Метаболическая кардиомиопатия | Руководство по кардиологии

(Е.Г. Несукай)

Определение

Метаболическая кардиомиопатия (ранее ее определяли как дистрофию миокарда, миокардиодистрофию) — невоспалительное поражение миокарда различной этиологии, в основе которого лежит нарушение обмена веществ, процесса образования энергии и/или нарушение ее превращения в механическую работу, приводящее к дистрофии миокарда и недостаточности сократительной и других функций сердца.

Этиология

Метаболическая кардиомиопатия развивается в результате воздействия патогенных факторов при различных заболеваниях и состояниях (схема 8.1).

Среди физических факторов могут рассматриваться радиация, вибрация, перегревание, переохлаждение, гиперинсоляция.

К химическим факторам относятся лекарственные средства, токсическое воздействие бытовых и промышленных ядов.

Патогенез

В возникновении и развитии метаболических поражений миокарда при разных заболеваниях существенное значение имеет нарушение иннервации, транспорта и утилизации энергии в кардиомиоцитах, то есть их энергообеспечение.

Напряжение регулирующих систем, функции миокарда и метаболических процессов в кардиомиоцитах ограничивает резервные возможности сердца. Длительная гиперфункция сама по себе, а особенно в неблагоприятных условиях на фоне основного заболевания, может привести к возникновению энергетического дефицита и нарушению приспособительных изменений в миокарде.

Механизмы снижения продукции энергии в поврежденном сердце включают снижение плотности капилляров, увеличение межкапиллярного расстояния, а также больший диаметр гипертрофированных кардиомиоцитов, что ухудшает диффузию кислорода и обусловливает возникновение гипоксии миокарда. Один из механизмов связан также с нарушением функции митохондрий, которое вызвано редуцированным синтезом окислительных энзимов вследствие нарушения пролиферативной реакции, которая частично опосредована экспрессией рецепторов PPARα, играющих ключевую роль в биогенезе митохондрий. Эти рецепторы регулируют транскрипцию многих энзимов и переносчиков (транспортеров), которые участвуют в транспорте и окислении жирных кислот. Также снижается способность сердца восстанавливать запасы макроэргических фосфатов. Уменьшение окисления жирных кислот вызывает накопление липидов и вносит вклад в некроз поврежденных мембран, при этом высвобождение реактивных молекул (цитохромов, радикалов кислорода) приводит к апоптозу. Ускоренный гликолиз, вызванный нарушением окислительного фосфорилирования, приводит к ацидозу, который ингибирует многие процессы, включенные в процесс сокращения — расслабления. Из последних наиболее важным является повышение концентрации кальция в цитозоле, который инициирует множество порочных кругов, приводящих к некрозу миоцитов.

В прогрессировании метаболической кардиомиопатии ведущую роль играет усиление реакций свободнорадикального перекисного окисления липидов клеточных мембран. Повреждая мембраны, гидроперекиси и свободные радикалы снижают активность липидозависимых ферментативных реакций (к которым относятся основные жизненно важные ферменты ионного транспорта и дыхательной цепи митохондрий), изменяют мембранорецепторные системы клетки с развитием медиаторного дисбаланса, активируют протеолитические и лизосомальные ферменты.

Патологическая анатомия

Метаболические поражения миокарда охватывают все стадии нарушения обмена сердечной мышцы — от функциональных расстройств до грубых структурных изменений. Морфологические изменения происходят внутри клеток миокарда и не сопровождаются увеличением их количества. Наиболее чувствительны к патогенным воздействиям митохондрии и эндоплазматическая сеть. Для дегенеративных изменений миокарда характерно мозаичное нарушение структуры кардиомиоцитов: в одной и той же клетке среди набухших митохондрий с частично или полностью разрушенными внутренними перегородками могут быть митохондрии с нормальным строением.

Как правило, устранение патогенной причины приводит к постепенной нормализации ультраструктур кардиомиоцита, что обусловлено внутриклеточными регенераторными процессами. Поврежденные миофибриллы восстанавливаются в результате активной деятельности рибосом: постепенно устраняется внутриклеточный отек, появляются зерна гликогена, уменьшается количество жировых включений. При длительном и интенсивном воздействии повреждающих факторов на миокард дистрофические изменения могут приводить к глубоким морфологическим изменениям, заканчивающимся развитием миокардиофиброза.

Гибель части миокарда восполняется увеличением массы специфических структур в неповрежденных клетках, происходит гиперплазия митохондрий, саркоплазматического ретикулума, рибосом. В результате развивается гипертрофия миокарда, представляющая собой компенсаторную регенераторно-гиперпластическую реакцию, характерную для миокарда. Биохимические процессы чаще нарушаются в ЛЖ.

Клиническая картина

Клинические проявления многообразны и не являются специфичными. Начальные стадии могут протекать бессимптомно, со временем снижение сократительной способности миокарда может привести к тяжелой СН.

Нередко на фоне проявлений основного заболевания отмечают кардиалгию (чаще в области верхушки сердца (92%), реже за грудиной (15%)), расширение границ сердца, приглушенность тонов, небольшой систолический шум на верхушке сердца, нарушения ритма (в основном экстрасистолическую аритмию).

Диагностика

ЭКГ является ведущим методом в распознавании дистрофических изменений в миокарде, которые касаются в основном процесса реполяризации и проявляются чаще всего изменениями конечной части желудочкового комплекса: отмечается депрессия сегмента ST, которая имеет восходящий характер к положительному зубцу Т. Зубец Т также может быть деформированным, низкоамплитудным, сглаженным или отрицательным.

Также может определяться снижение вольтажа комплекса QRS, особенно выраженное при ожирении и микседеме, при тиреотоксикозе амплитуда зубцов чаще увеличена. В некоторых случаях могут возникать замедление внутрипредсердной проводимости, увеличение интервала Q–T, нарушения внутрижелудочковой проводимости. Из нарушений ритма наиболее часто отмечают синусовую тахикардию и экстрасистолическую аритмию.

При формулировке диагноза следует прежде всего указать основное заболевание или этиологический фактор, характер течения кардиомиопатии и основные клинические проявления (наличие нарушений ритма и проводимости, стадию СН).

В дифференциальной диагностике метаболической кардиомиопатии могут иметь значение нагрузочные и медикаментозные пробы, в случае необходимости — проведение коронарографии.

Лечение

Независимо от повреждающего фактора принципиальными для метаболической кардиомиопатии могут быть следующие положения:

• нарушения метаболизма миокарда при своевременном лечении обратимы;
• выраженная СН развивается сравнительно редко, в основном в конечной стадии заболевания, но возникшая СН резистентна к сердечным гликозидам и успех терапии целиком зависит от степени восстановления нарушенного обмена веществ в миокарде.

Помощь больным следует начинать с устранения причины развития дистрофии миокарда. Немаловажное значение имеет отказ от курения и злоупотребления алкоголем, исключение физического и психоэмоционального перенапряжения.

Наряду с лечением основного заболевания необходимо восстановление адекватного энергетического обмена. На первый план выступает применение комплекса лекарственных средств, направленных на улучшение транспорта кислорода в ткани и его утилизации.

На обмен веществ в клетке могут оказывать влияние две группы лекарственных средств: регуляторы экстрацеллюлярной природы (гормональные препараты, блокаторы и стимуляторы центральной и периферической нервной системы) и регуляторы метаболизма интрацеллюлярной природы (ферменты и антиферменты, витамины, кофакторы, разнообразные метаболиты), оказывающие действие на различные пути обмена веществ.

При нарушении процессов окислительного фосфорилирования применяют комплекс витаминов, включающий витамины В

1, В₂, пантотеновую и липоевую кислоты. Витамины группы В влияют на белковый, липидный, углеводно-энергетический обмен, синтез аминокислот, нуклеотидов.

Среди препаратов с антиоксидантными свойствами широко применяют токоферола ацетат, его сочетание с витамином РР (никотиновой кислотой) способствует улучшению энергетического обеспечения сократительной функции миокарда. Активным антиоксидантом, который участвует в окислительно-восстановительных процессах, является витамин С.

Большое значение для нормализации метаболизма миокарда имеет достаточное поступление в организм незаменимых аминокислот; в том числе метионина, лейцина, аланина, валина, лизина, трионина, триптофана, являющихся пластическим материалом для синтеза белка, ферментов, коферментов. Для улучшения их усвоения рекомендуется назначать их в комплексе с анаболическими стероидами (метандиенон, нандролон).

При прогрессировании дистрофического процесса показано применение внутрь калия хлорида, калия и магния аспарагината для устранения закономерного дефицита внутриклеточного калия, нарушения баланса кальция и магния, что приводит к восстановлению регуляции возбудимости и проводимости миокарда, его автоматизма и сократимости.

Для активации синтеза белков и нуклеиновых кислот применяют соли оротовой кислоты (оротат калия/магния).

Проводимая терапия должна быть направлена на повышение генерации энергии и повышение устойчивости миокарда к гипоксии. В последнее время большое внимание уделяют роли серотонинергической системы в регуляции стрессорной реакции. Специфической особенностью никотинамида является его способность стимулировать процессы аэробного окисления и обмен гликогена, тем самым повышая устойчивость кардиомиоцитов к гипоксии.

Прямое цито- и мембранопротекторное действие на кардиомиоциты в условиях гипоксических состояний оказывает триметазидин.

Продолжительность интенсивной метаболической терапии на ранних стадиях у больных с преимущественно функциональными нарушениями составляет 2–3 нед. При прогрессировании дистрофии миокарда и выявлении органического поражения сердца курс терапии следует повторять несколько раз в год.

ПОРАЖЕНИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ ПРИ ЭНДОКРИННЫХ НАРУШЕНИЯХ

Сердечно-сосудистая система часто вовлекается в патологический процесс при заболеваниях желез внутренней секреции. Функциональные изменения сердца могут превалировать в клинической картине, и пациент с эндокринным заболеванием становится фактически «кардиальным» больным. Поражение сердца при эндокринных заболеваниях в основном обусловлено обменными нарушениями, вызванными недостатком или избытком того или иного гормона в организме.

ПОРАЖЕНИЕ СЕРДЦА ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ

Термин «диабетическая кардиомиопатия» впервые предложен в 1954 г. для обозначения кардиальных изменений, предшествующих ИБС.

Патогенез

Патогенез метаболической кардиомиопатии при сахарном диабете многофакторный, поражение сердечно-сосудистой системы обусловлено сложными обменными нарушениями, возникающими в связи с абсолютной или относительной недостаточностью инсулина и нарушением толерантности к глюкозе.

Патогенез миокардиальных нарушений включает несколько основных механизмов: повреждение кардиомиоцитов, микроциркуляторные и нейровегетативные нарушения. Первый механизм связан с нарушением метаболизма кардиомиоцитов, снижением эффективности энергетических, пластических процессов и изменением ионного метаболизма, в результате чего снижаются компенсаторные возможности сердечно-сосудистой системы, нарушается сократительная функция миокарда, уменьшается толерантность к физическим нагрузкам. Второй механизм основывается на микроциркуляторных нарушениях в мелких артериях миокарда как локального проявления генерализованной микроангиопатии. Третий механизм включает поражение вегетативной нервной системы в результате формирования нейровегетодистрофии.

Кардиомиопатия, не обусловленная нарушением коронарного кровообращения, возникает у больных молодого возраста с ювенильным сахарным диабетом, для которых нехарактерно развитие выраженного атеросклероза, или у пациентов старшего возраста без сопутствующей ИБС.

Инсулин оказывает на сердце прямое действие, которое заключается в увеличении поступления и стимуляции окисления глюкозы и лактата, увеличении образования гликогена в миокарде. Непрямой эффект инсулина состоит в снижении содержания жирных кислот в плазме крови, уменьшении их поступления в сердце.

Дефицит инсулина вызывает нарушение утилизации тканями глюкозы и усиливает расщепление липидов и белков, также приводит к выраженным изменениям состава внутренней среды организма — гипергликемии, гиперкетонемии, гиперлипидемии с накоплением в крови жирных кислот, диспротеинемии, метаболическому ацидозу, оксидантный стресс вызывает апоптоз миоцитов. Эти нарушения являются определяющими факторами изменения структуры и функции миокарда.

Патогенез и морфогенез диабетического поражения сердца обусловлены не только влиянием гиперинсулинемии на эндотелий сосудов, энергетические и метаболические процессы в миокарде, но и непосредственно связаны с токсико-метаболическим повреждением кардиомиоцитов.

Есть мнение, что причиной разрушения структур кардиомиоцитов, нарушения структуры сарколеммы и ее дериватов, изменения ионного равновесия и снижения активности актомиозинового комплекса кардиомиоцитов является прямая глюкозотоксичность.

В патогенезе кардиомиопатии важную роль играет тканевая гипоксия. Большое значение в развитии гипоксии имеет нарушение транспорта кислорода кровью, функции дыхательных ферментов под влиянием выраженного ацидоза. При сахарном диабете потребность тканей, в том числе миокарда, в кислороде повышена.

Важным фактором развития миокардиодистрофии является нарушение нейроэндокринной регуляции сердца, связанное с преобладанием эффектов контринсулярных гормонов. Доказано, что у пациентов происходит повышение продукции адренокортикотропного и соматотропного гормонов, а также глюкокортикоидов, катехоламинов и глюкагона, это приводит к инициации целой группы метаболических и ультраструктурных процессов, вызывающих развитие метаболической кардиомиопатии.

Патогенез увеличения жесткости миокарда связан с нарушением транспорта кальция, электромеханическим дисбалансом, сопровождающимся асинхронностью расслабления и механическими факторами.

Патологическая анатомия

Характерен фиброз миокарда, связанный с нарушением внутриклеточного метаболизма оксида азота и кальция, а также с пролиферативными процессами, обусловленными действием инсулина и ИФР. Морфологической основой дистрофии миокарда при сахарном диабете является микроангиопатия, характеризующаяся инфильтрацией тучными клетками и фибриноидным набуханием стенок мелких сосудов. При морфологическом исследовании выявляют развитие апоптозной дегенерации, потерю синаптических пузырьков, появление больших вакуолей в цитоплазме клеток симпатических ганглиев. При гистохимическом исследовании в стенках сосудов определяются отложения гликопротеинов. На ультраструктурном уровне определяется утолщение базальной мембраны сосудистой стенки. Важное значение придают дезорганизации мышечных волокон гипертрофированного миокарда.

Клиническая картина и диагностика

Больные с ювенильным сахарным диабетом изредка отмечают колющую боль в области сердца. Возникновение тахикардии покоя связано с поражением блуждающего нерва и относительным преобладанием тонуса симпатического отдела вегетативной нервной системы. Тахикардия сопровождается неэффективными сокращениями миокарда, что приводит к истощению энергоресурсов и в конечном счете к снижению сократительной функции миокарда и развитию СН.

Размеры сердца в пределах нормы. Некоторое приглушение тонов сердца и систолический шум на верхушке чаще отмечают у болеющих сахарным диабетом более 5 лет. В дальнейшем гипергликемия и инсулинорезистентность ассоциируются с увеличением массы ЛЖ и появлением симптомов СН.

На ЭКГ отмечаются синусовая тахикардия или брадикардия, желудочковая экстрасистолическая аритмия, нарушения процессов реполяризации: смещение сегмента ST, изменение амплитуды, инверсия, уплощение, сглаженность или двухфазность зубца Т, нарушение внутрижелудочковой проводимости.

При эхоКГ-исследовании наиболее ранним признаком поражения миокарда при сахарном диабете является нарушение диастолической функции, которое отмечают у 27–69% бессимптомных больных.

При анализе крови уровень гликемии в плазме крови натощак >7,0 ммоль/л.

Лечение

Одной из основных задач лечения больных диабетической кардиомиопатией является профилактика дальнейшего прогрессирования поражения миокарда и развития СН. Важным является борьба с факторами риска: курением, ожирением, малоподвижным образом жизни, несбалансированным питанием. Рекомендации по оптимизации образа жизни должны содержать обоснование соответствующей низкокалорийной диеты для уменьшения массы тела, отказ от курения, регулярные физические нагрузки.

Важной задачей является нормализация обмена веществ, что включает достижение целевых уровней глюкозы, аглюкозурии, нормализации уровня гликированного гемоглобина. Регулярные физические нагрузки позволяют снизить резистентность к инсулину, повысить толерантность к глюкозе, способствуют утилизации глюкозы крови и свободных жирных кислот в мышцах, оказывают благоприятное влияние на функционирование сердечно-сосудистой системы.

Фармакотерапия сахарного диабета II типа направлена на усиление секреции инсулина, снижение инсулинорезистентности и представлена препаратами с различными механизмами действия: бигуаниды, производные сульфонилмочевины, глитазоны, глиниды, ингибиторы α-глюкозидазы, инсулин. Применение метформина позволяет улучшить контроль глюкозы крови у больных сахарным диабетом и способствует снижению общей смертности на 36%.

Для восстановления метаболических нарушений в миокарде назначают препараты α-липоевой кислоты, которая активирует ферменты митохондрий, увеличивает окисление глюкозы, замедляет глюконеогенез и кетогенез, как антиоксидант защищает клетки от повреждающего действия свободных радикалов. Также применяют препараты, способствующие коррекции нарушений обмена в миокарде: триметазидин, триметилгидразиния пропионат.

ТИРЕОТОКСИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА

Патогенез

Нарушение функции сердечно-сосудистой системы — появление «тиреотоксического сердца» является частым осложнением тиреотоксикоза. Изменения сердечно-сосудистой системы при тиреотоксикозе («тиреотоксическое сердце») обусловлены воздействием избыточного количества тиреоидных гормонов (L-тироксина и 3,5,3-трийод-L-тиронина) на обменные процессы в миокарде, гемодинамику и симпатическую нервную систему. Одним из важных эффектов тиреоидных гормонов является разобщение окислительного фосфорилирования, что приводит к снижению в сердечной мышце содержания АТФ и креатинфосфата. В результате происходит угнетение анаболических процессов: снижается синтез и усиливается распад гликогена и белка, снижается содержание калия в эритроцитах и других клетках. Потребление кислорода миокардом увеличивается, однако эффективность его утилизации в процессе биологического окисления снижается. При избытке тироксина нарушается проницаемость митохондриальных мембран.

Под влиянием тиреоидных гормонов происходит усиление сократительной функции миокарда, вероятно, вследствие активизации стимулирующего влияния на сердце и прямого действия тироксина на сердечную мышцу. Вследствие нарушений энергетических процессов и изменения калий-натриевого насоса происходит ускорение спонтанной деполяризации в клетках синусного узла, что обусловливает более частое образование в нем импульсов. Избыток тиреоидных гормонов изменяет симпатические и парасимпатические влияния на миокард. При высокой степени тиреотоксикоза в результате резкого снижения эффективности биологического окисления, преобладания распада белка над его синтезом снижается уровень энергетических ресурсов и пластических процессов, что приводит в конечном итоге к угнетению сократительной функции миокарда.

Гемодинамика

В основе гиперфункции сердца при тиреотоксикозе лежит повышение сократительной способности миокарда, что обусловлено как повышением активности симпатической нервной системы, так и непосредственным действием тиреоидных гормонов на миокард. При тиреотоксикозе происходят резкие изменения гемодинамики: увеличивается МОК (в основном за счет повышения ЧСС), скорость кровотока и ОЦК. Периферическое сосудистое сопротивление в большом круге кровообращения снижается, а в малом повышается. В результате повышается пульсовое давление. Сердце испытывает диастолическую перегрузку, а правые отделы сердца еще и систолическую перегрузку, увеличенная работа сердца происходит в крайне неблагоприятном для него режиме: вследствие изменений гемодинамики ЛЖ работает в условиях постоянной изотонической гиперфункции, а правый — в условиях смешанного типа гиперфункции (нагрузка объемом и сопротивлением), однако при этом отсутствуют условия для развития компенсаторной гипертрофии миокарда (усилен распад и снижен синтез белка, уменьшено количество АТФ и креатинфосфата). Все это достаточно быстро приводит к развитию СН.

Патологическая анатомия

Гистологические изменения миокарда при тиреотоксикозе характеризуются воспалением и дегенерацией вплоть до развития очагов некроза и фиброза. Гистологические изменения в миокарде непостоянны и неспецифичны. Факторы, обусловливающие поражение сердечно-сосудистой системы у больных с диффузным токсическим зобом, вначале вызывают дистрофические изменения, а в дальнейшем дегенеративно-склеротические. При тяжелом течении заболевания возникают дегенеративные изменения в митохондриях и их распад.

Клиническая картина и диагностика

Больные нередко жалуются на боль в области сердца, часто ноющего, колющего, нередко стенокардитического характера, а также на сердцебиение, которое возникает в состоянии покоя, но при физических нагрузках неадекватно усиливается. Больные отмечают повышенную возбудимость, потливость, мышечную слабость, тремор рук, похудение. Существенным симптомом является постоянная синусовая тахикардия, выраженность которой соответствует тяжести токсического зоба. У 10–20% больных диагностируется тахисистолическая форма фибрилляции предсердий. Характерно повышение САД, что обусловлено увеличением сердечного выброса. Одышка отмечается как при нагрузках, так и в покое. СН, в основном правожелудочковую, отмечают в 15–25% случаев. Признаки левожелудочковой недостаточности обычно выражены меньше, поскольку очень быстро возникает слабость ПЖ.

При осмотре отмечается прекардиальная пульсация и пульсация артерий. Аускультативно определяется повышение звучности сердечных тонов, особенно первого, почти всегда выслушивается систолический шум на верхушке сердца и ЛА.

На ЭКГ, кроме синусовой тахикардии или фибрилляции предсердий, отмечается повышение амплитуды зубца Р, иногда изменения комплекса QRS, снижение сегмента ST и вольтажа зубца Т.

При эхоКГ-исследовании на ранней стадии заболевания выявляют умеренную гипертрофию — утолщение задней стенки, межжелудочковой перегородки и увеличение сократительной функции ЛЖ. В дальнейшем развивается дилатация полостей сердца, увеличивается масса миокарда, уменьшается систолический и минутный объем крови, снижается сократительная функция миокарда.

В сыворотке крови определяется повышение уровней общего и свободного тироксина, трийодтиронина, снижение уровня тиреотропного гормона.

Лечение

Проводится по трем направлениям: нормализация функции щитовидной железы (достижение эутиреоидного состояния), устранение недостаточности кровообращения и восстановление синусового ритма (при фибрилляции предсердий).

Компенсация тиреотоксикоза достигается применением антитиреоидных препаратов или проведением хирургической операции или радиойодтерапии.

Для уменьшения синусовой тахикардии нецелесообразно применять сердечные гликозиды, широко назначают блокаторы β-адренорецепторов. При тахисистолической форме фибрилляции предсердий проводят комбинированное лечение антиаритмическими средствами (пропафенон) и блокаторами β-адренорецепторов, добиваясь восстановления синусового ритма или перевода фибрилляции предсердий в нормосистолическую форму.

Лечение СН не имеет специфических особенностей и обязательно должно проводиться на фоне антитиреоидной терапии. Следует учитывать, что чувствительность миокарда к гликозидам наперстянки может быть повышена.

КЛИМАКТЕРИЧЕСКАЯ (ДИСГОРМОНАЛЬНАЯ) КАРДИОМИОПАТИЯ

Эпидемиология

Изменение демографической структуры общества привело к увеличению в популяции доли женщин старшей возрастной группы (в настоящее время в мире около 500 млн женщин старше 50 лет, то есть в менопаузе).

О существовании связи между расстройством деятельности сердца и изменением функции женских половых органов известно давно. Заболевание может развиваться вследствие дефицита эстрогенов не только в климактерический период, но и у женщин молодого возраста с различными гинекологическими заболеваниями (миома матки, эндометриоз и др.), при посткастрационном и предменструальном синдромах. Климактерическая кардиомиопатия диагностируется иногда и у мужчин (климакс отмечают у 10–20% лиц мужского пола).

Патогенез

Менопауза, не являясь собственно заболеванием, приводит к нарушению эндокринного равновесия в организме и способствует развитию сердечно-сосудистых заболеваний.

В патогенезе обменных нарушений основное значение имеет нарушение активности эстрогенов, в норме благоприятно влияющих на белковый и электролитный обмен в миокарде и регулирующих симпатические влияния на сердце. При патологическом климаксе в миокарде происходят метаболические нарушения, приводящие к дистрофическим изменениям, в большинстве случаев носящим обратимый характер и лишь в некоторых случаях заканчивающимся развитием миокардиофиброза (кардиосклероза) (схема 8.2). Увеличение количества абдоминального жира и развитие абдоминального ожирения связано как с физиологическими изменениями, так и с изменениями образа жизни. Среди причин абдоминального ожирения после менопаузы можно выделить изменение баланса энергии — снижение скорости обменных процессов наряду с повышением аппетита и увеличением поступления энергии с пищей на фоне повышения тонуса симпатической нервной системы, усиления глюкокортикоидной стимуляции и падения уровня гормона роста. В основе патогенеза климактерической АГ лежит гипоэстрогения, которая сопровождается повышением возбудимости гипоталамо-гипофизарных структур, нарушением центральной и периферической регуляции сосудистого тонуса. Одним из механизмов является отсутствие в период менопаузы депрессорного эффекта фолликулярного гормона.

Клиническая картина

Наиболее распространенными являются жалобы на продолжительную, почти постоянную боль в области сердца разнообразного характера, локализующуюся слева от грудины, в области верхушки. Боль не провоцируется физическим напряжением. Кардиалгия не прекращается после приема нитроглицерина. Характерно сердцебиение при нормальном пульсе, не связанное с физической нагрузкой, нередко появляется в покое.

Больные часто жалуются на ощущение неудовлетворенности вдохом, невозможность вдохнуть полной грудью, которое не связано с физическими нагрузками и часто возникает в покое.

Типичны нарушения функции вегетативной нервной системы: гиперемия или побледнение кожи, потливость, приливы крови, сердцебиение, онемение конечностей, озноб, нарушение ритма дыхания, полиурия, головокружение, нарушение терморегуляции.

Большое количество жалоб обусловлено изменениями психического состояния: эмоциональная лабильность, раздражительность, плаксивость, повышенная возбудимость, нередко подавленное настроение, страхи, ухудшение памяти. Усугубление симптомов связано с нагрузками, особенно эмоциональными.

При патологическом климаксе нередко возникает симптоматическая АГ. Впоследствии, после исчезновения приливов крови и других проявлений климактерического синдрома, невротическое состояние может стать причиной развития гипертонической болезни.

У большинства мужчин с климактерической кардиомиопатией отмечают те или иные симптомы патологического климакса со стороны мочеполовой системы: отсутствие или снижение (редко повышение) либидо, снижение потенции. Больные часто жалуются на расстройства мочеиспускания, что обычно связано с доброкачественной гиперплазией предстательной железы.

Вазомоторный синдром проявляется в виде приливов крови, то есть внезапно возникающего ощущения жара в верхней половине туловища, коже лица, шеи, которое сменяется последовательно гиперемией и потоотделением. Наряду с приливами крови в отдельных областях тела периодически появляются парестезии: ощущение онемения, покалывания, ползания мурашек.

Климактерическая кардиомиопатия может возникнуть остро или развиваться постепенно. Характерно несоответствие между интенсивностью и длительностью болевого синдрома и удовлетворительным состоянием кровообращения.

При объективном обследовании характерно несоответствие между обилием жалоб и отсутствием клинических признаков коронарной или СН.

Диагностика

На ЭКГ самыми частыми изменениями являются снижение сегмента ST и/или инверсия зубца Т, которые в основном регистрируют в правых и средних грудных отведениях (V_1–4). Зубец Т может длительное время быть отрицательным, затем положительным, а через несколько дней вновь отрицательным без какой-либо связи с клинической картиной болезни, на фоне удовлетворительного состояния больного. Изменения на ЭКГ не соответствуют клиническим проявлениям, физические нагрузки практически не влияют на конфигурацию зубцов. Часто возникают синусовая аритмия, предсердная и желудочковая экстрасистолия, пароксизмальная суправентрикулярная тахикардия. Изредка регистрируют нарушения предсердно-желудочковой и внутрижелудочковой проводимости.

На ранних стадиях климактерическая кардиомиопатия протекает чаще изолированно и характеризуется типичной клинической картиной заболевания. В более поздние периоды клиническая картина зависит от присоединения ИБС, воспалительных процессов в миокарде и других болезней, что несомненно отягощает течение кардиомиопатии и ухудшает прогноз.

Лечение

Должно быть направлено на устранение всех симптомов заболевания. Важное значение имеет модификация образа жизни, включающая повышение физической активности и соблюдение диеты с ограничением потребления насыщенных жиров и увеличением в рационе доли моно- и полиненасыщенных жиров и грубой клетчатки. Для нормализации деятельности нервной системы обычно назначают седативные препараты, транквилизаторы, иногда антидепрессанты.

Для лечения АГ в постменопаузе наиболее целесообразно назначение ингибиторов АПФ и диуретиков, которые должны быть нейтральными в отношении показателей углеводного и липидного обмена. Женщинам в постменопаузе должны назначаться только высокоселективные блокаторы β-адренорецепторов новой генерации, не оказывающие негативного воздействия на липидный и углеводный обмен.

Назначение заместительной гормонотерапии является патогенетически обоснованным в лечении больных с климактерической кардиомиопатией. Применяют препараты, содержащие эстрогены и гестагены. Половые гормоны подавляют повышенную активность гипоталамо-гипофизарных структур мозга и опосредованно влияют на сердце, нормализуя влияние вегетативной нервной системы. Не исключено, что половые гормоны ослабляют повышенную активность САС и тем самым нормализуют метаболические процессы в миокарде. Эстрогены оказывают непосредственное сосудорасширяющее действие на коронарные сосуды, а также нормализуют электролитный и белковый обмен в миокарде. Дозы и общая продолжительность лечения зависят от исходного гормонального фона и уровня эстрогенов, лечение следует проводить под наблюдением эндокринолога. Необходимо отметить, что климактерическая кардиомиопатия является самоизлечивающимся заболеванием, при котором гормоны оказывают лишь вспомогательное заместительное действие, гормональную терапию следует назначать на длительный срок. Лечение гормонами устраняет тягостные проявления климактерического синдрома и после окончания возрастной перестройки эндокринной системы заболевание исчезает.

Прогноз

Как правило, благоприятный. Снижение трудоспособности в большинстве случаев носит временный характер. Полное выключение больных из привычной трудовой обстановки, как правило, играет отрицательную роль, приводит к излишней концентрации внимания на тягостных ощущениях со стороны сердца.

ПОРАЖЕНИЯ СЕРДЦА ПРИ НАРУШЕНИИ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ

Нарушения обмена веществ в организме всегда отражаются на течении метаболических процессов в миокарде, нередко вызывая нарушение его функции и структуры. При различных заболеваниях первоначально могут нарушаться один или несколько путей метаболизма, что в дальнейшем обязательно отражается на энергообеспечении сердечной мышцы. При некоторых нарушениях обмена в межуточной ткани миокарда и в коронарных сосудах откладываются патологические продукты нарушенного метаболизма белков, углеводов, минералов или накапливаются избыточные компоненты нормального обмена. К таким заболеваниям относят амилоидоз, гликогеноз, гемохроматоз и др.

НАРУШЕНИЯ БЕЛКОВОГО ОБМЕНА. АМИЛОИДОЗ

Определение

Амилоидоз — системное заболевание неустановленной этиологии, характеризующееся внеклеточным отложением в органах и тканях (главным образом в медии артерий, периваскулярной соединительной и нервной ткани, в ретикулоэндотелиальной системе, а также миокарде, почках, печени, коже) особого белка β-фибриллярной структуры — амилоида.

Этиология и патогенез

Амилоидоз является следствием нарушения белкового обмена и может быть приобретенным или наследственным. Наследственный амилоидоз является аутосомным доминантным заболеванием. Ряд авторов связывают развитие заболевания с изменением свойств белков тканей вследствие аутоиммунных процессов под влиянием комплекса антиген — антитело. Диспротеинемия с накоплением в плазме крови грубодисперсных фракций белка и аномальных белков (парапротеинов) ведет к выходу последних из сосудов ткани с образованием амилоидных субстанций.

В последние годы стала возможной более точная биохимическая идентификация белков, входящих в состав амилоидных фибрилл, на основании чего выделены типы амилоида, определена связь отдельных типов с клиническими формами амилоидоза, изучены белки-предшественники, предположительно участвующие в синтезе белков.

Выделяют четыре типа амилоидоза: первичный (системный), вторичный, семейный (наследственный) и сенильный (старческий).

Наиболее распространен первичный тип (85%) с преимущественным поражением сердца, при котором амилоид образован легкими цепями молекул k и λ иммуноглобулина (AL-тип), часто ассоциирован с миеломной болезнью, более часто отмечают у мужчин и редко в возрасте младше 30 лет.

Вторичный амилоидоз возникает в результате образования неиммуноглобулиновых белков, миофибриллы содержат амилоидный протеин А, не относящийся к иммуноглобулинам (АА-тип), что часто происходит при хронических воспалительных заболеваниях — ревматоидном артрите, туберкулезе, болезни Крона и при семейной средиземноморской лихорадке.

Семейный или наследственный амилоидоз чаще всего является следствием образования мутантного белка преальбумина (транстиретина). Установлен аутосомно-доминантный тип наследования. Выявлены гены, ответственные за синтез этих белков, и идентифицирован характер генных мутаций.

Сенильный кардиальный амилоидоз, также известный как амилоид SSA, возникает вследствие образования патологического транстиретина у лиц старшего возраста. Выделяют две формы связанного с возрастом амилоидоза — амилоидоз предсердий, который охватывает только предсердия, и старческий аортальный амилоидоз, ограниченный аортой.

Патологическая анатомия

Миокард при амилоидозе сердца очень плотный на ощупь, утолщенный, мало поддается растяжению. Объем полостей сердца существенно не изменен или незначительно увеличен. Амилоид откладывается в разных отделах сердца, преимущественно в миокарде предсердий и желудочков, эндокарде, в клапанах, перикарде, нередко в синусном и AV-узлах, а также в мелких артериальных и венозных сосудах, включая vasa vasorum коронарных артерий, суживая их просвет вплоть до полной обтурации. В результате мышечные волокна сердца оказываются «замурованными» в массах амилоида, что приводит к атрофии сократительного миокарда.

Клиническая картина

Амилоидное поражение сердца не имеет специфических симптомов, развивается постепенно и может длительное время протекать бессимптомно, даже при выявлении отложений амилоида в миокарде при биопсии. Следует обратить внимание, что во время появления симптомов существует весьма значительная инфильтрация сердца амилоидом. У некоторых пациентов возникает боль в области сердца, иногда носящая стенокардический характер как следствие накопления депозитов амилоида в коронарных артериях.

В 10–15% случаев отмечается ортостатическая гипотензия, иногда с симптомами синкопальных состояний.

При аускультации на фоне глухих тонов сердца можно выслушать систолический шум митральной регургитации, при развитии СН — протодиастолический ритм галопа.

Часто определяют различные нарушения ритма, которые нередко могут быть причиной внезапной смерти. У некоторых больных отмечается выраженная брадикардия.

СН выявляют у 45–56% больных. Вначале доминирует правожелудочковая СН с повышенным давлением в яремных венах, гепатомегалией, периферическими отеками, асцитом. Затем возникает систолическая дисфункция и застойная СН.

Диагностика

Изменения на ЭКГ неспецифичны, наиболее типично наличие брадикардии, снижение амплитуды зубцов. Иногда наличие патологического зубца Q и отсутствие зубца R в отведениях V_1–3 симулируют ИМ. Накопление депозитов амилоида в проводящей системе могут обусловливать различные расстройства образования импульса и проведения — возможны различные нарушения проводимости, включая полную блокаду сердца: часто выявляются предсердные и желудочковые нарушения ритма (синдром слабости синусного узла, фибрилляция предсердий (у 30% больных), желудочковая экстрасистолическая аритмия).

Двухмерная эхоКГ и допплерография являются основными методами неинвазивной диагностики. При обследовании выявляют нормальные или уменьшенные размеры полости ЛЖ со значительным утолщением миокарда и характерным нарушением его структуры с диффузным гранулярным блеском (рис. 8.1а, б). Отмечается также утолщение межпредсердной перегородки и створок клапанов, увеличение предсердий, наличие небольшого или умеренного перикардиального выпота. Нарушение диастолической функции ЛЖ и ПЖ происходит по рестриктивному типу нарушения их наполнения. В тяжелых случаях выявляются признаки различной степени нарушения систолической функции обоих желудочков.

При рентгеноскопии отмечают уменьшение пульсации контура сердца, размеры сердца увеличены (кардиомегалия) и обычно не соответствуют степени тяжести застойной СН.

К достижениям последних лет относится введение в клиническую практику метода сцинтиграфии с меченным ¹²³I сывороточным Р-компонентом (SАР) для оценки распределения амилоида в организме. Р-компонент содержится в небольшом количестве (5–10%) в амилоиде всех типов; радиоактивный SАР, введенный больному амилоидозом, специфически связывается с амилоидными депозитами и может быть визуализирован и количественно оценен на серии сцинтиграмм. Метод особенно полезен для контроля за динамикой тканевых отложений амилоида в процессе лечения.

Для диагностики также используют сцинтиграфию с изотопом технеция ^99mТс-пирофосфатом, способным связываться с амилоидом многих типов, однако эта проба оказывается положительной только при значительных отложениях амилоида в сердце, которые можно определить и с помощью эхоКГ.

МРТ используется для идентификации утолщения миокарда и небольшого размера полости ЛЖ при амилоидозе, что сопоставимо с данными эхоКГ.

Диагноз «амилоидоз» должен быть подтвержден эндомиокардиальной биопсией. При изучении биоптатов тканей важно не только выявить амилоид, но и провести иммуногистохимическое исследование для идентификации его типа.

Диагноз «амилоидоз сердца» чаще устанавливают при аутопсии, поскольку при жизни в ряде случаев не выявляют объективных причин, которыми можно было бы объяснить возникновение патологических признаков.

Лечение

Терапия при первичном амилоидозе включает клеточную антиплазменную терапию, которая останавливает продукцию легких цепей, а также применение алкилирующих средств (мелфалан) и преднизолона. Благоприятный эффект химиотерапии показан в двух рандомизированных испытаниях. Перспективна трансплантация стволовых клеток с органной ремиссией в 50% случаев. Другим подходом к лечению амилоидоза сердца может быть применение талидомида с дексаметазоном. Недавно показана эффективность леналидомида.

Для лечения пациентов с нарушениями ритма сердца назначают антиаритмические препараты. При явлениях полной поперечной блокады и слабости синусного узла эффективна имплантация искусственного водителя ритма. Кардиостимуляторы применяют для лечения пациентов с тяжелыми клинически выраженными нарушениями проводимости.

СН часто рефрактерна к медикаментозной терапии. Для уменьшения недостаточности кровообращения основными препаратами являются диуретики, которые применяют с осторожностью в низких дозах, и вазодилататоры — ингибиторы АПФ или блокаторы рецепторов ангиотензина II, хотя они плохо переносятся и могут вызвать значительную артериальную гипотензию или ортостатические симптомы, особенно у пациентов с амилоид-индуцированной дисфункцией автономной нервной системы. Не рекомендуется применять дигоксин из-за его токсичности и опасности развития аритмий, однако при тщательном ЭКГ-мониторировании его можно применять для контроля ритма у пациентов с фибрилляцией предсердий.

Блокаторы кальциевых каналов неэффективны в лечении при амилоидозе сердца. Больные могут быть гиперчувствительны к негативным инотропным эффектам блокаторов кальциевых каналов, их применение может привести к нарастанию симптомов декомпенсации.

Блокаторы β-адренорецепторов могут спровоцировать угрожающие жизни нарушения проводимости.

При резком снижении сократительной способности предсердий, свидетельствующем о массивной инфильтрации, даже при синусовом ритме показано применение антиагрегантов или антикоагулянтов, что обусловлено повышенным риском тромбообразования.

Трансплантация сердца обычно не проводится, поскольку возникают рецидивы амилоидоза в аллотрансплантате, а также неуклонное прогрессирование его в других органах, что сокращает продолжительность жизни больных.

Прогноз

Течение амилоидоза прогрессирующее, прогноз неблагоприятный, хотя зависит от формы, сроков диагностики и степени вовлечения жизненно важных органов. Каждый из четырех основных типов амилоидной болезни имеет различные степени вовлечения сердца, клинические симптомы и прогноз. Выживаемость больных со старческим амилоидозом намного выше, чем с первичным амилоидозом, — в среднем соответственно 60,0 и 5,5 мес со времени установления диагноза. Летальный исход (приблизительно через 1,5–2,5 года после появления первых признаков поражения сердца) обычно наступает вследствие нарушений ритма и проводимости, а также внесердечных осложнений (легочной или системной эмболии). У больных с вовлечением проводящей системы нередко возникает внезапная смерть. Самая низкая выживаемость отмечена у больных с рефрактерной к терапии застойной СН (в среднем 6 мес), особенностью которой является преимущественно правосердечный или тотальный ее тип с резким набуханием шейных вен и значительным повышением венозного давления, застойным увеличением печени и полостными отеками (гидроторакс, гидроперикард, асцит).

НАРУШЕНИЯ ПРЕИМУЩЕСТВЕННО ЛИПИДНОГО ОБМЕНА

ГОЛОДАНИЕ И КАХЕКСИЯ

Патогенез

Голодание, длительное неполноценное питание, кахексия приводят к нарушениям деятельности сердца, которые сопровождаются уменьшением массы миокарда, обычно пропорционально меньшим, чем уменьшение массы тела вследствие атрофии мышечных волокон, дегенеративным изменениям в миокарде и к СН.

Патологическая анатомия

При голодании микроскопически отмечают вакуолизацию миофибрилл, особенно вокруг ядер, изменения хроматина ядер и митохондрий. В далеко зашедших случаях выявляют бурую атрофию и дистрофические изменения миокарда.

Клиническая картина и диагностика

Основными проявлениями нарушения функции сердечно-сосудистой системы при голодании являются синусовая брадикардия, уменьшение МОК, снижение венозного давления и АД (преимущественно систолического), что нередко сопровождается головокружением, а при быстром перемещении из горизонтального положения в вертикальное — обмороком. Часто возникают отеки, обусловленные гипопротеинемией и увеличением ОЦК (но не СН).

На ЭКГ отмечаются отклонение оси сердца вправо, синусовая брадикардия, низкий вольтаж зубцов, иногда изменения зубца Т и комплекса QRS, которые, по-видимому, обусловлены нарушением обмена энергии и электролитов в миокарде.

Лечение заключается в восстановлении полноценного питания.

ОЖИРЕНИЕ

Эпидемиология

Эпидемиологические исследования свидетельствуют, что ожирение связано с сердечно-сосудистыми заболеваниями и преждевременной смертностью. Ожирение само по себе приводит к комплексному и прогностически неблагоприятному поражению сердца. Вероятность развития ГЛЖ у лиц с нормальной массой тела составляет 5,5%, а у лиц с ожирением — 30%. По данным Фремингемского исследования установлено наличие высокодостоверной связи между ИМТ, полостными размерами и толщиной стенок ЛЖ.

По современным представлениям ожирение представляет собой независимый фактор риска развития СН, являясь ее причиной у 11% мужчин и 14% женщин в США. По данным Фремингемского исследования увеличение ИМТ на каждый 1 кг/м² повышает риск развития СН на 5% у мужчин и на 7% у женщин независимо от других факторов риска.

Этиология

Ожирение может быть самостоятельным заболеванием, возникающим вследствие избыточного потребления пищи с высокой калорийностью, или синдромом, сопровождающим различные заболевания, и развиваться вследствие ряда нейроэндокринных, социальных, поведенческих и генетических факторов. Генетические факторы играют важную роль в развитии ожирения. Результаты исследований свидетельствуют, что существует редко идентифицируемая группа генов, вызывающих значительное ожирение, однако чаще выявляют гены «восприимчивости», которые детерминируют склонность к ожирению и регулируют распределение жировой массы в организме, скорость обменных процессов и их реакцию на физическую активность и диету, контролируют пищевые привычки. Идентифицировано более 41 сайта в геноме, которые, возможно, связаны с развитием ожирения в популяции.

Патогенез

При ожирении происходит постепенное увеличение размеров клеток жировой ткани, ведущее к изменению их свойств. Гормонально-метаболические сдвиги, характерные для ожирения, могут напрямую воздействовать на структуру и массу миокарда. У пациентов с ожирением адипоциты жировой ткани высвобождают большое количество биологически активных субстанций, участвующих в регуляции сосудистого тонуса: ангиотензин II, интерлейкины, простагландины, эстрогены, ИФР, ФНО-α, ингибитор активатора плазминогена-1, лептин и другие, что повышает риск развития сердечно-сосудистых осложнений, при этом снижается уровень адипонектина, специфического циркулирующего белка жировой ткани, который вовлечен в регулирование метаболизма липидов и глюкозы (схема 8.3). Синтезируемый в жировой ткани лептин, важный маркер энергетического баланса, стимулирует гиперсимпатикотонию, способствует повышению уровня АКТГ, кортизола и альдостерона.

Ведущее значение в развитии различных форм ожирения имеют изменения функционирования гипоталамо-гипофизарной системы. Эндоканнабиноидная система, представленная в мозге (гипоталамусе) и периферически в жировой ткани (адипоцитах), печени, скелетных мышцах и пищеварительном тракте, посредством каннабиноидных рецепторов 1-го типа (СВ1) участвует в центральной и периферической регуляции энергетического баланса, а также метаболизме глюкозы и липидов, играет роль в контроле потребления пищи и массы тела. Гиперактивация этой системы ассоциирована с мотивацией к увеличенному потреблению пищи и ожирением и приводит к нарушению механизмов обратной связи, которые поддерживают устойчивый гомеостаз.

Присоединение АГ при ожирении происходит примерно у 60% больных, механизмы ее формирования связывают с развитием гормонально-метаболических отклонений, вызванных накоплением жировой ткани. Ключевую роль среди них играет развитие инсулинорезистентности и компенсаторной гиперинсулинемии, которая, усиливая задержку натрия почками, способствует дальнейшему росту ОЦК. Гипертензивное действие может оказывать и лептин, стимулирующий симпатическую нервную систему. Ожирение, АГ, дислипидемию и гипергликемию, в основе которых лежит инсулинорезистентность, объединяют в понятие «метаболический синдром».

При высокой степени ожирения нельзя исключить определенную роль гипоксии в изменении нейроэндокринной регуляции кровообращения и в развитии дистрофии миокарда. Включение гипоксического фактора в патогенез дистрофических поражений сердца может стать существенным механизмом не только их возникновения, но и развития СН.

Гемодинамика

Сердце у больных ожирением испытывает перегрузку объемом. ОЦК и объем плазмы крови увеличиваются пропорционально степени увеличения массы тела, что приводит к увеличению наполнения ЛЖ и ударного объема, дилатации и росту массы ЛЖ. Считается, что нарастание сердечного выброса при ожирении физиологически связано с удовлетворением метаболических потребностей возросшей тканевой массы тела. Развитие сердечно-сосудистых осложнений при ожирении связано с истощением компенсаторных механизмов миокарда, обусловленным увеличением величины ОЦК, которая формируется пропорционально объему сосудистой сети периферических тканей. Нарастающее содержание жировой ткани в организме десинхронизирует физиологические взаимосвязи между сердцем и кровотоком периферических метаболически активных тканей.

Сердечный выброс в состоянии покоя у больных с тяжелой степенью ожирения достигает 10 л/мин, причем на обеспечение кровотока в жировой ткани используется от ⅓ до ½ этого объема. Увеличенный объем крови в свою очередь увеличивает венозный возврат в ПЖ и ЛЖ, вызывая их дилатацию, увеличивая напряжение стенки. Это приводит к ГЛЖ, которая сопровождается снижением диастолической податливости камеры, приводя к повышению давления наполнения ЛЖ и его расширению.

Увеличение толщины миокарда снижает чрезмерное напряжение его волокон, что позволяет сохранить нормальную сократительную способность ЛЖ, одновременно создает предпосылки для диастолической дисфункции, в основе которой лежит относительное уменьшение количества капилляров на единицу объема мышечной ткани и ухудшение условий диффузии кислорода в гипертрофированных мышечных волокнах. По мере прогрессирования дилатации ЛЖ увеличение напряжения стенки приводит к систолической дисфункции.

Патологическая анатомия

При ожирении отмечают увеличенное отложение жировой ткани под эпикардом обоих желудочков и в поверхностных слоях миокарда, что со временем приводит к атрофии мышечных волокон, замещению их жировой тканью (cor adiposum). Миокард на разрезе имеет желтоватый оттенок. Выявляют наличие диффузной мышечной гипертрофии, которая является наиболее характерным проявлением ожирения со стороны сердечно-сосудистой системы.

Клиническая картина

У взрослого ожирение устанавливают при ИМТ >30,0 кг/м². Клинически выраженные расстройства кровообращения развиваются у больных с ИМТ >40,0 кг/м².

Жалобы на боль в сердце ноющего, колющего характера, сердцебиение и перебои в работе сердца при физических нагрузках. По мере накопления избыточной массы тела постепенно развивается прогрессирующая одышка при нагрузках, возникает ортопноэ и пароксизмальная ночная одышка, появляются отеки нижних конечностей, возможно увеличение живота в объеме.

Во многих проспективных исследованиях установлено, что увеличение массы тела приводит к повышению АД. У больных с ожирением высок риск присоединения ИБС, течение которой особенно агрессивно и тяжело.

Сердце принимает «поперечное» положение из-за высокого стояния диафрагмы, смещаясь влево и несколько кзади. Аускультативно определяется выраженная глухость тонов. Пульс имеет склонность к учащению.

При крайних степенях ожирения иногда отмечают клинический синдром, проявляющийся сочетанием сонливости, альвеолярной гиповентиляции и легочной гипертензии с гипертрофией ПЖ — синдром Пиквика.

Диагностика

На ЭКГ обычно синусовая тахикардия, отклонение электрической оси сердца влево, снижение сегмента ST в I–II и V_5–6 отведениях, уплощенный и отрицательный зубец Т. У некоторых больных регистрируется низкоамплитудный зубец Р_ІІІ и глубокий Q_ІІІ. Отмечаются признаки ГЛЖ.

При эхоКГ-исследовании выявляют гипертрофию и дилатацию ЛЖ, увеличение левого предсердия, диаметра восходящей аорты. С помощью допплеровской эхоКГ выявляют признаки диастолической дисфункции, может определяться аортальная регургитация. В последующем происходит нарушение и систолической функции. Возможно расслоение листков перикарда за счет отложения жира. Проведение эхоКГ-исследования часто затруднено из-за большой толщины грудной клетки, сужения межреберных промежутков, смещения сердца кзади.

