89.Печеночная энцефалопатия

Печеночная энцефалопатия (гепатоцеребральный синдром) — нервно-психическое расстройство с нарушением интеллекта, сознания, рефлекторной деятельности и функций жизненно важных

органов. Выделяют острую и хроническую печеночную энцефалопатию (последняя может длиться годами с периодическими эпизодами прекомы).

Различают 4 стадии печеночной энцефалопатии в соответствии с критериями, принятыми Интернациональной ассоциацией по изучению печени.

Стадия I — продромальная. Появляются начальные изменения психики — замедление мышления, нарушение поведения, дезориентация больного в окружающей действительности, расстройства сна (сонливость днем, бессонница ночью), слезливость, слабодушие. Пациенты могут впадать в периоды оцепенения с фиксацией взгляда. Характерным и достаточно ранним симптомом является изменение почерка (дизграфия). ЭЭГ, как правило, не изменена.

Стадия II — начинающаяся кома. Усугубляются симптомы I стадии. У части больных появляются судороги и психомоторное возбуждение, во время которого они пытаются убежать из палаты. Формируются стереотипные движения, например хлопающий тремор рук (астериксис), оглушенность. Больные могут стать неопрятными, фамильярными. Часто повышается температура тела, появляется печеночный запах изо рта. На ЭЭГ обнаруживаются незначительные начальные изменения.

Стадия III — ступор. Пациенты пребывают в длительном сне, прерываемом редкими пробуждениями. В неврологическом статусе отмечаются ригидность мускулатуры, маскообразное лицо, замедление произвольных движений, грубые нарушения речи (дизартрия), гиперрефлексия, клонус коленной чашечки и др. На ЭЭГ выявляются глубокие нарушения, форма кривой приближается к изолинии.

Стадия IV — кома. Теряется сознание, отсутствует реакция на болевой раздражитель, в начальной фазе отмечаются патологические рефлексы. В дальнейшем зрачки расширяются, рефлексы угасают, падает артериальное давление, может появиться дыхание Куссмауля или Чейна-Стокса и наступает смерть.

Следовательно, печеночная кома — это терминальная стадия печеночной энцефалопатии, характеризующаяся утратой сознания, отсутствием рефлексов и нарушением основных функций органов.

Факторы, провоцирующие быстрое развитие комы: белковая пища, прием диуретиков (не сберегающих калий), седативных средств. Летальность больных, находящихся в IV стадии, достигает 80-90%.

По этиологии выделяют 4 вида комы: 1) эндогенная; 2) экзогенная; 3) смешанная; 4) электролитная.

Эндогенная (истинная) кома развивается при массивном некрозе гепатоцитов в случаях острой печеночной недостаточности, при этом характерно нарушение многих функций печени, у пациентов отмечаются выраженная кровоточивость, повышение уровня свободного билирубина в крови, гиперазотемия печеночного типа, печеночный запах изо рта. Лечению поддается с трудом.

Экзогенная (шунтовая, обходная) кома чаще возникает при циррозах в случае развития мощных коллатералей между системами воротной и нижней полой вен. Также может возникать при искусственном наложении портокавальных анастомозов, по которым кровь из кишечника, богатая биологически активными веществами (БАВ — аммиак, кадаверин, путресцин и др.), минуя печень, вливается в общий кровоток и оказывает токсический эффект на мозг. Эта форма легче поддается терапии (диализ крови, очищение кишечника, антибиотики широкого спектра действия), имеет более благоприятный прогноз.

Чаще наблюдается смешанная кома, которая развивается при далеко зашедшем циррозе печени с гибелью большого числа гепатоцитов и наличием портокавальных анастомозов.

Электролитная кома связана с развитием гипокалиемии. В патогенезе играют роль вторичный альдостеронизм, применение мочегонных препаратов, не сберегающих калий, частые рвоты, поносы, что приводит к нарушению электролитного баланса (гипокалиемия, алкалоз). Проявляется резкой слабостью, снижением тонуса мышц, адинамией, судорожными подергиваниями икроножных мышц, нарушением сердечной деятельности (тахикардия, ритм «дятла»), нарушением дыхания. Лечение электролитной комы — применение препаратов калия.

Патогенез печеночной энцефалопатии и комы. Механизм развития печеночной энцефалопатии изучен не до конца. Существуют три наиболее распространенных теории:

Теория токсического действия аммиака. Аммиак образуется во всех тканях, где происходит обмен белков и аминокислот. Однако наибольшее его количество поступает в кровяное русло из желудочно-кишечного тракта. Источником аммиака в кишечнике служат любые вещества, содержащие азот: распадающиеся белки пищи, некоторые полипептиды, аминокислоты и мочевина, поступившие из крови. Высвобождение аммиака происходит с помо-

щью ферментов — уреаз и аминоацидооксидаз кишечной микрофлоры и слизистой кишечника. 80% аммиака, поступающего из кишечника через портальную вену в печень, превращается в мочевину (орнитиновый цикл). Из аммиака, не включенного в орнитиновый цикл, а также различных амино- и кетокислот (глутамат, α-кетоглутарат и др.) под влиянием глутамат-синтетазы образуется глутамин. Оба механизма предотвращают попадание токсичного аммиака в общий кровоток. Но при печеночной недостаточности наблюдается повышение концентрации аммиака не только в крови, но и в мозговой жидкости. Поступление катионов аммония через гематоэнцефалический барьер в нейроны головного мозга вызывает их энергетическое голодание (аммиак соединяется с α-кетоглутаровой кислотой с образованием глутамина, вследствие этого наблюдается отток α-кетоглутарата из ЦТК, что приводит к снижению синтеза АТФ) и как следствие к нарушению функции клеток ЦНС.

Теория ложных нейротрансмиттеров (transmitto — передаю). Нарушение функции печени способствует снижению концентрации аминокислот с разветвленной цепью — валина, лейцина, изолейцина, которые используются как источник энергии, и повышению уровня ароматических аминокислот — фенилаланина, тирозина, триптофана (метаболизм их в норме осуществляется в печени, при заболеваниях печени концентрация этих аминокислот возрастает не только в крови, но и в моче — аминоацидурия). В норме соотношение между аминокислотами с развлетвленной цепью и ароматическими аминокислотами составляет 3-3,5. При патологии этот показатель снижается. Для перечисленных аминокислот существует единая транспортная система, и ароматические кислоты используют освободившуюся транспортную систему для проникновения через ГЭБ в мозг, где тормозят ферментную систему, участвующую в синтезе нормальных медиаторов. Снижается синтез дофамина и норадреналина и образуются ложные нейтротрансмиттеры (октопамин, β-фенилэтиламин и др.).

Теория усиленной ГАМКергической передачи. Суть данной теории заключается в том, что при патологии нарушается клиренс ГАМК в печени (ГАМК образуется в реакции декарбоксилирования глутаминовой кислоты). ГАМК накапливается в ткани мозга, оказывая ингибирующий эффект на нейроны, нарушая их функцию, что приводит к развитию печеночной энцефалопатии.

Кроме того, существенную роль в механизме развития печеночной энцефалопатии и комы играют роль и другие нарушения: интоксикация, кислотно-основные, водно-электролитные (гипокалиемия, гипернатриемия) и гемодинамические расстройства (см. рис. 18-1).

