Сердечные гликозиды — Википедия

Материал из Википедии — свободной энциклопедии

Текущая версия страницы пока не проверялась опытными участниками и может значительно отличаться от версии, проверенной 17 апреля 2017; проверки требуют 7 правок. Текущая версия страницы пока не проверялась опытными участниками и может значительно отличаться от версии, проверенной 17 апреля 2017; проверки требуют 7 правок.

Серде́чные гликози́ды — группа лекарственных средств растительного происхождения, оказывающих в терапевтических дозах кардиотоническое и антиаритмическое действие, использующихся для лечения сердечной недостаточности разной этиологии. Они повышают работоспособность миокарда, обеспечивая экономную и вместе с тем эффективную деятельность сердца человека. .

Сердечные гликозиды состоят из несахаристой части (агликона или генина) и сахаров (гликона). Основой агликона является стероидная (циклопентанпергидрофенантреновая) структура, связанная у большинства гликозидов с ненасыщенным лактонным кольцом. Гликон может быть представлен разными сахарами: D-дигитоксозой, D-глюкозой, D-цимарозой, D-рамнозой и др. Иногда к сахаристой части присоединён остаток уксусной кислоты. Кардиотонический эффект сердечных гликозидов связан с агликоновой частью молекулы. Сахаристая часть отвечает за растворимость и удержание молекулы в тканях. Гликон также влияет на активность и токсичность соединений.

Сердечные гликозиды легко подвергаются ферментативному, кислотному и щелочному гидролизу. Ферменты, расщепляющие сердечные гликозиды, находятся в растениях, из-за чего возможно расщепление первичных (генуинных) гликозидов в лекарственном сырье во время хранения, транспортировки и подготовки к обработке. Для предотвращения этого процесса ферменты можно ингибировать.

Препараты и их растительные источники[править | править код]

Схема действия Na⁺/K⁺ АТФазыNa⁺/K⁺ АТФазы

Основным механизмом действия является угнетение фермента Na⁺/K⁺ АТФазы, отвечающего за вывод из кардиомиоцитов 3 ионов натрия в экстрацеллюлярный матрикс и 2 ионов калия в противоположном направлении. Образующееся повышение концентрации ионов натрия в кардиомиоцитах приводит к угнетению натрий-кальциевого обменника, выводящего из кардиомиоцита 1 ион кальция в обмен на 3 иона натрия из экстрацеллюлярной жидкости в кардиомиоцит. Следствием этого является повышение уровня кальция в цитозоле кардиомиоцита, лучшей активации актомиозинового комплекса и усилению эффективности сокращения.

Эффекты применения сердечных гликозидов[править | править код]

• Положительный инотропный эффект (кардиотоническое действие), возникающий за счет повышения концентрации кальция в кардиомиоцитах и усиления актина с миозином.
• Отрицательный хронотропный эффект, связанный с возбуждением барорецепторного депрессорного рефлекса из-за возбуждения усиленной систолической волной барорецепторов дуги аорты и синокаротидной зоны. Следствием этого является усиление тонуса блуждающего нерва и замедление генерации потенциалов действия в синоатриальном узле. Так же тонус блуждающего нерва повышается из-за кардио-кардиального рефлекса. Барорецепторы кардиомиоцитов улавливают усиление сокращения кардиомиоцитов и передают эту информацию по афферентным нервным волокнам в дорсальное ядро блуждающего нерва.
• Отрицательный дромотропный эффект так же возникающий из-за усиления тонуса блуждающего нерва и замедлением проводимости в атриовентрикулярном узле.
• Положительный батмотропный эффект (нежелательный эффект), связанный с блокадой Na⁺/K⁺ АТФазы, задержки ионов Na⁺ в клетке и снижения уровня потенциала покоя. Из-за этого сердечные гликозиды вызывают аритмии: переводят трепетание предсердий в их мерцание (фибрилляцию), вызывают желудочковую экстрасистолию, а при передозировке — фибрилляцию желудочков сердца.

• Под ред. проф. Р.Н. Аляутдина. Фармакология: учебник. — 4-е изд., перераб. и доп.. — Москва: «ГЭОТАР-Медиа», 2010. — С. 377, 423-431. — 832 с. — ISBN 978-5-9704-1428-6.

Фармакологические особенности сердечных гликозидов

Каждый из препаратов группы СГ имеет определенные отличия. Это касается активности, скорости развития эффекта, его продолжительности, а также фармакокинетики препарата.

В медицине применяют препараты из разных видов наперстянки: наперстянки пурпурной (Digitalis purpurea), наперстянки шерстистой (Digitalis lanata), наперстянки ржавой (Digitalis ferruginea).

ДИГИТОКСИН (Digitoxinum; таб.по 0,0001 и ректальные суппозитории по 0,15 мг) – гликозид, получаемый из разных видов наперстянки (D.purpurea, D.lanata). Белый кристаллический порошок, практически нерастворимый в воде. При приеме внутрь всасывается почти полностью. В крови препарат на 97% связывается с белками плазмы. В отличие от других сердечных гликозидов, связь с белками у дигитоксина наиболее прочная. В связи с этим, препарат начинает действовать не сразу. После приема таблетки дигитоксина кардиотропный эффект начинает проявляться через два часа и достигает максимума через 4–6–12 часов. В нашей стране дигитоксин выпускается только в таблетках и в свечах, за рубежом этот препарат существует и в форме раствора для инъекций.

В печени дигитоксин подвергается биотрансформации. В результате образуется до 24 различных метаболитов, в том числе 7 активных. Элиминирует препарат очень медленно – около 8–10% в течение суток, следовательно обладает огромной способностью к кумуляции. Это связано с медленно протекающими процессами инактивации и выведения препарата из организма (период полувыведения равен 160 часов). Поэтому выраженное действие препарата отмечается в течение 1–3 дней, а длительность терапевтического эффекта после прекращения назначения поддерживающих доз равна 14–21 дню. Это самый медленно и длительно действующий сердечный гликозид.

Показания к применению:

1. При хронической сердечной недостаточности, особенно при склонности к тахикардии, но на фоне внутривенного введения строфантина!

2. Дигитоксин можно назначать с целью профилактики развития сердечной недостаточности больным с компенсированными пороками сердца перед предстоящей плановой обширной хирургической операцией, родами.

При назначении дигитоксина, как и всех сердечных гликозидов, надо помнить о возможности взаимодействия препаратов этой группы с другими средствами. При этом ряд средств (фенобарбитал, противоэпилептические средства, бутадион), являясь индукторами микросомальных ферментов печени, могут снижать лечебное действие дигитоксина. Так же действуют и рифампицин, изониазид, этамбутол.

Повышению эффективности действия сердечных гликозидов способствуют хинидин, НПВС, сульфаниламиды, непрямые антикоагулянты (в результате вытеснения гликозидов из связи с белками плазмы).

В практике используют не только высокоочищенные препараты СГ, но и галеновые, и неогаленовые препараты (порошки, настои, настойки, экстракты) из растений, содержащих гликозиды. Таким образом используют порошок из листьев наперстянки пурпурной или крупноцветковой.

При определении активности лекарственного сырья и многих препаратов СГ используют биологическую стандартизацию. Наиболее часто активность сердечных гликозидов выражают в лягушачьих единицах действия (ЛЕД) и кошачьих единицах действия (КЕД). Одна ЛЕД соответствует минимальной дозе стандартного препарата, в которой он вызывает остановку сердца у большинства подопытных лягушек, кошек, голубей. Так, размельченный порошок листьев наперстянки по активности соответствует такой пропорции: один грамм порошка листьев равен 50–66 ЛЕД или 10–13 КЕД. В процессе хранения активность листьев уменьшается. Один грамм дигитоксина равен около 5000 КЕД.

Основным гликозидом наперстянки шерстистой (D.lanata) является ДИГОКСИН (Digoxinum; таб. по 0,25 мг, амп. по 1 мл 0,025% раствора, «Гедеон Рихтер», Венгрия). По действию на кровообращение препарат близок к другим сердечным гликозидам, но имеет и своифармакологические особенности:

1. Препарат слабее, чем дигитоксин связывается с белками плазмы. Являясь относительно полярным сердечным гликозидом, он на 10–30% (в среднем, на 25%) связан с альбуминами крови;

2. При приеме внутрь дигоксин всасывается в кишечнике на 50–80%. У этого препарата более короткий, чем у дигитоксина латентный период. При приеме внутрь он составляет 1,5–2 часа, при внутривенном введении – 5–30 минут. Максимальный эффект развивается при приеме внутрь через 6–8 часов, а при внутривенном введении– через 1–5 часов. По скорости эффекта, особенно при внутривенном введении, препарат приближается к строфантину.

3. По сравнению с дигитоксином, дигоксин быстрее выводится из организма (период полувыведения равен 34–46 часов) и обладает меньшей способностью к кумуляции в организме. Полное выведение из организма наблюдается через 2–7 дней.

Показания к применению:

1. Хроническая сердечная недостаточность (таблетки).

2. Профилактика сердечной недостаточности у больных с компенсированными пороками сердца при обширных хирургических вмешательствах, родах и т.д. (в таблетках).

3. Острая сердечная недостаточность (препарат вводят внутривенно).

4. Тахиаритмическая форма мерцания предсердий, пароксизмальная мерцательная аритмия, пароксизмальная суправентрикулярная тахикардия (таблетки и в/в).

В целом дигоксин – препарат средней скорости и средней продолжительности действия.

ЦЕЛАНИД (синоним: изоланид) – очень близкий к дигоксину препарат, также получаемый из листьев наперстянки шерстистой. Выпускается целанид в таблетках по 0,00025 и ампулах по 1 мл 0,02% раствора. Активность одного грамма препарата составляет 3200–3800 КЕД. Каких–либо принципиальных отличий нет.

СТРОФАНТИН (Strophanthinum;ампулы по 1 мл 0,025% раствора) – полярный сердечный гликозид, получаемый из семян тропических лиан (Strophanthus gratus; Strophanthus Kombe).

Строфантин практически не всасывается из ЖКТ (2–5%) и назначается только внутривенно. Препарат практически не связывается с белками. Кардиотонический эффект развивается через 5–7–10 минут и достигает максимума через 30–90 минут. Препарат выводится почками, период полувыведения составляет 21–22 часа, а полное выведение отмечается через 1–3 дня.

Строфантин самый быстродействующий, но и наиболее краткодействующий сердечный гликозид.

Выраженность систолического действия строфантина значительно существеннее, чем его диастолический эффект. Препарат относительно мало влияет на частоту сердечных сокращений и на проводимость по пучку Гиса. Практически не кумулирует.

Показания к применению:

1. Острая сердечная недостаточность, в том числе при некоторых формах инфаркта миокарда;

2. Тяжелых формы хронической сердечной недостаточности (II–III степени).

Строфантин назначают по 0,5–1,0 мл внутривенно, очень медленно (5–6 минут) или капельно, предварительно разведя в 10–20 мл изотонического раствора. При быстром введении высока вероятность шока. Препарат вводят как правило 1 раз в сутки.

Из отечественного сырья, а именно из листьев ландыша, получают препарат КОРГЛИКОН (Corglyconum; ампулы по 1 мл 0,06% раствора), содержащий сумму гликозидов.