При изучении гемодинамических показателей у всех пациентов выявлено увеличение ОЦК, что сопровождается нарастанием ригидности миокарда ЛЖ, ростом давления его наполнения и УОК. С увеличением степени ожирения повышается конечное диастолическое давление в ПЖ, среднее давление в ЛА, давление заклинивания в легочных капиллярах и конечное диастолическое давление в ЛЖ. Эти изменения вызывают расширение полостей левого предсердия, ПЖ и правого предсердия. Давление крови в ПЖ, как правило, также повышено.

Рентгенологическая картина всегда изменена вследствие высокого стояния диафрагмы и скопления жира в области верхушки сердца, что создает картину его кажущегося увеличения. Пульсация вялая, тонус сердца понижен.

Лечение

Начальные дистрофические изменения миокарда при ожирении являются в значительной мере обратимыми при нормализации массы тела. Первоочередным этапом лечения является коррекция пищевых привычек и повышение физической активности. Специфические рекомендации включают 30 мин физической активности по крайней мере 5 раз в неделю, уменьшение калорийности пищи в среднем до 1500 ккал/сут, снижение потребления жиров до 30–35% дневной энергетической ценности (с оговоркой 10% для мононенасыщенных жирных кислот, например оливковое масло), отказ от трансгенных жиров, увеличение потребления продуктов, содержащих волокна, до 30 г/сут и отказ от жидких моно-и дисахаридов.

Для уменьшения массы тела применяют медикаментозные и хирургические методы лечения ожирения. Назначают ингибиторы липаз (средства периферического действия) и анорексигенные средства (центрального действия).

Лечение сердечно-сосудистых расстройств у больных с ожирением зависит от характера поражения сердца. Для лечения АГ наиболее целесообразно назначение ингибиторов АПФ и диуретиков, которые должны быть нейтральными в отношении показателей углеводного и липидного обмена. Должны назначаться только высокоселективные блокаторы β-адренорецепторов новой генерации, не оказывающие негативного воздействия на липидный и углеводный обмен.

При наличии признаков СН лечение проводят в соответствии с современными рекомендациями.

АЛКОГОЛЬНАЯ КАРДИОМИОПАТИЯ

Эпидемиология

Одна из форм алкогольного поражения сердца, отмечается у 50% лиц, на протяжении длительного времени злоупотребляющих алкоголем.

Алкогольную кардиомиопатию выявляют приблизительно у ⅓ всех больных с неишемической кардиомиопатией, 40–50% больных умирают в течение 3–6 лет.

Этиология

Этиологическим фактором является этанол и/или его метаболиты. Развитие алкогольной кардиомиопатии могут обусловить стрессовые состояния, недостаточность питания (дефицит белков, витаминов), наследственная предрасположенность, вирусная инфекция на фоне снижения иммунитета, изменения исходного состояния миокарда. Не всегда отмечается отчетливый параллелизм между количеством употребляемого этанола, длительностью интоксикации и выраженностью поражения сердца.

Патогенез

Основной из метаболитов этанола, ацетальдегид, оказывает прямое повреждающее воздействие на клеточные и субклеточные мембраны кардиомиоцитов, связанное с их способностью растворять липиды и увеличивать текучесть биологических мембран. На определенном этапе интоксикации это может вызывать нарушение обмена веществ в миокарде и ингибирование основных путей утилизации энергии в клетках сердца, в результате угнетения функции дыхательной цепи митохондрий возникает гипоксия миокарда. Опосредованное воздействие происходит в результате влияния алкоголя на различные отделы нервной системы и функцию надпочечников.

Патологическая анатомия

Длительное употребление алкоголя вызывает жировую инфильтрацию миокарда, дегенеративные изменения в стенках коронарных артерий и нейронах, расположенных в сердце. При микроскопическом исследовании отмечают исчезновение поперечной исчерченности миофибрилл, пикноз ядер, интерстициальный отек, вакуольную и жировую дистрофию, иногда единичные или множественные очаги некроза, мелкие участки фиброза.

Клиническая картина

Как правило, больные упорно отрицают злоупотребление алкоголем.

Развернутую клиническую картину с явлениями СН, стойкими нарушениями ритма и проводимости, тромбоэмболическими осложнениями, кардиомегалией выявляют редко.

Первым клиническим проявлением наиболее часто бывают нарушения ритма без признаков застойной СН. Развитие заболевания имеет несколько стадий — от функциональных расстройств, нарушений ритма сердца преходящего характера до стойкой гипертрофии миокарда с последующим развитием СН.

К наиболее частым и типичным клиническим симптомам относят:

• возбуждение, тремор рук, суетливость, многословность;
• ощущение нехватки воздуха, кардиалгию, тахикардию;
• похолодение конечностей;
• ощущение жара во всем теле, гиперемию кожи лица, инъецированность склер;
• потливость;
• повышение АД.

Начальными признаками заболевания принято считать сердцебиение и одышку при физической нагрузке. На более поздних стадиях заболевания состояние пациентов постепенно ухудшается.

Диагностика

На ЭКГ характерными изменениями являются укорочение интервала Р–Q, удлинение интервала Q–T в сочетании с небольшой элевацией сегмента ST и заостренным высоким с широким основанием зубцом Т, синусовая аритмия, бради- или тахикардия. Нередко нарушения ритма (предсердная и желудочковая экстрасистолическая аритмия, фибрилляция предсердий) и проводимости (атриовентрикулярная и внутрижелудочковая блокады) возникают после длительного и/или однократного употребления большого количества алкоголя (синдром «праздничного» сердца).

О наличии алкогольной кардиомиопатии может свидетельствовать отсутствие определенной причины фибрилляции предсердий (тиреотоксикоз, ревматический порок сердца) у мужчин молодого возраста.

Диагностику затрудняет и отсутствие маркеров алкогольного поражения сердца.

Диагностировать алкогольную кардиомиопатию легче в том случае, если в анамнезе имеются указания на длительное употребление алкоголя и определяются клинические признаки кардиомегалии, аритмии или застойной СН при отсутствии других причин, способных привести к аналогичным нарушениям сердечной деятельности.

При эхоКГ-исследовании отмечается дилатация полости ЛЖ, снижение его сократительной способности, возможна диффузная гипоксия. При допплеровском исследовании могут выявляться признаки митральной регургитации.

Лечение

При лечении обязательно исключают употребление алкоголя. Полная абстиненция может остановить прогрессирование поражения сердца на ранних этапах (обычно в первые 2–6 мес).

На ранних стадиях без проявлений СН и при наличии кардиалгии, тахикардии, АГ и аритмии рекомендованы блокаторы β-адренорецепторов. При выраженной кардиомегалии следует назначать сердечные гликозиды, однако строго контролировать их прием в целях предупреждения кардиотоксического эффекта. В комплексное лечение включают мочегонные средства, витамины, анаболические гормоны, соли калия и магния.

Прогноз

При полном отказе от употребления спиртных напитков и под влиянием лечения размеры сердца у больных с алкогольной кардиомиопатией нередко уменьшаются. Восстановление основных функций миокарда и улучшение общего состояния наступают очень медленно, сроки относительного выздоровления исчисляются месяцами и годами.

ЛИТЕРАТУРА

1. Александров А.А., Кухаренко С.С. (2006) Миокардиальные проблемы ожирения. Рос. кардиол. журн., 2: 11-17.
2. Артемчук А.Ф. (2000) Клинические особенности и терапия сердечно-сосудистых нарушений при алкоголизме. Укр. кардіол. журн., 4: 68-71.
3. Ефимов А.С., Соколова Л.К., Рыбченко Ю.Б. (2005) Сахарный диабет и сердце. Мистецтво лікування, 34: 44-49.
4. Зубкова С.Т., Тронько Н.Д. (2006) Сердце при эндокринных заболеваниях. Библиотечка практикующего врача, Киев, 200 с.
5. Коваленко В.Н., Несукай Е.Г. (2001) Некоронарогенные болезни сердца. Практ. руководство. Морион, Киев, 480 с.
6. Моисеев В.С., Сумароков А.В. (2001) Болезни сердца. Универсум паблишинг, Москва, с. 369-378.
7. Alpert M.A. (2001) Obesity cardiomyopathy: pathophysiology and evolution of the clinical syndrome. Amer. J. Med. Sci., 321: 225-236.
8. Bartnik M., Van der Berghe G., Betteridge J. et al. (2007) Guidelines on diabetes, pre-diabetes and cardiovascular diseases. Eur. Heart J., 28: 88-136.
9. Cooper L.T., Baughman K.L., Feldman A.M. (2007) The role of endomyocardial biopsy in the management of cardiovascular disease. Eur. Heart J., 28: 3077-3093.
10. Cote M., Matias I., Lemieux I. et al. (2007) Circulating endocannabinoid levels, abdominal adiposity and related cardiometabolic risk factors in obese men. Int. J. Obes. (Lond), 31: 692-699.
11. Di Marzo V., Matias I. (2005) Endocannabinoid control of food intake and energy balance. Nature Neuroscience, 8: 585-589.
12. Falk R.H. (2005) Diagnosis and management of the cardiac amyloidoses. Circulation, 112: 2047-2060.
13. Fauchier L. (2003) Alcoholic cardiomyopathy and ventricular arrhythmias. Chest., 123: 1320-1325.
14. Galinier M., Pathak K., Roncalli J. et al. (2005) Obesity and cardiac failure. Arch. Mal. Coeur. Vaiss., 98: 39-45.
15. Gertz M.A., Blood E., Vesole D.H. et al. (2004) A multicenter phase 2 trial of stem cell transplantation for immunoglobulin light-chain amyloidosis (E4A97): An Eastern Cooperative Oncology Group Study. Bone Marrow Transplant., 34: 149-154.
16. Hemery Y., Broustet H., Guiraude O. et al. (2000) Alcohol and rhythm disorders. Ann. Cardiol. Angeiol., 49: 473-479.
17. Huss J.M., Kelly D.P. (2005) Mitochondrial energy metabolism in heart failure: a question of balance. J. Clin. Invest., 115: 547-555.
18. Ingwall J.S., Weiss R.G. (2004) Is the failing heart energy starved? On using chemical energy to support cardiac function. Circ. Res., 95: 135-145.
19. Katz A.M. (2006) Physiology of the heart. 4th ed. Williams&Wilkins, Lippincot, 644 p.
20. Kholova I., Niessen H.W. (2005) Amyloid in the cardiovascular system: a review. J. Clin. Pathol., 58: 125-133.
21. Maceira A.M., Joshi J., Prasad S.K. et al. (2005) Cardiovascular magnetic resonance in cardiac amyloidosis. Circulation, 111: 186-193.
22. Matias I., Gonthier M.P., Orlando P. et al. (2006) Regulation, function, and dysregulation of endocannabinoids in models of adipose and beta-pancreatic cells and in obesity and hyperglycemia. J. Clin. Endocrinol. Metab., 91: 3171-3180.
23. Miller S.R., SekijimaY., Kelly J.W. (2004) Native state stabilization by NSAIDs inhibits transthyretin amyloidogenesis from the most common familial disease variants. Lab. Invest., 84: 545-552.
24. Murtagh B., Hammill S.C., Gertz M.A. et al. (2005) Electrocardiographic findings in primary systemic amyloidosis and biopsy-proven cardiac involvement. Amer. J. Cardiol., 95: 535-537.
25. Poirier P., Giles T.D., Bray G.A. et al. (2006) Obesity and cardiovascular disease: pathophysiology, evaluation and effect of weight loss. Circulation,113: 898-918.
26. Rajkumar S.V., Dispenzieri A., Kyle R.A. (2006) Monoclonal gammopathy of undetermined significance, Waldenstrom macroglobulinemia, AL amyloidosis, and related plasma cell disorders: Diagnosis and treatment. Mayo Clin. Proc., 81: 693-703.
27. Rutter M.K., Parise H., Benjamin E.J. et al. (2003) Impact of glucose intolerance and insulin resistance on cardiac structure and function: sex-related differences in the Framingham Heart Study. Circulation, 107: 448-454.
28. Topol E.J. (Ed.) (2007) Textbook of cardiovascular medicine. 3th ed. Williams& Wilkins, Lippincott, 1628 p.
29. Torp-Pedersen C., Caterson I., Coutinho W. et al. (2007) Cardiovascular responses to weight management and sibutramine in high-risk subjects: an analysis from the SCOUT trial. Eur. Heart J., 28: 2915-2923.
30. Trayhurn P., Wood I.S. (2004) Adipokines: inflammation and the pleiotropic role of white adipose tissue. Br. J. Nutr., 92: 347-355.

ОСОБЕННОСТИ ПОРАЖЕНИЯ СЕРДЦА ПРИ МЕТАБОЛИЧЕСКОМ СИНДРОМЕ У ПАЦИЕНТОВ МОЛОДОГО И СРЕДНЕГО ВОЗРАСТА | Громнацкий

1. Аронов Д.М., Лупанов В.П. Функциональные пробы в кардиологии. Москва: МЕДпресс-информ. 2002. 296 с.

2. Баевский P.M., Иванов Г.Г. Вариабельность сердечного ритма: теоретические аспекты и возможности клинического применения. М.: Медицина, 2000. 295 с.

3. А. Дабровски, Б. Дабровски, Р. Пиотрович. Суточное мониторирование ЭКГ. М.: Медпрактика, 1998. 208 с.

4. Громнацкий Н.И. Руководство по внутренним болезням. М.: МИА, 2006. С. 439-444.

5. Митьков В.В., Сандриков В.А. Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике. М.: Видар, 1998. Т. V. 360 c.

6. Новые Европейские рекомендации по профилактике и лечению сердечно-сосудистых заболеваний//Доказательная кардиология. 2003; 2: 34-36.

7. Профилактика, диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (второй пересмотр)//Кардиоваскулярная терапия и профилактика. М., 2004 (приложение). С. 5-16.

8. Чазова И.Е., Мычка В.Б. Метаболический синдром. М.: Media Medica, 2004. С. 47-49.

9. Чеботарев Д.Ф. Руководство по гериатрии. М.: Медицина, 1982. 544 с.

10. Reaven G. Role of insulin resistance in human disease//Diabetes 1988; 37: 1595-1607.

11. Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on detection evaluation and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult Treatment Panel III)//JAMA. 2001; 285: 2486-249.

Метаболические изменения миокарда: что это такое

Сердце человека состоит из разных отделов, каждый из которых отвечает за определенную функцию. Патологически процессы могут начаться в любой части органа, а большинство из них нарушают структуру и деятельность миокарда. Многие не понимают, что представляет собой подобное расстройство, другие хорошо знакомы с таким состоянием. Обычно патологии свидетельствуют о наличии заболевания сердца, которое протекает хронически и находится на начальном этапе развития. Метаболические изменения в миокарде являются часто встречающимся недугом, который может возникнуть у человека любого возраста, даже ребенка. Выявить подобное расстройство способна электрокардиограмма (ЭКГ).

Содержание статьи:

Что представляет собой патология

Метаболические изменения в миокарде не считаются самостоятельным заболеванием, а являются следствием протекания в этой области других болезней хронического характера. Термин чаще используется медиками, которые расшифровывают результаты ЭКГ. Подобные отклонения способны нарушить сократительную деятельность сердца, поэтому важно вовремя их диагностировать и лечить. Процесс метаболизма задействует много различных биологических субстанций и представляет собой ряд реакций биохимического типа, которые происходят внутри клетки миокарда, называемой миоцитом.

Какие вещества участвуют в процессе:

1. витамины;
2. компоненты белка;
3. углеводы;
4. электролиты;
5. ферменты;
6. липопротеины.

Метаболические изменения в миокарде возникают вследствие сбоя кровообращения в клетках-кардиомиоцитах. Из-за этого нарушения появляется энергетический дисбаланс в тканях сердца. Такие процессы негативно отражаются на ионном составе клеток миокарда и зоны межклеточного пространства. Начало патологии обычно формируется из накопления больших объемов протонов и ионных отложений кислоты молочной. Дополнительно происходит снижение фосфатов, которые отличаются высоким содержанием высокоэнергитических соединений.

Подобные отклонения опасны тем, что они служат пусковым механизмом к развитию необратимых течений нарушения метаболизма в целом, а обменные функции кардиомиоцитов регулируют все жизненно важные процессы, происходящие в клетках миокарда. Даже небольшие изменения деятельности влекут за собой появление разрушительных патологических реакций, которые могут спровоцировать развитие инфаркта или смертельного исхода.

Причины

Умеренные изменения в миокарде желудочков, зафиксированные ЭКГ, могут присутствовать даже у здорового человека и являться следствием физиологических причин. Такие отклонения считаются неопасными и нормализуются самостоятельно через короткий промежуток времени. Произойти подобное может из-за того, что перед прохождением кардиограммы пациент:

• активно танцевал всю ночь;
• злоупотреблял накануне алкоголем и табаком, наркотическими средствами;
• перенес сильное волнение или эмоциональное потрясение;
• испытывал серьезные физические нагрузки;
• работал с механизмами, производящими вибрацию;
• был в радиационных условиях.

Нормализовать сердечные процессы в этом случае поможет хороший сон и отдых. Физиологические причины отличаются еще тем, что человек не испытывает неприятных симптомов и чувствует себя хорошо, тогда речи о заболевании не идет.

Однако бывает, что подобные отклонения вызваны патологией. В такой ситуации зачастую люди чувствуют себя плохо, их беспокоят проявления недуга. Большая часть всех случаев изменения метаболизма сердца спровоцирована болезнями самого органа. Чаще именно стенокардия вызывает подобный патологический процесс. Развивается недуг на фоне несоответствия кровотока в миокарде и физических нагрузок. Происходит нарушение вследствие образования атеросклеротических бляшек на стенках коронарных артерий. Они затрудняют циркуляцию крови и нарушают ее прохождение.

Сердечные болезни, вызывающие метаболические изменения:

1. миокардиодистрофия;
2. артериальная гипертония;
3. ревматические поражения сердца;
4. аритмия;
5. васкулит;
6. гипертоническая болезнь;
7. кардиосклероз.

Существуют заболевания, которые не относятся к разряду сердечных, они тоже могут спровоцировать начало изменений обменных процессов в миокарде.

Болезни:

• Ожирение любой степени.
• Нехватка витаминов в организме.
• Снижение уровня гемоглобина в крови (анемия).
• Гипоавитаминоз.
• Панкреатит острого течения, вегетарианский рацион или расстройство всасывания белковых компонентов из кишечника.
•  Лихорадки, сильная диарея и рвота, что сопровождается значительной потерей жидкости, а также элитролитов.
• Воспалительные процессы организма хронического течения, кариес, тонзиллит.
• Поражение эндокринной системы, щитовидки, гипофиза. Тиреотоксикоз, период климакса, сахарный диабет.
• Хронический алкоголизм, приведший к циррозу печени.
• Болезни острого течения инфекционной, вирусной или бактериальной природы: герпес, грипп или ангина.
• Воздействие химических веществ на тело человека при контакте с бытовыми чистящими средствами или во время приема определенных лекарственных препаратов.
• Сбой выделительной функции печени, а также почек.

Когда у человека имеется не одна причина, а несколько, то вероятность развития метаболических нарушений значительно увеличивается.

Кроме того, медики выделяют два вида заболевания. В зависимости от типа, назначается лечение.

1. Первый вид отличается исчезновением исчерченности ткани волокон поперечного сечения в районе поражения, а также отсутствием инфильтрации клеток, при этом ядра их остаются в сохранности. Эта разновидность болезни обычно говорит о начальном процессе нарушений, которые хорошо поддаются корректировке, не вызывая осложнений и перехода в более тяжелую стадию.
2. Второй вид характеризуется полным отсутствием поперечной исчерченности ткани миофибилл, а ядра клеток полностью разрушаются. Дополнительно наблюдается поражение микроочагами некротических изменений, с проявлением по периферической части клеточной инфильтрации. Такие реакции могут спровоцировать фиброзирование зон патологии и органические нарушения мышцы сердца.

Беременность зачастую является провоцирующим фактором для возникновения многих заболеваний, и сердце может подвергаться подобным изменениям тоже. Запустить такой разрушительный процесс способны различные недуги, особенно анемия и гормональный дисбаланс. Прерывать вынашивание малыша обычно нет необходимости, но лечить болезнь надо, устраняя причину ее возникновения. Опасным осложнением состояния у беременной может стать сердечная недостаточность.

Симптоматика

Если метаболические изменения в миокарде спровоцированы физиологическими причинами, то человек не будет испытывать неприятных ощущений. Когда речь идет о патологии, симптомы могут возникать с разной степенью интенсивности. Помимо прочего, клинические проявления зависят от болезни, из-за которой произошли подобные нарушения.

Признаки:

• Упадок сил и слабость.
• Болевые ощущения, которые возникают в левом участке грудины и имеют колющий характер.
• Кожные покровы становятся бледными.
• Работоспособность человека сильно снижается.
• Головокружения, которые возникают периодически.
• Проблемы с дыханием, одышка, даже когда больной спокоен, или спит.
• Нарушение сознания.

Если возникли такие клинические признаки, необходимо немедленно идти к врачу и пройти тщательное обследование. Когда люди пренебрегают подобными мероприятиями и лечением, осложнения развиваются быстро, серьезно ухудшая самочувствие больного и прогноз недуга. Однако чаще человек не ощущает никаких проблем в своем состоянии, а о таком диагнозе узнает из результатов кардиограммы. Только специалист разберется в ситуации и примет правильное решение о назначении препаратов или использовании другого метода терапии.

Разновидности

Классификация метаболических изменений миокарда осуществляется по видам. Есть два таких вида: диффузный и дисметаболический.

Диффузные отклонения в области миокарда развиваются по причине воспалительных процессов в сердце, например, миокардита. Часто медики выявляют провоцирующий фактор в виде миокардиодистрофии левого желудочка. Еще такие нарушения могут стать следствием чрезмерной физической активности и приема определенных медикаментозных средств. Диффузные изменения способствуют расстройству водно-солевого обмена, что смертельно опасно для тела человека.

Дисметаболический вид недуга говорит о сбое в биохимических, а также физико-химических процессах клеток. Обычно подобные изменения обнаруживаются у людей с ишемическими поражениями или со стенокардией. Другие патологии сердечной области тоже могут спровоцировать такую разновидность болезни. Причиной расстройств обычно является нарушение циркуляции крови в зоне сердца, в результате чего орган недополучает кислород и иные питательные элементы. Еще подобную патологию вызывают алкоголизм, отравление ядовитыми веществами и авитаминоз.

Изменения миокарда рубцового типа появляются из-за некротических поражений, к примеру, при инфаркте. Обычно такие проявления наблюдаются в зоне задней стенки миокарда.

Диагностические мероприятия

Чтобы клиническая картина была наиболее точной, пациенту необходимо пройти комплекс процедур обследования. О назначении конкретный разновидностей диагностики врач принимает решение индивидуально, в каждом отдельном случае.

Методы обследования:

1. Узи исследование сердца. Данное мероприятие поможет врачу изучить особенности строения миокарда, обнаружить отклонения в кровообращении этой сферы, а также увидеть, есть ли нарушения в органе и определить, каковы они.
2. ЭКГ суточный мониторинг. Это обследование осуществляется с помощью аппарата, который фиксирует данные ЭКГ круглосуточно. Это портативное устройство прикреплено к телу человека и подвешено на его поясе. Такой диагностический способ позволяет исследовать работу органа и выявить любые отклонения ритма.
3. Ангиография. При помощи такого метода врачи исследуют состояние артерий, сосудов и их деятельность. Прохождение подобного мероприятия требует введения в тело человека препарата, содержащего йод, что подходит не всем.
4. Сцинтиграфия миокарда. Методика помогает докторам увидеть на мониторе нездоровые зоны сердца, выделенные другим цветом. Перед проведением этой диагностики, врачи вводят пациенту немного изотопа, который имеет свойство накапливаться в здоровых тканях органа. Эта особенность и позволяет точно оценить состояние сердца.

В зависимости от подозрений доктора, могут быть применены другие способы диагностики.

Терапия

Лечение метаболических нарушений основано на устранении причины, которая спровоцировала недуг. Когда таким фактором являются патологии сердечно-сосудистой системы, применяются препараты, улучшающие биохимические процессы в миокарде и другие лекарства. Если заболевание развилось в результате иных нарушений, то медикаменты будут назначены, исходя их разновидности этих болезней. Обычно действие средств направлено на стабилизацию функционирования органа.

Действие препаратов:

• восстанавливающее ритм органа;
• комплексы витаминов, которые благотворно влияют на деятельность сердца;
• снимающее спазм венечных артерий и снижающее отечность стенок сосудов;
• нормализующее метаболические процессы в миокарде;
• разжижающее кровь, что не позволяет тромбам образовываться в артериях.

Нельзя забывать о дополнительных мерах, помогающих улучшить состояния всего организма. Правильный и здоровый образ жизни, полноценный рацион, хороший сон и достаточное время отдыха позволяют значительно ускорить наступление терапевтического эффекта от приема лекарств. Питание больного нужно наполнить овощами, фруктами и нежирным мясом. Витамины и белки, содержащиеся в такой еде, наладят многие процессы жизнедеятельности. Вредная жирная, а также жареная пища негативно влияет на работу сердца, засоряет сосуды холестериновыми бляшками и оказывает плохое воздействие на организм в целом.

Физическая активность необходима таким пациентам, так как усиливает кровообращение всего тела, насыщая сердце и другие отделы кислородом и иными питательными веществами. Полный отказ от вредных привычек является залогом нормального самочувствия и здоровья.

Следовательно, что такое метаболические изменения миокарда? Это процесс нарушения обменных процессов в клетках сердца – кардиомиоцитах, который цепочкой провоцирует за собой сбой деятельности органа, и, соответственно, всего организма. Спровоцировать подобный негативный процесс легко, а вот нормализовать его достаточно трудно, а иногда невозможно. Надо заботиться о здоровье своего сердца, ведь это главный орган тела, от которого зависит деятельность всех систем. Существует большое количество различных методик восстановления метаболических процессов миокарда, но иногда даже они бессильны.

ВЛИЯНИЕ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА НА ПОРАЖЕНИЕ СЕРДЦА У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ | Шарипова

1. Alberti KG, Zimmet P, Shaw J; IDF Epidemiology Task Force Consensus Group. The metabolic syndrome – a new worldwide definition. Lancet. 2005;366(9491):1059–62.

2. Оганов РГ, Мамедов МН, Колтунов ИН. Метаболический синдром: путь от научной концепции до клинического диагноза. Врач. 2007;(3):3–7. (Oganov RG, Mamedov MN, Koltunov IN. [The metabolic syndrome: the way from a scientific concept to clinical diagnosis]. Vrach. 2007;(3):3–7. Russian).

3. Конради АО, Жукова АВ, Винник ТА, Шляхто ЕВ. Структурно-функциональные параметры миокарда у больных гипертонической болезнью в зависимости от массы тела, типа ожирения и состояния углеводного обмена. Артериальная гипертензия. 2002;8(1):7–12. (Konradi AO, Zhukova AV, Vinnik TA, Shlyakhto EV. [Structural and functional myocardial parameters in hypertensive patients depending on body mass, obesity type and carbohydrate metabolism]. Arterial’naya gipertenziya. 2002;8(1):7–12. Russian).

4. Stokes J 3rd, Kannel WB, Wolf PA, D’Agostino RB, Cupples LA. Blood pressure as a risk factor for cardiovascular disease. The Framingham Study–30 years of follow-up. Hypertension. 1989;13(5 Suppl):I13–8.

5. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и Всероссийского научного общества кардиологов. Системные гипертензии. 2010;(3):5–26. (Recommendations for the management of arterial hypertension. Russian Medical Society of Arterial Hypertension and Society of Cardiology of the Russian Federation. Sistemnye gipertenzii. 2010;(3):5–26. Russian).

6. de Simone G, Pasanisi F, Contaldo F. Link of nonhemodynamic factors to hemodynamic determinants of left ventricular hypertrophy. Hypertension. 2001;38(1):13–8.

7. Аметов АС. Ожирение – эпидемия XXI века. Терапевтический архив. 2002;(10):5–7. (Ametov AS. [Obesity: the epidemic of the 21st century]. Terapevticheskiy arkhiv. 2002;(10): 5–7. Russian).

8. Зимин ЮВ, Родоманченко ТВ, Бойко ТА, Федосеева АВ. Клиническая и гемодинамическая характеристика гипертонической болезни, ассоциированной с инсулинорезистентностью, связь массы миокарда левого желудочка сердца с гиперсекрецией инсулина. Кардиология. 1998;(4):9–13. (Zimin YuV, Rodomanchenko TV, Boyko TA, Fedoseeva AV. [Clinical and haemodynamic characteristics of arterial hypertension associated with insulin resistance, relation of left ventricular myocardial mass to insulin oversecretion]. Kardiologiya. 1998;(4):9–13. Russian).

9. Alpert MA. Obesity cardiomyopathy: pathophysiology and evolution of the clinical syndrome. Am J Med Sci. 2001;321(4):225–36.

10. Knopman D, Boland LL, Mosley T, Howard G, Liao D, Szklo M, McGovern P, Folsom AR; Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study Investigators. Cardiovascular risk factors and cognitive decline in middle-aged adults. Neurology. 2001;56(1):42–8.

11. Вигдорчик ВИ, Прокопенко ВД, Симонов ДВ. Диастолическая функция левого желудочка сердца у больных артериальной гипертензией, ассоциированной с метаболическим синдромом. Вестник новых медицинских технологий. 2004;(4):57–9. (Vigdorchik VI, Prokopenko VD, Simonov DV. [Diastolic function of the aortic ventricle of heart in patients with arterial hypertension associated with a metabolic syndrome]. Vestnik novykh meditsinskikh tekhnologiy. 2004;(4):57–9. Russian).

12. Koren MJ, Devereux RB, Casale PN, Savage DD, Laragh JH. Relation of left ventricular mass and geometry to morbidity and mortality in uncomplicated essential hypertension. Ann Intern Med. 1991;114(5):345–52.

13. Саидова МА, Сергакова ЛМ, Атауллаханова ДМ, Ботвина ЮВ, Салтыкова ММ. Современные эхокардиографические подходы к оценке гипертрофии миокарда и структурного состояния левого желудочка у больных артериальной гипертонией. Методическое пособие для врачей. М.; 2007. (Saidova MA, Sergakova LM, Ataullakhanova DM, Botvina YuV, Saltykova MM. Current echocardiographic approaches to assessment of myocardial hypertrophy and structural status of the left ventricle in patients with arterial hypertension. Guide for physicians. Moscow; 2007. Russian).

14. Ткаченко СБ, Берестень НФ. Тканевое допплеровское исследование миокарда. М.: Реальное время; 2006. 60 c. (Tkachenko SB, Beresten’ NF. Tissue Doppler assessment of myocardium. Moscow: Real’noe vremya; 2006. 60 p. Russian).

15. Bountioukos M, Schinkel AF, Bax JJ, Lampropoulos S, Poldermans D. The impact of hypertension on systolic and diastolic left ventricular function. A tissue Doppler echocardiographic study. Am Heart J. 2006;151(6):1323.e7–12.

16. Lang RM, Bierig M, Devereux RB, Flachskampf FA, Foster E, Pellikka PA, Picard MH, Roman MJ, Seward J, Shanewise JS, Solomon SD, Spencer KT, Sutton MS, Stewart WJ; Chamber Quantification Writing Group; American Society of Echocardiography’s Guidelines and Standards Committee; European Association of Echocardiography. Recommendations for chamber quantification: a report from the American Society of Echocardiography’s Guidelines and Standards Committee and the Chamber Quantification Writing Group, developed in conjunction with the European Association of Echocardiography, a branch of the European Society of Cardiology. J Am Soc Echocardiogr. 2005;18(12):1440–63.

17. de Simone G, Daniels SR, Devereux RB, Meyer RA, Roman MJ, de Divitiis O, Alderman MH. Left ventricular mass and body size in normotensive children and adults: assessment of allometric relations and impact of overweight. J Am Coll Cardiol. 1992;20(5):1251–60.

18. Cалтыкова ММ, Рогоза АН, Ощепкова ЕВ, Атауллаханова ДМ, Лазарева НВ, Саидова МА. Проблемы индексации миокарда левого желудочка на размеры тела у пациентов с избыточной массой тела. Терапевтический архив. 2006;(9):92–5. (Saltykova MM, Rogoza AN, Oshchepkova EV, Ataullakhanova DM, Lazareva NV, Saidova MA. [The problems of correction of left ventricular myocardium for body surface area in overweight patients]. Terapevticheskiy arkhiv. 2006;(9):92–5. Russian).

19. Бойцов СА. Сердце как орган-мишень при артериальной гипертонии. В: Чазов ЕИ, Чазова ИЕ, ред. Руководство по артериальной гипертонии. М.: Медиа Медика; 2005. с. 201–17. (Boytsov SA. The heart as a target organ in arterial hypertension. In: Chazov EI, Chazova IE, editors. A textbook on arterial hypertension. Moscow: Media Medika; 2005. p. 201–17. Russian).

20. García-Fernández MA, Azevedo J, Moreno M, Bermejo J, Pérez-Castellano N, Puerta P, Desco M, Antoranz C, Serrano JA, García E, Delcán JL. Regional diastolic function in ischaemic heart disease using pulsed wave Doppler tissue imaging. Eur Heart J. 1999;20(7):496–505.

21. Чазова ИЕ, Мычка ВБ. Метаболический синдром. М.: Медиа Медика; 2004. (Chazova IE, Mychka VB. Metabolic syndrome. Moscow: Media Medika; 2004. Russian).

22. Чазова ИЕ, Ратова ЛГ. Роль суточного мониторирования артериального давления в оценке эффективности антигипертензивной терапии (Результаты суточного мониторирования артериального давления в программе КЛИП-АККОРД). Системные гипертензии. 2007;(1):18–26. (Chazova IE, Ratova LG. [The role of 24-hour blood pressure monitoring in assessment of efficacy of antihypertensive treatment (results of 24-hour blood pressure monitoring in the program KLIP-ACCORD)]. Sistemnye gipertenzii. 2007;(1):18–26. Russian).

23. Grandi AM, Maresca AM, Giudici E, Laurita E, Marchesi C, Solbiati F, Nicolini E, Guasti L, Ven co A. Metabolic syndrome and morphofunctional characteristics of the left ventricle in clinically hypertensive nondiabetic subjects. Am J Hypertens. 2006;19(2):199–205.

24. Ferrara LA, Guida L, Ferrara F, De Luca G, Staiano L, Celentano A, Mancini M. Cardiac structure and function and arterial circulation in hypertensive patients with and without metabolic syndrome. J Hum Hypertens. 2007;21(9): 729–35.

25. Lakka HM, Laaksonen DE, Lakka TA, Niskanen LK, Kumpusalo E, Tuomilehto J, Salonen JT. The metabolic syndrome and total and cardiovascular disease mortality in middle-aged men. JAMA. 2002;288(21):2709–16.

26. Galderisi M, Tagliamonte MR, D’Errico A, Carella C, Varricchio G, Mondillo S, de Divitiis O, Paolisso G. Independent association of plasma leptin levels and left ventricular isovolumic relaxation in uncomplicated hypertension. Am J Hypertens. 2001;14(10):1019–24.

27. Smalcelj A, Puljević D, Buljević B, Brida V. Left ventricular hypertrophy in obese hypertensives: is it really eccentric? (An echocardiographic study). Coll Antropol. 2000;24(1):167–83.

28. de Simone G, Olsen MH, Wachtell K, Hille DA, Dahlöf B, Ibsen H, Kjeldsen SE, Lyle PA, Devereux RB. Clusters of metabolic risk factors predict cardiovascular events in hypertension with target-organ damage: the LIFE study. J Hum Hypertens. 2007;21(8):625–32.

29. Scognamiglio R, Avogaro A, Negut C, Piccolotto R, Vigili de Kreutzenberg S, Tiengo A. Early myocardial dysfunction in the diabetic heart: current research and clinical applications. Am J Cardiol. 2004;93(8A):17A–20A.

30. Palatini P, Visentin P, Mormino P, Mos L, Canali C, Dorigatti F, Berton G, Santonastaso M, Dal Follo M, Cozzutti E, Garavelli G, Pegoraro F, D’Este D, Maraglino G, Zanata G, Biasion T, Bortolazzi A, Graniero F, Milani L, Pessina AC. Structural abnormalities and not diastolic dysfunction are the earliest left ventricular changes in hypertension. HARVEST Study Group. Am J Hypertens. 1998;11(2):147–54.

31. Саидова МА, Шитов ВН, Гусейнова БА, Блинова ЕВ, Чихладзе НМ, Сивакова ОА, Чазова ИЕ. Роль тканевой миокардиальной допплерэхокардиографии в раннем выявлении структурно-функциональных изменений миокарда у больных мягкой и умеренной артериальной гипертонией. Терапевтический архив. 2008;(4):21–8. (Saidova MA, Shitov VN, Guseynova BA, Blinova EV, Chikhladze NM, Sivakova OA, Chazova IE. [The role of tissue myocardial Doppler-echocardiography in early detection of structural and functional myocardial abnormalities in patients with mild and moderate arterial hypertension]. Terapevticheskiy arkhiv. 2008;(4):21–8. Russian).

32. Levy D, Garrison RJ, Savage DD, Kannel WB, Castelli WP. Prognostic implications of echocardiographically determined left ventricular mass in the Framingham Heart Study. N Engl J Med. 1990;322(22):1561–6.

33. Saitoh M, Nishimura H, Tanaka T, Kondoh T. Gender-related differences in target organ damage in untreated patients with essential hypertension. Intern Med. 2006;45(6):377–83. 34.García-Fernández MA, Azevedo J, Moreno M, Arroja I, Zamorano J, Caso P. Doppler tissue imaging. Rev Port Cardiol. 2001;20 Suppl 1:I33–47.

Метаболические изменения в миокарде при экспериментальном алкогольном панкреатите и их коррекция Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

УДК 577.1 : 616.37-002-008.6-08

МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ В МИОКАРДЕ ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОМ АЛКОГОЛЬНОМ ПАНКРЕАТИТЕ И ИХ КОРРЕКЦИЯ

© 2012 г. А.В. Летуновский, З.И. Микашинович

Летуновский Андрей Владимирович — кандидат медицинских наук, доцент, кафедра общей и клинической биохимии №1, Ростовский государственный университет, пер. На-хичеванский, 29, г. Ростов-на-Дону, 344022, е-mail: ап-drejletounovskij@yandex. гы.

Микашинович Зоя Ивановна — доктор биологических наук, профессор, заведующая кафедрой общей и клинической биохимии №1, Ростовский государственный университет, пер. Нахичеванский, 29, г. Ростов-на-Дону, 344022.

Letounovsky Andrey Bladimirovich — Candidate of Medical Science, Associate Professor, General and Clinic Biochemistry Department №1, Rostov State Medical University, Nakhiche-vansky Lane, 29, Rostov-on-Don, 344022, e-mail: an-drejletounovskij@yandex. ru.

MiKashinowich Zoja Ivanovna — Doctor of Biological Science, Professor, Head of General and Clinic Biochemistry Department № 1, Rostov State Medical University, Nakhichevansky Lane, 29, Rostov-on-Don, 344022.

Установлено, что как при хронической алкоголизации, так и алкогольном панкреатите в ткани миокарда развивается прогрессирующая тканевая гипоксия и формируется дисбаланс в антиоксидантной системе. Применение препарата « Тыквеол» оказывает протектив-ный эффект в отношении функционирования оцениваемых систем.

Ключевые слова: алкогольный панкреатит, миокард, антиоксиданты, «Тыквеол».

It was established that both chronic alcoholisation and alcoholic pancreatitis lead to progressive tissue hypoxia, dysbalance in antioxidant system in myocardium. Treatment with «Tycveol» (pumpkin seed oil) protects estimated systems

Keywords: alcoholic pancreatitis, myocardium, antioxidants, «Tycveol».

Важной медико-социальной проблемой является хроническая алкоголизация (ХА) и связанные с ней заболевания. Одним из наиболее чувствительных к действию алкоголя органов является поджелудочная железа (ПЖ), а алкогольному фактору принадлежит ведущая роль в этиологической структуре панкреатитов. Кроме того, имеются убедительные данные о возможности моделирования хронического алкогольного панкреатита (АП) с использованием ХА [1].

Ранняя диагностика заболеваний ПЖ является трудной задачей. Нерешённым остаётся вопрос как об эволюции процесса, так и о сроках, характере вовлечения в него других органов, в частности, такого критического, как миокард. Угнетение его сократительной функции, несомненно, играет роль в патогенезе системных нарушений, в том числе усугубляя процесс в самой ПЖ. В связи с этим представляет интерес сравнительный анализ функционального метаболизма миокарда при ХА и АП.

Мультиорганный характер поражения при ХА делает актуальным поиск новых способов системного корригирующего воздействия. Перспективными представляются фитопрепараты, представляющие собой комплексы биологически активных веществ разного спектра действия. Одним из них является препарат «Тыквеол», содержащий каротиноиды, токоферолы, фосфолипиды, стерины, фосфатиды, флавоноиды, витамины, жирные кислоты из семян тыквы. Препарат оказывает гепатопротективное, противовоспалительное, регенерирующее, антиатеросклеротическое, выраженное антиоксидантное действия. Последнее обстоятельство представляется нам особенно важным, так как активация свободнорадикального окисления (СРО) как фактор патогенеза многих заболеваний, в том числе при ХА, в настоящее время не подвергается сомнению [2].

Целью работы явилось выяснение характера метаболических сдвигов по данным активности глико-

литических процессов и состояния системы антиок-сидантной защиты (АОЗ) в миокарде крыс при экспериментальных ХА и АП и их коррекция с помощью фитопрепарата «Тыквеол».

Материалы и методы

Эксперимент проводили на белых беспородных крысах, которые были разделены на 5 групп (по 16 голов в каждой): 1-я — интактные; 2-я — подвергшиеся ХА полупринудительным способом, дачей для питья 15%-го водного раствора этанола вместо воды; 3-я — аналогичная 2-й, но получавшая с пищей тыквеол из расчёта 0,04 мл на животное в сутки; 4-я — животные, подвергшиеся ХА на фоне предварительного повреждения ПЖ введением 0,1 мл 1%-го раствора тритона Х-100; 5-я — аналогичная 4-й, но получавшая с пищей тыквеол из расчёта 0,04 мл на животное в сутки.критерия Стьюдента после проверки распределения на нормальность.

Все исследования выполнены в соответствии с декларацией о биоэтике и одобрены локальным комитетом по биоэтике.

Результаты и обсуждение

Морфологическая картина в ткани ПЖ при воздействии моделирующих факторов в 4-й группе близка к таковой при хроническом АП: атрофия ацинусов, разрастание соединительной и жировой ткани, лим-фоцитарная и макрофагальная инфильтрация. В аци-нарных клетках обнаруживается кариопикноз, апоптоз (дефрагментация ядер). Эти данные позволяют расценивать патологический процесс в данной группе как формирующийся хронический АП [3].

В то же время при ХА без предварительного повреждения ПЖ (группа 2) через 3 мес. затравки выявлены атрофия ацинарной, разрастание жировой и соединительной ткани без лимфоцитарной и макро-фагальной инфильтрации.

Биохимические изменения характеризуются следующими данными.

Содержание лактата в гомогенатах миокарда (рис. 1) при ХА (группа 2) претерпевает фазовые колебания. Снизившись через 2 мес., к исходу 3 мес. демонстрирует более чем 3-кратный рост. Содержание ПВК (рис. 2) в миокарде животных этой группы оказывается сниженным на протяжении всего времени эксперимента, что указывает на накопление недоокислен-ных субстратов. В органе с преимущественно аэробным метаболизмом это свидетельствует о развитии тканевой гипоксии.

450-f’ 400 350 300 250 200 150 100 50 0

г=п

I

§

§

§

** S1

2 мес.

3 мес.

Рис. 1. Содержание лактата в гомогенатах миокарда крыс при ХА и формирующемся АП, %, по отношению к интакт-ным животным. * — р<0,05 по сравнению с интактными животными; ** — р<0,05 по сравнению с животными, не получавшими тыквеол

При формировании АП (группа 4) содержание лактата (рис. 1) прогрессивно растёт, достигая максимума через 3 мес. Содержание ПВК (рис. 2) в этой группе оказывается стабильно сниженным на протяжении всего времени эксперимента.

Таким образом, формирование АП характеризуется стабильностью гипоксических явлений. В свою очередь, динамика содержания ПВК в миокарде животных с формирующимся АП оказывается сходной с группой животных с ХА.

Рассматривая реакцию со стороны системы АОЗ, следует отметить тенденцию к росту активности СОД у животных с ХА (группа 2) в течение 2-го мес., однако, эти изменения оказались статистически не достоверными. В то же время активность каталазы подвергалась фазовым колебаниям — более чем двукратное снижение к исходу 2-го мес. и полуторакратный рост через 3 мес.

Выявленные метаболические сдвиги могут быть следствием прямого токсического действия алкоголя и ацетальдегида, изменений физико-химических свойств клеточных мембран. Активация симпато-адреналовой системы при систематическом поступлении алкоголя, а также способность ацетальдегида высвобождать катехоламины вызывает выраженную гипердинамию миокарда, увеличение потребности в кислороде, создавая условия для развития гипоксии. В этой ситуации дополнительная нагрузка на мито-хондриальный аппарат кардиомиоцитов может привести к декомпенсации сердечной деятельности.

Приём тыквеола животными с ХА (группа 3) в течение 2 мес. с начала моделирования привёл к достоверному снижению уровня лактата (здесь и далее сравнение производится с аналогичной группой животных без приёма тыквеола). Через 3 мес. содержание лактата в этой группе практически приходит к уровню интактных животных при том, что без коррекции содержание этого метаболита в несколько раз превышает исходный уровень (рис. 1).

Содержание ПВК (рис. 2) в этой группе через 2 мес. превышает аналогичный показатель не только у животных без коррекции, но даже интактных (в 2 раза). Через 3 мес. содержание этого метаболита вырастает ещё больше.

**

£

100 0

* * \ * £ _ f JtZ

Рис. 2. Содержание ПВК в гомогенатах миокарда крыс при ХА и формирующемся АП, %, по отношению к интактным животным. * — р<0,05 по сравнению с интактными животными; ** — р<0,05 по сравнению с животными, не получавшими тыквеол

У животных с моделированием АП приём тыквео-ла (группа 5) стабилизировал содержание лактата, практически на уровне интактных животных, в течение всего эксперимента. В то же время содержание ПВК в миокарде животных этой группы оказалось значительно повышенным, даже по сравнению с ин-тактными животными, что свидетельствует о существенной активации метаболизма.

Приём тыквеола в течение 2 мес. на фоне ХА (группа 3) не привёл к достоверному изменению активности СОД в миокарде, однако через 3 мес. она оказалась достоверно сниженной (табл. 1).

Активность каталазы в миокарде животных этой группы уже через 2 мес. резко вырастает, превышая не только уровень у животных без коррекции, но и показатель у интактных животных. Через 3 мес. в сравнении с интактными животными её активность ещё выше.

600

**

500

400

300

* *

200

2 мес

3 мес

Таблица 1

Активность СОД и каталазы в гомогенатах миокарда крыс с ХА и АП без лечения (группы 2, 4) и с лечением тыквеолом (группы 3, 5), М±т, п=15

Показатель СОД, ЕД/г белка Каталаза, Катал*104/г белка СОД, ЕД/г белка Каталаза, Катал*104/г белка

Интактные 260±9,5 126,0±4,1 260,0±9,5 126,0±4,1

Группа 2 3 2 3 4 5 4 5

Срок 2 мес. 309,0±6,5 282,0±32,0 49,8±4,5* 205,0±8,0*,** 290,0±2,6 310,0±19,0 132,8±3,1 225,0±10,0*,**

Срок 3 мес. 280,0±23,6 186,5±8,0*,** 181,6±32,1* 481,0±13,0*,** 305,0±2,6* 256,3±9,0** 182,6±3,08* 297,0±18,0*,**

* — р < 0,05 относительно интактных крыс; ** — р < 0,05 относительно крыс с ХА (группа 2) и формирующимся АП (группа 4) соответствующего срока, не получавших тыквеол.

Реакция на приём тыквеола животными с АП (группа 5) оказывается не такой выраженной, как у крыс с ХА, что, по-видимому, отражает сниженные адаптационные резервы при повреждённой ПЖ.

Двухмесячный приём тыквеола при формирующемся АП (группа 5) не привёл к достоверным сдвигам активности СОД в сравнении с аналогичной группой без лечения. Однако через 3 мес. активность этого фермента снижается до уровня интактных животных.

Реакция активности каталазы на приём тыквеола при моделировании АП (группа 5) оказывается более выраженной, чем СОД. Через 2 мес. прирост активности в сравнении с животными без лечения составляет 69,2 % (при этом абсолютное значение данного пока-

зателя у животных без коррекции не отличается от интактных). Через 3 мес. прирост продолжается — активность каталазы оказывается выше соответствующего показателя в группе без лечения на 62,3 %.

Различия в динамике активности СОД и каталазы при приёме тыквеола при ХА и моделировании ХА свидетельствуют о существенном влиянии этого органа на реализацию эффектов тыквеола.

ХА у животных с первично интактной ПЖ (группа 2) ведёт к полуторакратному росту активности ГП в миокарде к 3-му мес. эксперимента (табл. 3). Активность ГР в этой группе на 2-й и 3-й мес. несколько снижены, тогда как содержание в-8И к исходу 3-го мес. вырастает практически вдвое.

Таблица 2

Содержание С-8И, активность ферментов его обмена в гомогенатах миокарда крыс с ХА без лечения (группа 2)

и с лечением тыквеолом (группа 3), М±т, п=15

Показатель G-SH, ммоль/г белка ГР, ммоль/г белка в минуту ГП, ммоль/г белка в минуту

Интактные 253,0±11,2 8,80 ± 0,5 21,10 ± 0,96

Группа 2 3 2 3 2 3

Срок 2 мес. 271,0±50,0 399,0±17,3*,** 6,85±0,44 8,50±0,20 17,34±1,44 26,13±1,52*,**

Срок 3 мес. 508,8±38,0* 134,9±7,0*,** 6,21±0,42 6,68±0,20 30,38±2,33* 8,85±0,4*,**

р < 0,05 относительно интактных крыс; ** — р < 0,05 относительно крыс с ХА (группа 2), не получавших тыквеол.

Приём тыквеола животными с ХА (группа 3) в течение 2 мес. привёл к росту (на 47,2 %) содержания в-8Н в миокарде. Однако через 3 мес. этот показатель

снизился от уровня животных с ХА без коррекции (группа 3) на 73,6 %, оказавшись даже ниже, чем у интактных животных (табл. 3).

