Механизм действия непрямых антикоагулянтов: Антикоагулянты непрямого действия – Антикоагулянты непрямого действия: классификация, механизм действия, фармакокинетика

Содержание

Антикоагулянты непрямого действия: классификация, механизм действия, фармакокинетика

Классификация

НАКГ (пероральные антикоагулянты) — антагонисты витамина К (последнее название принято в англоязычной литературе, и его всё более широко используют в русскоязычной медицинской литературе).

Виды НАКГ по химической структуре:

производные индан-1-3-диона [фениндион (например, фенилин)];
производные 4-гидрокси-кумарина (варфарин, аценокумарол).

Наиболее широко применяют производные кумарина, что связано с предсказуемостью их действия и стабильными показателями антикоагуляции. К ним относят зарегистрированные в нашей стране варфарин в дозе 2,5 мг, варфарекс в дозе 3 и 5 мг и аценокумарол в дозе 2 мг.

Механизм действия и фармакологические эффекты

Выделяют несколько механизмов действия НАКГ: снижение образования в печени витамин К-зависимых факторов свёртывания и белков противосвёртывающей системы.

Снижение образования в печени витамин К-зависимых факторов свёртывания: протромбина (II), VII, IX и X факторов, что приводит к снижению уровня тромбина — ключевого фермента свертывания крови.
Снижение образования белков противосвертывающей системы: протеина С и протеина S. При этом снижение уровня естественного антикоагулянта протеина С происходит быстрее, чем снижение образования витамин К-зависимых факторов свёртывания. Данный эффект особенно выражен при использовании в начале терапии высоких доз антикоагулянтов (более 10 мг варфарина или 8 мг аценокумарола) и может привести к развитию венозного тромбоза. Титрование дозы НАКГ позволяет избежать указанных осложнений.

Лабораторный контроль при терапии непрямыми антикоагулянтами

Единственный адекватный метод контроля свёртывания крови при терапии НАКГ — протромбиновый тест с представлением результатов в виде МНО, расчёт которого повышает безопасность терапии, так как позволяет учесть особенности препаратов тромбопластина, используемых в каждой конкретной лаборатории. Величина МНО прямо пропорциональна степени достигнутой антикоагуляции. Терапевтический уровень антикоагуляции (целевой диапазон), при котором достигают оптимального соотношения эффективности лечения и риска кровотечений у больных в возрасте до 75 лет, соответствует МНО в пределах 2,0-3,0 (для пациентов с искусственными клапанами сердца в большинстве случаев целевой диапазон МНО составляет 2,5-3,5). Для больных старше 75 лет в связи с повышенным риском геморрагических осложнений целесообразно использовать более щадящие режимы антикоагуляции с диапазоном МНО от 1,6 до 2,5, в среднем равным 2,0.

Фармакокинетика

Производные кумарина абсорбируются в желудке и тощей кишке, а после всасывания прочно и обратимо связываются с плазменным альбумином. Препарат, связанный с альбумином, не попадает в печень, достигает с кровотоком почек и фильтруется клубочками. Молекулы свободного кумарина, не связанные с альбумином, подвергаются метаболизму в печени путём гидроксилирования с образованием неактивных метаболитов со скоростью, зависящей от типа препарата. Элиминация неизменённого препарата осуществляется через печень, а метаболитов — через почки. Наличие почечной недостаточности (при уровне креатинина крови <200 ммоль/л) не влияет на метаболизм НАКГ. Заболевания печени, сопровождающиеся повышением гепатоспецифических ферментов более чем в 3 раза, замедляют деградацию кумаринов и тем самым увеличивают их антикоагулянтное действие. Действие препаратов сохраняется в течение некоторого времени после отмены препарата.

Насыщение аценокумаролом происходит быстрее, чем варфарином (на 2-4-й день), пик действия которого приходится на 3-8-е сутки. Варфарин обладает большей тропностью к альбумину, медленнее метаболизируется в печени и для него характерна энтеропеченочная рециркуляция. Все это обеспечивает более длинный период полувыведения у варфарина, составляющий 40-50 ч против 9 ч у аценокумарола. После отмены варфарина действие его максимально продолжается до 5 сут. для аценокумарола этот срок меньше, и составляет в среднем 2-3 дня.

Кропачева Е.С.

Антикоагулянты непрямого действия

Опубликовал Константин Моканов

Механизм действия непрямых антикоагулянтов

Противопоказания к тромболитической терапии

* ЧТАП – человеческий тканевой активатор плазминогена.