Коргликон очень близок к строфантину, но уступает последнему побыстроте действия. Инактивация коргликона происходит несколько медленнее, поэтому в сравнении со строфантином, он оказывает более продолжительный эффект, а также, более выраженный вагусный эффект. Препарат назначают при:

• острой и хронической сердечной недостаточности II и III степеней;

• при сердечной декомпенсации с тахисистолической формой мерцания предсердий;

• для купирования приступов пароксизмальной тахикардии.

Перечисленные выше препараты сердечных гликозидов при парентеральном использовании необходимо вводить внутривенно, так как они обладают резким раздражающим действием. Аккумулированные растворы гликозидов (строфантина, коргликона, дигоксина) следует разводить в изотоническом растворе хлорида натрия или глюкозы, но только 5% (не 40%). Использование концентрированных растворов глюкозы (20–40%) не целесообразно, так как они могут частично инактивировать гликозиды еще до введения больному. Эти концентрированные растворы могут оказать повреждающее действие на эндотелий сосудов,способствовать их тромбированию, повысить осмотическое давление плазмы, затруднить поступление препаратов в ткани. Медленное введение является обязательным, что указывается в рецепте.

ПРЕПАРАТЫ ГОРИЦВЕТА

Трава горицвета весеннего (Herba Adonis Vernalis) – черногорка или адонис весенний. Действующими веществами горицвета являются гликозиды, основные из которых ЦИНАРИН и АДОНИТОКСИН.

По характеру действия гликозиды горицвета близки к гликозидам наперстянки, однако они менее активны по систолическому влиянию, оказывают менее выраженный диастолический эффект, меньше влияют на тонус вагуса, менее стойки в организме, действуют кратковременно и не кумулируют. Хорошо всасываются в кишечнике. Препараты горицвета имеют один отличительный эффект – они обладают успокаивающим действием на ЦНС.

Показания к применению:

1. Самые легкие формы хронической сердечной недостаточности.

2. Эмоциональная неустойчивость, кардионеврозы, вегетодистония, легкие неврозы (в качестве успокаивающих средств).

Препараты горицвета обычно выпускаются в виде галеновых и новогаленовых, входят в состав микстур (например, адонизид в составе микстуры Бехтерева).

список и названия препаратов, что это такое, механизм действия

Сердечные гликозиды — это разнородная группа препаратов, обладающих комплексом схожих эффектов: нормализация сократительной и насосной функции миокарда, восстановление метаболизма, питания, клеточного дыхания.

Медикаменты данной группы довольно опасны, при неграмотном применении могут спровоцировать усугубление состояния, стремительную декомпенсацию сердечной недостаточности и смерть в краткосрочной перспективе.

Потому назначает гликозиды исключительно врач-кардиолог. Даже специалист тщательно взвешивает особенности физиологии и постоянно наблюдает за действием того или иного наименования, чтобы оперативно скорректировать курс.

Самостоятельное использование категорически воспрещается во избежание фатальных последствий.

Механизм действия и сфера применения

Фармацевтический эффект сердечных гликозидов сложный и комплексный.

Именно такая широкая способность влиять на кардиальные структуры и ценится в лекарствах данного типа, но именно она же и имеет обратные последствия при неправильном приеме.

Среди механизмов действия:

• Нормализация питания и дыхания миокарда. Ключевое отличие гликозидов заключается в пути, которым эффект достигается.

Если прочие препараты расширяют коронарные артерии, восстанавливают кровоток, эти влияют на метаболические процессы.

В нормальных условиях коэффициент полезного действия энергетического обмена (говоря примерно, такой термин тут не вполне уместен) довольно мал.

Благодаря применению сердечных гликозидов он растет. Потому основу эффекта составляет снижение потребности в количестве крови, кислорода и питательных соединений за счет максимального использования того объема, что есть.

• Увеличение сократительной способности сердца. Также двойственный процесс.

Действительно, насосная функция мышечной структуры растет, но одновременно с этим сокращается продолжительность собственно самого удара (систолы), что в определенных условиях, при некоторых формах недостаточности может быть опасным.

При применении препаратов в высоких дозировках эффект особенно заметен, что требует тщательного наблюдения за состоянием больного.

• Частично гликозиды обладают способностью восстанавливать тонус сосудов в области сердца и прочих органов. Но это не первостепенное действие по важности, потому оно рассматривается как дополнительное.
• Диуретическое влияние. Мягкое, обуславливает стремительное выведение лишней жидкости из организма, благодаря чему снижается нагрузка на миокард.

При необходимости могут назначаться специализированные препараты, но нужно учитывать совместимость с гликозидами.

• Антиаритмический механизм. Заключается в снижении интенсивности выработки электрического импульса в кардиальных структурах и замедлении проведения таковых.

Также гликозиды обладают частичным эффектом, присущим бета-блокаторам. Снижают чувствительность особых рецепторов к адреналину, что сводит к минимуму вероятность тахикардии.

Фармакологические эффекты сердечных гликозидов обуславливаются метаболическими процессами, которые активизируются при приеме.

Вырабатывается больше актина и миозина, они ответственны за нормальную сократительную способность миокарда.

Осуществляется прямое воздействие на блуждающий нерв, благодаря чему происходит рефлекторное снижение количества сердечных сокращений в минуту. Расширяются почечные, мозговые артерии.

Также гликозиды нарушают накопление калия в клетках благодаря сложным реакциям, что и обуславливает выравнивание работы кардиальных структур.

При всем сказанном, полезные эффекты наблюдаются только при грамотном применении препаратов.

Медикаменты названной группы несут большие риски, что делает их непригодными для самовольного использования, врачи же проявляют максимум внимания в ходе проведения терапии.

Внимание:

При передозировке или неправильной схеме обязательно развиваются обратные эффекты, присутствует большая вероятность смерти, требуется срочная медицинская помощь.

Классификация

Классификация проводится по характеру фармакологического эффекта, соответственно выделяют медикаменты быстрого и пролонгированного действия.

Между ними есть ключевое отличие — это продолжительность полезного влияния на сердечнососудистую систему.

Средства короткого эффекта

Это медикаменты на основе растительных компонентов: ландыша и строфанта. Выпускаются в форме растворов для внутривенного введения.

Характерными чертами названной группы является быстрое достижение терапевтического эффекта, однако результат держится так же недолго. Порядка нескольких часов, после чего сходит на нет.

Причина в низкой биодоступности — препарат не всасывается в кишечнике.

С другой стороны это положительная черта. Потому как вероятность передозировки при правильном исходном подборе нулевая.

Кумулятивности то есть способности накапливаться нет. Соответственно, средства указанного подвида идеально подходят для кратковременного использования или купирования неотложных состояний.

Коргликон

Основу состава составляет ландыш. Считается наиболее безопасным средством среди всех прочих наименований.

Обладает преимущественно кардиотоническим эффектом. То есть повышает сократительную способность миокарда не влияя на частоту ударов в минуту.

Передозировку не провоцирует даже в высоких концентрациях, практически не вызывает побочных эффектов, не считая необоснованно продолжительного применения.

Имеет смысл назначать Коргликон в относительно легких случаях сердечной недостаточности когда ситуация еще под контролем самого организма (субкомпенсация или первая стадия во избежание дальнейшего прогрессирования патологического процесса).

Несмотря на положительное описание препарата, есть и существенный минус.

При высокой безопасности медикамента, он значительно слабее аналогов, потому для применения в сложных клинических ситуациях не подходит.

Придется использовать высокие дозы. При сомнительном результате риск побочных эффектов существенно повышается. Это делает применение Коргликона во многих случаях недопустимым и сужает перечень показаний.

Строфантин

В основе состава находится одноименное лекарственное растение. В отличие от «собрата» по подгруппе характеризуется более продолжительным действием, порядка 5-8 часов. Плюс-минус, зависит от индивидуальных особенностей организма пациента и концентрации лекарственного средства.

Выпускается в форме раствора для внутривенного введения. Имеет смысл применять Строфантин только в неотложных случаях, потому как он считается мощным препаратом.

Среди конкретных показаний к использованию — острая сердечная недостаточность или приступы кардиальной дисфункции в рамках декомпенсированного расстройства.

Внимание:

Вероятность передозировки высокая, потому нужно тщательно подбирать концентрацию.

При необходимости медикамент вводят дополнительно, во избежание опасных последствий искусственно для подстраховки использовать больший объем нельзя.

Имеет смысл вводить препарат медленно, потому как при стремительном вливании развиваются тяжелые побочные эффекты, которые могут быть опасны для здоровья и жизни, а также усиливают дискомфорт.

Средства пролонгированного действия

Это препараты на основе наперстянки. Еще одно лекарственное растение. В отличие от медикаментов с малой продолжительностью влияния, эти работают больше суток, некоторые по три дня (однако они сегодня не производятся, потому как выявлялись массовые случаи передозировки).

При этом имеет место накопительный, кумулятивный эффект. Полного выведения действующего компонента не происходит. Концентрация увеличивается по мере дальнейшего применения и также медленно снижается, даже после отмены.

Это делает лечение особенно ответственной задачей.

Внимание:

Есть риск неочевидной передозировки. Показан регулярный динамический контроль, чтобы избежать негативных явлений.

Препараты выпускаются в форме растворов для внутривенного введения и таблеток.

Эффект наступает несколько медленнее, если сравнивать с Коргликоном и Строфантином, примерно через 1-4 часа. Потому для экстренной помощи медикаменты, названные ниже не подходят. Это средства для продолжительного использования.

Дигоксин

Основной в деле терапии сложной декомпенсированной сердечной недостаточности. Имеет смысл применять его в крайних случаях.

Средство слишком тяжелое для приема в легких клинических ситуациях, необходим точный, «аптечный» расчет концентрации и дозировки у конкретного пациента, чтобы не навредить.

Обычно врачи начинают с минимального объема, с одной стороны это позволяет титровать средство (то есть постепенно увеличивать концентрацию, чтобы организм привык и не случилось побочных эффектов), с другой дает возможность постепенно добраться ровно до той концентрации, когда будет достигнут полезный эффект.

Потом, при необходимости, дозу снижают, снова наблюдая за ответом организма. Задача крайне непростая даже для врача, не говоря о самостоятельном ее решении.

Дигоксин выпускается в форме инъекций и таблеток. Струйное или капельное введение практикуется в запущенных случаях, при неотложных состояниях (в некоторых ситуациях доктора решаются на назначение наименования).

Если все сделать верно, будет только польза без осложнений и побочных эффектов. Но это требует предельной концентрации от врача, что бывает сравнительно редко.

Потому внимание на самочувствие должен обращать и пациент. Особенно в амбулаторных условиях. При любых изменениях рекомендуется немедленно идти к специалисту.

Целанид

Таблетированная форма, не выпускается в растворе.

Существенно отличается от Дигоксина. Потому как влияет более мягко, значительно реже вызывает передозировку или опасные осложнения.

Имеет смысл назначать его при субкомпенсированной сердечной недостаточности или начальных фазах критической дисфункции, если врач посчитает возможным.

Однако это крайне редкие ситуации. Основное показание — умеренные нарушения.

Изначально Целанид создавался для продолжительного использования, потому риски значительно ниже. Но это не причина расслабляться.

Подытожим

Список сердечных гликозидов невелик. Ранее существовали пролонгированные аналоги, вроде Дигитоксина и некоторых схожих по названию.