Патогенез печеночной энцефалопатии

Родительская категория: Заболевания печени

Категория: Печеночная энцефалопатия

Метаболическая теория развития печёночной энцефалопатии основывается на обратимости её основных расстройств при весьма обширных це­ребральных нарушениях. Однако не существует единственного метаболического нарушения, вызы­вающего печёночную энцефалопатию. В основе её лежат снижение печёночного клиренса образую­щихся в кишечнике веществ как вследствие печёночно-клеточной недостаточности, так и за счет шунтирования (рис. 7-5), а также нарушение ме­таболизма аминокислот. Оба эти механизма ведут к нарушениям в церебральных нейротрансмиттер­ных системах. Предполагают, что в патогенезе эн­цефалопатии участвуют несколько нейротоксинов, особенно аммиак, и несколько нейромедиаторных систем (табл. 7-3), взаимодействующих между со­бой. Наблюдаемое при печёночной энцефалопа­тии снижение интенсивности метаболизма кисло­рода и глюкозы в головном мозге, по-видимому, вызвано снижением активности нейронов.

 

ПОРТОСИСТЕМНАЯ ЭНЦЕФАЛОПАТИЯ

 

У каждого больного, находящегося в состоянии печёночной прекомы или комы, имеются колла­теральные пути кровотока, благодаря которым кровь из воротной вены может попадать в систем­ные вены и достигать головного мозга, не проходя детоксикацию в печени [55].

У больных с нарушением функции гепатоцитов, как, например, при остром гепатите, кровь шунтируется внутри самой печени. Повреждённые клетки не спо­собны полностью метаболизировать вещества, содер­жащиеся в крови портальной системы, поэтому они

 

Таблица 7-3. Нейромедиаторы, участвующие в патогенезе печёночной энцефалопатии

 

Нейромедиаторы	Действие в норме	Печёночная энцефалопатия
Глутамат	Возбуждение	Дисфункция ^рецепторов взаимодействие с NH\
ГАМК/эндогенные бензодиазепины	Ингибирование	Повышение эндогенных бензодиазспинов ГАМ К (?)
Дофамин	Моторная/когнитивная функция	Ингибирование
Норадреналин		ложные нейротрансмиттеры (ароматические аминокислоты)
Серотонин	Уровень бодрствования	Дисфункция (?) дефицит в синапсах Т оборот серотонина

 

 поступают необезвреженными в печёночные вены (см. рис. 7-5).

При хронических формах поражения печени, например при циррозе, кровь из воротной вены минует печень по большим естественным колла­тералям. Кроме того, в поражённой циррозом пе­чени вокруг долек образуются портопечёночные венозные анастомозы, которые также могут функ­ционировать как внутрипеченочные шунты. Пе­чёночная энцефалопатия является частым ослож­нением после наложения портокавальных анасто­мозов и ТВПШ. Аналогичные нейропсихические расстройства развиваются у собак с фистулой Эка (портокавальный шунт), если их кормят мясом.

При нормальной функции печени энцефалопа­тия, как правило, не наблюдается. Так, при печё­ночном шистосомозе, при котором хорошо разви­то коллатеральное кровообращение и сохранена функции печени, кома развивается редко. Если объём шунтируемой крови достаточно велик, эн­цефалопатия может развиться, несмотря на отсут­ствие выраженного поражения печени, например при внепеченочной портальной гипертензии.

Больные, у которых развивается печёночная кома, страдают от нейроинтоксикации кишечным содер­жимым, не обезвреженным в печени (портосистемная энцефалопатия) [65]. При этом нейротоксины представляют собой азотсодержащие соединения. У некоторых больных циррозом печени после ис­пользования высокобелковой диеты, приёма хло­рида аммония, мочевины или метионина может развиться патологическое состояние, неотличимое от надвигающейся печёночной комы [54, 55, 65].

 

КИШЕЧНЫЕ БАКТЕРИИ

 

Состояние больных в большинстве случаев улуч­шается после перорального приема антибиотиков.

 

 

Рис. 7-5. Механизм развития портосистемной энцефалопа­тии [68].

 

Это предполагает, что токсины вырабатываются кишечными бактериями. С успехом могут приме­няться другие методы, подавляющие микрофлору в толстой кишке, например выключение толстой кишки или очищение её слабительными. Более того, у больных, страдающих болезнями печени, как правило, наблюдаются увеличение количества бактерий, расщепляющих мочевину, и рост мик­рофлоры тонкой кишки.

 

Нейротрансмиссия

 

Несмотря на многочисленные эксперименталь­ные и клинические исследования энцефалопатии, полная картина остаётся во многом противоречи­вой и спорной. Из имеющихся данных трудно сде­лать однозначные выводы (табл. 7-4). Важную роль в патогенезе печёночной энцефалопатии играет аммиак, однако другие нейротрансмиттерные си­стемы также вовлечены в патологический процесс.

 

Таблица 7-4. Трудности при исследовании нейро­медиаторов у больных с печёночной энцефалопа­тией

 

Доступ к тканям мозга Лабильность факторов, например NH₃ Сложность нейромедиаторных систем Проблематичность применения моделей, полученных на животных Значительный спектр заболеваний, характерных для человека Трудности интерпретации сведений, полученных о лигандах, которые зависят от: высвобождения метаболизма (ферментов) выведения/обратного захвата связывания с рецепторами

 

АММИАК И ГЛУТАМИН

 

В патогенезе печёночной энцефалопатии амми­ак представляет собой наиболее хорошо изучен­ный фактор. Существует множество данных, сви­детельствующих о его связи с наблюдающимися нарушениями функции нейронов (рис. 7-6) [48].

Аммиак выделяется при расщеплении белков, аминокислот, пуринов и пиримидинов. Около по­ловины аммиака, поступающего из кишечника, синтезируется бактериями, оставшаяся часть об­разуется из белков пищи и глутамина. В норме в печени аммиак превращается в мочевину и глута­мин. Нарушения цикла мочевины (врождённые дефекты, синдром Рейе) ведут к развитию энце­фалопатии.

Уровень аммиака в крови повышен у 90% боль­ных с печёночной энцефалопатией. Содержание его в головном мозге также увеличено. У некото­рых больных при пероральном приёме солей аммо­ния может вновь развиться энцефалопатия. Иссле­дования предполагают, что у больных циррозом печени повышается проницаемость гематоэнцефа­лического барьера для аммиака [36].

Сама по себе гипераммониемия связана со сни­жением проведения возбуждения в ЦНС. Инток­сикация аммиаком ведёт к развитию гиперкине­тического предсудорожного состояния, которое невозможно приравнять к печёночной коме.

Предполагают, что при печёночной энцефало­патии основные механизмы действия аммиака зак­лючаются в прямом воздействии на мембраны ней­ронов или на постсинаптическое торможение [69] и в опосредованном нарушении функций нейро­нов в результате влияния на глутаматергическую систему.

В головном мозге цикл мочевины не функцио­нирует, поэтому удаление из него аммиака проис­ходит различными путями. В астроцитах под дей­ствием глутаминсинтетазы из глутамата и аммиа­ка синтезируется глутамин (рис. 7-7). В условиях избытка аммиака запасы глутамата (важного воз­буждающего медиатора) истощаются и происхо­дит накопление глутамина. Содержание глутами­на и a-кетоглутарата в спинномозговой жидкости коррелирует со степенью печёночной энцефало­патии. Это лишь упрощенное описание сложного комплекса изменений соотношения глутамин/глутамат, выявляемого при печёночной энцефалопа­тии [48, 50]. Исследования подтверждают, что при этом происходят редукция мест связывания и умень­шение обратного захвата глутамата астроцитами.

