Лекарственные препараты желчегонные: Аллохол Фармстандарт таблетки 50 шт купить по цене 118,0 руб в Москве, заказать в интернет аптеке Аллохол: инструкция по применению, отзывы

Содержание

Желчегонные средства при расстройствах билиарного тракта » Медвестник

Патология распространенная и чаще женская

Нарушения моторной функции желчевыводящих путей (ЖВП), или дисфункциональные расстройства билиарного тракта (БТ) — широко распространенная патология. Нарушение моторики желчного пузыря встречается у 7,6% мужчин и до 21% женщин.

По этиологии различают первичные и вторичные дисфункциональные расстройства. Первичные встречаются реже (10—15% случаев), и здесь нет органических изменений со стороны желчного пузыря и внепеченочных желчных протоков. Причиной их могут быть вегетативные и эндокринные нарушения. Значительно чаще имеют место вторичные дисфункции БТ. Они обусловлены органическими заболеваниями желчных путей, двенадцатиперстной кишки (ДПК), поджелудочной железы, перенесенными оперативными вмешательствами, в частности холецистэктомией. Длительно существующие моторные нарушения ЖВП являются причиной застоя желчи. Это нарушает ее коллоидную стабильность и способствует возникновению воспалительного процесса и холелитиаза.

Лечение дисфункциональных расстройств БТ должно быть направлено на устранение этиологических факторов. Ведущее место в подобной терапии занимают желчегонные средства, среди которых различают три группы препаратов: холеретики, холекинетики и холеспазмолитики.

Чтобы гепатоциты вырабатывали желчь

Холеретики — это средства, увеличивающие секрецию желчи гепатоцитами. При этом образующаяся желчь характеризуется менее выраженными коллоидно-вязкостными свойствами, что облегчает ее отхождение по ЖВП. Они вторично проявляют противовоспалительное действие, а также препятствуют процессу литогенеза в БТ. Эти препараты способны стимулировать образование панкреатического и желудочного сока, усиливать моторику кишечника, что оказывается полезным при внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы, хронических гастритах с секреторной недостаточностью, хронических атонических запорах.

К холеретикам, содержащим желчные кислоты, относятся препараты лиофилизированной бычьей желчи, а также эссенциальных желчных кислот — хенодезоксихолевой и урсодезоксихолевой. Данные препараты показаны при дискинезии желчного пузыря преимущественно по гипомоторному типу. А при гипермоторной его дисфункции назначение этих холеретиков возможно в сочетании со спазмолитиками. Кроме того, эти средства могут быть назначены при хронических холециститах, холангитах, нарушениях желчеобразующей функции печени на фоне хронических гепатитов и циррозов. Урсодезоксихолевая и хенодезоксихолевая кислоты эффективны при наличии билиарного сладжа. Их применяют также в качестве средств консервативной терапии желчнокаменной болезни.

Синтетические препараты (гимекромон, осалмид, гидроксиметилникотинамид) кроме холеретического имеют ряд других положительных эффектов. Осалмид оказывает селективное спазмолитическое действие в отношении желчных путей и сфинктера Одди (СО) и показан при дискинезиях ЖВП по гипермоторному типу, хроническом холецистите, холангите. Другой синтетический холеретик — гимекромон — избирательно уменьшает гипертонус СО, что позволяет использовать его при изолированном спазме данного сфинктера.

Оба препарата не угнетают моторную функцию желудочно-кишечного тракта. Гидроксиметилникотинамид за счет входящего в его состав формальдегида дополнительно обладает антимикробным действием, особенно в отношении E. coli. Данный холеретик находит применение в терапии дискинезий ЖВП, особенно в сочетании с воспалительными заболеваниями, такими как холецистит, реактивный гепатит, гепатохолецистит, энтерит, колит.

Большинство препаратов растительного происхождения наряду с холеретическим эффектом способны повышать тонус желчного пузыря с одновременным расслаблением гладкой мускулатуры желчных протоков и сфинктеров Одди и Люткенса. Фармацевтической промышленностью выпускается ряд растительных холеретиков, как монокомпонентных, так и комбинированных.

Группа желчегонных средств сегодня представлена многими препаратами. Выбор лекарства должен проводиться с учетом его механизма действия, типа моторного нарушения ЖВП, сопутствующих заболеваний. Рациональная терапия данными препаратами позволяет значительно улучшить самочувствие и качество жизни пациента с дисфункциональными расстройствами билиарного тракта.

К первым относятся препараты, содержащие экстракты одного из цветков бессмертника песчаного, пижмы обыкновенной, листьев артишока посевного, плодов шиповника. Показаниями к назначению этих средств являются дискинезии желчного пузыря, в основном по гипомоторному типу, а также хронический некалькулезный холецистит, холангит. При гипермоторных дискинезиях они применяются в сочетании со спазмолитиками. К комбинированным растительным холеретикам относится препарат, в составе которого помимо желчегонного растения (дымянка лекарственная) присутствует гепатопротекторный компонент — расторопша пятнистая, которая оказывает антиоксидантное, антитоксическое, регенерирующее действия, а также предупреждает развитие дистрофических процессов в гепатоцитах на фоне стимулированного холереза. Препарат показан для комплексной терапии дискинезии желчного пузыря преимущественно по гипомоторному типу, при наличии билиарного сладжа, при спазме СО, хроническом гепатите.

Желчегонный эффект минеральных вод (гидрохолеретиков) обусловлен содержащимися в них анионами сульфата, хлорида, связанными с катионами магния и натрия. Выбор минеральной воды должен определяться степенью ее минерализации и типом моторных нарушений БТ. При гипермоторном типе рекомендуют воды относительно малой минерализации (2—5 г/л), с низким содержанием газа, в теплом виде: Моршинскую №6, Миргородскую, Славяновскую, Смирновскую, Трускавецкую, Ессентуки №4, 20, Нарзан, Нафтусю. Из минеральных вод при гипомоторной дискинезии рекомендуют воды средней минерализации (Ессентуки №17, Арзни, Баталинскую).

Холекинетики преодолевают застой

К холекинетикам относят средства, которые повышают тонус и двигательную активность желчного пузыря, снижают тонус общего желчного протока и СО и, таким образом, уменьшают застой желчи. Такое действие оказывают 25%-ный раствор магния сульфата, многоатомные спирты (сорбит, маннит, ксилит), растительные масла (оливковое, подсолнечное и др.), карловарская и моршинская соли, свекольный сок, а также растения, содержащие горечи (одуванчик, тысячелистник, полынь, черная редька и др.), эфирные масла (можжевельник, тмин, кориандр и др.

). Показанием к назначению холекинетиков является нарушение моторной функции желчного пузыря по гипомоторному типу на фоне первичной дискинезии или хронического некалькулезного холецистита. Кроме того, эти препараты могут быть использованы в комплексной терапии хронических гастритов с секреторной недостаточностью, хронических атонических запоров.

Холекинетическим действием обладают также метоклопрамид и домперидон. Метоклопрамид является неселективным антагонистом периферических и центральных дофаминовых D2-рецепторов и серотониновых 5-НТ3-рецепторов, домперидон — селективным блокатором преимущественно периферических дофаминовых D2-рецепторов.

В настоящее время получены положительные результаты применения нового прокинетика итоприда гидрохлорида в терапии дисфункций желчного пузыря по гипомоторному типу. Данный препарат является блокатором D2-дофаминовых рецепторов и одновременно ингибитором ацетилхолинэстеразы, обладает минимальной способностью проникать через ГЭБ и вызывать центральные побочные эффекты.

И чтобы желчь лилась свободней

Холеспазмолитики — это препараты, облегчающие эвакуацию желчи путем снижения тонуса и сократительной способности ЖВП, включая сфинктерный аппарат. Основное показание к их назначению — нарушение функции желчного пузыря по гипермоторному типу, в том числе на фоне холецистита, холангита, спазма СО, желчнокаменной болезни.

Неселективные М-холиноблокаторы (атропин, платифиллин, препараты красавки, метацин) обладают достаточно сильным спазмолитическим эффектом, сочетающимся с антисекреторным действием, что определяет основную сферу их применения — гипермоторные нарушения БТ, особенно на фоне острых воспалительных заболеваний ЖВП и поджелудочной железы. Длительное применение их ограничено из-за наличия часто возникающих системных атропиноподобных реакций. Особенностью селективного М2,М3-холинолитика гиосцина-N-бутилбромида является его избирательность действия на уровне ЖКТ, билиарного и мочеполового тракта.

Миотропные спазмолитики — лекарственные средства, оказывающие прямое влияние на гладкомышечные клетки. На сегодняшний день эти препараты находят наиболее широкое применение. Традиционно используемые миотропные спазмолитики — ингибиторы фосфодиэстеразы (папаверин, дротаверин, бенциклан) — не обладают избирательностью действия, т.е. влияют на все ткани, где присутствуют гладкие мышцы, в т.ч. на сосудистую стенку. Хотя эти препараты обычно хорошо переносятся, в больших дозах или при внутривенном введении они могут вызывать снижение артериального давления, понижение возбудимости миокарда, атриовентрикулярные блокады.

Новые препараты, такие как селективные блокаторы кальциевых каналов гладкой мускулатуры ЖКТ (пинаверия бромид, отилония бромид), обладают избирательным спазмолитическим действием, поэтому показаны при спастических состояниях кишечника и ЖВП. При их использовании побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы, присущие другим антагонистам кальция, не отмечаются.

Другой спазмолитический препарат — мебеверин, являющийся блокатором натриевых каналов, также обладает избирательным влиянием в отношении гладких мышц ЖКТ, преимущественно толстой кишки и БТ. Благодаря тому, что мебеверин не вызывает избыточной гипотонии, он оптимален при смешанных нарушениях моторики, в частности, при спазме СО и одновременной гипотонии желчного пузыря.

Желчегонное средство растительного происхождения — список препаратов фармако-терапевтической группы (ФТГ) в справочнике лекарственных средств Видаль

Артишок	Таб., покр. оболочкой, 200 мг: 30, 60 или 180 шт. рег. №: ЛП-006846 от 15.03.2021
Бессмертника песчаного цветки	Сырье растительное измельченное 30 г: пачки рег. №: ЛП-000753 от 29.09.11
Бессмертника песчаного цветки	Сырье растительное измельченное 35 г: пачки рег. №: Р N003558/01 от 24.02.10
Бессмертника песчаного цветки	Сырье растительное измельченное 50 г: пачки рег. №: Р N001338/02 от 09.09.08
Бессмертника песчаного цветки	Сырье растительное измельченное 50 г: пачки рег. №: Р N000471/01 от 30.07.07
Бессмертника песчаного цветки	Сырье растительное цельное 50 г: пачки рег. №: Р N001338/01 от 09.09.08
Бессмертника песчаного цветки	Сырье растительное цельное: пачка 30 г. рег. №: ЛП-001583 от 15.03.12
Бессмертника песчаного цветки	Сырье растительное: 50 г пачка рег. №: ЛП-002182 от 15.08.13
Бессмертника песчаного цветки	Сырье растительное: пачка 30 г. рег. №: ЛСР-007062/09 от 07.09.09
Бессмертника песчаного цветки	Сырье растительное: пачка 30 г. рег. №: 72/267/27 от 04.04.72

