается не пиелонефрит, а особенности анатомического строения мочевыводящих путей, что косвенно может в дальнейшем повышать риски нарушений уродинамики.

В основе заболевания – инфекция, не имеющая отношение к наследственным факторам.

Истории лечения

История №1

Пациентка Д., 26 лет обратилась в Клинику ЭКСПЕРТ с жалобами на жажду, учащенное безболезненное мочеиспускание в ночное время, повышение температуры до 37 С. Из анамнеза заболевания известно, что с детства выявлялись изменения в анализах мочи, проводилось лечение (какое не помнит) и до настоящего времени жалоб не предъявляла. Из анамнеза жизни известно, что пациентка недавно вышла замуж и свадебное путешествие семейная пара проводила в туристической поездке в апреле, проживая в палатке. Отмечает наличие переохлаждения, так как промочила ноги.

При объективном обследовании врач выявил симптом болезненного поколачивания по поясничной области с обеих сторон. При лабораторно-инструментальном обследовании выявлены бактерии и лейкоциты в общем анализе мочи, а при последующем посеве мочи определена микрофлора, вызвавшая обострение пиелонефрита и чувствительность к антибиотикам. При УЗИ почек установлены ультразвуковые критерии хронического пиелонефрита.

Пациентке было объяснено, что обострение хронического пиелонефрита было вызвано 2-мя важными для женщины факторами: изменение микрофлоры урогенитальной зоны (т.н. пиелонефрит «медового месяца») и переохлаждение.

До получения результатов посева мочи (длительность его выполнения – до 8-10 дней) пациентке было назначено антибактериальное лечение антибиотиком широкого спектра действия в сочетании с растительными уросептиками. Были даны рекомендации по образу жизни (не переохлаждаться, на время лечения – половой покой). После получения результатов чувствительности микроорганизмов к антибиотикам лечение выбранным препаратом было продолжено, так как к нему была подтверждена чувствительность выделенного микроорганизма.

Пациентка успешно окончила курс лечения, продолжает наблюдаться в Клинике ЭКСПЕРТ в течение 2-х лет. За период наблюдения рецидивов заболевания не отмечалось. Семья планирует рождение первенца под наблюдением акушера-гинеколога и нефролога.

История №2

Пациент Ш., 58 лет, обратился к неврологу с жалобами на дискомфорт в поясничной области. При осмотре неврологом причинно-следственной связи между симптоматикой и состоянием периферической нервной системы обнаружено не было. При тщательном сборе анамнеза было выявлено, что в течение нескольких лет пациента беспокоит затрудненное мочеиспускание. Обследовался урологом 8 лет назад, тогда же выявлена начальная стадия аденомы простаты с рекомендациями динамического наблюдения, чего пациент не выполнял.

Неврологом был проведен заочный консилиум с урологом и нефрологом, в результате которого было назначено обследование: клинический и биохимический анализы крови, онкомаркер патологии простаты, общий анализ мочи и УЗИ почек и простаты с определением остаточной мочи. В результате обследования были выявлены признаки воспаления мочевыделительной системы (признаки пиелонефрита) и прогрессирование аденомы простаты при сравнении с данными 8-летней давности.

Пациенту было объяснено, что виной обострения пиелонефрита явилось нарушение оттока и застой мочи в результате роста аденомы предстательной железы.
Мужчине было назначено антибактериальное лечение параллельно с консервативной терапией аденомы простаты. На фоне комплексной терапии воспаление купировано, больной продолжает лечение у уролога с регулярными осмотрами и своевременным обследованием у специалиста.

Болезни почек

Болезни почек… Этот недуг причиняет человеку и физические, и моральные страдания. Зачастую люди стесняются обратиться к врачу, и еще более осложняют свое состояние, запуская болезнь. Эти недуги коварны. Недолеченный фарингит, промоченные когда-то ноги, отложенный на неопределенное время визит к стоматологу – все это рано или поздно может привести к серьезным нарушениям в работе выделительной системы. Острая боль в пояснице, тошнота, рвота, кровь в моче – повод для немедленного обращения к врачу: только он может определить, что за недуг вас сразил.

Почечнокаменная болезнь

Почечнокаменная болезнь (мочекаменная болезнь) – заболевание, характеризующееся образованием в почках камней из веществ, входящих в состав мочи. Оно является одним из самых распространенных заболеваний на земном шаре. Если верить статистике, то почечнокаменной болезнью страдают около 180 млн человек. Причем камни в почках могут образовываться как у мужчин, так и у женщин, как у детей, так и у стариков.

Причин возникновения камней несколько. Прежде всего это нарушение кислотно-щелочного обмена веществ. Например, если ваши железы внутренней секреции функционируют неправильно и нарушен обмен веществ, то в моче будет происходить отклонение от обычной химической реакции, и в осадок будут постоянно попадать те или иные соли – оксалаты, фосфаты, ураты и др. В кислой моче в осадок выпадают ураты и оксалаты, в щелочной – фосфаты и карбонаты.

В механизме развития почечнокаменной болезни большая роль принадлежит инфекционным заболеваниям мочевыводящих путей, травмам почек, врожденным порокам и дефектам. Врожденные или приобретенные сужения мочеточников, различные заболевания мочевого пузыря и мочеиспускательного канала, нарушающие нормальное прохождение мочи, способствуют выпадению солей в осадок. Процесс ускоряется, если присоединяется инфекция. Инфицировать мочу могут такие заболевания, как ангина, кариес, аденома, различные заболевания женских половых органов и др. Из воспаленных очагов инфекция в виде слизи и гноя попадает в мочевые пути и становится остовом, на котором образуются камни. Особенно часто в инфицированной моче формируются фосфатные камни. Поэтому очень важно долечивать ангины, следить за состоянием зубов, не допускать половых инфекций.

Немаловажное значение (а порой основное) в развитии почечнокаменной болезни имеет характер питания, когда в пище человека содержится много различного рода минеральных солей.

Поэтому копченые, жареные продукты, мясные консервы – все это камнеобразующие продукты. Растительная пища способствует ощелачиванию мочи, а мясная – окислению. Может сказаться на образовании камней и недостаток витаминов А и D. Например, часто наблюдаемые явления почечнокаменной болезни у жителей Заполярья вызваны, по всей видимости, недостатком витаминов А и D, ультрафиолетовых лучей и преобладанием в рационе населения рыбной и мясной пищи.

Пиелонефрит

Пиелонефрит – воспалительное заболевание почки и почечной лоханки. Эта болезнь распространена не менее, чем почечнокаменная. Чаще всего виновниками возникновения пиелонефрита становятся органы дыхания. Возникает пиелонефрит и при заболеваниях, нарушающих отток мочи. Причинами этого могут стать аденома предстательной железы, мочекаменная болезнь, цистит, воспаление яичников у женщин и т. д.

Очень часто пиелонефрит возникает в период беременности, обычно это вызвано тем, что увеличенная матка сдавливает мочеточники, и отток мочи нарушается, хотя иногда беременность просто выявляет вялотекущий до этого воспалительный процесс в системе мочеотделения.

Острый пиелонефрит

Обычно острый пиелонефрит развивается быстро. Резко повышается температура до 38–40 °C, появляются боли в пояснице (причем боли могут быть как односторонние, так и двусторонние), моча становится мутной. Больные жалуются на выраженную потливость, головную боль, сильную общую слабость. Могут наблюдаться тошнота, рвота, сухость во рту, мышечные боли. Но установить точно диагноз можно только с помощью анализов.

В моче больного пиелонефритом обычно находят большое количество лейкоцитов и эритроцитов. Если у вас в графе «эритроциты» будет стоять «10 в поле зрения» – это означает, что уже есть отклонения от нормы. А если в моче будет белка 0,33—0,66 и эта цифра будет устойчива для нескольких сданных вами анализов, то уже можно бить тревогу. Иногда при анализе определяется большое количество слизи, микробов, приведших к заболеванию.

Хронический пиелонефрит

Хронический пиелонефрит не так уж легко распознать, так как в течение многих лет он может протекать скрыто, без каких-то симптомов вообще или с вялыми признаками: общая слабость, небольшая температура, боли в области поясницы. Только рентгенологическое обследование и анализы мочи и крови помогут достоверно установить диагноз. Хронический пиелонефрит может развиться и на фоне другого заболевания, создавшего условия для развития пиелонефрита.

Если запустить хронический пиелонефрит, то в почке могут образоваться участки больной ткани, которые при каждом обострении пиелонефрита будут увеличиваться, и здоровой почечной ткани будет оставаться все меньше. Постепенно будут гибнуть все новые и новые нефроны, функциональная способность почек будет снижаться.

Очень важно не запускать двусторонний пиелонефрит, иначе может развиться хроническая почечная недостаточность, а это – смерть.

Другим тяжелым осложнением пиелонефрита может стать пионефроз. При пионефрозе почка представляет собой мешок с гноем. Из устья мочеточника у таких больных, как паста из тюбика, выходит густой белый гной. Но это можно увидеть только с помощью специального прибора – цистоскопа.

К осложнениям хронического пиелонефрита можно отнести и вторичную гипертонию, которая очень трудно поддается лечению.

Пиелонефрит: диагностика и лечение | Семейная клиника А-Медия

Диагностика и лечение пиелонефрита урологами клиники А-Медия

Пиелонефрит — воспаление чашечно – лоханочной системы почки. Пиелонефритом может заболеть человек любого возраста, но чаще им болеют:

дети до 6 лет, у которых заболевание связано с анатомическими особенностями развития организма;
девушки и женщины 16-30 лет, у которых возникновение пиелонефрита связано с началом половой жизни, с беременностью или родами;
пожилые мужчины, страдающие доброкачественной гиперплазией предстательной железы (аденомой).

Кроме перечисленного, одной из наиболее частых причин пиелонефрита является мочекаменная болезнь (МКБ) и частые приступы почечной колики. Очень часто причиной пиелонефрита является острый цистит вовремя не вылеченный. Переохлаждение также может спровоцировать воспаление почки.
При всех этих заболеваниях и состояниях нарушается отток мочи из почки, что дает возможность размножаться в ней микроорганизмам. Также способствуют развитию пиелонефрита такие факторы, как снижение общего иммунитета организма, сахарный диабет, хронические воспалительные заболевания (хронический тонзиллит, хронический цистит, уретрит и т.п.). По своему течению пиелонефрит может быть острым и хроническим.

Симптомы пиелонефрита:

Заболевание начинается внезапно, резко повышается температура до 38,5-40 °С, появляются слабость, утомляемость, головная боль, обильное потоотделение, возможны тошнота и рвота. Одновременно с повышением температуры появляются боли в пояснице, боли могут быть как с одной стороны, так и с двух сторон. Боли постоянные, носят тупой характер, но интенсивность их может быть различная. Если заболевание развивается на фоне мочекаменной(МКБ) болезни, то атаке пиелонефрита предшествует приступ почечной колики . Мочеиспускания при не осложненной форме пиелонефрита может быть не нарушено, но может быть учащено и болезненно.

При отсутствии лечения заболевание либо переходит в хроническую форму, т.е. развивается хронический пиелонефрит, либо развиваются нагноительные процессы — апостематозная форма пиелонефрита, абсцесс или карбункул почки. Нагноительные процессы проявляются выраженным ухудшением общего состояния больного, резкими скачками температуры (от 35-36 °С утром до 40-41 °С вечером). ( Если у Вас появились указанные симптомы незамедлительно обратитесь к урологу )
Хронический пиелонефрит, как правило, является следствием не долеченного острого пиелонефрита, когда удалось снять острое воспаление, но не удалось полностью уничтожить всех возбудителей воспаления в почке и восстановить нормальный отток мочи из почки. Хронический пиелонефрит может постоянно беспокоить пациента тупыми ноющими болями в пояснице, особенно в сырую холодную погоду. Кроме того, хронический пиелонефрит время от времени обостряется, и тогда появляются все признаки острого пиелонефрита процесса. Лечение хронического пиелонефрита принципиально такое же, как и острого, но более длительное и трудоемкое .