Трудно оценить общий вклад аммиака в разви­тие печёночной энцефалопатии, в особенности потому, что при этом состоянии наблюдаются из­менения и в других нейромедиаторных системах. Участие других механизмов в патогенезе энцефа­лопатии подчёркивается тем, что у 10 % больных

 

 

Рис. 7-6. Аммиак: источники образования и возможная роль в развитии печеночной энцефалопатии.

 

 

 

 

Рис. 7-7. Ключевые этапы глутаматергической синаптичес­кой регуляции и выведения аммиака в головном мозге. Глутамат синтезируется в нейронах из своего предшественни­ка глутамина, накапливается в синаптических везикулах и в итоге высвобождается при помощи кальцийзависимого механизма. Высвободившийся глутамат может взаимодей­ствовать с глутаматными рецепторами любого типа, нахо­дящимися в синаптической щели. В астроцитах глутамат захватывается и превращается в глутамин при помощи глутаминсинтетазы. При этом используется NH₃. Развиваю­щиеся при печёночной энцефалопатии нарушения вклю­чают: увеличение содержания NH₃ в головном мозге, по­вреждение астроцитов, уменьшение числа глутаматных рецепторов. (Взято из [48] с разрешения авторов.)

 

 вне зависимости от глубины комы в крови сохра­няется нормальный уровень аммиака.

Производные метионина, особенно меркаптаны, вызывают печёночную энцефалопатию. Такие дан­ные привели к предположению, что при печёноч­ной энцефалопатии некоторые токсины, в особенно­сти аммиак, меркаптаны, жирные кислоты и фено­лы, действуют как синергисты [79]. Эти наблюдения требуют дальнейшего изучения с использованием более совершенной техники, доступной в настоящее время. По данным последних исследований, при экспериментальной энцефалопатии метанефиол — крайне токсичный меркаптан — не участвует в па­тогенезе печёночной энцефалопатии [11].

 

ЛОЖНЫЕ НЕЙРОТРАНСМИТТЕРЫ

 

Предполагают, что при печёночной энцефало­патии передача импульсов в катехоламиновых и допаминовых синапсах головного мозга подавля­ется аминами, образующимися под действием бак­терий в кишечнике при нарушении метаболизма

 

 

Рис. 7-8. Предполагаемая роль ложных медиаторов симпа­тической нервной системы в нарушениях церебрального ме­таболизма у больных с заболеваниями печени.

 

 предшественников нейромедиаторов в головном мозге. В оригинальной гипотезе [22] утверждает­ся, что декарбоксилирование в кишечнике неко­торых аминокислот ведёт к образованию b-фенилэтиламина, тирамина и октопамина — так назы­ваемых ложных нейротрансмиттеров. Они могут замещать истинные нейромедиаторы (рис. 7-8).

Другое предположение основывается на том, что изменение доступности предшественников меди­аторов препятствует нормальной нейропередаче. У больных с заболеваниями печени возрастает со­держание в плазме ароматических аминокислот — тирозина, фенилаланина и триптофана, что, веро­ятно, обусловлено нарушением их дезаминирова­ния в печени. Одновременно понижается содер­жание аминокислот с разветвленной цепью — ва­лина, лейцина и изолейцина, связанное, вероятно, с увеличением их метаболизма в скелетных мыш­цах и почках в результате гиперинсулинемии, ха­рактерной для больных с хроническими заболева­ниями печени. Эти две группы аминокислот кон­курируют за прохождение в головной мозг. Нарушение их соотношения в плазме позволяет большему количеству ароматических аминокислот преодолевать нарушенный гематоэнцефалический барьер. При этом состоянии может быть также по­нижено выведение ароматических аминокислот из головного мозга [29]. Повышение уровня фенилаланина в головном мозге ведет к подавлению син­теза допамина и образованию ложных нейротран­смиттеров: фенилэтаноламина и октопамина.

Улучшение состояния больных при лечении леводофой и бромокриптином подтверждает точку зрения, что при печёночной энцефалопатии на­блюдаются изменения в системе нейротрансмиссии, однако число таких больных невелико и ре­зультаты неоднозначны. При печёночной энцефа­лопатии уровень октопамина в сыворотке и моче повышен [38], однако в экспериментах на здоро­вых крысах внутрижелудочковое введение большого количества октопамина, подавляющее образование в головном мозге допамина и адреналина, не при­водило к развитию комы [79]. При посмертном определении содержания катехоламинов в голов­ном мозге у больных циррозом печени с печёноч­ной энцефалопатией их уровень был не ниже, чем у больных циррозом без энцефалопатии на момент смерти [18].

 

СЕРОТОНИН

 

Нейромедиатор серотонин (5-гидрокситриптамин) участвует в регуляции уровня возбуждения коры головного мозга и, таким образом, состоя­ния сознания и цикла сон—бодрствование. Пред­шественник серотонина — триптофан —одна из ароматических аминокислот, содержание которых в плазме повышается при заболеваниях печени. У больных, находящихся в печёночной коме, его уро­вень в спинномозговой жидкости и головном моз­ге также повышен; более того, триптофан может стимулировать синтез серотонина в головном мозге. При печёночной энцефалопатии наблюдаются так­же и другие нарушения метаболизма серотонина, включающие изменения связанных с ним фермен­тов (моноаминоксидазы), рецепторов и метаболи­тов (5-гидроксииндолуксусная кислота). Эти на­рушения, а также возникновение энцефалопатии у больных с хроническими заболеваниями пече­ни, получавших в связи с портальной гипертензи­ей кетансерин (блокатор 5-НТ-рецепторов) [75], свидетельствуют об участии серотониновой систе­мы в патогенезе печёночной энцефалопатии. Воп­рос о том, является ли нарушение в этой системе первичным дефектом, нуждается в дальнейшем изучении.

 

-АМИНОМАСЛЯНАЯ КИСЛОТА И ЭНДОГЕННЫЕ БЕНЗОДИАЗЕПИНЫ

 

g-Аминомасляная кислота (ГАМК) представля­ет собой основной тормозной нейромедиатор в го­ловном мозге. Она синтезируется в пресинапти­ческих нервных окончаниях из глутамата при по­мощи глутаматдегидрогеназы и накапливается в везикулах. Медиатор связывается со специфичес­ким ГАМК-рецептором на постсинаптической мембране. Рецептор представляет собой часть боль­шого молекулярного комплекса (рис. 7-9), в кото­ром имеются также места связывания с бензодиазепинами и барбитуратами. Связывание любого из этих лигандов ведет к открытию хлорных каналов, после поступления в клетку ионов хлора развива­ются гиперполяризация постсинаптической мем­браны и торможение нервных импульсов.