Бессмертника песчаного цветки	Сырье растительное: пачка 30 г. рег. №: ЛП-000536 от 12.05.11
Бессмертника песчаного цветки	Сырье растительное: пачка 50 г. рег. №: ЛП-000536 от 12.05.11
Бессмертника песчаного цветки	Сырье растительное: пачка 75 г. рег. №: ЛП-000536 от 12.05.11
Бессмертника песчаного цветки	Цветки измельченные: пачка 30 г рег. №: ЛСР-001832/08 от 17.03.08 Дата перерегистрации: 14.03.16
Гепабене	Капсулы рег. №: П N012369/01 от 17.10.07	Произведено: MERCKLE (Германия) контакты: ТЕВА (Израиль)
Демидовский сироп	Сироп рег. №: Р N000014/01 от 09.09.08
Демидовский эликсир	Эликсир рег. №: Р N003390/01 от 29.05.09 Дата перерегистрации: 25.09.11
Желчегонный сбор №2	Сбор растительный — сырье измельченное 50 г: пачки рег. №: ЛСР-005801/09 от 17.07.09
Желчегонный сбор №2	Сбор растительный — сырье измельченное: пачки 30 г, 50 г, 75 г или 100 г. рег. №: Р N001168/01 от 08.09.08
Желчегонный сбор №2	Сбор растительный — сырье измельченное: пачки 35 г или 50 г. рег. №: Р N001690/01 от 22.10.08
Желчегонный сбор №2	Сбор растительный — сырье измельченное: пачки 50 г рег. №: ЛП-000868 от 14.10.11
Желчегонный сбор №3	Сбор растительный — порошок 2 г: фильтр-пакеты 10 или 20 шт. рег. №: 96/283/12 от 09.07.96
Желчегонный сбор №3	Сбор растительный — порошок 2 г: фильтр-пакеты 10 или 20 шт. рег. №: ЛП-000483 от 01.03.11
Желчегонный сбор №3	Сбор растительный — порошок: пак. 50 г или 75 г рег. №: 96/283/12 от 09.07.96
Желчегонный сбор №3	Сбор растительный — сырье измельченное 1.5 г: фильтр-пакеты 10 или 20 шт. рег. №: ЛСР-001329/10 от 24.02.10
Желчегонный сбор №3	Сбор растительный — сырье измельченное 2 г: фильтр-пакеты 10 или 20 шт. рег. №: Р N001271/02 от 20.12.07
Желчегонный сбор №3	Сбор растительный — сырье измельченное 2 г: фильтр-пакеты 10 или 20 шт. рег. №: 96/283/12 от 09.07.96
Желчегонный сбор №3	Сбор растительный — сырье измельченное 2 г: фильтр-пакеты 20 шт. рег. №: Р N001310/02 от 01.07.08
Желчегонный сбор №3	Сбор растительный — сырье измельченное: 50 г пачки рег. №: ЛСР-008699/10 от 15.07.13
Желчегонный сбор №3	Сбор растительный — сырье измельченное: пак. 50 г или 75 г рег. №: 96/283/12 от 09.07.96
Желчегонный сбор №3	Сбор растительный — сырье измельченное: пакчка 50 г рег. №: ЛП-000498 от 01.03.11
Желчегонный сбор №3	Сбор растительный — сырье измельченное: пачки 35 г или 50 г. рег. №: Р N001271/01 от 19.11.07
Желчегонный сбор №3	Сбор растительный — сырье измельченное: пачки 35 г или 50 г. рег. №: Р N001310/01 от 01.07.08
Кавехол	Гранулы д/пригот. р-ра д/приема внутрь 0.789 г: пак. 1.5 г 10, 15, 20, 25 или 30 шт. рег. №: ЛП-001897 от 08.11.12 Дата перерегистрации: 09.11.17
Кукурузы столбики с рыльцами	Сырье растительное измельченное 30 г: пачки рег. №: ЛСР-002097/10 от 16.03.10
Кукурузы столбики с рыльцами	Сырье растительное измельченное 35 г: пачки рег. №: ЛСР-003897/07 от 19.11.07
Кукурузы столбики с рыльцами	Сырье растительное измельченное 35 г: пачки рег. №: Р N000867/01 от 09.04.08
Кукурузы столбики с рыльцами	Сырье растительное измельченное 35 г: пачки рег. №: Р N001883/01 от 15.08.08
Кукурузы столбики с рыльцами	Сырье растительное измельченное 50 г: пачки рег. №: Р N003326/01 от 08.09.09
Кукурузы столбики с рыльцами	Сырье растительное измельченное 50 г: пачки рег. №: ЛСР-007750/08 от 29.09.08
Кукурузы столбики с рыльцами	Сырье растительное измельченное: 10 г, 15 г, 20 г, 30 г, 40 г или 50 г пак. рег. №: 70/729/51 от 12.11.70
Кукурузы столбики с рыльцами	Сырье растительное измельченное: 30 г, 35 г, 40 г или 50 г пак. рег. №: 70/729/51 от 12.11.70
Кукурузы столбики с рыльцами	Сырье растительное измельченное: 35, 50 или 75 г пачки рег. №: ЛП-001594 от 19.03.12
Кукурузы столбики с рыльцами	Сырье растительное измельченное: пачки 30 г или 50 г рег. №: ЛП-000287 от 17.02.11
Кукурузы столбики с рыльцами	Сырье растительное цельное: пачки 30 г, 35 г или 40 г рег. №: ЛП-000432 от 28.02.11
Сибектан^®	Таблетки рег. №: Р N001213/01 от 14.01.13
Танацехол^®	Таблетки, покрытые оболочкой рег. №: ЛС-002696 от 11.10.11
Фитогепатол №2 (Желчегонный сбор №2)	Сбор растительный — сырье измельченное рег. №: ЛС-001781 от 05.10.11
Фитогепатол^® №3 (Желчегонный сбор №3)	Сбор растительный — порошок 2 г: фильтр-пакеты 10 или 20 шт. рег. №: ЛС-002089 от 16.09.11
Фитогепатол^® №3 (Желчегонный сбор №3)	Сбор растительный — сырье измельченное: 30, 50, 75 или 100 г пачки рег. №: ЛС-002088 от 14.10.11
Фламин	Гранулы д/приготов. суспензии д/приема внутрь 1.38 г: пакеты 10 или 20 шт. рег. №: ЛС-000504 от 02.07.10
Фламин	Таб. 50 мг: 10, 20 или 30 шт. рег. №: Р N003607/01 от 19.06.09 Дата перерегистрации: 14.05.14
Фламин	Таб. 50 мг: 30 шт. рег. №: П N014599/01 от 26.12.08
Холемакс	Сироп рег. №: Р N000376/01 от 24.11.08
Холос^®	Сироп рег. №: Р N004003/01 от 05.02.10 Дата перерегистрации: 18.05.12
Холосас	Сироп 40 г/100 г: 140 г или 300 г фл. или бут. рег. №: ЛП-001586 от 15.03.12
Холосас	Сироп 40 г/100 г: 140 г или 300 г фл. или бут. рег. №: ЛП-001586 от 15.03.12
Холосас	Сироп 40 г/100 г: фл. 140 г или 300 г, бут. 140 г или 300 г рег. №: 67/554/252 от 04.11.02
Холосас^®	Сироп 40 г/100 г: фл. 130, 135 г, 140 г, бут. 300 г рег. №: ЛСР-003841/09 от 21.05.09 Дата перерегистрации: 12.01.18
Хофитол	Р-р д/в/в и в/м введения 100 мг/5 мл: амп. 5 или 12 шт. рег. №: П N013320/03 от 01.10.07
Хофитол	Р-р д/приема внутрь 20 г/100 мл: фл. 120 мл рег. №: П N013320/02 от 11.12.07 Таб., покр. оболочкой, 200 мг: 60 или 180 шт. рег. №: П N013320/01 от 01.10.07
Шиповника плоды низковитаминные	Плоды цельные: пачки 40 г, 50 г, 75 г или 100 г рег. №: ЛП-004642 от 18.01.18

Желчегонные препараты【Интернет-Аптека】 | E-apteka

Где купить желчегонные препараты?

Пищеварение – сложный целостный процесс. Для переваривания пищи в просвет кишечника выделяется желчь. Это специальная жидкость, которая вырабатывается в печени и накапливается в желчном пузыре. При необходимости эта жидкость участвует в процессе пищеварения, поступая в кишечник за счет сокращения гладких мышц желчного.
Также желчь:
• способствует растворению жиров;
• улучшает моторику кишечника;
• удаляет из организма липофильные компоненты, которые образуются в процессе переваривания пищи и не могут быть выведены почками с мочой;
• продуцирует выработку пищеварительных гормонов.

Желчегонные препараты при застое желчи

Если в организме желчи вырабатывается недостаточно или ее транспортировка замедляется из-за холелитиаза (желчекаменной болезни), пациенты начинают отмечать ряд неприятных симптомов. Может чувствоваться тупая боль в области правого подреберья, ощущаться горечь во рту, тошнота, вздутие.
В таких случаях врачи, как правило, назначают желчегонные средства. Они бывают природными (истинными) или синтетическими. Также есть препараты растительного происхождения, которые способствуют образованию и лучшему оттоку желчи.

Какие препараты наиболее эффективны?

Пациентами следует понимать, что желчегонные препараты должны назначаться и подбираться исключительно врачом, так они являются лекарственным препаратом, а не биологически активной добавкой.

В числе желчегонных препаратов, которые зарекомендовали себя как надежные и безопасные, можно назвать:
• Аллохол. В составе данного средства содержится желчь природного происхождения, сухая крапива, активированный уголь, экстракт чеснока. Это достаточно «мягкий» препарат, но дозировку нужно соблюдать строго по предписаниям врача. В противном случае возможны побочные эффекты в виде метеоризма, диареи.
• Холосас. Представляет собой концентрированный экстракт шиповника. Это наиболее вкусное и безопасное средство. Назначается в терапии вирусных гепатитов, при воспалениях желчных путей, отравлениях медикаментами.
• Магния сульфат (магнезия). Простое и доступное желчегонное средство с неприятным горьким вкусом. Препарат назначается при холециститах и холангитах.
• Сорбит (сорбитол). Назначается при дискинезии желчных путей, обладает не только желчегонным, но и слабительным действием.

Что предлагает интернет-магазин?

В «Аптеке гормональных препаратов» большой выбор лекарств и товаров медицинского назначения. Здесь можно выбрать и купить желчегонные препараты известных производителей из Украины, Чехии, Франции, Польши, Пакистана.
В числе ассортимента: Артихол, Хофитол, Рафахолин Ц, Холелесан, Холагол и др. Предусмотрена доставка лекарств на дом.

Желчегонные лекарственные средства и препараты желчи — Справочник лекарств

Желчегонные препараты – это группа лекарственных средств, которые стимулируют образование и/или отток желчи в двенадцатиперстную кишку, препятствуя развитию застойных явлений в желчном пузыре и печени, а также образованию камней (холелитиазу).

Желчегонные препараты делят на средства, преимущественно стимулирующие образование желчи в печени (холеретики), и средства, стимулирующие выведение желчи (холекинетики).

Показания к применению

Желчегонные препараты применяют при заболеваниях, которые сопровождаются снижением образования желчи или ее застоем: хронических гепатитах, холециститах (воспалениях желчного пузыря), холангитах (воспалениях желчевыводящих путей), дискинезии желчевыводящих путей, холангиогепатитах.

Также желчегонные препараты используют в случае длительных хирургических дренированиях желчных протоков, при свищах желчного пузыря.

Фармакологическое действие

Желчегонные препараты повышают образование желчи за счет стимуляции желчесекреторной функции печени – так работают холеретики. Желчегонные препараты подкласса холекинетиков увеличивают ток желчи по желчевыводящим путям за счет раздражения рецепторов двенадцатиперстной кишки и рефлекторному увеличению сокращений желчного пузыря, а также расслаблению желчевыводящих путей.

Все желчегонные препараты растительного происхождения дополнительно оказывают противовоспалительное, гепатопротекторное и умеренное противомикробное действие за счет наличия в их составе флавоноидов, эфирных масел и смол.

Отдельные желчегонные препараты выраженно расслабляют желчевыводящие протоки, оказывая тем самым холеспазмолитическое действие.

Классификация желчегонных препаратов

Желчегонные препараты классифицируют на:

средства, стимулирующие желчеобразование в печени (холеретики): цветки бессмертника песчаного, столбики с рыльцами кукурузы, корень куркумы, кора крушины, корни одуванчика, трава тысячелистника, плоды тмина, корень цикория, трава чистотела, цветки пижмы, трава петрушки, плоды шиповника, листья мяты, экстракт чеснока, листья крапивы;
средства, стимулирующие желчевыведение (холекинетики): магния сульфат, сорбитол, ксилит.

Холеретическое действие оказывают также минеральные воды – они увеличивают количество желчи за счет водного компонента, нормализуют реологические свойства (повышают текучесть) желчи.

Холекинетическое действие присуще также растительным маслам – оливковому, подсолнечному, облепиховому, маслу виноградных косточек.

Основы лечения желчегонными препаратами

Выраженное фармакологическое действие растительных желчегонных препаратов-холеретиков развивается через 5-7 дней от начала приема, достигая максимума через 2-3 недели лечения. Поэтому препараты холеретиков следует использовать курсами в 1-2 месяца, курс лечения можно повторять 2-4 раза в год. Применяют препараты холеретиков за полчаса до еды 3-4 раза в день.

Желчегонный эффект препаратов холекинетиков развивается при первом же приеме. Холекинетики обычно применяют короткими курсами в 10-14 дней (редко – до 1 месяца).

Особенности лечения желчегонными препаратами

Все желчегонные препараты категорически противопоказаны при нарушениях проходимости желчевыводящих путей, например, камнем – при желчнокаменной болезни, или при сдавлении желчного потока опухолью или рубцом.

Кроме того, желчегонные препараты не рекомендуют использовать в острой фазе болезней печени и желчного пузыря – острых гепатитах и острых холециститах, поскольку в таком случае они могут ухудшить состояние пациента.

Желчегонные препараты усиливают антибактериальный эффект антибиотиков группы пенициллинов, тетрациклинов, макролидов, а также антипротозойных средств (метронидазола). Поэтому холеретики целесообразно включать в состав комплексного лечения инфекционных заболеваний желчного пузыря и желчных протоков.

Магния сульфат как желчегонное средство следует использовать внутрь (перорально). При введении внутримышечно или внутривенно желчегонный эффект магния сульфата не проявляется, уступая место противосудорожному, успокаивающему, гипотензивному действию.

Помимо холекинетического действия магния сульфат оказывает также выраженный слабительный эффект, поэтому дополнительно его можно использовать при нарушениях желчевыделения, которые сопровождаются запорами.

Препараты для печени и желчного пузыря

Печень — жизненно важный орган, выполняющий целый ряд функций, основная из которых — фильтрация крови. В ней образуются белки, запасаются жиры, углеводы и витамины. Более того, орган нейтрализует и выводит наружу токсины. И если он подвергается влиянию негативных факторов, то в нем развивается воспалительный процесс или происходит отмирание клеток. В результате, последние замещаются соединительной тканью, вследствие чего формируется фиброз, а затем и цирроз — тяжелое патологическое изменение. В основе лечения лежит устранение причин, по которым разрушаются печеночные клетки. С этой целью разработаны препараты для печени и желчного пузыря, которые по направленности действия условно делятся на несколько групп.

Виды медикаментов для печени и желчного пузыря

Современная фармакология производит следующие группы лекарственных препаратов для поддержания, лечения и восстановления печени, желчевыводящих путей и желчного пузыря:

Гепатопротекторы — защитники органа от повреждения. Отличная профилактика печеночных заболеваний.
Желчегонные. Повышают продукцию желчи или ускоряют ее отток.
Противовоспалительные средства (стероидные и нестероидные).
Адсорбенты и антидоты. Быстро связывают и выводят из организма токсичные соединения.
Препараты для печени, корректирующие резистентность к инсулину и способствующие снижению веса при ожирении.
Спазмолитики. Расслабляя гладкую мускулатуру желчевыводящих протоков, уменьшают боль при прохождении по ним камней.
Антибактериальные, противопаразитарные и противовирусные препараты.
Холеолитики. Растворяют конкременты в пузыре при желчнокаменной болезни.
Витаминные и аминокислотные препараты. Нормализуют обмен веществ в клетках печени.