Лечение пиелонефрита:

Больным с острым пиелонефритом рекомендуют лечиться в стационаре. Не осложненная форма пиелонефрита лечится консервативно, проводится антибактериальная, противовоспалительная, дезинтоксикационная и иммуностимулирующая терапия. Лечение проводится до тех пор, пока из мочи больного полностью исчезнут бактерии. Обычно лечение пиелонефрита составляет от 2- х до 3- х недель. При нагноительных осложнениях пиелонефрита, показана операция. Также к оперативному вмешательству приходится прибегать при мочекаменной болезни, если камень не отходит самостоятельно из мочевыводящих путей и его не удается устранить инструментальными методами.

Профилактика:

Основной рекомендацией по профилактике пиелонефрита является лечение основного заболевания, которое может привести к его развитию, в первую очередь — мочекаменной болезни и аденомы предстательной железы, а также всех заболеваний, которые сопровождаются нарушением оттока мочи из почки. Беременным женщинам, а особенно с многоплодием, многоводием, с крупным плодом или узким тазом необходимо 1 раз в месяц проводить общий анализ мочи и бактериологическое исследование мочи (посев).

Смотрите также: Пиелонефрит: симптомы и лечение.

чем грозит инфекция в почке

Пиелонефрит является наиболее распространенной урологической патологией, в основе развития которой лежит неспецифическое инфекционное воспаление чашечно–лоханочной системы и паренхимы одной или обеих почек. Возбудителями пиелонефрита чаще всего являются грамотрицательные бактерии кишечной группы, реже болезнь вызывают хламидии, микоплазма, уреаплазма и дрожжеподобные грибы, проникающие в мочевые пути из близлежащих органов (например, кишечника) восходящим путем, а также по лимфатической или кровеносной системе.

Нередко пиелонефрит протекает латентно, напоминая о себе только периодическими обострениями, что вводит в заблуждение многих пациентов и служит причиной легкомысленного отношения к опасному заболеванию. А между тем несвоевременное обращение к врачу, запоздалое или нерегулярное лечение становятся причиной серьезных, порой необратимых нарушений структуры и функции этого жизненно важного органа.

Чаще всего пиелонефриту подвержены молодые женщины в возрасте 18 — 30 лет после начала половой жизни, во время беременности и родов, что связано с особенностями анатомического строения мочевыводящих путей. По этой же причине в детском возрасте девочки страдают от заболевания чаще мальчиков. У мужчин после 60 лет провоцирующим фактором болезни является нарушение оттока мочи на фоне гиперплазии (увеличения) предстательной железы. Очень часто развитию недуга способствуют переохлаждение, сниженный иммунитет, мочекаменная болезнь, врожденные аномалии развития почек, мочевого пузыря и уретры, сахарный диабет.

Для острого пиелонефрита (или обострения хронической формы) характерно внезапное начало, сопровождающееся резким подъемом температуры тела до 39 — 40°C, избыточным потоотделением, отсутствием аппетита, общей слабостью, головной и мышечной болью, а также тошнотой и рвотой. Кроме того, человека беспокоит тупая одно– или двусторонняя боль в поясничной области, которая может отдавать в низ живота. Боль часто усиливается при физической нагрузке, быстрой ходьбе или поднятии тяжести. При длительном хроническом воспалении одной или обеих почек боль носит неопределенный характер, а лихорадка либо не возникает вовсе, либо имеет определенную периодичность. В результате прогрессирования хронического пиелонефрита происходит нарушение функционирования почек, в связи с чем уменьшается удельный вес мочи, повышается артериальное давление, присоединяются отеки и развивается почечная недостаточность.

Как правило, выявление острой формы пиелонефрита не вызывает затруднений у врача, поскольку ей свойственна яркая клиническая картина — сочетание весьма интенсивной боли в поясничной области с высокой лихорадкой, а также частое (иногда болезненное) мочеиспускание. Моча при этом становится мутной (с осадком) и приобретает темно–желтый цвет. Лабораторное и бактериологическое исследование мочи помогает подтвердить предполагаемый диагноз. Ультразвуковое исследование и урография, а в некоторых случаях и компьютерная томография почек выявляют структурные изменения в органе.

Главная задача лечения пиелонефрита в остром периоде — быстро восстановить нарушенный отток мочи и предотвратить прогрессирование воспаления, гнойное «расплавление» почки и инфекционно–токсический шок. Лечение острого пиелонефрита проводят в стационарных условиях и назначают постельный режим, строгую диету и комплексную лекарственную терапию, наиболее важным компонентом которой является применение антибактериальных препаратов. Рациональный выбор лекарственного средства врач проводит с учетом чувствительности бактерий, которые были обнаружены при посеве мочи на микрофлору. Если заболевание протекает без осложнений, хирургическое вмешательство не требуется. В некоторых случаях требуется катетеризация мочеточников при помощи специальных стентов для восстановления нарушенного оттока мочи из пораженной почки. После устранения острого воспалительного процесса необходимо дважды в год проходить УЗИ почек, следить за динамикой лабораторных показателей крови и мочи, соблюдать молочно–растительную диету — исключить экстрактивные вещества, крепкий чай и кофе, консервы, острую пищу, алкоголь; ограничить потребление мясных блюд и соли.

Берегите здоровье: при появлении боли в области почек немедленно обращайтесь за помощью к врачу!

Владимир ХРЫЩАНОВИЧ, доктор медицинских наук.

Советская Белоруссия № 119 (25001). Пятница, 24 июня 2016

Дата публикации: 20:58:24 23.06.2016

Случай ксантогранулематозного пиелонефрита, ассоциированного с почечно-дуоденальным свищом

Case Rep Med. 2017; 2017: 8069205.

Р. Конор Холтон-Берк

Медицинский колледж Бейлора, One Baylor Plaza, BCM620, Хьюстон, Техас 77030, США

Mini Varughese

Медицинский колледж Бейлора, One Baylor Plaza, BCM620, Хьюстон, Техас 77030, США

Академический редактор: Масахиро Кохзуки

Поступило 11 января 2017 г .; Принята в печать 16 марта 2017 г.

Это статья в открытом доступе, распространяемая по лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии правильного цитирования оригинальной работы.

Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Abstract

Ксантогранулематозный пиелонефрит (XGP) — редкая форма пиелонефрита, связанная с повторной инфекцией, хроническим воспалением и непроходимостью.Известно, что различные свищи, в том числе кишечные, связаны с XGP. Здесь 55-летняя женщина с множественными ранее перенесенными почечными камнями обратилась с жалобой на дизурию и боли в спине. Компьютерная томография (КТ) с контрастным усилением выявила плотность мягких тканей в ее почечной лоханке и периренальном пространстве, соответствующую XGP, а также канал, соединяющий верхний полюс ее правой почки со второй частью двенадцатиперстной кишки. Это открытие было впоследствии подтверждено во время чрескожной нефростомии, установки стента, последующего исследования тонкой кишки и эндоскопии верхних отделов.Ей был поставлен диагноз XGP с ассоциированной почечно-дуоденальной фистулой, в конечном итоге вылечили ее путем открытой нефрэктомии с удалением свища. Гистопатологический анализ соответствовал диагнозу XGP без злокачественной или инфекционной причины свища. XGP следует учитывать при диагностике пациентов с дизурией и болями в спине, особенно при наличии обструкции или хронического воспаления в анамнезе. Сопутствующие свищи также следует учитывать перед хирургическим вмешательством, чтобы предотвратить осложнения.

1.Введение

Мы сообщаем о случае 55-летней женщины с дизурией и болезненностью реберно-позвоночного угла, у которой был обнаружен правосторонний ксантогранулематозный пиелонефрит (XGP), связанный с почечно-дуоденальным свищом. Этот результат был подтвержден КТ, чрескожной нефростомией, установкой стента, последующим исследованием тонкой кишки и эндоскопией верхних отделов. Гистологический анализ биопсии тонкой кишки не выявил злокачественной или инфекционной этиологии.

2. Описание клинического случая

Поступила 55-летняя женщина с рецидивирующим нефролитиазом в течение 2 месяцев с прогрессирующей утомляемостью, потерей веса, дизурией и лихорадкой.У нее в анамнезе не было урологических инструментов. При осмотре у нее была обнаружена легкая двусторонняя болезненность нижнего квадранта живота и выраженная болезненность реберно-позвоночного угла с правой стороны. Первоначальная лабораторная оценка показала пиурию, но не гематурию или лейкоцитоз. КТ брюшной полости и таза с контрастным усилением выявила плотность мягких тканей в области таза и периренального пространства, а также множественные внутрипочечные гиподенсные скопления, соответствующие ксантогранулематозному пиелонефриту.В собирательной системе и правой чашечке были обнаружены два небольших необструктивных камня с соответствующими воспалительными изменениями. Дополнительно был визуализирован тракт, простирающийся от верхнего полюса почки ко второй части двенадцатиперстной кишки ().

Компьютерная томография брюшной полости, показывающая свищ между верхним полюсом правой почки и двенадцатиперстной кишкой.

Во время последующей чрескожной нефростомы визуализировался контраст, распространяющийся от почечных чашечек в двенадцатиперстную кишку и желудок пациента ().Во время установки мочеточникового стента снова визуализировался контраст, текущий в тонкую кишку и желудок. Последующее исследование тонкой кишки подтвердило наличие свища, простирающегося от второй части двенадцатиперстной кишки до верхнего полюса правой почки (). Верхняя эндоскопия была выполнена, чтобы исключить злокачественную этиологию, еще раз подтвердив наличие почечно-дуоденального свища. Биопсия узловой области рядом со свищом в дуоденальном переходе D1 / D2 выявила воспалительные изменения и отсутствие признаков злокачественности.

Контраст течет из правой чашечки почки в двенадцатиперстную кишку и желудок во время попытки установки PCN.

Последующее исследование тонкой кишки, демонстрирующее контрастное течение из второй стадии двенадцатиперстной кишки через свищ в направлении правой почки.

После установки мочеточникового стента и восьми дней лечения цефтриаксоном внутривенно у пациента исчезла утомляемость, дизурия и болезненность реберно-позвоночного угла. Был поставлен диагноз XGP, связанный со спонтанной почечно-дуоденальной фистулой, и пациент был выписан в стабильном состоянии на пероральных антибиотиках.После выписки выполнена амбулаторная открытая нефрэктомия с удалением почечно-дуоденального свища. Общие результаты и хирургическая патология выявили острый хронический пиелонефрит с многоядерными гигантскими клетками в соответствии с XGP.

3. Обсуждение

Впервые описанный Schlagenhaufer [1], XGP представляет собой необычную форму пиелонефрита, часто возникающую при повторных инфекциях, хронической обструкции и воспалении. Хотя точная патофизиология еще не выяснена, считается, что хроническая обструкция и воспаление запускают пролиферацию нагруженных липидами макрофагов, что приводит к нагноению и разрушению паренхимы почек.Эта теория подтверждается наблюдением, что камни мочевыводящих путей присутствуют у 70–79% пациентов с XGP [2]. XGP составляет примерно 1% случаев пиелонефрита, зарегистрированных во всем мире [3].

Хотя XGP редко встречается в общей популяции, он является относительно распространенным вариантом, обнаруживаемым при хирургическом лечении пиелонефрита. В одной серии было установлено, что это гистопатологический диагноз в 20% таких случаев [4]. Эпидемиологически чаще всего встречается у женщин старше 40 лет [4].Сахарный диабет, нарушение иммунной системы и нарушение липидного обмена также считаются факторами риска развития этого состояния. Клинические проявления неспецифичны, наиболее частыми являются лихорадка, потеря веса и симптомы со стороны нижних мочевыводящих путей [3]. Соответственно, визуализация помогает в диагностике, поскольку и УЗИ, и КТ представляют собой чувствительные методы диагностики [5]. Хотя и не присутствует в нашем случае, «признак медвежьей лапы», при котором кисты, заполненные липидными макрофагами, расширяют почечную лоханку и чашечки, является распространенной рентгенологической находкой в случаях рентгенографического исследования [6].Плоскоклеточный рак почки, как известно, имитирует XGP рентгенологически, в то время как XGP, как известно, имитирует как опухоль Вильмса, так и почечно-клеточную карциному, поэтому окончательный диагноз должен быть поставлен гистологически [7, 8]. Поскольку XGP приводит к деструкции паренхимы, делая пораженную почку нефункциональной, нефрэктомия является окончательным методом лечения [9].