ГАМК синтезируется кишечными бактериями, поступает в портальный кровоток и метаболизи­руется в печени. При печёночной недостаточнос­ти или портосистемном шунтировании она попа­дает в системный кровоток. У больных с заболева­ниями печени и печёночной энцефалопатией уровень ГАМК в плазме повышен [34]. Предполо­жение, что ГАМК может участвовать в патогенезе печёночной энцефалопатии, основывается главным

 

 

Рис. 7-9. Упрощенная модель комплекса ГАМК-рецептор/ионофор, встроенного в постсинаптическую мембрану нейрона. Связывание любого из изображённых лигандов — ГАМК, барбитуратов или бензодиазепинов — с их специфически­ми местами связывания ведёт к увеличе­нию прохождения ионов хлора через мем­брану. В результате развиваются гипер­поляризация мембраны и торможение нервных импульсов [63].

 

 образом на данных, полученных при эксперимен­тальном моделировании острой печёночной недо­статочности. Однако результаты исследования го­ловного мозга при циррозе печени с печёночной энцефалопатией на аутопсии не показали роль ГАМК per se в патогенезе энцефалопатии.

Особое внимание к ГАМК-бензодиазепиновому рецепторному комплексу привело к формированию предположения о том, что в организме больных с печёночной энцефалопатией имеются эндогенные бензодиазепины, которые могут взаимодействовать с этим рецепторным комплексом и вызывать тор­можение. Несмотря на то что при эксперименталь­ной и клинической печёночной энцефалопатии бензодиазепиновые рецепторы не были изменены, у больных с печёночной энцефалопатией, обуслов­ленной циррозом печени, в плазме и спинномоз­говой жидкости были обнаружены бензодиазепиноподобные соединения [49]; они же были найде­ны в плазме больных с ОПН [5]. С помощью радиорецепторного анализа показано, что у боль­ных циррозом печени с энцефалопатией, не полу­чавших синтетические бензодиазепины по край­ней мере 3 мес, уровень активности бензодиазепинов был значительно выше, чем в контрольной группе обследованных, не имевших заболеваний печени [49|. Тяжесть энцефалопатии коррелирует с бензодиазепиновой активностью плазмы крови и мочи. В кале больных циррозом печени актив­ность бензодиазепиноподобных соединений была в 5 раз выше, чем у обследованных контрольной группы [3].

Остаётся неясным, являются ли изменения в бензодиазепиновых рецепторах или эндогенных лигандах патогенетически значимыми или они представляют собой независимые феномены. При­рода лигандов эндогенных бензодиазепиновых ре­цепторов требует уточнения. Их количество в ЦНС должно быть достаточным для развития энцефа­лопатии [13]. Тем не менее повышенная чувстви­тельность больных циррозом печени к бензодиазепинам подтверждает участие этой нейромедиа­торной системы в патогенезе энцефалопатии [6]. У некоторых больных применение антагониста бензодиазепинов флумаземила приводит к времен­ному (у этого препарата короткий период полувы­ведения) рефессу печёночной энцефалопатии.

 

ДРУГИЕ МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ

 

У больных с печёночной энцефалопатией часто развивается алкалоз. Это может быть связано с токсической стимуляцией дыхательного центра аммиаком, с введением щелочных соединений, например цитрата при переливании крови, с вве­дением калия или с гипокалиемией.

При синтезе мочевины расходуется бикарбонат. Снижение активности цикла мочевины ведет к повышению уровня бикарбоната в плазме, разви­тию метаболического алкалоза, возрастанию экс­креции аммиака почками [26].

Гипоксия увеличивает чувствительность голов­ного мозга к аммиаку. Стимуляция дыхательного центра ведёт к увеличению глубины и частоты дыхания, в результате развиваются гипокапния и снижение церебрального кровотока. Увеличение содержания в крови органических кислот (лактата и пирувата) коррелирует со снижением рСО₂.

Любые сильнодействующие диуретики могут ус­корить развитие печёночной комы. Это может быть связано с гипокалиемией [16] и алкалоза, способ­ствующего прохождению ионов аммиака через ге­матоэнцефалический барьер. Помимо гипокалие­мии, другие электролитные нарушения или усилен­ный диурез также может стимулировать развитие энцефалопатии.

Имеется сходство между нейроинтоксикацией марганцем и печёночной энцефалопатией. У боль­ных циррозом печени с энцефалопатией уровень марганца в крови и головном мозге повышен; кро­ме того, у них выявляется усиление сигнала от бледного шара при МРТ [30]. Такие же изменения при МРТ выявляются, однако, и у больных цир­розом печени без энцефалопатии [71], поэтому связь между уровнем марганца и печёночной эн­цефалопатией остаётся недоказанной.

 

НАРУШЕНИЕ ОБМЕНА УГЛЕВОДОВ

 

В опытах на собаках гепатэктомия приводила к смерти от гипогликемической комы. У больных с хроническими заболеваниями печени редко наблю­даются гипогликемические состояния, однако они могут осложнить течение фульминантною гепати­та (см. главу 8).

a-Кетоглугаровая и молочная кислоты поступа­ют из периферических тканей в метаболический пул печени. При неврологических нарушениях со­держание этих кислот в крови возрастает, что сви­детельствует о тяжести поражения печени. Сни­жение содержания в крови кетоновых тел также отражает выраженность нарушений печёночных функций. По мере усугубления печёночной недо­статочности наблюдается прогрессирующее нару­шение обмена углеводов.

 

Заключение

 

Единого механизма, объясняющего развитие печёночной энцефалопатии, не существует. Мозг контролирует наше поведение при помощи мно­гочисленных тормозных и возбуждающих прово­дящих путей. Хотя нейромедиаторы образуются в самом мозге, они зависят от поступающих изда­лека влияний и субстратов (рис. 7-10). При печё­ночной недостаточности или при наличии порто-системных шунтов возникает сложный комплекс нарушений, влияющих на многочисленные ней­ромедиаторные системы.

Из всех описанных выше нарушений действие аммиака является ведущим в патогенезе печёноч­ной энцефалопатии, в то время как нарушения глутаминовой, серотониновой нейропередачи, а также нейропередачи, связанной с эндогенными бензодиазепинами, требуют дальнейшего изучения. Роль ложных нейромедиаторов и ГАМ К представ­ляется менее убедительной, чем предполагалось вначале.

Метаболические процессы в головном мозге при заболеваниях печени, без сомнения, нарушены. Вероятно, это следствие, а не причина изменений, наблюдаемых в нейромедиаторных системах. При хронических заболеваниях печени выявляются под­линно структурные изменения в головном мозге, сопровождающиеся нарушенным функциониро­ванием нейротрансмиттерных систем. Такой мозг становится чрезмерно чувствительным к воздей­ствию вредных факторов: опиатов, электролитных нарушений, сепсиса, артериальной .гипотензии, гипоксии, что не отмечается в норме.

• < Принципы лечения печеночной энцефалопатии Назад
• Вперёд Дифференциальная диагностика печеночной энцефалопатии >

Печеночная энцефалопатия — причины, симптомы, диагностика и лечение

Печеночная энцефалопатия – одно из наиболее тяжелых осложнений печеночной недостаточности, заключающееся в токсическом поражении ЦНС и проявляющееся изменениями личности, снижением интеллекта, депрессией, неврологическими и эндокринными расстройствами. Для установления диагноза проводят биохимические пробы печени, УЗИ печени и желчного пузыря, МРТ и КТ печени и желчевыводящих путей, электроэнцефалографию. Лечение печеночной энцефалопатии включает диетотерапию, эрадикацию инфекционного агента, очищение кишечника, подавление кишечной микрофлоры, симптоматические мероприятия.