Залог эффективного устранения всех печеночных заболеваний — правильный диагноз. Поэтому проводить обследование и назначать препараты для лечения печени и пищеварительной системы должен опытный врач. При подборе препарата специалист учтет противопоказания и индивидуальные особенности организма больного, разработает индивидуальную схему медикаментозного лечения. Стоит помнить, что все средства окажут ожидаемый эффект лишь в комбинации с правильным питанием, здоровым образом жизни и отказом от алкогольных напитков.

Ассортимент препаратов для лечения пищеварительной системы в интернет-аптеке «Країна Здоров’я»

Интернет-аптека «Країна Здоров’я» предлагает препараты для лечения пищеварительной системы купить онлайн по приемлемым ценам и с доставкой по Украине. Лекарственные формы представлены таблетками, капсулами, драже, сиропами, экстрактами растений и растворами для инъекций.

Значительная часть ассортимента интернет-магазина — оригинальные средства натурального происхождения для взрослых и детей. В этом разделе сайта вы найдете лекарства, изготовленные украинскими и импортными производителями:

Гепатопротекторы — «ЛИВ.52», состоящий из разных трав, «Легалон» на основе плодов расторопши, «Эссенциале», «Эрбисол», «Гепабене», «Гептрал».
Желчегонные и препараты желчи — «Аллохол», «Хофитол», «Фламин», «Холосас», «Артишока экстракт».
Препятствующие образованию конкрементов — «Урсофальк», «Урсосан», «Урсолив», «Холудексан».

Покупатели могут зарезервировать нужное лекарственное средство на сайте, а получить и оплатить его в удобном для них аптечном пункте сети. Список аптек, где можно лекарственные препараты для пищеварительной системы купить в Киеве, находится на странице с описанием товара. Интернет-аптека «Країна Здоров’я» сотрудничает только с проверенными производителями и соблюдает все правила хранения и перевозки медикаментов.

Желчегонные средства по низким ценам в Адлер, Екатеринбург, Каменск-Уральский, Нижний Тагил, Первоуральск, Ревда, Заречный, Новоуральск, Полевской| Аптека Радуга.  

Показать по: 255075100

Сортировать по: По умолчаниюНаименование (А -> Я)Наименование (Я -> А)Цена (по возрастанию)Цена (по убыванию)

Желчегонные препараты для печени (холеретики) используются для увеличения концентрации желчных кислот и желчи. Могут применяться с профилактической целью, но после консультации со специалистом. Желчегонные средства активно стимулируют желчеобразование, используются при застое желчи, способствуют ее продвижению в двенадцатиперстную кишку. Назначаются при некалькулезном холецистите, дискинезии желчевыводящих путей.

Функции желчегонных средств:

усиление секреторной активности печени;
повышение тонуса желчного пузыря;
активизация выработки желчных кислот;
улучшение эвакуации желчи из желчного пузыря, ее активное выделение в кишечник, устранение симптомов застоя.

Виды желчегонных препаратов

Желчегонные средства, используемые в терапевтическом лечении печени лекарственными препаратами, могут содержать натуральные желчные кислоты или быть полностью синтетическими. Также специалисты назначают препараты растительного типа, созданные на основе экстрактов растений и не содержащие в своем составе искусственные компоненты. Их чаще всего используют для очистки и восстановления печени в домашних условиях, в профилактических целях при высоком риске возникновения нарушений.

Но любые желчегонные медикаменты, в том числе и растительного происхождения, противопоказаны при желчекаменной болезни. Если есть подозрение на наличие камней в желчном пузыре, перед использованием того или иного препарата стоит пройти ультразвуковое исследование и убедиться в отсутствии конкрементов.

Лекарства, приводящие к оттоку желчи, способствуют чистке печени, оказывают омолаживающий эффект на пищеварительные органы. Поэтому для общего оздоровления с разрешения докторов допускается использование таблеток или лекарственных сборов с подобной целью. Запрещены холеретики для детей, которые имеют врожденные аномалии в строении желчного пузыря, высокий риск образования камней. В связи с анатомическими особенностями желчевыводящих путей ребенка перед приемом таких препаратов требуется консультация специалиста.

В аптеке «Радуга» вы сможете ознакомиться со списком и ценами на препараты, обладающими желчегонным действием. Мы реализуем только качественные и лицензированные средства от официальных производителей. Получить купленные медикаменты можно будет в кратчайшие сроки.

Лекарство для печени — какое лекарство лучше всего восстанавливает печень

Печень самая большая биохимическая лаборатория в нашем организме. Она участвует более чем в 500 реакциях. Поэтому любые изменения в её состоянии могут отразиться на самочувствии. Все знают ее важную роль и наслышаны о таком грозном диагнозе, как цирроз, многие хотят её почистить, попить специальные лекарства. Кто-то ищет народные средства, другие больше доверяют разработкам фармацевтической промышленности. Остается вопрос, что будет эффективно на самом деле?

А что же печень?

Можно подумать, что печень только и ждет, когда же мы ей поможем. Это не так. Компенсаторные и регенераторные возможности печени огромны. При сохранении 25% здорового органа она может сама восстановиться. Как работает здоровая печень, мы никогда не почувствуем. В ней нет нервных окончаний, поэтому она никогда не болит. Клетки печени — гепатоциты. Если гибнет клетка, её нагрузку перераспределяют между собой оставшиеся. Так, при разрушении значительной части печени, может не быть никаких симптомов и даже изменений в анализах.

С одной стороны, это хорошо, печень не беспокоит нас по пустякам как желудок, который может скрутить после плохой пищи, а через 3 дня мы уже и забыли об этом. Но если симптомы появились, это может свидетельствовать уже о серьезных проблемах, просто так от которых не избавиться. При проблемах с печенью могут страдать следующие функции:

фильтрация и переработка токсичных продуктов, поступающих из желудочно-кишечного тракта;
производство молекул белка, их накопление, преобразование аминокислот, образование мочевины и синтез креатина;
образование и хранение гликогена;
хранение и трансформация многих витаминов (A, PP, B, D, K), ионов металлов железа, меди, цинка, марганца, молибдена и др.;
производство ферментов, участвующих в обменных процессах;
поддержание баланса между свертывающей и антисвертывающей системами крови, образование гепарина;
депонирование плазмы крови и форменных элементов, регуляция системы крови.

Ошибочно за проблемы с печенью принимают проблемы с желчным пузырем, поджелудочной железой, позвоночником и многие другие. Боль в печени может появиться, когда она увеличена и растягивает собственную капсулу, но обычно это уже запущенные проблемы.

Часто за проблемы с печенью принимают проблемы с желчным пузырем, поджелудочной или позвоночником.

Препараты

Проблемы с печенью могут развиваться более 10 лет и никак не беспокоить. Средняя продолжительность жизни с диагнозом цирроз — 9 лет. Поэтому даже имея проблемы с печенью, можно с ними бороться. Одних наименований средств, применяемых в гепатологии около 1000. При терапии не только лечат само заболевание, но и поддерживают печень, чтобы создать ей максимально благоприятные условия для восстановления. Одной из таких групп препаратов являются гепатопротекторы. Гепатопротекторы помогают восстановлению обменных процессов в печени, повышают устойчивость органа к действию разрушающих факторов, нормализуют функциональную активность и стимулируют регенеративные процессы в печени.

Требования к гепатопротекторам

Так как печень является тем органом, через который происходит обмен многих веществ, препараты должны быть не только мощными, но и отвечать определенным требованиям безопасности, а также:

хорошо всасываться;
иметь эффект «первого прохождения» через печень;
иметь свойство нейтрализовывать или препятствовать образованию веществ, повреждающих печень;
снижать активность воспалительных процессов;
замедлять образование рубцов;
помогать регенерации печени;
не вызывать отторжения при патологии печени;
экстенсивная энтерогепатическая циркуляция;
не иметь отравляющего действия.

Несмотря на то, что требования известны, идеального препарата еще не создано. Более половины представленных средств растительного происхождения, оставшуюся часть делят между собой фосфолипиды, синтетические производные, органопрепараты и аминокислоты.

Несмотря на то, что требования к препаратам для печени известны, идеального еще не создано.

Список лекарств

Группы гепатопротекторов разделяются в зависимости от состава.

Группа I: флавоноиды расторопши могут входить как натуральная вытяжка из растений, так и произведенные синтетическим способом:

Эти продукты содержат в себе вещество из расторопши пятнистой – силимарин (силибинин). Он защищает и стабилизирует мембраны клеток. Расторопша пятнистая обладает мощным антитоксическим действием, способна помочь при отравлениях бледной поганкой. Правда, в этом случае используют модификацию с внутривенным введением. Также имеется антиоксидантный и метаболический эффекты, ускоряет регенерацию гепатоцитов. Замедляется образование рубцовой ткани в органе.

Холестаз, то есть затрудненный отток желчи может быть противопоказанием к приему. Если это игнорировать, застой от приема препаратов может усилиться.

Обычно курс приема составляет около 4 недель, затем делают перерыв.

Группа II: остальные флавоноиды, кроме расторопши:

Хофитол, обладает желчегонным и гепатопротекторным действием, за счет содержания экстракта листьев артишока. Также он может снизить уровень «плохого» холестерина в крови при исходно высоком уровне. К плюсам препарата можно отнести его малую токсичность.

Лив 52 помогает усилить защиту печени от токсинов, имеет в составе компоненты широко используемые в индийской медицине. Но применение препарата в острой воспалительной фазе небезопасно и может усилить воспаление. Поэтому рекомендуется применять препарат, когда активна фаза регенерации и печень нуждается в поддержке.

Группа III: гепатопротекторы из органов животных:

Гепатносан – высушенные гепатоциты животных. В кишечнике он абсорбирует токсины. Перевариваясь, питательные компоненты клеток всасываются и доставляются в печень. Они работают как защитные факторы на уровне клеток печени, восстанавливают активность гепатоцитов. Препарат способствует ускорению репаративных процессов.

Сирепар — гидролизат экстракта печени крупного рогатого скота. Содержит в 1 мл 10 мг цианокобаламина. Способствует регенерации печени, оказывает очищающее действие. Не следует использовать в активную фазу болезни, так как может усилиться воспалительный процесс. Принимается при хронических гепатитах и циррозах, отравлениях токсинами и лекарствами.

Некоторые препараты не следует использовать в активную фазу болезни, так как может усилиться воспалительный процесс.

Группа IV: лекарства, имеющие в своем составе эссенциальные фосфолипиды:

Фосфолипиды, в том числе фосфатидилхолин, важнейший компонент, из которого как из кирпичиков состоит большая часть мембран самих клеток печени. Фосфолипиды выделены и изучаются почти 50 лет, проведены различные опыты и эксперименты. Восстанавливая мембраны клеток, печень нормализует свою функцию. Применяются при очень широком спектре заболеваний. Курс приема обычно длится около 3 месяцев при отсутствии противопоказаний и нежелательных эффектов.

Средства из других групп, не вошедшие в первые четыре:

Из этой группы разберем подробно Урсофальк, как препарат, имеющий широкое назначение среди врачей. Действующее вещество (урсодезоксихолевая кислота) помогает защитить орган и обладает желчегонным действием. Используется для растворения желчных камней. Снижает токсические эффекты на эпителий желчных протоков в печени и мембраны гепатоцитов. Облегчает выведение желчи из протоков, вследствие чего облегчает выведение токсинов.

Имеет противопоказания в виде неработающего желчного пузыря, воспалительных болезней кишечника, желчных протоков, желчные камни с высоким содержанием кальция (видны на рентгене), в общем любые состояния, которые будут препятствовать усиленному оттоку желчи из печени. Также цирроз в стадии декомпенсации.

Вывод

Гепатопротекторов множество, они отличаются составом, механизмом действия. У врачей отношение к ним неоднозначное, многие из них применяются и выпускаются только для территории постсоветских стран. Иногда можно встретить, отзывы, что человек после выхода из алкогольного запоя пропил некий препарат в течение 3 месяцев и его анализы улучшились. Это могло случиться и не из-за препарата, а от того, что токсины перестали действовать на печень, и она смогла в определенной мере восстановиться.

При прекращении воздействия токсинов, печень может сама в определенной мере восстановиться.

Главное в лечении печени не прием лекарств для компенсации вреда, который мы наносим сами, а прекращение воздействия токсинов и других разрушающих факторов. То есть нужно отказаться от алкоголя, курения и лишних килограммов (риск неалкогольного жирового гепатоза). Так как чередуя курсы препаратов с неправильным образом жизни мы создаем иллюзию благополучия. Если есть подозрения, что с печенью что-то не так, — обязательно обратитесь к врачу. Неправильное самолечение при проблемах с печенью может только навредить.

Литература

Е. И. Романова, Е. Л. Красавцев СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ГЕПАТОПРОТЕКТИВНОЙ ТЕРАПИИ//Проблемы здоровья и экологии 2007 №2
Новиков В.Е:, Климкина Е.И. Фармакология гепатопротекторов // Обз. клин, фармакол. лек. тер. — 2005. — Т. 4, №1 — С. 2-20

Какие лекарственные препараты из класса желчегонных средств используются при лечении холестаза?

Автор

Хишам Назер, MBBCh, FRCP, DTM & H Профессор педиатрии, консультант по детской гастроэнтерологии, гепатологии и клиническому питанию, Медицинский факультет Университета Иордании, Иордания

Хишам Назер, MBBCh, FRCP, DTM & H является членом следующих медицинских общества: Американская ассоциация врачей-лидеров, Королевский колледж педиатрии и здоровья детей, Королевский колледж хирургов в Ирландии, Королевское общество тропической медицины и гигиены, Королевский колледж врачей и хирургов Соединенного Королевства

Раскрытие информации: не раскрывать.

Специальная редакционная коллегия

Мэри Л. Виндл, PharmD Адъюнкт-профессор, Фармацевтический колледж Медицинского центра Университета Небраски; Главный редактор Medscape Drug Reference

Раскрытие информации: нечего раскрывать.