* — р < 0,05 относительно интактных крыс; ** — р < 0,05 относительно крыс с формирующимся АП (группа 4) соответствующего срока, не получавших тыквеол.

Таблица 3

Содержание С-8И, активность ферментов его обмена в гомогенатах миокарда крыс с АП без лечения (группа 4)

и с приёмом тыквеола (группа 5), М±т, п=15

Показатель G-SH, ммоль/г белка ГР, ммоль/г белка в минуту ГП, ммоль/г белка в минуту

Интактные 253,0±11,2 8,80 ± 0,48 21,1 ± 1,0

Группа 4 5 4 5 4 5

Срок 2 мес. 278,0±5,0 288,0±16,1 11,20±0,20 8,50±0,21 19,2±0,5 28,3±1,6*,**

Срок 3 мес. 510,8±5,0* 210,2±8,0*,** 15,80±0,21* 7,50±0,21** 32,4±0,5* 18,0±0,8**

Активность ГР в миокарде животных с ХА, получавших тыквеол (группа 3), через 2 мес. выросла на 24,1 %, практически сравнявшись с уровнем у интактных животных, хотя через 3 мес. этот показатель несколько снизился, оказавшись практически таким же, что и в группе без приёма тыквеола. Наиболее интересной оказались данные активности ГП. У животных 3-й группы этот показатель демонстрировал фазовые колебания, противоположные тем, что имеются в группе без приёма препарата — рост на сроке

2 мес. (на 50,7 %) и значительное (на 70,9 %) угнетение через 3 мес.

Приём тыквеола в течение 2 мес. животными с моделированием АП (группа 5) практически не повлиял на содержание в-8Н.

Интересно отметить, что через 3 мес. сравнение содержание этого метаболита во 2-й и 3-й группах демонстрировало своеобразные «ножницы» — снижение в результате приёма тыквеола и рост в группе без коррекции.

Сходная, хотя и менее выраженная, картина в 5-й группе наблюдалась в отношении активности ГР. Через 2 мес. активность этого фермента в результате приёма препарата снизилась до уровня интактных животных, оставшись практически такой же и через

3 мес., в то время как в группе без коррекции этот показатель почти вдвое превышает аналогичное значение у интактных животных.

Сходная тенденция прослеживается и в отношении активности ГП. Приём тыквеола через 2 мес. приводит к росту активности фермента с последующим снижением через 3 мес. до уровня интактных животных, в то время как без приёма препарата картина оказывается зеркально противоположной во временном аспекте -рост активности имеет место на сроке 3 мес.

Следует также отметить, что если во 2-й и 4-й группах падёж животных достигал 40 и 80 % соответственно, то среди групп, получавших тыквеол, падежа не было.

Протективный эффект препарата может быть объяснён присутствием в нём, помимо токоферолов, ещё и флавоноидов. Будучи по структуре схожими с конденсированными аренами, флавоноиды способны связываться с их рецепторами, активируя содержащиеся в промоторах генов семейства цитохром-Р450-зависимых ферментов ксенобиотик-респонсивные элементы, ускоряя утилизацию этанола [2]. Это положение приобретает ещё большее значение с учётом

того, что при высоких концентрациях этанола в крови роль микросомальной этанол-окисляющей системы значительно возрастает [4].

Рост активности каталазы при приёме тыквеола у животных с ХА и формирующимся АП отмечен на обоих сроках эксперимента. В то время как содержание в-8И, активность ГП, вырастая к исходу 2-го мес., к 3-месячному сроку оказывается достоверно ниже аналогичных показателей у интактных животных. Та же направленность изменений имеет место и у животных с моделированием АП.

Такая реакция оцениваемых систем миокарда на введение тыквеола согласуется с данными [5], по которым изолированное введение ликопина (один из компонентов тыквеола) приводит к усилению общей антиоксидантной активности плазмы крови и снижению образования продуктов СРО.

Нормализация параметров собственной антиокси-дантной защиты организма при приёме тыквеола возможна под действием содержащихся в нём каротинов.

Выводы

1. Совместным использованием тритона Х-100 и этанола воспроизведена новая модель хронического АП на крысах, морфологическим подтверждением которой являются атрофия ацинусов, разрастание соединительной и жировой ткани, лимфоцитарная и макрофагальная инфильтрация в ткани ПЖ.

2. Рост содержания лактата в ткани миокарда при экспериментальном хроническом АП свидетельствует о развитии тканевой гипоксии.

3. Активация изучаемых параметров системы АОЗ в миокарде предшествует появлению морфологических признаков хронического воспаления ПЖ, а к моменту формирования экспериментального АП сменяется угнетением активности каталазы на фоне сохраняющейся активации СОД и глутатионовой системы.

4. Характер изменения антиоксидантной системы, гликолитических процессов указывает на вовлечение миокарда в патологический процесс при моделировании хронического алкогольного панкреатита, выраженное в большей степени, чем при алкоголизации.

5. Применение тыквеола как при алкоголизации, так и формировании алкогольного ХП приводит к нормализации показателей АОЗ, аэробного метаболизма и увеличивает выживаемость экспериментальных животных.

Литература

1. Gukovsky I., Lugea A., Shahsahebi M., Cheng J.H., Hong

P.P., Jung Y.J., Deng Q.G., French B.A., Lungo W., French S.W., Tsukamoto H., Pandol S.J. A rat model reproducing key pathological responses of alcoholic chronic pancreatitis // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2008. № 294(1). Р. 68-79.

2. Österreicher C.H., Schultheiss J., Wehler M.H., Homann N.,

Hellerbrand C., Künzli B., Friess H., Seitz H.K., Stickel F. Genetic polymorphisms of manganese-superoxide dis-mutase and glutathione-S-transferase in chronic alcoholic pancreatitis // Mutagenesis. 2007. № 22 (5). Р. 305-310.

Поступила в редакцию

3. Способ моделирования хронического панкреатита / Ми-

кашинович З.И., Летуновский А.В., Воронкин Д.А. и др. Патент на изобретение № 2394280. 2010.

4. Gautier Е., Foresto F., Ferrara R., Lucas V. Genetic repeat

polymorphism in theregulating region of CYP2E1 // Alcohol. Clin. Exp. Res. 2001. Vol. 25, № 6. P. 800-804.

5. Кравченко Л.В., Морозов С.В., Бекетова Н.А., Дереги-

на В.П., Авреньева Л.И., Тутельян В.А. Антиоксидант-ный статус крыс, получавших разное количество лико-пина // Бюл. экспер. биол. и мед. 2003. Т. 135, № 4. С. 414-418.

5 марта 2012 г.

Метаболические изменения

Нарушения системной гемодинамики, микроциркуляции и реологических свойств крови приводят к значительному ухудшению перфузии тканей, уменьшению доставки к тканям кислорода, развитию гипоксии. Происходит смена характера метаболизма от аэробного на анаэробный. Меньше пирувата включается в цикл Кребса и переходит в лактат, что наряду с гипоксией приводит к развитию тканевого ацидоза. Ацидоз, в свою очередь, нарушает микроциркуляцию и вообще функции основных органов и систем. Кроме того, определённую роль играет кининовая система, которая активируется протеолитическими ферментами, попадающими в кровь при гипоксии поджелудочной железы, кишечника и почек.

Изменения в органах

Нарушения микроциркуляции и метаболизма приводят к развитию патологических процессов во всех органах, наиболее важными являются изменения в сердце, лёгких, печени и почках.

В сердце наблюдают снижение сократительной активности миокарда, уменьшение сердечного выброса.

В лёгких финалом указанных изменений метаболизма и микроциркуляции являются развитие прогрессирующего интерстициального отёка и формирование вследствие нарушения проницаемости лёгочно-капиллярной мембраны так называемого «шокового лёгкого».

В почках отмечают преимущественное снижение кортикального кровотока, что ведёт к падению клубочкового давления и уменьшению или прекращению клубочковой фильтрации, т.е. возникает олиго- или анурия. Это, в свою очередь, может привести к развитию острой почечной недостаточности.

В печени кровопотеря вызывает снижение кровотока, особенно артериального, происходит развитие центролобулярного некроза. Вследствие нарушения функций печени возрастает активность трансаминаз, снижается количество протромбина и альбумина, иногда возникает желтуха.

Диагностика кровотечения

Для того чтобы выявить у больного кровотечение, нужно знать его местные и общие симптомы, применять специальные методы диагностики.

Местные симптомы

При наружном кровотечении поставить диагноз несложно. Почти всегда можно выявить его характер (артериальное, венозное, капиллярное) и адекватно, по количеству вытекшей крови, определить объём кровопотери. Несколько сложнее диагностика внутренних явных кровотечений, когда кровь в том или ином виде попадает во внешнюю среду не сразу, а через определённое время. При лёгочном кровотечении наблюдают кровохарканье или выделение изо рта и носа пенящейся крови. При пищеводном и желудочном кровотечениях возникает рвота кровью либо по типу «кофейной гущи». Кровотечение из желудка, двенадцатиперстной кишки и желчевыводящих путей может быть в виде дегтеобразного стула — melena, а из толстой или прямой кишки — в виде малиновой, вишнёвой, алой крови в кале. Алая окраска мочи(haematuria) указывает на кровотечение из почек. Необходимо отметить, что при внутренних явных кровотечениях выделение крови становится очевидным не сразу, а несколько позднее, что делает необходимым использование общих симптомов и применение специальных методов диагностики.

Наиболее сложна диагностика внутренних скрытых кровотечений. Местные симптомы при них можно разделить на две группы:

• обнаружение вытекшей крови;

• изменение функций повреждённых органов.

Обнаружить признаки вытекшей крови можно по-разному, в зависимости от локализации источника кровотечения. При кровотечении в плевральную полость (haemothorax) отмечают притупление перкуторного звука над соответствующей поверхностью грудной клетки, ослабление дыхания, смещение средостения, а также явления дыхательной недостаточности. При кровотечении в брюшную полость(haemoperitoneum) — вздутие живота, ослабление перистальтики, притупление перкуторного звука в отлогих местах передней брюшной стенки, а иногда и симптомы раздражения брюшины. Кровотечение в полость сустава(haemartrosis) проявляется увеличением сустава в объёме, резкой болезненностью, нарушением функций. При кровоизлияниях и гематомах возникают припухлость и выраженный болевой симптом.

В ряде случаев изменения функций органов, возникшие в результате кровотечения, а не сама кровопотеря — причина ухудшения состояния и даже гибели пациентов. Это касается, например, кровотечения в полость перикарда. Возникает тампонада сердца, что приводит к резкому снижению сердечного выброса и остановке сердечной деятельности, хотя объём кровопотери невелик. Крайне тяжело для организма протекают кровоизлияние в головной мозг, субдуральные и внутримозговые гематомы. Кровопотеря здесь незначительна, и вся симптоматика связана с неврологическими нарушениями. Так, кровоизлияние в бассейне средней мозговой артерии приводит обычно к контрлатеральному гемипарезу, нарушению речи, признакам повреждения черепных нервов и т.д.

Для диагностики кровотечений, особенно внутренних, большую ценность имеют специальные методы диагностики.

первые симптомы болезни, причины возникновения заболевания, лечение и способы профилактики

Кардиомиопатия — это изменение мышцы сердца часто невыясненной причины.

Условием постановки диагноза «кардиомиопатия» является отсутствие (или исключение после обследования) врожденных аномалий развития, клапанных пороков сердца, поражения, обусловленного системными заболеваниями сосудов, артериальной гипертонии, перикардита, а также некоторых редких вариантов поражения проводящей системы сердца.

Причины

Существует три группы основных причин развития первичной кардиомиопатии: врожденная, смешанная, и приобретенная. К вторичным относятся кардиомиопатии вследствие какого-либо заболевания.

Врождённая патология сердца развивается вследствие нарушения закладки тканей миокарда во время эмбриогенеза. Причин очень много, начиная от вредных привычек будущей матери и заканчивая стрессами и неправильным питанием. Так же известны кардиомиопатии беременных и воспалительные кардиомиопатии, которые по существу можно назвать миокардитом.

К вторичным формам относятся следующие виды:

• Кардиомиопатия накопленная или инфильтративная. Для нее характерно накопление между клетками или в клетках патологических включений.
• Токсическая кардиомиопатия.
• Эндокринная кардиомиопатия (метаболическая кардиомиопатия, дисметаболическая кардиомиопатия) возникает вследствие нарушения обмена веществ в сердечной мышце.
• Алиментарная кардиомиопатия образуется в результате нарушения питания, а в частности при длительных диетах с ограничением мясных продуктов или голодании.

Проявления ГКМП многообразны и зависят от ряда факторов: степени гипертрофии миокарда, наличия и величины градиента давления, недостаточности митрального клапана, нередко встречающейся у больных, степени уменьшения полости левого желудочка и тяжести нарушения насосной и диастолической функций сердца и др. Жалобы часто отсутствуют.

Различают 3 группы КМП:
Гипертрофическую.
Дилатационную (застойную).
Рестриктивную.

Симптомы дилатационной кардиомиопатии:

• Нарастающая сердечная недостаточность.
• Одышка при физической нагрузке.
• Быстрая утомляемость.
• Отеки на ногах.
• Бледность кожи.
• Посинение кончиков пальцев.

Симптомы гипертрофической кардиомиопатии:

• Одышка.
• Боли в грудной клетке.
• Склонность к обморокам, сердцебиению.

Симптомы рестриктивной кардиомиопатии:

• Отеки.
• Одышка.

Основным инструментальным методом диагностики всех видов кардиомиопатий является УЗИ сердца.

Суточное холтеровское мониторирование электрокардиограммы позволяет оценить частоту и выраженность нарушений ритма сердца и внутрисердечных блокад, а так же эффективность проводимого лечения. Лабораторная диагностика важна для контроля эффективности проводимой терапии в оценке состояния водно-солевого баланса, для исключения некоторых побочных эффектов препаратов, а также для выявления вторичных причин поражения сердца.

Профилактика

Так как причины кардиомиопатии не до конца известны, специальной профилактики на данный момент не существует. Необходимо своевременно лечить заболевания сердца.

Подробнее о детской кардиологии в клинике «ЮгМед»

Сердечный метаболизм при ишемии миокарда

Ишемия миокарда возникает из-за несоответствия между кровотоком и метаболическими потребностями, когда скорость доставки кислорода и метаболических субстратов к миокарду недостаточна для удовлетворения потребностей миокарда в энергии для данной нагрузки миокарда. Во время ишемии происходят существенные изменения в метаболизме сердечной энергии, как следствие пониженной доступности кислорода. Некоторые из этих метаболических изменений полезны и могут помочь сердцу адаптироваться к ишемическому состоянию.Однако большинство изменений являются неадаптивными и вносят вклад в серьезность ишемического повреждения, приводящего к оглушению или гибернации миокарда, гибели клеток и, в конечном итоге, к сократительной дисфункции. Резкие изменения сердечного метаболизма и сократительной функции также происходят во время реперфузии миокарда как следствие образования свободных радикалов кислорода, потери гомеостаза катионов, истощения запасов энергии и изменений внутриклеточной активности. Реперфузионное повреждение может привести к гибели сердечных миоцитов, которые оставались жизнеспособными непосредственно перед реперфузией миокарда.Эта форма повреждения миокарда сама по себе может вызвать гибель кардиомиоцитов и увеличить размер инфаркта. Во время острой ишемии относительная концентрация субстрата является основным фактором, определяющим предпочтение и степень использования. Регулирование аллостерических ферментов и каскады фосфорилирования белков, частично контролируемые гормонами, такими как инсулин, модулируют эффект концентрации; вместе они обеспечивают кратковременную корректировку метаболизма сердечной энергии. Экспрессия метаболических генов также динамически регулируется в ответ на онтогенетические и (пато) физиологические условия, что приводит к долгосрочным изменениям.Специфические факторы транскрипции ядерных рецепторов и коактиваторы регулируют экспрессию этих генов. Понимание функциональной роли этих изменений имеет решающее значение для разработки концепции метаболического вмешательства при сердечных заболеваниях. В статье будут рассмотрены изменения в энергетическом обмене, происходящие при острой и хронической ишемии.

Изменения в метаболизме миокарда, предшествующие внезапной сердечной смерти

Abstract

Болезни сердца широко признаны в качестве основной причины смерти во всем мире и являются ведущей причиной смертности в Соединенных Штатах.Вековые исследования были сосредоточены на определении механистических изменений, которые управляют сердечным патогенезом, однако внезапная сердечная смерть (ВСС) остается распространенным непредсказуемым событием, уносящим жизни в любой возрастной группе. Сердце снабжает кровью все ткани, поддерживая постоянную электрическую и гормональную обратную связь с другими частями тела. Таким образом, недавние исследования были сосредоточены на понимании того, как электрические и структурные свойства миокарда изменяются сердечным метаболизмом и различными сигнальными путями, связанными с ним.Важность сердечного метаболизма в поддержании функции миокарда или ее отсутствие иллюстрируется сдвигами в предпочтении сердечного субстрата во время нормального развития и различных патологических состояний. Например, при многих типах сердечных патологий сообщалось о переходе от окисления жирных кислот (ЖК) к выработке гликолитической энергии с сохранением кислорода. В сочетании с разобщением гликолиза и окисления глюкозы это приводит к накоплению нежелательных уровней промежуточных метаболитов.В результате накопление промежуточных метаболитов влияет на функцию митохондрий сердца и нарушает регуляцию метаболических путей с помощью нескольких механизмов, которые будут рассмотрены здесь. Важно отметить, что обращение вспять метаболической дезадаптации, как было показано, вызывает положительные терапевтические эффекты, ограничивая ремоделирование сердца и, по крайней мере, частично восстанавливая сократительную эффективность. Здесь лежащие в основе метаболические адаптации в ряде патологических состояний, а также недавно обнаруженные последующие эффекты использования различных субстратов обеспечивают руководство для будущего терапевтического воздействия.Здесь мы рассмотрим последние данные об изменениях в использовании субстрата в здоровом и больном сердце, метаболических путях, управляющих сердечным патогенезом, функции митохондрий в пораженном миокарде и потенциальных терапевтических вмешательствах, основанных на метаболизме, при заболевании.

Ключевые слова: митохондрии, сердечная недостаточность, внезапная сердечная смерть, утилизация субстратов, липотоксичность, глюкотоксичность

Введение

Сердечно-сосудистые заболевания являются причиной смерти номер один в Соединенных Штатах и ​​во всем мире, на их долю приходится около 17 смертей.9 миллионов смертей во всем мире в 2015 году (Benjamin et al., 2018). По мере экспоненциального роста заболеваемости сердечными заболеваниями, оценки показывают, что к 2035 году расходы, связанные с хроническими сердечными заболеваниями, превысят один триллион долларов (Benjamin et al., 2018). Распространенным конечным событием сердечно-сосудистых заболеваний является внезапная остановка сердца (ВСС), приводящая к внезапной сердечной смерти (ВСС). SCA часто возникает в результате желудочковых тахиаритмий или фибрилляции желудочков, вызванных дисфункциональной связью сокращения возбуждения.Возникновение сердцебиения является внутренним электрическим феноменом сердца, когда электрические импульсы возбуждаются кардиостимуляторами в сино-предсердном узле, которые распространяются через систему пучка Гиса-Пуркинье, что в конечном итоге приводит к синхронному сокращению желудочков (Jalife et al., 2009). ). Сокращение желудочков — это высокоэнергетический процесс, поскольку сердце является наиболее метаболически требовательным органом нашего тела, сокращаясь примерно 3 миллиарда раз в течение средней продолжительности жизни 75 лет. Несмотря на эту чрезвычайно высокую потребность в энергии, запасы АТФ в миокарде относительно низкие с полным оборотом пула АТФ в миокарде каждые 10 с (Neely and Morgan, 1974).Для достижения этой высокой биоэнергетической связи с механическим сокращением миокард использует спектр циркулирующих энергетических субстратов, таких как ЖК, глюкоза, лактат, аминокислоты с разветвленной цепью (BCAA) и кетоновые тела (). Эти цитозольные метаболиты ферментативно обрабатываются, в конечном итоге сходясь с образованием ацетил-КоА и / или восстановленных переносчиков нуклеотидных электронов (FADH ₂ и NADH), которые через цепь переноса электронов (ETC) используются для развития движущей силы протона. стимулирование производства АТФ.

Упрощенная схема утилизации сердечного субстрата и субстрат-ограничивающих / ключевых процессов. ПДГ, пируватдегидрогеназа; SCOT, CoA-трансфераза; BCKDH, дегидрогеназа α-кетокислот с разветвленной цепью; ACS, ацил-КоА синтетаза; OMM, Внешняя митохондриальная мембрана; IMM, внутренняя митохондриальная мембрана; PM, плазменная мембрана; и CPT, карнитин-пальмитоилтрансфераза.

В то время как метаболическая гибкость является важным атрибутом сердца, использование каждого субстрата не только регулируется, но и изменяется предпочтение во время развития и при различных сердечных патологиях.В нормальных физиологических условиях потребность в энергии в основном удовлетворяется за счет углеводов и ЖК, причем последние являются основным источником топлива в сердце взрослого человека, где β-окисление составляет 60–80% производства АТФ (Opie, 1968, 1969; Neely and Морган, 1974). Тем не менее, при некоторых кардиомиопатиях, таких как гипертрофия левого желудочка, сердце взрослого человека возвращается к кардиометаболическому состоянию плода, переходя с окисления ЖК в качестве основного источника энергии на гликолитическое производство энергии с сохранением кислорода (Taegtmeyer and Overturf, 1988; Depre et al. ., 1998). Этот обзор будет посвящен изменениям в метаболизме, которые происходят по мере того, как сердце переходит из здорового состояния в болезненное (). Мы обсудим транспорт субстрата, роль метаболизма субстрата, метаболические пути, функцию митохондрий и модификации ионных каналов, которые предшествуют и способствуют SCA / SCD. Наконец, мы кратко обсудим возможные вмешательства, направленные на энергетический метаболизм миокарда, как подход к лечению и / или профилактике сердечной недостаточности (HF) и SCD.

Схематическое изображение адаптаций миокарда, предшествующих SCA или SCD.

Регуляция поступления глюкозы и жирных кислот в кардиомиоциты

Чтобы удовлетворить свои собственные биоэнергетические потребности, сердце экспрессирует специализированные белки, которые регулируют поступление субстрата из крови в цитозоль кардиомиоцитов. Хотя глюкоза и ЖК являются основными метаболическими субстратами сердца, сердце также может использовать кетоновые тела и BCAA для удовлетворения своих энергетических потребностей (). Транспорт субстратов специфичен и зависит от градиентов концентрации и гормональных сигналов.В этом разделе мы обсудим современные знания о различных способах поступления глюкозы и ЖК в кардиомиоциты.

Транспортеры глюкозы

В сердце взрослого человека от 25 до 30% энергии, используемой для сократительной функции, генерируется углеводами (Shao and Tian, ​​2015). Существует три известных способа транспорта глюкозы через клеточные плазматические мембраны: (i) способствующие переносчики глюкозы (GLUT), которые являются основной формой проникновения глюкозы в сердце; (ii) котранспортеры натрия и глюкозы (SGLT), которые используют энергию благоприятного градиента натрия для транспортировки глюкозы против градиента ее концентрации; и (iii) недавно идентифицированные сахара в конечном итоге будут экспортированными транспортерами (SWEET), которые способствуют оттоку глюкозы из клеток (Banerjee et al., 2009; Райт, 2013). SWEETS — это новые переносчики глюкозы, которые в основном встречаются в растениях, и, хотя он недостаточно изучен на людях, человеческий ген SWEET1 был идентифицирован в молочных железах, где, как считается, он обеспечивает глюкозу для синтеза лактозы (Chen et al., 2010). До сих пор не известно о других основных физиологических функциях СЛАДОСТЕЙ у людей.

Основной путь поступления глюкозы в сердце — через GLUT, семейство белков, состоящее из 14 членов, где основными сердечными изоформами являются GLUT1 и GLUT4.Экспрессия GLUT1 и GLUT4 нарушается при различных сердечных заболеваниях. В ответ на хроническую гипоксию и ишемию экспрессия GLUT1 увеличивается, что приводит к кардиопротекции за счет увеличения притока глюкозы независимо от передачи сигналов инсулина (Brosius et al., 1997). GLUT1 локализуется на плазматической мембране и играет важную роль в регуляции основного метаболизма кардиомиоцитов. GLUT1 может регулироваться натощак и в основном экспрессируется на эмбриональной или неонатальной стадиях сердечного развития (Kraegen et al., 1993). Генетически модифицированные животные модели показали важную роль GLUT1 в регулировании использования глюкозы для сердечной функции. У мышей кардиоспецифическая сверхэкспрессия GLUT1 увеличивала утилизацию сердечной глюкозы, ослабляла развитие сократительной дисфункции и улучшала долгосрочную выживаемость после поперечного сужения аорты (TAC; Liao et al., 2002; Luptak et al., 2007). Более того, резкое увеличение поглощения глюкозы, опосредованное индуцибельной сверхэкспрессией GLUT1, улучшило функцию митохондрий и уменьшило структурное ремоделирование сердца, но не предотвратило дисфункцию желудочков (Pereira et al., 2013).

После рождения экспрессия GLUT4 увеличивается и становится преобладающим переносчиком глюкозы во взрослом сердце. GLUT4 находится во внутриклеточных пузырьках, которые перемещаются к плазматической мембране при стимуляции инсулином или мышечном сокращении (Rattigan et al., 1991; Slot et al., 1991; Kraegen et al., 1993). Во время развития гипертрофии сердца и в ответ на ишемию миокарда (ИМ) GLUT4 перемещается из внутриклеточных пузырьков на плазматическую мембрану, повышая внутриклеточные уровни глюкозы (Slot et al., 1991; Янг и др., 1997; Ши и др., 2016). Однако экспрессия GLUT4 снижается при HF человека с одновременным снижением опосредованной глюкозой продукции энергии (Razeghi et al., 2001; Doehner et al., 2010). Сходным образом снижение экспрессии GLUT4 также наблюдается в моделях гипертонии, демонстрирующих инсулинорезистентность (Paternostro et al., 1995). Мышиные модели GLUT4 показали, что этот транспортер играет важную роль в сердечной функции. Сердечная сверхэкспрессия GLUT4 увеличивает гликолиз, но не окисление глюкозы (Belke et al., 2001), тогда как кардиоспецифическая делеция GLUT4 приводит к гипертрофии сердца с сохранением сократительной функции (Abel et al., 1999). Примечательно, что после подавления GLUT4 SGLT1 может опосредовать утилизацию глюкозы, поскольку она увеличивается в 2-3 раза в сердцах с ишемией и сахарным диабетом 2 типа (T2DM) (Banerjee et al., 2009), а в других исследованиях сообщалось, что SGLT1 колокализует с GLUT1 в сарколемме (Turk et al., 1991; Zhou et al., 2003). Тем не менее, точная функциональная роль SGLT1 и любая компенсаторная роль в сердце остаются плохо изученными.

Обращает на себя внимание способность инкретинов стимулировать экспрессию GLUT1 в кардиомиоцитах. Фактически, инкретины, такие как глюкагоноподобный пептид 1 (GLP-1; продуцируется энтероэндокринными L-клетками) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (GIP; продуцируется энтероэндокринными K-клетками; Baggio and Drucker, 2007), могут регулировать аппетит, глюкозу. -опосредованная секреция инсулина β-клетками поджелудочной железы (Varndell et al., 1985) и увеличение экспрессии GLUT1 и его транслокации в сарколемму в моделях кардиомиопатии (Bhashyam et al., 2010). Интересно, что влияние инкретинов не ограничивается сердечной дисфункцией, связанной с диабетом, поскольку агонисты GLP-1 восстанавливают сердечную функцию у собак с развитой дилатационной кардиомиопатией (DCM; Nikolaidis et al., 2004). GIP также снижает вызванную ангиотензином II сердечную гипертрофию и фиброз у мышей (Hiromura et al., 2016). Тем не менее, важность передачи сигналов инкретина в метаболизме и хронических заболеваниях у людей была подчеркнута ассоциацией генетических вариаций рецепторов GLP-1 и GIP с массой тела, функцией островков поджелудочной железы и риском СД2 (Sathananthan et al., 2010; Finan et al., 2016).

Транспортеры жирных кислот

Поскольку здоровое сердце во многом зависит от окисления ЖК для производства энергии, транспорт ЖК через плазматическую мембрану является ключом к метаболизму миокарда (Nagoshi et al., 2011). Хотя ЖК могут пассивно диффундировать в плазматическую мембрану клеток (Schaffer and Lodish, 1995), некоторые белки способствуют захвату и транспорту ЖК кардиомиоцитов, включая кластер дифференцировки 36 (CD36 или FAT; Abumrad et al., 1993), связанный с плазматической мембраной. FA-связывающий белок или FA-связывающий белок плазмалеммы (FABP _pm ; Stremmel et al., 1985) и транспортных белков ЖК (FATPs; Schaffer, Lodish, 1994; Gimeno et al., 2003). Помимо этих мембраносвязанных белков транспорта липидов, сердечная ткань также экспрессирует сердечный FABP (HFABP или FABP3), цитозольный липид-связывающий белок, который связывает и транспортирует гидрофобные липидные виды через цитоплазму (Binas et al., 1999; Storch and Thumser, 2010). В сердце CD36 является основным переносчиком, ответственным за поглощение FA.

CD36 был впервые идентифицирован как клеточный переносчик ЖК в 1993 г. (Abumrad et al., 1993). Несколько исследований ex vivo, и in vivo, подтверждают гипотезу о том, что CD36 необходим для эффективного поглощения и накопления миокардиальной ЖК (Coburn et al., 2000; Bharadwaj et al., 2010). Кроме того, CD36 может преобразовывать сигналы, влияющие на использование сердечных ЖК. Например, CD36 индуцирует сигнальный каскад, который способствует окислению ЖК, путем активации 5 ’аденозинмонофосфат-активируемой протеинкиназы (AMPK). CD36 образует комплекс с LKB1 (AMPK-киназа) и Fyn (src-киназа; Samovski et al., 2015). Связывание FA с CD36 разъединяет комплекс, позволяя LKB1 фосфорилировать и активировать AMPK (Samovski et al., 2015). Хотя CD36 считается основным регулятором транспорта сердечных FA через плазматическую мембрану, по-видимому, нет единого мнения о роли CD36 в патологической гипертрофии сердца (Nakamura et al., 1999). Например, у мышей, которым вводили ТАС, специфическое для кардиомиоцитов удаление CD36 приводило к более быстрому прогрессированию от компенсированной гипертрофии до HF (Sung et al., 2017). Напротив, у мышей с ожирением, вызванным диетой (DIO), кардиомиоцит-специфический нокдаун CD36 был защитным и уменьшал признаки патологического ремоделирования сердца по сравнению с контрольными мышами (Zhang et al., 2015). В ответ на гипертрофию экспрессия FATP значительно снижается (Vork et al., 1992), но физиологическое значение этого открытия остается неясным. Чтобы ЖК попали в митохондрии для производства энергии, они должны быть активированы путем образования жирно-ацил-КоА. Митохондриальный фермент, который опосредует вход ЖК, карнитин пальмитоилтрансфераза 1 (CPT1), расположен на внешней митохондриальной мембране, и модуляция его активности или экспрессии приводит к изменениям в использовании субстрата ЖК в миокарде (Opie and Knuuti, 2009).CPT1 катализирует переэтерификацию ацетил-КоА в ацилкарнитин. Впоследствии карнитин-ацилкарнитинтранслоказа (CACT) переносит ацилкарнитин через внутреннюю митохондриальную мембрану в обмен на свободную молекулу карнитина. Затем ацилкарнитин снова превращается в ацетил-КоА через CPT2, который расположен на внутренней митохондриальной мембране (Houten et al., 2016). CPT1 является ферментом, ограничивающим скорость проникновения ЖК в митохондрии, и его регуляция является неотъемлемой частью контроля окисления ЖК.Важный посттранскрипционный этап в регуляции окисления ЖК включает ингибирование CPT1 малонил-КоА, который образуется из ацетил-КоА с помощью ацетил-КоА-карбоксилазы (ACC; Foster, 2012). Таким образом, отрицательная обратная связь ингибирования CPT1 через малонил-КоА может предотвратить образование АТФ, управляемое ЖК, и привести к включению ЖК в липидные капли в цитозоле. Избыток внутриклеточного пальмитата также может приводить к продукции церамидов и пальмитоилированию белков ионных каналов и медиаторов сердечной проводимости (Chien et al., 1996; Pei et al., 2016). К HF и SCD относятся исследования, предполагающие, что обратимое S-памитоилирование белков играет важную роль в биосинтезе натриевых и калиевых каналов (Schmidt and Catterall, 1987). Особенно актуальным для сердечных аритмий является недавнее исследование, показывающее, что пальмитоилирование главного сердечного натриевого канала (Nav1.5) приводит к увеличению доступности каналов и поздней активности тока натрия, способствуя возникновению аритмогенных событий (Pei et al., 2016). Хотя в настоящее время неизвестно, влияет ли пальмитоилирование на внутренний выпрямительный калиевый канал (Ik1), существует известная реципрокность между натриевыми и калиевыми каналами на плазматической мембране, которая влияет на возбудимость и возникновение аритмии (Milstein et al., 2012). Таким образом, по крайней мере, на входящий в выпрямитель ток может косвенно влиять пальмитоилирование Nav1.5, это может быть значительным, так как оно также может изменять мембранный потенциал покоя. Также известно, что пальмитоилирование модифицирует субъединицу бета2а кальция L-типа, влияя на функцию канала (Chien et al., 1996). Таким образом, хотя очевидно, что существует связь между сердечным метаболизмом и SCD, конкретные механизмы, определяющие эту пространственно-временную взаимосвязь, остаются плохо изученными.

Метаболические пути, управляющие сердечной функцией и патогенезом

Метаболическая гибкость

Метаболическая гибкость является ключевым функциональным аспектом здорового сердца и связана со способностью клетки адаптироваться к окружающей среде, определяемой использованием питательных веществ, кислорода, и гормональный ввод.Это особенно важно для сердца из-за энергетических требований непрерывных повторяющихся сокращений сердечной мышцы и пагубных петель обратной связи, инициируемых в его отсутствие, которые будут рассмотрены в этом разделе. Утрата этой гибкости считается одним из первых признаков сердечной дисфункции, приводящей к сердечной недостаточности (Harris and Das, 1991). Действительно, у больного сердца снижается биоэнергетическая способность и соотношение фосфокреатин / АТФ (Neubauer, 2007). Глюкоза и окисление ЖК являются двумя основными источниками сердечной энергии, но хроническая чрезмерная зависимость или переизбыток одного класса субстратов без соответствующего биоэнергетического взаимодействия может иметь пагубные последствия для функции миокарда (Sharma et al., 2004; Шахматы и Стэнли, 2008). Примером этой метаболико-сократительной связи является потенциальная роль метаболизма глюкозы и ЖК в регуляции экспрессии кальциевого насоса саркоплазматического ретикулума (SERCA) 2a через SP1 (фактор транскрипции, регулируемый глюкозой) и рецепторы, активируемые пролиферацией пероксисом (PPAR; транскрипция, регулируемая FA. фактор) соответственно (Rupp, Zarain-Herzberg, 2002). показывает современные модели сердечной патологии, связанной с ВСС, и их наблюдаемое метаболическое воздействие.

ТАБЛИЦА 1

Модели ВСС с соответствующими метаболическими профилями и результирующей токсичностью.

Модель болезни	Изменение метаболизма	Метаболическая токсичность	Возможное терапевтическое метаболическое вмешательство	Ссылки
TAC	↓ Окисление жирных кислот ↑ Гликолиз ↓ BCAA Катаболизм 84 Тело	Глюкотоксичность Липотоксичность	Восстановление окисления глюкозы Перенаправление синтеза липидов	Shao and Tian, ​​2015; Muthuramu et al., 2017
I / R	↓ Окисление жирных кислот ↑ Гликолиз	Глюкотоксичность Липотоксичность	Восстановление ФАО Восстановление окисления глюкозы Перенаправление синтеза липидов	Bonezzi et al., 2019; Goldenberg et al., 2019
β-адренергическая гиперстимуляция	↓ Окисление жирных кислот ↑ Гликолиз ↓ Катаболизм BCAA	Глюкотоксичность Липотоксичность Устойчивость к инсулину	Восстановление окисления глюкозы Восстановление чувствительности к инсулину, 200968	; Shao and Tian, ​​2015
Диабет	↑ Воздействие BCAA / BCKA ↑ Воздействие кетонов на тело	Липотоксичность Устойчивость к инсулину	↑ Катаболизм BCAA Восстановление чувствительности к инсулину	Lim et al., 2020

Утилизация сердечного субстрата взаимосвязана, перекрещиваясь и влияя на параллельные метаболические пути и интеграцию сигналов. Напр., Кардиоспецифическая делеция ACC предотвращает вызванное TAC снижение окисления FA и увеличивает зависимость от глюкозы (Kolwicz et al., 2012). И наоборот, кардиоспецифическая делеция индуцируемой пируватдегидрогеназы α (PDHα) привела к снижению окисления глюкозы, снижению фосфорилирования AMPK и ишемическому повреждению сердца (Sun W.и др., 2016). Эти механистические исследования особенно актуальны для патологических состояний, которые связаны с измененными предпочтениями субстрата. Например, при патологической гипертрофии и ишемической болезни сердца сердце в значительной степени зависит от глюкозы для удовлетворения своих биоэнергетических потребностей (Eberli et al., 1991). Напротив, при СД2 сердечное поглощение глюкозы снижается с одновременным увеличением ферментов окисления ЖК, что приводит к обострению сердечной гипертрофии (Paternostro et al., 1999; Domenighetti et al., 2010).

В нормальных физиологических условиях более 90% продукции АТФ миокардом вырабатывается за счет окислительного фосфорилирования митохондрий, а оставшаяся часть производится за счет анаэробного гликолиза и ГТФ из цикла трикарбоновых кислот (ТСА) (Harris and Das, 1991).Окислительное фосфорилирование в сердце плода в основном зависит от глюкозы, тогда как на взрослых стадиях наблюдается сдвиг в сторону метаболизма ЖК. Примечательно, что в сердце большая часть производимого АТФ быстро потребляется миофиламентами во время сокращения. Кроме того, около 25% используется для подпитки ионных каналов и переносчиков сарколеммы сердца и саркоплазматического ретикулума (SR) (Schramm et al., 1994). Связь между сердечным ритмом, работой миокарда и метаболизмом была впервые исследована в начале 1900-х годов, когда известные физиологи, в том числе Э.Н. Старлинг разработал in situ моделей изучения этих взаимосвязей (Ноултон и Старлинг, 1912; Паттерсон и др., 1914). Им удалось установить взаимосвязь между преднагрузкой и постнагрузкой с энергетическими показателями, потреблением кислорода и изменением параметров крови (Evans, 1939). Примечательно, что метаболическая дисфункция повсеместно наблюдается при хронических сердечных заболеваниях, связанных с повышенным риском ВСС.

Липотоксичность

В 1963 году Филип Рэндл и его коллеги предположили, что сердце должно использовать как глюкозу, так и ЖК, чтобы удовлетворить свои высокие энергетические потребности (Randle et al., 1963). Однако успешное окисление ЖК производит несколько факторов, которые ингибируют гликолиз, включая НАДН, АТФ, цитрат и ацетил-КоА. Таким образом, среда, в которой одновременно происходят высокий гликолитический поток и окисление ЖК, встречается редко. На поток через эти пути влияют циклы кормления / голодания и парадигмы упражнений, так что в разных точках глюкоза и ЖК используются в разных пропорциях и ни одна из них не накапливается чрезмерно (Randle et al., 1963). Избыток глюкозы или ЖК или нарушение их использования могут способствовать цитотоксическим эффектам, классифицируемым как липотоксичность и глюкотоксичность (Lundsgaard et al., 2019).

Липотоксичность вызывается аномальным накоплением внутримышечных жирных кислот и липидных метаболитов в нежировых тканях, таких как сердце. Накопление липидов в нежирных участках способствует изменению клеточной физиологии и, возможно, в первую очередь резистентности к инсулину. Сумма этих пагубных эффектов накопления липидов называется липотоксичностью (Sharma et al., 2004). Липотоксичность можно имитировать с помощью диеты с высоким содержанием жиров, моделирующей западные привычки питания и / или увеличенного транспорта липидов в миокард (Chiu et al., 2001, 2005). Однако роль различных классов липидных молекул в патогенезе миокарда была изучена только недавно. Повышенный уровень триацилглицерина (ТГ), основной пищевой формы липидов, связан с такими заболеваниями, как ожирение и СД2. Тем не менее, роль ТГ в индукции клеточной липотоксичности остается спорной (Drosatos and Schulze, 2013). Исследования показывают, что уровни ТГ действуют как маркер общей липидной нагрузки, в то время как ряд других липидных метаболитов играет большую роль в увеличении или уменьшении липотоксичности.Например, хотя роль ТГ в прямом индуцировании липотоксичности остается неубедительной, существуют доказательства того, что диацилглицерин (ДГ), метаболит ТГ, связан с липотоксичностью и индукцией инсулинорезистентности в мышцах и печени (Inoguchi et al., 1992; Erion и Шульман, 2010). Совсем недавно Ло и его коллеги продемонстрировали, что очень длинные виды церамидов (≥24 атома углерода) снижают функцию митохондрий и увеличивают апоптоз, аутофагию и митофагию в кардиомиоцитах (Law et al., 2018). Напротив, в модели, в которой синтез длинноцепочечных ЖК был перенаправлен на синтез длинноцепочечных церамидов (20–22 атома углерода), кардиопротекторный фенотип был продемонстрирован в модели TAC гипертрофии левого желудочка, демонстрируя важность насыщения липидов и длины цепи. .В этом последнем исследовании использовалась модель на мышах, сверхэкспрессирующая сердечную ацил-кофермент А-синтетазу 1, и тем самым влияла на несколько параметров липидного метаболизма (Goldenberg et al., 2019). Однако липидный профиль после вмешательства TAC специфически отклонялся при накоплении видов церамидов (Goldenberg et al., 2019). Кроме того, насыщенные ЖК, такие как пальмитиновая кислота, были связаны с повышенным синтезом церамидов и апоптозом кардиомиоцитов по сравнению с ненасыщенными ЖК, такими как олеиновая кислота (Okere et al., 2006). Фактически, восстановление окисления ЖК в сердце за счет сверхэкспрессии длинноцепочечной FA-CoA лигазы 1 (ACSL1) в модели TAC сохраняло сердечную функцию (Goldenberg et al., 2019). Вместе это подчеркивает важность разнообразия липидов в сердце и то, как они могут по-разному влиять на развитие липотоксичности.

Основным источником ЖК, которые способствуют окислительному метаболизму митохондрий, являются циркулирующие свободные ЖК (СЖК), связанные с альбумином и / или высвобождаемые из ТГ, которые присутствуют в липопротеинах очень низкой плотности (ЛПОНП) или хиломикронах (Niu et al., 2004; Bharadwaj et al., 2010). Как упоминалось выше, внеклеточные ЖК могут проникать в кардиомиоциты посредством пассивной диффузии, FATP или CD36 (Schaffer and Lodish, 1994; Gimeno et al., 2003; Bharadwaj et al., 2010). Как только FFAs попадают в цитозоль, они этерифицируются до CoA с помощью ферментов жирной ацил-CoA-синтазы, образуя длинноцепочечные жирные ацил-CoA (Chiu et al., 2001, 2005). Эти жирные ацил-КоА могут затем перемещаться в митохондрии через CPT1 и CPT2. CPT1 превращает длинноцепочечный жирный ацил-КоА в длинноцепочечный ацилкарнитин на внешней митохондриальной мембране, который затем впоследствии превращается обратно в длинноцепочечный жирный ацил-КоА с помощью CPT2 во внутренней мембране митохондрий (Murthy and Pande, 1984; McGarry and Brown, 1997 ).Как упоминалось ранее, основная точка регуляции транспорта жирного ацил-КоА в митохондрии включает CPT1, который сильно ингибируется присутствием малонил-КоА (Foster, 2012). Уровни малонил-КоА определяются балансом синтеза ацетил-КоА через АСС и разложением малонил-КоА декарбоксилазой малонил-КоА (Dyck, Lopaschuk, 2002; Ussher and Lopaschuk, 2008). Например, цитрат, продуцируемый циклом TCA, может перемещаться в цитозоль и активировать ACC (Lane et al., 1970; Beaty and Lane, 1983), что приводит к большему производству малонил-КоА и реакции обратной связи, которая снижает окисление митохондриальных ЖК.

Во время HF жирные ацилкарнитины в цитозоле и сарколемме накапливаются в 10 раз больше их нормальных уровней, особенно в областях сердца, подверженных ишемии. В 1980-х годах была выдвинута гипотеза о взаимосвязи между накоплением липидов и электрическими нарушениями (Corr et al., 1989). С тех пор было установлено несколько путей, с помощью которых жирные ацилкарнитины влияют на функцию ионных каналов и, следовательно, на аритмогенные события.Активные формы кислорода (ROS), генерируемые жирными ацилкарнитинами, взаимодействуют с окислительно-восстановительными каналами, такими как рецептор рианодина, таким образом модулируя высвобождение кальция из SR во время сокращения. Пальмитоилкарнитин, жирный ацилкарнитин, увеличивает окисление рианодинового рецептора 2, что приводит к длительной утечке кальция после открытия (Roussel et al., 2015). Прямая инфузия пальмитоилкарнитина на уровнях, наблюдаемых при диабетической кардиомиопатии, является независимо аритмогенной у здоровых животных (Roussel et al., 2015). Воздействие пальмитоилкарнитина на кардиомиоциты индуцирует медленно инактивируемый натриевый ток, влияя на инактивацию тока, тем самым увеличивая внутриклеточную концентрацию натрия. Впоследствии пальмитоилкарнитин ингибировал обменник натрия-калия примерно на 13%, вызывая повышение внутриклеточного кальция (Wu and Corr, 1995). Более того, известно, что длинноцепочечные ацилкарнитины снижают проводимость щелевого соединения на 68%, явление, которое было связано с преимущественным накоплением эндогенных длинноцепочечных ацилкарнитинов в сарколемме во время гипоксии (Wu et al., 1993). Эти эффекты изменяют частоту возникновения деполяризаций на ранних этапах, отложенных после деполяризаций и распространения потенциала действия, способствуя развитию аритмий.

Помимо некоторых липидов, которые могут напрямую вызывать липотоксичность, таких как церамиды и DG, ROS образуются как побочный продукт ETC, который может вызывать клеточный стресс. АФК образуются при утечке электронов из митохондриальной внеземной среды, позволяя свободным электронам восстанавливать молекулярный кислород (Turrens, 2003). Определенные патологические состояния, такие как инфаркт миокарда и сердечная недостаточность, могут увеличивать продукцию АФК за счет утечки митохондриальной мембраны.Повышение митохондриальных АФК может повредить комплексы ETC, дополнительно нарушая выработку АТФ в сердечной недостаточности (Murray et al., 2003). Это приводит к порочному кругу, в котором утечка электронов увеличивает образование ROS, а образование ROS изменяет ETC, способствуя дополнительному производству ROS. АФК могут повреждать сложные белки ETC и могут реагировать с полиненасыщенными ЖК, что усиливает образование перекисных липидов, которые могут нарушать регуляцию фосфолипидных мембран (Mylonas and Kouretas, 1999). У людей с диабетической кардиомиопатией и кардиомиопатией, связанной с ожирением, резистентность к инсулину снижает поглощение и утилизацию глюкозы, увеличивая накопление сердечных липидов (Boudina and Abel, 2007; Montaigne et al., 2014). Таким образом, нарушения метаболизма сердечных липидов, которые снижают мобилизацию и окисление внутриклеточных TG-производных FA, способствуют накоплению внутриклеточных TG (McGavock et al., 2007; O’Donnell et al., 2008). Интересно, что, подобно цитрату, инсулин также ингибирует окисление ЖК за счет активации ACC (Witters and Kemp, 1992). При сердечной недостаточности индуцированное инсулином ингибирование окисления ЖК нарушается, но эффект хронической дисрегуляции генов, связанных с метаболизмом ЖК, преобладает, так что TG и DG все еще накапливаются (Inoguchi et al., 1992; Zhang et al., 2013; Фукусима и Лопасчук, 2016).

Глюкотоксичность

Глюкотоксичность характеризуется внутриклеточным накоплением метаболитов глюкозы и последующим нарушением опосредованного глюкозой окислительного фосфорилирования. При множественной этиологии сердечной недостаточности, такой как гипертрофия левого желудочка, сердце увеличивает свою зависимость от производства гликолитической энергии с сохранением кислорода. Хотя поглощение глюкозы увеличивается, окислительное фосфорилирование снижается или остается неизменным (Mori et al., 2013; Ли и др., 2017а). У пациентов с сердечной недостаточностью усиленный гликолиз не связан с окислительным фосфорилированием или выработкой митохондриальной энергии, что приводит к накоплению побочных продуктов гликолиза, таких как лактат и протоны (Diakos et al., 2016). Эти побочные продукты гликолиза могут приводить к ацидозу, вызывая аберрации в АТФазах, которые регулируют цитозольный Na ⁺ и Ca ²⁺ , что в конечном итоге снижает сократимость сердца (Fiolet and Baartscheer, 2000; Jaswal et al., 2011).