До сих пор на сайтах с устаревшей информацией можно найти рекомендации по применению таковых.

Они действовали около 3-х суток, однако часто провоцировали передозировку, что и стало причиной снятия с производства. Сейчас найти такие тяжелые препараты невозможно.

Названия препаратов определяет только врач. Как видно из описаний, все сердечные гликозиды, это средства на основе растительных компонентов.

Показания

Основания для применения столь сложных в использовании препаратов всегда серьезные. Примерный перечень можно представить таким образом:

• Хроническая сердечная недостаточность развитых стадий (суб- и декомпенсация, 2-3 степени соответственно). При неэффективности прочих препаратов или в рамках системной терапии с назначением других фармацевтических групп медикаментов.
• Острая кардиальная дисфункция. При оказании неотложной помощи.
• Недостаточность кровообращения 2-4 стадий с выраженными нарушениями дыхания, асцитом (накоплением жидкости в брюшной полости) и прочими опасными явлениями.
• Наджелудочковые аритмии. Фибрилляции и иные. Такие как множественная экстрасистолия (когда обнаруживаются лишние, внеочередные сокращения органа в период предполагаемой диастолы, когда изолиния спокойна), пароксизмальная тахикардия. В этом случае гликозиды «глушат» избыточную электрическую активность кардиальных структур.

В первоочередном порядке препараты данного типа не используют, потому, как всегда присутствует вероятность инфаркта. Приступить к введению можно только после исключения некроза тканей.

Меры предосторожности при лечении гликозидами

Каких-либо особых правил применения медикаментов, если речь идет о средствах короткого действия, нет. Достаточно соблюдать описанную дозировку с учетом состояния пациента.

Вопросы начинаются при использовании пролонгированных форм с накопительным эффектом, они работают долго, потому требуется четкая схема.

• На начальном этапе постепенно увеличивают концентрацию до тех пор, пока не будет достигнут положительный эффект. На это может потребоваться время.

Случаи неотложных состояний, когда врачи решают использовать средства продолжительного действия, не рассматриваются. Тут счет идет на минуты, потому большая роль отводится опыту и пониманию ситуации.

• Далее наступает этап поддерживающей терапии. Если и дальше продолжать применение лекарства в прежней концентрации, велик риск передозировки.

Потому как действующее вещество будет накапливаться и далее. Необходимо понемногу снижать объемы использования до стойкого результата. Опять же стремительная отмена недопустима, как и необоснованное занижение дозировки. Возможно схождение всего достигнутого успеха на нет.

Ключевое правило для пациента — сердечные гликозиды используются только с назначения врача и строго по описанной схеме.

Самодеятельность в большой вероятностью закончится смертью от осложнений или тяжелой инвалидностью. Любые изменения в самочувствии также требуют повторной консультации у кардиолога.

Противопоказания

Основания для отказа от применения:

• Острый инфаркт миокарда.
• Почечная недостаточность в декомпенсированной фазе.
• Индивидуальная непереносимость препарата.
• Поливалентная (системная) аллергия на многие медикаменты. Требует осторожного использования.
• Нарушения электролитного обмена, концентрации некоторых микроэлементов и их ионов (низкий калий при высоком кальции крови).
• Брадикардия (снижение частоты сердечных сокращений до 55 ударов и менее).
• Блокада атриовентрикулярная, нарушение работы проводящей системы сердца.

Побочные эффекты

В основном представлены кардиальными и неврологическими моментами.

Среди таковых можно назвать боли в грудной клетке, голове, замедление ритма, падение артериального давления, дискомфорт в животе, нарушение ориентации в пространстве, тошнота, редко рвота, прочие.

Однако при правильном использовании вероятность нежелательных явлений минимальна. Они не возникают вообще или стремительно исчезают после нескольких дней применения.

Что делать при передозировке

Чрезмерная концентрация препарата приведет к триаде проблем: аритмия, падение частоты сердечных сокращений, усугубление кардиальной недостаточности до критических отметок. Все это факторы наступления скорого летального исхода.

При передозировке гликозидов в обязательном порядке вызывают скорую помощь, восстановление показано в стационаре, в амбулаторных условиях сделать можно крайне мало.

Уже в больнице предпринимают такие меры:

• Препарат отменяется.
• Внутривенно вводятся средства на основе калия (Аспаркам, Панангин или прочие).
• Сам медикамент нейтрализуется Унитиолом.
• Аритмия устраняется Хинидином или Амиодароном, при необходимости другими наименованиями.
• Вводятся сорбенты.
• Также требуется нормализация проведения электрических импульсов. В этом случае поможет Эпинефрин, Атропин.

К счастью, при правильно подобранном курсе или разовой дозировке столь опасные ситуации встречаются редко.

В заключение

Гликозиды сердечные — препараты крайне серьезные, они не терпят непрофессионализма со стороны врача и исключают применение самим пациентом без консультации кардиолога.

При правильном и грамотном использовании имеют огромный терапевтический потенциал.

Потому пренебрегать ими нельзя, нужно проявить осмотрительность и понимание. Как лечащему специалисту, так и самому пациенту.

7.СЕРДЕЧНЫЕ ГЛИКОЗИДЫ

6

СЕРДЕЧНЫЕ ГЛИКОЗИДЫ.

Это препараты, основное действие которых проявляется на сердце при его недостаточной функциональной способности.

Источниками их получения являются:

• из растения строфанта (строфантин)

• наперстянки (дигитоксин, дигоксин, целанид)

• ландыша (коргликон)

• синтетические препараты.

В химической структуре различают 2 части:

1. агликон – основной компонент

2. гликон – сахаристый остаток.

Агликон у всех гликозидов одинаковый, в основе химической структуры лежит полициклическая группа циклопентанпергидрофенантрена , в ней присутствует лактонная группировка, определяющая специфические эффекты сердечных гликозидов.

Гликон представляет собой сахаристую часть молекулы, присоединенную к агликону, она определяет различие гликозидов: у дигитоксина он состоит из 3 молекул дигитаксозы, у строфантина – из глюкозы и т.д.

Фармакокинетика – определяется прежде всего степенью полярности молекул, а она зависит от количества ОН- (гидроксильных групп ) в агликоне. На основе этого существуют три группы сердечных гликозидов:

1-Я группа – ПОЛЯРНЫЕ СЕРДЕЧНЫЕ ГЛИКОЗИДЫ – имеют 4-6 ОН-групп, находятся в диссоциированном состоянии (строфантин, коргликон). Их основные свойства:

• хорошо растворимы в воде, но плохо в жирах

• плохо всасываются в ЖКТ, биодоступность около 3-5%, поэтому внутрь не назначаются

• плохо связываются с белками, активная фракция быстро оказывает лечебный эффект

• выделяются через почки

• назначаются внутривенно

2-я группа – НЕПОЛЯРНЫЕ СЕРДЕЧНЫЕ ГЛИКОЗИДЫ – находятся в недиссоциированном состоянии (дигитоксин, метилдигитоксин), имеют такие свойства:

• плохо растворимы в воде, хорошо в жирах

• хорошо всасываются в ЖКТ, биодоступность около 100%

• в крови до 90% связаны с белками (альбуминами), то есть много неактивной фракции, медленное действие

• большая их часть метаболизируется в печени, а затем выводится с почкой в виде неактивных метаболитов

• участие в печеночно-кишечной циркуляции до 25%, что обеспечивает длительное пребывание препарата в организме

• назначаются исключительно внутрь в таблетках.

3-Я группа – ОТНОСИТЕЛЬНО ПОЛЯРНЫЕ СЕРДЕЧНЫЕ ГЛИКОЗИДЫ – имеют немного ОН-групп, что придает им некоторую полярность (дигоксин, целанид), можно отметить следующие их свойства:

• биодоступность около 40-50%

• хорошо растворяются в воде и жирах

• в печеночно-кишечной циркуляции участвует около 7-8%

• назначается и в таблетках, и в ампулах

Таблетированные препараты назначаются по схеме насыщения (дигитализации), в их применении выделяют 2 периода: период дигитализации, период поддерживающих доз. Для таких препаратов важно применение понятия «коэффициент (квота) элиминации КЭ» – это количество препарата, которое метаболизируется и выводится из организма за 24 часа.

Чем выше квота элиминации, тем меньше опасность кумулирования (накопления) препарата в организме, это происходит в результате печеночно-кишечной циркуляции.

У строфантина КЭ=40-50% (нет кумуляции), дигитоксин (КЭ=7%) — тут при повторном назначении происходит кумуляция и может возникнуть опасность интоксикации.

Доза насыщения – это та доза препарата сердечного гликозида, при действии которого на организм достигается терапевтический эффект и не оказывается токсического действия.

Сердечные гликозиды оказывают однотипное действие на организм, главные эффекты реализуются в сердце:

1. кардиотонический эффект (положительный инотропный) – увеличивается сила сердечных сокращений, растет систолическое давление

2. отрицательный хронотропный эффект – замедляется ЧСС, брадикардия

3. отрицательный дромотропный эффект – торможение проводимости миокарда

4. токсический эффект при передозировке (положительный батмотропный эффект) – повышается возбудимость миокарда.

Рассмотрим влияние сердечных гликозидов на кардиомиоциты:

• растет сила сердечных сокращений без повышения потребности миокарда в кислороде

• положительный эффект на миозиновую АТФ-азу, улучшается энергетика сокращения

• тормозится работа Nа-Са-оинообменника, который удаляет ионы кальция в обмен на ионы натрия

• снижается активность Nа-К-АТФазы в терапевтических дозах на 5-7%

• отсюда вытекают КЛИНИЧЕСКИЕ эффекты гликозидов:

• усиливается сердечный выброс

• растет скорость ковотока

• лучше кровоснабжаются внутренние органы

• уменьшаются симтомы сердечной недостаточности (падает венозное давление, отеки, исчезает акроцианоз).

н. Геринга

н. депрессор Н-ХР

каротидный синус

баро-R

дуги аорты

брадикардия

Влияние на клетки проводящей системы:

• прямое торможение натрий-калиевой АТФазы

• торможение реполяризации

• торможение новой импульсной волны

• рефлекторное возбуждение центра вагуса (брадикардия и снижение проводимости).

Клинически это проявляется противоаритмическим эффектом, миогенной дилятацией, гасятся гетеротопные очаги возбуждения, котогрые генерируют дополнительное возбуждение. Лечебное значение – при суправентрикулярных аритмиях.

Нежелательное побочное действие возникает при передозировках. Причиной является снижение потенциала покоя в клетках проводящей системы вследствие торможения активности более 10% натрий-калиевой АТФазы. При этом повышается возбудимость миокарда, что клинически проявляется гетеротопными очагами возбуждения. В желудочках он генерирует экстрасистолы, повышается возбудимость синусного узла и он выходит из-под контроля вагуса, формируются нарушения ритма сердца.

ЭКСТРАКАРДИАЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ СЕРДЕЧНЫХ

ГЛИКОЗИДОВ.

1. седативное действие – можно использовать для лечения неврозов растительные препараты сердечных гликозидов:

• настойка ландыша

• настой травы весеннего горицвета

• микстура Бехтерева (горицвет весенний, бромид натрия, кодеин)

2. мочегонное действие – вследствие усиления диуреза; тормозится реабсорбция натрия в проксимальных канальцах почек, угнетается натрий-калиевая АТФаза мембран клеток почечных канальцев, уменьшаются отеки.