Главный редактор

Кармен Каффари, доктор медицины Доцент кафедры педиатрии, отделение гастроэнтерологии / питания, Медицинская школа университета Джона Хопкинса

Кармен Каффари, доктор медицины, является членом следующих медицинских обществ: Американский колледж гастроэнтерологии, Американская гастроэнтерологическая ассоциация Североамериканское общество детской гастроэнтерологии, гепатологии и питания, Королевский колледж врачей и хирургов Канады

Раскрытие информации: Получены гонорары от лабораторий Прометея за выступления и обучение; Получал гонорары от Abbott Nutritionals за выступления и преподавание.для: Abbott Nutritional, Abbvie, спикеры.

Дополнительные участники

Джаянт Деодхар, доктор медицины Адъюнкт-профессор педиатрии, Медицинский колледж Би Джей, Индия; Почетный консультант отделения педиатрии и неонатологии, Мемориальная больница короля Эдуарда, Индия

Раскрытие информации: нечего раскрывать.

Желчегонные агенты, барбитураты, витамины, антагонисты опиоидов, смолы желчных солей, антибиотики, желудочно-кишечные агенты, прочее

Автор

Раскрытие информации: не раскрывать.

Специальная редакционная коллегия

Раскрытие информации: нечего раскрывать.

Главный редактор

Дополнительные участники

Раскрытие информации: нечего раскрывать.

Желчегонное средство — обзор

Послеоперационные стероиды

Кортикостероиды используются в лечении БА более 30 лет.Первоначально назначенные из-за их противовоспалительного и желчегонного действия у пациентов с холангитом после HPE, профилактическое и использование высоких доз стероидов в послеоперационном периоде приобрело популярность в свете сообщений со ссылкой на такие преимущества, как длительное отсутствие желтухи, более низкие уровни билирубина в сыворотке, выживаемость без трансплантата и улучшенный отток желчи (Dillon et al, 2001; Sokol et al, 2003; Escobar et al, 2006). Несмотря на эти многообещающие результаты, такие результаты не были универсальными и в основном основывались на ретроспективном анализе, в котором участников исследования сравнивали с историческими контрольными группами.

Недавний метаанализ не смог продемонстрировать значительную разницу в результатах у детей, подвергшихся хирургическому лечению, которые получали стероиды, от тех, кто не получал стероиды, хотя этот результат был поставлен под сомнение, учитывая ограниченный размер выборки исследований, включенных в анализ (Zhang etal, 2014).

Недавно было проведено многоцентровое двойное слепое рандомизированное исследование стероидов при атрезии желчных путей (START), в котором 140 младенцев с БА, прошедших HPE в одном из 14 центров США, были рандомизированы на 13-недельный курс послеоперационного лечения. стероиды или плацебо.Это исследование не продемонстрировало явного клинического улучшения у пациентов, получавших высокие дозы стероидов в послеоперационном периоде, при этом не было обнаружено статистически значимой разницы по нескольким ключевым конечным точкам, а именно по доле младенцев, у которых достигнута нормализация общего билирубина в сыворотке к 6 месяцам после операции, нативная печень выживаемость через 2 года и общий уровень билирубина в сыворотке крови на протяжении всего исследования (рис. 40.2) (Bezerra etal, 2014). Более того, у младенцев, получавших стероиды, было более короткое время до развития серьезных побочных эффектов по сравнению с контрольной группой, что подчеркивает нетривиальные риски терапии высокими дозами стероидов в этой популяции пациентов.

Неоднократно было продемонстрировано, что послеоперационные исходы для пациентов с БА ухудшаются, если хирургическое вмешательство проводится после развития цирроза печени, процесса, который развивается и ухудшается с возрастом. Таким образом, уже давно приветствуются ранняя диагностика и хирургическое вмешательство. Хотя, по-видимому, имеется достаточное количество доказательств того, что избавление от желтухи улучшается у пациентов, которые проходят раннюю HPE, как правило, в возрасте 45 дней или моложе, эти результаты не универсальны, и другие сообщают об отсутствии разницы между пациентами, которые проходят HPE. , даже до 100 дней жизни (Chardot et al, 2013; Davenport et al, 2004; Wildhaber et al, 2008).Подобное несоответствие наблюдается в долгосрочных исследованиях, демонстрирующих улучшение выживаемости нативной печени на 30 лет после операции у пациентов, перенесших раннюю HPE, как показано на рис. 40.3 (Chardot etal, 2013; Lykavieris etal, 2005; Nio et al. , 2010).

Как и в случае более краткосрочных результатов, эти результаты не являются единодушными: другие центры не смогли продемонстрировать повышение выживаемости нативной печени с ранним хирургическим вмешательством у всех младенцев с БА, а скорее только у детей с конкретными формами, такими как кистозная БА и синдром билиарной атрезии селезеночной мальформации (Davenport et al, 2008).Более поздние данные также не смогли продемонстрировать худшую выживаемость нативной печени с увеличением возраста в HPE, вместо этого было обнаружено, что избавление от желтухи в течение первых 2 месяцев и предотвращение холангита в течение первых 3 месяцев после операции более предсказуемо для долгосрочной естественной печени. выживаемость (Кога и др., 2013). В конечном итоге различия, наблюдаемые как в этих исследованиях, так и в подгруппах, подчеркивают необходимость продолжения работы в этой области, чтобы лучше разграничить те группы, которым больше всего помогает раннее вмешательство, а также оптимальное лечение поздней диагностики БА.

Желчегонное — обзор | Темы ScienceDirect

ЛЕЧЕНИЕ И РЕЗУЛЬТАТЫ

Несколько желчегонных, иммунодепрессивных и антифибротических агентов использовались для лечения первичной СК у взрослых, но не было показано, что лекарство может изменить его естественное течение. Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) — это гидрофильная желчная кислота, которая стабилизирует клеточные мембраны печени, подверженные токсическим концентрациям природной хенодезоксихолевой кислоты. Проспективное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование у взрослых пациентов с первичной СК показало улучшение лабораторных тестов у пациентов, получавших 13-15 мг / кг / день УДХК, но это не сопровождалось долгосрочными положительными изменениями (Lindor, 1997 ).Было высказано предположение (Mitchell et al., 2001a) и представлены некоторые доказательства (Harnois et al., 2001), что более высокие дозы УДХК (25–30 мг / кг / день) могут быть полезными.

Несмотря на неофициальные сообщения об улучшении с помощью глюкокортикоидов и азатиоприна у взрослых пациентов с первичной СК (Myers et al., 1970; Javett, 1971), их использование вызывает споры. Другие препараты, эффективность которых не доказана, включают пеницилламин, метотрексат, колхицин, циклоспорин, холестирамин, никотин и пентоксифиллин.Сообщалось, что такролимус улучшает функциональные тесты печени в небольшом пилотном исследовании, которое, однако, было неконтролируемым, непродолжительным и не имело гистологических и холангиографических данных (Van Thiel et al., 1995).

При ювенильной форме СК, которая имеет сильные аутоиммунные особенности, лечение стероидами и азатиоприном, аналогичным тем, которые используются при АИГ, как сообщается, является полезным для ослабления паренхиматозного воспалительного поражения, но менее эффективно в борьбе с желчью. заболевание протоков (Gregorio et al., 2001). Положительный ответ на иммуносупрессию, наблюдаемый у этих молодых пациентов, контрастирует с неутешительными результатами, полученными при первичной СК у взрослых, возможно, потому, что у последних наблюдается гораздо более запущенное заболевание.

Средняя зарегистрированная выживаемость взрослых пациентов с первичной СК составляет 10–12 лет с момента постановки диагноза (Wiesner et al., 1989; Farrant et al., 1991). Заболевание прогрессирует, и у большинства бессимптомных пациентов в конечном итоге развиваются симптомы хронического холестаза и билиарного цирроза печени (Porayko et al., 1990). Пожилой возраст, высокий уровень билирубина и АСТ в сыворотке крови, низкий уровень альбумина, гепатоспленомегалия, кровотечение из варикозно расширенных вен, наличие ВЗК и продвинутая гистологическая стадия являются независимыми предикторами плохого прогноза (Angulo and Lindor, 1999).

Для пациентов с поздней стадией СК трансплантация печени — единственный эффективный терапевтический вариант, и для достижения оптимальных результатов ее следует предлагать, когда болезнь еще не запущена. Текущая 3-летняя выживаемость составляет 85–90%. Интересно, что пациенты, которым трансплантировали СК, имеют значительно более высокий уровень развития неанастомотических стриктур желчных протоков после операции (Sheng et al., 1993; Feller et al., 1996). Это, вместе с частым обнаружением гистологических признаков, согласующихся с SC в посттрансплантационной биопсии (Harrison et al., 1994; Narumi et al., 1995), позволяет предположить, что заболевание может рецидивировать в трансплантате, хотя диагноз рецидива установлен. осложняется другими посттрансплантационными осложнениями, которые могут повлиять на желчные протоки. Определение рецидива SC было предложено клиникой Mayo (Graziadei et al., 1999) и включает: 1) диагностику SC перед трансплантацией; 2) холангиографические признаки SC менее чем через 90 дней после операции или гистологии, показывающие фиброзный холангит и / или фибро-облитерирующие поражения с дуктопенией, билиарным фиброзом или билиарным циррозом или без них; 3) исключение тромбоза печеночной артерии, хронического протокового отторжения, стриктуры анастомоза, неанастомотической стриктуры менее чем через 90 дней после операции, несовместимости донор / реципиент по системе ABO.Используя это определение, рецидив SC был зарегистрирован у 20% пациентов с трансплантацией (Graziadei et al., 1999). В целом, рецидивирующий СК не оказывает серьезного негативного влияния на среднесрочную выживаемость пациента или трансплантата. Активность ВЗК после трансплантации непостоянна, но, как сообщается, она более серьезна, особенно в отделениях, где стероидная иммуносупрессия отменяется на ранней стадии (Papatheodoridis et al., 1998; Gow and Chapman et al., 2000). Колоректальный рак поражает 5–7% пациентов с первичным СК после трансплантации печени, в особенности тех, у кого в анамнезе долгая история язвенного колита и панколита (Loftus et al., 1998; MacLean et al., 2003; Вера и др., 2003). Для предотвращения этого опасного для жизни осложнения рекомендуется ежегодное наблюдение и колэктомия у отдельных пациентов из группы высокого риска с длительным тяжелым колитом (Loftus et al., 1998; Gow PJ, Chapman, 2000; Vera et al., 2003).

Терапия желчегонными и иммунодепрессивными агентами

[9] Маркус Б.Х., Диксон Э.Р., Грамбш П.М. и др. Эффективность трансплантации печени у

больных первичным билиарным циррозом. N Engl J Med 1989; 320 (26): 1709–13.

[10] Линдор К. Урсодезоксихолевая кислота для лечения первичного билиарного цирроза. N Engl

J Med 2007; 357 (15): 1524–9.

[11] Линдор К.Д., Диксон Э.Р., Балдус В.П. и др. Урсодезоксихолевая кислота в лечении первичного билиарного цирроза

. Гастроэнтерология 1994; 106 (5): 1284–90.

[12] Линдор К.Д., Терно Т.М., Йоргенсен Р.А. и др. Влияние урсодезоксихолевой кислоты на выживаемость

у пациентов с первичным билиарным циррозом. Гастроэнтерология 1996; 110 (5): 1515–8.

[13] Poupon RE, Lindor KD, Cauch-Dudek K, et al. Комбинированный анализ рандомизированных

контролируемых исследований

урсодезоксихолевой кислоты при первичном билиарном циррозе. Гастроэнтерология

1997; 113 (3): 884–90.

[14] Ангуло П., Линдор К.Д., Терно Т.М. и др. Использование шкалы риска Майо у пациентов

с первичным билиарным циррозом, получающих урсодезоксихолевую кислоту. Печень 1999; 19 (2): 115–21.

[15] Corpechot C, Carrat F, Bahr A, et al. Влияние терапии урсодезоксихолевой кислотой на естественное течение

первичного билиарного цирроза.Гастроэнтерология 2005; 128 (2): 297–303.

[16] ter Borg PC, Schalm SW, Hansen BE, et al. Прогноз при лечении урсодезоксихолевой кислотой

пациентов с первичным билиарным циррозом. Результаты 10-летнего когортного исследования с участием 297 человек —

человека. Am J Gastroenterol 2006; 101 (9): 2044–50.

[17] Heathcote EJ. Ведение первичного билиарного цирроза. Практические рекомендации Американской ассоциации по исследованию заболеваний печени

. Гепатология 2000; 31 (4): 1005–13.

[18] Leuschner U, Leuschner M, Sieratzki J, et al.Растворение желчных камней с помощью урсодезоксихолевой кислоты

у пациентов с хроническим активным гепатитом и двухлетнее наблюдение. Пилотное исследование. Dig

Dis Sci 1985; 30 (7): 642–9.

[19] Poupon R, Chretien Y, Poupon RE, et al. Является ли урсодезоксихолевая кислота эффективным средством лечения первичного билиарного цирроза

? Ланцет 1987; 1 (8537): 834–6.

[20] Лазаридис К.Н., Горс Г.Дж., Линдор К.Д. Механизмы действия урсодезоксихолевой кислоты и

клиническое применение при гепатобилиарных расстройствах.J Hepatol 2001; 35 (1): 134–46.

[21] Паумгартнер Г., Бойерс У. Урсодезоксихолевая кислота при холестатической болезни печени: пересмотр механизмов действия

и терапевтического использования. Гепатология 2002; 36 (3): 525–31.

[22] Bachrach WH, Hofmann AF. Урсодезоксихолевая кислота в лечении холестерина, холестерина, литиаза

. Часть II. Dig Dis Sci 1982; 27 (9): 833–56.

[23] Podda M, Ghezzi C, Battezzati PM, et al. Влияние разных доз урсодезоксихолевой кислоты

на хроническое заболевание печени.Dig Dis Sci 1989; 34 (12 Suppl): 59S – 65S.