Хотя XGP обычно ограничивается пораженной почкой, иногда он распространяется на соседние ткани. Малек и Элдер классифицировали распространение болезни на следующие стадии [10].

Стадия I (Нефрик). Заболевание ограничивается паренхимой почек.

Стадия II (нефритическая и перинефрическая). Болезненные процессы затрагивают как паренхиму, так и околопочечный жир.

Этап III. Заболевание распространяется на прилегающую структуру или забрюшинное пространство.

Среди заболеваний Стадии III образование свищей, как известно, связано с XGP, с сообщениями о формировании свищей на коже, бронхах, поясничной мышце и кишечнике [11, 12].Вероятно, это связано с хроническим воспалением, приводящим к прилипанию и последующей перфорации почечной ткани к соседним структурам, хотя также возможно, что начальное образование свища приводит к хроническому воспалению и последующему XGP. В зависимости от серии случаев свищи могут быть обнаружены до 8% случаев XGP. Среди кишечных свищей реноколичественные свищи являются наиболее частыми, вероятно, из-за прилегания голой задней стенки левой ободочной кишки к передней поверхности левой почки [12].Насколько нам известно, имеется только одно предыдущее сообщение о XGP, связанном с почечно-дуоденальным свищом [5]. Как и в этом случае, лечение XGP с сопутствующим образованием свища представляет собой хирургическую нефрэктомию с одновременным восстановлением свища.

Хотя XGP остается редкостью, с которой можно столкнуться в клинической практике, важно знать о возможности, особенно у пациентов с хронической мочекаменной болезнью. Когда все же происходит XGP, необходимо знать о возможности образования свища до хирургического вмешательства, чтобы избежать хирургических осложнений у пациента.

Благодарности

Авторы хотели бы поблагодарить доктора Даниэля Мушера за его ценные советы по этой рукописи.

Конфликт интересов

У авторов нет конфликта интересов.

Ссылки

1. Schlagenhaufer F. Ueber eigentumliche Staphylomykosen der Nieren und des pararenalen Bindegewebes. Frankfurter Zeitschrift Fur Pathologie . 1916; 19: 139–148. [Google Scholar] 2. Зафаранлоо С., Джерард П. С., Брик Д. Ксантогранулематозный пиелонефрит у детей: анализ по методам диагностики. Урологическая радиология . 1990. 12 (1): 18–21. DOI: 10.1007 / bf02923958. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 3. Сиддаппа С., Рампрасад К., Муддеговда М. К. Ксантогранулематозный пиелонефрит: ретроспективный обзор 16 случаев. Корейский журнал урологии . 2011. 52 (6): 421–424. DOI: 10.4111 / kju.2011.52.6.421. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 4. Аддисон Б., Заргар Х., Лилич Н., Меррилис Д., Райс М. Анализ 35 случаев ксантогранулематозного пиелонефрита. Хирургический журнал ANZ .2015; 85 (3): 150–153. DOI: 10.1111 / ans.12581. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 6. Сеговис К. М., Дайер Р. Б. Знак «медвежья лапа». Абдоминальная визуализация . 2015; 40 (6): 2049–2050. DOI: 10.1007 / s00261-015-0358-3. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 7. Кху Х. В., Ли С. Х. Плоскоклеточный рак почек, имитирующий ксантогранулематозный пиелонефрит: отчет о клиническом случае и обзор литературы. Отчеты о случаях радиологии . 2016; 11 (2): 74–77. DOI: 10.1016 / j.radcr.2016.02.012. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 8.Юманн С., Шу А., Акоко Л., Сканлан П. История болезни: ксантогрануломутозный пиелонефрит, проявляющийся как «опухоль Вильмса» BMC Urology . 2016; 16 (1, статья 36) DOI: 10.1186 / s12894-016-0155-5. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 9. Коркес Ф., Фаворетто Р. Л., Брольо М., Сильва С. А., Кастро М. Г., Перес М. Д. С. Ксантогранулематозный пиелонефрит: клинический опыт с 41 случаем. Урология . 2008. 71 (2): 178–180. DOI: 10.1016 / j.urology.2007.09.026. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 10.Малек Р. С., старейшина Дж. С. Ксантогранулематозный пиелонефрит: критический анализ 26 случаев и литературы. Урологический журнал . 1978. 119 (5): 589–593. [PubMed] [Google Scholar] 11. Сной З., Савич Н., Регват Дж. Позднее осложнение почечного камня: свищи поясничной мышцы, кожи и бронхов. Международный бразильский журнал урологии . 2015. 41 (4): 808–812. DOI: 10.1590 / s1677-5538.ibju.2014.0541. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 12.Бхимреддеппа Патил С., Сидданагуда Патил Г., Шиванна Кундараги В., Нанагуда Бирадар А. Случай ксантогранулематозного пиелонефрита со спонтанным реноколичественным свищом. Турецкий урологический журнал . 2013. 39 (2): 122–125. DOI: 10.5152 / tud.2013.026. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

Посев мочи — лабораторные тесты онлайн AU

Краткий обзор

Также известен как

MCS мочи; микроскопия и посев мочи; посев мочи и чувствительность; C&S

Зачем сдавать анализы?

Посев мочи используется для диагностики инфекции мочевыводящих путей

Когда проходить тестирование?

Если вы испытываете симптомы ИМП, например боль при мочеиспускании.

Требуется образец?

Образец «чистой» мочи в середине потока; образец мочи катетера «внутрь-наружу»; образец мочи надлобкового аспирата

Информационный лист для пациента Quick Read

Что тестируется?

Моча — один из продуктов жизнедеятельности организма. Он вырабатывается почками и накапливается в мочевом пузыре до момента мочеиспускания. Моча в мочевом пузыре обычно стерильна (не содержит организмов), однако, если бактерии или дрожжи попадают в мочевыводящие пути, они могут размножаться и вызывать инфекцию мочевыводящих путей (называемую ИМП).Бактерии обычно присутствуют вокруг отверстия уретры (трубки, ведущей от мочевого пузыря к внешней стороне тела). Сбор мочи на посев (MCS) должен выполняться осторожно, чтобы избежать загрязнения образца этими бактериями.

Поскольку моча сама по себе может служить питательной средой, любые присутствующие бактерии, включая контаминирующие микроорганизмы, будут быстро размножаться, если образец мочи будет стоять при комнатной температуре. По этой причине образцы мочи после сбора следует охладить (примерно до 4 ° C) и как можно скорее доставить в лабораторию.

Неосложненные инфекции мочевыводящих путей (ИМП или цистит) в основном возникают у небеременных женщин, у которых нет аномалий мочевыводящих путей. Острый неосложненный цистит (инфекция мочевого пузыря) и пиелонефрит (инфекция почек) чаще всего вызываются Escherichia coli (от 70 до 95% случаев) и Staphylococcus saprophyticus (от 5 до 10% случаев).

Осложненные ИМП возникают у пациентов с патологией мочевыводящих путей. E.coli — наиболее распространенный патолог (от 20 до 50% случаев), но более широкий спектр бактерий (например, Klebsiella , Proteus , Pseudomonas видов) также вызывают инфекцию. Симптоматические ИМП, вызванные дрожжевыми грибками, такими как Candida, встречаются редко.

ИМП у мужчин редки; хотя чаще возникает с возрастом и аномалиями мочевыводящих путей. У мужчин следует учитывать инфекцию простаты (простатит). Может оказаться полезным измерение уровня ПСА в анализе крови.

Как отбирается образец для тестирования?

Образец мочи «в середине потока» — это наиболее распространенный сбор мочи, необходимый для того, чтобы не попадать в уретру и на руки.

Рекомендации по отбору пробы мочи из средней части потока:

Пациенты женского пола:

Откройте емкость со стерильной мочой и возьмите ее в одну руку. Сядьте на унитаз, широко расставив ноги. Пальцами другой руки разведите половые губы — моча не должна касаться ваших половых губ или пальцев.Начало отхождения мочи прямо в унитаз. Через несколько секунд слейте мочу в емкость. Когда емкость наполовину заполнена (20-30 мл), плотно закрутите крышку. ЗАПРЕЩАЕТСЯ загрязнять мочу пальцами.

Пациенты мужского пола:

Откройте емкость для мочи и возьмите ее в одну руку. Если вы не обрезаны, втяните крайнюю плоть. Начните мочу прямо в унитаз. Через несколько секунд слейте мочу в емкость. Когда емкость наполовину заполнена, плотно закрутите крышку.ЗАПРЕЩАЕТСЯ загрязнять мочу пальцами.

ПОМНИТЕ: не собирайте первую порцию мочи.

Руки следует мыть до и после сбора.
Убедитесь, что на контейнере указано ваше имя, дата рождения и дата сбора.

Незагрязненные образцы также можно получить от людей, которые катетеризованы в соответствии с теми же гигиеническими процедурами, что и конец катетера.

Другие методы сбора требуют, чтобы медицинский работник вставил катетер в мочевой пузырь (катетер in-out) или иглу в мочевой пузырь (надлобковый аспират), и они более инвазивны для человека, но могут быть необходимы людям, которые не могут для сбора мочи в середине струи и у тех, у кого еще нет катетера.

Как образец тестируется в лаборатории?

Образец мочи первоначально оценивается под микроскопом или прибором для подсчета клеток, и подсчитываются видимые клетки. Наличие большого количества лейкоцитов («гнойных клеток») явно указывает на ИМП. Рост смешанных типов бактерий в посеве мочи или присутствие большого количества плоских эпителиальных клеток (клеток, происходящих из кожи, а не из мочевого пузыря) при микроскопии обычно указывает на плохо собранный образец и загрязнение нормальной флорой половых путей.

Затем культивируют небольшое количество мочи (обычно 10 микролитров) и помещают на чашки с агаром, которые помещают в инкубатор на 24 часа. Культура обычно считается «отрицательной», если через 24 часа на чашках не обнаруживается значительного роста. Иногда культуры могут быть продлены для поиска необычных организмов.

Если бактерии или дрожжи растут, подсчитывается общее количество организмов (количество колоний), при этом концентрация жизнеспособных бактерий в образце мочи выражается в колониеобразующих единицах на литр (КОЕ / л).ИМП обычно определяется как количество бактерий> 10 ⁸ КОЕ / л в образце мочи в середине потока. Более низкое количество бактерий (10 ⁵ КОЕ / л или более) может также указывать на ИМП у женщин с симптомами, пациентов с ИМП, вызванных другими микроорганизмами, кроме Escherichia coli и Proteus , мужчин и пациентов, уже принимающих антибиотики.

Организмы идентифицируются по характеристикам роста, протеомным тестам и / или дополнительным биохимическим тестам.

Дальнейшие тесты определяют, какие антибиотики могут быть эффективными при лечении инфекции (тесты на чувствительность).