Высокий уровень глюкозы сам по себе может способствовать патологическому развитию сердца за счет ускорения гипертрофии, стимулирования стресса ER, увеличения продукции ROS и, в конечном итоге, приводит к апоптозу (Ng et al., 2018; Zhang X. et al., 2018; Ши и др., 2019). Когда гликолиз не связан с окислительным фосфорилированием, гликолиз производит гликолитические промежуточные соединения, которые могут ускорять поток через неанаплевротические пути, такие как пентозофосфатный путь (PPP), путь биосинтеза гексозамина или челночный перенос лактата (Gupte et al., 2006; Gibb et al., 2017). В частности, повышенный поток через PPP наблюдается как при гипертрофической, так и при хронической HF (Meerson et al., 1967; Zimmer and Peffer, 1986). Ли и его коллеги недавно продемонстрировали, что восстановление окисления глюкозы путем ингибирования киназы пируватдегидрогеназы (PDK) 4, фермента, контролирующего скорость окисления глюкозы, улучшает сердечную функцию и поглощение глюкозы после ишемического реперфузионного повреждения (Li et al., 2017а). Повышенное воздействие глюкозы в течение длительного периода снижает катаболизм BCAA, что приводит к накоплению метаболитов BCAA и BCAA (Zhang X. et al., 2018). Хорошо известно, что лейцин, BCAA, является мощным активатором пути передачи сигналов рапамицина (mTOR) млекопитающих-мишеней (Xu and Brink, 2016). Повышенная передача сигналов mTOR, известного регулятора роста и метаболизма клеток, способствует прогрессированию сердечной гипертрофии и гибели клеток (Xu and Brink, 2016). Более того, было показано, что повышенное воздействие глюкозы изменяет miRNA, которые контролируют экспрессию белка и тем самым регулируют общий метаболизм клеток.Напр., Повышение уровня miRNA-195 активирует множественные гены, связанные с гипертрофическим развитием. Экзогенное введение этого олигонуклеотида может способствовать гипертрофии и изменять функцию митохондрий сердца, в то время как дополнительный олигонуклеотид обеспечивает защитный эффект (Shi et al., 2019; Wang et al., 2019). Наконец, было показано, что повышенное использование глюкозы вызывает рост клеток (Kolwicz et al., 2013; Shao et al., 2018) и изменяет эпигенетическую регуляцию в ядре (Shao et al., 2018; Lombardi et al., 2019). Несмотря на то, что повышение уровня глюкозы, по-видимому, является важным сигнальным механизмом для роста и дифференцировки клеток, конкретные механизмы, подробно описывающие, как хроническое воздействие высоких уровней глюкозы приводит к глюкотоксичности, еще предстоит охарактеризовать.

Глюкотоксичность способствует гликированию и гликозилированию белков, которые являются неферментативными и ферментативными модификациями белков, опосредованными углеводами, соответственно. Эти изменения влияют на многие пути, имеющие отношение к взаимосвязи структуры миокарда и функции.Повышенное гликирование стимулирует образование конечных продуктов гликирования, которые накапливаются в тканях и способствуют воспалению и последующим структурным изменениям, а именно фиброзу (Dziubak et al., 2018). Отложение конечных продуктов гликирования способствует возникновению электрических аномалий за счет изменений цитоскелета миоцитов, изменения активности ионных каналов и повреждения местной вегетативной нервной системы, которая способствует регулированию сердечного ритма (Balcıolu and Müderrisolu, 2015).Конечные продукты усовершенствованного гликирования специфически ингибируют потенциал-управляемые каналы K ⁺ , Kv-каналы, которые играют главную роль в сердечной микроциркуляции и вторичную роль в реполяризации предсердий, способствуя метаболическому ремоделированию и аритмогенной восприимчивости (Bai et al., 2015; Su et al., 2015; Su et al. др., 2015). К реполяризации предсердий и проводимости Гиса-Пуркинье связано усиление N-гликозилирования калиевого канала K _{2 P} , усиливая его функцию и транспорт к клеточной мембране.Интересно, что в то время как острое или хроническое воздействие высокой глюкозы увеличивает N-гликозилирование канала K _{2 P} , хроническое воздействие приводит к подавлению его экспрессии (Wiedmann et al., 2019). Острая гипергликемия способствует ковалентной модификации CaMKII с помощью O-связанного N-ацетилглюкозамина (O-GlcNAc) в Ser279, который активирует CaMKII автономно, что приводит к молекулярной памяти при снижении концентрации кальция (Erickson et al., 2013). Повышенное содержание CaMKII, модифицированного O-GlcNAc, которое наблюдается в сердце человека с диабетом, усиливает CaMKII-зависимую активацию спонтанного высвобождения кальция SR, что приводит к увеличению преждевременных желудочковых комплексов, которые способствуют аритмогенности (Erickson et al., 2013). Более того, потенциалзависимые натриевые каналы, основной ионный ток, ответственный за деполяризацию желудочковой мембраны, также сильно модулируются основанными на глюкозе и другими посттрансляционными модификациями, которые могут нарушаться метаболизмом. Например, регуляция гликозилирования Nav1.5 и активности сиалилтрансферазы влияет на потенциал-зависимую активность натрия и склонность к аритмиям (Ufret-Vincenty et al., 2001; Ednie et al., 2013). Более того, воздействие высокого уровня глюкозы на клетки СНО, временно сверхэкспрессирующие человеческий Nav1.5 привел к сдвигу вправо в зависимости проводимости от напряжения и установившейся быстрой инактивации, что было приписано наблюдаемому увеличению ROS (Fouda et al., 2020). Остается определить, имеет ли этот механизм отношение к сердечным клеткам.

Метаболизм кетоновых тел

При HF утилизация сердечного субстрата глюкозы и ЖК снижается с одновременным увеличением зависимости от кетоновых тел и BCAA (Kolwicz et al., 2013; Aubert et al., 2016; Bedi et al., 2016) .В гипертрофированном и больном сердце метаболизм кетоновых тел дополняет выработку энергии после снижения окисления ЖК (Aubert et al., 2016). Кетоны в основном продуцируются в гепатоцитах и ​​образуют ацетил-КоА посредством трансферазы 3-оксокислоты-КоА (SCOT) во внепеченочной ткани для выработки энергии (Laffel, 1999). Основным фактором, определяющим скорость окисления сердечных кетонов, являются уровни циркулирующих кетонов (Laffel, 1999; Ikegami et al., 2017). При сердечной недостаточности у человека утилизация кетонов играет важную роль в поддержании сердечного метаболизма (Aubert et al., 2016; Беди и др., 2016). Недавно Шугар и его коллеги сообщили, что у мышей, подвергшихся TAC с помощью кардиомиоцит-специфической абляции SCOT (фермента, ограничивающего скорость окисления кетонов), наблюдается усиление митохондриальной дисфункции и ускоренное патологическое ремоделирование сердца (Schugar et al., 2014). Кроме того, сверхэкспрессия сердечной D-β-гидроксибутиратдегидрогеназы 1 (BDh2) снижает АФК и апоптоз у мышей, подвергшихся воздействию ТАС (Uchihashi et al., 2017). Исследования на изолированных кардиомиоцитах крыс, подвергшихся симулированной гипоксии, показали, что β-гидроксибутират увеличивает сокращение и кальций в зависимости от дозы (Klos et al., 2019). Эксперименты на изолированном рабочем сердце, подвергнутом 4-недельному лечению ТАС, показали, что усиление окисления кетоновых тел увеличивает выработку энергии, хотя не показало значительного улучшения сердечной эффективности (Ho et al., 2019). Таким образом, повышенное окисление кетонов миокарда может быть адаптивным механизмом для сердечной недостаточности. Эти результаты на животных моделях подтверждаются недавними открытиями у людей с хронической сердечной недостаточностью, которые показывают снижение экспрессии белков утилизации липидов с повышенной экспрессией катаболических генов кетонов (Aubert et al., 2016; Беди и др., 2016).

В последнее время стала популярной «кетогенная диета», но остается неизвестным, является ли усиление долгосрочного окисления кетонов адаптивным или дезадаптирующим для человеческого сердца. Есть опасения по поводу общего использования этой диеты, особенно у людей с ожирением и диабетом с повышенным риском SCA / SCD. В настоящее время оказывается, что польза от потери веса, связанная с этой диетой, может перевесить возможные неблагоприятные сердечные метаболические изменения (Harvey et al., 2019). У мышей дикого типа кетогенная диета увеличивает гены окисления кетонов, снижает профили генов, связанные с утилизацией глюкозы, и не изменяет экспрессию генов утилизации ЖК (Shimizu et al., 2018). Тем не менее, долгосрочные эффекты увеличения биоэнергетики кетонов еще предстоит полностью детализировать.

BCAA Метаболизм

Аминокислоты с разветвленной цепью могут метаболизироваться в сердечной мышце через комплекс дегидрогеназы α-кетокислоты с разветвленной цепью (BCKDH) (Neinast et al., 2019). Изменения сердечного метаболизма BCAA связаны с сердечными патологиями. Например, дефектный катаболизм BCAA нарушает передачу сигналов глюкозы и повышает чувствительность сердца к ишемическому реперфузионному повреждению (Li et al., 2017б). Экспрессия катаболических ферментов BCAA снижается у пациентов с сердечной недостаточностью в сочетании с повышенным уровнем BCAA и кетокислот с разветвленной цепью (Sun H. et al., 2016). Фактически, исследования на мышах, индуцированных TAC, показывают, что увеличение метаболизма BCAA сохраняет структуру и функцию сердца (Chen et al., 2019). Добавки BCAA и в целом диеты с высоким содержанием белка являются распространенной практикой для достижения желаемых физиологических результатов, например, при тренировках с отягощениями. В крупном наблюдательном исследовании выяснилось, что как низкий (<1 г, / кг массы тела), так и высокий белок (> 1.38 г ( г / кг массы тела) связано с повышенным риском сердечно-сосудистых событий, а также со смертностью от всех причин, даже с учетом факторов риска и функции почек (Halbesma et al., 2009). Однако конкретные выводы относительно элемента BCAA в этих диетических классификациях требуют дальнейших исследований. BCAA составляют лишь небольшую часть от общего потребления белка, и диеты с высоким содержанием белка в наблюдательных исследованиях, скорее всего, будут различаться по составу макронутриентов и микронутриентов. Добавки BCAA в дополнение к тренировкам с отягощениями у пациентов с сердечной недостаточностью на поздних стадиях не улучшают физические и функциональные возможности (Pineda-Juarez et al., 2016). Тем не менее, многочисленные клинические испытания продолжают изучать потенциальное взаимодействие между метаболизмом BCAA, добавками BCAA и упражнениями при различных типах СН (Halbesma et al., 2009; Pineda-Juarez et al., 2016).

Патологическая функция митохондрий

Работа с митохондриями с кальцием

Ухудшение сократительной механики сердца, которое является гипертрофированным, расширенным или фиброзным, коррелирует с измененной связью возбуждения-сокращения и нарушением биоэнергетики (Franz et al., 1992; Nishimura et al., 2006). Для создания сократительной силы требуется передача сигналов кальция; в то время как внутриклеточный кальций SR подробно рассматривается в другом месте (Eisner et al., 2020), в этом разделе мы специально дадим краткий обзор работы с кальцием в митохондриях. Динамика кальция в митохондриях определяется соотношением АТФ / АДФ, уровнями экспрессии транспортеров и другими регуляторными сигналами (Zhou and Tian, ​​2018). Поступлению кальция во внутреннюю мембрану митохондрий может способствовать митохондриальный унипортер кальция (MCU).Системные исследования нокаута MCU не выявили какого-либо основного базового фенотипа, хотя обработка митохондриальным кальцием была снижена (Pan et al., 2013). Специфическая для сердца делеция MCU привела к улучшению сердечной функции после IR (Luongo et al., 2015), поддерживая идею о том, что MCU не влияет на исходную физиологию, а вместо этого модулирует активную регуляцию энергии за счет увеличения сократимости или передачи сигналов симпатического стресса. Более того, недавно было показано, что MICU1, регулятор MCU (Mallilankaraman et al., 2012), обладает дополнительной функцией, когда он контролирует соединение крист и закрепление комплекса MCU (Gottschalk et al., 2019). Однако экструзия митохондриального кальция зависит от митохондриального обменника Na / Ca (NCLX). Мышиные модели индуцибельного кардиоспецифического нокаута NCLX увеличивали аритмогенность и SCD, в то время как сверхэкспрессия NCLX оказывала кардиозащитное действие после IR (Luongo et al., 2017). Экструзия кальция также может быть вызвана через пору перехода митохондриальной проницаемости (МРТР), которая способствует передаче сигналов апоптоза. Хотя молекулярная идентичность MPTP является спорной и неизвестной, недавние исследования показали, что димеризация АТФ-синтазы F1F0 ответственна за поры, образующие MPTP (Urbani et al., 2019), с заметной ролью c-субъединицы АТФазы в образовании МРТР (Негинская и др., 2019). Что наиболее важно, недавние исследования связали значимость митохондриальной динамики кальция с сердечной патологией человека. У крыс с диабетом экспрессия сердечных митохондриальных MCU снижается, что снижает митохондриальный кальций и, следовательно, притупляет активность пируватдегидрогеназы, которая является ограничивающим скорость процессом окисления глюкозы (Suarez et al., 2018). Согласны исследования, показывающие снижение уровней MCU и MICU1 в сердечной ткани у пациентов с ишемической сердечной недостаточностью (Luongo et al., 2015). Возможность и специфичность фармакологического воздействия на эти митохондриальные каналы и сигнальные пути еще предстоит определить.

Генерация митохондриальных АФК

АФК образуются при утечке электронов из митохондриального ETC, позволяя свободным электронам восстанавливать молекулярный кислород (Turrens, 2003). Определенные патологические состояния, такие как инфаркт миокарда и сердечная недостаточность, увеличивают продукцию АФК за счет утечки митохондриальной мембраны. Повышение митохондриальных АФК повреждает комплексы ETC, дополнительно нарушая выработку АТФ в сердечной недостаточности (Murray et al., 2003; Redout et al., 2007; Dubouchaud et al., 2018). Генерация АФК согласуется с ранее обсуждавшимися изменениями в динамике митохондриального кальция и снижением окислительного фосфорилирования (Ide et al., 1999; Zhang H. et al., 2018). Дисфункция комплекса 1, 2 и 3 ETC была связана с производством ROS (Redout et al., 2007; Dubouchaud et al., 2018). АФК также может запускать обратимое, временное и минимально согласованное открытие МФТП, который, как считается, выполняет домашнюю физиологическую функцию высвобождения АФК в цитозоль.Длительная генерация ROS запускает открытие MPTP, что приводит к индуцированному ROS высвобождению ROS, способствуя разрушению митохондрий, которые могут распространяться внутри митохондрий, достигая высшей точки в гибели клеток (Zorov et al., 2000). Интересно, что делеция cyclophilin-D, регулятора MPTP, приводит к устойчивости к открытию MPTP и повышению выживаемости клеток после IR (Baines et al., 2005). Кроме того, потеря циклофилина-D привела к большей гипертрофии и HF (Elrod et al., 2010). Уровни кислорода в митохондриях можно определить с помощью локализованной в митохондриях НАДФН-оксидазы 4 (Nox4).В отличие от других членов семейства Nox, Nox4 является конститутивно активным, где 90% потока электронов через изолированный Nox4 производит H ₂ O ₂ и 10% образует супероксид (Nisimoto et al., 2014). Специфическая для сердца избыточная экспрессия Nox4 пагубна для сердечной функции после ишемического реперфузионного повреждения (Ago et al., 2010), усиливая решающую роль, которую Nox4 играет в регуляции функции миоцитов. Обширный обзор митохондриальных АФК можно найти в другом месте (Cadenas, 2018).

Существует тесная связь между АФК и дисфункцией сердечных ионных каналов, напрямую влияющая на электрофизиологию сердца, сократительную недостаточность и ВСС.Например, рецептор рианодина может окисляться АФК, что приводит к изменению высвобождения кальция (Roussel et al., 2015). Тело сонной артерии — это группа нейросенсорных клеток, которые ощущают оксигенацию крови и передают информацию о вентиляции и адренергической стимуляции для увеличения кровотока в ответ на ишемию. На каналы, управляемые напряжением, калиевые каналы (Kv) оказывают значительное влияние окислительно-восстановительные реакции в коронарной сосудистой сети и теле сонной артерии. В результате измененного метаболизма увеличивается количество АФК в коронарной сосудистой сети и сонной артерии, что приводит к увеличению скорости оксигенации и перфузии в попытке уменьшить воздействие гипоксии (Rogers et al., 2006; Морено-Домингес и др., 2020). В этом случае АФК играет важную прямую роль в гиперемической реакции на повышенный сердечный выброс. Тем не менее, длительная активация этого механизма из-за метаболического или структурного ремоделирования имеет неблагоприятные последствия, поскольку ROS изменяет множество жизненно важных сердечных путей, которые способствуют SCD. Хотя Kv-каналы также обнаруживаются в других частях сердца, включая сино-предсердный узел и систему Гиса-Пуркинье, то, как ROS изменяет распространение потенциала действия в этих специализированных сердечных клетках, в настоящее время неизвестно.Важно отметить, что Kv-каналы имеют различный состав субъединиц в различных тканях, а также модулируются другими клеточными окислительно-восстановительными агентами, такими как NADH и NADPH, которые увеличивают активность Kv-каналов (Dwenger et al., 2018). Активация Kv-канала через ROS в остром адаптивном механизме, таком как усиление оксигенации и перфузии, контрастирует с ингибированием Kv-канала гликированием и продуктами, обсуждаемыми в разделе «Глюкотоксичность» (Su et al., 2015; Moreno-Dominguez et al., 2020) . Хотя разумно заключить, что метаболическая токсичность нарушит регуляцию этого семейства ионных каналов, необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, как модификации ROS различных ионных каналов интегрируются в результирующую аритмию сердца.

Прошлые и текущие терапевтические вмешательства для улучшения метаболизма глюкозы и ЖК

Клинические подходы к модулированию метаболизма глюкозы

Взаимодействие между инсулинорезистентностью и диабетической кардиомиопатией стало основным фактором для разработки методов лечения, которые усиливают метаболизм глюкозы. Усиление усвоения глюкозы было предпринято с помощью инфузии инсулина, называемой терапией глюкоза-инсулин-калий (GIK), которая включала воздействие высоких концентраций инсулина во время острой ишемии (Sodi-Pallares et al., 1962). Некоторые исследования показали, что инфузия ГИК во время ишемии уменьшала размер инфаркта и улучшала постишемическую сердечную дисфункцию, но клинические испытания были непоследовательными, и для этих пациентов был необходим тщательный контроль уровня глюкозы (Van den Berghe et al., 2003; Malmberg et al., 2005). GLP1 может увеличивать поглощение глюкозы за счет увеличения экспрессии GLUT2 в островках поджелудочной железы (Villanueva-Penacarrillo et al., 2001). Эксенатид — это агонист рецептора GLP1 человека, который в настоящее время исследуется в качестве возможного вспомогательного средства для лечения сердечной недостаточности.Исследование, проведенное в 2007 году, показало, что у пациентов, получавших эксенатид, снизилась смертность от сердечно-сосудистых причин по сравнению с пациентами, получавшими плацебо или стандартную помощь (Erdmann et al., 2007). Эксенатид также может способствовать вазорелаксации из-за эффекта открытия каналов K _ATP и, следовательно, предотвращения дисфункции сосудов (Selley et al., 2014). Напротив, недавние исследования не показали значительного улучшения сердечно-сосудистых событий у пациентов с СД2 (Mentz et al., 2018). Лираглутид — это одобренный FDA препарат, который в настоящее время используется для лечения пациентов с СД2. Лираглутид также активирует рецептор GLP1 и в настоящее время исследуется как потенциальное средство для лечения HF. Пациенты с СД2, получавшие лираглутид, имели более высокие показатели смертности по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (Cohen and Beckey, 2016). Циркулирующий GLP1 быстро метаболизируется дипептидилпептидазой (DPP) -IV, и, таким образом, ингибиторы DPP-IV можно использовать в качестве адъюванта с агонистами GLP1 для повышения эффективности GLP1 (Deacon, 2004).Одно исследование продемонстрировало, что ингибитор DPP-IV, ситаглиптин, улучшает функцию левого желудочка у пациентов с ишемической болезнью сердца (Read et al., 2010). Было высказано предположение, что механизм кардиопротекторного действия ситаглиптина заключается в повышении регуляции канала транзиторного рецепторного потенциала (TRP), что приводит к увеличению притока Ca ²⁺ (Al-Awar et al., 2018). Напротив, недавнее исследование не показало никакой пользы от снижения риска сердечной недостаточности у пациентов с диабетом, получавших ситаглиптин (Nauck et al., 2019).

Пируват — ключевой гликолитический метаболит, который оказывает положительное инотропное действие как на здоровое, так и на дисфункциональное сердце, улучшая функцию левого желудочка (Mentzer et al., 1989). Пируват может усиливать инотропный ответ соединений β-адренергических рецепторов и приводить к увеличению внутриклеточных переходных процессов Ca ²⁺ за счет улучшения SERCA в поврежденном миокарде человека (Hermann et al., 2002). Комплекс пируватдегидрогеназы (PDC) метаболизирует пируват до ацетил-CoA, а PDK инактивирует этот комплекс посредством фосфорилирования, что приводит к накоплению метаболитов глюкозы.Ингибирование PDK с помощью дихлорацетата (DCA) — это один из подходов, который увеличивает утилизацию глюкозы в сердце (Stacpoole et al., 1998). Клинические данные показали, что DCA может слабо улучшать сердечную функцию за счет регуляции потенциал-управляемых каналов K ⁺ , но, к сожалению, это соединение имеет большой риск токсичности для печени, почек и нервной системы (Michelakis et al., 2002 ). Другие альтернативные соединения, которые в настоящее время разрабатываются для ингибирования PDK, также показали значительные побочные эффекты на многие органы (Morrell et al., 2003; Рош и Хиромаса, 2007). В настоящее время другой эффективный модулятор PDK, PS10, оценивается как потенциальная лекарственная мишень (Wu et al., 2018). Более того, SGLT2 экспрессируются в ранних проксимальных канальцах почек (Vallon et al., 2011), и хотя ингибиторы SGLT2 были разработаны с целью улучшения контроля глюкозы у пациентов с диабетом за счет их влияния на реабсорбцию натрия и глюкозы в почках. функция, это вызвало энтузиазм в лечении HF. Исследование EMPA показало, что у пациентов с СД2, получавших эмпаглифлозин, относительный риск смерти от сердечно-сосудистых причин снизился на 38% (Zinman et al., 2015). Эмпаглифлозин также значительно регулирует обмен кальция и натрия, что может быть потенциальным механизмом кардиозащитного эффекта (Lee et al., 2019). Хотя существует консенсус в отношении того, что улучшение метаболизма глюкозы является привлекательным фармакологическим вмешательством, специфические, безопасные и эффективные соединения, которые оказывают положительное влияние на сердечно-сосудистую систему, все еще нуждаются в разработке.

Терапевтические стратегии, направленные на использование жирных кислот

Поскольку использование митохондриальных ЖК зависит от СРТ-1, этот переносчик является привлекательной фармакологической мишенью для HF, так что ингибирование окисления ЖК может привести к параллельному увеличению использования глюкозы (Xu et al., 1995). Пергексилин малеат был разработан как антиангинальное лекарство в 1970-х годах (Ashrafian et al., 2007). Он потенциально ингибирует поглощение жирно-ацил-КоА через митохондриальный CPT-1 (Murray et al., 2005), и это ингибирование метаболизма FA улучшает фракцию выброса левого желудочка (ФВЛЖ) у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (Lee et al., 2005). Пергексилин также потенциально защищает сердце от сердечной дисфункции, ингибируя каналы человеческого гена, связанного с эфирным движением (HERG) (Walker et al., 1999). Этомоксир — необратимый ингибитор СРТ-1 (Лопасчук и др., 1988), которые также увеличивали экспрессию SERCA2a, улучшая обработку SR Ca ²⁺ и сердечную функцию (Vetter and Rupp, 1994). Впервые он был разработан и испытан в клинических испытаниях в 1984 году, прошел фазы I и II и стал многообещающим лекарством для пациентов с сердечной недостаточностью (Schmidt-Schweda and Holubarsch, 2000). К сожалению, лечение этимоксиром привело к аномально высоким уровням трансаминаз в печени и теперь используется только в качестве экспериментального инструмента для ингибирования окисления ЖК (Holubarsch et al., 2007).

Триметазидин является ингибитором 3-кетоацил-КоА тиолазы, конечного фермента β-окисления ЖК (Kantor et al., 2000; Лопасчук и др., 2003). Обработка триметазидином уменьшала окисление ЖК и вызывала компенсаторное увеличение окисления глюкозы. Триметазидин также снижает накопление молочной кислоты, вызванное накоплением жирных кислот. Кроме того, этот препарат изменял кальциевую динамику, подавляя активность SERCA и изменяя плотность каналов Ca ²⁺ в кардиомиоцитах, влияя на систолическую и диастолическую функцию левого желудочка (Kiyosue et al., 1986; Banach et al., 2006; Meng et al. , 2006).В клинических испытаниях триметазидин значительно увеличивал ФВЛЖ (Vitale et al., 2004), перфузию миокарда, окислительный метаболизм и эффективность работы (Fragasso et al., 2006) и исследуется в качестве потенциальной терапевтической стратегии для пациентов с сердечной недостаточностью (Dezsi, 2016 ).

Ранолазин был одобрен FDA в 2006 году для лечения стабильной стенокардии (Reddy et al., 2010). Первоначально считалось, что ранолазин ингибирует метаболизм ЖК аналогично триметазидину, но концентрация препарата, необходимая для ингибирования β-окисления ЖК, была намного выше рекомендованной терапевтической дозы, что указывает на альтернативный механизм действия (McCormack et al., 1996). Исследования показывают, что основным механизмом действия ранолазина является ингибирование позднего натриевого тока и диастолической перегрузки Ca ²⁺ , что приносит пользу пациентам с диастолической дисфункцией (Antzelevitch et al., 2004; Belardinelli et al., 2006; Fraser et al. др., 2006). В клинических исследованиях было показано, что ранолазин обладает терапевтической эффективностью при многих видах кардиомиопатий (Sossalla et al., 2008; Maier et al., 2013).

Наконец, PPAR являются ключевыми транскрипционными факторами, которые регулируют поглощение и метаболизм FA, а модуляция различных членов семейства PPAR может иметь положительное влияние на HF.Экспрессия PPARα снижается во время TAC-индуцированной HF (Kaimoto et al., 2017). Однако сердца крыс с ишемической недостаточностью, получавших фенофибрат, агонист PPARα, не показали улучшения функции левого желудочка (Morgan et al., 2006). Кроме того, лечение фенофибратом может привести к дисфункции левого желудочка у мышей с гипертензией (Ogata et al., 2004; Brigadeau et al., 2007). Последующее наблюдение в рамках исследования ACCORD подтвердило исходные общие нейтральные результаты исследования, но выявило положительное влияние терапии фенофибратом на снижение сердечно-сосудистых заболеваний у определенной группы участников с диабетом, гипертриглицеридемией и холестерином липопротеинов низкой высокой плотности (Elam и другие., 2017). Агонисты PPARγ в настоящее время используются для лечения СД2 с предполагаемым косвенным воздействием на сердечно-сосудистые заболевания (Elam et al., 2011). обобщает предыдущие и текущие терапевтические вмешательства для метаболизма глюкозы и ЖК.

ТАБЛИЦА 2

Терапевтические вмешательства, которые могут регулировать метаболизм глюкозы и ЖК.

	Цель	Название	Клиническое использование	События аритмии	Ссылки
Метаболизм глюкозы	Агонист GLP-1	Эксенатид	В стадии исследования — нет значительного преимущества	Да , неизвестное ионное изменение	Mentz et al.Лираглутид	, 2018 г.	Read et al., 2010; Nauck et al., 2019
	Ингибитор SGLT2	Эмпаглифлоксин	Контроль глюкозы — польза для сердца изучается	Антиаритмический эффект через регулирует Na + -Ca 2+ обменник	Zinman et al., 2015
	Ингибитор PDK	Дихлорацетат (DCA)	Токсичность	Нет	Stacpoole et al., 1998
		PS10	На стадии исследования	Еще не определено	Wu et al., 2018
Метаболизм жирных кислот	Ингибитор CPT-1	Этомоксир	Побочные эффекты	Антиаритмический эффект за счет улучшения Ca 2+ обработка	Vetter and Rupp, 1994; Holubarsch et al., 2007
		Пергексилин малеат	В стадии исследования	Антиаритмический эффект через ингибирование каналов HERG	Ли и др., 2005
	Ингибитор β-окисления	Триметазидин	На стадии исследования	Антиаритмический эффект посредством модификации Ca 2+ каналов	Fragasso et al., 2006; Dezsi, 2016
		Ранолазин	В стадии исследования	Антиаритмический эффект за счет регулирования как Na + , так и Ca 2+	Sossalla et al., 2008; Maier et al., 2013
	Агонист PPARα	Фенофибрат	В стадии исследования	Антиаритмический эффект через канал K +	Morgan et al., 2006; Elam et al., 2011, 2017

Изменения в метаболизме миокарда, предшествующие внезапной сердечной смерти

Abstract

Болезни сердца широко признаны в качестве основной причины смерти во всем мире и являются ведущей причиной смертности в Соединенных Штатах.Вековые исследования были сосредоточены на определении механистических изменений, которые управляют сердечным патогенезом, однако внезапная сердечная смерть (ВСС) остается распространенным непредсказуемым событием, уносящим жизни в любой возрастной группе. Сердце снабжает кровью все ткани, поддерживая постоянную электрическую и гормональную обратную связь с другими частями тела. Таким образом, недавние исследования были сосредоточены на понимании того, как электрические и структурные свойства миокарда изменяются сердечным метаболизмом и различными сигнальными путями, связанными с ним.Важность сердечного метаболизма в поддержании функции миокарда или ее отсутствие иллюстрируется сдвигами в предпочтении сердечного субстрата во время нормального развития и различных патологических состояний. Например, при многих типах сердечных патологий сообщалось о переходе от окисления жирных кислот (ЖК) к выработке гликолитической энергии с сохранением кислорода. В сочетании с разобщением гликолиза и окисления глюкозы это приводит к накоплению нежелательных уровней промежуточных метаболитов.В результате накопление промежуточных метаболитов влияет на функцию митохондрий сердца и нарушает регуляцию метаболических путей с помощью нескольких механизмов, которые будут рассмотрены здесь. Важно отметить, что обращение вспять метаболической дезадаптации, как было показано, вызывает положительные терапевтические эффекты, ограничивая ремоделирование сердца и, по крайней мере, частично восстанавливая сократительную эффективность. Здесь лежащие в основе метаболические адаптации в ряде патологических состояний, а также недавно обнаруженные последующие эффекты использования различных субстратов обеспечивают руководство для будущего терапевтического воздействия.Здесь мы рассмотрим последние данные об изменениях в использовании субстрата в здоровом и больном сердце, метаболических путях, управляющих сердечным патогенезом, функции митохондрий в пораженном миокарде и потенциальных терапевтических вмешательствах, основанных на метаболизме, при заболевании.

Ключевые слова: митохондрии, сердечная недостаточность, внезапная сердечная смерть, утилизация субстратов, липотоксичность, глюкотоксичность

Введение

Сердечно-сосудистые заболевания являются причиной смерти номер один в Соединенных Штатах и ​​во всем мире, на их долю приходится около 17 смертей.9 миллионов смертей во всем мире в 2015 году (Benjamin et al., 2018). По мере экспоненциального роста заболеваемости сердечными заболеваниями, оценки показывают, что к 2035 году расходы, связанные с хроническими сердечными заболеваниями, превысят один триллион долларов (Benjamin et al., 2018). Распространенным конечным событием сердечно-сосудистых заболеваний является внезапная остановка сердца (ВСС), приводящая к внезапной сердечной смерти (ВСС). SCA часто возникает в результате желудочковых тахиаритмий или фибрилляции желудочков, вызванных дисфункциональной связью сокращения возбуждения.Возникновение сердцебиения является внутренним электрическим феноменом сердца, когда электрические импульсы возбуждаются кардиостимуляторами в сино-предсердном узле, которые распространяются через систему пучка Гиса-Пуркинье, что в конечном итоге приводит к синхронному сокращению желудочков (Jalife et al., 2009). ). Сокращение желудочков — это высокоэнергетический процесс, поскольку сердце является наиболее метаболически требовательным органом нашего тела, сокращаясь примерно 3 миллиарда раз в течение средней продолжительности жизни 75 лет. Несмотря на эту чрезвычайно высокую потребность в энергии, запасы АТФ в миокарде относительно низкие с полным оборотом пула АТФ в миокарде каждые 10 с (Neely and Morgan, 1974).Для достижения этой высокой биоэнергетической связи с механическим сокращением миокард использует спектр циркулирующих энергетических субстратов, таких как ЖК, глюкоза, лактат, аминокислоты с разветвленной цепью (BCAA) и кетоновые тела (). Эти цитозольные метаболиты ферментативно обрабатываются, в конечном итоге сходясь с образованием ацетил-КоА и / или восстановленных переносчиков нуклеотидных электронов (FADH ₂ и NADH), которые через цепь переноса электронов (ETC) используются для развития движущей силы протона. стимулирование производства АТФ.

Упрощенная схема утилизации сердечного субстрата и субстрат-ограничивающих / ключевых процессов. ПДГ, пируватдегидрогеназа; SCOT, CoA-трансфераза; BCKDH, дегидрогеназа α-кетокислот с разветвленной цепью; ACS, ацил-КоА синтетаза; OMM, Внешняя митохондриальная мембрана; IMM, внутренняя митохондриальная мембрана; PM, плазменная мембрана; и CPT, карнитин-пальмитоилтрансфераза.

В то время как метаболическая гибкость является важным атрибутом сердца, использование каждого субстрата не только регулируется, но и изменяется предпочтение во время развития и при различных сердечных патологиях.В нормальных физиологических условиях потребность в энергии в основном удовлетворяется за счет углеводов и ЖК, причем последние являются основным источником топлива в сердце взрослого человека, где β-окисление составляет 60–80% производства АТФ (Opie, 1968, 1969; Neely and Морган, 1974). Тем не менее, при некоторых кардиомиопатиях, таких как гипертрофия левого желудочка, сердце взрослого человека возвращается к кардиометаболическому состоянию плода, переходя с окисления ЖК в качестве основного источника энергии на гликолитическое производство энергии с сохранением кислорода (Taegtmeyer and Overturf, 1988; Depre et al. ., 1998). Этот обзор будет посвящен изменениям в метаболизме, которые происходят по мере того, как сердце переходит из здорового состояния в болезненное (). Мы обсудим транспорт субстрата, роль метаболизма субстрата, метаболические пути, функцию митохондрий и модификации ионных каналов, которые предшествуют и способствуют SCA / SCD. Наконец, мы кратко обсудим возможные вмешательства, направленные на энергетический метаболизм миокарда, как подход к лечению и / или профилактике сердечной недостаточности (HF) и SCD.

Схематическое изображение адаптаций миокарда, предшествующих SCA или SCD.

Регуляция поступления глюкозы и жирных кислот в кардиомиоциты

Чтобы удовлетворить свои собственные биоэнергетические потребности, сердце экспрессирует специализированные белки, которые регулируют поступление субстрата из крови в цитозоль кардиомиоцитов. Хотя глюкоза и ЖК являются основными метаболическими субстратами сердца, сердце также может использовать кетоновые тела и BCAA для удовлетворения своих энергетических потребностей (). Транспорт субстратов специфичен и зависит от градиентов концентрации и гормональных сигналов.В этом разделе мы обсудим современные знания о различных способах поступления глюкозы и ЖК в кардиомиоциты.

Транспортеры глюкозы

В сердце взрослого человека от 25 до 30% энергии, используемой для сократительной функции, генерируется углеводами (Shao and Tian, ​​2015). Существует три известных способа транспорта глюкозы через клеточные плазматические мембраны: (i) способствующие переносчики глюкозы (GLUT), которые являются основной формой проникновения глюкозы в сердце; (ii) котранспортеры натрия и глюкозы (SGLT), которые используют энергию благоприятного градиента натрия для транспортировки глюкозы против градиента ее концентрации; и (iii) недавно идентифицированные сахара в конечном итоге будут экспортированными транспортерами (SWEET), которые способствуют оттоку глюкозы из клеток (Banerjee et al., 2009; Райт, 2013). SWEETS — это новые переносчики глюкозы, которые в основном встречаются в растениях, и, хотя он недостаточно изучен на людях, человеческий ген SWEET1 был идентифицирован в молочных железах, где, как считается, он обеспечивает глюкозу для синтеза лактозы (Chen et al., 2010). До сих пор не известно о других основных физиологических функциях СЛАДОСТЕЙ у людей.

Основной путь поступления глюкозы в сердце — через GLUT, семейство белков, состоящее из 14 членов, где основными сердечными изоформами являются GLUT1 и GLUT4.Экспрессия GLUT1 и GLUT4 нарушается при различных сердечных заболеваниях. В ответ на хроническую гипоксию и ишемию экспрессия GLUT1 увеличивается, что приводит к кардиопротекции за счет увеличения притока глюкозы независимо от передачи сигналов инсулина (Brosius et al., 1997). GLUT1 локализуется на плазматической мембране и играет важную роль в регуляции основного метаболизма кардиомиоцитов. GLUT1 может регулироваться натощак и в основном экспрессируется на эмбриональной или неонатальной стадиях сердечного развития (Kraegen et al., 1993). Генетически модифицированные животные модели показали важную роль GLUT1 в регулировании использования глюкозы для сердечной функции. У мышей кардиоспецифическая сверхэкспрессия GLUT1 увеличивала утилизацию сердечной глюкозы, ослабляла развитие сократительной дисфункции и улучшала долгосрочную выживаемость после поперечного сужения аорты (TAC; Liao et al., 2002; Luptak et al., 2007). Более того, резкое увеличение поглощения глюкозы, опосредованное индуцибельной сверхэкспрессией GLUT1, улучшило функцию митохондрий и уменьшило структурное ремоделирование сердца, но не предотвратило дисфункцию желудочков (Pereira et al., 2013).

После рождения экспрессия GLUT4 увеличивается и становится преобладающим переносчиком глюкозы во взрослом сердце. GLUT4 находится во внутриклеточных пузырьках, которые перемещаются к плазматической мембране при стимуляции инсулином или мышечном сокращении (Rattigan et al., 1991; Slot et al., 1991; Kraegen et al., 1993). Во время развития гипертрофии сердца и в ответ на ишемию миокарда (ИМ) GLUT4 перемещается из внутриклеточных пузырьков на плазматическую мембрану, повышая внутриклеточные уровни глюкозы (Slot et al., 1991; Янг и др., 1997; Ши и др., 2016). Однако экспрессия GLUT4 снижается при HF человека с одновременным снижением опосредованной глюкозой продукции энергии (Razeghi et al., 2001; Doehner et al., 2010). Сходным образом снижение экспрессии GLUT4 также наблюдается в моделях гипертонии, демонстрирующих инсулинорезистентность (Paternostro et al., 1995). Мышиные модели GLUT4 показали, что этот транспортер играет важную роль в сердечной функции. Сердечная сверхэкспрессия GLUT4 увеличивает гликолиз, но не окисление глюкозы (Belke et al., 2001), тогда как кардиоспецифическая делеция GLUT4 приводит к гипертрофии сердца с сохранением сократительной функции (Abel et al., 1999). Примечательно, что после подавления GLUT4 SGLT1 может опосредовать утилизацию глюкозы, поскольку она увеличивается в 2-3 раза в сердцах с ишемией и сахарным диабетом 2 типа (T2DM) (Banerjee et al., 2009), а в других исследованиях сообщалось, что SGLT1 колокализует с GLUT1 в сарколемме (Turk et al., 1991; Zhou et al., 2003). Тем не менее, точная функциональная роль SGLT1 и любая компенсаторная роль в сердце остаются плохо изученными.

Обращает на себя внимание способность инкретинов стимулировать экспрессию GLUT1 в кардиомиоцитах. Фактически, инкретины, такие как глюкагоноподобный пептид 1 (GLP-1; продуцируется энтероэндокринными L-клетками) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (GIP; продуцируется энтероэндокринными K-клетками; Baggio and Drucker, 2007), могут регулировать аппетит, глюкозу. -опосредованная секреция инсулина β-клетками поджелудочной железы (Varndell et al., 1985) и увеличение экспрессии GLUT1 и его транслокации в сарколемму в моделях кардиомиопатии (Bhashyam et al., 2010). Интересно, что влияние инкретинов не ограничивается сердечной дисфункцией, связанной с диабетом, поскольку агонисты GLP-1 восстанавливают сердечную функцию у собак с развитой дилатационной кардиомиопатией (DCM; Nikolaidis et al., 2004). GIP также снижает вызванную ангиотензином II сердечную гипертрофию и фиброз у мышей (Hiromura et al., 2016). Тем не менее, важность передачи сигналов инкретина в метаболизме и хронических заболеваниях у людей была подчеркнута ассоциацией генетических вариаций рецепторов GLP-1 и GIP с массой тела, функцией островков поджелудочной железы и риском СД2 (Sathananthan et al., 2010; Finan et al., 2016).

Транспортеры жирных кислот

Поскольку здоровое сердце во многом зависит от окисления ЖК для производства энергии, транспорт ЖК через плазматическую мембрану является ключом к метаболизму миокарда (Nagoshi et al., 2011). Хотя ЖК могут пассивно диффундировать в плазматическую мембрану клеток (Schaffer and Lodish, 1995), некоторые белки способствуют захвату и транспорту ЖК кардиомиоцитов, включая кластер дифференцировки 36 (CD36 или FAT; Abumrad et al., 1993), связанный с плазматической мембраной. FA-связывающий белок или FA-связывающий белок плазмалеммы (FABP _pm ; Stremmel et al., 1985) и транспортных белков ЖК (FATPs; Schaffer, Lodish, 1994; Gimeno et al., 2003). Помимо этих мембраносвязанных белков транспорта липидов, сердечная ткань также экспрессирует сердечный FABP (HFABP или FABP3), цитозольный липид-связывающий белок, который связывает и транспортирует гидрофобные липидные виды через цитоплазму (Binas et al., 1999; Storch and Thumser, 2010). В сердце CD36 является основным переносчиком, ответственным за поглощение FA.

CD36 был впервые идентифицирован как клеточный переносчик ЖК в 1993 г. (Abumrad et al., 1993). Несколько исследований ex vivo, и in vivo, подтверждают гипотезу о том, что CD36 необходим для эффективного поглощения и накопления миокардиальной ЖК (Coburn et al., 2000; Bharadwaj et al., 2010). Кроме того, CD36 может преобразовывать сигналы, влияющие на использование сердечных ЖК. Например, CD36 индуцирует сигнальный каскад, который способствует окислению ЖК, путем активации 5 ’аденозинмонофосфат-активируемой протеинкиназы (AMPK). CD36 образует комплекс с LKB1 (AMPK-киназа) и Fyn (src-киназа; Samovski et al., 2015). Связывание FA с CD36 разъединяет комплекс, позволяя LKB1 фосфорилировать и активировать AMPK (Samovski et al., 2015). Хотя CD36 считается основным регулятором транспорта сердечных FA через плазматическую мембрану, по-видимому, нет единого мнения о роли CD36 в патологической гипертрофии сердца (Nakamura et al., 1999). Например, у мышей, которым вводили ТАС, специфическое для кардиомиоцитов удаление CD36 приводило к более быстрому прогрессированию от компенсированной гипертрофии до HF (Sung et al., 2017). Напротив, у мышей с ожирением, вызванным диетой (DIO), кардиомиоцит-специфический нокдаун CD36 был защитным и уменьшал признаки патологического ремоделирования сердца по сравнению с контрольными мышами (Zhang et al., 2015). В ответ на гипертрофию экспрессия FATP значительно снижается (Vork et al., 1992), но физиологическое значение этого открытия остается неясным. Чтобы ЖК попали в митохондрии для производства энергии, они должны быть активированы путем образования жирно-ацил-КоА. Митохондриальный фермент, который опосредует вход ЖК, карнитин пальмитоилтрансфераза 1 (CPT1), расположен на внешней митохондриальной мембране, и модуляция его активности или экспрессии приводит к изменениям в использовании субстрата ЖК в миокарде (Opie and Knuuti, 2009).CPT1 катализирует переэтерификацию ацетил-КоА в ацилкарнитин. Впоследствии карнитин-ацилкарнитинтранслоказа (CACT) переносит ацилкарнитин через внутреннюю митохондриальную мембрану в обмен на свободную молекулу карнитина. Затем ацилкарнитин снова превращается в ацетил-КоА через CPT2, который расположен на внутренней митохондриальной мембране (Houten et al., 2016). CPT1 является ферментом, ограничивающим скорость проникновения ЖК в митохондрии, и его регуляция является неотъемлемой частью контроля окисления ЖК.Важный посттранскрипционный этап в регуляции окисления ЖК включает ингибирование CPT1 малонил-КоА, который образуется из ацетил-КоА с помощью ацетил-КоА-карбоксилазы (ACC; Foster, 2012). Таким образом, отрицательная обратная связь ингибирования CPT1 через малонил-КоА может предотвратить образование АТФ, управляемое ЖК, и привести к включению ЖК в липидные капли в цитозоле. Избыток внутриклеточного пальмитата также может приводить к продукции церамидов и пальмитоилированию белков ионных каналов и медиаторов сердечной проводимости (Chien et al., 1996; Pei et al., 2016). К HF и SCD относятся исследования, предполагающие, что обратимое S-памитоилирование белков играет важную роль в биосинтезе натриевых и калиевых каналов (Schmidt and Catterall, 1987). Особенно актуальным для сердечных аритмий является недавнее исследование, показывающее, что пальмитоилирование главного сердечного натриевого канала (Nav1.5) приводит к увеличению доступности каналов и поздней активности тока натрия, способствуя возникновению аритмогенных событий (Pei et al., 2016). Хотя в настоящее время неизвестно, влияет ли пальмитоилирование на внутренний выпрямительный калиевый канал (Ik1), существует известная реципрокность между натриевыми и калиевыми каналами на плазматической мембране, которая влияет на возбудимость и возникновение аритмии (Milstein et al., 2012). Таким образом, по крайней мере, на входящий в выпрямитель ток может косвенно влиять пальмитоилирование Nav1.5, это может быть значительным, так как оно также может изменять мембранный потенциал покоя. Также известно, что пальмитоилирование модифицирует субъединицу бета2а кальция L-типа, влияя на функцию канала (Chien et al., 1996). Таким образом, хотя очевидно, что существует связь между сердечным метаболизмом и SCD, конкретные механизмы, определяющие эту пространственно-временную взаимосвязь, остаются плохо изученными.

Метаболические пути, управляющие сердечной функцией и патогенезом

Метаболическая гибкость

Метаболическая гибкость является ключевым функциональным аспектом здорового сердца и связана со способностью клетки адаптироваться к окружающей среде, определяемой использованием питательных веществ, кислорода, и гормональный ввод.Это особенно важно для сердца из-за энергетических требований непрерывных повторяющихся сокращений сердечной мышцы и пагубных петель обратной связи, инициируемых в его отсутствие, которые будут рассмотрены в этом разделе. Утрата этой гибкости считается одним из первых признаков сердечной дисфункции, приводящей к сердечной недостаточности (Harris and Das, 1991). Действительно, у больного сердца снижается биоэнергетическая способность и соотношение фосфокреатин / АТФ (Neubauer, 2007). Глюкоза и окисление ЖК являются двумя основными источниками сердечной энергии, но хроническая чрезмерная зависимость или переизбыток одного класса субстратов без соответствующего биоэнергетического взаимодействия может иметь пагубные последствия для функции миокарда (Sharma et al., 2004; Шахматы и Стэнли, 2008). Примером этой метаболико-сократительной связи является потенциальная роль метаболизма глюкозы и ЖК в регуляции экспрессии кальциевого насоса саркоплазматического ретикулума (SERCA) 2a через SP1 (фактор транскрипции, регулируемый глюкозой) и рецепторы, активируемые пролиферацией пероксисом (PPAR; транскрипция, регулируемая FA. фактор) соответственно (Rupp, Zarain-Herzberg, 2002). показывает современные модели сердечной патологии, связанной с ВСС, и их наблюдаемое метаболическое воздействие.

ТАБЛИЦА 1

Модели ВСС с соответствующими метаболическими профилями и результирующей токсичностью.

Модель болезни	Изменение метаболизма	Метаболическая токсичность	Возможное терапевтическое метаболическое вмешательство	Ссылки
TAC	↓ Окисление жирных кислот ↑ Гликолиз ↓ BCAA Катаболизм 84 Тело	Глюкотоксичность Липотоксичность	Восстановление окисления глюкозы Перенаправление синтеза липидов	Shao and Tian, ​​2015; Muthuramu et al., 2017
I / R	↓ Окисление жирных кислот ↑ Гликолиз	Глюкотоксичность Липотоксичность	Восстановление ФАО Восстановление окисления глюкозы Перенаправление синтеза липидов	Bonezzi et al., 2019; Goldenberg et al., 2019
β-адренергическая гиперстимуляция	↓ Окисление жирных кислот ↑ Гликолиз ↓ Катаболизм BCAA	Глюкотоксичность Липотоксичность Устойчивость к инсулину	Восстановление окисления глюкозы Восстановление чувствительности к инсулину, 200968	; Shao and Tian, ​​2015
Диабет	↑ Воздействие BCAA / BCKA ↑ Воздействие кетонов на тело	Липотоксичность Устойчивость к инсулину	↑ Катаболизм BCAA Восстановление чувствительности к инсулину	Lim et al., 2020

Утилизация сердечного субстрата взаимосвязана, перекрещиваясь и влияя на параллельные метаболические пути и интеграцию сигналов. Напр., Кардиоспецифическая делеция ACC предотвращает вызванное TAC снижение окисления FA и увеличивает зависимость от глюкозы (Kolwicz et al., 2012). И наоборот, кардиоспецифическая делеция индуцируемой пируватдегидрогеназы α (PDHα) привела к снижению окисления глюкозы, снижению фосфорилирования AMPK и ишемическому повреждению сердца (Sun W.и др., 2016). Эти механистические исследования особенно актуальны для патологических состояний, которые связаны с измененными предпочтениями субстрата. Например, при патологической гипертрофии и ишемической болезни сердца сердце в значительной степени зависит от глюкозы для удовлетворения своих биоэнергетических потребностей (Eberli et al., 1991). Напротив, при СД2 сердечное поглощение глюкозы снижается с одновременным увеличением ферментов окисления ЖК, что приводит к обострению сердечной гипертрофии (Paternostro et al., 1999; Domenighetti et al., 2010).

В нормальных физиологических условиях более 90% продукции АТФ миокардом вырабатывается за счет окислительного фосфорилирования митохондрий, а оставшаяся часть производится за счет анаэробного гликолиза и ГТФ из цикла трикарбоновых кислот (ТСА) (Harris and Das, 1991).Окислительное фосфорилирование в сердце плода в основном зависит от глюкозы, тогда как на взрослых стадиях наблюдается сдвиг в сторону метаболизма ЖК. Примечательно, что в сердце большая часть производимого АТФ быстро потребляется миофиламентами во время сокращения. Кроме того, около 25% используется для подпитки ионных каналов и переносчиков сарколеммы сердца и саркоплазматического ретикулума (SR) (Schramm et al., 1994). Связь между сердечным ритмом, работой миокарда и метаболизмом была впервые исследована в начале 1900-х годов, когда известные физиологи, в том числе Э.Н. Старлинг разработал in situ моделей изучения этих взаимосвязей (Ноултон и Старлинг, 1912; Паттерсон и др., 1914). Им удалось установить взаимосвязь между преднагрузкой и постнагрузкой с энергетическими показателями, потреблением кислорода и изменением параметров крови (Evans, 1939). Примечательно, что метаболическая дисфункция повсеместно наблюдается при хронических сердечных заболеваниях, связанных с повышенным риском ВСС.