КЛАССИФИКАЦИЯ сердечных гликозидов по ДЛИТЕЛЬНОСТИ действия.

1. ПРЕПАРАТЫ БЫСТРОГО ДЕЙСТВИЯ:

• строфантин

• коргликон

• при внутривенном применении максимум эффекта через 0,5-2 часа, латентный период 5-10 минут, длительность действия 8-12 часов.

2. ПРЕПАРАТЫ СРЕДНЕЙ ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТИ (относительной полярности):

• внутривенно – максимум эффекта через 2-5 часа, латентный период 5-30 минут, длительность действия 10-12 часов

• внутрь – максимум эффекта через 4-6 часов, латентный период 1-2 часов, длительность 24-36 часов.

3. ПРЕПАРАТЫ ДЛИТЕЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ (неполярные гликозиды):

• дигитоксин

• метилдигитоксин

• только внутрь – максимальный эффект через 6-12 часов, латентный период 2-3 часа, длительность эффекта 2-3 дня.

ПОКАЗАНИЯ к применению сердечных гликозидов:

1. острая сердечная недостаточность (строфантин, коргликон – внутривенно разводят в физ.растворе, или 5% глюкозе, вводят очень медленно)

2. хроническая сердечная недостаточность, обусловленная систолической дисфункцией левого желудочка (тут гликозиды среднего и длительного действия, наименее опасен дигоксин)

3. предсердная аритмия у больных с хронической сердечной недостаточностью.

ВЛИЯНИЕ СЕРДЕЧНЫХ ГЛИКОЗИДОВ на ЭКГ.

1. усиление сердечных сокращений – это отражает снижение QRS (кардиотоническое действие)

2. брадикардия – увеличение интервала R-R

3. замедление проводимости – рост интервала Р-Q в пределах возрастных норм

4. уменьшение зубца Т или его “извращение”, то есть выравнивание, сглаживание коронарного Т, приближение к норме.

ИНТОКСИКАЦИЯ СЕРДЕЧНЫМИ ГЛИКОЗИДАМИ.

Причина – накопление сердечных гликозидов при повторном применении (кумуляция), наиболее опасны в этом отношении препараты средней и длительной продолжительности (дигитоксин, метилцистеин).

В основе клинической картины лежит повышение возбудимости миокарда.

При терапевтических дозах ингибируется 5-7% натрий-калиевой АТФ-азы мембран кардиомиоцитов. При угнетении более 10% возникает токсический эффект, снижается концентрация калия, уменьшается утечка К+ на наружной поверхности мембраны, возникают гетеротопные очаги возбуждения в миокарде, угнетение АВ-узла приводит к атриовентрикулярным блокадам.

КЛИНИКА.

Условно можно выделить 2 стадии отравления сердечными гликозидами:

1. ранняя стадия – желудочковые экстрасистолии от гетеротопных очагов возбуждения, замедление АВ-проводимости, выраженная брадикардия (ЧСС менее 60 в минуту – показатель передозировки)

2. тяжелая стадия – здесь отмечаются такие симптомы:

• усугубление сердечных аритмий (би- и тригеминии)

• появление эктопических очагов в различных участках (политопные экстрасистолии)

• мерцание и трепетание желудочков и предсердий (остановка сердца в диастолу)

• смена брадикардии на тахикардию

ЛЕЧЕНИЕ:

1. отмена препарата

2. для предотвращения всасывания – активированный уголь, карболен, холестирамин

3. функциональные антагонисты или антидоты (в молекуле Nа+К+-АТФ-азы активный центр для связывания натрия находится на внутренней поверхности мембраны, для калия – с наружной), поэтому чтобы активировать этот белок, нужно назначить препараты калия — калия хлорид в\в капельно, панангин (аспаркам). Антидот – унитиол 5% внутривенно, трилон Б (ЭДТА) в водном растворе, хорошо связывается с кальцием. ДИГИБИД – это специфический антидот, препарат, образующий в крови водорастворимые соединения с ядом и выводится с мочой. Представляет собой очищенные Fab-фрагменты антител, полученные иммунизацией дигоксином.

4. Симптоматическая терапия – борьба с аритмиями:

Они не тормозят проводимость миокарда.

26. Сердечные гликозиды

 — группа лекарственных средств растительного происхождения, оказывающих в терапевтических дозах кардиотоническое и антиаритмическое действие.

Сердечные гликозиды — сложные безазотистые соединения растительного происхождения, обладающие кардиотонической активностью. Они издавна применялись в народной медицине как противоотечные средства. Более 200 лет назад было установлено, что они избирательно влияют на сердце, усиливая его деятельность, нормализуя кровообращение, в силу чего и обеспечивается противоотечный эффект.

Сердечные гликозиды содержатся во многих растениях: наперстянка, горицвет весенний, ландыш майский, желтушник и др., произрастающих на территории России, а также в строфанте, родиной которого является Африка.

В структуре сердечных гликозидов можно выделить две части: сахаристую (гликон) и несахаристую (агликон или генин). Агликон в своей структуре содержит стероидное (циклопентапергидрофенантреновое) ядро с пяти- или шестичленным ненасыщенным лактонным кольцом. Кардиотоническое действие сердечных гликозидов обусловлено агликоном. Сахаристая часть влияет на фармакокинетику (степень растворимости сердечных гликозидов, их всасываемость, проникновение через мембрану, способность связываться с белками крови и тканей).

Фармакокинетические параметры сердечных гликозидов разных растений существенно отличаются. Гликозиды наперстянки за счет липофильности почти полностью всасываются из желудочно-кишечного тракта (на 75-95%), тогда как гликозиды строфанта, обладающие гидрофильностью, всасываются лишь на 2-10% (остальная часть разрушается), что предполагает парентеральный путь их введения. В крови и тканях гликозиды связываются с белками: следует отметить прочную связь гликозидов наперстянки, что в конечном итоге обусловливает длительный латентный период и способность к кумуляции. Так, в первые стуки выделяется всего лишь 7% дозы введенного дигитоксина. Инактивация сердечных гликозидов осуществляется в печени путем энзиматического гидролиза, после чего агликон с желчью может выделяться в просвет кишечника и повторно реабсорбироваться; особенно характерен этот процесс для агликона наперстянки. Большинство гликозидов выделяется через почки и желудочно-кишечный тракт. Скорость экскреции зависит от длительности фиксации в тканях. Прочно фиксируется в тканях, а следовательно, обладает высокой степенью кумуляции — дигитоксин; гликозиды, не образующие прочных комплексов с белками, действующие непродолжительно и мало кумулирующие — строфантин и коргликон. Промежуточное положение занимают дигоксин и целанид.

Сердечные гликозиды являются основной группой лекарственных препаратов, применяемых для лечения острой и хронической недостаточности сердца, при которой ослабление сократительной способности миокарда приводит к декомпенсации сердечной деятельности. Сердце начинает расходовать больше энергии и кислорода для совершения необходимой работы (снижается КПД), нарушается ионное равновесие, белковый и липидный обмен, ресурсы сердца исчерпываются. Падает ударный объем с последующим нарушением кровообращения, вследствие чего повышается венозное давление, развивается венозный застой, нарастает гипоксия, что способствует учащению сердечных сокращений (тахикардия), замедляется капиллярный кровоток, возникают отеки, уменьшается диурез, появляется цианоз и одышка.

Фармакодинамические эффекты сердечных гликозидов обусловлены их влиянием на сердечно-сосудистую, нервную системы, почки и другие органы.

Механизм кардиотонического действия связывают с влиянием сердечных гликозидов на обменные процессы в миокарде. Они взаимодействуют с сульфгидрильными группами транспортной Na⁺, К⁺-АТФазы мембраны кардиомиоцитов, снижая активность фермента. Изменяется ионный баланс в миокарде: снижается внутриклеточное содержание ионов калия и повышается концентрация ионов натрия в миофибриллах. Это способствует увеличению содержания в миокарде свободных ионов кальция за счет освобождения их из саркоплазматического ретикулума и повышению обмена ионов натрия с внеклеточными ионами кальция. Увеличение содержания свободных ионов кальция в миофибриллах способствует образованию сократительного белка (актомиозина), необходимого для сердечного сокращения. Сердечные гликозиды нормализуют метаболические процессы и энергетический обмен в сердечной мышце, повышают сопряженность окислительного фосфорилирования. Как результат — значимо усиливается систола.

Усиление систолы приводит к увеличению ударного объема, из полости сердца в аорту выбрасывается больше крови, повышается артериальное давление, раздражаются прессо- и барорецепторы, рефлекторно возбуждается центр блуждающего нерва и замедляется ритм сердечной деятельности. Важным свойством сердечных гликозидов является их способность к удлинению диастолы — она становится более продолжительной, что создает условия для отдыха и питания миокарда, восстановления энергозатрат.

Сердечные гликозиды способны тормозить проведение импульсов по проводящей системе сердца, вследствие чего удлиняется интервал между сокращениями предсердий и желудочков. Устраняя рефлекторную тахикардию, возникающую вследствие недостаточного кровообращения (рефлекс Вейнбриджа), сердечные гликозиды также способствуют удлинению диастолы. В больших дозах гликозиды повышают автоматизм сердца, могут вызвать образование гетеротопных очагов возбуждения и аритмии. Сердечные гликозиды нормализуют гемодинамические показатели, характеризующие сердечную недостаточность, при этом устраняются застойные явления: исчезает тахикардия, одышка, уменьшается цианоз, снимаются отеки. увеличивается диурез.

Некоторые сердечные гликозиды оказывают седативный эффект на ЦНС (гликозиды горицвета, ландыша). Мочегонное действие сердечных гликозидов в основном обусловлено улучшением работы сердца, однако имеет значение и их прямое стимулирующее влияние на функцию почек.

Основными показаниями к назначению сердечных гликозидов являются острая и хроническая сердечная недостаточность, мерцание и трепетание предсердий, пароксизмальная тахикардия. Абсолютным противопоказанием является интоксикация гликозидами.

При длительном назначении гликозидов возможна передозировка (учитывая медленное выведение и способность к кумуляции). сопровождаемая следующими симптомами. Со стороны желудочно- кишечного тракта — боль в эпигастрии, тошнота, рвота: кардиальные симптомы — брадикардия, тахиаритмия, нарушение атриовентрикулярной проводимости; боль в сердце; в тяжелых случаях — нарушение функции зрительного анализатора (нарушение цветового зрения — ксантопсия, макропсия, микропсия). Снижается диурез, нарушаются функции нервной системы (возбуждение, галлюцинации и др.). Лечение интоксикации начинают с отмены гликозида. Назначают препараты калия (калия хлорид, панангин, калия оротат), так как гликозиды снижают содержание ионов калия в сердечной мышце. В качестве антагонистов сердечных гликозидов по влиянию на транспортную АТФазу в комплексной терапии используют унитиол и дифенин. Поскольку сердечные гликозиды увеличивают количество ионов кальция в миокарде, можно назначать препараты, связывающие эти ионы: динатриевую соль этилен-диаминтетрауксусной кислоты или цитраты. Для устранения возникающих аритмий применяются лидокаин, дифенин, пропранолол и другие противоаритмические средства.