Исследование эпигенетики в биологии клеток почек — Клиника Мэйо

@inbook {5e2b0e3dbb764be5bb5225caa443e6b0,

title = «Исследование эпигенетики в биологии клеток почек»,

аннотация = «Изучение наследственных изменений ДНК в генах наследуемых белков — это наследственные изменения. за исключением мутаций в последовательности гена.Эпигенетическая регуляция играет фундаментальную роль в процессах биологии почечных клеток посредством действия метилирования ДНК, модификаций хроматина с помощью эпигенетических регуляторов и взаимодействия с помощью факторов транскрипции и некодирующих видов РНК.Заболевания почек, включая острое повреждение почек, хроническое заболевание почек, нефритический и нефротический синдромы, пиелонефрит и поликистоз почек, вызваны аберрантной активностью многочисленных сигнальных путей даже в отдельных клетках почек. Эпигенетические изменения, включая метилирование ДНК, ацетилирование и метилирование гистонов, некодирующие РНК и посттрансляционные модификации белков, могут нарушить основные пути, которые защищают почечные клетки от неконтролируемого роста, апоптоза и установления других связанных с почками синдромов, которые были признаны одним из критические механизмы регуляции функциональных изменений, которые управляют и поддерживают фенотип заболевания почек.В этой главе мы кратко суммируем эпигенетические механизмы в биологии клеток почек и эпигенетические основы развития почек, а также вводим эпигенетические методы, которые могут быть использованы для исследования молекулярного механизма биологии клеток почек и заболеваний почек, в первую очередь с упором на интеграцию метилирования ДНК. и технологии иммунопреципитации хроматина в исследованиях, связанных с заболеванием почек. Будущие исследования с использованием этих новых технологий выяснят, как изменения в эпигеноме почечных клеток взаимодействуют с генетическими аберрациями для инициации и прогрессирования заболевания почек.Включение эпигеномного тестирования в клинические исследования имеет важное значение для будущих исследований эпигенетических биомаркеров и точной медицины с использованием новых эпигенетических методов лечения. »,

keywords =« Бисульфитное преобразование, хроматин, метилирование ДНК, эпигенетика, модификация гистонов, почки »,

author = «Ли, {Линда Сяоянь} и Эвуд Агборбесонг, и Лу Чжан, и Сяоган Ли»,

note = «Информация о финансировании: XL благодарит за поддержку грант R01 DK084097 Национального института здравоохранения и исследовательский грант Фонда PKD, а также Центр исследований и переводов Канзаса (P30 DK106912) и Центр PKD переводов Mayo (P30 DK0

).Авторские права издателя: {\ textcopyright} 2019 Elsevier Inc. «,

год =» 2019 «,

doi =» 10.1016 / bs.mcb.2019.04.015 «,

language =» English (US) «,

isbn = «9780128170823»,

series = «Методы клеточной биологии»,

publisher = «Academic Press Inc»,

pages = «255—278»,

editor = «Thomas Weimbs»,

booktitle = «Методы клеточной биологии»,

}

Исследовательская программа Смита | UCSF Department of Urology

Контактная информация: Джеймс Смит, MD, MS
[адрес электронной почты защищен]

Финансирование: Отделение урологии, NIH, UCSF

ТЕКУЩАЯ ПРОГРАММА ИССЛЕДОВАНИЙ И ИНТЕРЕСЫ:

Доктор.Основные исследовательские интересы Смита сосредоточены на изучении рака, сохранения фертильности и воздействия лечения рака на мужскую репродуктивную биологию. В сотрудничестве с несколькими другими исследователями доктор Смит пытается ответить на вопросы в нескольких ключевых областях:
1. Механизм и регуляция подвижности сперматозоидов
Мужчины, получающие химио- и лучевую терапию от рака, часто страдают от значительного снижения концентрации сперматозоидов или подвижность, ключевые показатели функции сперматозоидов. В этом сотрудничестве с Dr.Полина Лишко, преподаватель отделения MCB Калифорнийского университета в Беркли, мы изучаем функциональные свойства сперматозоидов человека на разных этапах их развития с помощью техники «Sperm Patch Clamp». Этот метод позволяет измерять ток через ионные каналы мембраны сперматозоидов. Мы идентифицировали несколько новых промоторов и ингибиторов, регулирующих эти каналы. С помощью этого подхода мы стремимся лучше понять влияние лечения рака на функциональные свойства сперматозоидов.

2.Исследование ингибиторов тирозинкиназы
Ингибиторы тирозинкиназы (TKI) представляют собой целевой класс методов лечения рака, которые предлагают многим онкологическим больным новые способы борьбы с их болезнью. В сотрудничестве с доктором Лишко в этом проспективном исследовании мужчин, получающих TKI, будет оценено влияние этого целевого лечения рака на фертильность на свойства анализа спермы, а также его потенциал для ингибирования функциональных характеристик сперматозоидов. Набор начался в ноябре 2012 года.

3. Идентификация и дифференциация сперматогониальных стволовых клеток
Дифференциация SSC до зрелых сперматозоидов была продемонстрирована на модельных животных системах.Ни одно исследование еще не позволило успешно развить эту способность у людей. Этот подход имеет потенциал для лечения мужчин, оставшихся без спермы после лечения рака. Сотрудничая с доктором Нам Траном, мы стремимся: 1) Идентифицировать SSC из свежих и криоконсервированных образцов с использованием методов иммуногистохимии и FACS; 2) индуцировать in vitro дифференцировку SSC в ранние мейотические сперматозоиды; 3) Побуждают мейотические клетки к созреванию в сперматозоиды.

4. Стоимость лечения бесплодия
В исследованиях, основанных на ретроспективных и проспективных когортах пациентов, обращающихся за лечением бесплодия, в сотрудничестве с доктором.Патрисия Кац из Института исследований политики здравоохранения, Смит продолжает изучать использование услуг по лечению бесплодия, личные расходы на фертильность, временные затраты, связанные с лечением бесплодия, а также социально-экономические различия, с которыми пары сталкиваются при обращении за помощью в области репродуктивного здоровья.

границ | Различная роль TGF-β в заболевании почек

Введение

Все больше данных показывает, что хроническая болезнь почек (ХБП) является глобальной болезнью (Romagnani et al., 2017). Распространенность и заболеваемость ХБП за последние 30 лет выросли почти на 90% (Provenzano et al., 2019). Во время прогрессирования ХБП функция почек нарушается с потерей нефронов и развитием почечного фиброза, характеризующегося чрезмерным накоплением компонентов внеклеточного матрикса (ВКМ), снижением скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и аномальной альбуминурией (Glassock et al. ., 2017). ХБП в конечном итоге приводит к развитию терминальной стадии почечной недостаточности (ТПН) (Eddy and Neilson, 2006; Liu, 2011). Фиброз и воспаление являются двумя основными признаками ХБП, и длительное воспаление почек также способствует развитию почечного фиброза (Meng et al., 2014; Ли и др., 2017). С физиологической точки зрения фиброз — это процесс восстановления и заживления в ответ на начальное поражение почек. Однако по мере того, как патологическое состояние продлевается, нерешенное воспаление почек превращается в главную движущую силу, способствующую образованию почечных рубцов через прогрессирующий процесс почечного фиброза (Meng et al., 2014; Mihai et al., 2018).

Трансформирующий фактор роста β долгое время считался главным цитокином в патогенезе почечного воспаления и фиброза (Meng et al., 2016). Суперсемейство TGF-β содержит представителей TGF-β, активинов, ингибинов, факторов роста и дифференцировки (GDF), костных морфогенетических белков (BMP) и нейротрофических факторов глиального происхождения (GDNF) (Zhang and Newfeld, 2013). Хорошо известно, что у млекопитающих существует три изоформы TGF-β, TGF-β1, 2 и 3 (Roberts et al., 1991). Из них TGF-β1 считается профибротическим медиатором при различных заболеваниях почек (Sureshbabu et al., 2016). Недавно синтезированный TGF-β1 высвобождает ассоциированный с латентностью пептид (LAP) и связывается с ним с образованием латентного комплекса, который позже связывается со связывающим белком TGF-β (LTBP) с образованием более крупного комплекса (Ando et al., 1995; Kusakabe et al., 2008). Скрытый комплекс неактивен и хранится в ЕСМ до тех пор, пока не будет высвобожден реактивными формами кислорода (АФК) и плазмином или кислотой. Как только TGF-β1 высвобождается из LAP и LTBP, он становится активным (Saharinen et al., 1999; Annes et al., 2003). Активный TGF-β1 связывается с рецептором TGF-β типа II (TβRII), который рекрутирует и активирует рецептор TGF-β типа I (TβRI) и связанные с нижележащим рецептором Smads (R-Smads), Smad2 и Smad3. Фосфорилированный Smad2 / 3 затем образует олигомерный комплекс со Smad4 (Derynck and Zhang, 2003; Lan and Chung, 2012).Впоследствии комплекс Smad2 / 3/4 перемещается в ядро, чтобы регулировать транскрипцию генов-мишеней, индуцируя α-гладкомышечный актин (α-SMA), коллагены и ингибирующий Smad7 (Nakao et al., 1997; Miyazawa and Miyazono, 2017 ). Интересно, что Smad7 может противодействовать TGF-β-опосредованному фиброзу, канцерогенезу и воспалению при различных заболеваниях (Yan et al., 2009; Troncone et al., 2018; Zhou G. et al., 2018). Smad7 негативно регулирует передачу сигналов TGF-β / Smad, конкурируя со связыванием R-Smad с TβRI (Yan et al., 2016; Фигура 1). Более того, Smad7 также индуцирует IκBα, ингибитор NF-κB, для подавления воспалительного ответа, управляемого NF-kB (Bitzer et al., 2000; Wang et al., 2005a; Chen et al., 2018).

Рисунок 1. Каноническая передача сигналов TGF-β / Smad при фиброзе. После высвобождения активный TGF-β1 связывает TβRII и активирует TβRI и R-Smads (Smad2 и Smad3), что приводит к образованию комплекса с Smad4. Комплекс Smad2 / 3/4 затем транслируется в ядро и связывается с генами-мишенями, вызывая фиброз и воспаление.TGF-β, трансформирующий фактор роста β; TβRI, рецептор TGF-β типа I; TβRII, рецептор TGF-β типа II.

В этом обзоре обсуждаются различные роли канонической передачи сигналов TGF-β, различные роли нижестоящих белков Smad и потенциальные терапевтические стратегии для почечного фиброза и воспаления путем нацеливания нижестоящей передачи сигналов TGF-β / Smad.

Различные роли TGF-β1 в почечном фиброзе и воспалении

Хорошо известно, что TGF-β является главным регулятором воспаления и фиброза почек (Meng et al., 2016). TGF-β оказывает многофункциональное воздействие на пролиферацию, апоптоз, миграцию, дифференцировку и продукцию ECM (Massagué, 2012). TGF-β1 индуцирует переход канальцевых и гломерулярных эпителиальных клеток в мезенхимные (EMT) и избыточное производство и отложение ECM в клубочках и тубулоинтерстиции (Fan et al., 1999; Ng et al., 1999). TGF-β1 высоко экспрессируется при широком спектре заболеваний почек, связанных с фиброзом (Lopez-Hernandez and Lopez-Novoa, 2012; Wang et al., 2017; Isaka, 2018).Функции TGF-β1 в отношении почечного фиброза и EMT были дополнительно подтверждены открытиями, что сверхэкспрессия активного TGF-β1 в печени вызывает развитие тяжелого почечного фиброза у мышей (Bottinger et al., 1996; Kopp et al., 1996) . Принимая во внимание, что лечение анти-TGF-β с использованием нейтрализующих антител (Border et al., 1990), ингибиторов против TβRII (Sutaria et al., 1998; Liu et al., 2018) или антисмысловых олигонуклеотидов к TGF-β1 (Akagi et al., 1996; Miyajima et al., 2000; Ziyadeh et al., 2000; Chen et al., 2003) останавливают прогрессирование почечного фиброза, предполагая жизненно важную патологическую роль TGF-β в ХБП.

Воспаление почек управляется NF-κB-зависимым механизмом (Sanz et al., 2010; Ernandez and Mayadas, 2016). TGF-β считается одним из противовоспалительных цитокинов в процессе восстановления почек в ответ на травмы (Meng et al., 2014; Nikolic-Paterson et al., 2014; Meng, 2019; Tang et al., 2019). ). В ряде исследований сообщается, что мыши с дефицитом TGF-β1 страдают от смертельного воспаления и ранней смерти (Kulkarni et al., 1993; Yaswen et al., 1996), предполагая защитную роль TGF-β при воспалении почек. Соответственно, условная делеция TβRII у мышей приводит к защите от TGF-β / Smad3-опосредованного фиброза почек при одновременном усилении воспаления почек, управляемого NF-κB (Meng et al., 2012a). Что еще более важно, TGF-β также является главным регулятором иммунных ответов Т-клеток при различных иммунных заболеваниях (Li and Flavell, 2008), что делает TGF-β ключевым регулятором воспаления почек.