Липотоксичность

В 1963 году Филип Рэндл и его коллеги предположили, что сердце должно использовать как глюкозу, так и ЖК, чтобы удовлетворить свои высокие энергетические потребности (Randle et al., 1963). Однако успешное окисление ЖК производит несколько факторов, которые ингибируют гликолиз, включая НАДН, АТФ, цитрат и ацетил-КоА. Таким образом, среда, в которой одновременно происходят высокий гликолитический поток и окисление ЖК, встречается редко. На поток через эти пути влияют циклы кормления / голодания и парадигмы упражнений, так что в разных точках глюкоза и ЖК используются в разных пропорциях и ни одна из них не накапливается чрезмерно (Randle et al., 1963). Избыток глюкозы или ЖК или нарушение их использования могут способствовать цитотоксическим эффектам, классифицируемым как липотоксичность и глюкотоксичность (Lundsgaard et al., 2019).

Липотоксичность вызывается аномальным накоплением внутримышечных жирных кислот и липидных метаболитов в нежировых тканях, таких как сердце. Накопление липидов в нежирных участках способствует изменению клеточной физиологии и, возможно, в первую очередь резистентности к инсулину. Сумма этих пагубных эффектов накопления липидов называется липотоксичностью (Sharma et al., 2004). Липотоксичность можно имитировать с помощью диеты с высоким содержанием жиров, моделирующей западные привычки питания и / или увеличенного транспорта липидов в миокард (Chiu et al., 2001, 2005). Однако роль различных классов липидных молекул в патогенезе миокарда была изучена только недавно. Повышенный уровень триацилглицерина (ТГ), основной пищевой формы липидов, связан с такими заболеваниями, как ожирение и СД2. Тем не менее, роль ТГ в индукции клеточной липотоксичности остается спорной (Drosatos and Schulze, 2013). Исследования показывают, что уровни ТГ действуют как маркер общей липидной нагрузки, в то время как ряд других липидных метаболитов играет большую роль в увеличении или уменьшении липотоксичности.Например, хотя роль ТГ в прямом индуцировании липотоксичности остается неубедительной, существуют доказательства того, что диацилглицерин (ДГ), метаболит ТГ, связан с липотоксичностью и индукцией инсулинорезистентности в мышцах и печени (Inoguchi et al., 1992; Erion и Шульман, 2010). Совсем недавно Ло и его коллеги продемонстрировали, что очень длинные виды церамидов (≥24 атома углерода) снижают функцию митохондрий и увеличивают апоптоз, аутофагию и митофагию в кардиомиоцитах (Law et al., 2018). Напротив, в модели, в которой синтез длинноцепочечных ЖК был перенаправлен на синтез длинноцепочечных церамидов (20–22 атома углерода), кардиопротекторный фенотип был продемонстрирован в модели TAC гипертрофии левого желудочка, демонстрируя важность насыщения липидов и длины цепи. .В этом последнем исследовании использовалась модель на мышах, сверхэкспрессирующая сердечную ацил-кофермент А-синтетазу 1, и тем самым влияла на несколько параметров липидного метаболизма (Goldenberg et al., 2019). Однако липидный профиль после вмешательства TAC специфически отклонялся при накоплении видов церамидов (Goldenberg et al., 2019). Кроме того, насыщенные ЖК, такие как пальмитиновая кислота, были связаны с повышенным синтезом церамидов и апоптозом кардиомиоцитов по сравнению с ненасыщенными ЖК, такими как олеиновая кислота (Okere et al., 2006). Фактически, восстановление окисления ЖК в сердце за счет сверхэкспрессии длинноцепочечной FA-CoA лигазы 1 (ACSL1) в модели TAC сохраняло сердечную функцию (Goldenberg et al., 2019). Вместе это подчеркивает важность разнообразия липидов в сердце и то, как они могут по-разному влиять на развитие липотоксичности.

Основным источником ЖК, которые способствуют окислительному метаболизму митохондрий, являются циркулирующие свободные ЖК (СЖК), связанные с альбумином и / или высвобождаемые из ТГ, которые присутствуют в липопротеинах очень низкой плотности (ЛПОНП) или хиломикронах (Niu et al., 2004; Bharadwaj et al., 2010). Как упоминалось выше, внеклеточные ЖК могут проникать в кардиомиоциты посредством пассивной диффузии, FATP или CD36 (Schaffer and Lodish, 1994; Gimeno et al., 2003; Bharadwaj et al., 2010). Как только FFAs попадают в цитозоль, они этерифицируются до CoA с помощью ферментов жирной ацил-CoA-синтазы, образуя длинноцепочечные жирные ацил-CoA (Chiu et al., 2001, 2005). Эти жирные ацил-КоА могут затем перемещаться в митохондрии через CPT1 и CPT2. CPT1 превращает длинноцепочечный жирный ацил-КоА в длинноцепочечный ацилкарнитин на внешней митохондриальной мембране, который затем впоследствии превращается обратно в длинноцепочечный жирный ацил-КоА с помощью CPT2 во внутренней мембране митохондрий (Murthy and Pande, 1984; McGarry and Brown, 1997 ).Как упоминалось ранее, основная точка регуляции транспорта жирного ацил-КоА в митохондрии включает CPT1, который сильно ингибируется присутствием малонил-КоА (Foster, 2012). Уровни малонил-КоА определяются балансом синтеза ацетил-КоА через АСС и разложением малонил-КоА декарбоксилазой малонил-КоА (Dyck, Lopaschuk, 2002; Ussher and Lopaschuk, 2008). Например, цитрат, продуцируемый циклом TCA, может перемещаться в цитозоль и активировать ACC (Lane et al., 1970; Beaty and Lane, 1983), что приводит к большему производству малонил-КоА и реакции обратной связи, которая снижает окисление митохондриальных ЖК.

Во время HF жирные ацилкарнитины в цитозоле и сарколемме накапливаются в 10 раз больше их нормальных уровней, особенно в областях сердца, подверженных ишемии. В 1980-х годах была выдвинута гипотеза о взаимосвязи между накоплением липидов и электрическими нарушениями (Corr et al., 1989). С тех пор было установлено несколько путей, с помощью которых жирные ацилкарнитины влияют на функцию ионных каналов и, следовательно, на аритмогенные события.Активные формы кислорода (ROS), генерируемые жирными ацилкарнитинами, взаимодействуют с окислительно-восстановительными каналами, такими как рецептор рианодина, таким образом модулируя высвобождение кальция из SR во время сокращения. Пальмитоилкарнитин, жирный ацилкарнитин, увеличивает окисление рианодинового рецептора 2, что приводит к длительной утечке кальция после открытия (Roussel et al., 2015). Прямая инфузия пальмитоилкарнитина на уровнях, наблюдаемых при диабетической кардиомиопатии, является независимо аритмогенной у здоровых животных (Roussel et al., 2015). Воздействие пальмитоилкарнитина на кардиомиоциты индуцирует медленно инактивируемый натриевый ток, влияя на инактивацию тока, тем самым увеличивая внутриклеточную концентрацию натрия. Впоследствии пальмитоилкарнитин ингибировал обменник натрия-калия примерно на 13%, вызывая повышение внутриклеточного кальция (Wu and Corr, 1995). Более того, известно, что длинноцепочечные ацилкарнитины снижают проводимость щелевого соединения на 68%, явление, которое было связано с преимущественным накоплением эндогенных длинноцепочечных ацилкарнитинов в сарколемме во время гипоксии (Wu et al., 1993). Эти эффекты изменяют частоту возникновения деполяризаций на ранних этапах, отложенных после деполяризаций и распространения потенциала действия, способствуя развитию аритмий.

Помимо некоторых липидов, которые могут напрямую вызывать липотоксичность, таких как церамиды и DG, ROS образуются как побочный продукт ETC, который может вызывать клеточный стресс. АФК образуются при утечке электронов из митохондриальной внеземной среды, позволяя свободным электронам восстанавливать молекулярный кислород (Turrens, 2003). Определенные патологические состояния, такие как инфаркт миокарда и сердечная недостаточность, могут увеличивать продукцию АФК за счет утечки митохондриальной мембраны.Повышение митохондриальных АФК может повредить комплексы ETC, дополнительно нарушая выработку АТФ в сердечной недостаточности (Murray et al., 2003). Это приводит к порочному кругу, в котором утечка электронов увеличивает образование ROS, а образование ROS изменяет ETC, способствуя дополнительному производству ROS. АФК могут повреждать сложные белки ETC и могут реагировать с полиненасыщенными ЖК, что усиливает образование перекисных липидов, которые могут нарушать регуляцию фосфолипидных мембран (Mylonas and Kouretas, 1999). У людей с диабетической кардиомиопатией и кардиомиопатией, связанной с ожирением, резистентность к инсулину снижает поглощение и утилизацию глюкозы, увеличивая накопление сердечных липидов (Boudina and Abel, 2007; Montaigne et al., 2014). Таким образом, нарушения метаболизма сердечных липидов, которые снижают мобилизацию и окисление внутриклеточных TG-производных FA, способствуют накоплению внутриклеточных TG (McGavock et al., 2007; O’Donnell et al., 2008). Интересно, что, подобно цитрату, инсулин также ингибирует окисление ЖК за счет активации ACC (Witters and Kemp, 1992). При сердечной недостаточности индуцированное инсулином ингибирование окисления ЖК нарушается, но эффект хронической дисрегуляции генов, связанных с метаболизмом ЖК, преобладает, так что TG и DG все еще накапливаются (Inoguchi et al., 1992; Zhang et al., 2013; Фукусима и Лопасчук, 2016).

Глюкотоксичность

Глюкотоксичность характеризуется внутриклеточным накоплением метаболитов глюкозы и последующим нарушением опосредованного глюкозой окислительного фосфорилирования. При множественной этиологии сердечной недостаточности, такой как гипертрофия левого желудочка, сердце увеличивает свою зависимость от производства гликолитической энергии с сохранением кислорода. Хотя поглощение глюкозы увеличивается, окислительное фосфорилирование снижается или остается неизменным (Mori et al., 2013; Ли и др., 2017а). У пациентов с сердечной недостаточностью усиленный гликолиз не связан с окислительным фосфорилированием или выработкой митохондриальной энергии, что приводит к накоплению побочных продуктов гликолиза, таких как лактат и протоны (Diakos et al., 2016). Эти побочные продукты гликолиза могут приводить к ацидозу, вызывая аберрации в АТФазах, которые регулируют цитозольный Na ⁺ и Ca ²⁺ , что в конечном итоге снижает сократимость сердца (Fiolet and Baartscheer, 2000; Jaswal et al., 2011).

Высокий уровень глюкозы сам по себе может способствовать патологическому развитию сердца за счет ускорения гипертрофии, стимулирования стресса ER, увеличения продукции ROS и, в конечном итоге, приводит к апоптозу (Ng et al., 2018; Zhang X. et al., 2018; Ши и др., 2019). Когда гликолиз не связан с окислительным фосфорилированием, гликолиз производит гликолитические промежуточные соединения, которые могут ускорять поток через неанаплевротические пути, такие как пентозофосфатный путь (PPP), путь биосинтеза гексозамина или челночный перенос лактата (Gupte et al., 2006; Gibb et al., 2017). В частности, повышенный поток через PPP наблюдается как при гипертрофической, так и при хронической HF (Meerson et al., 1967; Zimmer and Peffer, 1986). Ли и его коллеги недавно продемонстрировали, что восстановление окисления глюкозы путем ингибирования киназы пируватдегидрогеназы (PDK) 4, фермента, контролирующего скорость окисления глюкозы, улучшает сердечную функцию и поглощение глюкозы после ишемического реперфузионного повреждения (Li et al., 2017а). Повышенное воздействие глюкозы в течение длительного периода снижает катаболизм BCAA, что приводит к накоплению метаболитов BCAA и BCAA (Zhang X. et al., 2018). Хорошо известно, что лейцин, BCAA, является мощным активатором пути передачи сигналов рапамицина (mTOR) млекопитающих-мишеней (Xu and Brink, 2016). Повышенная передача сигналов mTOR, известного регулятора роста и метаболизма клеток, способствует прогрессированию сердечной гипертрофии и гибели клеток (Xu and Brink, 2016). Более того, было показано, что повышенное воздействие глюкозы изменяет miRNA, которые контролируют экспрессию белка и тем самым регулируют общий метаболизм клеток.Напр., Повышение уровня miRNA-195 активирует множественные гены, связанные с гипертрофическим развитием. Экзогенное введение этого олигонуклеотида может способствовать гипертрофии и изменять функцию митохондрий сердца, в то время как дополнительный олигонуклеотид обеспечивает защитный эффект (Shi et al., 2019; Wang et al., 2019). Наконец, было показано, что повышенное использование глюкозы вызывает рост клеток (Kolwicz et al., 2013; Shao et al., 2018) и изменяет эпигенетическую регуляцию в ядре (Shao et al., 2018; Lombardi et al., 2019). Несмотря на то, что повышение уровня глюкозы, по-видимому, является важным сигнальным механизмом для роста и дифференцировки клеток, конкретные механизмы, подробно описывающие, как хроническое воздействие высоких уровней глюкозы приводит к глюкотоксичности, еще предстоит охарактеризовать.

Глюкотоксичность способствует гликированию и гликозилированию белков, которые являются неферментативными и ферментативными модификациями белков, опосредованными углеводами, соответственно. Эти изменения влияют на многие пути, имеющие отношение к взаимосвязи структуры миокарда и функции.Повышенное гликирование стимулирует образование конечных продуктов гликирования, которые накапливаются в тканях и способствуют воспалению и последующим структурным изменениям, а именно фиброзу (Dziubak et al., 2018). Отложение конечных продуктов гликирования способствует возникновению электрических аномалий за счет изменений цитоскелета миоцитов, изменения активности ионных каналов и повреждения местной вегетативной нервной системы, которая способствует регулированию сердечного ритма (Balcıolu and Müderrisolu, 2015).Конечные продукты усовершенствованного гликирования специфически ингибируют потенциал-управляемые каналы K ⁺ , Kv-каналы, которые играют главную роль в сердечной микроциркуляции и вторичную роль в реполяризации предсердий, способствуя метаболическому ремоделированию и аритмогенной восприимчивости (Bai et al., 2015; Su et al., 2015; Su et al. др., 2015). К реполяризации предсердий и проводимости Гиса-Пуркинье связано усиление N-гликозилирования калиевого канала K _{2 P} , усиливая его функцию и транспорт к клеточной мембране.Интересно, что в то время как острое или хроническое воздействие высокой глюкозы увеличивает N-гликозилирование канала K _{2 P} , хроническое воздействие приводит к подавлению его экспрессии (Wiedmann et al., 2019). Острая гипергликемия способствует ковалентной модификации CaMKII с помощью O-связанного N-ацетилглюкозамина (O-GlcNAc) в Ser279, который активирует CaMKII автономно, что приводит к молекулярной памяти при снижении концентрации кальция (Erickson et al., 2013). Повышенное содержание CaMKII, модифицированного O-GlcNAc, которое наблюдается в сердце человека с диабетом, усиливает CaMKII-зависимую активацию спонтанного высвобождения кальция SR, что приводит к увеличению преждевременных желудочковых комплексов, которые способствуют аритмогенности (Erickson et al., 2013). Более того, потенциалзависимые натриевые каналы, основной ионный ток, ответственный за деполяризацию желудочковой мембраны, также сильно модулируются основанными на глюкозе и другими посттрансляционными модификациями, которые могут нарушаться метаболизмом. Например, регуляция гликозилирования Nav1.5 и активности сиалилтрансферазы влияет на потенциал-зависимую активность натрия и склонность к аритмиям (Ufret-Vincenty et al., 2001; Ednie et al., 2013). Более того, воздействие высокого уровня глюкозы на клетки СНО, временно сверхэкспрессирующие человеческий Nav1.5 привел к сдвигу вправо в зависимости проводимости от напряжения и установившейся быстрой инактивации, что было приписано наблюдаемому увеличению ROS (Fouda et al., 2020). Остается определить, имеет ли этот механизм отношение к сердечным клеткам.

Метаболизм кетоновых тел

При HF утилизация сердечного субстрата глюкозы и ЖК снижается с одновременным увеличением зависимости от кетоновых тел и BCAA (Kolwicz et al., 2013; Aubert et al., 2016; Bedi et al., 2016) .В гипертрофированном и больном сердце метаболизм кетоновых тел дополняет выработку энергии после снижения окисления ЖК (Aubert et al., 2016). Кетоны в основном продуцируются в гепатоцитах и ​​образуют ацетил-КоА посредством трансферазы 3-оксокислоты-КоА (SCOT) во внепеченочной ткани для выработки энергии (Laffel, 1999). Основным фактором, определяющим скорость окисления сердечных кетонов, являются уровни циркулирующих кетонов (Laffel, 1999; Ikegami et al., 2017). При сердечной недостаточности у человека утилизация кетонов играет важную роль в поддержании сердечного метаболизма (Aubert et al., 2016; Беди и др., 2016). Недавно Шугар и его коллеги сообщили, что у мышей, подвергшихся TAC с помощью кардиомиоцит-специфической абляции SCOT (фермента, ограничивающего скорость окисления кетонов), наблюдается усиление митохондриальной дисфункции и ускоренное патологическое ремоделирование сердца (Schugar et al., 2014). Кроме того, сверхэкспрессия сердечной D-β-гидроксибутиратдегидрогеназы 1 (BDh2) снижает АФК и апоптоз у мышей, подвергшихся воздействию ТАС (Uchihashi et al., 2017). Исследования на изолированных кардиомиоцитах крыс, подвергшихся симулированной гипоксии, показали, что β-гидроксибутират увеличивает сокращение и кальций в зависимости от дозы (Klos et al., 2019). Эксперименты на изолированном рабочем сердце, подвергнутом 4-недельному лечению ТАС, показали, что усиление окисления кетоновых тел увеличивает выработку энергии, хотя не показало значительного улучшения сердечной эффективности (Ho et al., 2019). Таким образом, повышенное окисление кетонов миокарда может быть адаптивным механизмом для сердечной недостаточности. Эти результаты на животных моделях подтверждаются недавними открытиями у людей с хронической сердечной недостаточностью, которые показывают снижение экспрессии белков утилизации липидов с повышенной экспрессией катаболических генов кетонов (Aubert et al., 2016; Беди и др., 2016).

В последнее время стала популярной «кетогенная диета», но остается неизвестным, является ли усиление долгосрочного окисления кетонов адаптивным или дезадаптирующим для человеческого сердца. Есть опасения по поводу общего использования этой диеты, особенно у людей с ожирением и диабетом с повышенным риском SCA / SCD. В настоящее время оказывается, что польза от потери веса, связанная с этой диетой, может перевесить возможные неблагоприятные сердечные метаболические изменения (Harvey et al., 2019). У мышей дикого типа кетогенная диета увеличивает гены окисления кетонов, снижает профили генов, связанные с утилизацией глюкозы, и не изменяет экспрессию генов утилизации ЖК (Shimizu et al., 2018). Тем не менее, долгосрочные эффекты увеличения биоэнергетики кетонов еще предстоит полностью детализировать.

BCAA Метаболизм

Аминокислоты с разветвленной цепью могут метаболизироваться в сердечной мышце через комплекс дегидрогеназы α-кетокислоты с разветвленной цепью (BCKDH) (Neinast et al., 2019). Изменения сердечного метаболизма BCAA связаны с сердечными патологиями. Например, дефектный катаболизм BCAA нарушает передачу сигналов глюкозы и повышает чувствительность сердца к ишемическому реперфузионному повреждению (Li et al., 2017б). Экспрессия катаболических ферментов BCAA снижается у пациентов с сердечной недостаточностью в сочетании с повышенным уровнем BCAA и кетокислот с разветвленной цепью (Sun H. et al., 2016). Фактически, исследования на мышах, индуцированных TAC, показывают, что увеличение метаболизма BCAA сохраняет структуру и функцию сердца (Chen et al., 2019). Добавки BCAA и в целом диеты с высоким содержанием белка являются распространенной практикой для достижения желаемых физиологических результатов, например, при тренировках с отягощениями. В крупном наблюдательном исследовании выяснилось, что как низкий (<1 г, / кг массы тела), так и высокий белок (> 1.38 г ( г / кг массы тела) связано с повышенным риском сердечно-сосудистых событий, а также со смертностью от всех причин, даже с учетом факторов риска и функции почек (Halbesma et al., 2009). Однако конкретные выводы относительно элемента BCAA в этих диетических классификациях требуют дальнейших исследований. BCAA составляют лишь небольшую часть от общего потребления белка, и диеты с высоким содержанием белка в наблюдательных исследованиях, скорее всего, будут различаться по составу макронутриентов и микронутриентов. Добавки BCAA в дополнение к тренировкам с отягощениями у пациентов с сердечной недостаточностью на поздних стадиях не улучшают физические и функциональные возможности (Pineda-Juarez et al., 2016). Тем не менее, многочисленные клинические испытания продолжают изучать потенциальное взаимодействие между метаболизмом BCAA, добавками BCAA и упражнениями при различных типах СН (Halbesma et al., 2009; Pineda-Juarez et al., 2016).

Патологическая функция митохондрий

Работа с митохондриями с кальцием

Ухудшение сократительной механики сердца, которое является гипертрофированным, расширенным или фиброзным, коррелирует с измененной связью возбуждения-сокращения и нарушением биоэнергетики (Franz et al., 1992; Nishimura et al., 2006). Для создания сократительной силы требуется передача сигналов кальция; в то время как внутриклеточный кальций SR подробно рассматривается в другом месте (Eisner et al., 2020), в этом разделе мы специально дадим краткий обзор работы с кальцием в митохондриях. Динамика кальция в митохондриях определяется соотношением АТФ / АДФ, уровнями экспрессии транспортеров и другими регуляторными сигналами (Zhou and Tian, ​​2018). Поступлению кальция во внутреннюю мембрану митохондрий может способствовать митохондриальный унипортер кальция (MCU).Системные исследования нокаута MCU не выявили какого-либо основного базового фенотипа, хотя обработка митохондриальным кальцием была снижена (Pan et al., 2013). Специфическая для сердца делеция MCU привела к улучшению сердечной функции после IR (Luongo et al., 2015), поддерживая идею о том, что MCU не влияет на исходную физиологию, а вместо этого модулирует активную регуляцию энергии за счет увеличения сократимости или передачи сигналов симпатического стресса. Более того, недавно было показано, что MICU1, регулятор MCU (Mallilankaraman et al., 2012), обладает дополнительной функцией, когда он контролирует соединение крист и закрепление комплекса MCU (Gottschalk et al., 2019). Однако экструзия митохондриального кальция зависит от митохондриального обменника Na / Ca (NCLX). Мышиные модели индуцибельного кардиоспецифического нокаута NCLX увеличивали аритмогенность и SCD, в то время как сверхэкспрессия NCLX оказывала кардиозащитное действие после IR (Luongo et al., 2017). Экструзия кальция также может быть вызвана через пору перехода митохондриальной проницаемости (МРТР), которая способствует передаче сигналов апоптоза. Хотя молекулярная идентичность MPTP является спорной и неизвестной, недавние исследования показали, что димеризация АТФ-синтазы F1F0 ответственна за поры, образующие MPTP (Urbani et al., 2019), с заметной ролью c-субъединицы АТФазы в образовании МРТР (Негинская и др., 2019). Что наиболее важно, недавние исследования связали значимость митохондриальной динамики кальция с сердечной патологией человека. У крыс с диабетом экспрессия сердечных митохондриальных MCU снижается, что снижает митохондриальный кальций и, следовательно, притупляет активность пируватдегидрогеназы, которая является ограничивающим скорость процессом окисления глюкозы (Suarez et al., 2018). Согласны исследования, показывающие снижение уровней MCU и MICU1 в сердечной ткани у пациентов с ишемической сердечной недостаточностью (Luongo et al., 2015). Возможность и специфичность фармакологического воздействия на эти митохондриальные каналы и сигнальные пути еще предстоит определить.

Генерация митохондриальных АФК

АФК образуются при утечке электронов из митохондриального ETC, позволяя свободным электронам восстанавливать молекулярный кислород (Turrens, 2003). Определенные патологические состояния, такие как инфаркт миокарда и сердечная недостаточность, увеличивают продукцию АФК за счет утечки митохондриальной мембраны. Повышение митохондриальных АФК повреждает комплексы ETC, дополнительно нарушая выработку АТФ в сердечной недостаточности (Murray et al., 2003; Redout et al., 2007; Dubouchaud et al., 2018). Генерация АФК согласуется с ранее обсуждавшимися изменениями в динамике митохондриального кальция и снижением окислительного фосфорилирования (Ide et al., 1999; Zhang H. et al., 2018). Дисфункция комплекса 1, 2 и 3 ETC была связана с производством ROS (Redout et al., 2007; Dubouchaud et al., 2018). АФК также может запускать обратимое, временное и минимально согласованное открытие МФТП, который, как считается, выполняет домашнюю физиологическую функцию высвобождения АФК в цитозоль.Длительная генерация ROS запускает открытие MPTP, что приводит к индуцированному ROS высвобождению ROS, способствуя разрушению митохондрий, которые могут распространяться внутри митохондрий, достигая высшей точки в гибели клеток (Zorov et al., 2000). Интересно, что делеция cyclophilin-D, регулятора MPTP, приводит к устойчивости к открытию MPTP и повышению выживаемости клеток после IR (Baines et al., 2005). Кроме того, потеря циклофилина-D привела к большей гипертрофии и HF (Elrod et al., 2010). Уровни кислорода в митохондриях можно определить с помощью локализованной в митохондриях НАДФН-оксидазы 4 (Nox4).В отличие от других членов семейства Nox, Nox4 является конститутивно активным, где 90% потока электронов через изолированный Nox4 производит H ₂ O ₂ и 10% образует супероксид (Nisimoto et al., 2014). Специфическая для сердца избыточная экспрессия Nox4 пагубна для сердечной функции после ишемического реперфузионного повреждения (Ago et al., 2010), усиливая решающую роль, которую Nox4 играет в регуляции функции миоцитов. Обширный обзор митохондриальных АФК можно найти в другом месте (Cadenas, 2018).

Существует тесная связь между АФК и дисфункцией сердечных ионных каналов, напрямую влияющая на электрофизиологию сердца, сократительную недостаточность и ВСС.Например, рецептор рианодина может окисляться АФК, что приводит к изменению высвобождения кальция (Roussel et al., 2015). Тело сонной артерии — это группа нейросенсорных клеток, которые ощущают оксигенацию крови и передают информацию о вентиляции и адренергической стимуляции для увеличения кровотока в ответ на ишемию. На каналы, управляемые напряжением, калиевые каналы (Kv) оказывают значительное влияние окислительно-восстановительные реакции в коронарной сосудистой сети и теле сонной артерии. В результате измененного метаболизма увеличивается количество АФК в коронарной сосудистой сети и сонной артерии, что приводит к увеличению скорости оксигенации и перфузии в попытке уменьшить воздействие гипоксии (Rogers et al., 2006; Морено-Домингес и др., 2020). В этом случае АФК играет важную прямую роль в гиперемической реакции на повышенный сердечный выброс. Тем не менее, длительная активация этого механизма из-за метаболического или структурного ремоделирования имеет неблагоприятные последствия, поскольку ROS изменяет множество жизненно важных сердечных путей, которые способствуют SCD. Хотя Kv-каналы также обнаруживаются в других частях сердца, включая сино-предсердный узел и систему Гиса-Пуркинье, то, как ROS изменяет распространение потенциала действия в этих специализированных сердечных клетках, в настоящее время неизвестно.Важно отметить, что Kv-каналы имеют различный состав субъединиц в различных тканях, а также модулируются другими клеточными окислительно-восстановительными агентами, такими как NADH и NADPH, которые увеличивают активность Kv-каналов (Dwenger et al., 2018). Активация Kv-канала через ROS в остром адаптивном механизме, таком как усиление оксигенации и перфузии, контрастирует с ингибированием Kv-канала гликированием и продуктами, обсуждаемыми в разделе «Глюкотоксичность» (Su et al., 2015; Moreno-Dominguez et al., 2020) . Хотя разумно заключить, что метаболическая токсичность нарушит регуляцию этого семейства ионных каналов, необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, как модификации ROS различных ионных каналов интегрируются в результирующую аритмию сердца.

Прошлые и текущие терапевтические вмешательства для улучшения метаболизма глюкозы и ЖК

Клинические подходы к модулированию метаболизма глюкозы

Взаимодействие между инсулинорезистентностью и диабетической кардиомиопатией стало основным фактором для разработки методов лечения, которые усиливают метаболизм глюкозы. Усиление усвоения глюкозы было предпринято с помощью инфузии инсулина, называемой терапией глюкоза-инсулин-калий (GIK), которая включала воздействие высоких концентраций инсулина во время острой ишемии (Sodi-Pallares et al., 1962). Некоторые исследования показали, что инфузия ГИК во время ишемии уменьшала размер инфаркта и улучшала постишемическую сердечную дисфункцию, но клинические испытания были непоследовательными, и для этих пациентов был необходим тщательный контроль уровня глюкозы (Van den Berghe et al., 2003; Malmberg et al., 2005). GLP1 может увеличивать поглощение глюкозы за счет увеличения экспрессии GLUT2 в островках поджелудочной железы (Villanueva-Penacarrillo et al., 2001). Эксенатид — это агонист рецептора GLP1 человека, который в настоящее время исследуется в качестве возможного вспомогательного средства для лечения сердечной недостаточности.Исследование, проведенное в 2007 году, показало, что у пациентов, получавших эксенатид, снизилась смертность от сердечно-сосудистых причин по сравнению с пациентами, получавшими плацебо или стандартную помощь (Erdmann et al., 2007). Эксенатид также может способствовать вазорелаксации из-за эффекта открытия каналов K _ATP и, следовательно, предотвращения дисфункции сосудов (Selley et al., 2014). Напротив, недавние исследования не показали значительного улучшения сердечно-сосудистых событий у пациентов с СД2 (Mentz et al., 2018). Лираглутид — это одобренный FDA препарат, который в настоящее время используется для лечения пациентов с СД2. Лираглутид также активирует рецептор GLP1 и в настоящее время исследуется как потенциальное средство для лечения HF. Пациенты с СД2, получавшие лираглутид, имели более высокие показатели смертности по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (Cohen and Beckey, 2016). Циркулирующий GLP1 быстро метаболизируется дипептидилпептидазой (DPP) -IV, и, таким образом, ингибиторы DPP-IV можно использовать в качестве адъюванта с агонистами GLP1 для повышения эффективности GLP1 (Deacon, 2004).Одно исследование продемонстрировало, что ингибитор DPP-IV, ситаглиптин, улучшает функцию левого желудочка у пациентов с ишемической болезнью сердца (Read et al., 2010). Было высказано предположение, что механизм кардиопротекторного действия ситаглиптина заключается в повышении регуляции канала транзиторного рецепторного потенциала (TRP), что приводит к увеличению притока Ca ²⁺ (Al-Awar et al., 2018). Напротив, недавнее исследование не показало никакой пользы от снижения риска сердечной недостаточности у пациентов с диабетом, получавших ситаглиптин (Nauck et al., 2019).

Пируват — ключевой гликолитический метаболит, который оказывает положительное инотропное действие как на здоровое, так и на дисфункциональное сердце, улучшая функцию левого желудочка (Mentzer et al., 1989). Пируват может усиливать инотропный ответ соединений β-адренергических рецепторов и приводить к увеличению внутриклеточных переходных процессов Ca ²⁺ за счет улучшения SERCA в поврежденном миокарде человека (Hermann et al., 2002). Комплекс пируватдегидрогеназы (PDC) метаболизирует пируват до ацетил-CoA, а PDK инактивирует этот комплекс посредством фосфорилирования, что приводит к накоплению метаболитов глюкозы.Ингибирование PDK с помощью дихлорацетата (DCA) — это один из подходов, который увеличивает утилизацию глюкозы в сердце (Stacpoole et al., 1998). Клинические данные показали, что DCA может слабо улучшать сердечную функцию за счет регуляции потенциал-управляемых каналов K ⁺ , но, к сожалению, это соединение имеет большой риск токсичности для печени, почек и нервной системы (Michelakis et al., 2002 ). Другие альтернативные соединения, которые в настоящее время разрабатываются для ингибирования PDK, также показали значительные побочные эффекты на многие органы (Morrell et al., 2003; Рош и Хиромаса, 2007). В настоящее время другой эффективный модулятор PDK, PS10, оценивается как потенциальная лекарственная мишень (Wu et al., 2018). Более того, SGLT2 экспрессируются в ранних проксимальных канальцах почек (Vallon et al., 2011), и хотя ингибиторы SGLT2 были разработаны с целью улучшения контроля глюкозы у пациентов с диабетом за счет их влияния на реабсорбцию натрия и глюкозы в почках. функция, это вызвало энтузиазм в лечении HF. Исследование EMPA показало, что у пациентов с СД2, получавших эмпаглифлозин, относительный риск смерти от сердечно-сосудистых причин снизился на 38% (Zinman et al., 2015). Эмпаглифлозин также значительно регулирует обмен кальция и натрия, что может быть потенциальным механизмом кардиозащитного эффекта (Lee et al., 2019). Хотя существует консенсус в отношении того, что улучшение метаболизма глюкозы является привлекательным фармакологическим вмешательством, специфические, безопасные и эффективные соединения, которые оказывают положительное влияние на сердечно-сосудистую систему, все еще нуждаются в разработке.

Терапевтические стратегии, направленные на использование жирных кислот

Поскольку использование митохондриальных ЖК зависит от СРТ-1, этот переносчик является привлекательной фармакологической мишенью для HF, так что ингибирование окисления ЖК может привести к параллельному увеличению использования глюкозы (Xu et al., 1995). Пергексилин малеат был разработан как антиангинальное лекарство в 1970-х годах (Ashrafian et al., 2007). Он потенциально ингибирует поглощение жирно-ацил-КоА через митохондриальный CPT-1 (Murray et al., 2005), и это ингибирование метаболизма FA улучшает фракцию выброса левого желудочка (ФВЛЖ) у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (Lee et al., 2005). Пергексилин также потенциально защищает сердце от сердечной дисфункции, ингибируя каналы человеческого гена, связанного с эфирным движением (HERG) (Walker et al., 1999). Этомоксир — необратимый ингибитор СРТ-1 (Лопасчук и др., 1988), которые также увеличивали экспрессию SERCA2a, улучшая обработку SR Ca ²⁺ и сердечную функцию (Vetter and Rupp, 1994). Впервые он был разработан и испытан в клинических испытаниях в 1984 году, прошел фазы I и II и стал многообещающим лекарством для пациентов с сердечной недостаточностью (Schmidt-Schweda and Holubarsch, 2000). К сожалению, лечение этимоксиром привело к аномально высоким уровням трансаминаз в печени и теперь используется только в качестве экспериментального инструмента для ингибирования окисления ЖК (Holubarsch et al., 2007).

Триметазидин является ингибитором 3-кетоацил-КоА тиолазы, конечного фермента β-окисления ЖК (Kantor et al., 2000; Лопасчук и др., 2003). Обработка триметазидином уменьшала окисление ЖК и вызывала компенсаторное увеличение окисления глюкозы. Триметазидин также снижает накопление молочной кислоты, вызванное накоплением жирных кислот. Кроме того, этот препарат изменял кальциевую динамику, подавляя активность SERCA и изменяя плотность каналов Ca ²⁺ в кардиомиоцитах, влияя на систолическую и диастолическую функцию левого желудочка (Kiyosue et al., 1986; Banach et al., 2006; Meng et al. , 2006).В клинических испытаниях триметазидин значительно увеличивал ФВЛЖ (Vitale et al., 2004), перфузию миокарда, окислительный метаболизм и эффективность работы (Fragasso et al., 2006) и исследуется в качестве потенциальной терапевтической стратегии для пациентов с сердечной недостаточностью (Dezsi, 2016 ).

Ранолазин был одобрен FDA в 2006 году для лечения стабильной стенокардии (Reddy et al., 2010). Первоначально считалось, что ранолазин ингибирует метаболизм ЖК аналогично триметазидину, но концентрация препарата, необходимая для ингибирования β-окисления ЖК, была намного выше рекомендованной терапевтической дозы, что указывает на альтернативный механизм действия (McCormack et al., 1996). Исследования показывают, что основным механизмом действия ранолазина является ингибирование позднего натриевого тока и диастолической перегрузки Ca ²⁺ , что приносит пользу пациентам с диастолической дисфункцией (Antzelevitch et al., 2004; Belardinelli et al., 2006; Fraser et al. др., 2006). В клинических исследованиях было показано, что ранолазин обладает терапевтической эффективностью при многих видах кардиомиопатий (Sossalla et al., 2008; Maier et al., 2013).

Наконец, PPAR являются ключевыми транскрипционными факторами, которые регулируют поглощение и метаболизм FA, а модуляция различных членов семейства PPAR может иметь положительное влияние на HF.Экспрессия PPARα снижается во время TAC-индуцированной HF (Kaimoto et al., 2017). Однако сердца крыс с ишемической недостаточностью, получавших фенофибрат, агонист PPARα, не показали улучшения функции левого желудочка (Morgan et al., 2006). Кроме того, лечение фенофибратом может привести к дисфункции левого желудочка у мышей с гипертензией (Ogata et al., 2004; Brigadeau et al., 2007). Последующее наблюдение в рамках исследования ACCORD подтвердило исходные общие нейтральные результаты исследования, но выявило положительное влияние терапии фенофибратом на снижение сердечно-сосудистых заболеваний у определенной группы участников с диабетом, гипертриглицеридемией и холестерином липопротеинов низкой высокой плотности (Elam и другие., 2017). Агонисты PPARγ в настоящее время используются для лечения СД2 с предполагаемым косвенным воздействием на сердечно-сосудистые заболевания (Elam et al., 2011). обобщает предыдущие и текущие терапевтические вмешательства для метаболизма глюкозы и ЖК.

ТАБЛИЦА 2

Терапевтические вмешательства, которые могут регулировать метаболизм глюкозы и ЖК.

	Цель	Название	Клиническое использование	События аритмии	Ссылки
Метаболизм глюкозы	Агонист GLP-1	Эксенатид	В стадии исследования — нет значительного преимущества	Да , неизвестное ионное изменение	Mentz et al.Лираглутид	, 2018 г.	Read et al., 2010; Nauck et al., 2019
	Ингибитор SGLT2	Эмпаглифлоксин	Контроль глюкозы — польза для сердца изучается	Антиаритмический эффект через регулирует Na + -Ca 2+ обменник	Zinman et al., 2015
	Ингибитор PDK	Дихлорацетат (DCA)	Токсичность	Нет	Stacpoole et al., 1998
		PS10	На стадии исследования	Еще не определено	Wu et al., 2018
Метаболизм жирных кислот	Ингибитор CPT-1	Этомоксир	Побочные эффекты	Антиаритмический эффект за счет улучшения Ca 2+ обработка	Vetter and Rupp, 1994; Holubarsch et al., 2007
		Пергексилин малеат	В стадии исследования	Антиаритмический эффект через ингибирование каналов HERG	Ли и др., 2005
	Ингибитор β-окисления	Триметазидин	На стадии исследования	Антиаритмический эффект посредством модификации Ca 2+ каналов	Fragasso et al., 2006; Dezsi, 2016
		Ранолазин	В стадии исследования	Антиаритмический эффект за счет регулирования как Na + , так и Ca 2+	Sossalla et al., 2008; Maier et al., 2013
	Агонист PPARα	Фенофибрат	В стадии исследования	Антиаритмический эффект через канал K +	Morgan et al., 2006; Elam et al., 2011, 2017

Изменения в метаболизме миокарда, предшествующие внезапной сердечной смерти

Abstract

Болезни сердца широко признаны в качестве основной причины смерти во всем мире и являются ведущей причиной смертности в Соединенных Штатах.Вековые исследования были сосредоточены на определении механистических изменений, которые управляют сердечным патогенезом, однако внезапная сердечная смерть (ВСС) остается распространенным непредсказуемым событием, уносящим жизни в любой возрастной группе. Сердце снабжает кровью все ткани, поддерживая постоянную электрическую и гормональную обратную связь с другими частями тела. Таким образом, недавние исследования были сосредоточены на понимании того, как электрические и структурные свойства миокарда изменяются сердечным метаболизмом и различными сигнальными путями, связанными с ним.Важность сердечного метаболизма в поддержании функции миокарда или ее отсутствие иллюстрируется сдвигами в предпочтении сердечного субстрата во время нормального развития и различных патологических состояний. Например, при многих типах сердечных патологий сообщалось о переходе от окисления жирных кислот (ЖК) к выработке гликолитической энергии с сохранением кислорода. В сочетании с разобщением гликолиза и окисления глюкозы это приводит к накоплению нежелательных уровней промежуточных метаболитов.В результате накопление промежуточных метаболитов влияет на функцию митохондрий сердца и нарушает регуляцию метаболических путей с помощью нескольких механизмов, которые будут рассмотрены здесь. Важно отметить, что обращение вспять метаболической дезадаптации, как было показано, вызывает положительные терапевтические эффекты, ограничивая ремоделирование сердца и, по крайней мере, частично восстанавливая сократительную эффективность. Здесь лежащие в основе метаболические адаптации в ряде патологических состояний, а также недавно обнаруженные последующие эффекты использования различных субстратов обеспечивают руководство для будущего терапевтического воздействия.Здесь мы рассмотрим последние данные об изменениях в использовании субстрата в здоровом и больном сердце, метаболических путях, управляющих сердечным патогенезом, функции митохондрий в пораженном миокарде и потенциальных терапевтических вмешательствах, основанных на метаболизме, при заболевании.

Ключевые слова: митохондрии, сердечная недостаточность, внезапная сердечная смерть, утилизация субстратов, липотоксичность, глюкотоксичность

Введение

Сердечно-сосудистые заболевания являются причиной смерти номер один в Соединенных Штатах и ​​во всем мире, на их долю приходится около 17 смертей.9 миллионов смертей во всем мире в 2015 году (Benjamin et al., 2018). По мере экспоненциального роста заболеваемости сердечными заболеваниями, оценки показывают, что к 2035 году расходы, связанные с хроническими сердечными заболеваниями, превысят один триллион долларов (Benjamin et al., 2018). Распространенным конечным событием сердечно-сосудистых заболеваний является внезапная остановка сердца (ВСС), приводящая к внезапной сердечной смерти (ВСС). SCA часто возникает в результате желудочковых тахиаритмий или фибрилляции желудочков, вызванных дисфункциональной связью сокращения возбуждения.Возникновение сердцебиения является внутренним электрическим феноменом сердца, когда электрические импульсы возбуждаются кардиостимуляторами в сино-предсердном узле, которые распространяются через систему пучка Гиса-Пуркинье, что в конечном итоге приводит к синхронному сокращению желудочков (Jalife et al., 2009). ). Сокращение желудочков — это высокоэнергетический процесс, поскольку сердце является наиболее метаболически требовательным органом нашего тела, сокращаясь примерно 3 миллиарда раз в течение средней продолжительности жизни 75 лет. Несмотря на эту чрезвычайно высокую потребность в энергии, запасы АТФ в миокарде относительно низкие с полным оборотом пула АТФ в миокарде каждые 10 с (Neely and Morgan, 1974).Для достижения этой высокой биоэнергетической связи с механическим сокращением миокард использует спектр циркулирующих энергетических субстратов, таких как ЖК, глюкоза, лактат, аминокислоты с разветвленной цепью (BCAA) и кетоновые тела (). Эти цитозольные метаболиты ферментативно обрабатываются, в конечном итоге сходясь с образованием ацетил-КоА и / или восстановленных переносчиков нуклеотидных электронов (FADH ₂ и NADH), которые через цепь переноса электронов (ETC) используются для развития движущей силы протона. стимулирование производства АТФ.

Упрощенная схема утилизации сердечного субстрата и субстрат-ограничивающих / ключевых процессов. ПДГ, пируватдегидрогеназа; SCOT, CoA-трансфераза; BCKDH, дегидрогеназа α-кетокислот с разветвленной цепью; ACS, ацил-КоА синтетаза; OMM, Внешняя митохондриальная мембрана; IMM, внутренняя митохондриальная мембрана; PM, плазменная мембрана; и CPT, карнитин-пальмитоилтрансфераза.

В то время как метаболическая гибкость является важным атрибутом сердца, использование каждого субстрата не только регулируется, но и изменяется предпочтение во время развития и при различных сердечных патологиях.В нормальных физиологических условиях потребность в энергии в основном удовлетворяется за счет углеводов и ЖК, причем последние являются основным источником топлива в сердце взрослого человека, где β-окисление составляет 60–80% производства АТФ (Opie, 1968, 1969; Neely and Морган, 1974). Тем не менее, при некоторых кардиомиопатиях, таких как гипертрофия левого желудочка, сердце взрослого человека возвращается к кардиометаболическому состоянию плода, переходя с окисления ЖК в качестве основного источника энергии на гликолитическое производство энергии с сохранением кислорода (Taegtmeyer and Overturf, 1988; Depre et al. ., 1998). Этот обзор будет посвящен изменениям в метаболизме, которые происходят по мере того, как сердце переходит из здорового состояния в болезненное (). Мы обсудим транспорт субстрата, роль метаболизма субстрата, метаболические пути, функцию митохондрий и модификации ионных каналов, которые предшествуют и способствуют SCA / SCD. Наконец, мы кратко обсудим возможные вмешательства, направленные на энергетический метаболизм миокарда, как подход к лечению и / или профилактике сердечной недостаточности (HF) и SCD.

Схематическое изображение адаптаций миокарда, предшествующих SCA или SCD.

Регуляция поступления глюкозы и жирных кислот в кардиомиоциты

Чтобы удовлетворить свои собственные биоэнергетические потребности, сердце экспрессирует специализированные белки, которые регулируют поступление субстрата из крови в цитозоль кардиомиоцитов. Хотя глюкоза и ЖК являются основными метаболическими субстратами сердца, сердце также может использовать кетоновые тела и BCAA для удовлетворения своих энергетических потребностей (). Транспорт субстратов специфичен и зависит от градиентов концентрации и гормональных сигналов.В этом разделе мы обсудим современные знания о различных способах поступления глюкозы и ЖК в кардиомиоциты.

Транспортеры глюкозы

В сердце взрослого человека от 25 до 30% энергии, используемой для сократительной функции, генерируется углеводами (Shao and Tian, ​​2015). Существует три известных способа транспорта глюкозы через клеточные плазматические мембраны: (i) способствующие переносчики глюкозы (GLUT), которые являются основной формой проникновения глюкозы в сердце; (ii) котранспортеры натрия и глюкозы (SGLT), которые используют энергию благоприятного градиента натрия для транспортировки глюкозы против градиента ее концентрации; и (iii) недавно идентифицированные сахара в конечном итоге будут экспортированными транспортерами (SWEET), которые способствуют оттоку глюкозы из клеток (Banerjee et al., 2009; Райт, 2013). SWEETS — это новые переносчики глюкозы, которые в основном встречаются в растениях, и, хотя он недостаточно изучен на людях, человеческий ген SWEET1 был идентифицирован в молочных железах, где, как считается, он обеспечивает глюкозу для синтеза лактозы (Chen et al., 2010). До сих пор не известно о других основных физиологических функциях СЛАДОСТЕЙ у людей.

Основной путь поступления глюкозы в сердце — через GLUT, семейство белков, состоящее из 14 членов, где основными сердечными изоформами являются GLUT1 и GLUT4.Экспрессия GLUT1 и GLUT4 нарушается при различных сердечных заболеваниях. В ответ на хроническую гипоксию и ишемию экспрессия GLUT1 увеличивается, что приводит к кардиопротекции за счет увеличения притока глюкозы независимо от передачи сигналов инсулина (Brosius et al., 1997). GLUT1 локализуется на плазматической мембране и играет важную роль в регуляции основного метаболизма кардиомиоцитов. GLUT1 может регулироваться натощак и в основном экспрессируется на эмбриональной или неонатальной стадиях сердечного развития (Kraegen et al., 1993). Генетически модифицированные животные модели показали важную роль GLUT1 в регулировании использования глюкозы для сердечной функции. У мышей кардиоспецифическая сверхэкспрессия GLUT1 увеличивала утилизацию сердечной глюкозы, ослабляла развитие сократительной дисфункции и улучшала долгосрочную выживаемость после поперечного сужения аорты (TAC; Liao et al., 2002; Luptak et al., 2007). Более того, резкое увеличение поглощения глюкозы, опосредованное индуцибельной сверхэкспрессией GLUT1, улучшило функцию митохондрий и уменьшило структурное ремоделирование сердца, но не предотвратило дисфункцию желудочков (Pereira et al., 2013).

После рождения экспрессия GLUT4 увеличивается и становится преобладающим переносчиком глюкозы во взрослом сердце. GLUT4 находится во внутриклеточных пузырьках, которые перемещаются к плазматической мембране при стимуляции инсулином или мышечном сокращении (Rattigan et al., 1991; Slot et al., 1991; Kraegen et al., 1993). Во время развития гипертрофии сердца и в ответ на ишемию миокарда (ИМ) GLUT4 перемещается из внутриклеточных пузырьков на плазматическую мембрану, повышая внутриклеточные уровни глюкозы (Slot et al., 1991; Янг и др., 1997; Ши и др., 2016). Однако экспрессия GLUT4 снижается при HF человека с одновременным снижением опосредованной глюкозой продукции энергии (Razeghi et al., 2001; Doehner et al., 2010). Сходным образом снижение экспрессии GLUT4 также наблюдается в моделях гипертонии, демонстрирующих инсулинорезистентность (Paternostro et al., 1995). Мышиные модели GLUT4 показали, что этот транспортер играет важную роль в сердечной функции. Сердечная сверхэкспрессия GLUT4 увеличивает гликолиз, но не окисление глюкозы (Belke et al., 2001), тогда как кардиоспецифическая делеция GLUT4 приводит к гипертрофии сердца с сохранением сократительной функции (Abel et al., 1999). Примечательно, что после подавления GLUT4 SGLT1 может опосредовать утилизацию глюкозы, поскольку она увеличивается в 2-3 раза в сердцах с ишемией и сахарным диабетом 2 типа (T2DM) (Banerjee et al., 2009), а в других исследованиях сообщалось, что SGLT1 колокализует с GLUT1 в сарколемме (Turk et al., 1991; Zhou et al., 2003). Тем не менее, точная функциональная роль SGLT1 и любая компенсаторная роль в сердце остаются плохо изученными.