** — в США разрешен только для внутрикоронарного тромболизиса.

Фибринолитики (тромболитики) Ферментные ЛС, активирующие физиологическую систему фибринолиза. Применяются при ↓ активности противосвертывающей системы крови для растворения свежих тромбов в венах и артериях.
Прямого действия	Непрямого действия
Восполняют дефицит фибринолизина	↑ Физиологическую систему фибринолиза
Плазминоген (профибринолизин) – превращается в плазмин Фибринолизин (плазмин) – активный фермент, разрушающий тромбы Алфимепраза – выделяют из тканей некоторых видов змей ↓ Расщепление пептидных связей в молекуле фибрина с поверхности рыхлого тромба (в основном в венах). Продукты деградации фибрина ↓ ↓ полимеризацию мономеров фибрина, ↓ образование тромбопластина.	Стрептокиназа (стрептолиаза, авелизин, целиаза, стрептаза, стрептодеказа) Стафилокиназа Анистреплаза (эминаза, стрептокиназа + плазминоген) Урокиназа (пуроцин, укидан), Проурокиназа (саруплаза) * Альтеплаза (актилизе, активаза) * Тенектеплаза, Ланотеплаза, Ретеплаза ↓ Активаторы плазминогена: Образуют комплекс с плазминогеном → ↑ перевод циркулирующего в крови проактиватора в активатор, трансформирующий плазминоген (профибринолизин) в плазмин (фибринолизин) → ↑ расщепление фибрина. Рекомбинантный протеин С (дротрекогин альфа, зигрис) ↓ ↓ Vа и VІІІа факторы свертывания → ↓ переход протромбина в тромбин. ↑ Активатор плазминогена-І → ↑ переход плазминогена в плазмин → ↑ расщепление фибрина. ↓ Фактор некроза опухолей, ↓ воспаление.
Применение: в/в в качестве тромболитиков в фазу формирования тромба до завершения полимеризации фибрина и ретракции сгустка (в первые 1-6ч действие на рыхлые сгустки фибрина). Поверхностный и глубокий тромбофлебит, септический тромбоз, тромбоэмболия сосудов легких, мозга, глаза. ОИМ (вместе с гепарином). Под контролем фибринолитической активности крови и содержания фибриногена. Урокиназа – для внутрикоронарного тромболизиса. Рекомбинантные и генно-инженерные препараты (*) — в случаях, когда противопоказана стрептокиназа (при стрептококковой инфекции, аллергии). Фибринолизин в/в из-за широкого системного литического действия практически не применяется. Используется в рассасывающих глазных пленках и для очищения раневых поверхностей.
Побочное действие: аллергические реакции (нужны ГКС и Н₁ блокаторы), геморрагии (на месте инъекции), кровоизлияния (инсульт), тошнота, рвота, лихорадка, гемолиз, ↓ уровня гемоглобина (прямое токсическое действие на ЭЦ), ↓ фибриногена, протромбина, нефрит (при длительном применении – образуются иммунные комплексы). Реокклюзия – в период 48ч – 3 мес после ИМ вновь закрываются ≈ 30% коронарных артерий, в период 4 мес – 1 год ≈ 25% открытых тромболизисом коронарных артерий (назначать блокаторы ІІb/ІІІа рецепторов ТЦ). Постреперфузионное поражение миокарда в результате образования свободных радикалов → повреждение клеток (назначать аденозин, кардиопротекторы)
Препараты	Достоинства	Недостатки	Режим в/в введения
Альтеплаза – биосинтетический препарат ЧТАП*	↑ Эффективность, не ↓ САД	Сложный способ введ-я, ↑ риск реокклюзии, дорог, ↑ риск кровоизлияния в ГМ	15мг струй. + гепарин 48ч; 0,75мг/кг кап. 30мин; 0,50мг/кг кап. 60мин.
Анистреплаза – комплексный препарат (стрептокиназа+плаз-ген)	↑ Эффективность, ↓ риск реокклюзии, простой способ введ-я	Аллергогенен, ↓ САД, дорог	30ЕД в теч. 3-5мин + гепарин п/к 12500ЕД 2р/д в течение 3-7 дней.
Десмокиназа — белок из слюнных ж-з летучих мышей-вамиров	↑ Эффективность, ↓ риск реокклюзии, простой способ введ-я	Аллергогенен, ↑ риск кровотечений, дорог, мало изучен	?
Проурокиназа – биоинтетический преп-т проурокиназы (саруплаза)	Неаллергогенен, ↑ эффективность, ↓ риск реокклюзии	↑ Риск кровоизлияния в ГМ, дорог, мало изучен	?
Стрептокиназа – белок из культуры β-гемолитич. Стрептококка гр. С	Хорошо изучен, ↓ стоимость, ↓ риск реокклюзии и кровотеч-й	Аллергогенен, ↓ САД, медленный и неполный тромболизис	1,5млн.ЕД в 100мл глюк. или 0,9% р-ра NaCl в теч. 30-60мин + гепарин 3-7дн.
Стафилокиназа – белок из культуры золотистого Стафилококка	↑ Эффективность, ↓ риск реокклюзии, простой способ введ-я	Аллергогенен, дорог, недостаточно изучен	2мг струйно + гепарин в/в в теч. 48ч; 12мг кап. в теч. 30мин.
Урокиназа** – фермент из культуры клеток почек человека	Неаллергогенен, ↓ риск реокклюзии и кровоизлиянй в ГМ	Дорог, хотя эффективность как у стрептокиназы	2млн.ЕД струй. + гепарин в/в в теч. 48-72ч; или по 1,5млн.ЕД дважды в теч.1ч
Ланотеплаза – измененный путем генной инженерии ЧТАП	↑ Эффективность, ↓ риск реокклюзии, неаллергогенен, простой способ введ-я	↑ Риск кровоизлияния в ГМ, дорог	12000ЕД/кг струйно + гепарин в/в в теч. 24-48ч.
Ретеплаза — измененный путем генной инженерии ЧТАП	↑ Эффективность, ↓ риск реокклюзии, неаллергогенен, простой способ введ-я	Дорог	10ЕД струй. В теч. 2 мин., через 39мин. еще 10ЕД + гепарин в/в в теч. 24ч.
Тенектеплаза — измененный путем генной инженерии ЧТАП	↑ Эффективность, ↓ риск реокклюзии, неаллергогенен, простой способ введ-я	Дорог	30-50мг струй. в теч. 5-10 сек. + гепарин в/в в теч. 48-72ч.