Следует отметить, что передача сигналов TGF-β не является единственным путем, опосредующим фиброзный процесс (Luo, 2017).Все больше данных показывает, что передача сигналов TGF-β может взаимодействовать с другими путями передачи сигналов, опосредуя фиброз. Среди передачи сигналов TGF-β как канонические, так и неканонические пути передачи сигналов TGF-β / Smad играют роль в фиброзе почек (Figure 2). Важно отметить, что в болезненных условиях передача сигналов Smad может также независимо активироваться TGF-β1 многими молекулами стресса, такими как ангиотензин II и конечные продукты гликирования (AGE) через путь перекрестных помех ERK / p38 / MAPK-Smad (Wang et al., 2005b, 2006; Ян и др., 2009; Meng et al., 2016). TGF-β / Smad может также взаимодействовать с другими сигнальными путями, такими как Wnt / β-catenin, Jagged1 / Notch и Hedgehog, чтобы регулировать дедифференцировку эпителия, трансформацию и пролиферацию миофибробластов (Edeling et al., 2016). Кроме того, TGF-β может вызывать фиброз почек, трансактивируя рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) и p53 с помощью протоонкогенной тирозин-протеинкиназы Src (c-Src) и ROS-зависимых механизмов (Samarakoon et al., 2013; Harskamp et al. др., 2016). TGF-β1 также индуцирует фосфорилирование и ацетилирование p53 и способствует образованию комплексов p53 / Smad3 во время почечного фиброза (Higgins et al., 2018; Rane et al., 2019). Напротив, передача сигналов BMP через комплекс Smad1 / 5/8 способна противодействовать регулированию TGF-β / Smad-опосредованного фиброза почек (Weiskirchen et al., 2009; Meng et al., 2013; Munoz-Felix et al., 2015) . Таким образом, TGF-β может проявлять свою разнообразную роль в воспалении и фиброзе почек, взаимодействуя со многими другими сигнальными путями и молекулами.

Рис. 2. Обзор путей перекрестных помех, связанных с почечным фиброзом и воспалением. Многие молекулы стресса, такие как TGF-β1, EGF, TGF-α, ROS, AGE и Ang II, могут активировать отдельные пути и взаимодействовать с сигнальным путем TGF-β / Smad для регулирования фиброза и воспаления почек.Среди суперсемейства TGF-β передача сигналов BMP негативно регулирует передачу сигналов TGF-β / Smad. В передаче сигналов TGF-β / Smad Smad7 ингибирует фосфорилирование TβRI и R-Smads посредством механизма деградации убиквитина. Между тем, Smad7 также облегчает воспалительные процессы в почках, индуцируя IκBα, тем самым подавляя воспаление, вызванное NF-κB. AGE, конечные продукты с улучшенным гликированием; RAGE, рецептор AGE; Ang II, ангиотензин II; AT1 / 2, рецепторы 1 и 2 Ang II; NF-κB, ядерный фактор κ-легкой цепи-энхансер активированных В-клеток; EGF, фактор роста эпидермиса; EGFR, рецептор EGF; c-Src, протоонкоген тирозин-протеинкиназа Src; АФК, активные формы кислорода; BMP, костный морфогенный белок; ALK, киназы, подобные рецептору активина; TNF-α, фактор некроза опухоли α; TNFR, рецептор TNF; ИЛ-1, интерлейкин 1; IL-1R, рецептор IL-1; Nox, НАДФН-оксидаза.

Определенные роли Smad2 и Smad3 в фиброзе почек

В канонической передаче сигналов TGF-β Smad2 и Smad3 являются двумя ключевыми нижестоящими медиаторами, которые высоко активируются в фиброзной почке (Wang et al., 2006; Chung et al., 2010b; Zhou et al., 2010; Loeffler et al. ., 2018). Хотя Smad2 и Smad3 связываются вместе, их функциональные роли различны. В контексте фиброза Smad3 является патогенным, а Smad2 — защитным (Meng et al., 2010, 2016; Duan et al., 2014). Smad3 может вызывать отложение матрикса путем прямого связывания с промоторной областью генов, продуцирующих коллаген, и тканевым ингибитором матриксных металлопротеиназ (TIMP), снижая при этом активность MMP-1 для ингибирования деградации ECM (Hall et al., 2003). Напротив, роль Smad2 в фиброзе полностью не выяснена из-за отсутствия мышей с нокаутом Smad2 (KO), что является эмбрионально летальным (Ju et al., 2006). Однако недавнее открытие, что условная делеция Smad2 из TECs ускоряет почечный фиброз, показывает защитную роль Smad2 в почечном фиброзе (Meng et al., 2010). Кроме того, FSP1-специфический нокаут Smad2 в почечных канальцах, эндотелиальных и интерстициальных клетках также снижает почечный фиброз и эпителиально-мезенхимальный переход при диабетической нефропатии, индуцированной мышиным стрептозотоцином (STZ) (Loeffler et al., 2018).

Различная роль Smad4 в фиброзе и воспалении почек

Smad4 является обычным Smad, связанным с ядерной транслокацией комплексов Smad2 / 3 и Smad1 / 5/8 в ответ на передачу сигналов TGF-β и BMP (Gomez-Puerto et al., 2019). Ограниченные данные показали прямую роль Smad4 в почечном фиброзе из-за летальности мышей с нокаутом Smad4. Однако условная делеция Smad4 из TECs значительно снижает почечный фиброз в обструктивной почке (Meng et al., 2012b).Механически делеция Smad4 ингибирует почечный фиброз путем подавления активности промотора Smad3 и блокирования связывания Smad3 с промотором коллагена, не влияя на его фосфорилирование и ядерную транслокацию (Meng et al., 2012b). Это открытие согласуется с исследованиями на мезангиальных клетках, нокаутирующих Smad4, и на модели грызунов, индуцированной фолиевой кислотой (Tsuchida et al., 2003; Morishita et al., 2014). Также сообщается, что образование комплекса Smad3 / Smad4 / CDK9 вызывает фиброз почек во время обструкции мочеточника (Qu et al., 2015). Напротив, условная делеция Smad4 способствует воспалению почек за счет нарушения Smad7-опосредованного ингибирования активации NF-κB (Meng et al., 2012b). Таким образом, Smad4 может играть разнообразную роль в фиброзе и воспалении почек и не может быть специфической терапевтической мишенью для ХБП.

Smad7 как белок, ингибирующий фиброз и воспаление почек

Smad7 является жизненно важным негативным регулятором сигнальных путей TGF-β / Smad и NF-κB (Lan, 2008, 2011; Yan and Chen, 2011; Meng et al., 2016). В самом деле, хотя TGF-β1 индуцирует Smad7 транскрипционно, Smad7 ингибирует передачу сигналов TGF-β путем прямого связывания с TβRI и блокирования активации R-Smads (Hayashi et al., 1997). Механически Smad7 взаимодействует с убиквитинлигазами E3, такими как arkadia, Smurf1 или Smurf2 (факторы, регулирующие убиквитинирование Smad), и рекрутирует их в TRβI, вызывая его деградацию, что приводит к ингибированию передачи сигналов TGF-β / Smad (Ebisawa et al. ., 2001; Chong et al., 2006; Liu et al., 2008).В условиях фиброза Smad7 снижается, в то время как Smad3 сильно активируется, что наблюдается при диабетической нефропатии, гипертонической нефропатии и нефропатии, вызванной аристолоховой кислотой (Chen et al., 2011; Liu et al., 2012; Chung et al., 2013a; Tian и др., 2015). Таким образом, дисбаланс между передачей сигналов Smad3 и Smad7 может быть ключевым механизмом в фиброгенезе, и восстановление баланса этого пути за счет сверхэкспрессии Smad7 и инактивации Smad3 может представлять собой лучшую терапевтическую стратегию для CKD.

Smad7 может также индуцировать экспрессию IκBα, ингибитора NF-κB, чтобы негативно регулировать воспаление почек, вызванное NF-κB (Wang et al., 2005а, б; Лань, 2008, 2011). Более того, Smad7 может взаимодействовать с NF-κB напрямую, поскольку промотор Smad7 содержит предполагаемый регуляторный сайт NF-κB (Nagarajan et al., 2000). В условиях ХБП потеря Smad7 в почках связана с активацией передачи сигналов NF-κB и тяжелым воспалением почек, как сообщается при гипертонической нефропатии (Liu et al., 2013, 2014) и нефропатии, вызванной аристолоховой кислотой (Dai et al., 2015) . Напротив, сверхэкспрессия Smad7 подавляет как фиброз почек, так и воспалительные процессы в этих моделях заболеваний, что делает Smad7 многообещающей терапевтической стратегией при ХЗП (Lan, 2008).

Различная роль передачи сигналов TGF-β / Smad в регуляции экспрессии и функций некодирующих РНК при фиброзе и воспалении почек

МикроРНК (миРНК) — это небольшие (примерно 20–22 нуклеотида в длину) некодирующие одноцепочечные РНК. К настоящему времени в почечных клетках и тканях идентифицировано более 200 miRNA (Jelencsics and Oberbauer, 2015). Эти miRNA регулируют широкий спектр биологических процессов, включая фиброз и воспаление. Все больше данных продемонстрировали, что передача сигналов TGF-β1 / Smad3 регулирует различные miRNA во время патологических процессов почек (Meng et al., 2016; Tang et al., 2018). В качестве фактора транскрипции Smad3 может связывать и активировать или подавлять миРНК, способствуя воспалению и фиброзу почек. Теперь ясно, что Smad3, но не Smad2, регулирует эти miRNA, физически взаимодействуя с сайтом связывания Smad (SBE), расположенным в их промоторах, для увеличения (например, miR-21 и miR-192) или ингибирования их транскрипции (например, miR -29 и miR-200) (Chung, Lan, 2015). Кроме того, Smad7 может инактивировать Smad3 для защиты почек от фиброза за счет активации почечной miR-29b, но подавляя miR-192 и miR-21 (Chung and Lan, 2015).Среди этих miRNA miR-21 хорошо охарактеризована как профибротическая miRNA. miR-21 активируется при фиброзе почек у пациентов с ХБП, а также с ОПП (Zarjou et al., 2011; Chau et al., 2012; Glowacki et al., 2013). Мыши с дефицитом miR-21 или введение олигонуклеотидов против miR-21 способны защищать от фиброза почек (Zhong et al., 2011, 2013). Экспрессия miR-21 регулируется положительно с помощью Smad3, но отрицательно с помощью Smad7 (Chung et al., 2013a). Сверхэкспрессия miRNA-21 способствует фиброзу почек, воздействуя на PTEN и Smad7 (Zhou et al., 2013; McClelland et al., 2015). Т.о., нокдаун miR-21 восстанавливает уровни Smad7 в почках и блокирует передачу сигналов TGF-β / Smad3 и NF-κB, тем самым ингибируя прогрессирующий почечный фиброз и воспаление на мышиных моделях обструктивной и диабетической нефропатии (Zhong et al., 2013). Однако miR-21 может также иметь защитное действие при заболевании почек, поскольку miR-21-дефицитные TGF-β (1) -трансгенные мыши демонстрируют повышенную протеинурию и гломерулярное повреждение у мышей с индуцированным стрептозотоцином диабетом, что указывает на разнообразную роль miR-21 как ингибитор обратной связи передачи сигналов TGF-β / Smad3 (Lai et al., 2015).