Обращает на себя внимание способность инкретинов стимулировать экспрессию GLUT1 в кардиомиоцитах. Фактически, инкретины, такие как глюкагоноподобный пептид 1 (GLP-1; продуцируется энтероэндокринными L-клетками) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (GIP; продуцируется энтероэндокринными K-клетками; Baggio and Drucker, 2007), могут регулировать аппетит, глюкозу. -опосредованная секреция инсулина β-клетками поджелудочной железы (Varndell et al., 1985) и увеличение экспрессии GLUT1 и его транслокации в сарколемму в моделях кардиомиопатии (Bhashyam et al., 2010). Интересно, что влияние инкретинов не ограничивается сердечной дисфункцией, связанной с диабетом, поскольку агонисты GLP-1 восстанавливают сердечную функцию у собак с развитой дилатационной кардиомиопатией (DCM; Nikolaidis et al., 2004). GIP также снижает вызванную ангиотензином II сердечную гипертрофию и фиброз у мышей (Hiromura et al., 2016). Тем не менее, важность передачи сигналов инкретина в метаболизме и хронических заболеваниях у людей была подчеркнута ассоциацией генетических вариаций рецепторов GLP-1 и GIP с массой тела, функцией островков поджелудочной железы и риском СД2 (Sathananthan et al., 2010; Finan et al., 2016).

Транспортеры жирных кислот

Поскольку здоровое сердце во многом зависит от окисления ЖК для производства энергии, транспорт ЖК через плазматическую мембрану является ключом к метаболизму миокарда (Nagoshi et al., 2011). Хотя ЖК могут пассивно диффундировать в плазматическую мембрану клеток (Schaffer and Lodish, 1995), некоторые белки способствуют захвату и транспорту ЖК кардиомиоцитов, включая кластер дифференцировки 36 (CD36 или FAT; Abumrad et al., 1993), связанный с плазматической мембраной. FA-связывающий белок или FA-связывающий белок плазмалеммы (FABP _pm ; Stremmel et al., 1985) и транспортных белков ЖК (FATPs; Schaffer, Lodish, 1994; Gimeno et al., 2003). Помимо этих мембраносвязанных белков транспорта липидов, сердечная ткань также экспрессирует сердечный FABP (HFABP или FABP3), цитозольный липид-связывающий белок, который связывает и транспортирует гидрофобные липидные виды через цитоплазму (Binas et al., 1999; Storch and Thumser, 2010). В сердце CD36 является основным переносчиком, ответственным за поглощение FA.

CD36 был впервые идентифицирован как клеточный переносчик ЖК в 1993 г. (Abumrad et al., 1993). Несколько исследований ex vivo, и in vivo, подтверждают гипотезу о том, что CD36 необходим для эффективного поглощения и накопления миокардиальной ЖК (Coburn et al., 2000; Bharadwaj et al., 2010). Кроме того, CD36 может преобразовывать сигналы, влияющие на использование сердечных ЖК. Например, CD36 индуцирует сигнальный каскад, который способствует окислению ЖК, путем активации 5 ’аденозинмонофосфат-активируемой протеинкиназы (AMPK). CD36 образует комплекс с LKB1 (AMPK-киназа) и Fyn (src-киназа; Samovski et al., 2015). Связывание FA с CD36 разъединяет комплекс, позволяя LKB1 фосфорилировать и активировать AMPK (Samovski et al., 2015). Хотя CD36 считается основным регулятором транспорта сердечных FA через плазматическую мембрану, по-видимому, нет единого мнения о роли CD36 в патологической гипертрофии сердца (Nakamura et al., 1999). Например, у мышей, которым вводили ТАС, специфическое для кардиомиоцитов удаление CD36 приводило к более быстрому прогрессированию от компенсированной гипертрофии до HF (Sung et al., 2017). Напротив, у мышей с ожирением, вызванным диетой (DIO), кардиомиоцит-специфический нокдаун CD36 был защитным и уменьшал признаки патологического ремоделирования сердца по сравнению с контрольными мышами (Zhang et al., 2015). В ответ на гипертрофию экспрессия FATP значительно снижается (Vork et al., 1992), но физиологическое значение этого открытия остается неясным. Чтобы ЖК попали в митохондрии для производства энергии, они должны быть активированы путем образования жирно-ацил-КоА. Митохондриальный фермент, который опосредует вход ЖК, карнитин пальмитоилтрансфераза 1 (CPT1), расположен на внешней митохондриальной мембране, и модуляция его активности или экспрессии приводит к изменениям в использовании субстрата ЖК в миокарде (Opie and Knuuti, 2009).CPT1 катализирует переэтерификацию ацетил-КоА в ацилкарнитин. Впоследствии карнитин-ацилкарнитинтранслоказа (CACT) переносит ацилкарнитин через внутреннюю митохондриальную мембрану в обмен на свободную молекулу карнитина. Затем ацилкарнитин снова превращается в ацетил-КоА через CPT2, который расположен на внутренней митохондриальной мембране (Houten et al., 2016). CPT1 является ферментом, ограничивающим скорость проникновения ЖК в митохондрии, и его регуляция является неотъемлемой частью контроля окисления ЖК.Важный посттранскрипционный этап в регуляции окисления ЖК включает ингибирование CPT1 малонил-КоА, который образуется из ацетил-КоА с помощью ацетил-КоА-карбоксилазы (ACC; Foster, 2012). Таким образом, отрицательная обратная связь ингибирования CPT1 через малонил-КоА может предотвратить образование АТФ, управляемое ЖК, и привести к включению ЖК в липидные капли в цитозоле. Избыток внутриклеточного пальмитата также может приводить к продукции церамидов и пальмитоилированию белков ионных каналов и медиаторов сердечной проводимости (Chien et al., 1996; Pei et al., 2016). К HF и SCD относятся исследования, предполагающие, что обратимое S-памитоилирование белков играет важную роль в биосинтезе натриевых и калиевых каналов (Schmidt and Catterall, 1987). Особенно актуальным для сердечных аритмий является недавнее исследование, показывающее, что пальмитоилирование главного сердечного натриевого канала (Nav1.5) приводит к увеличению доступности каналов и поздней активности тока натрия, способствуя возникновению аритмогенных событий (Pei et al., 2016). Хотя в настоящее время неизвестно, влияет ли пальмитоилирование на внутренний выпрямительный калиевый канал (Ik1), существует известная реципрокность между натриевыми и калиевыми каналами на плазматической мембране, которая влияет на возбудимость и возникновение аритмии (Milstein et al., 2012). Таким образом, по крайней мере, на входящий в выпрямитель ток может косвенно влиять пальмитоилирование Nav1.5, это может быть значительным, так как оно также может изменять мембранный потенциал покоя. Также известно, что пальмитоилирование модифицирует субъединицу бета2а кальция L-типа, влияя на функцию канала (Chien et al., 1996). Таким образом, хотя очевидно, что существует связь между сердечным метаболизмом и SCD, конкретные механизмы, определяющие эту пространственно-временную взаимосвязь, остаются плохо изученными.

Метаболические пути, управляющие сердечной функцией и патогенезом

Метаболическая гибкость

Метаболическая гибкость является ключевым функциональным аспектом здорового сердца и связана со способностью клетки адаптироваться к окружающей среде, определяемой использованием питательных веществ, кислорода, и гормональный ввод.Это особенно важно для сердца из-за энергетических требований непрерывных повторяющихся сокращений сердечной мышцы и пагубных петель обратной связи, инициируемых в его отсутствие, которые будут рассмотрены в этом разделе. Утрата этой гибкости считается одним из первых признаков сердечной дисфункции, приводящей к сердечной недостаточности (Harris and Das, 1991). Действительно, у больного сердца снижается биоэнергетическая способность и соотношение фосфокреатин / АТФ (Neubauer, 2007). Глюкоза и окисление ЖК являются двумя основными источниками сердечной энергии, но хроническая чрезмерная зависимость или переизбыток одного класса субстратов без соответствующего биоэнергетического взаимодействия может иметь пагубные последствия для функции миокарда (Sharma et al., 2004; Шахматы и Стэнли, 2008). Примером этой метаболико-сократительной связи является потенциальная роль метаболизма глюкозы и ЖК в регуляции экспрессии кальциевого насоса саркоплазматического ретикулума (SERCA) 2a через SP1 (фактор транскрипции, регулируемый глюкозой) и рецепторы, активируемые пролиферацией пероксисом (PPAR; транскрипция, регулируемая FA. фактор) соответственно (Rupp, Zarain-Herzberg, 2002). показывает современные модели сердечной патологии, связанной с ВСС, и их наблюдаемое метаболическое воздействие.

ТАБЛИЦА 1

Модели ВСС с соответствующими метаболическими профилями и результирующей токсичностью.

Модель болезни	Изменение метаболизма	Метаболическая токсичность	Возможное терапевтическое метаболическое вмешательство	Ссылки
TAC	↓ Окисление жирных кислот ↑ Гликолиз ↓ BCAA Катаболизм 84 Тело	Глюкотоксичность Липотоксичность	Восстановление окисления глюкозы Перенаправление синтеза липидов	Shao and Tian, ​​2015; Muthuramu et al., 2017
I / R	↓ Окисление жирных кислот ↑ Гликолиз	Глюкотоксичность Липотоксичность	Восстановление ФАО Восстановление окисления глюкозы Перенаправление синтеза липидов	Bonezzi et al., 2019; Goldenberg et al., 2019
β-адренергическая гиперстимуляция	↓ Окисление жирных кислот ↑ Гликолиз ↓ Катаболизм BCAA	Глюкотоксичность Липотоксичность Устойчивость к инсулину	Восстановление окисления глюкозы Восстановление чувствительности к инсулину, 200968	; Shao and Tian, ​​2015
Диабет	↑ Воздействие BCAA / BCKA ↑ Воздействие кетонов на тело	Липотоксичность Устойчивость к инсулину	↑ Катаболизм BCAA Восстановление чувствительности к инсулину	Lim et al., 2020

Утилизация сердечного субстрата взаимосвязана, перекрещиваясь и влияя на параллельные метаболические пути и интеграцию сигналов. Напр., Кардиоспецифическая делеция ACC предотвращает вызванное TAC снижение окисления FA и увеличивает зависимость от глюкозы (Kolwicz et al., 2012). И наоборот, кардиоспецифическая делеция индуцируемой пируватдегидрогеназы α (PDHα) привела к снижению окисления глюкозы, снижению фосфорилирования AMPK и ишемическому повреждению сердца (Sun W.и др., 2016). Эти механистические исследования особенно актуальны для патологических состояний, которые связаны с измененными предпочтениями субстрата. Например, при патологической гипертрофии и ишемической болезни сердца сердце в значительной степени зависит от глюкозы для удовлетворения своих биоэнергетических потребностей (Eberli et al., 1991). Напротив, при СД2 сердечное поглощение глюкозы снижается с одновременным увеличением ферментов окисления ЖК, что приводит к обострению сердечной гипертрофии (Paternostro et al., 1999; Domenighetti et al., 2010).

В нормальных физиологических условиях более 90% продукции АТФ миокардом вырабатывается за счет окислительного фосфорилирования митохондрий, а оставшаяся часть производится за счет анаэробного гликолиза и ГТФ из цикла трикарбоновых кислот (ТСА) (Harris and Das, 1991).Окислительное фосфорилирование в сердце плода в основном зависит от глюкозы, тогда как на взрослых стадиях наблюдается сдвиг в сторону метаболизма ЖК. Примечательно, что в сердце большая часть производимого АТФ быстро потребляется миофиламентами во время сокращения. Кроме того, около 25% используется для подпитки ионных каналов и переносчиков сарколеммы сердца и саркоплазматического ретикулума (SR) (Schramm et al., 1994). Связь между сердечным ритмом, работой миокарда и метаболизмом была впервые исследована в начале 1900-х годов, когда известные физиологи, в том числе Э.Н. Старлинг разработал in situ моделей изучения этих взаимосвязей (Ноултон и Старлинг, 1912; Паттерсон и др., 1914). Им удалось установить взаимосвязь между преднагрузкой и постнагрузкой с энергетическими показателями, потреблением кислорода и изменением параметров крови (Evans, 1939). Примечательно, что метаболическая дисфункция повсеместно наблюдается при хронических сердечных заболеваниях, связанных с повышенным риском ВСС.

Липотоксичность

В 1963 году Филип Рэндл и его коллеги предположили, что сердце должно использовать как глюкозу, так и ЖК, чтобы удовлетворить свои высокие энергетические потребности (Randle et al., 1963). Однако успешное окисление ЖК производит несколько факторов, которые ингибируют гликолиз, включая НАДН, АТФ, цитрат и ацетил-КоА. Таким образом, среда, в которой одновременно происходят высокий гликолитический поток и окисление ЖК, встречается редко. На поток через эти пути влияют циклы кормления / голодания и парадигмы упражнений, так что в разных точках глюкоза и ЖК используются в разных пропорциях и ни одна из них не накапливается чрезмерно (Randle et al., 1963). Избыток глюкозы или ЖК или нарушение их использования могут способствовать цитотоксическим эффектам, классифицируемым как липотоксичность и глюкотоксичность (Lundsgaard et al., 2019).

Липотоксичность вызывается аномальным накоплением внутримышечных жирных кислот и липидных метаболитов в нежировых тканях, таких как сердце. Накопление липидов в нежирных участках способствует изменению клеточной физиологии и, возможно, в первую очередь резистентности к инсулину. Сумма этих пагубных эффектов накопления липидов называется липотоксичностью (Sharma et al., 2004). Липотоксичность можно имитировать с помощью диеты с высоким содержанием жиров, моделирующей западные привычки питания и / или увеличенного транспорта липидов в миокард (Chiu et al., 2001, 2005). Однако роль различных классов липидных молекул в патогенезе миокарда была изучена только недавно. Повышенный уровень триацилглицерина (ТГ), основной пищевой формы липидов, связан с такими заболеваниями, как ожирение и СД2. Тем не менее, роль ТГ в индукции клеточной липотоксичности остается спорной (Drosatos and Schulze, 2013). Исследования показывают, что уровни ТГ действуют как маркер общей липидной нагрузки, в то время как ряд других липидных метаболитов играет большую роль в увеличении или уменьшении липотоксичности.Например, хотя роль ТГ в прямом индуцировании липотоксичности остается неубедительной, существуют доказательства того, что диацилглицерин (ДГ), метаболит ТГ, связан с липотоксичностью и индукцией инсулинорезистентности в мышцах и печени (Inoguchi et al., 1992; Erion и Шульман, 2010). Совсем недавно Ло и его коллеги продемонстрировали, что очень длинные виды церамидов (≥24 атома углерода) снижают функцию митохондрий и увеличивают апоптоз, аутофагию и митофагию в кардиомиоцитах (Law et al., 2018). Напротив, в модели, в которой синтез длинноцепочечных ЖК был перенаправлен на синтез длинноцепочечных церамидов (20–22 атома углерода), кардиопротекторный фенотип был продемонстрирован в модели TAC гипертрофии левого желудочка, демонстрируя важность насыщения липидов и длины цепи. .В этом последнем исследовании использовалась модель на мышах, сверхэкспрессирующая сердечную ацил-кофермент А-синтетазу 1, и тем самым влияла на несколько параметров липидного метаболизма (Goldenberg et al., 2019). Однако липидный профиль после вмешательства TAC специфически отклонялся при накоплении видов церамидов (Goldenberg et al., 2019). Кроме того, насыщенные ЖК, такие как пальмитиновая кислота, были связаны с повышенным синтезом церамидов и апоптозом кардиомиоцитов по сравнению с ненасыщенными ЖК, такими как олеиновая кислота (Okere et al., 2006). Фактически, восстановление окисления ЖК в сердце за счет сверхэкспрессии длинноцепочечной FA-CoA лигазы 1 (ACSL1) в модели TAC сохраняло сердечную функцию (Goldenberg et al., 2019). Вместе это подчеркивает важность разнообразия липидов в сердце и то, как они могут по-разному влиять на развитие липотоксичности.

Основным источником ЖК, которые способствуют окислительному метаболизму митохондрий, являются циркулирующие свободные ЖК (СЖК), связанные с альбумином и / или высвобождаемые из ТГ, которые присутствуют в липопротеинах очень низкой плотности (ЛПОНП) или хиломикронах (Niu et al., 2004; Bharadwaj et al., 2010). Как упоминалось выше, внеклеточные ЖК могут проникать в кардиомиоциты посредством пассивной диффузии, FATP или CD36 (Schaffer and Lodish, 1994; Gimeno et al., 2003; Bharadwaj et al., 2010). Как только FFAs попадают в цитозоль, они этерифицируются до CoA с помощью ферментов жирной ацил-CoA-синтазы, образуя длинноцепочечные жирные ацил-CoA (Chiu et al., 2001, 2005). Эти жирные ацил-КоА могут затем перемещаться в митохондрии через CPT1 и CPT2. CPT1 превращает длинноцепочечный жирный ацил-КоА в длинноцепочечный ацилкарнитин на внешней митохондриальной мембране, который затем впоследствии превращается обратно в длинноцепочечный жирный ацил-КоА с помощью CPT2 во внутренней мембране митохондрий (Murthy and Pande, 1984; McGarry and Brown, 1997 ).Как упоминалось ранее, основная точка регуляции транспорта жирного ацил-КоА в митохондрии включает CPT1, который сильно ингибируется присутствием малонил-КоА (Foster, 2012). Уровни малонил-КоА определяются балансом синтеза ацетил-КоА через АСС и разложением малонил-КоА декарбоксилазой малонил-КоА (Dyck, Lopaschuk, 2002; Ussher and Lopaschuk, 2008). Например, цитрат, продуцируемый циклом TCA, может перемещаться в цитозоль и активировать ACC (Lane et al., 1970; Beaty and Lane, 1983), что приводит к большему производству малонил-КоА и реакции обратной связи, которая снижает окисление митохондриальных ЖК.

Во время HF жирные ацилкарнитины в цитозоле и сарколемме накапливаются в 10 раз больше их нормальных уровней, особенно в областях сердца, подверженных ишемии. В 1980-х годах была выдвинута гипотеза о взаимосвязи между накоплением липидов и электрическими нарушениями (Corr et al., 1989). С тех пор было установлено несколько путей, с помощью которых жирные ацилкарнитины влияют на функцию ионных каналов и, следовательно, на аритмогенные события.Активные формы кислорода (ROS), генерируемые жирными ацилкарнитинами, взаимодействуют с окислительно-восстановительными каналами, такими как рецептор рианодина, таким образом модулируя высвобождение кальция из SR во время сокращения. Пальмитоилкарнитин, жирный ацилкарнитин, увеличивает окисление рианодинового рецептора 2, что приводит к длительной утечке кальция после открытия (Roussel et al., 2015). Прямая инфузия пальмитоилкарнитина на уровнях, наблюдаемых при диабетической кардиомиопатии, является независимо аритмогенной у здоровых животных (Roussel et al., 2015). Воздействие пальмитоилкарнитина на кардиомиоциты индуцирует медленно инактивируемый натриевый ток, влияя на инактивацию тока, тем самым увеличивая внутриклеточную концентрацию натрия. Впоследствии пальмитоилкарнитин ингибировал обменник натрия-калия примерно на 13%, вызывая повышение внутриклеточного кальция (Wu and Corr, 1995). Более того, известно, что длинноцепочечные ацилкарнитины снижают проводимость щелевого соединения на 68%, явление, которое было связано с преимущественным накоплением эндогенных длинноцепочечных ацилкарнитинов в сарколемме во время гипоксии (Wu et al., 1993). Эти эффекты изменяют частоту возникновения деполяризаций на ранних этапах, отложенных после деполяризаций и распространения потенциала действия, способствуя развитию аритмий.

Помимо некоторых липидов, которые могут напрямую вызывать липотоксичность, таких как церамиды и DG, ROS образуются как побочный продукт ETC, который может вызывать клеточный стресс. АФК образуются при утечке электронов из митохондриальной внеземной среды, позволяя свободным электронам восстанавливать молекулярный кислород (Turrens, 2003). Определенные патологические состояния, такие как инфаркт миокарда и сердечная недостаточность, могут увеличивать продукцию АФК за счет утечки митохондриальной мембраны.Повышение митохондриальных АФК может повредить комплексы ETC, дополнительно нарушая выработку АТФ в сердечной недостаточности (Murray et al., 2003). Это приводит к порочному кругу, в котором утечка электронов увеличивает образование ROS, а образование ROS изменяет ETC, способствуя дополнительному производству ROS. АФК могут повреждать сложные белки ETC и могут реагировать с полиненасыщенными ЖК, что усиливает образование перекисных липидов, которые могут нарушать регуляцию фосфолипидных мембран (Mylonas and Kouretas, 1999). У людей с диабетической кардиомиопатией и кардиомиопатией, связанной с ожирением, резистентность к инсулину снижает поглощение и утилизацию глюкозы, увеличивая накопление сердечных липидов (Boudina and Abel, 2007; Montaigne et al., 2014). Таким образом, нарушения метаболизма сердечных липидов, которые снижают мобилизацию и окисление внутриклеточных TG-производных FA, способствуют накоплению внутриклеточных TG (McGavock et al., 2007; O’Donnell et al., 2008). Интересно, что, подобно цитрату, инсулин также ингибирует окисление ЖК за счет активации ACC (Witters and Kemp, 1992). При сердечной недостаточности индуцированное инсулином ингибирование окисления ЖК нарушается, но эффект хронической дисрегуляции генов, связанных с метаболизмом ЖК, преобладает, так что TG и DG все еще накапливаются (Inoguchi et al., 1992; Zhang et al., 2013; Фукусима и Лопасчук, 2016).

Глюкотоксичность

Глюкотоксичность характеризуется внутриклеточным накоплением метаболитов глюкозы и последующим нарушением опосредованного глюкозой окислительного фосфорилирования. При множественной этиологии сердечной недостаточности, такой как гипертрофия левого желудочка, сердце увеличивает свою зависимость от производства гликолитической энергии с сохранением кислорода. Хотя поглощение глюкозы увеличивается, окислительное фосфорилирование снижается или остается неизменным (Mori et al., 2013; Ли и др., 2017а). У пациентов с сердечной недостаточностью усиленный гликолиз не связан с окислительным фосфорилированием или выработкой митохондриальной энергии, что приводит к накоплению побочных продуктов гликолиза, таких как лактат и протоны (Diakos et al., 2016). Эти побочные продукты гликолиза могут приводить к ацидозу, вызывая аберрации в АТФазах, которые регулируют цитозольный Na ⁺ и Ca ²⁺ , что в конечном итоге снижает сократимость сердца (Fiolet and Baartscheer, 2000; Jaswal et al., 2011).

Высокий уровень глюкозы сам по себе может способствовать патологическому развитию сердца за счет ускорения гипертрофии, стимулирования стресса ER, увеличения продукции ROS и, в конечном итоге, приводит к апоптозу (Ng et al., 2018; Zhang X. et al., 2018; Ши и др., 2019). Когда гликолиз не связан с окислительным фосфорилированием, гликолиз производит гликолитические промежуточные соединения, которые могут ускорять поток через неанаплевротические пути, такие как пентозофосфатный путь (PPP), путь биосинтеза гексозамина или челночный перенос лактата (Gupte et al., 2006; Gibb et al., 2017). В частности, повышенный поток через PPP наблюдается как при гипертрофической, так и при хронической HF (Meerson et al., 1967; Zimmer and Peffer, 1986). Ли и его коллеги недавно продемонстрировали, что восстановление окисления глюкозы путем ингибирования киназы пируватдегидрогеназы (PDK) 4, фермента, контролирующего скорость окисления глюкозы, улучшает сердечную функцию и поглощение глюкозы после ишемического реперфузионного повреждения (Li et al., 2017а). Повышенное воздействие глюкозы в течение длительного периода снижает катаболизм BCAA, что приводит к накоплению метаболитов BCAA и BCAA (Zhang X. et al., 2018). Хорошо известно, что лейцин, BCAA, является мощным активатором пути передачи сигналов рапамицина (mTOR) млекопитающих-мишеней (Xu and Brink, 2016). Повышенная передача сигналов mTOR, известного регулятора роста и метаболизма клеток, способствует прогрессированию сердечной гипертрофии и гибели клеток (Xu and Brink, 2016). Более того, было показано, что повышенное воздействие глюкозы изменяет miRNA, которые контролируют экспрессию белка и тем самым регулируют общий метаболизм клеток.Напр., Повышение уровня miRNA-195 активирует множественные гены, связанные с гипертрофическим развитием. Экзогенное введение этого олигонуклеотида может способствовать гипертрофии и изменять функцию митохондрий сердца, в то время как дополнительный олигонуклеотид обеспечивает защитный эффект (Shi et al., 2019; Wang et al., 2019). Наконец, было показано, что повышенное использование глюкозы вызывает рост клеток (Kolwicz et al., 2013; Shao et al., 2018) и изменяет эпигенетическую регуляцию в ядре (Shao et al., 2018; Lombardi et al., 2019). Несмотря на то, что повышение уровня глюкозы, по-видимому, является важным сигнальным механизмом для роста и дифференцировки клеток, конкретные механизмы, подробно описывающие, как хроническое воздействие высоких уровней глюкозы приводит к глюкотоксичности, еще предстоит охарактеризовать.

Глюкотоксичность способствует гликированию и гликозилированию белков, которые являются неферментативными и ферментативными модификациями белков, опосредованными углеводами, соответственно. Эти изменения влияют на многие пути, имеющие отношение к взаимосвязи структуры миокарда и функции.Повышенное гликирование стимулирует образование конечных продуктов гликирования, которые накапливаются в тканях и способствуют воспалению и последующим структурным изменениям, а именно фиброзу (Dziubak et al., 2018). Отложение конечных продуктов гликирования способствует возникновению электрических аномалий за счет изменений цитоскелета миоцитов, изменения активности ионных каналов и повреждения местной вегетативной нервной системы, которая способствует регулированию сердечного ритма (Balcıolu and Müderrisolu, 2015).Конечные продукты усовершенствованного гликирования специфически ингибируют потенциал-управляемые каналы K ⁺ , Kv-каналы, которые играют главную роль в сердечной микроциркуляции и вторичную роль в реполяризации предсердий, способствуя метаболическому ремоделированию и аритмогенной восприимчивости (Bai et al., 2015; Su et al., 2015; Su et al. др., 2015). К реполяризации предсердий и проводимости Гиса-Пуркинье связано усиление N-гликозилирования калиевого канала K _{2 P} , усиливая его функцию и транспорт к клеточной мембране.Интересно, что в то время как острое или хроническое воздействие высокой глюкозы увеличивает N-гликозилирование канала K _{2 P} , хроническое воздействие приводит к подавлению его экспрессии (Wiedmann et al., 2019). Острая гипергликемия способствует ковалентной модификации CaMKII с помощью O-связанного N-ацетилглюкозамина (O-GlcNAc) в Ser279, который активирует CaMKII автономно, что приводит к молекулярной памяти при снижении концентрации кальция (Erickson et al., 2013). Повышенное содержание CaMKII, модифицированного O-GlcNAc, которое наблюдается в сердце человека с диабетом, усиливает CaMKII-зависимую активацию спонтанного высвобождения кальция SR, что приводит к увеличению преждевременных желудочковых комплексов, которые способствуют аритмогенности (Erickson et al., 2013). Более того, потенциалзависимые натриевые каналы, основной ионный ток, ответственный за деполяризацию желудочковой мембраны, также сильно модулируются основанными на глюкозе и другими посттрансляционными модификациями, которые могут нарушаться метаболизмом. Например, регуляция гликозилирования Nav1.5 и активности сиалилтрансферазы влияет на потенциал-зависимую активность натрия и склонность к аритмиям (Ufret-Vincenty et al., 2001; Ednie et al., 2013). Более того, воздействие высокого уровня глюкозы на клетки СНО, временно сверхэкспрессирующие человеческий Nav1.5 привел к сдвигу вправо в зависимости проводимости от напряжения и установившейся быстрой инактивации, что было приписано наблюдаемому увеличению ROS (Fouda et al., 2020). Остается определить, имеет ли этот механизм отношение к сердечным клеткам.

Метаболизм кетоновых тел

При HF утилизация сердечного субстрата глюкозы и ЖК снижается с одновременным увеличением зависимости от кетоновых тел и BCAA (Kolwicz et al., 2013; Aubert et al., 2016; Bedi et al., 2016) .В гипертрофированном и больном сердце метаболизм кетоновых тел дополняет выработку энергии после снижения окисления ЖК (Aubert et al., 2016). Кетоны в основном продуцируются в гепатоцитах и ​​образуют ацетил-КоА посредством трансферазы 3-оксокислоты-КоА (SCOT) во внепеченочной ткани для выработки энергии (Laffel, 1999). Основным фактором, определяющим скорость окисления сердечных кетонов, являются уровни циркулирующих кетонов (Laffel, 1999; Ikegami et al., 2017). При сердечной недостаточности у человека утилизация кетонов играет важную роль в поддержании сердечного метаболизма (Aubert et al., 2016; Беди и др., 2016). Недавно Шугар и его коллеги сообщили, что у мышей, подвергшихся TAC с помощью кардиомиоцит-специфической абляции SCOT (фермента, ограничивающего скорость окисления кетонов), наблюдается усиление митохондриальной дисфункции и ускоренное патологическое ремоделирование сердца (Schugar et al., 2014). Кроме того, сверхэкспрессия сердечной D-β-гидроксибутиратдегидрогеназы 1 (BDh2) снижает АФК и апоптоз у мышей, подвергшихся воздействию ТАС (Uchihashi et al., 2017). Исследования на изолированных кардиомиоцитах крыс, подвергшихся симулированной гипоксии, показали, что β-гидроксибутират увеличивает сокращение и кальций в зависимости от дозы (Klos et al., 2019). Эксперименты на изолированном рабочем сердце, подвергнутом 4-недельному лечению ТАС, показали, что усиление окисления кетоновых тел увеличивает выработку энергии, хотя не показало значительного улучшения сердечной эффективности (Ho et al., 2019). Таким образом, повышенное окисление кетонов миокарда может быть адаптивным механизмом для сердечной недостаточности. Эти результаты на животных моделях подтверждаются недавними открытиями у людей с хронической сердечной недостаточностью, которые показывают снижение экспрессии белков утилизации липидов с повышенной экспрессией катаболических генов кетонов (Aubert et al., 2016; Беди и др., 2016).

В последнее время стала популярной «кетогенная диета», но остается неизвестным, является ли усиление долгосрочного окисления кетонов адаптивным или дезадаптирующим для человеческого сердца. Есть опасения по поводу общего использования этой диеты, особенно у людей с ожирением и диабетом с повышенным риском SCA / SCD. В настоящее время оказывается, что польза от потери веса, связанная с этой диетой, может перевесить возможные неблагоприятные сердечные метаболические изменения (Harvey et al., 2019). У мышей дикого типа кетогенная диета увеличивает гены окисления кетонов, снижает профили генов, связанные с утилизацией глюкозы, и не изменяет экспрессию генов утилизации ЖК (Shimizu et al., 2018). Тем не менее, долгосрочные эффекты увеличения биоэнергетики кетонов еще предстоит полностью детализировать.

BCAA Метаболизм

Аминокислоты с разветвленной цепью могут метаболизироваться в сердечной мышце через комплекс дегидрогеназы α-кетокислоты с разветвленной цепью (BCKDH) (Neinast et al., 2019). Изменения сердечного метаболизма BCAA связаны с сердечными патологиями. Например, дефектный катаболизм BCAA нарушает передачу сигналов глюкозы и повышает чувствительность сердца к ишемическому реперфузионному повреждению (Li et al., 2017б). Экспрессия катаболических ферментов BCAA снижается у пациентов с сердечной недостаточностью в сочетании с повышенным уровнем BCAA и кетокислот с разветвленной цепью (Sun H. et al., 2016). Фактически, исследования на мышах, индуцированных TAC, показывают, что увеличение метаболизма BCAA сохраняет структуру и функцию сердца (Chen et al., 2019). Добавки BCAA и в целом диеты с высоким содержанием белка являются распространенной практикой для достижения желаемых физиологических результатов, например, при тренировках с отягощениями. В крупном наблюдательном исследовании выяснилось, что как низкий (<1 г, / кг массы тела), так и высокий белок (> 1.38 г ( г / кг массы тела) связано с повышенным риском сердечно-сосудистых событий, а также со смертностью от всех причин, даже с учетом факторов риска и функции почек (Halbesma et al., 2009). Однако конкретные выводы относительно элемента BCAA в этих диетических классификациях требуют дальнейших исследований. BCAA составляют лишь небольшую часть от общего потребления белка, и диеты с высоким содержанием белка в наблюдательных исследованиях, скорее всего, будут различаться по составу макронутриентов и микронутриентов. Добавки BCAA в дополнение к тренировкам с отягощениями у пациентов с сердечной недостаточностью на поздних стадиях не улучшают физические и функциональные возможности (Pineda-Juarez et al., 2016). Тем не менее, многочисленные клинические испытания продолжают изучать потенциальное взаимодействие между метаболизмом BCAA, добавками BCAA и упражнениями при различных типах СН (Halbesma et al., 2009; Pineda-Juarez et al., 2016).

Патологическая функция митохондрий

Работа с митохондриями с кальцием

Ухудшение сократительной механики сердца, которое является гипертрофированным, расширенным или фиброзным, коррелирует с измененной связью возбуждения-сокращения и нарушением биоэнергетики (Franz et al., 1992; Nishimura et al., 2006). Для создания сократительной силы требуется передача сигналов кальция; в то время как внутриклеточный кальций SR подробно рассматривается в другом месте (Eisner et al., 2020), в этом разделе мы специально дадим краткий обзор работы с кальцием в митохондриях. Динамика кальция в митохондриях определяется соотношением АТФ / АДФ, уровнями экспрессии транспортеров и другими регуляторными сигналами (Zhou and Tian, ​​2018). Поступлению кальция во внутреннюю мембрану митохондрий может способствовать митохондриальный унипортер кальция (MCU).Системные исследования нокаута MCU не выявили какого-либо основного базового фенотипа, хотя обработка митохондриальным кальцием была снижена (Pan et al., 2013). Специфическая для сердца делеция MCU привела к улучшению сердечной функции после IR (Luongo et al., 2015), поддерживая идею о том, что MCU не влияет на исходную физиологию, а вместо этого модулирует активную регуляцию энергии за счет увеличения сократимости или передачи сигналов симпатического стресса. Более того, недавно было показано, что MICU1, регулятор MCU (Mallilankaraman et al., 2012), обладает дополнительной функцией, когда он контролирует соединение крист и закрепление комплекса MCU (Gottschalk et al., 2019). Однако экструзия митохондриального кальция зависит от митохондриального обменника Na / Ca (NCLX). Мышиные модели индуцибельного кардиоспецифического нокаута NCLX увеличивали аритмогенность и SCD, в то время как сверхэкспрессия NCLX оказывала кардиозащитное действие после IR (Luongo et al., 2017). Экструзия кальция также может быть вызвана через пору перехода митохондриальной проницаемости (МРТР), которая способствует передаче сигналов апоптоза. Хотя молекулярная идентичность MPTP является спорной и неизвестной, недавние исследования показали, что димеризация АТФ-синтазы F1F0 ответственна за поры, образующие MPTP (Urbani et al., 2019), с заметной ролью c-субъединицы АТФазы в образовании МРТР (Негинская и др., 2019). Что наиболее важно, недавние исследования связали значимость митохондриальной динамики кальция с сердечной патологией человека. У крыс с диабетом экспрессия сердечных митохондриальных MCU снижается, что снижает митохондриальный кальций и, следовательно, притупляет активность пируватдегидрогеназы, которая является ограничивающим скорость процессом окисления глюкозы (Suarez et al., 2018). Согласны исследования, показывающие снижение уровней MCU и MICU1 в сердечной ткани у пациентов с ишемической сердечной недостаточностью (Luongo et al., 2015). Возможность и специфичность фармакологического воздействия на эти митохондриальные каналы и сигнальные пути еще предстоит определить.

Генерация митохондриальных АФК

АФК образуются при утечке электронов из митохондриального ETC, позволяя свободным электронам восстанавливать молекулярный кислород (Turrens, 2003). Определенные патологические состояния, такие как инфаркт миокарда и сердечная недостаточность, увеличивают продукцию АФК за счет утечки митохондриальной мембраны. Повышение митохондриальных АФК повреждает комплексы ETC, дополнительно нарушая выработку АТФ в сердечной недостаточности (Murray et al., 2003; Redout et al., 2007; Dubouchaud et al., 2018). Генерация АФК согласуется с ранее обсуждавшимися изменениями в динамике митохондриального кальция и снижением окислительного фосфорилирования (Ide et al., 1999; Zhang H. et al., 2018). Дисфункция комплекса 1, 2 и 3 ETC была связана с производством ROS (Redout et al., 2007; Dubouchaud et al., 2018). АФК также может запускать обратимое, временное и минимально согласованное открытие МФТП, который, как считается, выполняет домашнюю физиологическую функцию высвобождения АФК в цитозоль.Длительная генерация ROS запускает открытие MPTP, что приводит к индуцированному ROS высвобождению ROS, способствуя разрушению митохондрий, которые могут распространяться внутри митохондрий, достигая высшей точки в гибели клеток (Zorov et al., 2000). Интересно, что делеция cyclophilin-D, регулятора MPTP, приводит к устойчивости к открытию MPTP и повышению выживаемости клеток после IR (Baines et al., 2005). Кроме того, потеря циклофилина-D привела к большей гипертрофии и HF (Elrod et al., 2010). Уровни кислорода в митохондриях можно определить с помощью локализованной в митохондриях НАДФН-оксидазы 4 (Nox4).В отличие от других членов семейства Nox, Nox4 является конститутивно активным, где 90% потока электронов через изолированный Nox4 производит H ₂ O ₂ и 10% образует супероксид (Nisimoto et al., 2014). Специфическая для сердца избыточная экспрессия Nox4 пагубна для сердечной функции после ишемического реперфузионного повреждения (Ago et al., 2010), усиливая решающую роль, которую Nox4 играет в регуляции функции миоцитов. Обширный обзор митохондриальных АФК можно найти в другом месте (Cadenas, 2018).

Существует тесная связь между АФК и дисфункцией сердечных ионных каналов, напрямую влияющая на электрофизиологию сердца, сократительную недостаточность и ВСС.Например, рецептор рианодина может окисляться АФК, что приводит к изменению высвобождения кальция (Roussel et al., 2015). Тело сонной артерии — это группа нейросенсорных клеток, которые ощущают оксигенацию крови и передают информацию о вентиляции и адренергической стимуляции для увеличения кровотока в ответ на ишемию. На каналы, управляемые напряжением, калиевые каналы (Kv) оказывают значительное влияние окислительно-восстановительные реакции в коронарной сосудистой сети и теле сонной артерии. В результате измененного метаболизма увеличивается количество АФК в коронарной сосудистой сети и сонной артерии, что приводит к увеличению скорости оксигенации и перфузии в попытке уменьшить воздействие гипоксии (Rogers et al., 2006; Морено-Домингес и др., 2020). В этом случае АФК играет важную прямую роль в гиперемической реакции на повышенный сердечный выброс. Тем не менее, длительная активация этого механизма из-за метаболического или структурного ремоделирования имеет неблагоприятные последствия, поскольку ROS изменяет множество жизненно важных сердечных путей, которые способствуют SCD. Хотя Kv-каналы также обнаруживаются в других частях сердца, включая сино-предсердный узел и систему Гиса-Пуркинье, то, как ROS изменяет распространение потенциала действия в этих специализированных сердечных клетках, в настоящее время неизвестно.Важно отметить, что Kv-каналы имеют различный состав субъединиц в различных тканях, а также модулируются другими клеточными окислительно-восстановительными агентами, такими как NADH и NADPH, которые увеличивают активность Kv-каналов (Dwenger et al., 2018). Активация Kv-канала через ROS в остром адаптивном механизме, таком как усиление оксигенации и перфузии, контрастирует с ингибированием Kv-канала гликированием и продуктами, обсуждаемыми в разделе «Глюкотоксичность» (Su et al., 2015; Moreno-Dominguez et al., 2020) . Хотя разумно заключить, что метаболическая токсичность нарушит регуляцию этого семейства ионных каналов, необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, как модификации ROS различных ионных каналов интегрируются в результирующую аритмию сердца.

Прошлые и текущие терапевтические вмешательства для улучшения метаболизма глюкозы и ЖК

Клинические подходы к модулированию метаболизма глюкозы

Взаимодействие между инсулинорезистентностью и диабетической кардиомиопатией стало основным фактором для разработки методов лечения, которые усиливают метаболизм глюкозы. Усиление усвоения глюкозы было предпринято с помощью инфузии инсулина, называемой терапией глюкоза-инсулин-калий (GIK), которая включала воздействие высоких концентраций инсулина во время острой ишемии (Sodi-Pallares et al., 1962). Некоторые исследования показали, что инфузия ГИК во время ишемии уменьшала размер инфаркта и улучшала постишемическую сердечную дисфункцию, но клинические испытания были непоследовательными, и для этих пациентов был необходим тщательный контроль уровня глюкозы (Van den Berghe et al., 2003; Malmberg et al., 2005). GLP1 может увеличивать поглощение глюкозы за счет увеличения экспрессии GLUT2 в островках поджелудочной железы (Villanueva-Penacarrillo et al., 2001). Эксенатид — это агонист рецептора GLP1 человека, который в настоящее время исследуется в качестве возможного вспомогательного средства для лечения сердечной недостаточности.Исследование, проведенное в 2007 году, показало, что у пациентов, получавших эксенатид, снизилась смертность от сердечно-сосудистых причин по сравнению с пациентами, получавшими плацебо или стандартную помощь (Erdmann et al., 2007). Эксенатид также может способствовать вазорелаксации из-за эффекта открытия каналов K _ATP и, следовательно, предотвращения дисфункции сосудов (Selley et al., 2014). Напротив, недавние исследования не показали значительного улучшения сердечно-сосудистых событий у пациентов с СД2 (Mentz et al., 2018). Лираглутид — это одобренный FDA препарат, который в настоящее время используется для лечения пациентов с СД2. Лираглутид также активирует рецептор GLP1 и в настоящее время исследуется как потенциальное средство для лечения HF. Пациенты с СД2, получавшие лираглутид, имели более высокие показатели смертности по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (Cohen and Beckey, 2016). Циркулирующий GLP1 быстро метаболизируется дипептидилпептидазой (DPP) -IV, и, таким образом, ингибиторы DPP-IV можно использовать в качестве адъюванта с агонистами GLP1 для повышения эффективности GLP1 (Deacon, 2004).Одно исследование продемонстрировало, что ингибитор DPP-IV, ситаглиптин, улучшает функцию левого желудочка у пациентов с ишемической болезнью сердца (Read et al., 2010). Было высказано предположение, что механизм кардиопротекторного действия ситаглиптина заключается в повышении регуляции канала транзиторного рецепторного потенциала (TRP), что приводит к увеличению притока Ca ²⁺ (Al-Awar et al., 2018). Напротив, недавнее исследование не показало никакой пользы от снижения риска сердечной недостаточности у пациентов с диабетом, получавших ситаглиптин (Nauck et al., 2019).

Пируват — ключевой гликолитический метаболит, который оказывает положительное инотропное действие как на здоровое, так и на дисфункциональное сердце, улучшая функцию левого желудочка (Mentzer et al., 1989). Пируват может усиливать инотропный ответ соединений β-адренергических рецепторов и приводить к увеличению внутриклеточных переходных процессов Ca ²⁺ за счет улучшения SERCA в поврежденном миокарде человека (Hermann et al., 2002). Комплекс пируватдегидрогеназы (PDC) метаболизирует пируват до ацетил-CoA, а PDK инактивирует этот комплекс посредством фосфорилирования, что приводит к накоплению метаболитов глюкозы.Ингибирование PDK с помощью дихлорацетата (DCA) — это один из подходов, который увеличивает утилизацию глюкозы в сердце (Stacpoole et al., 1998). Клинические данные показали, что DCA может слабо улучшать сердечную функцию за счет регуляции потенциал-управляемых каналов K ⁺ , но, к сожалению, это соединение имеет большой риск токсичности для печени, почек и нервной системы (Michelakis et al., 2002 ). Другие альтернативные соединения, которые в настоящее время разрабатываются для ингибирования PDK, также показали значительные побочные эффекты на многие органы (Morrell et al., 2003; Рош и Хиромаса, 2007). В настоящее время другой эффективный модулятор PDK, PS10, оценивается как потенциальная лекарственная мишень (Wu et al., 2018). Более того, SGLT2 экспрессируются в ранних проксимальных канальцах почек (Vallon et al., 2011), и хотя ингибиторы SGLT2 были разработаны с целью улучшения контроля глюкозы у пациентов с диабетом за счет их влияния на реабсорбцию натрия и глюкозы в почках. функция, это вызвало энтузиазм в лечении HF. Исследование EMPA показало, что у пациентов с СД2, получавших эмпаглифлозин, относительный риск смерти от сердечно-сосудистых причин снизился на 38% (Zinman et al., 2015). Эмпаглифлозин также значительно регулирует обмен кальция и натрия, что может быть потенциальным механизмом кардиозащитного эффекта (Lee et al., 2019). Хотя существует консенсус в отношении того, что улучшение метаболизма глюкозы является привлекательным фармакологическим вмешательством, специфические, безопасные и эффективные соединения, которые оказывают положительное влияние на сердечно-сосудистую систему, все еще нуждаются в разработке.

Терапевтические стратегии, направленные на использование жирных кислот

Поскольку использование митохондриальных ЖК зависит от СРТ-1, этот переносчик является привлекательной фармакологической мишенью для HF, так что ингибирование окисления ЖК может привести к параллельному увеличению использования глюкозы (Xu et al., 1995). Пергексилин малеат был разработан как антиангинальное лекарство в 1970-х годах (Ashrafian et al., 2007). Он потенциально ингибирует поглощение жирно-ацил-КоА через митохондриальный CPT-1 (Murray et al., 2005), и это ингибирование метаболизма FA улучшает фракцию выброса левого желудочка (ФВЛЖ) у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (Lee et al., 2005). Пергексилин также потенциально защищает сердце от сердечной дисфункции, ингибируя каналы человеческого гена, связанного с эфирным движением (HERG) (Walker et al., 1999). Этомоксир — необратимый ингибитор СРТ-1 (Лопасчук и др., 1988), которые также увеличивали экспрессию SERCA2a, улучшая обработку SR Ca ²⁺ и сердечную функцию (Vetter and Rupp, 1994). Впервые он был разработан и испытан в клинических испытаниях в 1984 году, прошел фазы I и II и стал многообещающим лекарством для пациентов с сердечной недостаточностью (Schmidt-Schweda and Holubarsch, 2000). К сожалению, лечение этимоксиром привело к аномально высоким уровням трансаминаз в печени и теперь используется только в качестве экспериментального инструмента для ингибирования окисления ЖК (Holubarsch et al., 2007).

Триметазидин является ингибитором 3-кетоацил-КоА тиолазы, конечного фермента β-окисления ЖК (Kantor et al., 2000; Лопасчук и др., 2003). Обработка триметазидином уменьшала окисление ЖК и вызывала компенсаторное увеличение окисления глюкозы. Триметазидин также снижает накопление молочной кислоты, вызванное накоплением жирных кислот. Кроме того, этот препарат изменял кальциевую динамику, подавляя активность SERCA и изменяя плотность каналов Ca ²⁺ в кардиомиоцитах, влияя на систолическую и диастолическую функцию левого желудочка (Kiyosue et al., 1986; Banach et al., 2006; Meng et al. , 2006).В клинических испытаниях триметазидин значительно увеличивал ФВЛЖ (Vitale et al., 2004), перфузию миокарда, окислительный метаболизм и эффективность работы (Fragasso et al., 2006) и исследуется в качестве потенциальной терапевтической стратегии для пациентов с сердечной недостаточностью (Dezsi, 2016 ).

Ранолазин был одобрен FDA в 2006 году для лечения стабильной стенокардии (Reddy et al., 2010). Первоначально считалось, что ранолазин ингибирует метаболизм ЖК аналогично триметазидину, но концентрация препарата, необходимая для ингибирования β-окисления ЖК, была намного выше рекомендованной терапевтической дозы, что указывает на альтернативный механизм действия (McCormack et al., 1996). Исследования показывают, что основным механизмом действия ранолазина является ингибирование позднего натриевого тока и диастолической перегрузки Ca ²⁺ , что приносит пользу пациентам с диастолической дисфункцией (Antzelevitch et al., 2004; Belardinelli et al., 2006; Fraser et al. др., 2006). В клинических исследованиях было показано, что ранолазин обладает терапевтической эффективностью при многих видах кардиомиопатий (Sossalla et al., 2008; Maier et al., 2013).

Наконец, PPAR являются ключевыми транскрипционными факторами, которые регулируют поглощение и метаболизм FA, а модуляция различных членов семейства PPAR может иметь положительное влияние на HF.Экспрессия PPARα снижается во время TAC-индуцированной HF (Kaimoto et al., 2017). Однако сердца крыс с ишемической недостаточностью, получавших фенофибрат, агонист PPARα, не показали улучшения функции левого желудочка (Morgan et al., 2006). Кроме того, лечение фенофибратом может привести к дисфункции левого желудочка у мышей с гипертензией (Ogata et al., 2004; Brigadeau et al., 2007). Последующее наблюдение в рамках исследования ACCORD подтвердило исходные общие нейтральные результаты исследования, но выявило положительное влияние терапии фенофибратом на снижение сердечно-сосудистых заболеваний у определенной группы участников с диабетом, гипертриглицеридемией и холестерином липопротеинов низкой высокой плотности (Elam и другие., 2017). Агонисты PPARγ в настоящее время используются для лечения СД2 с предполагаемым косвенным воздействием на сердечно-сосудистые заболевания (Elam et al., 2011). обобщает предыдущие и текущие терапевтические вмешательства для метаболизма глюкозы и ЖК.

ТАБЛИЦА 2

Терапевтические вмешательства, которые могут регулировать метаболизм глюкозы и ЖК.