Механизм действия непрямых антикоагулянтов

Противопоказания к тромболитической терапии

* ЧТАП – человеческий тканевой активатор плазминогена.

** — в США разрешен только для внутрикоронарного тромболизиса.

Фибринолитики (тромболитики) Ферментные ЛС, активирующие физиологическую систему фибринолиза. Применяются при ↓ активности противосвертывающей системы крови для растворения свежих тромбов в венах и артериях.
Прямого действия	Непрямого действия
Восполняют дефицит фибринолизина	↑ Физиологическую систему фибринолиза
Плазминоген (профибринолизин) – превращается в плазмин Фибринолизин (плазмин) – активный фермент, разрушающий тромбы Алфимепраза – выделяют из тканей некоторых видов змей ↓ Расщепление пептидных связей в молекуле фибрина с поверхности рыхлого тромба (в основном в венах). Продукты деградации фибрина ↓ ↓ полимеризацию мономеров фибрина, ↓ образование тромбопластина.	Стрептокиназа (стрептолиаза, авелизин, целиаза, стрептаза, стрептодеказа) Стафилокиназа Анистреплаза (эминаза, стрептокиназа + плазминоген) Урокиназа (пуроцин, укидан), Проурокиназа (саруплаза) * Альтеплаза (актилизе, активаза) * Тенектеплаза, Ланотеплаза, Ретеплаза ↓ Активаторы плазминогена: Образуют комплекс с плазминогеном → ↑ перевод циркулирующего в крови проактиватора в активатор, трансформирующий плазминоген (профибринолизин) в плазмин (фибринолизин) → ↑ расщепление фибрина. Рекомбинантный протеин С (дротрекогин альфа, зигрис) ↓ ↓ Vа и VІІІа факторы свертывания → ↓ переход протромбина в тромбин. ↑ Активатор плазминогена-І → ↑ переход плазминогена в плазмин → ↑ расщепление фибрина. ↓ Фактор некроза опухолей, ↓ воспаление.
Применение: в/в в качестве тромболитиков в фазу формирования тромба до завершения полимеризации фибрина и ретракции сгустка (в первые 1-6ч действие на рыхлые сгустки фибрина). Поверхностный и глубокий тромбофлебит, септический тромбоз, тромбоэмболия сосудов легких, мозга, глаза. ОИМ (вместе с гепарином). Под контролем фибринолитической активности крови и содержания фибриногена. Урокиназа – для внутрикоронарного тромболизиса. Рекомбинантные и генно-инженерные препараты (*) — в случаях, когда противопоказана стрептокиназа (при стрептококковой инфекции, аллергии). Фибринолизин в/в из-за широкого системного литического действия практически не применяется. Используется в рассасывающих глазных пленках и для очищения раневых поверхностей.
Побочное действие: аллергические реакции (нужны ГКС и Н₁ блокаторы), геморрагии (на месте инъекции), кровоизлияния (инсульт), тошнота, рвота, лихорадка, гемолиз, ↓ уровня гемоглобина (прямое токсическое действие на ЭЦ), ↓ фибриногена, протромбина, нефрит (при длительном применении – образуются иммунные комплексы). Реокклюзия – в период 48ч – 3 мес после ИМ вновь закрываются ≈ 30% коронарных артерий, в период 4 мес – 1 год ≈ 25% открытых тромболизисом коронарных артерий (назначать блокаторы ІІb/ІІІа рецепторов ТЦ). Постреперфузионное поражение миокарда в результате образования свободных радикалов → повреждение клеток (назначать аденозин, кардиопротекторы)
Препараты	Достоинства	Недостатки	Режим в/в введения
Альтеплаза – биосинтетический препарат ЧТАП*	↑ Эффективность, не ↓ САД	Сложный способ введ-я, ↑ риск реокклюзии, дорог, ↑ риск кровоизлияния в ГМ	15мг струй. + гепарин 48ч; 0,75мг/кг кап. 30мин; 0,50мг/кг кап. 60мин.
Анистреплаза – комплексный препарат (стрептокиназа+плаз-ген)	↑ Эффективность, ↓ риск реокклюзии, простой способ введ-я	Аллергогенен, ↓ САД, дорог	30ЕД в теч. 3-5мин + гепарин п/к 12500ЕД 2р/д в течение 3-7 дней.
Десмокиназа — белок из слюнных ж-з летучих мышей-вамиров	↑ Эффективность, ↓ риск реокклюзии, простой способ введ-я	Аллергогенен, ↑ риск кровотечений, дорог, мало изучен	?
Проурокиназа – биоинтетический преп-т проурокиназы (саруплаза)	Неаллергогенен, ↑ эффективность, ↓ риск реокклюзии	↑ Риск кровоизлияния в ГМ, дорог, мало изучен	?
Стрептокиназа – белок из культуры β-гемолитич. Стрептококка гр. С	Хорошо изучен, ↓ стоимость, ↓ риск реокклюзии и кровотеч-й	Аллергогенен, ↓ САД, медленный и неполный тромболизис	1,5млн.ЕД в 100мл глюк. или 0,9% р-ра NaCl в теч. 30-60мин + гепарин 3-7дн.
Стафилокиназа – белок из культуры золотистого Стафилококка	↑ Эффективность, ↓ риск реокклюзии, простой способ введ-я	Аллергогенен, дорог, недостаточно изучен	2мг струйно + гепарин в/в в теч. 48ч; 12мг кап. в теч. 30мин.
Урокиназа** – фермент из культуры клеток почек человека	Неаллергогенен, ↓ риск реокклюзии и кровоизлиянй в ГМ	Дорог, хотя эффективность как у стрептокиназы	2млн.ЕД струй. + гепарин в/в в теч. 48-72ч; или по 1,5млн.ЕД дважды в теч.1ч
Ланотеплаза – измененный путем генной инженерии ЧТАП	↑ Эффективность, ↓ риск реокклюзии, неаллергогенен, простой способ введ-я	↑ Риск кровоизлияния в ГМ, дорог	12000ЕД/кг струйно + гепарин в/в в теч. 24-48ч.
Ретеплаза — измененный путем генной инженерии ЧТАП	↑ Эффективность, ↓ риск реокклюзии, неаллергогенен, простой способ введ-я	Дорог	10ЕД струй. В теч. 2 мин., через 39мин. еще 10ЕД + гепарин в/в в теч. 24ч.
Тенектеплаза — измененный путем генной инженерии ЧТАП	↑ Эффективность, ↓ риск реокклюзии, неаллергогенен, простой способ введ-я	Дорог	30-50мг струй. в теч. 5-10 сек. + гепарин в/в в теч. 48-72ч.