Общие сведения

Печеночная энцефалопатия при заболеваниях печени встречается не так уж часто, однако имеет очень тяжелый исход – до 80% случаев печеночной комы заканчиваются смертью пациента. Гепатологи отмечают интересный факт: развитие энцефалопатии на фоне острой печеночной недостаточности практически всегда является фактором, исключающим цирроз печени в будущем. При хронических поражениях печени это осложнение развивается гораздо чаще, чем при острых; является потенциально обратимым, но при этом оказывает значительное влияние на социальную активность и трудоспособность пациента. Патогенез и механизмы развития ПЭ на сегодняшний день до конца не изучены, исследованием этой проблемы занимаются ведущие специалисты в области гастроэнтерологии. Раскрытие механизмов развития печеночной энцефалопатии приведет к разработке патогенетического лечения и позволит снизить смертность от этого грозного осложнения печеночной недостаточности.

Печеночная энцефалопатия

Причины печеночной энцефалопатии

Выделяют несколько типов печеночной энцефалопатии, в зависимости от причин ее развития: ПЭ, связанная с острой печеночной недостаточностью, с попаданием в кровоток кишечных нейротоксинов, с циррозом печени. Факторами развития острой печеночной недостаточности с печеночной энцефалопатией могут служить острые вирусные гепатиты, алкогольный гепатит, рак печени, другие заболевания, сопровождающиеся гепатоцитолизом, лекарственные и другие интоксикации. Причиной попадания в кровоток кишечных нейротоксинов может быть активное и чрезмерное размножение облигатной флоры кишечника, употребление слишком больших количеств белковой пищи. Цирроз печени с развитием печеночной энцефалопатии характеризуется замещением нормально функционирующих гепатоцитов соединительной рубцовой тканью с угнетением всех печеночных функций.

Запустить процесс гибели гепатоцитов и токсического поражения головного мозга могут следующие факторы: кровотечения из желудка и кишечника, злоупотребление алкоголем, неконтролируемый прием медикаментов, постоянные запоры, избыточное употребление белка, инфекции, операции, развитие перитонита на фоне асцита.

При печеночной недостаточности в организме развивается целый комплекс патологических нарушений: изменение КОС и водно-электролитного состояния крови, гемостаза, онкотического и гидростатического давления и т. д. Все эти изменения значительно нарушают работу таких клеток, как астроциты, которые представляют собой треть всей клеточной массы головного мозга. На астроциты возложена функция регуляции проницаемости барьера между тканью головного мозга и кровью, обезвреживания токсинов, обеспечения поступления в клетки мозга электролитов и нейротрансмиттеров. Постоянное воздействие на астроциты аммиака, в избытке поступающего в кровоток при печеночной недостаточности, приводит к ухудшению их функционирования, повышению ликворопродукции, развитию внутричерепной гипертензии и отека головного мозга. Кроме аммиака, токсическое воздействие на астроциты способны оказывать ложные нейротрансмиттеры, жирные кислоты и аминокислоты, магний, продукты распада углеводородов и жиров.

Симптомы печеночной энцефалопатии

В клинической картине печеночной энцефалопатии выделяют различные неврологические и психические нарушения. Обычно к ним относят расстройства сознания (патологическая сонливость, фиксация взгляда, заторможенность с последующим развитием сопора, комы), нарушения сна (в дневное время пациент патологически сонлив, а в ночное предъявляет жалобы на бессонницу), нарушения поведения (раздражительность, эйфория, безучастность, апатия), интеллекта (забывчивость, рассеянность, нарушения письма), монотонность речи. Появление либо усиление сладковатого печеночного запаха изо рта связано с нарушением метаболизма меркаптанов (продуктов жизнедеятельности кишечной флоры) в печени, в связи с чем они начинают выводиться через дыхательные пути.

У многих пациентов признаком печеночной энцефалопатии является астериксис – несимметричные крупноразмашистые аритмичные подергивания, возникающие в мышцах конечностей, туловища и шеи при их тоническом напряжении. Обычно астериксис выявляется при вытягивании рук вперед, напоминает суетливые движения кистей и пальцев. Достаточно часто при печеночной энцефалопатии поражается терморегуляционный центр, из-за чего может отмечаться пониженная или повышенная температура, либо же чередование эпизодов гипотермии и гипертермии.

По течению выделяют острую и хроническую форму печеночной энцефалопатии. Острая энцефалопатия развивается очень быстро и может приводить к развитию комы в течение нескольких часов или дней. Хроническая форма развивается медленно, иногда в течение нескольких лет.

В своем развитии печеночная энцефалопатия проходит несколько стадий. В начальной стадии (субкомпенсации) появляются незначительные изменения психики (апатия, бессонница, раздражительность), сопровождающиеся иктеричностью кожи и слизистых. На стадии декомпенсации изменения психики усугубляются, пациент становится агрессивным, появляется астериксис. Возможны обмороки, неадекватность поведения. В терминальной стадии происходит угнетение сознания вплоть до сопора, однако реакция на болевые раздражители еще сохраняется. Последняя стадия печеночной энцефалопатии – кома, реакция на раздражители отсутствует, развиваются судороги. На этой стадии погибает девять из десяти пациентов.

Диагностика печеночной энцефалопатии

Целью диагностики при печеночной энцефалопатии служит выявление ее симптомов, установление степени тяжести и стадии заболевания. Большое значение для выявления печеночной энцефалопатии имеет правильно собранный анамнез (упоминание о перенесенных вирусных гепатитах, злоупотреблении алкоголем, бесконтрольном приеме медикаментов). Консультация гастроэнтеролога должна быть проведена как можно раньше, и данный специалист обязан уделить достаточно внимания неврологической симптоматике и признакам расстройств психики. Следует помнить, что появление симптомов поражения стволовых структур мозга у пациентов в коме говорит о возможности летального исхода в ближайшие часы.

Проводят общий анализ крови (выявляет анемию, снижение количества тромбоцитов, лейкоцитоз с токсической зернистостью нейтрофилов), исследуют коагулограмму (из-за угнетения белково-синтезирующей функции печени развивается коагулопатия дефицита, затем ДВС-синдром), печеночные пробы (отмечается повышение активности трансаминаз, ЩФ, Г-ГТП, растет уровень билирубина). При необходимости возможно проведение других лабораторных тестов, которые укажут на поражение внутренних органов (полиорганную недостаточность).

Для выяснения степени поражения печени могут потребоваться такие неинвазивные исследования, как УЗИ печени и желчного пузыря, МРТ печени и желчевыводящих путей, КТ желчевыводящих путей. Обязательно производится пункционная биопсия печени для выяснения точной причины печеночной недостаточности. Оценка степени поражения головного мозга осуществляется с помощью электроэнцефалографии.

Дифференциальный диагноз печеночной энцефалопатии проводят с другими (внепеченочными) причинами поражения головного мозга: внутричерепная катастрофа (геморрагический инсульт, кровоизлияние в желудочки мозга, разрыв аневризмы церебральных сосудов и пр.), инфекции ЦНС, метаболические расстройства, внепеченочные причины повышения уровня азота в крови; алкогольные, лекарственные и послесудорожные энцефалопатии.