	Цель	Название	Клиническое использование	События аритмии	Ссылки
Метаболизм глюкозы	Агонист GLP-1	Эксенатид	В стадии исследования — нет значительного преимущества	Да , неизвестное ионное изменение	Mentz et al.Лираглутид	, 2018 г.	Read et al., 2010; Nauck et al., 2019
	Ингибитор SGLT2	Эмпаглифлоксин	Контроль глюкозы — польза для сердца изучается	Антиаритмический эффект через регулирует Na + -Ca 2+ обменник	Zinman et al., 2015
	Ингибитор PDK	Дихлорацетат (DCA)	Токсичность	Нет	Stacpoole et al., 1998
		PS10	На стадии исследования	Еще не определено	Wu et al., 2018
Метаболизм жирных кислот	Ингибитор CPT-1	Этомоксир	Побочные эффекты	Антиаритмический эффект за счет улучшения Ca 2+ обработка	Vetter and Rupp, 1994; Holubarsch et al., 2007
		Пергексилин малеат	В стадии исследования	Антиаритмический эффект через ингибирование каналов HERG	Ли и др., 2005
	Ингибитор β-окисления	Триметазидин	На стадии исследования	Антиаритмический эффект посредством модификации Ca 2+ каналов	Fragasso et al., 2006; Dezsi, 2016
		Ранолазин	В стадии исследования	Антиаритмический эффект за счет регулирования как Na + , так и Ca 2+	Sossalla et al., 2008; Maier et al., 2013
	Агонист PPARα	Фенофибрат	В стадии исследования	Антиаритмический эффект через канал K +	Morgan et al., 2006; Elam et al., 2011, 2017

Метаболическая модуляция сердечного метаболизма при сердечной недостаточности

Сердечная недостаточность (СН) поражает 1-2% населения в развитых странах и требует значительного количества человеческих и экономических ресурсов.1–3 Это сложный синдром, характеризующийся спектром симптомов и признаков, варьирующимся от минимальной потери нормальной функциональной способности до более тяжелых симптомов, не поддающихся лечению. Это может быть связано с различной этиологией и различной степенью систолического и / или диастолического нарушения сердечной деятельности.

В последнее время растет понимание сложных метаболических процессов, связанных с развитием СН. 4 Как следствие, СН теперь понимается как системный мультиорганный синдром с метаболической недостаточностью в качестве основного механизма.Нарушение сердечного ритма можно определить как «двигатель, у которого закончилось топливо» 5. Нарушение метаболизма при HF не ограничивается миокардом, но распространяется на скелетные мышцы и способствует ухудшению переносимости физических упражнений у этих пациентов, которые могут испытывать мышечную слабость. утомляемость, ограничение физических упражнений и одышка, а также к прогрессированию заболевания.4

В этом обзоре будет изучена роль метаболических нарушений при сердечной недостаточности и их терапевтические последствия, с акцентом на единственное лекарство, доступное в настоящее время во всем мире.

Метаболические процессы в нормальном сердце и при сердечной недостаточности

В состоянии покоя окисление свободных жирных кислот является основным источником энергии для миокарда. До 80% высокоэнергетических фосфатов в состоянии покоя образуются в результате окисления свободных жирных кислот. Метаболизм глюкозы обеспечивает оставшееся количество энергии. Сердце хранит глюкозу в виде гликогена для использования во время повышенных метаболических потребностей, поскольку использование глюкозы на 20–30% более метаболически эффективно, чем окисление свободных жирных кислот при производстве высокоэнергетических фосфатов на моль O ₂ .6

В состоянии покоя миокард использует 15-20% своей максимальной окислительной способности и адаптирует использование субстрата во время повышенного спроса.6 Чистое увеличение поглощения и использования глюкозы и лактата без изменения метаболизма свободных жирных кислот было продемонстрировано в период от низкой до умеренной интенсивности. упражнения.7–9 Однако, когда метаболические потребности миокарда превышают пределы его метаболического резерва, аэробный предел достигается. Этот порог выше, когда в качестве субстрата используется глюкоза, а не жирные кислоты.

Неадаптивная энергетика играет важную роль в патофизиологии сердечной недостаточности. СН является предрасположенным к кетозу состоянием, поскольку при этом синдроме повышено содержание кетоновых тел в крови. Уровни кетоновых тел в крови и свободных жирных кислот выше во время голодания и остаются выше после инфузии глюкозы у пациентов с хронической СН, чем в контрольной группе.10 Уровни кетоновых тел в крови связаны с тяжестью сердечной дисфункции и нейрогормональной активацией при СН 11

Возможной причиной этих метаболических нарушений при СН является инсулинорезистентность миокарда, которая развивается на ранней стадии при СН, что ограничивает использование глюкозы и способствует увеличению использования свободных жирных кислот для кетогенеза.Все эти изменения приводят к снижению производства высокоэнергетических фосфатов и, следовательно, к метаболической неэффективности сердца.

Таким образом, метаболические изменения при СН добавляют к основным причинам заболевания, способствуя его прогрессированию и снижению функциональной способности. В некоторых состояниях, таких как диабет, метаболические нарушения, ведущие к неэффективному производству высокоэнергетических фосфатов, могут составлять основную причину заболевания, а также могут быть ответственны за измененную диастолическую функцию, наблюдаемую у большинства пациентов с сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса.

Другие метаболические нарушения, от дефицита тестостерона до метаболического сдвига, способствующего катаболизму и нарушению массы и функции скелетных мышц, возникают у пациентов с сердечной недостаточностью и могут усиливать метаболические изменения, происходящие в гликолитическом пути.12 Изменения в использовании глюкозы приводят к дефициту. в доступности и резерве высокоэнергетических фосфатов, а также в нарушении сократительной способности и релаксации.13 Кроме того, другие процессы, такие как структурное ремоделирование и окислительный стресс, также активируются как следствие метаболических нарушений.Все эти метаболические изменения определяются как «метаболическое ремоделирование», то есть ремоделирование энергетического метаболизма сердца, которое вызывает снижение выработки энергии и переключение в использовании энергетического субстрата. Таким образом, метаболическое ремоделирование способствует прогрессированию СН и его усугублению, вызывая прогрессирующую потерю миофибриллярного содержимого, формы и размера митохондрий (рис. 1) 14,15. Снижение продукции высокоэнергетических фосфатов в скелетных и сердечных мышцах приводит к прогрессирующее снижение диастолической и систолической функции и прогрессирование ремоделирования левого желудочка в метаболическом порочном круге.14 Метаболические изменения вызывают дезадаптивные клеточные изменения с уменьшением митохондриальных крист, размера клеток, содержания миофибрилл и связывания актино-миозина. Следовательно, вмешательства, направленные на улучшение метаболизма сердечной и скелетной мускулатуры за счет оптимизации сердечного метаболизма и увеличения производства высокоэнергетического фосфата, могут быть дополнительным эффективным подходом к лечению HF.16

Лечение HF метаболическими агентами

Нейрогормональные антагонисты, такие как ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), бета-блокаторы или антагонисты минералокортикоидных рецепторов, следует использовать для изменения прогрессирования систолической дисфункции и улучшения прогноза у пациентов с хронической сердечной недостаточностью.17 Диуретики используются в сочетании с этими препаратами для облегчения симптомов и признаков заложенности. Однако, несмотря на успехи в фармакотерапии сердечной недостаточности с использованием новых препаратов, таких как ивабрадин и сакубитрил / валсартан, прогноз пациентов с сердечной недостаточностью остается плохим. Было обнаружено, что сердечные инотропы, которые увеличивают потребление энергии сердцем, оказывают негативное влияние на долгосрочный прогноз. Эти эффекты могут быть связаны с истощением высокоэнергетических фосфатов, что приводит к недостаточной обработке Са2 +, благоприятствующей аритмиям.

Модуляция сердечного метаболизма с помощью лекарств для стимулирования преимущественного использования митохондриями глюкозы и несвободных жирных кислот субстратов для повышения метаболической эффективности и функции больного сердца была предложена в конце 1990-х годов. Однако только недавно было накоплено достаточно клинических данных для обоснования и использования этого 6

Несколько агентов, способных влиять на метаболизм сердца, были предложены в предыдущие десятилетия, но среди всех предложенных агентов только триметазидин и пергексилин были одобрены для применения у людей.Эти два препарата, первоначально одобренные для лечения стенокардии и ишемии миокарда, оба напрямую ингибируют окисление жирных кислот миокарда и улучшают региональную и глобальную функцию миокарда.18 Однако, хотя триметазидин доступен во всем мире (за исключением США, где его досье никогда не было представлен), ингибитор карнитин-пальмитоилтрансферазы (СРТ) пергексилин недоступен в большинстве стран из-за сомнений относительно его профиля безопасности, хотя появляется все больше доказательств его эффективности при сердечной недостаточности.19,20 Оба препарата напрямую ингибируют окисление FFA, блокируя тиолазу 3-кетоацил-коэнзим A (3-KAT), которая переключает выработку энергии с FFA на окисление глюкозы. Несколько исследований показали положительное влияние этих соединений на функцию миокарда у пациентов с ишемической и неишемической сердечной недостаточностью.16

Триметазидин более подробно изучен при приливе. Благоприятные эффекты триметазидина при сердечной недостаточности связаны с улучшением внутриклеточного уровня фосфокреатина (PCr) и АТФ. Это особенно актуально, поскольку уровни ПЦР / АТФ являются важным показателем смертности при сердечной недостаточности.16 Действительно, в многоцентровом ретроспективном когортном исследовании и в четырех метаанализах было показано, что триметазидин улучшает прогноз у пациентов с сердечной недостаточностью и снижает фракцию выброса. поддерживается текущими руководящими принципами.16

Эффективность метаболической модуляции HF

Благоприятный эффект метаболической модуляции сердечного метаболизма при HF был приписан сдвигу выработки энергии от окисления свободных жирных кислот к окислению глюкозы, что приводит к увеличению производства высокоэнергетических фосфатов и, следовательно, к большей эффективности сердечной и скелетной мускулатуры.22 Модуляция метаболизма посредством ингибирования метаболизма свободных жирных кислот связана с улучшением соотношения фосфокреатин: АТФ в сердце на 33%, что приводит к параллельному увеличению функции левого желудочка. Этот эффект связан со снижением скорости расхода энергии всем телом, что предполагает, что эффект может быть опосредован снижением метаболических требований в периферических тканях. Снижение потребности в периферическом метаболизме является следствием более высокой эффективности метаболизма мышц, что приводит к снижению потребления кислорода при любом заданном уровне упражнений.Было показано, что ингибирование свободных жирных кислот улучшает функциональные возможности и мышечную силу у пациентов с сердечной недостаточностью, предполагая эффект, выходящий за рамки модуляции сердечного метаболизма.23–32

Несколько клинических испытаний продемонстрировали, что модуляция метаболизма посредством ингибирования метаболизма свободных жирных кислот улучшает класс HF по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), переносимость физической нагрузки, качество жизни, перелом из-за выброса левого желудочка и объем сердца у пациентов с ишемической и неишемической сердечной недостаточностью. .23–34

Недавние исследования показали, что оптимизация сердечного метаболизма с помощью триметазидина может улучшить прогноз пациентов с сердечной недостаточностью. Рандомизированные клинические испытания продемонстрировали эффект метаболической модуляции сердечного метаболизма в сочетании с традиционной терапией на улучшение функционального класса, конечного систолического объема левого желудочка и фракции выброса у пациентов с сердечной недостаточностью различного происхождения. Международное многоцентровое когортное исследование 669 пациентов с хронической сердечной недостаточностью 21 показало, что добавление триметазидина к традиционной терапии эффективно снижает смертность и количество госпитализаций, а также улучшает долгосрочную выживаемость у людей с сердечной недостаточностью.Однако необходимы дальнейшие проспективные исследования, обладающие достаточной мощностью, чтобы конкретно изучить смертность. Четыре метаанализа доступных рандомизированных контролируемых исследований последовательно показали, что триметазидин улучшает сердечную функцию при ишемической и неишемической сердечной недостаточности, снижает смертность, сердечно-сосудистые события и частоту госпитализаций35–41

Первый метаанализ объединил данные 17 РКИ, в которые вошли 955 пациентов с сердечной недостаточностью, и обнаружил, что лечение триметазидином связано со снижением класса по NYHA, повышенной переносимостью физической нагрузки и улучшением ФВ ЛЖ у пациентов с сердечной недостаточностью как ишемической, так и неишемической этиологии. .Анализ показал, что использование триметазидина снижает частоту сердечно-сосудистых событий и госпитализаций, а также общую смертность у пациентов с сердечной недостаточностью.

Во втором метаанализе, проведенном Zhang et al., На основе данных 16 РКИ с 884 пациентами с сердечной недостаточностью, было показано, что триметазидин улучшает класс NYHA, повышает толерантность к физической нагрузке, улучшает ФВ ЛЖ и снижает конечное систолическое и конечное систолическое давление левого желудочка. диастолические диаметры; триметазидин также снижает частоту госпитализаций, но не снижает общую смертность.Обновленный метаанализ, проведенный Zhou и Chen, который включал данные 994 пациентов с сердечной недостаточностью из 19 РКИ, подтвердил улучшение класса NYHA, сердечных объемов и ФВ ЛЖ у пациентов, получавших триметазидин. Этот анализ подтвердил снижение частоты госпитализаций по поводу сердечной недостаточности.

Совсем недавно Grajek и Michalak провели метаанализ, оценивающий влияние триметазидина на уровень смертности от всех причин у пациентов с сердечной недостаточностью. Они включили 326 пациентов из трех РКИ, которые получали триметазидин в дополнение к стандартной фармакологической терапии при сердечной недостаточности, и обнаружили значительное снижение уровня смертности от всех причин среди пациентов, получавших триметазидин.

Из-за клинических данных о его эффективности триметазидин был включен в рекомендации ESC / HFA 2016 по лечению СН с пониженной фракцией выброса для пациентов с СН ишемической этиологии; он используется в качестве дополнения к ингибитору АПФ (или блокатору рецепторов ангиотензина, если ингибиторы АПФ не переносятся), бета-блокаторам и антагонистам рецепторов минералокортикоидов.

Наконец, новые метаболические агенты появляются как многообещающие терапевтические кандидаты для лечения сердечной недостаточности, что подробно рассмотрено в другом месте.42 Вкратце, есть доказательства эффективности и хорошей переносимости истароксима, препарата с лузитропными и инотропными дигоксиноподобными свойствами, в клинических испытаниях фазы II (HORIZON – HF) 43 на пациентах с сердечной недостаточностью и пониженной фракцией выброса. Другое соединение, омекамтив мекарбил, прямой активатор миокардиальной миозин-АТФазы, было показано в клинических испытаниях (ATOMIC – AHF) 44 для увеличения времени систолического выброса с хорошей безопасностью; он проходит испытания в рамках международного многоцентрового клинического исследования фазы III, чтобы проверить его эффективность в снижении сердечно-сосудистых событий.

Выводы

HF связан с дезадаптивным сердечным метаболизмом, который ухудшает сердечную функцию. Понимание роли сердечного метаболизма в СН откроет новые терапевтические возможности для пациентов.39-40 Модуляция сердечного метаболизма может быть особенно полезной у пациентов с измененным метаболизмом глюкозы, когда системные метаболические нарушения оказывают сильное влияние на функцию миокарда, увеличивая риск HF и его смертность.41

Клиническая перспектива

• Сердечная недостаточность связана с дезадаптивным сердечным метаболизмом.
• Сердечный метаболизм при сердечной недостаточности смещен в сторону использования менее энергоэффективных свободных жирных кислот.
• Улучшение использования глюкозы сердечными клетками связано с улучшением сердечной функции.
• Модуляция сердечного метаболизма улучшает функцию левого желудочка и выносливость при сердечной недостаточности.

Метаболические изменения при гипертрофических кардиомиопатиях: обновленные научные данные Рабочей группы по функции миокарда Европейского общества кардиологов | Сердечно-сосудистые исследования

Аннотация

Нарушение обмена веществ в результате ожирения и диабета может вызывать сердечные заболевания (недавно выделенный в центре внимания сердечно-сосудистых исследований вопрос о метаболических кардиомиопатиях). ¹ В свою очередь, метаболизм сердца также может быть нарушен при генетических и приобретенных формах гипертрофической болезни сердца. Здесь мы представляем обзор последних достижений в отношении метаболических изменений при генетической гипертрофической кардиомиопатии и обсуждаем несколько методов лечения, которые могут быть использованы для борьбы с нарушенным метаболизмом и предотвращения возникновения гипертрофии сердца.

Эта статья является частью серии мини-обзоров встречи Рабочей группы по функции миокарда Европейского общества кардиологов в Варенне 2017 г.

1. HCM: неэффективное сокращение саркомера как первичный дефект

Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) — наиболее частая наследственная кардиомиопатия с недавно зарегистрированной распространенностью 1: 200. ² HCM имеет чрезвычайно широкое фенотипическое разнообразие. Его разнообразный вид на изображениях сердца был полностью признан только в последнее десятилетие, поскольку магнитный резонанс сердца был введен в качестве золотого стандарта визуализации для диагностической характеристики и последующего наблюдения за этими пациентами.Одна и та же генетическая сигнатура может выражаться в экстремальных морфологических данных сердца, простирающихся от почти нормального внешнего вида или локальной (сегментарной) гипертрофии до значительной гипертрофии, затрагивающей преимущественно перегородку, и / или боковую стенку, и / или верхушку. ³ Помимо диастолических аномалий гипертрофического фенотипа как такового , сердце с ГКМП сопровождается дополнительными патофизиологическими последствиями, такими как обструкция выходного тракта, когда митральный клапан участвует в ускорении потока, наблюдаемом в закупоренном выходном тракте.Последнее также может привести к митральной регургитации, что способствует развитию симптомов, испытываемых этими пациентами. После первой идентификации мутации саркомерного гена в 1989 г. ^{4 , 5} было идентифицировано более 1400 мутаций, в основном в генах, кодирующих саркомерные белки. ⁶ Большинство мутаций (~ 90%) обнаружено в белках толстых филаментов тяжелой цепи миозина (MyHC, MYH7 ген) и сердечном миозинсвязывающем белке C (cMyBP-C, MYBPC3 ген) и белке тонких филаментов. тропонин Т (cTnT, TNNT2 ген).Первоначальные исследования изменений функции саркомера, вызванных мутациями, выявили повышение чувствительности миофиламента Ca ²⁺ по сравнению со сниженной чувствительностью миофиламента Ca ²⁺ при дилатационной кардиомиопатии (DCM). ^7–11 Противоположные эффекты на чувствительность миофиламентов к Ca ²⁺ , по-видимому, являются постоянным наблюдением для мутаций тонких волокон, вызывающих HCM и DCM, соответственно (см. Также «Сложный путь от генотипа к фенотипу при дилатационных кардиомиопатиях» в текущей публикации. issue), ^{8 , 11} , в то время как повышение чувствительности миофиламентов к Ca ²⁺ , по-видимому, в основном вторично по отношению к прогрессированию заболевания при HCM с мутациями толстых волокон. ¹² Вместо увеличения Ca ²⁺ -чувствительности миофиламента, обычным клеточным фенотипом, индуцированным мутациями саркомера HCM, является неэффективное сокращение саркомера, которое объясняется различными изменениями свойств саркомера: (i) увеличением Ca ²⁺ -чувствительность, которая совпадает с увеличением активности аденозинтрифосфатазы (АТФазы), что указывает на повышенное использование аденозинтрифосфата (АТФ) в саркомерах ¹³ ; (ii) притупленная активация, зависящая от длины, которая вызывает менее эффективный ответ саркомера на повышенный стресс ¹⁴ ; (iii) повышенная кинетика активации и релаксации, лежащая в основе увеличения затрат на натяжение, i.е. повышенное использование АТФ для развития силы на уровне саркомера ^15–19 ; и (iv) пониженное супер расслабленное состояние поперечных мостиков, что увеличивает утилизацию АТФ при низких уровнях диастолического цитозольного кальция. ²⁰ Доказательства индуцированного мутацией снижения эффективности сердечной деятельности у бессимптомных носителей мутации получены из исследований изображений, сочетающих позитронно-эмиссионную томографию [11C] -ацетат и магнитно-резонансную томографию сердечно-сосудистой системы для оценки внешней эффективности миокарда (MEE, i.е. количество кислорода, используемого для работы сердца). ^{18 , 21 , 22} Эти исследования выявили снижение MEE у носителей мутации, что указывает на то, что неэффективная сократимость сердца предшествует развитию гипертрофии. Таким образом, недавние анализы ex vivo и in vivo подтверждают парадигму, предложенную Ashrafian et al. ²³ , что истощение энергии вызывает HCM.

2. Связь неэффективного сокращения саркомера с метаболическими изменениями

Истощение энергии, вызванное повышенным использованием АТФ для сокращения саркомера, как ожидается, нарушит клеточные механизмы, регулирующие гомеостаз и метаболизм Ca ²⁺ .Повышенные диастолические уровни Ca ²⁺ были зарегистрированы на моделях мышей с HCM и образцах пациентов с HCM, ^{19 , 24} , что указывает на нарушение обработки Ca ²⁺ . Кроме того, пониженное соотношение PCr (фосфокреатин) / АТФ наблюдалось при ГКМП с гипертрофией и без нее, что указывает на дефицит сердечной энергии на ранней стадии ГКМП. ²⁵ В здоровом сердце креатинкиназа (CK) катализирует перенос фосфата от PCr к аденозиндифосфату (ADP), тем самым регенерируя ATP, предотвращая накопление цитозольного ADP ( Рисунок 1 ).Снижение PCr или экспериментальное ингибирование активности CK было причинно связано с развитием сердечной недостаточности, поскольку оно повышает конечное диастолическое давление в левом желудочке (т.е. диастолическую дисфункцию), снижает сократимость и увеличивает смертность у крыс. ^26–28 Следствием низкого уровня PCr и / или снижения активности CK является повышение цитозольных уровней АДФ. Сообщалось об увеличении (ADP)> 50% на моделях мышей с HCM. ^{16 , 29} Было показано, что избирательное повышение уровней АДФ без изменения цитозольных уровней АТФ ограничивает релаксацию миокарда у крыс. ³⁰ Высокие уровни АДФ нарушают расслабление сердец крыс дикого типа через АДФ-опосредованные дефекты функции саркомера. ³¹ Более того, АДФ увеличивал чувствительность миофиламентов к Са ²⁺ в образцах ГКМ человека. ³² Таким образом, повышенная чувствительность к Ca ²⁺ вызывается непосредственно мутацией и косвенно через повышенные уровни АДФ ( Рисунок 2, ). Эти исследования подтверждают идею о том, что истощение энергии приводит к повышению АДФ, тем самым вызывая диастолическую дисфункцию.

Рисунок 1

Связь возбуждения и сокращения в здоровом сердце. Сокращение инициируется при входе Ca ²⁺ в мышечную клетку, что активирует высвобождение Ca ²⁺ из SR. Ca ²⁺ связывается с миофиламентами, что вызывает сокращение. Чтобы расслабиться, Ca ²⁺ отделяется от миофиламентов и перекачивается обратно в SR. Небольшая фракция Ca ²⁺ удаляется из ячейки через обменник Na ⁺ -Ca ²⁺ (NCX).Митохондрии заботятся о достаточном количестве АТФ, необходимом для правильного сокращения и расслабления кардиомиоцитов. В здоровом сердце ЦК катализирует перенос фосфата от фосфокреатина к АДФ, тем самым регенерируя АТФ, предотвращая накопление цитозольного АДФ.

Рисунок 1

Связь возбуждения и сокращения в здоровом сердце. Сокращение инициируется при входе Ca ²⁺ в мышечную клетку, что активирует высвобождение Ca ²⁺ из SR. Ca ²⁺ связывается с миофиламентами, что вызывает сокращение.Чтобы расслабиться, Ca ²⁺ отделяется от миофиламентов и перекачивается обратно в SR. Небольшая фракция Ca ²⁺ удаляется из ячейки через обменник Na ⁺ -Ca ²⁺ (NCX). Митохондрии заботятся о достаточном количестве АТФ, необходимом для правильного сокращения и расслабления кардиомиоцитов. В здоровом сердце ЦК катализирует перенос фосфата от фосфокреатина к АДФ, тем самым регенерируя АТФ, предотвращая накопление цитозольного АДФ.

Рисунок 2

Связь возбуждения и сокращения в больном сердце и возможные цели для терапии.Изменения свойств миофиламентов, вызванные мутациями, увеличивают утилизацию АТФ. Клеточный метаболизм изменяется как следствие вызванного мутациями и опосредованного АДФ повышения чувствительности миофиламента к Ca ²⁺ , нарушения функции митохондрий и снижения активности креатинкиназы. Различные методы лечения могут быть направлены на нарушение метаболизма при ГКМП.

Рисунок 2

Связь возбуждения и сокращения в больном сердце и возможные цели для терапии. Изменения свойств миофиламентов, вызванные мутациями, увеличивают утилизацию АТФ.Клеточный метаболизм изменяется как следствие вызванного мутациями и опосредованного АДФ повышения чувствительности миофиламента к Ca ²⁺ , нарушения функции митохондрий и снижения активности креатинкиназы. Различные методы лечения могут быть направлены на нарушение метаболизма при ГКМП.

3. Митохондриальная дисфункция

Нарушение энергетики саркомера также вызывает митохондриальную дисфункцию, увеличивает количество активных форм кислорода (АФК) и приводит к изменению ионного гомеостаза и летальным аритмиям. ³³ Повышенное связывание Ca ²⁺ с миофиламентами (через повышенную чувствительность к Ca ²⁺ ) снижает активность цикла Кребса. В то же время высокое использование АТФ увеличивает АДФ, что снижает уровни НАДН и НАДФН, тем самым вызывая окислительный стресс. Состав внутриклеточных метаболических субстратов важен для регулирования производства АТФ и ограничения производства АФК митохондриями. В митохондриях АДФ ускоряет производство АТФ за счет окисления НАДН до НАД ⁺ .В то же время Ca ²⁺ стимулирует цикл Кребса (превращение NAD ⁺ в NADH), чтобы соответствовать ADP-опосредованному снижению NADH, тем самым поддерживая окислительно-восстановительное состояние NADH / NAD ⁺ . ^{34 , 35} Вызванное мутацией повышение чувствительности миофиламента к Ca ²⁺ повысит утилизацию АТФ и повысит уровни АДФ. Увеличение АДФ увеличит окисление как НАДН, так и НАДФН и нарушит баланс НАДН / НАД ⁺ . ³⁶ Поскольку НАДФН необходим для детоксикации АФК, АДФ-опосредованное окисление НАДФН снижает способность митохондрий снижать АФК. Более того, поскольку больше Ca ²⁺ будет связываться с саркомерами из-за повышенной чувствительности к Ca ²⁺ , меньше Ca ²⁺ будет доступно для стимуляции митохондриального цикла Кребса и регенерации NADH. Посредством этих механизмов нарушение энергетики саркомера может спровоцировать митохондриальную дисфункцию и увеличить АФК.

4.Дисфункция и разрежение эндотелия сосудов

В то время как неэффективное сокращение и расслабление саркомера увеличивает потребность сердца в энергии, патогенное ремоделирование сосудов может нарушить снабжение энергией. Пациенты с ГКМП имеют аномальный резерв перфузии миокарда, который более выражен в эндокарде по сравнению с средним и эпикардиальным слоями. Сообщалось о снижении сердечной перфузии у пациентов с ГКМП, которое было наиболее тяжелым у пациентов с мутацией саркомера. ^{37 , 38} У бессимптомных носителей мутации дисфункции микрососудов не наблюдалось. ²¹ Наблюдение за сниженным резервом коронарного кровотока у пациентов с ГКМП с нормальными коронарными ангиограммами привело к концепции микрососудистой (эндотелиальной) дисфункции как вторичного патомеханизма в развитии ГКМП. ^{39 , 40} Притупление коронарного кровотока в ответ на аденозин (т.е. эндотелиальная дисфункция) наблюдается в гипертрофированных и негипертрофированных областях сердца. ⁴⁰ Эти исследования предполагают, что индуцированная мутациями сердечная сократительная дисфункция предшествует и, возможно, вызывает сосудистую (эндотелиальную) дисфункцию, которая впоследствии инициирует ремоделирование (гипертрофию) сердца.Неспособность капиллярной сети соответствовать гипертрофическому и нарушенному миокарду увеличивается пропорционально толщине стенки, измеренной при визуализации сердца, т. Е. Наиболее гипертрофированные сегменты имеют самый низкий резерв перфузии. ^{41 , 42} Гистологический анализ выявил снижение плотности капилляров (т.е. разрежение) в образцах ткани перегородки от пациентов с обструктивной ГКМП. ⁴³ У значительной части пациентов с ГКМП развивается заместительный миокардиальный фиброз, обычно локализованный в зоне максимальной гипертрофии стенки.Наличие фиброза, по-видимому, позволяет предсказать те фенотипы, которые позже прогрессируют до сердечной недостаточности ⁴⁴ или с большей вероятностью разовьются злокачественные желудочковые аритмии. ⁴⁵

5. Изменения субстратного метаболизма в гипертрофированной мышце

Здоровое сердце обладает широким разнообразием субстратов, поскольку оно способно метаболизировать жирные кислоты, углеводы, лактат, кетоновые тела и определенные аминокислоты. ⁴⁶ В нормальном состоянии кардиомиоциты производят более двух третей АТФ за счет окисления жирных кислот, а оставшуюся треть за счет окисления других субстратов, таких как глюкоза.Интересно, однако, что окисление глюкозы более энергоэффективно, чем окисление жирных кислот (соотношение АТФ / О = 3,17 для глюкозы против ± 2–2,5 для жирных кислот). В случае резкого увеличения сердечной нагрузки быстрое поступление АТФ обеспечивается несколькими механизмами: увеличением коронарного кровотока и экстракцией кислорода из артериальной коронарной крови, а также метаболическим сдвигом от окисления жирных кислот к окислению глюкозы (цикл Рэндла). . Этот «цикл глюкоза-жирные кислоты» является гомеостатическим механизмом, который контролирует выбор топлива и адаптирует подачу и потребность субстрата в нормальных тканях и крови. ⁴⁷ Этот переход от окисления жирных кислот к усилению метаболизма глюкозы является обычным явлением при терминальной стадии сердечной недостаточности. ⁴⁸ Как следствие, жирные кислоты и их производные накапливаются в клетках, вызывая липотоксичность, ⁴⁹ , в то время как окисление глюкозы увеличивается. Этот сдвиг происходит в основном в митохондриях («аэробный гликолиз» за счет окисления пирувата), чтобы гарантировать больше энергии для истощенного энергией больного сердца. Однако при сердечной недостаточности большая часть глюкозы превращается в лактат в результате анаэробного гликолиза, который менее энергоэффективен.В сердце возможно, что последний процесс является результатом относительной гипоксии, вызванной пониженной плотностью капилляров в сочетании с более высокой нагрузкой на гипертрофированное сердце. Недавние открытия указывают на центральную роль дигидролипоилсукцинилтрансферазы (DLST), подкомпонента E2 комплекса α-кетоглутаратдегидрогеназы, фермента цикла трикарбоновых кислот, контролирующего скорость, в окислительном метаболизме и гипертрофии сердца. Его уменьшение в пораженном сердце параллельно сокращению окислительного метаболизма, тогда как его сверхэкспрессия в сердце улучшает окислительный метаболизм и защищает от гипертрофии и дисфункции сердца. ⁵⁰

6. Мерцательная аритмия

Высокая частота фибрилляции предсердий (ФП) наблюдается при ГКМП, которая ухудшает функцию желудочков. Пациенты с ГКМП с пароксизмальной ФП демонстрируют пониженную способность к физической нагрузке и связаны с заметно повышенным риском смерти от инсульта и сердечной недостаточности. ^{51 , 52} Более того, ФП ассоциируется с серьезным прогрессированием заболевания у пациентов с ГКМП. ⁵² ФП может быть вызвана дилатацией предсердий в ответ на диастолическую желудочковую дисфункцию.Однако это может также включать прямое влияние мутантного белка на функцию миоцитов предсердий. Исследование на рыбках данио, несущих мутацию предсердно-специфической легкой цепи миозина ( MYL4 ), которая была связана с ранним началом ФП у человека, показало нарушение структуры саркомера, увеличение предсердий и электрические аномалии, подобные AF. ⁵³ Однако не все мутации саркомера HCM экспрессируются в кардиомиоцитах предсердий. В недавнем клиническом исследовании не было обнаружено значительных корреляций между генотипом и началом или тяжестью ФП в когорте HCM с мутациями в MYBPC3 , MYH7 и «других генотипах» (включая мутации гена тонких нитей TNNT2 , TNNI3 , TPM1 и MYL2 ( и Z-line). ⁵⁴ На основании последнего исследования авторы предположили, что внутренняя миопатия предсердий может быть вызвана редкими (специфичными для предсердий) мутациями. Если саркомерные мутации напрямую изменяют функциональные и структурные свойства кардиомиоцитов предсердий, необходимы дальнейшие экспериментальные исследования.

7. Немиоцитарный компартмент гипертрофированного сердца

Патофизиология HCM не ограничивается дефектами саркомера в пределах кардиомиоцитов, но также характеризуется структурными изменениями в кардиомиоцитах и ​​немиоцитарном компартменте сердца.В здоровом сердце около 70% объема кардиомиоцитов состоит из миофибрилл. Эта фракция снижается при явном ГКМП человека и в значительной степени объясняет снижение максимальной способности генерировать силу кардиомиоцитами, наблюдаемую при биопсии ГКМП. ⁵⁵ Кардиомиоциты составляют 25–35% всех клеток сердца, в то время как популяции немиоцитов преобладают и состоят в основном из эндотелиальных клеток и сердечных фибробластов. ⁵⁶ Исследования на мышах с HCM выявили профибротический трансформирующий фактор роста бета (TGF-β), который, скорее всего, высвобождается из сердечных фибробластов, как основной детерминант немиоцитарной пролиферации и фиброза миокарда, наблюдаемого при HCM. ⁵⁷ Поскольку сердечные фибробласты отвечают за поддержание внеклеточного матрикса и, таким образом, связывают биомеханические силы — и от кардиомиоцитов, было высказано предположение, что высокая базальная активация миокарда, наблюдаемая в кардиомиоцитах HCM (т.е. усиление биомеханических сил), передается на популяция немиоцитов, что приводит к повышенной экспрессии профибротического TGF-β. ⁵⁸ Это подтверждается исследованиями ex vivo культур как сердечных фибробластов, так и кардиомиоцитов, которые показали повышенную экспрессию TGF-β после процедур повторяющихся растяжек. ^{59 , 60} Раннее проявление фиброза миокарда является отличительной чертой ГКМП и хорошо коррелирует со степенью гипертрофии, диастолической дисфункцией и потреблением энергии, ^{44 , 61} указывает на то, что нацеливание на внеклеточный матрикс TGF-β может представлять собой способ изменения прогрессирования заболевания.

8. Терапия

8.1 Направленный метаболизм

На основании предположения, что ингибирование митохондриального окисления жирных кислот приводит к сердечной гипертрофии, исследование на крысах недавно показало, что восстановление метаболизма жирных кислот оказывает благотворное влияние на гипертрофированное сердце. ⁶² CD36-дефицитные (кластер дифференцировки 36, основной переносчик жирных кислот сарколеммы) спонтанно гипертензивных крыс с установленной гипертрофией лечили трикаприлином, триглицеридом каприловой кислоты, который стимулирует окисление жирных кислот и поддерживает окислительно-восстановительный статус клеток. Это лечение уменьшило площадь поперечного сечения кардиомиоцитов и уменьшило интерстициальный фиброз, наряду с уменьшением экспрессии BNP, кальциневрина А и биомаркеров окислительного стресса. На сердечную функцию и энергетику также влияла доступность субстрата.Фактически, лечение фенофибратом в отсутствие соответствующего метаболического субстрата приводило к мобилизации эндогенных триглицеридов и вызывало дисбаланс клеточного окислительно-восстановительного статуса, что приводило к усиленному производству свободных радикалов и неблагоприятным сердечным изменениям. Напротив, триглицериды со средней длиной цепи обладают способностью обходить CD36 и служить субстратом для окисления жирных кислот, ⁶³ , поддерживая внутриклеточный окислительно-восстановительный статус. Пергексилин — это метаболическое лекарство, которое смещает метаболизм с предпочтительных жирных кислот в сторону углеводов и тем самым увеличивает поступление АТФ.Обработка пергексилином усиливала гликолиз и защищала от вызванного катехоламином сердечного повреждения на мышиной модели перипартальной кардиомиопатии. ⁶⁴

Метаболическое ремоделирование, по-видимому, обратимо, так как регрессии гипертрофии левого желудочка предшествует улучшенный метаболизм сердечной энергии, как показано в исследовании на мышах хирургии сужения аорты с последующим отслаиванием. ⁶⁵ Дебандинг — разгрузка гиперпертрофированного сердца — значительно уменьшила массу и толщину стенки левого желудочка, наряду с глубокими изменениями транскриптов и белков метаболизма сердечных субстратов.Однако удаление связки не нормализовало транскрипты белков, регулирующих метаболизм глюкозы и жирных кислот. Этот парадокс, вероятно, объясняется тем фактом, что метаболизм сердечной энергии регулируется на нескольких уровнях, включая множество посттрансляционных модификаций. Эти данные согласуются с единственной частичной отменой подавленной экспрессии метаболических генов в сердечной недостаточности после имплантации вспомогательного устройства для левого желудочка. ⁶⁶ Аналогичным образом, операция по замене аортального клапана у пациентов со стенозом аортального клапана увеличивала MEE, но MEE не корректировалась до контрольных значений через 4 месяца после операции. ⁶⁷ Хотя наблюдалась только частичная коррекция MEE, улучшение MEE тесно коррелировало с увеличением переносимости физической нагрузки. ⁶⁷ Эти исследования связаны с гемодинамической негенетической перегрузкой сердца и могут не отражаться на генетических формах ГКМП. Однако терапия, направленная на метаболизм, может быть эффективной при ГКМП. Лечение пергексилином мышей HCM, несущих мутацию MYBPC3 , улучшило некоторые особенности фенотипа HCM (снижение сердечной массы), что было связано с метаболическими изменениями. ⁶⁸ Лечение симптоматических пациентов с HCM с улучшенной переносимостью. ⁶⁹ Терапевтический эффект пергексилина может быть результатом его множественного плейотропного действия. ⁷⁰ Пергексилин не только не вызывает простого перехода от жирной кислоты к окислению глюкозы, но и может вызывать сложную перебалансировку потоков углерода и нуклеотид-фосфата для повышения метаболической гибкости и поддержания сердечного выброса. ⁷¹ Польза метаболической лекарственной терапии может зависеть от способности сердца переходить от митохондриального липида к окислению глюкозы.Как описано выше, гипертрофированные сердца переключают свой метаболизм с жирных кислот на утилизацию глюкозы и гликолитический метаболизм в попытке оптимизировать энергетический статус. ⁷² Окислительный метаболизм митохондрий снижается, а гликолиз как альтернативный источник производства АТФ увеличивается. Соответственно, исследования in vivo с визуализацией у пациентов с прогрессирующей ГКМП предполагают, что метаболизм сместился в сторону метаболизма глюкозы с меньшим потреблением кислорода. ²² Несмотря на то, что изначально он был адаптивным, в долгосрочной перспективе (хронический) метаболический сдвиг пагубно влияет на сердце, поскольку усиленный гликолиз увеличивает количество пирувата и лактата.Последнее сопровождается накоплением в цитозоле H ⁺ , что в конечном итоге приводит к повышенному содержанию кальция (то есть к нарушению релаксации). ⁷² Хотя несколько путей активируются на тяжелой (гипертрофической) стадии заболевания в качестве компенсаторного механизма, как ни парадоксально, хроническая стимуляция этих путей пагубна. Точно так же хроническая метаболическая терапия может быть вредной для сердца. Основываясь на положительном влиянии физических упражнений на сердечное заболевание, которое является прерывистым по самой своей природе, можно рассмотреть вопрос о том, представляет ли прерывистая метаболическая лекарственная терапия, в отличие от хронической лекарственной терапии, более эффективным и новым подходом к лечению кардиомиопатии.

Примечательно, что комбинированный анализ протеомики и метаболомики выявил нарушение путей выработки энергии у мышей с очень высоким уровнем креатина, что впоследствии приводит к гипертрофии сердца и дисфункции. В целом, эти исследования показывают, что низкий или очень высокий уровень креатина нарушает работу сердца, и предполагают, что существует терапевтическое окно для оптимизации сердечного энергетического баланса в сердце. ⁷³

В заключение, гипертрофированное и ослабленное сердце показывает несколько метаболических изменений.Повышение эффективности выработки энергии в гипертрофированном сердце можно использовать для оптимизации конкретных методов лечения. Метаболические изменения (частично) обратимы, и их раннее выявление может представлять собой терапевтический вариант (, рис. 2, ).

8,2 Стимуляция

β ₃ -адренорецепторов

Активация β ₃ -адренергических рецепторов (β ₃ AR) может быть способом изменения измененного энергетического статуса сердца HCM.β ₃ AR экспрессируются в сердечных миоцитах и ​​эндотелиальных клетках человека. ^{74 , 75} Они отличаются от двух других изотипов βAR несколькими способами; (i) в сердечной мышце они оказывают эффекты, противоположные влиянию β _1-2 AR на сократительную способность (т.е. они действуют как «эндогенные блокаторы β _1-2 AR») ⁷⁴ ; (ii) увеличение экспрессии β ₃ AR в сердечных миоцитах больных, в том числе отказов сердца ⁷⁴ ; (iii) β ₃ AR лишены консенсусных последовательностей для фосфорилирования с помощью GRK2 или протеинкиназы A (PKA) в их C-концевом хвосте, что ослабляет или подавляет их десенсибилизацию, в зависимости от клеточного контекста. ⁷⁶ Эти характеристики делают β ₃ AR привлекательными мишенями в контексте сердечной недостаточности, состояния с преобладающим гиперадренергизмом, когда β _1-2 AR обычно десенсибилизированы / подавлены. Снижение передачи сигналов β ₁ AR также наблюдалось в HCM человека, что очевидно из сниженного PKA-опосредованного фосфорилирования саркомерных белков-мишеней. ^{12 , 14} Снижение PKA-опосредованного фосфорилирования тропонина I (TnI) вызывает повышенную Ca ²⁺ -чувствительность миофиламента, что еще больше усугубит энергетический дефект в HCM.В сердечной мышце человека β ₃ AR соединяется через G-альфа-i с активацией конститутивной синтазы оксида азота (NOS), ⁷⁷ эндотелиальной NOS и нейрональной NOS (nNOS), оба экспрессируются в сердечных миоцитах. ⁷⁸ β ₃ Экспрессия и активность AR коррелируют с тоническим увеличением цГМФ. ⁷⁷ Ожидается, что нижестоящая активация cGMP-зависимой киназы (PKG) -I-alpha фосфорилирует ряд мишеней, функционально значимых как для связи возбуждения-сокращения, так и для ремоделирования сердечной мышцы.PKG модулирует фосфорилирование фосфоламбана для увеличения обратного захвата Ca ²⁺ в саркоплазматическом ретикулуме (SR), ⁷⁹ , что приводит к улучшенному диастолическому расслаблению, а также к увеличению нагрузки SR. PKG фосфорилирует TnI для снижения чувствительности миофиламента к Ca ²⁺ (, рис. 2, ). ⁸⁰ PKG также модулирует фосфорилирование тайтина по определенным остаткам с предполагаемым улучшением эластических свойств миоцитов. ⁸¹ nNOS также модулирует PKA-опосредованное фосфорилирование фосфоламбана и улучшает обратный захват Ca ²⁺ в SR посредством cGMP-независимых эффектов на протеинфосфатазу. ⁸²

Эти эффекты должны непосредственно улучшить расслабление и снизить чувствительность миофиламентов к Ca ²⁺ , с ожидаемым положительным влиянием на энергетику при ГКМП. Кроме того, β ₃ AR уникально проявляет антиоксидантные свойства в гипертрофической сердечной мышце. ^{83 , 84} Это может противодействовать неблагоприятным прооксидантным последствиям увеличения АДФ и снижения поглощения Ca ²⁺ митохондриями. Кроме того, активация пути β ₃ AR / NOS / cGMP ослабляет гипертрофическое ремоделирование в нескольких моделях нейрогормональной или гемодинамической перегрузки на мышах. ^{78 , 83 , 85} Фиброз также снижается за счет модуляции β ₃ AR паракринной передачи сигналов от сердечных миоцитов к фибробластам, например вторичный к β ₃ AR / nNOS антиоксидантные эффекты. ⁸³ Также ожидается улучшение коронарной перфузии, поскольку β ₃ AR, экспрессируемая в эндотелиальных клетках микрососудов коронарных сосудов человека, связана как с оксидом азота, так и с EDHF-зависимой релаксацией, ⁷⁵ , а также с проангиогенными эффектами. ⁸⁶ Наконец, системная активация β ₃ AR в бежевом / коричневом жире может добавить косвенные метаболические эффекты за счет увеличения липолиза и повышения системной чувствительности к инсулину. ⁸⁷ В настоящее время изучается прямое влияние на сердечный метаболизм, то есть на выбор энергетического топлива (липидов по сравнению с глюкозой), особенно на сердце, находящееся в состоянии стресса или сердечной недостаточности.

8.3 Ориентация на миозин

Альтернативный способ изменить сердечное сокращение — это использование небольших молекул, которые непосредственно нацелены на миозин.Омекамтив меркабил (ОМ), активатор миозина, в настоящее время проходит клинические испытания на пациентах с систолической сердечной недостаточностью. ⁸⁸ Хотя активатор миозина может увеличивать сократительную способность сердца, это может происходить за счет повышенного потребления кислорода сердцем, поскольку соединение может также увеличивать активность миозиновой АТФазы. ⁸⁹ Интересно, что недавнее исследование показало, что ОМ увеличивает сократительную способность на [Ca ^{2 +} ], которые близки к значениям на систоле в базальных условиях, в то время как оно снижает силу при высоком (максимальном) Ca ^{2 +} активация. ⁹⁰ Последнее исследование показало, что эффект ОМ зависит от концентрации как ОМ, так и внутриклеточных уровней Са ^{2 +} , и авторы указали, что ОМ можно использовать для увеличения сократимости и улучшения функции сердечной недостаточности, в то время как его можно использовать для снижения сократительной способности при диастолической недостаточности, наблюдаемой при ГКМП, в зависимости от его активирующего и ингибирующего действия, соответственно. Ингибитор миозина (мевакамтен, также известный как MYK-461), который, как было показано, снижает сократительную способность, ⁹¹ и, скорее всего, снижает потребление кислорода гипертрофированным сердцем, подавлял HCM на моделях мышей с мутациями MYH7 . ⁹² MYK-461 в настоящее время тестируется на HCM с помощью Myocardia. Использование активаторов и ингибиторов миозина — это новый привлекательный подход к коррекции сердечной дисфункции, влияющей на метаболизм.

8.4 Генетические вмешательства

Недавно была идентифицирована новая роль микроРНК-146a в регуляции сердечного метаболизма посредством подавления окислительного метаболизма. ⁵⁰ MicroRNA-146a нацелена на ключевой компонент комплекса α-кетоглутаратдегидрогеназы под названием DLST.Избыточная экспрессия DLST или ингибирование микроРНК-146a притупляет гипертрофический ответ на перегрузку давлением у мышей, что совпадает с частичным поддержанием окислительного метаболизма. Увеличение miRNA-146a было связано со снижением передачи сигналов сердечного erbB4, что является центральным в регуляции метаболизма глюкозы. ⁹³ Хотя ингибирование микроРНК-146a может напрямую улучшить метаболизм сердечной мышцы, снабжение энергией может быть улучшено посредством модуляции сердечной перфузии. Таким образом, miRNA могут представлять собой мишени для улучшения метаболизма и энергообеспечения гипертрофированного сердца.Кроме того, некодирующие РНК митохондриального происхождения, которые, вероятно, участвуют в метаболических процессах, недавно были обнаружены у пациентов с инфарктом миокарда и могут быть полезными биомаркерами сердечных заболеваний и / или прогностическими маркерами. ⁹⁴

9. Заключение

Исследования на мышах и людях показали, что метаболические изменения при развитии ГКМП могут представлять собой привлекательную терапевтическую мишень. Недавние исследования на мышах с HCM и биопсии сердца человека подчеркнули, что, хотя окончательный клинический фенотип HCM может не зависеть от генотипа, начальные дефекты функции саркомера, вызванные мутациями ^{11 , 15 , 16} и последующие изменения сигнальных путей ⁹⁵ могут значительно отличаться в зависимости от пораженного гена и даже на основе конкретной мутации.Это подчеркивает необходимость изучения ранних изменений митохондриальных и метаболических путей, вызванных мутациями, что поможет в разработке профилактических методов лечения с учетом индивидуальных особенностей пациента (с учетом мутаций).

Конфликт интересов: T.T. подана и лицензированы патенты на сердечные некодирующие РНК. T.T. является основателем Cardior Pharmaceuticals. М.М. зарегистрированные и лицензированные патенты на некодирующие РНК в качестве биомаркеров. А всем остальным декларировать нечего.

Финансирование

Дж.V. поддерживается Нидерландской инициативой сердечно-сосудистых исследований, инициативой при поддержке Голландского фонда сердца, CVON2014-40 DOSIS. S.H. получил финансирование от Седьмой рамочной программы Комиссии Европейского союза в соответствии с соглашением о гранте № 305507 (HOMAGE), № 602904 (FIBROTARGETS) и FP7-Health-2013-Innovations-1 № 602156 (HECATOS). Мы признательны за поддержку Нидерландской инициативы по исследованию сердечно-сосудистых заболеваний, инициативы при поддержке Голландского фонда сердца, CVON2011-ARENA, CVON2016-Early HFPEF, 2015-10, и CVON ShePREDICTS, грант 2017-21.Это исследование софинансируется Министерством экономики в рамках исследования и инноваций в рамках ГЧП в рамках ведущих секторов наук о жизни и здоровья. Это исследование было софинансировано проектом C3 «Vision Core Leuven» Левенского университета. C.G.T. поддерживается грантом Университета Федерико II «Ricerca di Ateneo». T.T. получил финансирование от Европейской исследовательской сети по сердечно-сосудистым заболеваниям (ERA-CVD), Project EXPERT. J.-L.B. финансируется за счет грантов Национального фонда научных исследований (FNRS; PDR T.0144.13), Европейский Союз (UE LSHM-CT-05-018833, «beta3lvh») и Федерация Валлония-Брюссель (Action de Recherche Concertée ARC11-16 / 035). Финансирование A.F.L.-M. и IF-P: проект DOCnet (NORTE-01-0145-FEDER-000003), поддерживаемый Региональной операционной программой Norte Portugal (NORTE 2020), в рамках Соглашения о партнерстве с ПОРТУГАЛИЕЙ 2020 через Европейский фонд регионального развития (ERDF), и проект NETDIAMOND (POCI-01-0145-FEDER-016385), поддерживаемый Европейскими структурными и инвестиционными фондами, Лиссабонской региональной операционной программой 2020 и португальскими фондами Португальского фонда науки и технологий.

Список литературы

1

Maack

C

,

Murphy

E.