2. Антикоагулянты. Механизм действия гепарина и антикоагулянтов непрямого действия. Применение. Осложнения. Антагонисты антикоагулянтов прямого и непрямого действия.

Антиагреганты

аспирин (в малых дозах)
трентал (пентоксифиллин)
танакан
клопидогрель (плавикс)

Механизм действия гепарина:

Гепарин – кислый мукополисахарид, содержащий большое количество отстатков серной кислоты с отрицательным зарядом. Действует на положительно заряженные факторы свертывания крови.

Гепарин

Фармакологическая группа: Антикоагулянты прямого действия.

Механизм действия: антитромботическое действие, которое связано с его прямым влиянием на систему свертывания крови. 1) За счет отрицательного заряда блокирует I фазу; 2) Связываясь с антитромбином Ш плазмы крови и изменяя конформацию его молекулы, гепарин способствует занчительному ускорению связывания антитромбина Ш с активными центрами факторов свертывающей системы крови => торможение тромбообразования — нарушение П фазы;

3) нарушение образования фибрина — Ш фаза; 4) увеличивает фибринолиз.

Эффекты: уменьшает агрегацию тромбоцитов, повышает сосудистую проницаемость, стимулирует коллатеральное кровообращение, оказывает спазмолитическое действие (антагонист адреналина), снижает содержение холестерина и триглицеридов в сыворотке крови.

Применение: при остром инфаркте миокарда, тромбозы и эмболии магистральных вен и артерий, сосудов мозга, для поддержания гипокоагулирующего состояния крови в аппаратах искусственного кровообращения и аппаратуре для гемодиализа. Побочные эффекты: геморрагии, аллергические реакции, тромбоцитопения, остеопороза, алопеция, гипоальдостеронизм.

Противопоказан при геморрагических диатезах, при повышенной проницаемости сосудов, кровотечениях, подостром бактериальном эндокардите, тяжелых нарушениях функции печени и почек, острых и хр. Лейкозах, апластических и гипопластических анемиях, венозной гангрене.

Антагонистом гепарина являются протаминосульфат, убиквин, толлуидиновый синий.

Антагонист антикоагулянтов непрямого типа действия: витамин К (викасол)

3. Больному с воспалением легких при температуре тела 37,8 начали проводить курс антибиотикотерапии. После 2^х инъекций состояние больного улучшилось, но затем жар усилился, температура тела достигла 39. Доктор не отменил антибиотик, а назначил обильное питье, диуретик, витамин С, преднизолон. Состояние больного улучшилось. Каким антибиотиком мог лечиться больной (только один ответ верен)?

Обладающие бактерицидным действием

 массовая гибель бактерий с высвобождением эндотоксинов (пирогенов) жар

обильное питье + диуретик  форсированный диурез с выделением пирогенов из организма

витамин С  — усиление окислительно восстановительных процессов

- адаптивности и сопротивляемости к инфекции оказывает антитоксическое действие из-за стимуляции выработки кортикостероидов

преднизолон антитоксическое действие:

мембраностабилизирующее действие
 активности ферментов печени, участвующих в разрушении эндо- и экзогенных веществ

противоспалительное действие

Нарушающие синтез клеточной стенки бактерий:

-лактамные антибиотики:

ванкомицин, ристомицин

Нарушающие проницаемость ЦПМ:

4.Препараты, применяемые при психозах (антипсихотические):

Механизм действия непрямых антикоагулянтов

Противопоказания к тромболитической терапии

* ЧТАП – человеческий тканевой активатор плазминогена.