[24] Йоргенсен Р.А., Диксон Э.Р., Хофманн А.Ф. и др. Характеристика пациентов с полным биохимическим ответом на урсодезоксихолевую кислоту. Gut 1995; 36 (6): 935–8.

[25] van de Meeberg PC, Wolfhagen FH, Van Berge-Henegouwen GP, et al. Однократная или многократная доза урсодезоксихолевой кислоты

при холестатической болезни печени: обогащение желчных путей и биохимический ответ

. J Hepatol 1996; 25 (6): 887–94.

[26] Angulo P, Dickson ER, Therneau TM, et al.Сравнение трех доз кислоты урсодезоксихолевой

при лечении первичного билиарного цирроза: рандомизированное исследование. J Hepatol 1999; 30 (5):

830–5.

[27] Poupon RE, Balkau B, Eschwege E, et al. Многоцентровое контролируемое исследование урсодиола для лечения первичного билиарного цирроза

. Исследовательская группа UDCA-PBC. N Engl J Med 1991;

324 (22): 1548–54.

[28] Heathcote EJ, Cauch-Dudek K, Walker V, et al. Канадское многоцентровое двойное слепое исследование

Рандомизированное контролируемое исследование урсодезоксихолевой кислоты при первичном билиарном циррозе.Hepa-

тология 1994; 19 (5): 1149–56.

[29] Combes B, Carithers RL Jr, Maddrey WC, et al. Рандомизированное двойное слепое контролируемое плацебо-

исследование урсодезоксихолевой кислоты при первичном билиарном циррозе. Гепатология 1995;

22 (3): 759–66.

[30] Йоргенсен Р., Ангуло П., Диксон Э. Р. и др. Результаты длительного лечения урсодиолом

больных первичным билиарным циррозом. Am J Gastroenterol 2002; 97 (10): 2647–50.

439

ЛЕЧЕНИЕ ПЕРВИЧНОГО БИЛИАРНОГО ЦИРРОЗА

Многоуровневая физиология и патология холестаза

Холестаз — нарушение оттока желчи, является симптомом всех патологий печени, приводящим к накоплению токсичных компонентов желчи в ткани печени и усугубляющим поражение печени.Поскольку заболевания печени в настоящее время входят в тройку основных недугов, стоящих перед западным обществом, интерес к пониманию холестаза возобновился в надежде на разработку клинических методов лечения. Тем не менее, механизмы, с помощью которых запускается холестаз, и его точные последствия плохо изучены. За последнее десятилетие мы стали свидетелями прогресса в наших знаниях о холестатических заболеваниях печени — от разработки методов визуализации, позволяющих зондировать ткань печени с субклеточным разрешением и молекулярной специфичностью, до разработки моделей трансгенных мышей, которые повторяют холестаз.

Область исследований холестаза в настоящее время находится в фазе возрождения, и фундаментальные аспекты функции и физиологии печени пересматриваются. Эти достижения показали, что холестатическая патология представляет собой сложное явление, возникающее в результате взаимодействия различных популяций клеток печени (гепатоцитов, холангиоцитов, иммунных клеток, звездчатых клеток), метаболизма, изменений транскрипции и передачи клеточного сигнала.

Мы узнали, что печень имеет консервативные адаптивные механизмы для борьбы с холестазом, который включает краткосрочное чередование молекулярных переносчиков с последующим ремоделированием ткани холангиоцитами.Механизмы отравления желчью теперь понимаются как результат действия желчных кислот как сигнальных молекул, а не из-за упрощенной гипотезы «гидрофобного детергента». В настоящее время желчный поток непосредственно наблюдается при субклеточном разрешении. Было исправлено давнее предположение о том, что желчные кислоты управляют притоком осмотической воды для создания потока желчи в микродоменах канальцев и протоков. Вместо этого канальцевая сеть, по-видимому, представляет собой специализированный ацинус желез, через который желчные кислоты просто диффундируют по градиенту концентрации.Эти исследования имеют значение для разработки желчегонных (антихолестатических) препаратов. Многочисленные доказательства — молекулярные, фармакологические и физиологические теперь показывают, что клинические желчегонные агенты, такие как УДХК, вероятно, также действуют через изменение метаболизма и передачи сигналов желчных кислот, а не просто «суперосмолиты», как предполагалось ранее.

Целью данной темы исследования является интеграция этих разнородных исследований в современное понимание печени и разработка концепций для внедрения в методы лечения для клиники.

Мы приветствуем оригинальные исследования и обзоры. Охватываемые области могут включать, но не ограничиваются:

• Биология холангиоцитов
• Биология гепатоцитов — переносчики, метаболизм, передача сигналов
• Прижизненная визуализация печени
• Холангиопатии — ПСХ, ПБЦ, Хонагиокарцинома
• Составляющие желчи , модификации, кровообращение желчи: желчепеченочный, энтерогепатический
• Клиническое лечение — холеретики
• Физиология желчного протока, желчный пузырь
• Адаптивные механизмы в печени в ответ на патологию

Редактор темы Питер Янсен является членом комитетов по мониторингу безопасности клинические испытания при патологиях печени.Другие редакторы темы заявляют об отсутствии конфликта интересов, связанного с темой темы исследования

Важное примечание : Все материалы по данной теме исследования должны находиться в рамках того раздела и журнала, в который они были отправлены, как это определено в их заявлениях о миссии. Frontiers оставляет за собой право направить рукопись, выходящую за рамки объема, в более подходящий раздел или журнал на любом этапе рецензирования.

Холестаз — нарушение оттока желчи, является симптомом всех патологий печени, приводящим к накоплению токсичных компонентов желчи в ткани печени и усугубляющим поражение печени. Поскольку заболевания печени в настоящее время входят в тройку основных недугов, стоящих перед западным обществом, интерес к пониманию холестаза возобновился в надежде на разработку клинических методов лечения. Тем не менее, механизмы, с помощью которых запускается холестаз, и его точные последствия плохо изучены.За последнее десятилетие мы стали свидетелями прогресса в наших знаниях о холестатических заболеваниях печени — от разработки методов визуализации, позволяющих зондировать ткань печени с субклеточным разрешением и молекулярной специфичностью, до разработки моделей трансгенных мышей, которые повторяют холестаз.

Мы узнали, что печень имеет консервативные адаптивные механизмы для борьбы с холестазом, который включает краткосрочное чередование молекулярных переносчиков с последующим ремоделированием ткани холангиоцитами. Механизмы отравления желчью теперь понимаются как результат действия желчных кислот как сигнальных молекул, а не из-за упрощенной гипотезы «гидрофобного детергента». В настоящее время желчный поток непосредственно наблюдается при субклеточном разрешении. Было исправлено давнее предположение о том, что желчные кислоты управляют притоком осмотической воды для создания потока желчи в микродоменах канальцев и протоков.Вместо этого канальцевая сеть, по-видимому, представляет собой специализированный ацинус желез, через который желчные кислоты просто диффундируют по градиенту концентрации. Эти исследования имеют значение для разработки желчегонных (антихолестатических) препаратов. Многочисленные доказательства — молекулярные, фармакологические и физиологические теперь показывают, что клинические желчегонные агенты, такие как УДХК, вероятно, также действуют через изменение метаболизма и передачи сигналов желчных кислот, а не просто «суперосмолиты», как предполагалось ранее.

Активный энтерогепатический цикл не требуется для желчегонного действия 24-норурсодезоксихолевой кислоты у мышей

Abstract

Превосходная способность урсодезоксихолевой кислоты или ( или УДХК) вызывать богатый бикарбонатом гиперхолерин способность подвергаться холегепатическому шунтированию и или УДХК в настоящее время оценивается как терапевтическое средство при формах заболеваний печени. Целью этого исследования было использование моделей мышей для изучения вклада переносчиков желчных кислот в желчегонное действие или УДХК.Здесь мы показываем, что апикальный натрий-зависимый переносчик желчных кислот (ASBT) и органический переносчик растворенных веществ-альфа (OSTα) не нужны ни для , ни для УДХК-стимуляции оттока желчи и секреции бикарбоната желчи у мышей. Анализ транскриптома печени показал, что или УДХК индуцировали печеночную экспрессию ограниченного числа генов-транспортеров, в частности полипептида 1a4, транспортирующего органический анион (Oatp1a4). Однако ни , ни УДХК мощно стимулировали богатый бикарбонатом гиперхолерезис у мышей с дефицитом Oatp1a / 1b.Блокирование реабсорбции желчных кислот в кишечнике путем совместного введения ингибитора ASBT или секвестранта желчных кислот не влияло на способность и УДХК индуцировать отток желчи у мышей дикого типа. Результаты подтверждают концепцию, что эти основные переносчики желчных кислот не принимают непосредственного участия в абсорбции, желчепеченочном шунтировании или желчегонном действии и УДХК. Кроме того, полученные данные подтверждают дальнейшее исследование терапевтического синергизма между и УДХК и ингибиторами ASBT или секвестрантами желчных кислот при холестатической болезни печени.

Введение

или Урсодезоксихолевая кислота ( или УДХК) представляет собой синтетический аналог с укороченной боковой цепью С-23 гидрофильной нативной урсодезоксихолевой кислоты желчной кислоты (УДХК) и устойчив к конъюгации боковой цепи с глицином или таурином. (1). Фармакологические свойства и физиологическое действие или УДХК делают его терапевтическим кандидатом при различных холестатических заболеваниях печени (1). В доклинических исследованиях пероральное введение или УДХК уменьшало повреждение печени и фиброз желчных протоков у мышей с перевязкой желчных протоков и у мышей Abcb4 / Mdr2 ^{— / —} , тогда как введение УДХК усугубляло повреждение печени и желчных протоков (2, 3 ).В этих моделях или УДХК вызывали детоксикацию и выведение желчных кислот почками и проявляли антипролиферативные, антифиброзные и противовоспалительные свойства (2–6). Во второй фазе клинических испытаний введение или УДХК в течение 12 недель снижало уровень щелочной фосфатазы (ЩФ) в сыворотке крови и других маркеров холестаза ферментов печени у пациентов с первичным склерозирующим холангитом (ПСХ) (7) и снижало уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке. у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени (8).

Введение дигидроксильных желчных кислот с укороченными боковыми цепями, таких как или УДХК, вызывает поток желчи с высоким содержанием бикарбонатов, превышающий то, что можно объяснить их осмотическим действием (1). Превосходная способность или УДХК по сравнению с УДХК вызывать гиперхолерезис объясняется способностью и УДХК уклоняться от конъюгации (амидирования) боковой цепи с глицином или таурином и подвергаться холегепатическому шунтированию. По пути, предложенному Hofmann (1, 9), неконъюгированная или УДХК секретируется гепатоцитами в желчь и абсорбируется в протонированной форме холангиоцитами, выстилающими желчевыводящие пути, тем самым генерируя ион бикарбоната из билиарного CO ₂.Затем или УДХК проникают через билиарный эпителий и попадают в перидуктулярное капиллярное сплетение, которое оттекает в воротную вену (или непосредственно в синусоиды печени), доставляя или УДХК для поглощения гепатоцитами и последующей повторной секреции в желчь. Немодифицированная УДХК или , которая не всасывается в желчных путях, перемещается вместе с другими компонентами желчных путей в тонкий кишечник, где она реабсорбируется и переносится энтерогепатическим кровотоком обратно в печень для поглощения и повторной секреции в желчь.Таким образом, или УДХК участвует в нескольких раундах холегепатического шунтирования или в комбинации энтерогепатического и холегепатического циклов, прежде чем превратиться в более полярный метаболит метаболизмом фазы 1 или фазы 2 в печени (в первую очередь, глюкуронидации фазы 2) и выведен из организма. в моче или кале (1, 9–11). Физико-химические свойства и проницаемость или УДХК (дополнительная таблица 1) в целом согласуются с ролью пассивной диффузии в абсорбции или УДХК (12).Однако механизмы клеточного поглощения и экспорта, опосредованные носителями, также играют важную роль в поглощении и утилизации многих лекарств и эндобиотиков (13-15), а также в вкладе переносчиков желчных кислот и органических анионов в абсорбцию и холегепатическое шунтирование или . УДХК до конца не изучен (16). В этом исследовании мы применили генетический подход, чтобы определить, необходимы ли основные транспортеры желчных кислот ASBT и OSTα-OSTβ и активная энтерогепатическая циркуляция для гиперхолеретического действия или УДХК.

Результаты

Чтобы определить, требуются ли основной транспортер желчных кислот Asbt и активная энтерогепатическая циркуляция желчных кислот для холереза с высоким содержанием бикарбонатов, индуцированного или УДХК, мы исследовали поток желчи и выход бикарбоната желчи в фоновом штамме. Мышей WT и Asbt ^{— / —} кормили кормом или кормом плюс 0,5% или УДХК в течение 7 дней. Схема эксперимента и морфологический ответ на введение или УДХК показаны на дополнительном рисунке 2.Введение или УДХК мышам WT и Asbt ^{— / —} в течение 7 дней имело тенденцию к снижению массы тела (дополнительный рисунок 2B, C), но не влияло на длину или вес тонкого кишечника, длину или вес толстой кишки или вес почки (данные не показаны). Вес печени и отношение веса печени к массе тела были увеличены в обоих генотипах при лечении или УДХК (дополнительный рисунок 2D, E). Однако анализ срезов печени, окрашенных H и E, не выявил явных гистологических различий между генотипами или группами лечения (дополнительный рисунок 2F), а химический состав плазмы существенно не отличался между группами корма и группами, получавшими или УДХК для обоих генотипов (дополнительная таблица 2).