В медицинской практике используются различные препараты из растений, содержащих сердечные гликозиды: галеновые, неогаленовые, но наиболее широко — химически чистые гликозиды, для которых отпадает необходимость биологической стандартизации. Сердечные гликозиды, получаемые из разных растений, отличаются друг от друга по фармакодинамике и фармакокинетике (всасыванию, способности связываться с белками плазмы крови и миокарда, скорости обезвреживания и выведения из организма).

Одним из основных гликозидов наперстянки (пурпуровой) является дигитоксин. Действие его начинается через 2-3 ч, максимальный эффект достигается через 8-12 ч и сохраняется до 2-3 нед. При повторном применении дигитоксин способен к накоплению (кумуляции). Из наперстянки шерстистой выделен гликозид дигоксин, который действует быстрее и менее длительно — (до 2-4 сут), в меньшей степени накапливается в организме по сравнению с дигитоксином. Еще быстрее и короче действие целанида (изоланид,также получаемого из наперстянки шерстистой. Поскольку препараты наперстянки действуют относительно медленно. но длительно, их целесообразно применять для лечения хронической сердечной недостаточности, а также при сердечных аритмиях. Целанид, учитывая его фармакокинетику, можно назначать при острой сердечной недостаточности внутривенно.

Препараты горицвета весеннего (адонизид) растворяются в липидах и в воде, всасываются из желудочно-кишечного тракта не полностью, обладают меньшей активностью, действуют быстрее (через 2-4 ч) и короче — (1-2 сут), так как в меньшей степени связываются с белками крови. Учитывая выраженный успокаивающий эффект, препараты горицвета назначают при неврозах, повышенной возбудимости (микстура Бехтерева).

Препараты строфанта очень хорошо растворимы в воде, плохо всасываются из желудочно-кишечного тракта, поэтому прием их внутрь дает слабый, ненадежный эффект. Они непрочно связываются с белками плазмы крови, концентрация свободных гликозидов в крови весьма высока. При парентеральном введении они действуют быстро и мощно, не задерживаются в организме. Гликозид строфанта строфантин вводят обычно внутривенно (возможно подкожное и внутримышечное введение). Действие наблюдается через 5-10 мин, длительность эффекта до 2 сут. Применяется строфантин при острой сердечной недостаточности, возникающей при декомпенсированных пороках сердца, инфаркте миокарда, инфекциях, интоксикациях и т.д.

Препараты ландыша по фармакодинамике и фармакокинетике близки к препаратам строфанта. Коргликон содержит сумму гликозидов ландыша, применяется внутривенно при острой сердечной недостаточности (как строфантин). Галеновый препарат — настойка ландыша при приеме внутрь оказывает слабое стимулирующее действие на сердце и успокаивающее на ЦНС, может увеличить активность и токсичность сердечных гликозидов.

Препараты:

Дигоксин

Назначаются внутрь или внутривенно (струйно или капельно).

Выпускается в таблетках по 0,00025 г, в ампулах по 1 мл 0,025% раствора.

Строфантин

Вводится внутривенно (на изотоническом растворе натрия хлорида) и внутримышечно.

Выпускается в ампулах по 1 мл 0,025% раствора.

Коргликон

Вводится внутривенно.

Выпускается в ампулах по 1 мл 0,06% раствора.

27. Противовирусные препараты

 — лекарственные средства, предназначенные для лечения различных вирусных заболеваний: гриппа, герпеса, ВИЧ-инфекции и др. Также их используют в профилактических целях. Терминология

Противовирусные препараты — это соединения природного или синтетического происхождения, применяющиеся для лечения и профилактики вирусных инфекций. Действие многих из них избирательно направлено на разные стадии развития вирусной инфекции и жизненного цикла вирусов. В настоящее время известно более 500 вирусов, возбудителей заболеваний человека. Вирусы содержат одно- или двухцепочечную рибонуклеиновую кислоту (РНК) или дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК), заключенную в белковую оболочку — капсид. У некоторых из них есть и внешняя оболочка из липопротеинов. Многие вирусы содержат ферменты или гены, обеспечивающие репродукцию в клетке-хозяине. В отличие от бактерий, у вирусов нет собственного обмена веществ, поэтому они используют метаболические пути клетки-хозяина.

Сердечные гликозиды — виды, показания и противопоказания

Улучшение работы сердца может корректироваться приемом сердечных гликозидов. Эти препараты способны увеличить сердечный выброс, но при этом есть риск возникновения серьезных побочных эффектов. Поэтому перед приемом препаратов из этой фармакологической группы желательно ознакомиться с их механизмом действия и возможной токсичностью.

Сердечные гликозиды (СГ) представляют собой класс органических соединений, которые увеличивают сердечный выброс и уменьшают скорость сокращений миокарда. Основное воздействие направлено на клеточный натрий-калиевой АТФ-азный насос. Медицинское назначение — это лечение сердечной недостаточности и сердечной аритмии. Относительная токсичность СГ не позволяет их широко использовать.

Древние египтяне и римляне сначала использовали растения, содержащие сердечные гликозиды, как лекарственные средства для помощи при сердечных заболеваниях. Токсичность от травяных сердечных гликозидов была хорошо известна к 1785 году, когда Уильям Уайтинг опубликовал свою классическую работу, описывающую терапевтическое использование и токсичность наперстянки D purpurea. [1 — Bessen HA. Therapeutic and toxic effects of digitalis: William Withering, 1785. J Emerg Med. 1986; 4(3):243-8]

Сердечные гликозиды, наиболее часто встречающиеся в качестве вторичных метаболитов у нескольких растений, таких как наперстянка, имеют разнообразный биохимический эффект в отношении функции сердечных клеток. В результате недавно проведенных исследований СГ также были предложены для комплексного лечения раковых заболеваний.

Видео: Базисная фармакология кардиотонических средств

Общая структура

Общая структура сердечных гликозидов состоит из стероидной молекулы, присоединенной к сахару (гликозиду) и R-группы. Стероидное ядро состоит из пяти конденсированных колец, к которым могут быть присоединены другие функциональные группы, такие как метил, гидроксил и альдегидные группы, влияющие на биологическую активность всей молекулы.

Сердечные гликозиды варьируют в группах, прикрепленных на обоих концах стероида. В частности, различные сахарные группы, с прикрепленным на конце стероидом сахара, могут изменять растворимость и кинетику молекулы; однако лактонный фрагмент на конце R-группы необходим только для выполнения структурной функции.

Структура кольца, присоединенного к R-концу молекулы, позволяет классифицировать сердечные гликозиды на два класса:

1. Карденолиды.
2. Буфадиенолиды.

Карденолиды отличаются от буфадиенолидов наличием “енолида”, пятичленного кольца с одной двойной связью на конце лактона. С другой стороны, буфадиенолиды содержат “диенолид” — шестичленное кольцо с двумя двойными связями на конце лактона.

Хотя соединения обеих групп могут применяться для воздействия на сердечный выброс сердца, карденолиды чаще используются в медицине. Это в основном связано с доступностью сырьевого материала, из которого они производятся.

Классификация

Сердечные гликозиды могут быть более конкретно классифицированы на основе растений, из которого они производятся. Подобное распределение представлено в списке ниже. Например, карденолиды были в основном получены из растений наперстянки Digitalis purpurea и Digitalis lanata, тогда как буфадиенолиды походят из яда тростниковой жабы Bufo marinus. Из названия рептилии они получают часть своего медицинского определения. Ниже приведен полный список растений, из которых могут быть получены сердечные гликозиды.

Растения, из которых получают карденолиды:

• Конвалия обычная или Convallaria majalis (растение): конваллотоксин.
• Анчар или Antiaris toxicaria (вечнозеленые деревья и кустарники): антиарин.
• Строфант Комбе или Strophanthus kombe (Strophanthus vine): оуабаин (g-строфантин) и другие строфантины.
• Наперстянка ланата и наперстянка пурпурная или Digitalis lanata и Digitalis purpurea: дигоксин, дигитоксин.
• Олеандр обычный или Nerium oleander: олеандрин.
• Ваточник или Asclepias: олеандрин.
• Горицвет весенний или Adonis vernalis: адонитоксин
• Каланхоэ Дегремона или Kalanchoe daigremontiana и другие виды каланхоэ.
• Пустырник сердечный или Leonurus cardiaca: сцилларенин.
• Морской лук или Drimia maritima: просцилларидин A.

Организмы, из которых получают буфадиенолиды:

• Bufo marinus (тростниковая жаба): различные буфадиенолиды

Механизм действия

1. Сердечные гликозиды подавляют действие натриево-калиевого насоса в кардиомиоцитарной сарколеме. Таким образом, они увеличивают внутриклеточную концентрацию натрия и кальция, тем самым оказывая положительный инотропный эффект, увеличивая силу сокращений. Воздействие на сосуды и сердце оказывается прямое и косвенное, при этом контроль проводится симпатической и парасимпатической нервной системой.
2. Сердечные гликозиды влияют на парасимпатическую систему, активируя ее. Стимуляция блуждающего нерва оказывает супрессивное действие на синусовый узел и атрио-вентрикулярный узел (отрицательный дромотропный эффект), за счет чего снижается сердечный ритм (отрицательный хронотропный эффект). Косвенный эффект активации блуждающего нерва также приводит к уменьшению сократимости миокарда предсердий, сокращению рефрактерного периода и ускорению проводимости импульсов в предсердиях. Гликозиды увеличивают сократимость предсердной мышцы, продлевая рефрактерный период и способствуя проводимости импульсов. Кроме того, СГ увеличивают автоматику предсердий.
3. Увеличение секреции норадреналина сокращает период рефракции волокон Пуркинье и увеличивает их автоматизм. Такое же прямое действие на волокна Пуркинье оказывают гликозиды. Эффект норадреналина и гликозидов на мышцы желудочка одинаков — увеличивается сократимость сердца, сокращается период рефракции мышечных волокон и увеличивается автоматизм сердечной мышцы.
4. Сердечные гликозиды повышают чувствительность барорецепторов.
5. Сердечные гликозиды уменьшают активность симпатической нервной системы, снижая сопротивление периферических артериол. Прямой эффект гликозидов противоположный и увеличивает сопротивление.

Предполагаемый механизм действия СГ, где а-в — этапы их действия; минус — угнетающее действие; (↑) — повышение содержания ионов; (↓) — снижение содержания ионов.

Фармакокинетика

Дигоксин и дигитоксин могут быть назначены для приема в виде таблеток. Дигоксин выводится через почки с периодом полураспада 1,5 дня, а дигитоксин главным образом печенью и желчью с последующим выведением через кишечник (энтерогепатическое кровообращение), что обуславливает период полураспада в 7 дней. Поэтому, ввиду потенциальной токсичности, дигоксин обычно является предпочтительным.

Дигоксин не должен использоваться при почечной недостаточности, в то время как дигитоксин противопоказан только при комбинированной печеночной и почечной недостаточности.

Строфантин вводится внутривенно из-за плохой абсорбции в кишечнике, но в настоящее время не имеет клинической / терапевтической значимости. Он также выводится через почки. Длительный период полураспада приводит к тому, что для насыщения требуется более высокая первоначальная доза, чем последующая ежедневная поддерживающая доза.