Лечение печеночной энцефалопатии

Терапия печеночной энцефалопатии является сложной задачей, и начинать ее нужно с устранения причин этого состояния, лечения острой либо хронической печеночной недостаточности. В схему лечения печеночной энцефалопатии включают диетотерапию, очищение кишечника, снижение уровня азота, симптоматические мероприятия.

Следует снизить количество поступающего с пищей белка до 1г/кг/сут. (при условии переносимости такого рациона пациентом) на достаточно длительное время, так как у некоторых больных возврат к нормальному содержанию белка вызывает повторное появление клиники печеночной энцефалопатии. На время диеты назначаются препараты аминокислот, ограничивается содержание соли.

Для обеспечения эффективного выведения аммиака с калом необходимо достигнуть опорожнения кишечника не менее двух раз за сутки. С этой целью производятся регулярные очистительные клизмы, назначаются препараты лактулозы (их прием необходимо продолжить и на этапе амбулаторного лечения). Также улучшает утилизацию аммиака орнитин, сульфат цинка.

Антибактериальная терапия включает назначение препаратов широкого спектра действия, проявляющих активность преимущественно в просвете кишечника (неомицин, ванкомицин, метронидазол и др.). С седативной целью при печеночной энцефалопатии нежелательно назначать препараты бензодиазепинового ряда, предпочтение отдают галоперидолу.

Течение печеночной энцефалопатии может осложниться отеком головного мозга, кровотечениями, аспирационной пневмонией, панкреатитом; поэтому лечение пациентов на 3-4 стадии заболевания должно осуществляться в отделении реанимации.

Прогноз и профилактика печеночной энцефалопатии

Прогноз при печеночной энцефалопатии зависит от нескольких факторов, но в целом неблагоприятный. Выживаемость лучше в случаях, когда энцефалопатия развилась на фоне хронической печеночной недостаточности. При циррозе печени с печеночной энцефалопатией прогноз ухудшается при наличии желтухи, асцита, пониженного уровня белка в крови. При острой печеночной недостаточности прогноз хуже у детей до 10 лет и взрослых после 40 лет, на фоне вирусного гепатита, желтухи и гипопротеинемии. Летальность на 1-2 стадиях печеночной энцефалопатии 35%, на 3-4 стадии – 80%. Профилактика данной патологии заключается в отказе от алкоголя и неконтролируемого приема медикаментов, лечении заболеваний, которые приводят к развитию печеночной энцефалопатии.

Печеночная энцефалопатия

Нарастающая печеночная недостаточность заканчивается иногда печеночной энцефалопатией.

Печеночной энцефалопатией (ПЭ) называют синдром, объединяющий комплекс потенциально обратимых неврологических и психоэмоциональных нарушений, которые возникают в результате острых и хронических заболеваний печени и (или) портосистемного шунтирования крови.

ПЭ является закономерным осложнением цирроза печени различной этиологии (вирусной, аутоиммунной, алкогольной, лекарственной, наследственных нарушений обмена железа, меди и др.), возникающем вследствие снижения детоксицирующей функции печени при печеночно-клеточной недостаточности и в результате шунтирования крови через портокавальные шунты при синдроме портальной гипертензии. ПЭ может быть проявлением острой печеночной недостаточности.

Возникновение ПЭ обусловлено отеком и функциональными нарушениями астроглии в результате действия эндогенных нейротоксинов и аминокислотного дисбаланса, возникающих вследствие печеночно-клеточной недостаточности и (или) портосистемного шунтирования крови.

Среди эндогенных нейротоксинов в патогенезе ПЭ ведущее место занимает аммиак, меркаптаны, производные метионина, коротко- и среднецепочные жирные кислоты, фенолы.

Аминокислотный баланс при хронических заболеваниях печени, характеризуется увеличением содержания ароматических аминокислот (фенилаланина, тирозина, триптофана) и снижением содержания аминокислот с разветвленной цепью (лейцина, изолейцина, валина).

В патогенезе ПЭ имеет большое значение также снижение концентрации возбуждающих (дофамина, норадреналина) и повышение уровня тормозных (серотонина и -аминомасляной кислоты) нейротрансмиттеров и рецепторов к ним в головном мозге.

К патогенетическим факторам ПЭ относятся также нарушение функционирования гематоэнцефалического барьера (повышение его проницаемости и нарушение транспорта энергетических субстратов).

ПЭ наиболее часто развивается на фоне цирроза печени, поэтому является компонентом синдрома печеночно-клеточной недостаточности наряду с отечно-асцитическим и геморрагическим синдромом, прогрессирующей желтухой.

Клинические проявления ПЭ варьируют по интенсивности и могут наблюдаться в разных комбинациях (от субклинических до тяжелой печеночной комы), что позволяет выделить стадии ПЭ, которые, с учетом их обратимости являются степенями тяжести заболевания.

В субклинической (латентной) стадии отмечается снижение быстроты познавательной деятельности и точности тонкой моторики. В основных проявлениях можно выделить 4 стадии. В первой стадии ПЭ отмечается незначительное изменение сознания (дезориентация, нарушение ритма сна и бодрствования),депрессия, раздражительность, эйфория или беспокойство, пониженное внимание и логическое мышление, ослабленная способность считать, отмечается тремор, гиперрефлексия, дизартрия (функциональное расстройство членораздельной речи). Во второй отмечается летаргия или апатия, незначительная дезориентация во времени или месте, очевидные изменения личности, агрессия, неадекватное поведение, ослабленная способность считать. Выраженная дизартрия, гипертонус. В третьей – сонливость, переходящая в полуступор, с сохранением реакции на стимулы; спутанность сознания, амнезия, примитивные реакции, полная дезориентация в пространстве, нистагм, ригидность. И, наконец, четвертая стадия – коматозное состояние (полное отсутствие реакции на словесный или болевой раздражитель, атония).

Гипотезы патогенеза печеночной энцефалопатии

• Эндогенные нейротоксины (аммиак, жирные кислоты, фенол, меркаптан)

• «Неправильные нейротрансмиттеры» (октопамин)

• Изменение нормальных нейротрансмиттеров и их рецепторов (GABA, серотонин). «По­вышенная чувствительность рецепторов GABA-бензодиазепина»

Таблица 121

Лечение острой печеночной энцефалопатии. Проспективные рандомизированные исследования с внутривенным вливанием растворов, содержащих аминокислоты

С разветвленными цепочками

форме энцефалопатии (2 работы) дали различные результаты. Результаты двух мета-аналитических исследований применения аминокислот с развет­вленными цепочками нужно оценивать с большой осторожностью, учиты­вая значительные различия в подборе пациентов, проведении работы и причинах развития ПСЭ. Несмотря на то, что с помощью соответствующих растворов можно восстановить нарушенное соотношение указанных ами­нокислот, нет данных о большей эффективности этого метода лечения по сравнению со стандартной терапией. Мы ограничиваем применение этого очень дорогостоящего препарата немногочисленными случаями ПСЭ, ког­да больные, несмотря на интенсивное лечение, проводимое в течение 72 ч, не могут принимать пищу. Сообщалось о применении подобных растворов у больных с хроническими заболеваниями печени, не имеющих проявле­ний печеночной энцефалопатии. Целесообразность применения указанных препаратов вместо обычных растворов аминокислот не установлена.

Возможно ли применение кетоаналогов аминокислот с разветвленными цепочками?