** — в США разрешен только для внутрикоронарного тромболизиса.

Фибринолитики (тромболитики) Ферментные ЛС, активирующие физиологическую систему фибринолиза. Применяются при ↓ активности противосвертывающей системы крови для растворения свежих тромбов в венах и артериях.
Прямого действия	Непрямого действия
Восполняют дефицит фибринолизина	↑ Физиологическую систему фибринолиза
Плазминоген (профибринолизин) – превращается в плазмин Фибринолизин (плазмин) – активный фермент, разрушающий тромбы Алфимепраза – выделяют из тканей некоторых видов змей ↓ Расщепление пептидных связей в молекуле фибрина с поверхности рыхлого тромба (в основном в венах). Продукты деградации фибрина ↓ ↓ полимеризацию мономеров фибрина, ↓ образование тромбопластина.	Стрептокиназа (стрептолиаза, авелизин, целиаза, стрептаза, стрептодеказа) Стафилокиназа Анистреплаза (эминаза, стрептокиназа + плазминоген) Урокиназа (пуроцин, укидан), Проурокиназа (саруплаза) * Альтеплаза (актилизе, активаза) * Тенектеплаза, Ланотеплаза, Ретеплаза ↓ Активаторы плазминогена: Образуют комплекс с плазминогеном → ↑ перевод циркулирующего в крови проактиватора в активатор, трансформирующий плазминоген (профибринолизин) в плазмин (фибринолизин) → ↑ расщепление фибрина. Рекомбинантный протеин С (дротрекогин альфа, зигрис) ↓ ↓ Vа и VІІІа факторы свертывания → ↓ переход протромбина в тромбин. ↑ Активатор плазминогена-І → ↑ переход плазминогена в плазмин → ↑ расщепление фибрина. ↓ Фактор некроза опухолей, ↓ воспаление.
Применение: в/в в качестве тромболитиков в фазу формирования тромба до завершения полимеризации фибрина и ретракции сгустка (в первые 1-6ч действие на рыхлые сгустки фибрина). Поверхностный и глубокий тромбофлебит, септический тромбоз, тромбоэмболия сосудов легких, мозга, глаза. ОИМ (вместе с гепарином). Под контролем фибринолитической активности крови и содержания фибриногена. Урокиназа – для внутрикоронарного тромболизиса. Рекомбинантные и генно-инженерные препараты (*) — в случаях, когда противопоказана стрептокиназа (при стрептококковой инфекции, аллергии). Фибринолизин в/в из-за широкого системного литического действия практически не применяется. Используется в рассасывающих глазных пленках и для очищения раневых поверхностей.
Побочное действие: аллергические реакции (нужны ГКС и Н₁ блокаторы), геморрагии (на месте инъекции), кровоизлияния (инсульт), тошнота, рвота, лихорадка, гемолиз, ↓ уровня гемоглобина (прямое токсическое действие на ЭЦ), ↓ фибриногена, протромбина, нефрит (при длительном применении – образуются иммунные комплексы). Реокклюзия – в период 48ч – 3 мес после ИМ вновь закрываются ≈ 30% коронарных артерий, в период 4 мес – 1 год ≈ 25% открытых тромболизисом коронарных артерий (назначать блокаторы ІІb/ІІІа рецепторов ТЦ). Постреперфузионное поражение миокарда в результате образования свободных радикалов → повреждение клеток (назначать аденозин, кардиопротекторы)
Препараты	Достоинства	Недостатки	Режим в/в введения
Альтеплаза – биосинтетический препарат ЧТАП*	↑ Эффективность, не ↓ САД	Сложный способ введ-я, ↑ риск реокклюзии, дорог, ↑ риск кровоизлияния в ГМ	15мг струй. + гепарин 48ч; 0,75мг/кг кап. 30мин; 0,50мг/кг кап. 60мин.
Анистреплаза – комплексный препарат (стрептокиназа+плаз-ген)	↑ Эффективность, ↓ риск реокклюзии, простой способ введ-я	Аллергогенен, ↓ САД, дорог	30ЕД в теч. 3-5мин + гепарин п/к 12500ЕД 2р/д в течение 3-7 дней.
Десмокиназа — белок из слюнных ж-з летучих мышей-вамиров	↑ Эффективность, ↓ риск реокклюзии, простой способ введ-я	Аллергогенен, ↑ риск кровотечений, дорог, мало изучен	?
Проурокиназа – биоинтетический преп-т проурокиназы (саруплаза)	Неаллергогенен, ↑ эффективность, ↓ риск реокклюзии	↑ Риск кровоизлияния в ГМ, дорог, мало изучен	?
Стрептокиназа – белок из культуры β-гемолитич. Стрептококка гр. С	Хорошо изучен, ↓ стоимость, ↓ риск реокклюзии и кровотеч-й	Аллергогенен, ↓ САД, медленный и неполный тромболизис	1,5млн.ЕД в 100мл глюк. или 0,9% р-ра NaCl в теч. 30-60мин + гепарин 3-7дн.
Стафилокиназа – белок из культуры золотистого Стафилококка	↑ Эффективность, ↓ риск реокклюзии, простой способ введ-я	Аллергогенен, дорог, недостаточно изучен	2мг струйно + гепарин в/в в теч. 48ч; 12мг кап. в теч. 30мин.
Урокиназа** – фермент из культуры клеток почек человека	Неаллергогенен, ↓ риск реокклюзии и кровоизлиянй в ГМ	Дорог, хотя эффективность как у стрептокиназы	2млн.ЕД струй. + гепарин в/в в теч. 48-72ч; или по 1,5млн.ЕД дважды в теч.1ч
Ланотеплаза – измененный путем генной инженерии ЧТАП	↑ Эффективность, ↓ риск реокклюзии, неаллергогенен, простой способ введ-я	↑ Риск кровоизлияния в ГМ, дорог	12000ЕД/кг струйно + гепарин в/в в теч. 24-48ч.
Ретеплаза — измененный путем генной инженерии ЧТАП	↑ Эффективность, ↓ риск реокклюзии, неаллергогенен, простой способ введ-я	Дорог	10ЕД струй. В теч. 2 мин., через 39мин. еще 10ЕД + гепарин в/в в теч. 24ч.
Тенектеплаза — измененный путем генной инженерии ЧТАП	↑ Эффективность, ↓ риск реокклюзии, неаллергогенен, простой способ введ-я	Дорог	30-50мг струй. в теч. 5-10 сек. + гепарин в/в в теч. 48-72ч.