Эффект введения или УДХК на поток желчи и выход растворенных веществ желчи показан на рисунке 1 и обобщен в таблице 1. На диете грызунов поток желчи, концентрация бикарбоната, выход бикарбоната желчи и pH желчи были одинаковыми. у мышей WT и Asbt ^{— / —} . В соответствии с блоком активной реабсорбции желчных кислот в подвздошной кишке, концентрация и выход желчных кислот в желчные пути были снижены более чем на 50% у мышей Asbt ^{— / —} , получавших корм, по сравнению с мышами WT (рис. 1D, E).По сравнению с мышами, получавшими пищу, введение или УДХК увеличивало скорость потока желчи в 5-6 раз, концентрацию бикарбоната желчи в 2 раза, а выход бикарбоната более чем в 10 раз как у WT, так и у Asbt ^{— / —} мышей (Фигуры 1А, Б, В; Таблица 1). Кормление и УДХК также увеличивало выработку желчной кислоты примерно в 4 и 8 раз у мышей WT и Asbt ^{— / —} соответственно (Фигуры 1D, E). Поскольку способность или УДХК стимулировать холерезис, богатый бикарбонатом, считается вторичной по отношению к его способности шунтировать холегепат и обогащать желчь, состав желчных желчных кислот был определен для корма и , ни , ни УДХК WT и Asbt. ^{— / —} мышей.Показаны выход и относительная доля каждого вида желчных кислот (Рисунки 1E, 1F). По сравнению с мышами дикого типа, которых кормили пищей, мыши Asbt ^{— / —} имели более гидрофобный состав желчных кислот с пониженными относительными количествами 6-гидроксилированных форм желчных кислот, таких как тауро-β-мурихолевая кислота (TβMCA), и повышенное количество таурохолевой кислоты (TCA) и продукта, производного от ее кишечной микробиоты, тауродезоксихолевой кислоты (TDCA). После введения или УДХК состав желчных кислот стал более гидрофильным у мышей Asbt ^{— / —} и очень похож на мышей WT, при этом или УДХК составляли примерно 60% от общего количества желчных желчных кислот в организме. оба генотипа.Также наблюдалось значительное снижение доли TCA и TDCA у мышей Asbt ^{— / —} после лечения или UDCA. Изменения гидрофобности желчных кислот отражаются в рассчитанном индексе гидрофобности, который снизился с +0,166 до -0,483 у мышей Asbt ^{— / —} при кормлении или UDCA, но практически не изменился у мышей WT (рассчитанное значение индекса гидрофобности -0,453 против -0,489 у мышей и ни мышей, получавших УДХК, соответственно).Для сравнения показаны количества различных видов желчных кислот, выделяемых с калом (дополнительный рисунок 3). В условиях кормления кормом содержание желчных кислот в фекалиях было примерно в 5 раз больше у мышей Asbt ^{— / —} по сравнению с мышами WT и включало более высокую долю холевой кислоты и дезоксихолевой кислоты. Введение в рацион или УДХК увеличивало содержание желчных кислот в кале как у мышей WT, так и у мышей Asbt ^{— / —} и сдвигало состав эндогенных желчных кислот в сторону 6-гидроксилированных видов мрихолатов.Повышение уровня желчных кислот в кале было вызвано в основном экзогенной или УДХК, однако количество эндогенной желчной кислоты в кале также увеличивалось как у мышей WT, так и у мышей Asbt ^{— / —} после введения или . УДХК.

Таблица 1. Поток и состав желчи у WT и Asbt ^{— / —} Мышей, получавших корм, или , ни UDCA Diet

Значения выражены как среднее ± стандартное отклонение. Указывается количество мышей в группе (n).Значения с разными надстрочными буквами значительно различаются ( P <0,05) в соответствии с обычным двухфакторным дисперсионным анализом и тестом множественных сравнений Сидака. BLD, ниже уровня обнаружения; LW, вес печени.

Рис. 1. Обработка или УДХК увеличивает поток желчи и выход бикарбонатов желчных путей и растворенных веществ у мышей WT и Asbt ^{— / —} .

( A ) Отток желчи. ( B ) Концентрация бикарбоната желчных путей. ( C ) Выход бикарбоната.( D ) Вывод желчной желчной кислоты. ( E ) Выход видов желчных желчных кислот (среднее + SEM). ( F ) Состав желчных желчных кислот в виде круговых диаграмм. Если не указано иное, показаны средние + SD; n = 6-7 мышей на группу. Четкие строчные буквы указывают на значительные различия между группами ( P <0,05).

Влияние кормления или УДХК на выход других растворенных веществ желчных путей у мышей WT и Asbt ^{— / —} показано в таблице 1.Общая концентрация и выход глутатиона имели тенденцию быть выше у мышей Asbt ^{— / —} , получавших корм, по сравнению с мышами WT. Это может быть механизмом увеличения потока желчи, не зависящего от желчных кислот, чтобы компенсировать прерывание энтерогепатической циркуляции желчных кислот и снижение потока желчи, зависимого от желчных кислот. Введение или UDCA мышам WT и Asbt ^{— / —} не изменяло концентрацию билиарного глутатиона, но увеличивало выход глутатиона в 3-4 раза для обоих генотипов.Уровни билиарного холестерина были немного снижены у мышей WT и Asbt ^{— / —} , получавших диету или UDCA, но общий выход холестерина был увеличен по сравнению с мышами, получавшими пищу, из-за увеличения потока желчи. В отличие от билиарного холестерина, введение или УДХК резко снижало секрецию билиарного фосфолипида как у мышей WT, так и у мышей Asbt ^{— / —} , что согласуется с предыдущими исследованиями (1–3), и было приписано снижению поверхностной активности и способность норУДХК извлекать фосфолипид из канальцевой мембраны (10).В целом, эти результаты предполагают, что Asbt не требуется для абсорбции или УДХК или его способности стимулировать богатый бикарбонатом гиперхолерезис у мышей.

OSTα-OSTβ является гетеромерным двунаправленным транспортером-фасилитатором и отвечает за экспорт желчных кислот через базолатеральную мембрану различного эпителия. Подобно ASBT, OSTα-OSTβ экспрессируется энтероцитами подвздошной кишки и холангиоцитами. Однако OSTα-OSTβ также экспрессируется на более низких уровнях в проксимальном отделе тонкого кишечника и в толстой кишке, где он может участвовать в экспорте желчных кислот, которые были поглощены через апикальную мембрану путем пассивной диффузии (17, 18).Из-за их более высокого pKa часть неконъюгированных и конъюгированных с глицином желчных кислот протонируется и попадает в эпителий за счет неионной диффузии (19). Однако, оказавшись внутри цитоплазматического компартмента, слабые кислоты ионизируются при этом нейтральном pH, потенциально препятствуя их выходу из клетки за счет пассивной диффузии и вызывая потребность в оттокном носителе, таком как OSTα-OSTβ. Чтобы определить, может ли OSTα-OSTβ вносить вклад в абсорбцию и богатый бикарбонатом холерез, вызванный или УДХК, мы исследовали поток желчи и выход бикарбоната желчи в фоновом штамме WT и Ostα ^{— / —} Asbt ^{— / —} мышей, которых кормили кормом или кормом плюс 0.5% или УДХК в течение 7 дней. Ostα ^{— / —} Asbt ^{— / —} мышей были отобраны для этих исследований вместо Ostα ^{— / —} мышей, поскольку инактивация Asbt защищает Ostα ^{— / —} мышей от повреждений подвздошной кишки. и ослабляет связанные с этим адаптивные изменения, такие как удлинение тонкой кишки и гистологические изменения подвздошной кишки, такие как притупление ворсинок, увеличение количества продуцирующих муцин клеток и усиление пролиферации клеток (20).Эти изменения, как предполагалось, усложнят интерпретацию результатов в отношении роли транспортной активности Ostα-Ostβ в кишечной абсорбции и желчегонных действиях или УДХК. Схема эксперимента и морфологический ответ на введение или УДХК показаны на дополнительном рисунке 4. Как и в случае мышей WT и Asbt ^{— / —} , отношение веса печени к массе тела было увеличено у Ostα ^{— / —} Asbt ^{— / —}, и соответствующие мыши WT, получавшие лечение или УДХК (дополнительная фигура 4E).По сравнению с мышами, которых кормили пищей, введение или УДХК увеличивало скорость потока желчи в 5-6 раз, концентрацию бикарбоната желчи в 2 раза, выход бикарбоната более чем в 10 раз и выход глутатиона в 5-6 раз у мышей WT и мышей с сопоставимой по фоновой линии линии без Asbt и Ostα (рис. 2).

Рис. 2. Обработка или УДХК увеличивает поток желчи и выход бикарбоната желчи и растворенных веществ у мышей WT и Ostα ^{— / —} Asbt ^{— / —} мышей.

( A ) Отток желчи.( B ) Концентрация бикарбоната желчных путей. ( C ) Выход бикарбоната. ( D ) Концентрация глутатиона. ( E ) Выход глутатиона. Среднее + SD, n = 5-7 мышей на группу. Четкие строчные буквы указывают на значительные различия между группами ( P <0,05).

Отрицательные результаты для Asbt и Ostα-Asbt нулевых мышей не исключают потенциального участия других мембранных транспортеров. Мы предположили, что или УДХК могут действовать с прямой связью, чтобы индуцировать экспрессию гепатоцитами или холангиоцитами транспортеров, участвующих в расположении или УДХК, холепатическом шунтировании или механизме действия.Чтобы идентифицировать потенциальных кандидатов, был проведен анализ RNA-Seq с использованием печени мышей WT, получавших корм или рационы, содержащие или UDCA. Используя log2 (кратное изменение)> 1 и множественное тестирование (FDR 5%), у мышей WT, получавших или UDCA, было идентифицировано 1232 гена с пониженной регуляцией и 1087 гена с повышенной регуляцией. Сужение нашего внимания к экспрессии гена мембранного транспортера выявило 80 членов семейства Solute Carrier ( SLC ), 16 членов семейства АТФ-связывающих кассет ( ABC ) и 15 членов семейства транспортирующих АТФаз P-типа ( ATP ) (Рисунок 3A , 3B; дополнительная фигура 5A), которые дифференциально экспрессируются у или UDCA по сравнению с контрольными мышами WT, получавшими пищу.Из этих печеночных генов значительно индуцировалась экспрессия 30 SLC , 10 ABC и 3 АТФ транспортеров. Среди наиболее высокоиндуцированных генов-транспортеров у мышей, получавших и UDCA, был Slco1a4 (Oatp1a4; первоначально назывался Oatp2). Oatp1a4 является натрий-независимым носителем, способствующим захвату, с широкой субстратной специфичностью, который включает желчные кислоты и, как сообщается, экспрессируется на синусоидальной мембране гепатоцитов (21).

Рисунок 3.Обработка или УДХК изменяет экспрессию ограниченного числа генов печеночного транспортера. Анализ РНК-Seq печени мышей WT, получавших корм или рацион или с УДХК.

( A ) Дифференциально экспрессируемые генов мембранных транспортеров SLC , экспрессия которых была значительно индуцирована ( P <0,05; n = 6 на группу) у мышей, обработанных или UDCA, по сравнению с мышами, получавшими корм. ( B ) Дифференциально экспрессируемые гены транспортера ABC и ATP P-типа АТФазы ( P <0.05; n = 6 на группу) у мышей, получавших и УДХК, по сравнению с мышами, получавшими корм. ( C ) Экспрессия в печени указанных транспортеров и связанных с желчной кислотой биосинтеза или метаболизирующих ферментов у мышей WT и Asbt ^{— / —} мышей, получавших корм или рацион, содержащий или УДХК, в течение 7 дней. РНК выделяли из печени отдельных мышей и использовали для ПЦР-анализа в реальном времени. Экспрессию мРНК нормализовали с использованием циклофилина, и результаты для каждого гена выражали относительно мышей WT, получавших пищу (установлено на 100%).Среднее + SD, n = 6-7 мышей на группу. Четкие строчные буквы указывают на значительные различия между группами ( P <0,05).

Для дальнейшего изучения результатов RNA-Seq была использована ПЦР в реальном времени для измерения экспрессии мРНК выбранных переносчиков и генов, критических для гомеостаза желчных кислот (рис. 3C). Введение или УДХК индуцировало экспрессию мРНК Oatp1a4 более чем в 6 раз у мышей WT и Asbt ^{— / —} , тогда как другие гены семейства печеночных OATP, Oatp1a1, Oatp1b2 и Oatp2b1 не были затронуты.Что касается других переносчиков, участвующих в метаболизме желчной кислоты или холестерина, экспрессия Asbt в печени была снижена, тогда как Ntcp, Bsep, Mrp2, Abcg5 / 8 были умеренно увеличены, а уровни РНК Mrp3 увеличились в 3-4 раза (рис. 3C). В подвздошной кишке введение или УДХК имело тенденцию к снижению экспрессии мРНК связанных с желчной кислотой генов Asbt, Fgf15 и Ostα-Ostβ, но мало влияло на экспрессию Ibabp (дополнительная фигура 5B). Примечательно, что введение норУДКА индуцировало экспрессию ряда генов-мишеней PXR, включая Slco1a4 (Oatp1a4), Abcc3 (Mrp3) и Cyp3a11 .Эти результаты согласуются с анализом данных RNA-Seq, который идентифицировал опосредованную прегнаном X-рецептором (PXR) прямую регуляцию ферментов метаболизма ксенобиотиков как один из регулируемых путей (дополнительный рисунок 6A). Чтобы напрямую проверить гипотезу о том, что или УДХК могут действовать напрямую через PXR или другие ядерные рецепторы, активируемые желчной кислотой, способность или UDCA активировать PXR мыши, фарнезоидный X-рецептор человека (FXR) и рецептор витамина D человека. (VDR) исследовали на трансфицированных клетках Huh7 человека.В диапазоне концентраций до 100 мкМ ни , ни УДХК не повышали активность репортерных плазмид PXR, FXR или VDR (дополнительная фигура 6B).