Кетоаналоги большинства эссенциальных аминокислот могут найти терапевтическое применение как предшественники эссенциальных амино­кислот, не содержащие азота, при лечении синдромов гипераммониемии.

Суть подобного метода лечения сводится к снижению концентрации ам­миака и одновременному синтезу эссенциальных аминокислот. Первона­чальные неконтролируемые попытки применения данных препаратов у больных ПСЭ оказались эффективными в плане улучшения состояния со­знания. Одновременно наблюдалось и умеренное уменьшение концентрации аммиака в артериальной крови. Однако контролируемые исследования, проведенные у больных хронической ПСЭ, не подтвердили достоверного клинического улучшения при применении кетоаналогов.

Целесообразно ли применение антагонистов бензодиазепина в лечении пе­ченочной энцефалопатии ?

В отличие от всех других методов лечения при применении антагонис­тов бензодиазепина (флумазенил) можно добиться быстрого улучшения состояния больных ПСЭ. Однако период полураспада данного препарата очень короткий, поэтому признаки ПСЭ часто незамедлительно рецидиви­руют. Желательно создание новых антагонистов бензодиазепина с более длительным периодом полураспада. При применении препарата при 20 эпизодах ПСЭ у 17 пациентов с острым или хроническим поражением пе­чени в 12 случаях под действием флумазенила, как правило, быстро улуч­шалось состояние сознания. Однако после окончания терапии в 75% слу­чаев достигнутая положительная динамика исчезла. Согласно имеющимся в настоящее время скудным данным кратковременный благоприятный эф­фект антагонистов бензодиазепина отмечается скорее всего только у боль­ных ПСЭ, связанной с приемом диазепина.

Возможна ли терапия бензоатом натрия ?

В неконтролируемых исследованиях бензоат натрия применяли в каче­стве нового препарата при лечении хронической ПСЭ. Этот метод терапии основывается на результатах лечения больных с врожденными дефектами ферментов синтеза мочевины, у которых применение бензоата натрия мо­жет привести к существенному улучшению клинического течения и выжи­ваемости. Первое двойное слепое перекрестное исследование, проведен­ное у 8 взрослых больных циррозом печени и стабильной хронической ПСЭ, показало, что у 6 из них церебральные функции улучшились или оставались такими же, как при применении обычной медикаментозной терапии. Индийское исследование, в котором применяли бензоат натрия в дозе 5 г при острой ПСЭ, подтвердило эффективность этого (дешевого) препарата, не уступающую таковой при использовании лактулезы. Про­спективное рандомизированное двойное слепое исследование показало клиническое улучшение у 80% больных, получавших бензоат натрия, и у 81% пациентов, получавших лактулезу.

При использовании бензоата натрия аммиак, связанный в виде гиппу-ровой кислоты, может обезвреживаться и выводиться с мочой в обход на­рушенного печеночного цикла синтеза мочевины. Заключая этот раздел, можно сказать, что бензоат натрия представляет собой новый дешевый препарат, эффективность которого идентична таковой лактулезы. Этот препарат почти лишен побочных свойств и может использоваться в лече­нии острой фазы ПСЭ.

Когда и в какой последовательности мы должны использовать при лечении больных латентной, острой или хронической ПСЭ имеющиеся в нашем распо­ряжении общие и специальные методы терапии?

Практическое применение различных методов лечения представлено в табл. 122 и 123.

Печеночная энцефалопатия

Таблица 1

Основные триггерные факторы печеночной энцефалопатии

1.Избыточное поступление белка:

–богатая белком диета

–желудочно-кишечное кровотечение

2.Повышенный катаболизм белка:

–дефицит незаменимых аминокислот, альбумина

–обширные гематомы

–лихорадка

–хирургические вмешательства

–инфекция

–гиперглюкагонемия

3.Наличие факторов, снижающих детоксикационную функцию печени:

–алкоголь

–лекарственные препараты

–нарушение микробиоты кишечника

–экзо- и эндотоксины

–инфекция

–запор

–стресс

4.Повышение активности фактора некроза опухоли (TNF- )

5.Связывание рецепторов ГАМК:

–производная бензодиазепина, барбитуровой кислоты, фенотиазина

6.Метаболические нарушения:

–ацидоз, азотемия

–гипогликемия

7.Электролитные нарушения (парацентез, прием диуретиков):

–снижение уровня калия, натрия, магния

–повышение содержания марганца

8.Циркуляторные нарушения:

–гиповолемия

–гипоксия

9.Подавление синтеза мочевины:

–прием диуретиков

–снижение уровня цинка

–ацидоз

Важная роль в развитии печеночной энцефалопатии отводится печеночно-клеточной (паренхиматозной) недостаточности. Согласно Чайлду-Пью, выделяют три степени печеночно-клеточной недостаточности (см. табл. 2).

Таблица 2

Классификация печеночно-клеточной дисфункции

Признаки		Градации (класс)
	А		В		С
Билирубин, мкмоль/л	<35		39–50		>51
Альбумин, г/л	>35		34–30		<29
Протромбиновый	>60		40–59		<40
индекс, %
Состояние питания	отличное		хорошее		плохое
Асцит	нет		легко контро-		резистентный
			лируется
Энцефалопатия	нет		I–II стадия		III–IV стадия

Примечания: 1. Каждый из приведенных показателей в градации А оценивается в 1 балл. Эти же показатели в градации В оцениваются в 2 балла, а в градации С – 3 балла. По суммарным показателям выделяют три уровня печеночно-клеточной

дисфункции: компенсированная – 5–6 баллов, субкомпенсированная – 7–9 баллов, декомпенсированная (предельная) – более 9 баллов.

2. Это прогностическая классификация, предложенная для оценки выживаемости. При компенсированном циррозе 10-летняя выживаемость составляет 47%, при декомпенсированном – 16%.

Энцефалопатия у больных хроническими заболеваниями печени может быть эпизодической со спонтанным разрешением или интермитирующей, длящейся многие месяцы или даже годы.

Печеночная энцефалопатия: симптомы, диагностика и лечение

Печеночная энцефалопатия, симптомы и лечение

 

Печеночная энцефалопатия

Поражение печени приводит к подъему содержания в крови около 20 различных веществ, которые потенциально способны вызвать дисфункцию мозга — так называемую печеночную энцефалопатию (ПЭ). Понятие «печеночная энцефалопатия» включает спектр обратных нейропсихических расстройств, проявляющихся у пациентов с болезнями печени и / или портосистемными шунтами. Печеночная энцефалопатия развивается у 30-45% больных циррозом печени, некоторые авторы приводят еще более высокие показатели — 20-80%. Лечение пациентов с печеночной энцефалопатией осложняется частыми рецидивами этого состояния после выздоровления, а также более выраженным ухудшением когнитивных способностей при каждом новом эпизоде.

печеночная энцефалопатия

Патогенез печеночной энцефалопатии

Наиболее значимым из химических соединений, участвующих в патогенезе ПЭ, является аммиак (Nh4). Гомеостаз аммиака является полиорганным процессом, в котором участвуют печень, головной мозг, почки, мышцы и пищеварительная система. Нейропатологическое влияние избыточного количества Nh4 тесно связано с системным воспалением и эндотоксемией. Хроническая гипераммониемия индуцирует так называемое нейровоспаление, аналогичное тому, которое возникает при других болезнях (сахарном диабете, шизофрении, болезни Альцгеймера) и сопровождается торможением передачи импульса между нейронами.