Механизм действия непрямых антикоагулянтов

Противопоказания к тромболитической терапии

* ЧТАП – человеческий тканевой активатор плазминогена.

** — в США разрешен только для внутрикоронарного тромболизиса.

Фибринолитики (тромболитики) Ферментные ЛС, активирующие физиологическую систему фибринолиза. Применяются при ↓ активности противосвертывающей системы крови для растворения свежих тромбов в венах и артериях.
Прямого действия	Непрямого действия
Восполняют дефицит фибринолизина	↑ Физиологическую систему фибринолиза
Плазминоген (профибринолизин) – превращается в плазмин Фибринолизин (плазмин) – активный фермент, разрушающий тромбы Алфимепраза – выделяют из тканей некоторых видов змей ↓ Расщепление пептидных связей в молекуле фибрина с поверхности рыхлого тромба (в основном в венах). Продукты деградации фибрина ↓ ↓ полимеризацию мономеров фибрина, ↓ образование тромбопластина.	Стрептокиназа (стрептолиаза, авелизин, целиаза, стрептаза, стрептодеказа) Стафилокиназа Анистреплаза (эминаза, стрептокиназа + плазминоген) Урокиназа (пуроцин, укидан), Проурокиназа (саруплаза) * Альтеплаза (актилизе, активаза) * Тенектеплаза, Ланотеплаза, Ретеплаза ↓ Активаторы плазминогена: Образуют комплекс с плазминогеном → ↑ перевод циркулирующего в крови проактиватора в активатор, трансформирующий плазминоген (профибринолизин) в плазмин (фибринолизин) → ↑ расщепление фибрина. Рекомбинантный протеин С (дротрекогин альфа, зигрис) ↓ ↓ Vа и VІІІа факторы свертывания → ↓ переход протромбина в тромбин. ↑ Активатор плазминогена-І → ↑ переход плазминогена в плазмин → ↑ расщепление фибрина. ↓ Фактор некроза опухолей, ↓ воспаление.
Применение: в/в в качестве тромболитиков в фазу формирования тромба до завершения полимеризации фибрина и ретракции сгустка (в первые 1-6ч действие на рыхлые сгустки фибрина). Поверхностный и глубокий тромбофлебит, септический тромбоз, тромбоэмболия сосудов легких, мозга, глаза. ОИМ (вместе с гепарином). Под контролем фибринолитической активности крови и содержания фибриногена. Урокиназа – для внутрикоронарного тромболизиса. Рекомбинантные и генно-инженерные препараты (*) — в случаях, когда противопоказана стрептокиназа (при стрептококковой инфекции, аллергии). Фибринолизин в/в из-за широкого системного литического действия практически не применяется. Используется в рассасывающих глазных пленках и для очищения раневых поверхностей.
Побочное действие: аллергические реакции (нужны ГКС и Н₁ блокаторы), геморрагии (на месте инъекции), кровоизлияния (инсульт), тошнота, рвота, лихорадка, гемолиз, ↓ уровня гемоглобина (прямое токсическое действие на ЭЦ), ↓ фибриногена, протромбина, нефрит (при длительном применении – образуются иммунные комплексы). Реокклюзия – в период 48ч – 3 мес после ИМ вновь закрываются ≈ 30% коронарных артерий, в период 4 мес – 1 год ≈ 25% открытых тромболизисом коронарных артерий (назначать блокаторы ІІb/ІІІа рецепторов ТЦ). Постреперфузионное поражение миокарда в результате образования свободных радикалов → повреждение клеток (назначать аденозин, кардиопротекторы)
Препараты	Достоинства	Недостатки	Режим в/в введения
Альтеплаза – биосинтетический препарат ЧТАП*	↑ Эффективность, не ↓ САД	Сложный способ введ-я, ↑ риск реокклюзии, дорог, ↑ риск кровоизлияния в ГМ	15мг струй. + гепарин 48ч; 0,75мг/кг кап. 30мин; 0,50мг/кг кап. 60мин.
Анистреплаза – комплексный препарат (стрептокиназа+плаз-ген)	↑ Эффективность, ↓ риск реокклюзии, простой способ введ-я	Аллергогенен, ↓ САД, дорог	30ЕД в теч. 3-5мин + гепарин п/к 12500ЕД 2р/д в течение 3-7 дней.
Десмокиназа — белок из слюнных ж-з летучих мышей-вамиров	↑ Эффективность, ↓ риск реокклюзии, простой способ введ-я	Аллергогенен, ↑ риск кровотечений, дорог, мало изучен	?
Проурокиназа – биоинтетический преп-т проурокиназы (саруплаза)	Неаллергогенен, ↑ эффективность, ↓ риск реокклюзии	↑ Риск кровоизлияния в ГМ, дорог, мало изучен	?
Стрептокиназа – белок из культуры β-гемолитич. Стрептококка гр. С	Хорошо изучен, ↓ стоимость, ↓ риск реокклюзии и кровотеч-й	Аллергогенен, ↓ САД, медленный и неполный тромболизис	1,5млн.ЕД в 100мл глюк. или 0,9% р-ра NaCl в теч. 30-60мин + гепарин 3-7дн.
Стафилокиназа – белок из культуры золотистого Стафилококка	↑ Эффективность, ↓ риск реокклюзии, простой способ введ-я	Аллергогенен, дорог, недостаточно изучен	2мг струйно + гепарин в/в в теч. 48ч; 12мг кап. в теч. 30мин.
Урокиназа** – фермент из культуры клеток почек человека	Неаллергогенен, ↓ риск реокклюзии и кровоизлиянй в ГМ	Дорог, хотя эффективность как у стрептокиназы	2млн.ЕД струй. + гепарин в/в в теч. 48-72ч; или по 1,5млн.ЕД дважды в теч.1ч
Ланотеплаза – измененный путем генной инженерии ЧТАП	↑ Эффективность, ↓ риск реокклюзии, неаллергогенен, простой способ введ-я	↑ Риск кровоизлияния в ГМ, дорог	12000ЕД/кг струйно + гепарин в/в в теч. 24-48ч.
Ретеплаза — измененный путем генной инженерии ЧТАП	↑ Эффективность, ↓ риск реокклюзии, неаллергогенен, простой способ введ-я	Дорог	10ЕД струй. В теч. 2 мин., через 39мин. еще 10ЕД + гепарин в/в в теч. 24ч.
Тенектеплаза — измененный путем генной инженерии ЧТАП	↑ Эффективность, ↓ риск реокклюзии, неаллергогенен, простой способ введ-я	Дорог	30-50мг струй. в теч. 5-10 сек. + гепарин в/в в теч. 48-72ч.

Механизм действия непрямых антикоагулянтов

Противопоказания к тромболитической терапии

* ЧТАП – человеческий тканевой активатор плазминогена.