Фармакокинетические параметры

Препарат	Время полужизни препарата, в часах	Скорость абсорбции, в %	Связывание белка, в %	LD50 в мг / кг KG
Дигитоксин	170	100	90	0,45
Дигоксин	35	75	30	0,25
Строфантин	15	<5	10	0,15

   Примечание: LD50 KG = смертельная доза, для кошки, внутривенная.

Поскольку на активность сердечных гликозидов могут влиять многие наркотические вещества, колебание концентрации электролита, также они имеют лишь ограниченный терапевтический диапазон, их использование должно проводиться в индивидуальных дозах при тщательном контроле формулы крови. Это относится, в частности, к гликозидам наперстянки (дигоксину, дигитоксину), в которых терапевтическая и токсическая области иногда могут перекрываться.

Клиническое значение

Сердечные гликозиды долгое время являлись основным средством лечения застойной сердечной недостаточности и сердечной аритмии. Это связано с влиянием этих заболеваний на силу сокращения миокарда при одновременном снижении частоты сердечных сокращений.

Сердечная недостаточность характеризуется невозможностью прокачать достаточный объем крови для поддержания организма. Это может быть связано с уменьшением объема крови или снижением сократительной силы миокарда. Лечение этого состояния фокусируется на снижении артериального давления, чтобы сердцу не нужно было прикладывать много сил для прокачивания требуемого количества крови. Также может быть напрямую увеличена сократительная сила сердца, что позволяет ему преодолеть возникшую нагрузку.

Сердечные гликозиды, такие как дигоксин и дигитоксин, помогают повысить сократительные возможности сердца из-за их положительной инотропной активности.

Сердечная аритмия — это изменение частоты сердечных сокращений в сторону увеличения (тахикардии) или замедления (брадикардии). Тактика лечения этого состояния направлена в первую очередь на устранение тахикардии или фибрилляции предсердий за счет замедления сердечного ритма, как это делают сердечные гликозиды.

Все же из-за вопросов токсичности и дозировки сердечные гликозиды были заменены синтетическими препаратами, такими как ингибиторы АПФ и бета-блокаторы. Они больше не используются в качестве первичной медицинской помощи при аритмии и сердечной недостаточности. Однако, в зависимости от тяжести состояния, они все еще могут назначаться в сочетании с другими видами препаратов.

Показания и противопоказания

Показания

• Хроническая сердечная недостаточность с мерцанием или трепетанием предсердий и быстрым желудочковым ритмом (препарат выбора).
• Пациенты с хронической сердечной недостаточностью, синусовым ритмом, III классом по классификации NYHA.
• Пациенты с сердечной недостаточность соответственно II классу NYHA с синусовым ритмом, у которых улучшилось состояние и они перешли на более низкий класс NYHA после лечения гликозидами.

Противопоказания

• Аритмии с брадикардией.
• Атриовентрикулярные блокады II и III степени.
• Синдром слабости синусового узла.
• Желудочковая тахикардия.
• WPW-синдром.
• Острый инфаркт миокарда.
• Гипертрофическая кардиомиопатия.
• Синдром каротидного синуса.
• Амилоидоз сердца.

Токсичность сердечных гликозидов

Сердечные гликозиды чаще всего используются с лечебной целью, но при этом их токсичность широко признана. Например, американские токсикологические центры сообщили о 2632 случаях, связанных с токсичностью дигоксина, и 17 случаев смерти от дигоксина в 2008 году. [1 — Bronstein, Alvin C.; Spyker, Daniel OiA.; Cantilena, Louis R.; Green, Jody L.; Rumack, Barry H.; Giffin, Sandra L. (2009-12-01). «2008 Annual Report of the American Association of Poison Control Centers’ National Poison Data System (NPDS): 26th Annual Report». Clinical Toxicology. 47 (10): 911–1084]

Сердечные гликозиды влияют на сердечно-сосудистую, нервную и желудочно-кишечную системы, поэтому они могут использоваться для определения эффектов токсичности. Влияние этих соединений на сердечно-сосудистую систему может стать поводом для беспокойства, поскольку они непосредственно воздействуют на функцию сердца посредством оказания инотропного и хронотропного эффекта.

• Благодаря инотропной активности чрезмерная доза сердечного гликозида приводит к увеличению сердечных сокращений, поскольку кальций высвобождается из сердечно-мышечных клеток.
• Токсичность также приводит к изменениям сердечной хронотропной активности, что вызывает множественные виды аритмии и потенциально смертельной желудочковой тахикардии. Эти аритмии являются следствием притока натрия и снижения порога покоя мембранного потенциала в клетках сердечной мышцы. Когда они выходят за пределы узкой дозировки, характерной для каждого сердечного гликозида, эти соединения могут быстро стать опасными.

В общем, прием сердечных гликозидов может помешать фундаментальным процессам, которые регулируют мембранный потенциал. СГ токсичны для сердца, головного мозга и кишечника в дозах, которые могут быть очень быстро достигнуты.

Со стороны сердца наиболее распространенным побочным эффектом является преждевременное сокращение желудочков.

Симптомы гликозидной интоксикации

Хотя острая и хроническая токсичность из-за неправильного приема сердечных гликозидов трактуется одинаково, их некардиологические (внесердечные) клинические проявления различаются.

При острой интоксикации симптомы обычно развиваются в течение нескольких минут до нескольких часов, являются неспецифическими и включают тошноту, рвоту и боль в животе.

Неврологические симптомы — часто неспецифичны и включают слабость и измененный психический статус (например, дезориентация, спутанность сознания, летаргия).

При хронической интоксикации признаки довольно обманчивы, что затрудняет диагностику. Симптомы гликозидной токсичности неспецифичны и включают следующее:

• Анорексия.
• Тошнота.
• Рвота.
• Понос.
• Боль в животе
• Потеря веса.

Неврологические симптомы включают следующее:

• Растерянность.
• Сонливость.
• Дезориентация.
• Состояние бреда.
• Головная боль.
• Галлюцинации.

Визуальные нарушения проявляются следующим образом:

• Светобоязнь.
• Нечеткое зрение.
• Скотомы.
• Снижение остроты зрения.
• Аберрации цветного зрения (например, хромопсия, ксантопсия).

Кардиологические симптомы сходны как при острой, так и при хронической токсичности и включают следующее:

• Сердцебиение.
• Давление в груди.
• Одышка.
• Головокружение.
• Слабость.

Объективные признаки

В ходе физического обследования основное внимание уделяется сердечно-сосудистой, неврологической и пищеварительной системам. По жизненно важным признакам наблюдается брадикардия или тахикардия. При отсутствии приема внутрь алкоголя и других лекарств, воздействия окружающей среды, расстройства щитовидной железы или основной инфекции больной обычно является нормотермическим (температура не повышена).

Результаты объективного обследования по конкретным системам заключаются в следующем:

• Легкие. Чаще всего патологические изменения отсутствуют, хотя могут быть зарегистрированы хрипы.
• Сердце — брадиаритмия или тахиаритмия могут возникать, как правило, на фоне повышенного автоматизма и пониженной проводимости; импульсы могут быть слабыми, иногда нерегулярными.
• Живот — брюшная стенка, как правило, мягкая; может наблюдаться рвота и диарея; рвота может содержать растительные составляющие.
• Кожа — может быть бледной, с повышенным потоотделением и прохладной.
• Неврологические проявления обычно нефокальные, при этом зрачковые рефлексы, чаще всего, не нарушены. В аномальных случаях могут определяться следующие симптомы гликозидной интоксикации:
  • Измененный уровень сознания.
  • Мышечная гипотония.
  • Гипорефлексия.
  • Дизартрия.
  • Атаксия.
  • Горизонтальный нистагм.
  • Общие судороги.

В редких случаях симптомы настолько незначительны, что через какое-то время проходят самостоятельно.

На электрокардиограмме могут быть характерные для дигиталисной интоксикации изменения:

1. Зубец Т двухфазный или ассиметричный отрицательный.
2. Сегмент RS-T смещается ниже изолинии и принимает корытообразную форму.
3. Экстрасистолия или тахикардия желудочков, мерцание желудочков или суправентрикулярная тахикардия.
4. Синусовая брадикардия.
5. Блокада АВ-узла или замедление проводимости через АВ-узел.

Прогноз и осложнения

Каждый год сообщается о тысячах смертей из-за приема сердечных гликозидов, поэтому частота смертельно больных пациентов составляет от 5% до 10%. Эти показатели могут быть значительно выше в странах или сообществах, где часто употребляются народные или лекарственные травы, имеющие в своем составе сердечные гликозиды.

Статистика гликозидной интоксикации по возрастам

Данные Американской ассоциации центров борьбы с ядами (AAЦБЯ) за 2015 года показывают следующие возрастные расстройства из-за воздействия сердечный гликозидов:

• Младенцы и дети до 6 лет — 57%.
• Дети в возрасте от 6 до 19 лет — 18%.
• Пациенты старше 19 лет — 22%.

Прогноз

Употребление без тайных умыслов растений, содержащих СГ, редко приводит к смерти. Однако другие растения, вызывающие развитие подобного синдрома сердечной токсичности (например, аконит), приводят к смерти после своего употребления. Летальные исходы чаще всего связаны с тяжелыми формами аритмии и рефрактерной гиперкалиемией. Выраженность гиперкалиемии предсказывает общий исход и тяжесть осложнений.

Осложнения токсичности при использовании растительного сердечного гликозида являются вторичными по отношению к нарушению тканевой перфузии, вызванной гипотензией, лихорадкой. Чаще всего возникает:

• Припадки гипоксемии.
• Ишемический инсульт.
• Ишемия миокарда.
• Энцефалопатии.
• Острый трубчатый некроз.

Смертность / заболеваемость

Факторы, способствующие повышению заболеваемости и смертности, сходны с факторами, оказывающими влияние на пациентов с отравлением дигоксином. Они в общих чертах разделяются на категории, специфичные для человека и растения.

Предрасполагающие факторы, связанные с человеком:

• Преклонный возраст.
• Наличие сопутствующего заболевания, как вот почечная недостаточность, ишемия миокарда, гипотиреоз, гипоксия и нарушение электролитного состава (например, гипокалиемия, гиперкалиемия, гипомагниемия, гиперкальциемия).

Предрасполагающие факторы, специфичные для растений:

• Вид растения, содержащего сердечный гликозид.
• Часть, попавшая в организм.
• Специфика разновидности гликозидного составляющего, содержащегося в растении.
• Концентрация сердечных гликозидов.

Смертность встречается редко, но случаи болезни, свидетельствующие о смертельных исходах от олеандра, наперстянки, шквала и других родственных растений, существуют. В 2015 году, несмотря на то, что AAЦБЯ сообщила о 2 смертях из 1370 случаев, связанных с гликозидосодержащими растениями, за тот же период было зарегистрировано 18 смертей из 1253 случаев воздействия фармацевтическими сердечными гликозидами

AAЦБЯ отметила умеренно-значительную заболеваемость менее чем на 2% от растительных кардиогликозидов. Напротив, умеренная и серьезная заболеваемость наблюдалась у 48% фармацевтических сердечных гликозидов. Частично это может отражать более низкие концентрации биоактивных сердечных гликозидов в растениях. Кроме того, фармацевтические воздействия обычно чаще всего проявляется у более старшего населения (после 60 лет) и в основном из-за преднамеренного приема внутрь.