Значительное увеличение, наблюдаемое для экспрессии Oatp1a4 в печени, повысило вероятность того, что этот транспортер может быть индуцирован с прямой связью для облегчения печеночного клиренса и холегепатического шунтирования или UDCA. Чтобы напрямую проверить гипотезу, способность или УДХК индуцировать секрецию желчи и выход бикарбоната желчи была исследована на мышах WT и Oatp1a / 1b ^{— / —} , у которых Slco1a1 . , Slco1a4 , Slco1a5 , Slco1a6 и Slco1b2 были вырезаны посредством cre-опосредованной делеции кластера генов Slco1a / 1b (22).Для этих исследований была выбрана хорошо охарактеризованная модель мышей Oatp1a / 1b ^{— / —} , поскольку различные переносчики Oatp1a и Oatp1b демонстрируют значительное перекрытие в их тканевой экспрессии и субстратной специфичности, а другие представители мышиного подсемейства Oatp1a / 1b могут частично компенсировать потерю только Oatp1a4. Схема эксперимента и морфологический ответ на кормление или УДХК у мышей Oatp1a / 1b ^{— / —} показаны на дополнительном рисунке 7.Введение или УДХК мышам WT на фоне FVB и Oatp1a / 1b ^{— / —} в течение 7 дней снижало массу тела для обоих генотипов и увеличивало массу печени и отношение массы печени к массе тела у мышей WT. Поток желчи и выход растворенных веществ желчи показаны на рисунке 4. Поток желчи и концентрация бикарбоната желчи, выход бикарбоната и pH были одинаковыми у мышей WT, получавших пищу, и мышей Oatp1a / 1b ^{— / —} . Подобно мышам WT C57BL / 6J, введение или UDCA мышам WT FVB значительно увеличивало отток желчи на 4.В 7 раз, концентрация бикарбоната желчных путей в 1,6 раза и выход бикарбоната в 7,5 раз по сравнению с мышами, получавшими пищу. У мышей Oatp1a / 1b ^{— / —} введение или УДХК вызывало 5-кратное увеличение скорости потока желчи, 2-кратное увеличение концентрации бикарбоната желчных путей и 11-кратное увеличение выхода бикарбоната.

Рис. 4. Обработка или УДХК увеличивает поток желчи и выход бикарбоната желчи и растворенных веществ у мышей WT и Oatp1a / 1b ^{— / —} .

( A ) Отток желчи. ( B ) Концентрация бикарбоната желчных путей. ( C ) Выход бикарбоната. ( D ) pH желчных путей. Среднее + SD, n = 5 мышей на группу. Четкие строчные буквы указывают на значительные различия между группами ( P <0,05).

Введение или УДХК (2), ингибиторов ASBT (23, 24) и секвестрантов желчных кислот (25) ранее показало пользу на мышиной модели холестаза Abcb4 / Mdr2 ^{— / —} и, по-видимому, включают как перекрывающиеся, так и дополнительные терапевтические механизмы действия.Следуя нашим наблюдениям за мышами Asbt ^{— / —} , получавшими или УДХК, мы затем исследовали влияние фармакологического прерывания энтерогепатической циркуляции желчных кислот на желчегонное действие или УДХК путем совместного введения ASBTi или секвестрант желчных кислот (колесевелам). Колезевелам представляет собой секвестрант желчных кислот и неабсорбируемый полимер, который связывает желчные кислоты за счет сочетания гидрофобных и ионных взаимодействий и с более высоким сродством, чем секвестранты первого поколения, такие как холестирамин (26).Самцов мышей WT кормили кормом, кормом с добавлением 0,006% (мас. / Мас.) ASBTi, кормом с добавлением 2% (мас. / Мас.) Колесевеламом или этими диетами плюс 0,5% (мас. / Мас.) или УДХК в течение 7 дней. Схема эксперимента и морфологический ответ на кормление или УДХК показаны на дополнительном рисунке 8. Введение или УДХК мышам в течение 7 дней имело тенденцию к снижению массы тела, особенно при совместном введении с ASBTi (подтверждающий рисунок 8B, C) и увеличить отношение веса печени к массе тела (дополнительная фигура 8E).Однако анализ срезов печени, окрашенных H и E, не выявил явных гистологических различий между группами лечения (дополнительная фигура 8F), а химический состав плазмы существенно не отличался между группами (дополнительная таблица 3). Уровни желчных кислот, выделяемых с калом для каждой из экспериментальных групп, показаны на дополнительном рисунке 8G. Введение ASBTi по сравнению с колесевеламом привело к большему увеличению содержания желчных кислот в кале, однако оба лечения вызвали аналогичные изменения в составе желчных кислот в кале по сравнению с контрольными мышами с кормом (дополнительная фигура 8H).Введение с пищей или УДХК увеличивало содержание желчных кислот в кале во всех группах лечения из-за увеличения экскреции экзогенной или УДХК, а также увеличения эндогенных желчных кислот.

Аналогично результатам, полученным для мышей Asbt ^{— / —} , или УДХК значительно увеличили поток желчи в 3-4 раза, концентрацию бикарбоната в ~ 2 раза и выход бикарбоната в ~ 8 раз в WT. мышей при совместном введении с ASBTi (рис. 5A, 5B, 5C).Примечательно, что и УДХК также стимулировали аналогичный богатый бикарбонатом холерез при совместном введении с колесевеламом. В соответствии с блокировкой всасывания желчных кислот в кишечнике, концентрации желчных кислот были снижены у мышей, получавших ASBTi и колесевелам, по сравнению с контрольными мышами, однако введение или УДХК значительно увеличивало выход желчных кислот во всех группах лечения (рис. 5F). Наблюдение за тем, что совместное введение колесевелама не ослабляет гиперхолерезис, вызванный или УДХК, побудило исследовать способность колесевелама связывать или УДХК по сравнению с эндогенными желчными кислотами в моделированной жидкости тонкого кишечника.В соответствии с предыдущими данными колесевелам эффективно связывал GCDCA и TDCA in vitro (27). Однако в тех же условиях было минимальное связывание или УДХК с колесевеламом (дополнительная фигура 9), что дает потенциальное объяснение неэффективности совместно вводимого колесевелама в отношении противодействия действиям или УДХК. Таким образом, фармакологическое ингибирование всасывания желчных кислот в кишечнике не препятствует способности и УДХК вызывать у мышей богатый бикарбонатом гиперхолерезис.

Рисунок 5. Фармакологическое ингибирование всасывания желчных кислот в кишечнике не изменяет или УДХК-индукцию богатого бикарбонатом гиперхолерезиса у мышей.

( A ) Отток желчи. ( B ) Концентрация бикарбоната желчных путей. ( C ) Выход бикарбоната. ( D ) pH желчных путей. ( E ) Концентрация желчных желчных кислот. ( F ) Вывод желчных желчных кислот. ( G ) Фекальные желчные кислоты (средние значения). ( H ) Состав фекальных желчных кислот в виде круговых диаграмм.Если не указано иное, показаны средние + SD; n = 5 мышей на группу. Четкие строчные буквы указывают на значительные различия между группами ( P <0,05).

Обсуждение

Главный вывод этого исследования состоит в том, что основные переносчики желчных кислот ASBT и OSTα-OSTβ не требуются для перорального введения или УДХК для стимуляции гиперхолерезиса, богатого бикарбонатами. Физиологические свойства и метаболизм C-23 или -мобильных кислот с укороченной боковой цепью, таких как или УДХК, были предметом значительных исследований (1, 10, 11).Из-за более высокой критической концентрации мицелл (ККМ) (17 мМ), чем у многих природных желчных кислот, или УДХК, скорее всего, присутствует в желчи в мономерной, а не мицеллярной форме (28). Основываясь на своих выводах, Хофманн и соавторы предположили, что C-23 и -дигидроксижелные кислоты являются достаточно гидрофобными, чтобы поглощаться путем пассивной диффузии (9). Однако мембранные переносчики участвуют в печеночном клиренсе различных гидрофобных препаратов и эндобиотиков, включая неконъюгированные желчные кислоты C-24 (22, 29), а также в исследовании вклада отдельных переносчиков желчных кислот и органических анионов в транспорт или УДХК. был ограничен моделями на основе трансфицированных клеток (16).ASBT и OSTα-OSTβ играют центральную роль в кишечной реабсорбции желчных кислот и экспрессируются желчным эпителием (31–33). Таким образом, было возможно, что эти основные переносчики желчных кислот могут играть прямую или косвенную роль в абсорбции, желчепеченочном шунтировании и действиях или УДХК.

В соответствии с предыдущими исследованиями, введение или УДХК значительно увеличивало отток желчи и концентрацию бикарбоната у мышей WT, и аналогичные результаты наблюдались для Asbt ^{— / —} и Ostα ^{— / —} Asbt ^{— / —} мышей.Выход желчной кислоты, обычно более низкий у мышей Asbt ^{— / —} по сравнению с мышами WT, был значительно увеличен при введении или УДХК. Это было вызвано, прежде всего, увеличением оттока желчи, поскольку концентрация общей желчной кислоты в желчных путях существенно не изменилась. Однако введение и УДХК значительно изменило состав желчных кислот, при этом и УДХК составляют более половины видов желчных кислот и сопутствующее снижение эндогенных форм желчных кислот.У мышей Asbt ^{— / —} , получавших ингибиторы ASBT, состав желчных желчных кислот становится более гидрофобным и обогащается TCA и TDCA. Это, скорее всего, связано с повышенным синтезом TCA в печени и повышенным потоком TCA в толстую кишку, где она метаболизируется до дезоксихолевой кислоты (DCA), пассивно реабсорбируется и переносится обратно в печень для поглощения, повторного конъюгации и 7α-регидроксилирования часть TDCA в TCA (24, 30). После введения или УДХК состав желчных эндогенных желчных кислот у мышей WT и Asbt ^{— / —} становится очень похожим.Потенциальным механизмом снижения TDCA является подавление или UDCA микробного 7α-дегидроксилирования холевой кислоты кишечника, поскольку введение или UDCA также уменьшило долю DCA в фекалиях от Asbt ^{— / —} мышей и мышей WT. лечится ингибитором ASBT или секвестрантом желчной кислоты. Интересно, что наблюдалось увеличение эндогенных желчных кислот в кале у мышей WT, получавших или УДХК, что может быть вторичным по отношению к снижению экспрессии Asbt в подвздошной кишке или слабому ингибированию активности Asbt в подвздошной кишке.Используя модели на основе клеток, гидрофобные неконъюгированные желчные кислоты, такие как CDCA, DCA, UDCA, LCA, демонстрируют незначительное очевидное поглощение, опосредованное ASBT, по сравнению с фоном, но все же способны конкурировать за поглощение конъюгированных желчных кислот (31).

Мы предположили, что или УДХК могут индуцировать экспрессию в печени своего собственного транспортера (ов) с прямой связью, чтобы облегчить холегепатическое шунтирование. Анализ РНК-Seq показал, что или УДХК индуцировали экспрессию только небольшого подмножества генов печеночных транспортеров, включая несколько транспортеров, участвующих в гомеостазе желчных кислот, Oatp1a4, Mrp3, Mrp4 и Mdr1a.Интересно, что многие из генов, индуцированных или UDCA, являются генами-мишенями PXR, что повышает вероятность того, что или UDCA могут действовать прямо или косвенно через PXR. Однако при опросе ни , ни УДХК не показали, что они напрямую активируют мышиную PXR или ядерные рецепторы, чувствительные к желчным кислотам, FXR или VDR, как измерено с помощью анализов репортерного репортера ядерный рецептор-люцифераза в трансфицированных клетках гепатомы человека Huh7. Мы сосредоточили наше внимание на Oatp1a4, поскольку его экспрессия в печени была наиболее сильно индуцирована у мышей WT, получавших и UDCA.Oatp1a4 (первоначально названный Oatp2) экспрессируется на синусоидальной мембране гепатоцитов, транспортирует различные органические анионы и вносит вклад в печеночный клиренс стероидных сульфатов, желчных кислот и лекарств (32–34). Однако три наиболее распространенные изоформы печеночного Oatp у грызунов, Oatp1a1, Oatp1b2 и Oatp1a4, демонстрируют перекрывающуюся субстратную специфичность (35), что побудило нас использовать модель мыши Oatp1a / 1b ^{— / —} без всех трех транспортеров для наших исследований. (22). Подобно мышам Asbt ^{— / —} и Ostα ^{— / —} Asbt ^{— / —} , потеря транспортеров Oatp1a / 1b не нарушала способность норУДКА стимулировать богатый бикарбонатом гиперхолерезис.Это согласуется с данными, полученными с использованием клеток, стабильно экспрессирующих OATP печени человека, которые не смогли обнаружить заметный транспорт или UDCA с помощью OATP1B1, OATP1B3 или OATP2B1 человека (16).

Обнаружение того, что концентрация бикарбоната желчи и поток желчи увеличиваются в WT, получавшем или УДХК, и в различных моделях нокаута переносчиков, полностью согласуется с механизмом холегепатического шунтирования или УДХК, предложенным Хофманном (1), однако исследование имел ряд ограничений.Это включало использование высоких фармакологических доз или УДХК, вводимых с пищей. Хотя более высокая доза широко использовалась в предыдущих исследованиях на мышах (2–4), она может скрыть вклад механизмов, опосредованных насыщаемыми носителями, в абсорбцию, расположение и действие или УДХК. Еще одним ограничением исследования является то, что количественно определялись только немодифицированные и УДХК, а метаболиты норУДХК, такие как глюкурониды и УДХК, не измерялись (2, 10).