** — в США разрешен только для внутрикоронарного тромболизиса.

Фибринолитики (тромболитики) Ферментные ЛС, активирующие физиологическую систему фибринолиза. Применяются при ↓ активности противосвертывающей системы крови для растворения свежих тромбов в венах и артериях.
Прямого действия	Непрямого действия
Восполняют дефицит фибринолизина	↑ Физиологическую систему фибринолиза
Плазминоген (профибринолизин) – превращается в плазмин Фибринолизин (плазмин) – активный фермент, разрушающий тромбы Алфимепраза – выделяют из тканей некоторых видов змей ↓ Расщепление пептидных связей в молекуле фибрина с поверхности рыхлого тромба (в основном в венах). Продукты деградации фибрина ↓ ↓ полимеризацию мономеров фибрина, ↓ образование тромбопластина.	Стрептокиназа (стрептолиаза, авелизин, целиаза, стрептаза, стрептодеказа) Стафилокиназа Анистреплаза (эминаза, стрептокиназа + плазминоген) Урокиназа (пуроцин, укидан), Проурокиназа (саруплаза) * Альтеплаза (актилизе, активаза) * Тенектеплаза, Ланотеплаза, Ретеплаза ↓ Активаторы плазминогена: Образуют комплекс с плазминогеном → ↑ перевод циркулирующего в крови проактиватора в активатор, трансформирующий плазминоген (профибринолизин) в плазмин (фибринолизин) → ↑ расщепление фибрина. Рекомбинантный протеин С (дротрекогин альфа, зигрис) ↓ ↓ Vа и VІІІа факторы свертывания → ↓ переход протромбина в тромбин. ↑ Активатор плазминогена-І → ↑ переход плазминогена в плазмин → ↑ расщепление фибрина. ↓ Фактор некроза опухолей, ↓ воспаление.
Применение: в/в в качестве тромболитиков в фазу формирования тромба до завершения полимеризации фибрина и ретракции сгустка (в первые 1-6ч действие на рыхлые сгустки фибрина). Поверхностный и глубокий тромбофлебит, септический тромбоз, тромбоэмболия сосудов легких, мозга, глаза. ОИМ (вместе с гепарином). Под контролем фибринолитической активности крови и содержания фибриногена. Урокиназа – для внутрикоронарного тромболизиса. Рекомбинантные и генно-инженерные препараты (*) — в случаях, когда противопоказана стрептокиназа (при стрептококковой инфекции, аллергии). Фибринолизин в/в из-за широкого системного литического действия практически не применяется. Используется в рассасывающих глазных пленках и для очищения раневых поверхностей.
Побочное действие: аллергические реакции (нужны ГКС и Н₁ блокаторы), геморрагии (на месте инъекции), кровоизлияния (инсульт), тошнота, рвота, лихорадка, гемолиз, ↓ уровня гемоглобина (прямое токсическое действие на ЭЦ), ↓ фибриногена, протромбина, нефрит (при длительном применении – образуются иммунные комплексы). Реокклюзия – в период 48ч – 3 мес после ИМ вновь закрываются ≈ 30% коронарных артерий, в период 4 мес – 1 год ≈ 25% открытых тромболизисом коронарных артерий (назначать блокаторы ІІb/ІІІа рецепторов ТЦ). Постреперфузионное поражение миокарда в результате образования свободных радикалов → повреждение клеток (назначать аденозин, кардиопротекторы)