Семейство MiR-29 — еще одна хорошо документированная miRNA при фиброзных заболеваниях (He et al., 2013). Семейство miR-29 состоит из miR-29a, b, c. Все члены семейства кодируются двумя разными геномными локусами в геномах человека и грызунов. Поскольку все члены имеют одинаковую последовательность связывания семян, все они связываются с одним и тем же набором генов-мишеней (Kriegel et al., 2012). Почечный miR-29b снижается в связи с активацией передачи сигналов TGF-β / Smad3 и прогрессирующим фиброзом почек при заболеваниях почек (Qin et al., 2011; Wang et al., 2012; Чен и др., 2014; Meng et al., 2016). miR-29b отрицательно регулируется Smad3, но не Smad2, в ответ на TGF-β1, AGE и ангиотензин II (Qin et al., 2011; Wang et al., 2012; Chen et al., 2014; Yu et al. ., 2014; Zhang et al., 2014). Сверхэкспрессия miR-29 ингибирует почечный фиброз и воспаление путем нацеливания на передачу сигналов TGF-β и Sp1 / NF-κB (Chen et al., 2014; Zhang et al., 2014). Интересно, что miR-29b также может нацеливаться на T-bet, главный транскрипционный фактор для иммунного ответа Т-клеток Th-1.Следовательно, сверхэкспрессия miR-29b также способна ингибировать опосредованную Т-клетками диабетическую нефропатию 2 типа у db / db мышей (Chen et al., 2014). Примечательно, что miR-29 также действует как биомаркер экзосом мочи почечного фиброза (Lv et al., 2013). Было показано, что внутримышечная инъекция инкапсулированного в экзосомы miR-29 ингибирует почечный фиброз и атрофию мышц (Wang et al., 2019).

Кроме того, также показано, что miR-93, miR-216a, miR-217, miR-377, miR-382, miR-491-5p, miR-433 и miR-17-5p также регулируются TGF-β1 / Smad3. профибротические миРНК (Chung and Lan, 2015), тогда как miR-let-7, miR-15b, miR-101 и miR-130b проявляют свои антифибротические эффекты, ингибируя экспрессию и активность TβRI, тем самым ограничивая трансдукцию нижестоящего TGF-β. -опосредованные сигналы (Wang et al., 2014; Tang et al., 2018). Другие miRNA, такие как miR-19b, miR-26a, miR-29 и miR-30, ингибируют передачу сигналов TGF-β1 / Smad, воздействуя на Smads или факторы фиброзной транскрипции (Tang et al., 2018). Все эти данные предполагают, что TGF-β может регулировать miRNA, чтобы проявлять свою разнообразную роль в воспалении и фиброзе почек, как показано в Таблице 1 и Рисунке 3.

Таблица 1. МикроРНК, регулируемые с помощью передачи сигналов TGF-β / Smad при фиброзе почек.

Рисунок 3. TGF-β / Smad3-зависимые миРНК и днРНК, связанные с фиброзом и воспалением почек.TGF-β / Smad3-зависимые miRNA и lncRNA подразделяются на антифиброзные (голубой порошок), профиброзные (голубой), противовоспалительный (бледно-лиловый) и провоспалительный эффект (слива). Интегрированная область указывает множественные функции для каждой miRNA / lncRNA.

Однако нецелевые эффекты, неспецифичность и токсичность miRNA неизбежны. Таким образом, исследование длинных некодирующих РНК (днРНК) является более многообещающим для лучшего понимания патогенных механизмов заболеваний почек (Moghaddas Sani et al., 2018). По сравнению с miRNA, lncRNA представляют собой транскрипты с длиной, превышающей 200 нуклеотидов, без функций кодирования белка и в высокой степени специфичны к тканям и типам клеток. днРНК регулирует как целевые ДНК / РНК, так и белки транскрипционно или посттранскрипционно (Dykes and Emanueli, 2017). Используя высокопроизводительное секвенирование РНК, 21 TGF-β / Smad3-зависимая днРНК была идентифицирована при иммунологически индуцированном антигломерулярном базальном мембранном гломерулонефрите (анти-GBM GN) и обструктивной нефропатии (Zhou et al., 2014). Из них Arid-IR представляет собой новую днРНК, родственную Smad3, поскольку сайт связывания Smad3 находится в ее промоторной области. Было доказано, что нокдаун Arid2-IR в TECs улучшает почечное воспаление in vivo и in vitro за счет ингибирования NF-κB-зависимой воспалительной трансдукции без воздействия на Smad3-опосредованный фиброз (Zhou et al., 2015). Напротив, Erbb4-IR представляет собой еще одну новую Smad3-зависимую днРНК, способную ингибировать фиброз почек, воздействуя на miR-29b и Smad7 как при обструктивной нефропатии, так и при диабетической нефропатии II типа, соответственно (Feng et al., 2018; Sun et al., 2018). Недавнее исследование также раскрывает патогенную роль и механизм LRNA9884 при диабетической нефропатии II типа (Zhang et al., 2019). LRNA9884 жестко регулируется Smad3 в ответ на TGF-β и AGE и запускает продукцию MCP-1, напрямую связываясь с промотором MCP-1, тем самым способствуя диабетической нефропатии типа II, вызванной воспалением (Zhang et al., 2019). Кроме того, обнаружено, что несколько днРНК, ассоциированных с TGF-β / Smad3, связаны с фиброзом почек. TCONS_00088786 и TCONS_01496394 являются TGF-β / Smad3-ассоциированными днРНК, поскольку они содержат потенциальные сайты связывания для Smad3, а подавление сигнала TCONS_00088786 ингибирует почечный интерстициальный фиброз, воздействуя на miR-132 (Sun et al., 2017; Чжоу С.Г. и др., 2018). lncRNA-ATB в значительной степени активируется у пациентов с острым отторжением почечного аллотрансплантата и карциномой почек и может способствовать ЭМП (Qi et al., 2017; Qiu et al., 2017; Zhou and Jiang, 2019). lncRNA uc.412 способна индуцировать пролиферацию мезангиальных клеток in vitro , хотя лежащие в основе механизмы неясны (Yu et al., 2019). Lnc РНК-h29 связана с индуцированным TGF-β2 фиброзом in vivo и in vitro (Xie et al., 2016). lncRNA ENST00000453774.1 (LncRNA 74.1) значительно подавляется в ТЭК, обработанных TGF-β, и в фиброзных почках (Xiao et al., 2019). Интересно, что недавнее исследование также показало, что снижение lnc-TSI человека (длинная некодирующая РНК, взаимодействующая с TGF-β / Smad3) коррелирует со степенью почечного фиброза у пациентов с IgA-нефропатией, а лечение lnc-TSI ингибирует почечный фиброз путем блокирования его связывание с доменом Mh3 Smad3 (Wang et al., 2018).

Взятые вместе, TGF-β может по-разному регулировать почечный фиброз и воспаление посредством Smad3-зависимых miRNAs / lncRNAs, как показано в Table 2 и Figure 3.

Таблица 2. Длинные некодирующие РНК, регулируемые с помощью передачи сигналов TGF-β / Smad при фиброзе почек.

Клинические испытания терапии против TGF-β

Теоретически TGF-β является ключевым медиатором почечного фиброза и, таким образом, нацеливание на передачу сигналов TGF-β может быть хорошей терапевтической стратегией при ХБП. Существует множество подходов к клинической разработке лечения ХБП анти-TGF-β (таблица 3). Было показано, что лечение пирфенидоном, неспецифическим антифибротическим эффектом TGF-β, может улучшить рСКФ в исследованиях DN и фокального сегментарного гломерулосклероза (FSGS) (Lancaster et al., 2017). К сожалению, недавнее клиническое испытание с использованием гуманизированного моноклонального нейтрализующего антитела против TGF-β1 (LY2382770) для лечения пациентов с диабетической нефропатией не показало никакой эффективности в отношении улучшения сывороточного креатинина, расчетной СКФ (рСКФ) и протеинурии (Voelker et al. др., 2017). Кроме того, использование другого гуманизированного моноклонального антитела, фрезолимумаба, которое ингибирует все три изоформы TGF-β, также не позволяет достичь конечных точек снижения протеинурии у пациентов с ФСГС (Trachtman et al., 2011; Vincenti et al., 2017), демонстрирующие, что нацеливание на передний канал передачи сигналов TGF-β может не быть хорошей терапевтической стратегией для лечения ХБП. Возможно, что блокада общего эффекта TGF-β1, включая скрытую форму TGF-β1, может быть объяснена неудачей этих клинических испытаний. Наши предыдущие исследования на латентных трансгенных мышах TGF-β объясняют это понятие, поскольку мыши со сверхэкспрессией латентного TGF-β1 защищены от воспалительного процесса и фиброза почек в односторонней нефропатии с обструкцией мочеточника (UUO) и модели гломерулонефрита против GBM (Huang et al., 2008а, б). Таким образом, латентная форма TGF-β1 защищает почки, тогда как его активная форма является патогенной. Поскольку большая часть циркулирующего TGF-β1 является латентной формой, использование антител против TGF-β1 может в значительной степени блокировать защитный эффект латентного TGF-β1, что приводит к прогрессирующему повреждению почек, как это видно в этих клинических испытаниях. Результаты этих исследований также предполагают, что лечение почечного фиброза у пациентов с ХЗП должно специфически нацеливаться на сигнальные молекулы нижестоящего TGF-β, а не блокировать общий эффект TGF-β1.

Таблица 3. Терапевтические препараты и клинические испытания для лечения ХБП путем нацеливания на TGF-β.

Лечение ХБП путем воздействия на сигнальные молекулы TGF-β / Smad и некодирующие РНК

Учитывая разнообразие и сложность TGF-β при фиброзе и воспалении почек, прямое нацеливание на TGF-β или рецепторы может не быть идеальной тактикой из-за его участия в различных жизненно важных биологических процессах (Trachtman et al., 2011; Vincenti et al. ., 2017; Voelker et al., 2017). Хотя общая блокада восходящей передачи сигналов TGF-β может уменьшить фиброз, она также может способствовать воспалению почек и вызывать неожиданные повреждения почек (рис. 4а). Поскольку дисбаланс передачи сигналов TGF-β / Smad3 с чрезмерно реактивным Smad3 и сниженным Smad7 является ключевым механизмом, ведущим к почечному фиброзу и воспалению, восстановление баланса передачи сигналов Smad3 / Smad7 может служить эффективными стратегиями для лечения почечного фиброза и воспаления (Рисунок 4b). Было показано, что SIS3, специфический ингибитор Smad3, ингибирует почечный фиброз при STZ-индуцированной диабетической нефропатии (Li et al., 2010) и при обструктивной нефропатии (Zhang et al., 2018). Сверхэкспрессия почечного Smad7 также способна ингибировать Smad3-опосредованный почечный фиброз и NF-κB-управляемое почечное воспаление при различных заболеваниях почек, включая диабетическую и гипертоническую нефропатию (Chen et al., 2011; Lan, 2011; Ka et al., 2012 ; Liu et al., 2014), обструктивная нефропатия (Li et al., 2002; Lan et al., 2003; Lan, 2008; Chung et al., 2013a), остаточная болезнь почек (Hou et al., 2005; Ng et al., 2005), серповидный гломерулонефрит (Ka et al., 2007) и хронической нефропатии аристолоховой кислоты (Dai et al., 2015). Интересно, что лечение ХБП двумя соединениями традиционной китайской медицины, нарингенином из фруктов в качестве ингибитора Smad3 и азиатской кислотой, полученной из Centella asiatica в качестве агониста Smad7, способно восстановить баланс передачи сигналов Smad3 / Smad7 и, таким образом, аддитивно подавляет фиброз почек. при обструктивной нефропатии грызунов (Meng et al., 2015). Точно так же комбинация гинсенозида Rg1 из Panax ginseng C.A. Mey и астрагалозид IV из Radix astragali также улучшили фиброз и воспаление при STZ-индуцированной диабетической нефропатии, ингибируя TGF-β / Smad2 / 3 при одновременном усилении передачи сигналов Smad7 (Du et al., 2018). Асперулозидовая кислота, биоактивный иридоидный гликозид, также может оказывать защитное действие на почки, инактивируя сигнальные пути TGF-β / Smad и NF-κB (Xianyuan et al., 2019). Подобные терапевтические эффекты также обнаружены в других исследованиях лекарственных трав (Nie et al., 2014; Ван и др., 2014; Чжао и др., 2016).