Метаболические кардиомиопатии — борьба со следующей эпидемией

.

Cardiovasc Res

2017

;

113

:

367

—

369

,2

Семсарян

C

,

Ingles

J

,

Maron

MS

,

Maron

BJ.

Новые взгляды на распространенность гипертрофической кардиомиопатии

.

J Am Coll Cardiol

2015

;

65

:

1249

—

1254

.3

Maron

BJ

,

McKenna

WJ

,

Danielson

GK

,

Kappenberger

Kuppenberger

Seidman

CE

,

Shah

PM

,

Spencer

WH

,

Spirito

P

,

Ten Cate

FJ

,

Wigle

9000

ED

Абрамс

J

,

Бейтс

ER

,

Brodie

BR

,

Danias

PG

,

Gregoratos

G

,

Hlatky

MA20003

S

,

Lichtenberg

RC

,

Lindner

JR

,

O’rourke

RA

,

Pohost

GM

,

Schofield

RS

,

Tracy

CM

,

Winters

WL

,

Klein

WW

,

Priori

SG

,

9-0003m Alonso-Garcia Lundqvist

C

,

De Backer

G

,

Deckers

J

,

Flather

M

,

Hradec

J

,

Oto

A000

A0002 Silber

S

,

Torbicki

A

;

Целевая группа по клиническим экспертным консенсусным документам.Американский колледж кардиологии; Комитет по практическим рекомендациям. Европейское общество кардиологов

.

Согласованный документ клинических экспертов Американского колледжа кардиологов / Европейского общества кардиологов по гипертрофической кардиомиопатии. Отчет Целевой группы Фонда Американского колледжа кардиологов по согласованным документам клинических экспертов и Комитету кардиологов Европейского общества по практическим рекомендациям

.

J Am Coll Cardiol

2003

;

42

:

1687

—

1713

.4

Jarcho

JA

,

McKenna

W

,

Pare

JA

,

Solomon

SD

,

Holcombe

RF

Dickie ,

Donis-Keller

H

,

Seidman

JG

,

Seidman

CE.

Картирование гена семейной гипертрофической кардиомиопатии на хромосоме 14q1

.

N Engl J Med

1989

;

321

:

1372

—

1378

.5

Geisterfer-Lowrance

AA

,

Kass

S

,

Tanigawa

G

,

Vos

Wosberg

Vos

Vos

,

Seidman

CE

,

Seidman

JG.

Молекулярная основа семейной гипертрофической кардиомиопатии: миссенс-мутация гена тяжелой цепи бета сердечного миозина

.

Cell

1990

;

62

:

999

—

1006

.6

Ho

CY

,

Charron

P

,

Ричард

P

,

Girolami

Z0002 K Van 9000 Spae

,

,

Пинто

Y.

Генетические достижения в саркомерной кардиомиопатии: современное состояние

.

Cardiovasc Res

2015

;

105

:

397

—

408

.7

Боттинелли

R

,

Ковьелло

DA

,

Редвуд

CS

,

Пеллегрино

MA

,

Марон

BJ

000

BJ Spirit

0003 ,

Реджиани

К.

Мутантный тропомиозин, вызывающий гипертрофическую кардиомиопатию, экспрессируется in vivo и связан с повышенной чувствительностью к кальцию

.

Circ Res

1998

;

82

:

106

—

115

,8

Моримото

S

,

Янага

F

,

Minakami

R

,

Ohtsuki

I.

Ca ²⁺ -сенсибилизирующие эффекты мутаций Ile-79 и Arg-92 тропонина Т при гипертрофической кардиомиопатии

.

Am J Physiol

1998

;

275

:

C200

—

C207

.9

Такахаси-Янага

F

,

Morimoto

S

,

Harada

K

,

Minakami

R

,

Shiraishi

000

M

QW

,

Сасагури

T

,

Ohtsuki

I.

Функциональные последствия мутаций в гене сердечного тропонина I человека, обнаруженных при семейной гипертрофической кардиомиопатии

.

J Mol Cell Cardiol

2001

;

33

:

2095

—

2107

.10

Morimoto

S

,

Lu

QW

,

Harada

K

,

Takahashi-Yanaga

00030003

,

Ohta

M

,

Sasaguri

T

,

Ohtsuki

I.

Ca (2 +) — десенсибилизирующий эффект делеционной мутации Delta K210 в сердечном тропонине T, вызывающей семейную дилатационную кардиомиопатию

.

Proc Natl Acad Sci USA

2002

;

99

:

913

—

918

.11

Робинсон

P

,

Griffiths

PJ

,

Watkins

H

,

Redwood CS

.

Дилатационная и гипертрофическая кардиомиопатические мутации тропонина и альфа-тропомиозина оказывают противоположное влияние на сродство к кальцию тонких филаментов сердца

.

Circ Res

2007

;

101

:

1266

—

1273

.12

van Dijk

SJ

,

Paalberends

ER

,

Najafi

A

,

Michels

M

,

Sadayappan

000 L

S

S

,

Kuster

DW

,

фургон Slegtenhorst

M

,

Dooijes

D

,

dos Remedios

C

,

ten Cate

FJ

,

en GJ

,

Фельден

Дж.

Сократительная дисфункция независимо от мутантного белка при гипертрофической кардиомиопатии человека с нормальной систолической функцией

.

Circ Heart Fail

2012

;

5

:

36

—

46

,13

Миллер

T

,

Щесна

D

,

Housmans

PR

,

Zhao

9000 de

Gomes

AV

,

Culbreath

L

,

McCue

J

,

Wang

Y

,

Xu

Y

,

Kerrick

, WG

, WG

Аномальная сократительная функция у трансгенных мышей, экспрессирующих мутацию тропонина Т (I79N), связанную с семейной гипертрофической кардиомиопатией

.

J Biol Chem

2001

;

276

:

3743

—

3755

.14

Секейра

V

,

Wijnker

PJ

,

Nijenkamp

LL

,

000 Najenkamp

000

000

Kuster

af2000 Witjas-Paalberends

ER

,

Regan

JA

,

Boontje

N

,

Ten Cate

FJ

,

Germans

T

000

Carrier

000 Sadaya

000

000 Sadaya

,

фургон Slegtenhorst

MA

,

Zaremba

R

,

Foster

DB

,

Murphy

AM

,

Poggesi

C

,

Dos Remedios2000

,

Ho

CY

,

Michels

M

,

van der Velden

J.

Нарушенная зависимая от длины активация при гипертрофической кардиомиопатии человека с миссенс-саркомерными генными мутациями

.

Circ Res

2013

;

112

:

1491

—

1505

,15

Витяс-Паальберендс

ER

,

Феррара

C

,

Scellini

B

,

000 Nagddi

Ул. .

Более быстрая отслойка поперечного моста и повышенная стоимость натяжения при гипертрофической кардиомиопатии человека с мутацией R403Q MYH7

.

J Physiol

2014

;

592

:

3257

—

3272

.16

Шпиндлер

M

,

Saupe

кВт

,

Christe

ME

,

Sweeney

HL2 Seidman

JG

,

Ingwall

JS.

Диастолическая дисфункция и измененная энергетика в модели семейной гипертрофической кардиомиопатии на мышах alphaMHC403 / +

.

Дж. Клин Инвест

1998

;

101

:

1775

—

1783

.17

Chandra

M

,

Tschirgi

ML

,

Tardiff

JC.

Увеличение потребления АТФ в зависимости от напряжения, вызванное мутацией сердечного тропонина Т

.

Am J Physiol Heart Circ Physiol

2005

;

289

:

h3112

—

h3119

.18

Witjas-Paalberends

ER

,

Güçlü

A

,

немцы

T

,

Knaapen

P

,

Harms

ia

ans

,

I

,

Wilde

AA

,

Dos Remedios

C

,

Lammertsma

AA

,

van Rossum

AC

,

Stienen

GJ

,

AF

,

Michels

M

,

Ho

CY

,

Poggesi

C

,

van der Velden

J.

Ген-специфическое увеличение энергетической стоимости сокращения при гипертрофической кардиомиопатии, вызванное мутациями толстой нити

.

Cardiovasc Res

2014

;

103

:

248

—

257

,19

Феррантини

C

,

Coppini

R

,

Pioner

JM

,

Gentile

0003

F

F

Маццони

L

,

Scellini

B

,

Piroddi

N

,

Laurino

A

,

Santini

L

,

Spinelli

000

000 Demon

000 S Tombe

P

,

Moore

R

,

Tardiff

J

,

Mugelli

A

,

Olivotto

I

,

Cerbai

E

С.

Патогенез гипертрофической кардиомиопатии является скорее мутационным, чем специфическим заболеванием: сравнение сердечного тропонина T E163R и мышиных моделей R92Q

.

J Am Heart Assoc

2017

;

6

:

e005407.

20

McNamara

JW

,

Li

A

,

Lal

S

,

Bos

JM

,

Harris

SP

,

van der

,

van der

MJ

,

Cooke

R

,

dos Remedios

CG.

Мутации MYBPC3 связаны с пониженным супер-расслабленным состоянием у пациентов с гипертрофической кардиомиопатией

.

PLoS One

2017

;

12

:

e0180064.

21

Timmer

SA

,

немцы

T

,

Brouwer

WP

,

Lubberink

M

,

van der Velden

J

,

ans

I

,

Lammertsma

AA

,

Knaapen

P

,

van Rossum

AC.

Носители гипертрофической кардиомиопатии мутации MYBPC3 характеризуются сниженной эффективностью миокарда при отсутствии гипертрофии и дисфункции микрососудов

.

евро J Heart Fail

2011

;

13

:

1283

—

1289

.22

Güçlü

A

,

Knaapen

P

,

Harms

HJ

,

Parbhudayal

000

Ламмерцма

AA

,

van Rossum

AC

,

Germans

T

,

van der Velden

J.

Зависимые от стадии заболевания изменения сократительной способности сердца и использования кислорода лежат в основе снижения эффективности миокарда при наследственной гипертрофической кардиомиопатии человека

.

Circ Cardiovasc Imaging

2017

;

10

:

e005604.

23

Ашрафиан

H

,

Редвуд

C

,

Blair

E

,

Watkins

H.

Гипертрофическая кардиомиопатия: парадигма истощения миокарда

.

Trends Genet

2003

;

19

:

263

—

268

.24

Coppini

R

,

Ferrantini

C

,

Yao

L

,

Вентилятор

P 9000 Lung3,

Стиллитано

F

,

Сартиани

L

,

Tosi

B

,

Suffredini

S

,

Tesi

C

,

000

000

000 M

000 Iacoub

Belardinelli

L

,

Poggesi

C

,

Cerbai

E

,

Mugelli

A.

Позднее подавление натриевого тока устраняет электромеханическую дисфункцию при гипертрофической кардиомиопатии человека

.

Тираж

2013

;

127

:

575

—

584

.25

Crilley

JG

,

Boehm

EA

,

Blair

E

,

Rajagopalan

000

000 AM

Стили

P

,

McKenna

WJ

,

Ostman-Smith

I

,

Clarke

K

,

Watkins

H.

Гипертрофическая кардиомиопатия, вызванная мутациями саркомерного гена, характеризуется нарушением энергетического обмена независимо от степени гипертрофии

.

J Am Coll Cardiol

2003

;

41

:

1776

—

1782

.26

Hamman

BL

,

Bittl

JA

,

Jacobus

WE

,

Allen

PD

Tian

R

,

Ingwall

JS.

Ингибирование реакции креатинкиназы снижает сократительный резерв изолированных сердец крыс

.

Am J Physiol

1995

;

269

:

h2030

—

h2036

,27

Tian

R

,

Nascimben

L

,

Ingwall

JS

,

Lorell

Неспособность поддерживать низкую концентрацию АДФ ухудшает диастолическую функцию в гипертрофированных сердцах крыс

.

Тираж

1997

;

96

:

1313

—

1319

,28

Звуковой сигнал

M

,

Remkes

H

,

Strömer

H

,

Dienesch

9000 9000 9000

000 S.

Хроническое истощение фосфокреатина аналогом креатина β-гуанидинопропионатом связано с повышенной смертностью и потерей АТФ у крыс после инфаркта миокарда

.

Тираж

2001

;

104

:

1844

—

1849

,29

He

H

,

Javadpour

MM

,

Latif

F

,

Tardiff

JC

000 JC

Мутации R-92L и R-92W в сердечном тропонине Т приводят к различным энергетическим фенотипам в интактных сердцах мышей

.

Biophys J

2007

;

93

:

1834

—

1844

.30

Tian

R

,

Christe

ME

,

Spindler

M

,

Hopkins

JC

,

Halow

JM

,

S

000 SA

000

S

Роль MgADP в развитии диастолической дисфункции в интактном бьющемся сердце крысы

.

J Clin Invest

1997

;

99

:

745

—

751

.31

Sequeira

V

,

Najafi

A

,

McConnell

M

,

Fowler

ED

,

Bollen

IAE

,

os

os Wümedios

,

Helmes

M

,

Белый

E

,

Stienen

GJ

,

Tardiff

JC

,

Kuster

DW

,

van der Velden2000

Синергетическая роль АДФ и Са ²⁺ в диастолической жесткости миокарда

.

J Physiol

2015

;

593

:

3899

—

3916

.32

Секейра

V

,

Najafi

A

,

Wijnker

PJ

,

Dos

000

Dos Remedios

Кустер

DW

,

van der Velden

J.

Сокращение, стимулированное АДФ: предиктор активации тонких волокон при сердечных заболеваниях

.

Proc Natl Acad Sci USA

2015

;

112

:

E7003

—

E7012

.33

Wijnker

PJ

,

Sequeira

V

,

Kuster

DW

,

van der Velden

Гипертрофическая кардиомиопатия: порочный круг, вызванный мутациями саркомера и вторичным заболеванием, достигает

.

Antiox Redox Signal

2018

; DOI: 10.1089 / ars.2017.7236.34

Балабан

RS.

Гомеостаз энергетического метаболизма сердца: роль цитозольного кальция

.

J Mol Cell Cardiol

2002

;

34

:

1259

—

1271

. Обзор.35

Maack

C

,

Cortassa

S

,

Aon

MA

,

Ganesan

AN

,

Liu

T

,

O’Rour

,

O’Rourke

Повышенный уровень цитозольного Na + снижает поглощение митохондриальным Ca2 + во время взаимодействия возбуждения-сокращения и ухудшает энергетическую адаптацию сердечных миоцитов

.

Circ Res

2006

;

99

:

172

—

182

,36

Никель

AG

,

фон Харденберга

A

,

Hohl

M

,

Löffler

ha

Becker

J

,

Reil

JC

,

Kazakov

A

,

Bonnekoh

J

,

Stadelmaier

M

,

000300030002

000 Wagner SL

000 Wagl

000 3000 Bogeski

I

,

Cortassa

S

,

Kappl

R

,

Pasieka

B

,

Lafontaine

M TS

,

, Ланкастер

М, Ланкастер

AR

,

Duchen

MR

,

Kästner

L

,

Lipp

P

,

Zeller

T

,

Müller

C

,

Knopp

A

,

Laufs

U

,

Böhm

M

,

Hoth

M

,

Maack

Обращение митохондриальной трансгидрогеназы вызывает окислительный стресс при сердечной недостаточности

.

Cell Metab

2015

;

22

:

472

—

484

.37

Olivotto

I

,

Girolami

F

,

Sciagra

R

,

Sotter 9000

, M Bos

JM

,

Nistri

S

,

Sgalambro

A

,

Grifoni

C

,

Torricelli

F

,

Camici

PG

Функция микрососудов избирательно нарушается у пациентов с гипертрофической кардиомиопатией и мутациями гена саркомерных миофиламентов

.

J Am Coll Cardiol

2011

;

58

:

839

—

848

.38

Camici

PG

,

Olivotto

I

,

Rimoldi

OE.

Коронарное кровообращение и кровоток при гипертрофии левого желудочка

.

J Mol Cell Cardiol

2012

;

52

:

857

—

864

.39

Петерсен

SE

,

Jerosch-Herold

M

,

Hudsmith

LE

,

Robson

MD

,

Francis

0003000300030003000300030003000300030003000300030003000300030002 Selvanay JM

,

0003 JB

,

Neubauer

S

,

Watkins

H.

Свидетельства микрососудистой дисфункции при гипертрофической кардиомиопатии: новые идеи многопараметрической магнитно-резонансной томографии

.

Тираж

2007

;

115

:

2418

—

2425

.40

Olivotto

I

,

d’Amati

G

,

Basso

C

,

Van Rossum

A

A

A

Van Rossum

,

Emdin

M

,

Pinto

Y

,

Tomberli

B

,

Camici

PG

,

Michels

M.

Определение фенотипов и прогрессирования заболевания при саркомерных кардиомиопатиях: современная роль клинических исследований

.

Cardiovasc Res

2015

;

105

:

409

—

423

.41

Исмаил

TF

,

Hsu

LY

,

Greve

AM

,

Gonçalves

000

000 J

b 9000

C

Гулати

A

,

Hewins

B

,

Mistry

N

,

Заработная плата

R

,

Roughton

M

,

Ferreira

PF

Gatehouse

PF

D

,

O’Hanlon

R

,

Pennell

DJ

,

Prasad

SK

,

Arai

AE.

Коронарная микрососудистая ишемия при гипертрофической кардиомиопатии — количественное исследование перфузии сердечно-сосудистой системы с помощью магнитного резонанса с помощью пикселей

.

Дж Кардиоваск Магн Резон

2014

;

16

:

49.

42

Рафаэль

CE

,

Cooper

R

,

Parker

KH

,

Collinson

J

,

000

000

000 Penn Vassiliou

000 DJ

000 Vassiliou

000

,

de Silva

R

,

Hsu

LY

,

Greve

AM

,

Nijjer

S

,

Broyd

C

,

A

A

,

A

,

Фрэнсис

DP

,

Дэвис

JE

,

Хьюз

AD

,

Араи

A

,

Frenneaux

M

,

,

,

Прасад

SK.

Механизмы ишемии миокарда при гипертрофической кардиомиопатии: выводы из анализа интенсивности волн и магнитного резонанса

.

J Am Coll Cardiol

2016

;

68

:

1651

—

1660

.43

Güçlü

A

,

Happé

C

,

Eren

S

,

Korkmaz

000

000 Horkmaz

,

Korkmaz

I0002 Klein

P

,

van Slegtenhorst

M

,

Schinkel

AF

,

Michels

M

,

van Rossum

AC

,

000 Germans

de

.

Градиент оттока левого желудочка связан со снижением плотности капилляров при гипертрофической кардиомиопатии независимо от генотипа

.

евро J Clin Invest

2015

;

45

:

1252

—

1259

.44

O’Hanlon

R

,

Grasso

A

,

Roughton

M

,

Moon

9000 9000

JC2000 ,

Заработная плата

R

,

Webb

J

,

Kulkarni

M

,

Dawson

D

,

Sulaibeekh

-L

,

Buccrek2000

000 Ducrask2000

,

Паскуале

F

,

Коуи

MR

,

Маккенна

WJ

,

Шеппард

Миннесота

,

Эллиотт

PM

,

000 Пеннэлл

.

Прогностическое значение фиброза миокарда при гипертрофической кардиомиопатии

.

J Am Coll Cardiol

2010

;

56

:

867

—

874

.45

Dawson

DK

,

Hawlisch

K

,

Prescott

G

,

Roussin

ESP

Deac

M

,

Wong

J

,

Frenneaux

MP

,

Pennell

DJ

,

Prasad

SK.

Прогностическая роль CMR у пациентов с желудочковыми аритмиями

.

JACC Cardiovasc Imaging

2013

;

6

:

335

—

344

.46

Heggermont

WA

,

Papageorgiou

AP

,

Heymans

S

,

van Bilsen

Метаболическая поддержка сердца: дополнительная терапия при сердечной недостаточности?

евро J Heart Fail

2016

;

18

:

1420

—

1429

.47

Оттенок

L

,

Taegtmeyer

H.

Возвращение к циклу Рэндла: новая голова вместо старой шляпы

.

Am J Physiol Endocrinol Metab

2009

;

297

:

E578

—

E591

.48

Lionetti

V

,

Stanley

WC

,

Recchia

FA.

Регулирование окисления жирных кислот при сердечной недостаточности

.

Cardiovasc Res

2011

;

90

:

202

—

209

.49

Sharma

S

,

Adrogue

СП

,

Golfman

L

,

Uray

I

,

Lemm

J

,

000

Youker

,

Frazier

OH

,

Taegtmeyer

H.

Накопление липидов внутри миокарда в сердечной недостаточности человека напоминает липотоксическое сердце крысы

.

FASEB J

2004

;

18

:

1692

—

1700

.50

Heggermont

WA

,

Papageorgiou

AP

,

Quaegebeur

A

,

Deckx

S

,

Carai

P

,

Glen

,

P

,

P

,

Schoors

S

,

van Leeuwen

R

,

Alekseev

S

,

Elzenaar

I

,

Vinckier

S

,

000

000

000

0003 ,

Gijsbers

R

,

Van Den Haute

C

,

Никель

A

,

Schroen

B

,

van Bilsen

M

,

Ma0003

Jansse C

,

Pinto

Y

,

Carmeliet

P

,

Heymans

S.

Ингибирование микроРНК-146a и сверхэкспрессия его мишени дигидролипоилсукцинилтрансферазы защищают от гипертрофии и дисфункции сердца, вызванных перегрузкой давлением

.

Тираж

2017

;

136

:

747

—

761

.51

Азарбал

F

,

Singh

M

,

Finocchiaro

G

,

Le

VV

VV

Ван

P

,

Myers

J

,

Ashley

E

,

Perez

M.

Физическая нагрузка и пароксизмальная фибрилляция предсердий у пациентов с гипертрофической кардиомиопатией

.

Сердце

2014

;

100

:

624

—

630

.52

Финоккиаро

G

,

Хаддад

F

,

Ноулз

JW

,

Caleshu

CALESHU

C Гомбургер

J

,

Шмаргад

Y

,

Sinagra

G

,

Magavern

E

,

Wong

M

,

Perez

M2000

M2000

J

,

Froelicher

V

,

Ashley

EA.

Сердечно-легочные реакции и прогноз при гипертрофической кардиомиопатии: потенциальная роль для комплексной неинвазивной гемодинамической оценки

.

JACC Heart Fail

2015

;

3

:

408

—

418

.53

Orr

N

,

Arnaout

R

,

Gula

LJ

,

Sears

DA

,

Spears

DA

, ,

Li

Q

,

Tarhuni

W

,

Reischauer

S

,

Chauhan

VS

,

Borkovich

M

,

Uppal

Uppal

Coughlin

SR

,

Stainier

DY

,

Gollob

MH.

Мутация в гене предсердной легкой цепи миозина (MYL4) вызывает семейную фибрилляцию предсердий

.

Нац Коммуна

2016

;

7

:

11303.

54

Bongini

C

,

Ferrantini

C

,

Girolami

F

,

Coppini

R

,

000 M,

Arretini

,

Bardi

S

,

Castelli

G

,

Torricelli

F

,

Cecchi

F

,

Ackerman

MJ

,

000

000 Padegesti

000

Padeges3 ,

Olivotto

I.

Влияние генотипа на возникновение фибрилляции предсердий у пациентов с гипертрофической кардиомиопатией

.

Am J Cardiol

2016

;

117

:

1151

—

1159

.55

Витяс-Паалберендс

ER

,

Piroddi

N

,

Stam

K

,

9000 S0003 9000 S0003,

9000 S0002, фургон Dijk

,

Ferrara

C

,

Scellini

B

,

Hazebroek

M

,

ten Cate

FJ

,

фургон Slegtenhorst

M

000,

000 Remedios3

HW

,

Tesi

C

,

Stienen

GJ

,

Heymans

S

,

Michels

M

,

Poggesi

C van der

, Velden

Мутации в MYH7 снижают способность саркомеров генерировать силу при семейной гипертрофической кардиомиопатии

.

Cardiovasc Res

2013

;

99

:

432

—

441

.56

Pinto

AR

,

Ильиных

A

,

Ivey

MJ

,

Kuwabara

JT ,

Debuque

R

,

Chandran

A

,

Wang

L

,

Arora

K

,

Rosenthal

NA

,

Tallquist

Возвращение к клеточному составу сердца

.

Circ Res

2016

;

118

:

400

—

409

.57

Teekakirikul

P

,

Eminaga

S

,

Toka

O

,

Walkai

000

RR Wakimoto

H

,

Nayor

M

,

Konno

T

,

Gorham

JM

,

Wolf

CM

,

Kim

JB

Schmitt,

JD

,

Norris

RA

,

Tager

AM

,

Hoffman

SR

,

Markwald

RR

,

Seidman

CE

Сердечный фиброз у мышей с гипертрофической кардиомиопатией опосредуется немиоцитарной пролиферацией и требует tgf-β

.

Дж. Клин Инвест

2010

;

120

:

3520

—

3529

.58

Teekakirikul

P

,

Padera

RF

,

Seidman

JG

,

Seidman CE

Гипертрофическая кардиомиопатия: перевод межклеточного взаимодействия в терапию

.

J Cell Biol

2012

;

199

:

417

—

421

.59

van Wamel

AJ

,

Ruwhof

C

,

van der Valk-Kokshoorn

LJ

,

000

Schrier2000 Лаарсе

A.

Вызванные растяжением паракринные гипертрофические стимулы увеличивают экспрессию TGF-β1 в кардиомиоцитах

.

Mol Cell Biochem

2002

;

236

:

147

—

153

.60

Ruwhof

C

,

van Wamel

AE

,

Egas

JM

,

van der Laarse

A.

Циклическое растяжение вызывает высвобождение факторов, способствующих росту, из культивируемых кардиомиоцитов новорожденных и сердечных фибробластов

.

Mol Cell Biochem

2000

;

208

:

89

—

98

.61

Ho

CY

,

López

B

,

Coelho-Filho

OR

,

Lakdawala

000

0003 ,

Jarolim

P

,

Kwong

R

,

González

A

,

Colan

SD

,

Seidman

JG

CEz

Díe

Díe

Фиброз миокарда как раннее проявление гипертрофической кардиомиопатии

.

N Engl J Med

2010

;

363

:

552

—

563

.62

Сайфудин

I

,

Subhadra

L

,

Konnottil

R

,

Renuka Nair

9000

Модуляция метаболизма триглицеридами со средней длиной цепи снижает окислительный стресс и улучшает опосредованное CD36 ремоделирование сердца у крыс со спонтанной гипертензией на начальной и установленной стадиях гипертрофии

.

J Сердечная недостаточность

2017

;

23

:

240

—

251

.63

Labarthe

F

,

Khairallah

M

,

Bouchard

B

,

Stanley

C.

Окисление жирных кислот и его влияние на реакцию сердца крыс со спонтанной гипертензией на адренергический стресс: преимущества жирных кислот со средней длиной цепи

.

Am J Physiol

2005

;

288

:

х2425

—

х2436

.64

Stapel

B

,

Kohlhaas

M

,

Ricke-Hoch

M

,

Haghikia

A

,

Erschow

000

000 S

000

000 S

JM

,

Roivainen

A

,

Saraste

A

,

Никель

AG

,

Saar

JA

,

Sieve

I

,

000

000 Mülz3

,

Bogeski

I

,

Kappl

R

,

Jauhiainen

M

,

Thackeray

JT

,

Scherr

M

,

,

,

,

,

Tudorache

I

,

Bauersachs

J

,

Maack

C

,

Hilfiker-Kleiner

D.

Низкая экспрессия STAT3 повышает чувствительность к токсическим эффектам стимуляции β-адренергических рецепторов при перинатальной кардиомиопатии

.

Eur Heart J

2017

;

38

:

349

—

361

.65

Бирн

NJ

,

Levasseur

J

,

Sung

MM

,

Masson

G

G

Янг

ME

,

Dyck

JR.

Нормализация утилизации сердечного субстрата и гипертрофия левого желудочка предшествуют функциональному восстановлению при регрессе сердечной недостаточности

.

Cardiovasc Res

2016

;

110

:

249

—

257

.66

Разеги

P

,

Young

ME

,

Cockrill

TC

,

Frazier

OH

Подавление экспрессии гена энхансера миокардиального фактора 2С и фактора энхансера миоцитов 2С у пациентов с диабетом и неишемической сердечной недостаточностью

.

Тираж

2002

;

106

:

407

—

411

.67

Güçlü

A

,

Knaapen

P

,

Harms

HJ

,

Vonk

Vonk

Groepenhoff

H

,

Lammertsma

AA

,

van Rossum

AC

,

Germans

T

,

van der Velden

J.

Эффективность миокарда является важным фактором функционального улучшения после протезирования аортального клапана у пациентов со стенозом аортального клапана: комбинированное исследование ПЭТ и CMR

.

Eur Heart J Cardiovasc Imaging

2015

;

16

:

882

—

889

.68

Gehmlich

K

,

Dodd

MS

,

Allwood

JW

,

Kelly

ce

M

M

000

M

M

Lad

HV

,

Stockenhuber

A

,

Hooper

C

,

Ashrafian

H

,

Redwood

CS

,

Carrier

L 9000un

Изменения сердечного метаболома, вызванные лечением пергексилином, в модели гипертрофической кардиомиопатии на мышах

.

Мол Биосист

2015

;

11

:

564

—

573

0,69

Abozguia

K

,

Elliott

P

,

McKenna

W

,

Phan

9000ur

TT ,

Ахмед

I

,

Maher

AR

,

Kaur

K

,

Taylor

J

,

Henning

A

,

Ashrafian

H0003

H

Френно

М.

Метаболический модулятор пергексилин корректирует дефицит энергии и улучшает переносимость упражнений при симптоматической гипертрофической кардиомиопатии

.

Тираж

2010

;

122

:

1562

—

1569

.70

Джордж

CH

,

Mitchell

AN

,

Preece

R

,

Bannister

ML

Плейотропные механизмы действия пергексилина при сердечной недостаточности

.

Мнение эксперта Ther Pat

2016

;

26

:

1049

—

1059

.71

Инь

X

,

Dwyer

J

,

Langley

SR

,

Mayr

Q

, Дроздов

I

,

Nabeebaccus

A

,

Shah

AM

,

Madhu

B

,

Griffiths

J

,

Edwards

May

Эффекты переключения топлива, вызванного пергексилином, на протеом и метаболом сердца

.

J Mol Cell Cardiol

2013

;

55

:

27

—

30

.72

de Jong

KA

,

Lopaschuk

GD.

Сложные энергетические метаболические изменения при сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса и сердечной недостаточности с пониженной фракцией выброса

.

Can J Cardiol

2017

;

33

:

860

—

871

.73

Zervou

S

,

Yin

X

,

Nabeebaccus

AA

,

O’Brien

BA

,

Cross

RL

,

Mckins

RA

,

Эйкин

TR

,

Mayr

M

,

Neubauer

S

,

Lygate

CA.

Протеомные и метаболомные изменения, вызванные повышением креатина миокарда, предполагают новые механизмы метаболической обратной связи

.

Аминокислоты

2016

;

48

:

1969

—

1981

.74

Moniotte

S

,

Kobzik

L

,

Feron

O

,

Trochu

000

JN20003

9 JN2000 Balligand

JL.

Повышенная регуляция бета (3) -адренорецепторов и изменение сократительной реакции на инотропные амины в миокарде человека

.

Тираж

2001

;

103

:

1649

—

1655

.75

Dessy

C

,

Moniotte

S

,

Ghisdal

P

,

Havaux

X

,

Noirhomme

P

and J

and J

and J

and J

Эндотелиальные бета3-адренорецепторы опосредуют вазорелаксацию коронарных микроартерий человека через оксид азота и эндотелий-зависимую гиперполяризацию

.

Тираж

2004

;

110

:

948

—

954

.76

Liggett

SB

,

Freedman

NJ

,

Schwinn

DA

,

Lefkowitz

RJ.

Структурная основа регуляции подтипа рецептора, обнаруженная химерным бета 3 / бета 2 -адренергическим рецептором

.

Proc Natl Acad Sci USA

1993

;

90

: 3665–1669.77

Готье

C

,

Leblais

V

,

Kobzik

L

,

Trochu

JN

,

Khandoudi

Balligand

JL

,

Le Marec

H.

Отрицательный инотропный эффект стимуляции бета3-адренорецепторов опосредуется активацией пути синтазы оксида азота в желудочке человека

.

Дж. Клин Инвест

1998

;

102

:

1377

—

1384

,78

Belge

C

,

Hammond

J

,

Dubois-Deruy

E

,

Manoury

B ,

Beauloye

C

,

Markl

A

,

Pouleur

AC

,

Bertrand

L

,

Esfahani

H

,

Jnaoui

Jnaoui 9000

Николаев

VO

,

Vanderper

A

,

Herijgers

P

,

Lobysheva

I

,

Iaccarino

G

,

Hilfiker

Hilfiker

Hilfiker

,

Langin

D

,

Dessy

C

,

Balligand

JL.

Повышенная экспрессия β3-адренорецепторов в сердечных миоцитах ослабляет вызванное нейрогормонами гипертрофическое ремоделирование посредством синтазы оксида азота

.

Тираж

2014

;

129

:

451

—

462

,79

Musialek

P

,

Rigg

L

,

Terrar

DA

,

Paterson

9000 9000 DJ2

Роль цГМФ-ингибированной фосфодиэстеразы и саркоплазматического кальция в опосредовании увеличения базальной частоты сердечных сокращений с донорами оксида азота

.

J Mol Cell Cardiol

2000

;

32

:

1831

—

1840

.80

Lee

DI

,

Vahebi

S

,

Tocchetti

CG

,

Barouch

000

Barouch

Такимото

E

,

Kass

DA.

Подавление PDE5A острой бета-адренергической активации требует модуляции передачи сигналов миоцитов бета-3, связанной с PKG-опосредованным фосфорилированием тропонина I.

.

Basic Res Cardiol

2010

;

105

:

337

—

347

.81

Krüger

M

,

Kötter

S

,

Grützner

A

,

Lang

P.S. Redfield

MM

,

Butt

E

,

Dos Remedios

CG

,

Linke

WA.

Протеинкиназа G модулирует пассивную жесткость миокарда человека путем фосфорилирования тайтиновых пружин

.

Circ Res

2009

;

104

:

87

—

94

.82

Zhang

YH

,

Zhang

MH

,

Sears

CE

,

Emanuel

000

K

El-Armouche

A

,

Kranias

EG

,

Casadei

B.

Пониженное фосфорилирование фосфоламбана связано с нарушением релаксации в миоцитах левого желудочка нейрональных мышей с дефицитом NO-синтазы

.

Circ Res

2008

;

102

:

242

—

249

,83

Гермида

N

,

Мишель

L

,

Эсфахани

H

,

Dubois-Deruy

000

0003

Ham

Ул. ,

Инь

X

,

Майр

M

,

Balligand

JL.

β3-адренорецепторы сердечных миоцитов предотвращают фиброз миокарда, модулируя паракринную передачу сигналов, зависимую от оксидантного стресса

.

Eur Heart J

2018

;

39

:

888

—

898

.84

Bundgaard

H

,

Liu

CC

,

Garcia

A

,

Hamilton

Чиа

KK

,

Hunyor

SN

,

Figtree

GA

,

Rasmussen

HH.

β (3) адренергическая стимуляция сердечного Na + -K + насоса путем отмены ингибирующей окислительной модификации

.

Тираж

2010

;

122

:

2699

—

2708

.85

Vanhoutte

L

,

Guilbaud

C

,

Martherus

R

,

Bouzin

C Dessy

C

,

Balligand

JL

,

Moniotte

S

,

Feron

O.

МРТ-оценка кардиомиопатии, индуцированной аутоантителами к β1-адренорецептору, и защита за счет сверхэкспрессии β3-адренорецептора

.

Sci Rep

2017

;

7

:

43951.

86

Dessy

C

,

Saliez

J

,

Ghisdal

P

,

Daneau

G

hete

000 Fysdale

000

,

000 Lobys

,

Belge

C

,

Jnaoui

K

,

Noirhomme

P

,

Feron

O

,

Balligand

JL.

Эндотелиальные бета3-адренорецепторы опосредуют зависимую от оксида азота вазорелаксацию коронарных микрососудов в ответ на бета-блокатор третьего поколения небиволол

.

Тираж

2005

;

112

:

1198

—

1205

.87

Cypess

AM

,

Weiner

LS

,

Roberts-Toler

C

,

Franquet Elía 9000 Kess2

,

Кан

PA

,

Английский

J

,

Chatman

K

,

Trauger

SA

,

Doria

A

,

Колодный GM

Активация коричневой жировой ткани человека агонистом β3-адренорецепторов

.

Cell Metab

2015

;

21

:

33

—

38

.88

Малик

FI

,

Хартман

JJ

,

Элиас

КА

,

Морган

000

BP

, Морган

BP

, Brejc

K

,

Anderson

RL

,

Sueoka

SH

,

Lee

KH

,

Finer

JT

,

RL

000

, Сакович

DR

,

Garard

M

,

Godinez

G

,

Kawas

R

,

Kraynack

E

,

Lenzi

D

,

Lenzi

D

A

,

Niu

C

,

Qian

X

,

Pierce

DW

,

Pokrovskii

M

,

Suehiro

900 02 I

,

Sylvester

S

,

Tochimoto

T

,

Valdez

C

,

Wang

W

,

DA Katori

Tass000

Katori YT

,

Vatner

SF

,

Morgans

DJ.

Активация сердечного миозина: потенциальный терапевтический подход при систолической сердечной недостаточности

.

Наука

2011

;

331

:

1439

—

1443

.89

Баккехауг

JP

,

Килдал

AB

,

Энгстад ​​

ET

,

Boardman

9000 9000

N

Rønning

L

,

Aasum

E

,

Larsen

TS

,

Myrmel

T

,

How

OJ.

Активатор миозина омекамтив мекарбил увеличивает потребление кислорода миокардом и снижает сердечную эффективность за счет активности АТФазы миозина в состоянии покоя

.

Circ Heart Fail

2015

;

8

:

766

—

775

.90

Кампуракис

T

,

Zhang

X

,

Sun

YB

,

Irving

M.

Omecamtiv mercabil и блеббистатин модулируют сердечную сократимость, нарушая регуляторное состояние миозиновой нити

.

J Physiol

2018

;

596

:

31

—

46

.91

Kawas

RF

,

Андерсон

RL

,

Ingle

SRB

,

Song

Y

ran, Родригес

HM.

Низкомолекулярный модулятор сердечного миозина действует на нескольких стадиях хемомеханического цикла миозина

.

J Biol Chem

2017

;

292

:

16571

—

16577

.92

Зеленый

EM

,

Wakimoto

H

,

Anderson

RL

,

Evanchik

MJ

,

Gorham

000 JM

0003

0003

0003 Harrison

Harrison

Harrison ,

Kawas

R

,

Oslob

JD

,

Rodriguez

HM

,

Song

Y

,

Wan

W

,

Leinwand

Sp.

McDowell

RS

,

Seidman

JG

,

Seidman

CE.

Низкомолекулярный ингибитор сократимости саркомера подавляет гипертрофическую кардиомиопатию у мышей

.

Наука

2016

;

351

:

617

—

621

.93

Halkein

J

,

Tabruyn

SP

,

Ricke-Hoch

M

,

000

000 Naghikia

000

000 Naghikia

000 ,

Scherr

M

,

Castermans

K

,

Malvaux

L

,

Lambert

V

,

Thiry

M

,

000 Sliwa

Martial

JA

,

Hilfiker-Kleiner

D

,

Struman

I.

MicroRNA-146a — терапевтическая мишень и биомаркер перинатальной кардиомиопатии

.

Дж. Клин Инвест

2013

;

123

:

2143

—

2154

.94

Кумарсвами

R

,

Bauters

C

,

Volkmann

I

,

F0003

F0002 Maury

F Holzmann

A

,

Lemesle

G

,

de Groote

P

,

Pinet

F

,

Thum

T.

Циркулирующая длинная некодирующая РНК, LIPCAR, предсказывает выживаемость пациентов с сердечной недостаточностью

.

Circ Res

2014

;

114

:

1569

—

1575

.95

Vakrou

S

,

Fukunaga

R

,

Foster

DB

,

Sorensen

000

000 L2000 Гуань

Y

,

Woldemichael

K

,

Pineda-Reyes

R

,

Liu

T

,

Tardiff

JC

,

000

000

, LA

000, LA

000

Авраам

TP

,

О’Рурк

B

,

Aon

MA

,

Abraham

MR.

Аллель-специфические различия в транскриптоме, miRNome и митохондриальной функции в двух моделях мышей с гипертрофической кардиомиопатией

.

JCI Insight

2018

;

3

:

.

© Автор (ы) 2018. Опубликовано Oxford University Press от имени Европейского общества кардиологов

Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями некоммерческой лицензии Creative Commons Attribution (http: // creativecommons.org / licenses / by-nc / 4.0 /), который разрешает некоммерческое повторное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии правильного цитирования оригинальной работы. По вопросам коммерческого повторного использования обращайтесь по адресу [email protected].

Метаболические изменения при острой ишемии, реперфузионном повреждении и некрозе миокарда с использованием МР-спектроскопии гиперполяризованного [1-13 C] пирувата in vivo

Этика

Это исследование было одобрено Комитетом по уходу и использованию институциональных животных Чоннамского национального университета.Все эксперименты проводились в соответствии с соответствующими инструкциями и правилами.

Модель животного

Восемнадцать свободных от патогенов 7-недельных самцов крыс Sprague-Dawley были получены от Orient Co. (Иксан, Корея). Крыс содержали в среде с автоматическим контролем температуры с 12-часовым циклом свет-темнота. Во время операции крыс анестезировали 2,5–3,0% изофлураном, интубировали и подвергали механической вентиляции со скоростью 60 вдохов в минуту с помощью аппарата ИВЛ для мелких животных (Harvard Rodent Ventilator; Harvard Apparatus, Саут-Натик, Массачусетс, США) ^{18, 19} .Восемнадцать крыс, которым была выполнена левая торакотомия без окклюзии левой передней нисходящей (LAD) коронарной артерии, использовали в качестве контроля с имитацией операции. Затем эти крысы прошли тот же протокол, но с окклюзией коронарной артерии ПМЖВ в миокарде с использованием изогнутой иглы и шелка 5-0, в соответствии с руководящими принципами для экспериментальных моделей ишемии и инфаркта миокарда ^20,21 . Чтобы облегчить снятие шва, в шелковую нить под узлом вставляли небольшое силиконовое кольцо. Затем сундук был закрыт.Через 20 минут для 8 крыс и 90 минут для 8 крыс была инициирована реперфузия путем повторного открытия грудной клетки и разрезания лигатуры вокруг коронарной артерии ПМЖВ. Для гистопатологического анализа использовали двух крыс с ложной операцией. В конце экспериментов все животные были умерщвлены в соответствии с рекомендациями Ветеринарной медицинской ассоциации животных.

Подготовка животных

Как описано ранее ^18,19 , крыс анестезировали 2,5–3% изофлураном, смешанным с кислородом (1 л / мин).Катетер размера 24 вводили в хвостовую вену каждой крысы для внутривенного (IV) введения гиперполяризованного раствора [1- ¹³ C] Pyr. Во время МРТ и измерений ¹³ C MRS частота дыхания крысы контролировалась датчиком давления модели 1025 (SA Instruments Inc., Стони-Брук, Нью-Йорк, США) и поддерживалась между 60 и 70 вдохами в минуту. Температуру тела также контролировали с помощью немагнитного ректального температурного датчика (FISO Technologies, Квебек, Квебек, Канада) и поддерживали приблизительно 36 ° C.

Поляризация и гиперполяризация

¹³ C МР-спектроскопия

Протокол был описан ранее в наших опубликованных статьях ^18,19 . [1- ¹³ C] пировиноградную кислоту (23-24 мг; Isotec, Miamisburg, OH), содержащую 15 мМ тритильного радикала (OX063; Oxford Instruments, Abingdon, UK), переносили в чашку для образца из политетрафторэтилена и замораживали с использованием жидкого гелия. ^18,19 . Образец пировиноградной кислоты был гиперполяризован с использованием поляризатора Hypersense DNP (Oxford Instruments) при 3.35 T и 1,4 K при микроволновом облучении 94,1 ГГц в течение 1–1,5 ч, затем растворяют в 4,2–4,3 мл перегретого щелочного буфера, содержащего 40 мМ Trizma Pre-Set Crystals pH 7,6, 80 мМ NaOH, 50 мМ NaCl и 2,69 мМ динатрия. ЭДТА ^18,19 . Гиперполяризованный раствор [1- ¹³ C] Pyr (80 мМ) вводили внутривенно через катетер, помещенный в хвостовую вену крысы ^18,19 . Аликвоту раствора использовали для измерения процента поляризации (17–20%) с помощью спектрометра MQC (Oxford Instruments) и pH (7.0–7,5) измеряли с помощью электронных весов AUW-220D (Шимадзу, Токио, Япония) ^18,19 .

Гиперполяризованный ¹³ C MRS выполняли на сканере GE MR750 3 T (GE Healthcare, Милуоки, Висконсин, США) с использованием специальной поверхностной катушки с внутренним диаметром 37 мм ^18,19 . Для динамического исследования спектры ¹³ C регистрировались каждые 2 с в течение 120 с сразу после инъекции Pyr из 10-мм среза с полем зрения 70 × 70 мм на сердце через 15 мин реперфузии. после 20 и 90 мин окклюзии коронарной артерии.Перед исследованием гиперполяризованного ¹³ C усиление пропускания было откалибровано с использованием термополяризованного фантома мочевины ¹³ C (8 M, легированный Magnevist 1% по объему), помещенного рядом с центром катушки. Данные динамического MRS были получены с использованием последовательности импульсов визуализации с химическим сдвигом со свободной индукционной задержкой (FIDCSI) (GE Healthcare) с полосой сбора данных 5000 Гц, 4096 точками и срезов-селективным радиочастотным импульсом с углом поворота 10 ° ^18,19 . В течение периода предварительного сканирования перед получением спектров ¹³ C линейное регулирование проводилось по сердечной ткани.Крысам проводили МРТ продолжительностью приблизительно 10 мин, после чего следовали 2 мин гиперполяризованного MRS ¹³ C с [1- ¹³ C] Pyr. Динамические спектры ¹³ C были получены от 8 крыс с ложной операцией в контрольной группе и 8 крыс с травмой AMI / R, а также у 8 крыс с ложной операцией в контрольной группе и 8 крыс с некрозом, индуцированным AMI.

Обработка данных и статистический анализ

Спектры

MR были обработаны и проанализированы с использованием программного обеспечения SAGE (GE Healthcare), как описано ранее Moon et al . ^18,19,22 . Динамические данные MRS были аподизированы с помощью гауссовского фильтра с частотой 9 Гц во временной области и заполнены нулями до 16 384 точек данных с последующим преобразованием Фурье. Динамические спектры в режиме поглощения корректировались по базовой линии с последующей коррекцией фазы в нулевом и первом порядках ^18,19,22 . Высоты пиков сигналов метаболитов использовали для количественного определения [1- ¹³ C] Lac (185 частей на миллион), [1- ¹³ C] пиргидрата (181 частей на миллион), [1- ¹³ C] Ala (177 частей на миллион), [1- ¹³ C] Pyr (172 частей на миллион), ¹³ C Bicar (162 частей на миллион) и ¹³ CO ₂ (126 частей на миллион) ^14,18,19,22 .Индивидуальные метаболиты были нормализованы по сигналам общего углерода (tC), которые представляют собой сумму [1- ¹³ C] Lac, [1- ¹³ C] пиргидрат, [1- ¹³ C] Ala , [1- ¹³ C] Pyr, ¹³ C Bicar и ¹³ CO ₂ сигналов. Кроме того, метаболит ¹³ C Bicar был нормализован по сигналам [1- ¹³ C] Lac + Ala, а метаболит [1- ¹³ C] Lac был нормализован до сигнала ¹³ C Bicar ^7,17 .Для количественной оценки обменных курсов площадь под кривой (AUC) отношения гиперполяризованного [1- ¹³ C] Lac к [1- ¹³ C] Pyr (Lac / Pyr) и [1- ¹³ C ] Бикар к [1- ¹³ C] Pyr (Бикар / Pyr) рассчитывали в трех группах ²³ . Дифференциальные соотношения метаболитов между двумя группами анализировали с помощью критерия знаковых рангов Уилкоксона и U-критерия Манна-Уитни при P <0,05 (двусторонний тест) с использованием SPSS 19.0 (Чикаго, Иллинойс, США) ¹⁹ . Процентные изменения (%) уровня метаболитов в результате повреждения и некроза AMI / R рассчитывались по следующему уравнению: ¹⁹ :

$$ {\ rm {Metabolite}} \, {\ rm {change}} \, ({\ rm {MC}}) \, (\%) = {({\ rm {MC}}} _ {{\ rm {after}} {\ rm {AMI}} / {\ rm {R}} {\ rm {или}} {\ rm {некроз}}} \ mbox {-} {{\ rm {MC}}} _ {{\ rm {sham}}}) / {{\ rm {MC}}} _ { {\ rm {sham}}} \ times 100 $$

Величину внутриклеточного pH in vivo регулировали с помощью буферной системы Bicar.Расчет pH с помощью уравнения Хендерсона-Хассельбалха допускается при pH-зависимом химическом равновесии ¹³ C Bicar и ¹³ CO ₂ ¹⁶ . В качестве константы диссоциации предполагается, что pKa составляет 6,17 in vivo ¹⁶ . Поскольку высоты пиков максимальной интенсивности сигнала гиперполяризованного ¹³ C-меченного Bicar и образованного CO ₂ пропорциональны молекулярным концентрациям, pH рассчитывали по соотношению этих сигналов.Кроме того, тест корреляции Спирмена использовался для анализа корреляций между уровнями метаболитов [1- ¹³ C] и значениями pH с доверительным интервалом 95%. Кроме того, была проанализирована кривая рабочих характеристик приемника (ROC) для оценки диагностической эффективности гиперполяризованного [1- ¹³ C] пирувата MRS в имитационной контрольной группе, группе AMI / R и некрозе.

Биохимический анализ сыворотки

После гиперполяризации ¹³ C Исследование MRS, образцы крови 0.У всех крыс собирали 5–1 мл. Образцы сыворотки собирали центрифугированием при 3000 об / мин в течение 15 минут и хранили при -80 ° C до использования для биохимических анализов, как описано в предыдущих исследованиях ^18,19 . Креатинкиназу (CK), аспартатаминотрансферазу (AST) и лактатдегидрогеназу (LDH) измеряли с помощью автоанализатора с коммерчески доступным набором для тестирования (VET TEST 8008; IDEXX Laboratories, Westbrook, ME, USA) ^18,19 .