Большинство растительных воздействий приходится на детей в возрасте до 6 лет и обычно являются непреднамеренными и не связаны со значимой токсичностью. Более серьезная токсичность возникает при преднамеренных приемах среди подростков и взрослых.

Антидоты сердечных гликозидов

Терапевтические варианты лечения сердечной гликозидной токсичности основаны на следующих действиях:

• Использовании фармакологических антагонистов брадикардии.
• Аннулировании ингибирования Na + -K + -АТФазы.
• Усиленном выведении сердечных гликозидов.

У 40% пациентов с тяжелой кардиотоксичностью на фоне лечения желтым олеандром может восстановиться синусовый ритм через несколько часов без специального лечения, но невозможно точно определить, у кого это наверняка произойдет.

Спонтанное разрешение из-за острого отравления дигоксином реже сообщалось, поскольку подобные данные ограничены. Роль противоядия для лечения хронического отравления дигоксином до конца не выяснена. Ключевые антидоты представлены ниже в таблице.

Показания	Лечение	Доза
Известная или потенциальная токсичность	Несколько таблеток активированного угля	50 г первый раз, затем по 25 г каждые 2-4 ч в течение 24 ч, но также используются другие режимы.
Гиперкалиемия, почечная недостаточность, брадикардия, не реагирующая на атропин, при желудочковой аритмии.	Анти-дигоксин Fab	Два флакона (по 80 мг) в соответствии с клиническим ответом при остром отравлении дигоксином. Один флакон (40 мг) при хроническом отравлении дигоксином, можно повторить, если потребуется, через 1 час. 20-30 флаконов (800-1200 мг) при отравлении острым желтым олеандром.
Гиперкалиемия	Внутривенный инсулин и декстроза	50 мл 50% декстрозы, а затем 10 единиц инсулина короткого действия i.v.
Брадикардия	Внутривенно атропин	0,5-1 мг.
Брадикардия (и, возможно, гиперкалиемия)	Внутривенный изопротеренол (изопреналин) или оральный сальбутамол
Брадикардия и блокада проводимости	Временная сердечная стимуляция	Согласно обычным правилам.

Ключевые моменты

• Сердечные гликозиды — это препараты органического происхождения, которые за счет особенностей своей структуры могут увеличивать силу сердечного выброса без повышения частоты сокращений сердца.
• Наиболее широко используется дигоксин, дигитоксин, относительно часто — строфантин, другие гликозидные препараты менее доступны широкому кругу населения.
• Терапевтическое окно у сердечных гликозидов очень узкое, порой пересекается с токсичностью, именно поэтому они все чаще заменяются синтетическими средствами по типу адреноблокаторов.
• При определении симптомов передозировки обязательно проводится лечение антидотами (атропином, анти-дигоксином Fab, изопротеренолом), хотя в некоторых случаях прояввления интоксикации проходят самостоятельно.
• В тяжелых случаях прием сердечных гликозидов может спровоцировать развитие энцефалопатии, инфаркта миокарда, инсульта, острого трубчатого некроза.

Видео: Почему кардиологи не любят не назначать гликозиды

Источники

1. Bessen HA. Therapeutic and toxic effects of digitalis: William Withering, 1785. J Emerg Med. 1986; 4(3):243-8

2. Сердечные гликозиды — Википедия — свободная энциклопедия

3. Bronstein, Alvin C.; Spyker, Daniel OiA.; Cantilena, Louis R.; Green, Jody L.; Rumack, Barry H.; Giffin, Sandra L. (2009-12-01). «»2008 Annual Report of the American Association of Poison Control Centers’ National Poison Data System (NPDS): 26th Annual Report»». Clinical Toxicology. 47 (10): 911–1084

4. Под ред. проф. Р.Н. Аляутдина. Фармакология: учебник. — 4-е изд., перераб. и доп.. — Москва: “ГЭОТАР-Медиа”, 2010. — С. 377, 423-431. — 832 с.

4.67 avg. rating (91% score) — 3 votes — оценок

СЕРДЕЧНЫЕ ГЛИКОЗИДЫ — Краткий курс лекций по Фармакологии.

Сердечные гликозиды — сложные безазотистые соединения растительного происхождения, которые обладают избирательным кардиотоническим эффектом. Известны полусинтетические гликозиды — метилазид, ацедоксин, строфантидина ацетат.

Лечебные свойства гликозидов при отеках сердечного происхождения установил в 1785 г. английский врач У. Уайтеринг. Токсиколог Е.В. Пеликан (Санкт-Петербург) изучал влияние строфантина на сердце лягушки, С.П. Боткин — терапевт (Москва) разработал схемы дозирования препаратов наперстянки и организовал при клинике лабораторию по изучению фармакологии сердечных гликозидов. Физиолог И.П. Павлов (Санкт-Петербург, Москва) изучал действие сердечных гликозидов на ЦНС, Н.Д. Стражеско (Киев) обосновал принцип внутривенного введения строфантина. Благоприятное влияние гликозидов на трофику миокарда при сердечной недостаточности выявил украинский ученый А.И. Черкес в 1949 г.

Классификация сердечных гликозидов по происхождению.

I.    Препараты группы наперстянки (Digitalis)

1.   Пурпурной (purpurea) — дигитоксин (кардитоксин, дигифтон, кардигин), кордигит, ацетилдигидоксин (ацедоксин).

2.   Шерстистой (lanata) — дигоксин (диланацин, ланикор, ланоксин), целанид (изоланид, ланатозид С), медилазид (бемекор, ланитоп), лантозид.

II.   Препараты группы строфанта (Strophanthus)

1.   Strophanthus Kombe — строфантин-К, строфантидина ацетат.

2.   Strophanthus gratus — строфантин-G (уабаин, строфантин-Г).

III. Препараты ландыша майского (Convallaria majalis) — коргликон, настойка ландыша.

IV. Препараты горицвета весеннего (Adonis vernalis) — настой травы горицвета, адонизид.

V.   Препараты желтушника (Erysimum) — эрихрозид, кардиовален.

VI. Препараты морского лука — клифт (талусин).

Определение биологической активности сердечных гликозидов (стандартизацию) проводят на лягушках, кошках, голубях, устанавливая количество препарата, которое вызывает остановку сердца в систоле у лягушек и в диастоле у кошек и голубей определенной массы.

При гидролизе сердечные гликозиды распадаются на сахаристую часть (гликон) и несахаристую (агликон). Гликон представлен специфическими (глюкоза и др.) и неспецифическими (дигитоксоза и др.) сахарами и определяет фармакокинетику сердечных гликозидов (растворимость в воде, липидах, кислотах, щелочах, прохождение через клеточные мембраны, скорость всасывания в пищеварительном канале, сродство к рецептору, прочность связывания с белками плазмы). Агликон представлен стероидным кольцом и лактонной 6-ти или 5-членной группировкой, что определяет химическое название (карденолиды или буфадиенолиды) и фармакодинамику сердечных гликозидов.

Таблица. Сравнительная характеристика сердечных гликозидов.

Группы Препаратов	Физ-хим. свойства	Адсорбция в киш-ке	Связь с белками	Биотранс- формация	Кумуля-ция	Экскреция	Начало эффекта	Продолж. действия
1. Дигитоксин, ацедоксин, кордигит	Неполяр-ные	Пол-ностью	Прочная	В печени почти полностью	Выражена	С желчью, мочой, фекалиями	2 часа (per os)	2-3 недели
2. Дигоксин, целанид, медилазид, адонизид, настой травы горицвета, лантозид, клифт	Умерен-но поляр-ные	Частично	Менее прочная	Частично в печени	Менее выражено	В основном с мочой, фекалиями	2 часа (per os) 5-30 минут (при введении в вену)	2-7 дней
Строфантин, коргликон	Поляр-ные	Плохая, разру-шаются	Не связывается	Не превращаются	Нет	С мочой	3-10 минут	1-3 дня

Фармакодинамика сердечных гликозидов в основном связана с их влиянием на сердечно-сосудистую, мочевыделительную и нервную систему. Основные фармакологические эффекты сердечных гликозидов.

1.   Положительное инотропное действие (увеличение силы сокращений и укорочение систолы), на электрокардиограмме отмечается повышение амплитуды зубца R, сужение комплекса QRS, сглаживание или инверсия зубца Т.

2.   Отрицательное хронотропное действие (удлинение диастолы и замедление частоты сердечных сокращений, удлинение интервала R-R1).

3.   Отрицательное дромотропное действие (замедление проведения импульсов по проводящей системе сердца). На электрокардиограмме удлинение интервала PQ.

4.   В малых дозах сердечные гликозиды могут вызывать отрицательное батмотропное действие, в больших — положительное батмотропное действие. Последнее характеризуется повышением возбудимости миокардиальных и специализированных клеток миокарда (автоматизм). На электрокардиограмме при этом замечено появление экстрасистол.

Основное действие сердечных гликозидов связано с гемодинамическими эффектами.

1.   Усиление и укорочение продолжительности систолы.

2.   Увеличение минутного, ударного объема (увеличивая силу сокращений и ликвидируя гипосистолию у больных с сердечной недостаточностью).

3.   Удлинение диастолы.

4.   Уменьшение частоты сердечных сокращений (сердечные гликозиды одновременно вызывают брадикардию).

5.   Приближение к норме размеров сердца.

6.   Приближение к норме (уменьшением) венозного давления.

7.   Приближение к норме (увеличением) артериального давления.

8.   Повышение кровоснабжения сердца.

9.   Уменьшение объема циркулирующей крови.

10. Уменьшение отеков.

11. Повышение диуреза.

Специфическим рецептором сердечных гликозидов считают K+, Na+ АТФ-азу. В реализации положительного инотропного эффекта принимают участие различные механизмы, возможно прямое ингибирующее влияние сердечных гликозидов на фермент. Гликозид может также связываться с фосфолипидами мембраны и другими компонентами (аллостерически) непосредственно в близости от активных центров ферментов и модифицировать свойства мембраны. В процессе инотропного влияния гликозиды изменяют содержание ионизированного кальция, свойства сократительных белков миокарда для обеспечения лучшего взаимодействия с кальцием.

Механизм реализации положительного инотропного эффекта можно представить как результат:

I.    Увеличения содержания ионизированного кальция в кардиомиоците, вследствие:

1.   Блокады К+ — Na+ АТФазы (облегчается при взаимодействии с магнием) в результате взаимодействия с SH-группами АТФ-азы, уменьшения содержания внутриклеточного К+, увеличения Na+, стимуляции Na+ — Са2+ обмена.

2.   Усиления трансмембранного тока кальция и освобождения кальция из саркоплазматического ретикулума в результате комплексообразования сердечных гликозидов с Са2+ и элементами биомембран.

3.   Освобождения катехоламинов из лабильных депо и стимуляции цАМФ-зависимых механизмов.

II.   Изменения физико-химических свойств и конформации сократительных белков, что облегчает их взаимодействие с кальцием

III. Освобождения эндогенного дигиталисоподобного фактора

IV. Реализации трофического действия сердечных гликозидов (восстановление показателей энергетического, пластического, липидного обменов и электролитного баланса), снижения потребности в кислороде и расхода энергии.