В свою очередь, накопление глютамина создает осмотический градиент, вызывает набухание астроцитов и формирование реактивных форм кислорода с развитием окислительного стресса и отека мозга. Кроме того, аммиак связывается с рецепторами у-аминомасляной кислоты на астроцитах, что ведет к активации секреции так называемых нейростероидов, которые также участвуют в развитии печеночной энцефалопатии. Еще один аспект нейротоксического действия аммиака заключается в увеличении потенциала покоя мембран нейронов и инактивации нейрональных помп, которые выталкивают из клетки хлориды.

Эти процессы сопровождаются торможением проведения импульса по аксонам и замедлением деполяризации. С подъемом уровня аммиака связывают падение уровня регионарного метаболизма глюкозы и повышение активности NO-синтазы — одного из основных ферментов окислительного стресса.

Привлекает внимание, что сопутствующий гастрит, ассоциированный с Helicobacter pylori, увеличивает частоту и осложняет течение ПЭ (печеночная энцефалопатия). Это может быть обусловлено дополнительным производством аммиака геликобактером, а также распространенным употреблением пациентами с этим заболеванием ингибиторов протонной помпы, которые вызывают чрезмерный рост микроорганизмов и бактериальную транслокацию, снижая рН верхних отделов пищеварительной системы. Другими неблагоприятными факторами при ПЭ (печеночная энцефалопатия)  является ухудшение моторики тонкой кишки и избыточный бактериальный рост в кишечнике.

Симптомы печеночной энцефалопатии

Клиническая симптоматика ПЭ является очень многогранной, от минимальных перемен в поведении или нарушений до угрожающих жизни состояний, в частности печеночной комы. У больных с патологией печени нередко обнаруживают синдром хронической усталости, расстройства внимания и памяти, апатию, нарушение моторных функций и т.д. ПЭ (печеночная энцефалопатия)  также сопровождается дисфункцией эмоциональной сферы, что заключается в ухудшении самочувствия по собственной оценке пациента, снижении экстраверсии и высокой частоте тревожных и депрессивных состояний, чем в общей популяции.

Диагностика ПЭ (печеночная энцефалопатия)

При установлении диагноза и выбора стратегии лечения пациенту, у которого имеются жалобы как гастроэнтерологического, так и неврологического профиля, врачи рассматривают два вопроса: есть ли у этого больного ПЭ и может ли ПЭ лежать в основе выявленных нарушений. При изучении анамнеза особое внимание обращают на перенесенные ранее или существующие на данный момент болезни печени. Уточняют, не болел ли пациент вирусным гепатитом и не применял ли потенциально гепатотоксические фармацевтические препараты. Стоит отметить, что медикаментозные поражения печени составляют около 10% всех побочных реакций, связанных с применением лекарственных средств.

Лечение печеночной энцефалопатии

Поскольку ведущим звеном патогенеза ПЭ является действие аммиака кишечного происхождения, современные терапевтические подходы предусматривают снижение выработки Nh4 бактериями и уменьшение абсорбции азотсодержащих веществ из ЖКТ. Известно, что около 50% аммиака в кишечнике производится кишечной флорой, поэтому очищение кишечника является быстрым и действенным путем удаления из организма амиакогенных веществ. Как фармакотерапию первой линии в настоящее время рассматривают лактулозу, которую применяют с этой целью с 1966 г.

В 70-х гг. ХХ в. для лечения хронической портосистемной энцефалопатии назначали диету со значительным ограничением белка, агрессивные слабительные средства и антибактериальные средства широкого спектра действия — неомицин, метронидазол, ванкомицин. Такая стратегия характеризовалась большим количеством побочных явлений, в том числе нейро-, нефро- и ототоксических, поэтому инновационное внедрение лактулозы в терапию ПЭ повлекло своеобразную революцию в гепатологии. Применение лактулозы ведет к уменьшению смертности, а также к двукратному снижению частоты ПЭ и других осложнений болезней печени (печеночной недостаточности, гепаторенального синдрома, кровотечения из варикозно расширенных вен) по сравнению с плацебо. Отмечено также благоприятное воздействие этих средств на качество жизни и малое количество побочных явлений незначительной тяжести.

Нажмите тут —  все материалы на тему Печень

Все материалы портала о Печени по ссылке выше

Что такое лактулоза

Лактулоза является синтетическим производным лактозы, состоящая из одной молекулы галактозы и одной молекулы фруктозы. Этот дисахарид не переваривается ферментами пищеварительного тракта, что позволяет ему попадать в толстый кишечник в неизмененном виде. Далее микрофлора толстой кишки превращает лактулозу на несколько низкомолекулярных кислот (молочную, муравьиную и уксусную). Эти кислоты повышают осмотическое давление, вызывая усиленное поступление воды в кишечник с последующим слабительным действием. Ускорение пассажа каловых масс уменьшает время контакта слизистой оболочки кишечника с богатыми азотом веществами, снижает долю всасываемого аммиака. Кроме того, вышеуказанные соединения закисляют среду толстого кишечника, который становится более благоприятным для полезных микроорганизмов (бифидо- и лактобактерий) и враждебным флоры, которая продуцирует уреазу. Важно, что снижение pH каловых масс приводит к уменьшению абсорбции аммиака, поскольку в окисленной ионизированной форме аммония (Nh5 +) это вещество не проходит через стенку кишечника.

Эффекты лактулозы при лечении печеночной энцефалопатии

Дополнительными положительными эффектами лактулозы является нормализация моторики тонкой кишки и слабительное воздействие, которое способствует удалению азотсодержащих соединений из просвета пищеварительного тракта. Согласно результатам клинических исследований, лактулоза значительно повышает когнитивные способности больных с ПЭ и улучшает качество их жизни.

Печень играет стратегическую роль барьера между кишечником и системным кровообращением, действуя как фильтр, не пропускающий микроорганизмы и вредные продукты их жизнедеятельности в кровь. Потеря этой функции у пациентов с циррозом может приводить к развитию таких осложнений, как спонтанный бактериальный перитонит, сепсис и гепаторенальный синдром. Бактериальный состав содержимого кишечника у пациентов с циррозом и здоровых лиц отличается. Поскольку показано, что модуляция микробиоты кишечника с помощью антимикробных и пробиотических средств способна улучшать клиническое состояние пациентов с ПЭ, можно сделать вывод, что кишечные бактерии участвуют в развитии этого осложнения. Включение лактулозы в комплексное лечение ПЭ обеспечивает бифидогенный эффект, рост количества лактобацилл и улучшение метаболизма в толстой кишке.

Следует отметить, что применение лактулозы предотвращает рецидивы ПЭ (вторичная профилактика), это позволяет на 22% уменьшить количество повторных госпитализаций по поводу энцефалопатии в течение первого месяца после стационарного лечения.

Таким образом, печеночная энцефалопатия является сложным континуумом неврологической и психиатрической дисфункции, формирование которого, однако, можно предотвратить. Средством первой линии для лечения, а также первичной и вторичной профилактики ПЭ является лактулоза — невсасываемый дисахарид, который оказывает ряд благоприятных воздействий на кишечник, снижая уровень главного нейротоксического агента ПЭ — аммиака.

Похожие интересные статьи