Препараты	Достоинства	Недостатки	Режим в/в введения
Альтеплаза – биосинтетический препарат ЧТАП*	↑ Эффективность, не ↓ САД	Сложный способ введ-я, ↑ риск реокклюзии, дорог, ↑ риск кровоизлияния в ГМ	15мг струй. + гепарин 48ч; 0,75мг/кг кап. 30мин; 0,50мг/кг кап. 60мин.
Анистреплаза – комплексный препарат (стрептокиназа+плаз-ген)	↑ Эффективность, ↓ риск реокклюзии, простой способ введ-я	Аллергогенен, ↓ САД, дорог	30ЕД в теч. 3-5мин + гепарин п/к 12500ЕД 2р/д в течение 3-7 дней.
Десмокиназа — белок из слюнных ж-з летучих мышей-вамиров	↑ Эффективность, ↓ риск реокклюзии, простой способ введ-я	Аллергогенен, ↑ риск кровотечений, дорог, мало изучен	?
Проурокиназа – биоинтетический преп-т проурокиназы (саруплаза)	Неаллергогенен, ↑ эффективность, ↓ риск реокклюзии	↑ Риск кровоизлияния в ГМ, дорог, мало изучен	?
Стрептокиназа – белок из культуры β-гемолитич. Стрептококка гр. С	Хорошо изучен, ↓ стоимость, ↓ риск реокклюзии и кровотеч-й	Аллергогенен, ↓ САД, медленный и неполный тромболизис	1,5млн.ЕД в 100мл глюк. или 0,9% р-ра NaCl в теч. 30-60мин + гепарин 3-7дн.
Стафилокиназа – белок из культуры золотистого Стафилококка	↑ Эффективность, ↓ риск реокклюзии, простой способ введ-я	Аллергогенен, дорог, недостаточно изучен	2мг струйно + гепарин в/в в теч. 48ч; 12мг кап. в теч. 30мин.
Урокиназа** – фермент из культуры клеток почек человека	Неаллергогенен, ↓ риск реокклюзии и кровоизлиянй в ГМ	Дорог, хотя эффективность как у стрептокиназы	2млн.ЕД струй. + гепарин в/в в теч. 48-72ч; или по 1,5млн.ЕД дважды в теч.1ч
Ланотеплаза – измененный путем генной инженерии ЧТАП	↑ Эффективность, ↓ риск реокклюзии, неаллергогенен, простой способ введ-я	↑ Риск кровоизлияния в ГМ, дорог	12000ЕД/кг струйно + гепарин в/в в теч. 24-48ч.
Ретеплаза — измененный путем генной инженерии ЧТАП	↑ Эффективность, ↓ риск реокклюзии, неаллергогенен, простой способ введ-я	Дорог	10ЕД струй. В теч. 2 мин., через 39мин. еще 10ЕД + гепарин в/в в теч. 24ч.
Тенектеплаза — измененный путем генной инженерии ЧТАП	↑ Эффективность, ↓ риск реокклюзии, неаллергогенен, простой способ введ-я	Дорог	30-50мг струй. в теч. 5-10 сек. + гепарин в/в в теч. 48-72ч.

Антикоагулянты непрямого действия: классификация, механизм действия, фармакокинетика

Классификация

Механизм действия и фармакологические эффекты

Фармакокинетика

Механизм действия непрямых антикоагулянтов

Механизм действия непрямых антикоагулянтов

Механизм действия непрямых антикоагулянтов

Механизм действия непрямых антикоагулянтов

Механизм действия непрямых антикоагулянтов

Добавить комментарий Отменить ответ