Рисунок 4. Терапевтический потенциал за счет нацеливания передачи сигналов TGF-β. Обработка антителом против TGF-β посредством: (a) нацеливания передачи сигналов выше по течению; (b) перебалансировка сигнализации Smad3 / Smad7; и (c) нацеливание на Smad3-зависимые miRNA / lncRNA.

Нацеливание на Smad3-зависимые некодирующие РНК может быть еще одним терапевтическим подходом к лечению почечного фиброза и воспаления (рис. 4c). Было показано, что из Smad3-зависимых miRNAs (рисунок 3) ингибирование miR-21, miR-192, miR-433 и сверхэкспрессия miR-29 и miR-200 оказывает терапевтическое действие на обструктивную нефропатию (Chung et al., 2010а, 2013б; Оба и др., 2010; Qin et al., 2011; Чжун и др., 2011; Li et al., 2013) и диабетической нефропатии (Zhong et al., 2013; Chen et al., 2014). Однако нецелевой эффект терапии анти-miRNA вызывает беспокойство, и ищется новый терапевтический подход, направленный на Smad3-зависимые lncRNAs. Нацеливание на Arid2-IR и LRNA9884 может специфически ингибировать почечное воспаление, тогда как нацеливание на Erbb4-IR может специфически ингибировать почечный фиброз при обструктивной и диабетической нефропатии (Zhou et al., 2015; Feng et al., 2018; Sun et al., 2018; Zhang et al., 2019). Кроме того, доставка lncRNA lnc-TSI человека в почку UUO также ингибирует Smad3-опосредованный фиброз почек (Wang et al., 2018). Все эти данные подчеркивают терапевтический потенциал, направленный на сигнальные молекулы TGF-β, расположенные ниже по течению, включая Smad3, Smad7 и некодирующие РНК, при фиброзе и воспалении почек.

Заключение

Трансформирующий фактор роста β играет различные роли в развитии фиброза и воспаления почек. Блокада восходящей передачи сигналов TGF-β не может быть хорошей терапевтической стратегией, что было доказано неудовлетворенными клиническими испытаниями.TGF-β может специфически регулировать почечный фиброз и воспаление через зависимые от Smad механизмы, включающие Smad3, Smad4, Smad7 и, в частности, Smad3-зависимые некодирующие РНК. Направление нижестоящей передачи сигналов TGF-β / Smad путем восстановления баланса Smad3 / Smad7 или специфического ингибирования или сверхэкспрессии Smad3-зависимых некодирующих РНК, связанных с фиброзом или воспалением, может быть лучшим терапевтическим подходом. Дальнейшие исследования, направленные на понимание разнообразной роли передачи сигналов TGF-β при заболеваниях почек, могут способствовать переходу от лабораторных исследований к клиническим условиям.

Авторские взносы

Y-YG, X-SL и X-RH написали и отредактировали рукопись. X-QY и H-YL отредактировали и отредактировали рукопись. Все авторы участвовали в разработке концепции рукописи, сборе и анализе данных, а также в обсуждении написания и редактирования рукописи.

Финансирование

Эта работа была поддержана Советом по исследовательским грантам Гонконга (гранты GRF 14163317, 14117418, 14104019, R4012-18F, C7018-16G и T12-402 / 13N), Фондом здравоохранения и медицинских исследований Гонконга (гранты HMRF 05161326, TMP 09094 и 14152321), Проект планирования науки и технологий провинции Гуандун (No.2017B030314166), Национальный фонд естественных наук Китая (№№ 81873261 и 816), Проект Управления традиционной китайской медицины провинции Гуандун (№ 20201133) и Программа совместных лабораторий Гуандун-Гонконг-Макао от Guangdong Science and Технологии (2019B121205005).

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Список литературы

Акаги, Ю., Исака, Ю., Араи, М., Канеко, Т., Такенака, М., Морияма, Т. и др. (1996). Ингибирование экспрессии TGF-бета 1 антисмысловыми олигонуклеотидами подавляло накопление внеклеточного матрикса при экспериментальном гломерулонефрите. Kidney Int. 50, 148–155. DOI: 10.1038 / ki.1996.297

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Андо, Т., Окуда, С., Тамаки, К., Ёситоми, К., и Фудзисима, М. (1995). Локализация трансформирующего фактора роста бета и скрытого трансформирующего белка, связывающего фактор роста бета, в почках крысы. Kidney Int. 47, 733–739. DOI: 10.1038 / ki.1995.112

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Битцер М., Фон Герсдорф Г., Лян Д., Домингес-Розалес А., Бег А. А., Ройкинд М. и др. (2000). Механизм подавления передачи сигналов TGF-бета / SMAD с помощью NF-каппа B / RelA. Genes Dev. 14, 187–197.

PubMed Аннотация | Google Scholar

Бордер, В. А., Окуда, С., Лангино, Л. Р., Спорн, М. Б., и Руослахти, Э.(1990). Подавление экспериментального гломерулонефрита антисывороткой против трансформирующего фактора роста бета 1. Nature 346, 371–374. DOI: 10.1038 / 346371a0

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Боттингер, Э. П., Фактор, В. М., Цанг, М. Л., Уэтерби, Дж. А., Копп, Дж. Б., Цянь, С. В. и др. (1996). Рекомбинантная прорегион трансформирующего фактора роста бета1 (пептид, связанный с латентностью) ингибирует активный трансформирующий фактор роста бета1 у трансгенных мышей. Proc. Natl. Акад. Sci. США 93, 5877–5882. DOI: 10.1073 / pnas.93.12.5877

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Чау, Б. Н., Синь, К., Хартнер, Дж., Рен, С., Кастано, А. П., Линн, Г. и др. (2012). МикроРНК-21 способствует фиброзу почек, подавляя метаболические пути. Sci. Пер. Med. 4: 121ra118. DOI: 10.1126 / scitranslmed.3003205

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Чен, Х.Y., Huang, X.R., Wang, W., Li, J.H., Heuchel, R.L., Chung, A.C. и др. (2011). Защитная роль Smad7 при диабетической болезни почек: механизм и терапевтический потенциал. Диабет 60, 590–601. DOI: 10.2337 / db10-0403

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Chen, H.Y., Zhong, X., Huang, X.R., Meng, X.M., You, Y., Chung, A.C., et al. (2014). МикроРНК-29b подавляет диабетическую нефропатию у мышей db / db. Mol. Ther. 22, 842–853.DOI: 10.1038 / mt.2013.235

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Chen, L., Yang, T., Lu, D. W., Zhao, H., Feng, Y. L., Chen, H., et al. (2018). Центральная роль нарушения регуляции TGF-бета / Smad в прогрессировании ХБП и потенциальные цели ее лечения. Biomed. Фармакотер. 101, 670–681. DOI: 10.1016 / j.biopha.2018.02.090

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Чен, С., Кармен Иглесиас-Де Ла Крус, М., Джим Б., Хонг С. В., Исоно М. и Зияде Ф. Н. (2003). Обратимость установленной диабетической гломерулопатии антителами против TGF-β у мышей db / db. Biochem. Биофиз. Res. Commun. 300, 16–22. DOI: 10.1016 / s0006-291x (02) 02708-0

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Чо, М. Э., Смит, Д. К., Брантон, М. Х., Пензак, С. Р., и Копп, Дж. Б. (2007). Пирфенидон замедляет снижение функции почек у пациентов с фокально-сегментарным гломерулосклерозом. Clin. Варенье. Soc. Нефрол. 2, 906–913. DOI: 10.2215 / cjn.01050207

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Чонг, П. А., Лин, Х., Врана, Дж. Л., и Форман-Кей, Дж. Д. (2006). Мотив узнавания расширенного WW домена, выявленный взаимодействием между Smad7 и E3 ubiquitin ligase Smurf2. J. Biol. Chem. 281, 17069–17075. DOI: 10.1074 / jbc.m601493200

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Чанг, А.К., Донг, Ю., Ян, В., Чжун, X., Ли, Р., и Лан, Х.Й. (2013a). Smad7 подавляет почечный фиброз путем изменения экспрессии микроРНК, регулируемых TGF-бета / Smad3. Mol. Ther. 21, 388–398. DOI: 10.1038 / mt.2012.251

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Чанг, А.С., Хуанг, Х.Р., Мэн, Х., и Лан, Х.Й. (2010a). miR-192 опосредует фиброз почек, управляемый TGF-бета / Smad3. J. Am. Soc. Нефрол. 21, 1317–1325. DOI: 10.1681 / ASN.2010020134

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Чанг, А.К., Чжан, Х., Конг, Ю. З., Тан, Дж. Дж., Хуанг, X. Р., Копп, Дж. Б. и др. (2010b). Конечные продукты продвинутого гликирования индуцируют канальцевый CTGF посредством TGF-бета-независимой передачи сигналов Smad3. J. Am. Soc. Нефрол. 21, 249–260. DOI: 10.1681 / ASN.200

18

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Дай, X. Y., Zhou, L., Huang, X. R., Fu, P., and Lan, H. Y. (2015). Smad7 защищает от хронической нефропатии аристолоховой кислоты у мышей. Oncotarget 6, 11930–11944.

PubMed Аннотация | Google Scholar

Ду, Н., Сюй, З., Гао, М., Лю, П., Сунь, Б., и Цао, X. (2018). Комбинация гинсенозида Rg1 и астрагалозида IV снижает окислительный стресс и ингибирует сигнальный каскад TGF-beta1 / Smads при фиброзе почек у крыс с диабетической нефропатией. Drug Des. Devel. Ther. 12, 3517–3524. DOI: 10.2147 / DDDT.S171286

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Дуань, В. Дж., Ю, X., Хуанг, X. Р., Ю, Дж.W., и Lan, H.Y. (2014). Противоположные роли Smad2 и Smad3 в фиброзе брюшины in vivo и in vitro. Am. J. Pathol. 184, 2275–2284. DOI: 10.1016 / j.ajpath.2014.04.014

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Дайкс, И. М., и Эмануэли, К. (2017). Транскрипционная и посттранскрипционная регуляция генов длинной некодирующей РНК. Геномика Протеомика Биоинформатика 15, 177–186. DOI: 10.1016 / j.gpb.2016.12.005

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Эбисава, Т., Фукути, М., Мураками, Г., Чиба, Т., Танака, К., Имамура, Т. и др. (2001). Smurf1 взаимодействует с рецептором трансформирующего фактора роста-бета типа I через Smad7 и вызывает деградацию рецептора. J. Biol. Chem. 276, 12477–12480. DOI: 10.1074 / jbc.c100008200

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Эдди, А.А., Нейлсон, Э.Г. (2006). Прогрессирование хронической болезни почек. J. Am. Soc. Нефрол. 17, 2964–2966.