Сердечные гликозиды оказывают также брадикардический эффект. Уменьшение частоты сердечных сокращений связано со стимулирующим влиянием более сильной ударной волны крови, выбрасываемой из сердца на барорецепторы устья аорты и каротидного синуса, с которых импульсы поступают к центру блуждающего нерва. Рефлексы с барорецепторов потенцируются нейротропными эффектами сердечных гликозидов. Происходит сенсибилизация барорецепторного механизма в каротидном синусе и афферентных волокнах. Сердечные гликозиды могут усилить освобождение ацетилхолина из нервных окончаний, повысить чувствительность холинорецепторов. Сердечные гликозиды замедляют синусовый ритм и атриовентрикулярное проведение, подавляют автоматизм в эктопических очагах предсердий, укорачивают период рефрактерности мышечных клеток. Сенсибилизация барорецепторов усиливает тормозящее влияние идущей от них импульсации на гипоталамические отделы, уменьшая поток симпатической импульсации. Это способствует замедлению ритма, проводимости, понижению возбудимости.

Сердечные гликозиды усиливают диурез, вследствие уменьшения реабсорбции натрия, ускорения метаболизма и уменьшения синтеза альдостерона, улучшения гемодинамики.

На центральную нервную систему сердечные гликозиды оказывают успокаивающее действие, угнетая K+ — Na+ — АТФ-азу нейронов.

Сердечные гликозиды улучшают функцию печени, пищевого канала и других органов.

Показания.

1 Острая (в основном строфантин, коргликон) и хроническая сердечная недостаточность, обусловленная нарушением сократительной активности.

2.             Пароксизмальная тахикардия.

3.   Мерцательная аритмия.

Принципы назначения проводятся с учетом длительности насыщения и достижения необходимой концентрации в крови:

1.   Быстрая дигитализация — быстрое первоначальное назначение нагрузочных (насыщающих) доз и последующий переход на поддерживающие дозы.

2.   Медленная дигитализация — применение поддерживающих доз с самого начала. В некоторых странах выделяют среднюю дигитализацию.

Насыщающие дозы (НД) указаны в таблицах, поддерживающие (ПД) рассчитываются по формулам:

ПД = НД * % элиминации

Для расчета поддерживающих доз дигоксина существуют альтернативные формулы, приведенные в справочных изданиях.

Противопоказания. Выраженная брадикардия, предсердно-желудочковая блокада, нестабильная стенокардия, острый инфаркт миокарда.

Побочные эффекты, наблюдаемые при передозировке сердечных гликозидов, характерны для острого и хронического отравления. Наиболее часто отмечают симптомы:

1.   Желудочно-кишечные (диспепсия, тошнота, нарушение аппетита).

2.   Кардиальные (нарушения ритма и проводимости: брадикардия, политопная экстрасистолия, бигемения, тригемения, частичный или полный предсердно-желудочковый блок).

3.   Неврологические (головная боль, утомляемость, беспокойство, нарушение зрения, в том числе цветового, галлюцинации).

4.   Реже отмечают нарушения водного баланса (уменьшение диуреза, увеличение массы тела), гинекомастию, аллергию (кожные высыпания).

Методы терапии синдрома передозировки сердечными гликозидами (гликозидной интоксикации) включают:

1.   Назначение внутрь активированного угля (других энтеросорбентов), холестирамина (при отравлении дигитоксином, который выделяется желчью).

2.   Атропина сульфат, настойка красавки, капли Зеленина, итроп при брадикардии.

3.   Антиаритмические — дифенин, лидокаин, бета-адреноблокаторы

4.   Препараты калия (панангин — аспаркам, калия хлорид и др.)

5.   Донаторы сульфгидрильных групп (унитиол, таукард, ацетилцистеин и др.).

6.   Комплексоны (NaЭДТА).

7.   Препараты витаминов группы В и Е.

8.   Метаболитные препараты — рибоксин, неотон, фосфаден, цитомак (цитохром С) и др.

9.   Антитела к дигоксину очищенные от глобулинов — FAB-фрагменты (дигитод, дигибид и др.).

10. Камфора

11. Препараты гемокорректоров (крови и плазмозаменителей)

12. Оксигенотерапия

У стофантина К, у строфантина G, коргликона — больше выражено систолическое действие, чем  диастолическое по сравнению с препаратами наперстянки. Эффект строфантина проявляется через 2-10 минут, максимальный через 30-120 минут. Строфантин G обладает несколько более длительным действием по сравнению с строфантином К. Коргликон представляет новогаленовый препарат ландыша, эффект наступает через 3-5 минут, время достижения максимального эффекта подобно строфантину. Коргликон менее токсичен по сравнению со строфантином, больше выражено успокаивающее влияние на ЦНС. Строфантин и коргликон обычно назначают для лечения острой сердечной недостаточности, при отеке легких.

Дигитоксин — наиболее активный гликозид наперстянки пурпурной. Действие начинается через 2 часа, максимальный эффект через 8-12 часов. Больше чем другие препараты наперстянки оказывает диастолическое действие. Может суживать коронарные сосуды. Применяют, главным образом, при хронической сердечной недостаточности, требующей длительного лечения. У больных с явлениями диспепсии или застоя в системе воротной вены применяют в виде свечей.

Дигоксин — препарат наперстянки шерстистой, эталонный медикамент группы сердечных гликозидов. Выраженное систолическое и диастолическое действие, относительно сильный диуретический эффект. Быстрее выводится из организма, чем дигитоксин. Кардиотонический эффект начинается через 30 мин — 2 часа при пероральном введении, через 5-30 мин. при введении в вену. Максимальное действие проявляется в течение 6-8 часов при пероральном и 1-5 часов при внутривенном введении. Применяют дигоксин при хронической недостаточности кровообращения и аритмиях (мерцательной аритмии, пароксизмальной предсердной и узловой тахикардии), в последнее время имеются сообщения о применении при отеке легких и в качестве противоэпилептического средства.

Целанид действует на сердце подобно другим препаратам наперстянки, однако по сравнению с дигоксином, эффект наступает быстрее, кумуляция незначительна. По сравнению со строфантином более сильное брадикардическое действие. Применяют для лечения острой и хронической недостаточности кровообращения.

Настой травы горицвета содержит гликозиды, наиболее активным из которых является адонизид. По характеру действия гликозиды горицвета близки к гликозидам наперстянки, однако менее активны по систолическому действию, менее выражен диастолический эффект, меньше влияют на тонус блуждающего нерва. Они значительно менее стойки в организме, оказывают менее продолжительное действие. При применении терапевтических доз горицвета практически исключена опасность кумуляции. Гликозиды горицвета оказывают больший успокаивающий эффект на ЦНС, чем гликозиды наперстянки. Вместе с тем, препараты горицвета обладают большим раздражающим влиянием на пищевой канал. Применяют препараты горицвета при сравнительно легких формах хронической недостаточности сердца. Их используют также в качестве седативных при вегетоневрозах, дистониях и др. Настой травы горицвета с натрия бромидом и кодеина фосфатом входит в состав микстуры Бехтерева.

Основные негликозидные кардиотоники, применяемые в странах СНГ представлены в классификации:

1.   Адреномиметики и их производные (дофамин, добутамин, добексамин, ибопамин, пренальтерол, ксамотерол и др.).

2.   Ингибиторы фосфодиэстеразы (амринон, милринон, эноксимон и др.).

3.   Метаболитные препараты — глюкагон, рибоксин, неотон, кислота глутаминовая, и др.

Таблица. Сравнительная характеристика основных нестероидных (негликозидных) кардиотоников

№	Препарат	Механизм действия	Путь введе-ния	Эффекты	Показания	Побочные эффекты
1	Дофамин (допамин, допмин)	Стимуляция a и b1-адренорецепторов, дофаминовых рецепторов	В вену капельно	Положительный инотропный, меньше хронотропный, диуретический, улучшение коронарного кровообращения	Сердечная недостаточность, гипотензия, кардиогенный шок, острая почечная недостаточность	Тахикардия, повышение АД, тошнота, рвота, головная боль, тремор
2	Добутамин (добужект, добутрекс)	Стимуляция b1-, меньше a-адренорецепторов	В вену капельно	Положительный инотропный, меньше хронотропный	Кардиогенный шок, тяжелая рефрактерная сердечная недостаточность	Тахикардия, повышение АД, экстрасистолия, диспепсия.
3	Эскандан (ибопамин)	Стимуляция b-адренорецепторов и дофаминовых рецепторов	Внутрь по 2 табл. 3 раза в день	Положительный инотропный, увеличивает МОК, УОК	Хроническая сердечная недостаточность	Тошнота, гастралгия, изжога, тахикардия
4	Амринон (винкоран)	Блокада фосфодиэстеразы	В вену капельно,струйно	Положительный инотропный, сосудорасширяющий	Терапия тяжелой острой рефрактерной к сердечным гликозидам недостаточности	Головная боль, головокружение, тромбоцитопения, гипотензия, тахикардия, аритмия, нарушения функции почек, повышение температуры тела
4	Милринон (коротроп)	Блокада фосфодиэстеразы	В вену капельно,струйно	Положительный инотропный, сосудорасширяющий	Терапия тяжелой острой рефрактерной к сердечным гликозидам недостаточности	Гипотензия, боли в области сердца, гипокалиемия, аритмия

Таблица. Препараты

№	Название Препарата	Форма выпуска	Способ применения
1.	Дигитоксин Digitoxinum	Табл. 0,0001 Супп. 0,00015 г	Вводят перорально и ректально, насыщающая доза в первые 3-5 суток 0,0006-0,0012 г в сутки(в 4 приема через каждые 6 часов), поддерживающая  доза 0,0001-0,00005 г 1 — 2 раза в сутки или через 1-2-3 дня
2.	Дигоксин  Digoxinum	Табл. 0,00025 г Амп. 0,025% 1 мл	Внутрь дигоксин обычно назначают в 1-й день по 0,00025 4 — 5 раз в день, в последующие  дни по 0,00025 1 — 3 раза в сутки. Поддерживающие дозы 0,0005-0,00025 — 0,000125 в сутки.
3.	Целанид  Celanidum	Табл. 0,00025 г Амп. 0,02 % 1 мл	Насыщающая доза при внутривенном введении 0,002 г, перорально 0,005 г Поддерживающая 0,0004 и 0,0005 г
4.	Строфантин  Strophanthinum K	Амп. 0,05 % 1 мл	Терапевтическая доза 0,0005-0,0007 г Поддерживающая 0,00025 мг, вводят в вену на изотоническом растворе NaCl
5.	Коргликон  Corglyconum	Амп. 0,06 % 1 мл	Терапевтическая доза 0,0006-0,0012 г Поддерживающая 0,0003-0,0006 г, вводят в вену на изотоническом растворе NaCl
6.	Настой травы горицвета весеннего  Infusum herbae Adonidis vernalis	ex 6,0 180 мл	По 1 столовой ложке 3-4-5 раз в день
7.	Добутамин  Dobutaminum	Концентрат для инфузий 0,1 г, 0,25 г во флаконах и ампулах, емкостью 5 мл	Приготовляют раствор концентрацией 0,25; 0,5 и 1 г/л, вводят в вену капельно с определенной скоростью