Одним из наиболее интригующих результатов этого исследования является способность или УДХК увеличивать отток желчи и бикарбонат желчных путей при совместном введении с ASBTi или секвестрантом желчной кислоты. Основываясь на наших выводах на мышах Asbt ^{— / —} , неудивительно, что на желчегонное действие или УДХК не влиял ASBTi. Однако совместное введение или УДХК с секвестрантом желчных кислот ранее не исследовалось.Это контрастирует с УДХК, взаимодействие которой с секвестрантами желчных кислот было изучено in vitro, , на животных моделях и на людях (36–38). В этих исследованиях холестирамин и колестимид эффективно связывали и снижали всасывание в кишечнике совместно вводимой УДХК. Таким образом, было удивительно, что совместное введение колесевелама не ослабляло желчегонное действие ни , ни УДХК. При использовании анализов in vitro колесевелам плохо связывает и УДХК по сравнению с конъюгированными желчными кислотами, однако потребуются дополнительные исследования, чтобы определить, является ли это общим свойством всех секвестрантов желчных кислот.Хотя как ингибирование ASBT, так и введение секвестрантов желчных кислот прерывают энтерогепатическую циркуляцию желчных кислот, существуют важные различия в механизме действия, с помощью которого они потенциально улучшают характеристики холестаза (23-25, 39). В настоящем исследовании ингибирование ASBT снижает общую концентрацию желчных кислот в желчных путях, однако в присутствии или урсодезоксихолевой кислоты по-прежнему индуцируется отток желчи. Эти данные показывают, что фармакологическое подавление АСВТ в подвздошной кишке не только не ухудшает положительное влияние норУДХК на отток желчи, но и в определенных условиях может иметь положительный синергетический эффект в холестатических моделях.Это включает пониженную концентрацию желчных желчных кислот, более гидрофильный состав желчных желчных кислот и повышенную концентрацию бикарбоната желчных путей, наблюдаемую при ингибировании или УДХК плюс ASBT по сравнению с ингибированием только ASBT.

В совокупности наши результаты предполагают, что или УДХК не требуют основных переносчиков желчных кислот, ASBT, OSTα-OSTβ или членов семейства OATP1a / 1b для абсорбции, холегепатического шунтирования или для индукции богатого бикарбонатом гиперхолерезиса.Важно отметить, что эти результаты также поддерживают дальнейшие исследования терапевтического потенциала комбинации или УДХК и блокаторов энтерогепатической циркуляции желчных кислот при холестатической болезни печени.

Методы

Материалы

или УДХК (24-нор-5β-холан-23-овая кислота) была получена в качестве исследовательского подарка от доктора Фальк Фарма доктору Майклу Траунеру. SC-435; (4R, 5R) -5- [4- [4- (1-аза-4-азониабицикло [2.2.2] октан-4-ил) бутокси] фенил] -3,3-дибутил-7,8-диметокси- 1,1-диоксо-4,5-дигидро-2H-1λ6C; 6-бензотиепин-4-ол) был получен в качестве исследовательского подарка от Shire Pharmaceuticals.Колесевелам был предоставлен доктором Аланом Хофманном (Калифорнийский университет в Сан-Диего).

Животные

Asbt ^{— / —} мышей ( C57BL / 6NJ-Slc10a2 ^{tm1a (KOMP) Mbp} ; Asbt-нокаут-первый, вставка с репортерной меткой с условным потенциалом; CSD76540; Targeting Project //www.komp.org/ProductSheet.php?cloneID=617849) были получены из репозитория медицинского колледжа Бейлора в рамках проекта Knockout Mouse (KOMP), и колонии Asbt ^{— / —} и соответствующие мыши WT содержатся в Медицинский факультет Университета Эмори.Характеристика экспрессии мРНК Asbt в подвздошной кишке и печени, экскреции фекальных желчных кислот, а также размера и состава пула желчных кислот у самцов и самок мышей WT и Asbt с нокаутом первого типа показана на дополнительном рисунке 1. Соответствующий фоновый штамм WT и Ostα ^{— / —} Asbt ^{— / —} мышей были получены, как описано ранее (20). Самцов мышей с нокаутом кластера генов Oatp1a / 1b ( Oatp1a / 1b ^{— / —} ) (FVB.129P2-Del (Slco1b2-Slco1a5) 1Ahs) и мышей FVB WT с сопоставимым фоном были приобретены у Taconic Biosciences.Для исследований ASBTi и колесевелама мышей-самцов WT (C57BL / 6J) получали из Jackson Labs.

Обработка животных и измерение потока желчи

Все эксперименты проводились с использованием мышей-самцов в возрасте 3 месяцев (масса тела 25-30 г). Указанные генотипы скармливали кормом для грызунов (Envigo; Teklad custom Diet No. TD.160819; общий 18% белковый рацион для грызунов) в течение 7 дней. В течение следующих 7 дней мышей кормили кормом для грызунов TD.160819 или кормом для грызунов TD.160819, содержащим указанные комбинации 0.5% (вес / вес) или UDCA, 0,006% ASBTi (SC-435; доза ~ 11 мг / кг / день) или 2% (вес / вес) колесевелам. Количество вводимых или УДХК, ASBTi и колесевелама было выбрано на основании опубликованных исследований, демонстрирующих достаточные дозы для индукции оттока желчи ( или УДХК) или нарушения энтерогепатической циркуляции желчных кислот (ASBTi, колесевелам) (4, 25, с. 40). Исходя из расчета 3 г диеты, потребляемой в день на 25 г массы тела, доза или УДХК составляла приблизительно 600 мг / кг / день.Поток желчи у мышей измеряли, как описано ранее (2). В конце периода сбора желчи кровь брали путем пункции сердца для измерения химического состава плазмы. Части печени были взяты для гистологии и измерения экспрессии генов.

Биохимия плазмы и измерения растворенных веществ желчных путей

Химический состав плазмы был измерен в Лаборатории обеспечения качества и диагностики ресурсов животных Университета Эмори. Образцы желчи использовали сразу после выделения для измерения HCO ₃ -, pH, общего CO ₂, Na, K, Cl и глюкозы с помощью анализатора газов крови (i-STAT; Abbott Point of Care Inc) в Лаборатория клинической патологии Национального исследовательского центра приматов Университета Эмори и Йеркса.Концентрации билиарного глутатиона измеряли в основном центре педиатрических биомаркеров Университета Эмори. Концентрации желчных желчных кислот, холестерина и фосфолипидов измеряли ферментативно, как описано ранее (41, 42).

Гистологический анализ

Сегменты печени фиксировали в 10% нейтральном формалине (Sigma-Aldrich), заливали парафином и обрабатывали Детским здравоохранением Службы патологии Атланты. Гистологические срезы (5 мкм) вырезали и окрашивали H&E.Гистология печени оценивалась слепым методом сертифицированным ветеринарным патологом (S.G.).

Измерения желчной кислоты

Для характеристики мышей Asbt ^{— / —} , фекалии были собраны у взрослых самцов и самок мышей в течение 72 часов. Общее содержание желчных кислот в кале определяли с помощью ферментативного анализа (41, 43). Размер пула определяли как содержание желчных кислот в тонком кишечнике, печени и желчном пузыре, удаленных у мышей, не голодавших (44, 45).Количественный анализ желчных кислот от корма или мышей, получавших или УДХК, проводили в лаборатории клинической масс-спектрометрии Медицинского центра детской больницы Цинциннати, как описано (46). Для исследований кормления или УДХК образцы фекалий собирали из клеток, содержащихся в группах мышей со стандартной подстилкой, в конце 7-дневного кормления или периода кормления или УДХК. Состав фекальных желчных кислот определяли с помощью газовой хроматографии / масс-спектрометра Hewlett-Packard Agilent в центре педиатрических биомаркеров в Университете Эмори, как описано (47).

Анализ RNA-Seq

Общую РНК экстрагировали из замороженной ткани печени с использованием реагента TRIzol (Invitrogen, Carlsbad, CA). Библиотеки РНК-Seq были приготовлены Novogen Co., Ltd и секвенированы в системе Illumina HiSeq1000. Анализ дифференциальной экспрессии проводили с использованием пакета DESeq2 R компании Bioconductor (48). Полученные значения P были скорректированы с использованием процедуры Бенджамини-Хохберга для контроля частоты ложных открытий (49). Дифференциально экспрессируемые гены с кратностью изменения> 1.0 и скорректированный P <0,05 были выбраны для функциональной аннотации (инвентарный номер серии GEO: GSE145020). Анализ пути данных РНК-Seq выполняли с использованием MetaCore (GeneGo Inc, Сент-Джозеф, Мичиган).

Люциферазные анализы

Клетки печени человека (Huh7) трансфицировали плазмидами экспрессии химерного ядерного рецептора, кодирующего лиганд-связывающий домен мышиного PXR, слитого с ДНК-связывающим доменом GAL4 вместе с 5-кратной последовательностью активации (UAS) -люциферазы репортерные или экспрессионные плазмиды для человеческого FXR или VDR вместе с FXR или VDR-чувствительными репортерными плазмидами люциферазы.Добавления лигандов и измерения активности люциферазы выполняли, как описано (40).

Анализ связывания желчных кислот с колесевеламом in vitro

Связывание желчных кислот с колесевеламом проводили, как описано (27).

Статистический анализ

Показаны средние значения ± стандартное отклонение, если не указано иное. Данные были оценены на предмет статистически значимых различий с использованием теста Манна-Уитни, двустороннего критерия t Стьюдента, ANOVA и теста Тьюки-Крамера на предмет достоверной значимой разницы post-hoc или теста множественных сравнений Сидака (GraphPad Prism; Маунтин-Вью, Калифорния).Различия считались статистически значимыми при P <0,05.

Доступность данных

Набор данных печени RNA-Seq доступен в репозитории GEO под следующим номером доступа: GSE145020.

Одобрение исследования

Все эксперименты на животных были одобрены институциональными комитетами по уходу за животными и их использованию в Университете Эмори.

Вклад авторов

J.L., J.K.T., S.J.K, C.D.F., M.T. и P.A.D разработали исследование и разработали эксперименты.J.L, J.K.T., K.P., A.R., S.G и P.A.D. проводили эксперименты, собирали результаты и анализировали данные. J.L., J.K.T. и P.A.D. справился с исследованием. J.K.T., J.L., S.J.K., M.T. и P.A.D написали статью. J.L. и J.K.T. внес равный вклад в эту работу. J.L. инициировал проект до того, как J.K.T. присоединился к лаборатории. Поступив в лабораторию, J.K.T. работал с J.L. для проведения экспериментов, сбора результатов и анализа данных. JKT продолжил проект после того, как J.L. покинул лабораторию и занял другую должность.

Благодарности

Мы благодарим Shire Pharmaceutical за исследовательский дар SC-435, доктора Алана Хофманна (Калифорнийский университет, Сан-Диего) за исследовательский дар колесевелама, доктора. Kenneth Setchell и Wujuan Zhang (Детская клиническая масс-спектрометрическая лаборатория в Цинциннати) за анализ образцов желчных кислот мышей, доктор Стив Кливер (Юго-западный медицинский центр Техасского университета) за экспрессию PXR и репортерные плазмиды и доктор Джеймс Флит (Purdue University) для плазмид экспрессии VDR.Мы также благодарим Эшли Беннет за помощь со сбором желчи и доктора Иво П. ван де Пеппеля за помощь в анализе ядерных рецепторов. Мы благодарим Центр биомаркеров Emory Pediatrics за помощь в измерениях желчной кислоты и глутатиона, Детское агентство патологии Атланты за помощь в обработке тканей и Центр молекулярной патологии приматов Йеркса за помощь в гистологическом анализе. Части этой работы были представлены на Ежегодном собрании Американской ассоциации по изучению заболеваний печени в Сан-Франциско, Калифорния, 8-13 ноября 2018 г. и опубликованы в абстрактной форме, Hepatology 2018; 68: 46A.Это исследование было поддержано Национальным институтом здравоохранения, Национальным институтом диабета, болезней органов пищеварения и почек грантами DK047987 (PAD) и DK056239 (SJK), Фондом Мередит Браун в Эмори (SJK) и Детским здравоохранением Атланты и педиатрическим университетом Эмори Биомаркеры Core. JKT поддерживался T32 GM008367. MT был поддержан Австрийским научным фондом (FWF) в рамках проектов F3517, F7310 и I2755.

Желчегонные средства при расстройствах билиарного тракта » Медвестник

Желчегонное средство растительного происхождения — список препаратов фармако-терапевтической группы (ФТГ) в справочнике лекарственных средств Видаль

Желчегонные препараты【Интернет-Аптека】 | E-apteka

Где купить желчегонные препараты?

Желчегонные лекарственные средства и препараты желчи — Справочник лекарств

Показания к применению

Фармакологическое действие

Классификация желчегонных препаратов

Основы лечения желчегонными препаратами

Особенности лечения желчегонными препаратами

Препараты для печени и желчного пузыря

Виды медикаментов для печени и желчного пузыря

Ассортимент препаратов для лечения пищеварительной системы в интернет-аптеке «Країна Здоров’я»

Желчегонные средства по низким ценам в Адлер, Екатеринбург, Каменск-Уральский, Нижний Тагил, Первоуральск, Ревда, Заречный, Новоуральск, Полевской| Аптека Радуга.

Функции желчегонных средств:

Виды желчегонных препаратов

Лекарство для печени — какое лекарство лучше всего восстанавливает печень

Литература

Какие лекарственные препараты из класса желчегонных средств используются при лечении холестаза?

Желчегонные агенты, барбитураты, витамины, антагонисты опиоидов, смолы желчных солей, антибиотики, желудочно-кишечные агенты, прочее

Желчегонное средство — обзор

Послеоперационные стероиды

Желчегонное — обзор | Темы ScienceDirect

ЛЕЧЕНИЕ И РЕЗУЛЬТАТЫ

Терапия желчегонными и иммунодепрессивными агентами

Многоуровневая физиология и патология холестаза

Активный энтерогепатический цикл не требуется для желчегонного действия 24-норурсодезоксихолевой кислоты у мышей

Abstract

Введение

Результаты

Обсуждение

Методы

Материалы

Животные

Обработка животных и измерение потока желчи

Биохимия плазмы и измерения растворенных веществ желчных путей

Гистологический анализ

Измерения желчной кислоты

Анализ RNA-Seq

Люциферазные анализы

Анализ связывания желчных кислот с колесевеламом in vitro

Статистический анализ

Доступность данных

Одобрение исследования

Вклад авторов

Благодарности

Добавить комментарий Отменить ответ