Google Scholar

Эделинг, М., Раги, Г., Хуанг, С., Павенштадт, Х., и Сустак, К. (2016). Пути передачи сигналов развития при фиброзе почек: роль Notch, Wnt и Hedgehog. Nat. Преподобный Нефрол. 12, 426–439. DOI: 10.1038 / nrneph.2016.54

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Fan, J. M., Ng, Y. Y., Hill, P. A., Nikolic-Paterson, D. J., Mu, W., Atkins, R. C., et al. (1999). Трансформирующий бета-фактор роста регулирует трансдифференцировку канальцевого эпителия и миофибробластов in vitro. Kidney Int. 56, 1455–1467. DOI: 10.1046 / j.1523-1755.1999.00656.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Фэн, М., Тан, П. М., Хуанг, X. Р., Сунь, С. Ф., Ю, Ю. К., Сяо, Дж. И др. (2018). TGF-бета опосредует фиброз почек через длинную некодирующую ось РНК Smad3-Erbb4-IR. Mol. Ther. 26, 148–161. DOI: 10.1016 / j.ymthe.2017.09.024

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Глассок, Р. Дж., Варнок, Д. Г., и Деланай, П. (2017). Глобальное бремя хронической болезни почек: оценки, вариабельность и подводные камни. Nat. Преподобный Нефрол. 13, 104–114. DOI: 10.1038 / nrneph.2016.163

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Glowacki, F., Savary, G., Gnemmi, V., Buob, D., Van Der Hauwaert, C., Lo-Guidice, J. M., et al. (2013). Повышенные уровни циркулирующего miR-21 связаны с фиброзом почек. PLoS One 8: e58014. DOI: 10.1371 / journal.pone.0058014

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Гомес-Пуэрто, М. К., Айенгар, П. В., Гарсия де Винуэса, А., Тен Дийке, П., и Санчес-Даффуэз, Г. (2019). Передача сигнала рецептора костного морфогенетического белка при заболеваниях человека. J. Pathol. 247, 9–20. DOI: 10.1002 / путь.5170

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Холл, М. К., Янг, Д. А., Уотерс, Дж. Г., Роуэн, А. Д., Чантри, А., Эдвардс, Д. Р. и др. (2003). Сравнительная роль активаторного белка 1 и факторов Smad в регуляции экспрессии генов Timp-1 и MMP-1 путем трансформации фактора роста-бета 1. J. Biol. Chem. 278, 10304–10313. DOI: 10.1074 / jbc.m212334200

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Харскэмп, Л. Р., Гансевоорт, Р. Т., Ван Гур, Х., Мейер, Э. (2016). Путь рецепторов эпидермального фактора роста при хронических заболеваниях почек. Nat.Преподобный Нефрол. 12, 496–506. DOI: 10.1038 / nrneph.2016.91

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хаяши, Х., Абдолла, С., Цю, Ю., Цай, Дж., Сюй, Ю. Ю., Гриннелл, Б. В., и др. (1997). Родственный MAD белок Smad7 связывается с рецептором TGFbeta и действует как антагонист передачи сигналов TGFbeta. Cell 89, 1165–1173. DOI: 10.1016 / s0092-8674 (00) 80303-7

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хиггинс, С.П., Тан, Ю., Хиггинс, К. Э., Миан, Б., Чжан, В., Чекай, Р. П. и др. (2018). Передача сигналов TGF-beta1 / p53 при фиброгенезе почек. Cell. Сигнал. 43, 1–10. DOI: 10.1016 / j.cellsig.2017.11.005

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Hou, C. C., Wang, W., Huang, X. R., Fu, P., Chen, T. H., Sheikh-Hamad, D., et al. (2005). Опосредованный ультразвуком-микропузырьками перенос гена индуцибельного Smad7 блокирует трансформирующую передачу сигналов бета-фактора роста и фиброз в остаточной почке крысы. Am. J. Pathol. 166, 761–771. DOI: 10.1016 / s0002-9440 (10) 62297-3

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хуанг, X. Р., Чунг, А. К., Ван, X. Дж., Лай, К. Н., и Лан, Х. Ю. (2008a). Мыши со сверхэкспрессией латентного TGF-бета1 защищены от почечного фиброза при обструктивной болезни почек. Am. J. Physiol. Renal Physiol. 295, F118 – F127. DOI: 10.1152 / ajprenal.00021.2008

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хуанг, X.R., Chung, A.C., Zhou, L., Wang, X.J., и Lan, H.Y. (2008b). Скрытый TGF-бета1 защищает от серповидного гломерулонефрита. J. Am. Soc. Нефрол. 19, 233–242. DOI: 10.1681 / ASN.2007040484

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Исака Ю. (2018). Нацеленность на передачу сигналов TGF-бета при фиброзе почек. Внутр. J. Mol. Sci. 19: E2532.

Google Scholar

Джу, В., Огава, А., Хейер, Дж., Ниргоф, Д., Ю, Л., Кучерлапати, Р., и другие. (2006). Делеция Smad2 в печени мышей обнаруживает новые функции в росте и дифференцировке гепатоцитов. Mol. Клетка. Биол. 26, 654–667. DOI: 10.1128 / mcb.26.2.654-667.2006

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ка, С. М., Хуанг, Х. Р., Лан, Х. Ю., Цай, П. Ю., Янг, С. М., Шуй, Х. А. и др. (2007). Генная терапия Smad7 улучшает аутоиммунный серповидный гломерулонефрит у мышей. J. Am. Soc. Нефрол. 18, 1777–1788.DOI: 10.1681 / asn.2006080901

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ка, С. М., Йе, Ю. К., Хуанг, Х. Р., Чао, Т. К., Хунг, Ю. Дж., Ю, К. П. и др. (2012). Нацеленный на почки перенос гена Smad7 ингибирует пути передачи сигналов почечного гомолога TGF-бета / MAD (SMAD) и ядерного фактора kappaB (NF-kappaB) и улучшает диабетическую нефропатию у мышей. Diabetologia 55, 509–519. DOI: 10.1007 / s00125-011-2364-5

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Копп, Дж.Б., Фактор, В. М., Мозес, М., Надь, П., Сандерсон, Н., Боттингер, Э. П. и др. (1996). У трансгенных мышей с повышенными уровнями TGF-бета 1 в плазме развивается прогрессирующее заболевание почек. Lab Invest. 74, 991–1003.

PubMed Аннотация | Google Scholar

Кригель, А. Дж., Лю, Ю., Фанг, Ю., Дин, X., и Лян, М. (2012). Семейство miR-29: геномика, клеточная биология и отношение к почечным и сердечно-сосудистым повреждениям. Physiol. Геномика 44, 237–244. DOI: 10.1152 / физиолгеномика.00141.2011

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кулкарни, А.Б., Ха, К.Г., Беккер, Д., Гейзер, А., Лайт, М., Фландерс, К.С. и др. (1993). Нулевые мутации трансформирующего фактора роста бета-1 у мышей вызывают чрезмерную воспалительную реакцию и преждевременную смерть. Proc. Natl. Акад. Sci. США 90, 770–774. DOI: 10.1073 / pnas.90.2.770

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кусакабэ М., Чеонг П. Л., Никфар Р., Макленнан И. С., Койши К. (2008). Структура пептидной области, связанной с латентностью TGF-бета, определяет способность пропротеинконвертазы фурин расщеплять TGF-бета. J. Cell. Biochem. 103, 311–320. DOI: 10.1002 / jcb.21407

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Lai, J. Y., Luo, J., O’connor, C., Jing, X., Nair, V., Ju, W., et al. (2015). МикроРНК-21 при повреждении клубочков. J. Am. Soc. Нефрол. 26, 805–816. DOI: 10.1681 / ASN.2013121274

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Lan, H.Y., Mu, W., Tomita, N., Huang, X.R., Li, J.H., Zhu, H.J., et al. (2003). Ингибирование почечного фиброза путем переноса гена индуцибельного Smad7 с использованием ультразвуковой микропузырьковой системы на модели UUO крысы. J. Am. Soc. Нефрол. 14, 1535–1548. DOI: 10.1097 / 01.asn.0000067632.04658.b8

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ланкастер, Л. Х., Де Андраде, Дж.A., Zibrak, J. D., Padilla, M. L., Albera, C., Nathan, S. D., et al. (2017). Безопасность пирфенидона и лечение нежелательных явлений при идиопатическом фиброзе легких. Eur. Респир. Ред. 26: 170057. DOI: 10.1183 / 16000617.0057-2017

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ли Б., Харидас Б., Джексон А. Р., Кортадо Х., Мейн Н., Конкен Р. и др. (2017). Воспаление вызывает рубцевание почек при экспериментальном пиелонефрите. Am. J. Physiol. Renal Physiol. 312, F43 – F53. DOI: 10.1152 / ajprenal.00471.2016

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ли, Дж., Ку, X., Яо, Дж., Каруана, Г., Рикардо, С. Д., Ямамото, Ю. и др. (2010). Блокада эндотелиально-мезенхимального перехода ингибитором Smad3 задерживает раннее развитие индуцированной стрептозотоцином диабетической нефропатии. Диабет 59, 2612–2624. DOI: 10.2337 / db09-1631

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ли, Дж.Х., Чжу, Х. Дж., Хуанг, Х. Р., Лай, К. Н., Джонсон, Р. Дж., И Лан, Х. Ю. (2002). Smad7 подавляет фиброзный эффект TGF-Beta на эпителиальные клетки почечных канальцев, блокируя активацию Smad2. J. Am. Soc. Нефрол. 13, 1464–1472. DOI: 10.1097 / 01.asn.0000014252.37680.e4

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ли, Р., Чунг, А.С., Донг, Ю., Янг, В., Чжун, X., и Лан, Х.Й. (2013). МикроРНК miR-433 способствует фиброзу почек за счет усиления пути TGF-бета / Smad3-Azin1. Kidney Int. 84, 1129–1144. DOI: 10.1038 / ki.2013.272

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Лю Ф. Й., Ли Х. З., Пэн Ю. М., Лю Х. и Лю Ю. Х. (2008). Аркадия регулирует передачу сигналов TGF-бета во время перехода от эпителия почечных канальцев к мезенхимальным клеткам. Kidney Int. 73, 588–594. DOI: 10.1038 / sj.ki.5002713

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Лю, Г. X., Ли, Ю. К., Хуанг, X.R., Wei, L., Chen, H.Y., Shi, Y.J. и др. (2013). Нарушение Smad7 способствует опосредованному ANG II почечному воспалению и фиброзу через Sp1-TGF-beta / Smad3-NF.kappaB-зависимые механизмы у мышей. PLoS One 8: e53573. DOI: 10.1371 / journal.pone.0053573

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Лю, Г. X., Ли, Ю. К., Хуанг, X. Р., Вэй, Л. Х., Чжан, Ю., Фэн, М., и др. (2014). Smad7 ингибирует AngII-опосредованную гипертензивную нефропатию на мышиной модели гипертензии. Clin. Sci. 127, 195–208. DOI: 10.1042 / CS20130706

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Лю Х., Чжан З., Ли Ю., Ван Х., Чжан Ю., Чу Ю. и др. (2018). Приготовление и оценка противофиброзной активности нового усеченного рецептора TGF-бета типа II. Biotechnol. Прил. Biochem. 65, 834–840. DOI: 10.1002 / bab.1667

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Лю З., Хуанг Х.Р., Лан Х. Ю. (2012). Smad3 опосредует индуцированную ANG II гипертоническую болезнь почек у мышей. Am. J. Physiol. Renal Physiol. 302, F986 – F997. DOI: 10.1152 / ajprenal.00595.2011

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Лёффлер И., Либиш М., Аллерт С., Куниш Э., Кинне Р. В. и Вольф Г. (2018). FSP1-специфический SMAD2 нокаут в почечных канальцах, эндотелиальных и интерстициальных клетках снижает фиброз и переход эпителия в мезенхиму при диабетической нефропатии, индуцированной STZ у мышей. Cell Tissue Res. 372, 115–133. DOI: 10.1007 / s00441-017-2754-1

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Лопес-Эрнандес, Ф. Дж., И Лопес-Новоа, Дж. М. (2012). Роль TGF-бета в хронической болезни почек: интеграция канальцевых, клубочковых и сосудистых эффектов. Cell Tissue Res. 347, 141–154. DOI: 10.1007 / s00441-011-1275-6

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Lv, L. L., Cao, Y. H., Ni, H. F., Xu, M., Liu, D., Liu, H., et al. (2013). МикроРНК-29c в экзосоме / микровезикуле мочи как биомаркер почечного фиброза. Am. J. Physiol. Renal Physiol. 305, F1220 – F1227. DOI: 10.1152 / ajprenal.00148.2013

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

McClelland, A.D., Herman-Edelstein, M., Komers, R., Jha, J.C., Winbanks, C.E., Hagiwara, S., et al. (2015). miR-21 способствует развитию почечного фиброза при диабетической нефропатии, воздействуя на PTEN и SMAD7. Clin. Sci. 129, 1237–1249. DOI: 10.1042 / CS20150427

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Мэн, X. M., Хуанг, X. R., Chung, A.C., Qin, W., Shao, X., Igarashi, P., et al. (2010). Smad2 защищает от фиброза почек, опосредованного TGF-бета / Smad3. J. Am. Soc. Нефрол. 21, 1477–1487. DOI: 10.1681 / ASN.20044