Хгч 5000 ед через сколько овуляция: показания и противопоказания для процедуры. Побочные эффекты

alexxlab 28.03.2021 No Comments

Содержание

Укол ХГЧ. Беременность после укола ХГЧ

С проблемой бесплодия в наши дни, к сожалению, сталкивается очень много пар репродуктивного возраста. Как известно, бесплодие является следствием какого-либо заболевания, которое в данный момент имеется в организме или было ранее. Поэтому для устранения бесплодия пара обязательно проходит ряд обследований, помогающих выявить причину данного состояния. На основании результатов обследования лечащий врач назначит мероприятия по устранению бесплодия, к которым относится стимуляция овуляции уколом ХГЧ.

Когда показана стимуляция овуляции

Стимуляция овуляции является одним из методов устранения бесплодия. Она может быть показана при регулярных ановуляторных циклах, а также при выполнении методов вспомогательных репродуктивных технологий.

Стимуляция овуляции может производиться для зачатия естественным способом, при искусственной инсеминации, а также во время экстракорпорального оплодотворения. Перед проведением стимуляции овуляции паре обязательно назначают обследования для выявления причин бесплодия. Поскольку проблемы с репродуктивной системой могут касаться и женщин, и мужчин, обследование проходят оба партнера. Во время диагностики могут быть выявлены причины ановуляторных циклов, которые достаточно устранить для восстановления естественной овуляции (нарушение эндокринной системы, воспалительные или инфекционные заболевания и т.д.). Также важно проверить «дееспособность» мужских половых клеток. Иногда беременность может не наступать не только из-за ановуляторных циклов, а и вследствие нарушения сперматогенеза.

Для выявления ановуляции женщине в течение нескольких циклов будут назначены следующие исследования:

  • измерение базальной температуры;
  • ультразвуковые исследования;
  • анализы крови на уровень гормонов.

Без нормализации уровня пролактина, гормонов щитовидной железы, а также мужских половых гормонов стимуляция овуляции не проводится.

Стимуляция овуляции уколом ХГЧ

Стимуляцию овуляции начинают с антиэстрогенов нестероидной структуры или с гонадотропных препаратов. Выбор препарата будет зависеть от метода устранения бесплодия, во время которого происходит стимуляция. В среднем, препараты назначают на срок до 12 дней. Это будет зависеть от реакции яичников на проводимую терапию. В период стимуляции овуляции для контроля роста фолликулов женщина будет проходить УЗИ каждые 3-4 дня до тех пор, пока фолликулы не достигнут необходимого размера в 18-20 мм.

Далее пациентке назначают укол ХГЧ. ХГЧ завершает процесс созревания фолликулов и «включает» механизмы овуляции. Также ХГЧ предотвращает регрессию фолликулов и появление фолликулярных кист, которые могут образоваться вследствие нераскрытия созревшего фолликула.

После укола ХГЧ овуляция наступает через 24-36 часов. Далее пациентке назначают график половых актов (в случае естественного оплодотворения), инсеминаций или дату пункции яичников (при проведении ЭКО).

Искусственная инсеминация

Искусственная инсеминация представляет собой внутриматочное введение сперматозоидов партнера или донора для осуществления беременности. Искусственная инсеминация, в большинстве случаев, проводится женщинам с иммунологическим бесплодием, когда в секрете цервикального канала присутствуют антиспермальные антитела, разрушающие сперматозоиды. Также, искусственная инсеминация может быть проведена женщинам без мужа или партнера, которые решили завести ребенка. Процедуру искусственной инсеминации могут проводить со стимуляцией овуляции и в естественном цикле.

Экстракорпоральное оплодотворение

При проведении экстракорпорального оплодотворения стимуляция овуляции проводится для получения максимального количества зрелых яйцеклеток. Этот процесс называется суперовуляция. Существует несколько способов (протоколов) проведения ЭКО. Тем не менее, в любом из них используются гонадотропные препараты, которые стимулируют рост фолликулов и яйцеклеток, а также укол ХГЧ. Способы проведения ЭКО будут отличаться продолжительностью и дозировкой препаратов. Выбор необходимого протокола ЭКО осуществляется лечащим врачом исходя из состояния здоровья пациентки.

Длинный протокол ЭКО начинается с введения блокаторов гипофиза – препаратов гонадотропин рилизинг-гормонов. Это необходимо для контроля естественного гормонального фона женщины.

С 3-5-го дня менструального цикла назначают гонадотропные препараты, стимулирующие рост фолликулов. Эти препараты будут содержать синтетические аналоги фолликулостимулирующего гормона, который в норме вырабатывается гипофизом. Дополнительно может быть назначен лютеинизирующий гормон, который необходим для предотвращения преждевременной овуляции.

Когда фолликулы созрели (что определяется при помощи УЗИ), женщине назначают укол ХГЧ. После укола ХГЧ проводят пункцию яичников примерно через 36 часов (более точные сроки определяет лечащий врач в каждом индивидуальном случае). Пункция яичников представляет собой малоинвазивную процедуру, при помощи которой производят забор яйцеклеток. Во время ЭКО важно получить яйцеклетки до их непосредственного выхода в брюшную полость, иначе в дальнейшем их забрать практически невозможно и стимуляцию необходимо будет повторять заново. Процедуру осуществляют под общим наркозом, поэтому предварительно нельзя есть (за 6-8 часов) и пить (за 2 часа). Во время проведения пункции женщине через влагалище под контролем УЗИ вводят специальную иглу к яичникам. Когда игла достигнет созревшего фолликула, производят забор яйцеклеток с фолликулярной жидкостью. Манипуляцию повторяют с каждым созревшим фолликулом.

Для дальнейшего проведения ЭКО мужчина должен предоставить спермоматериал, который был получен в день пункции. Если используется сперма донора, она должна быть готовка к эксплуатации в этот же день.

Отобранные яйцеклетки и специально обработанный эякулят помещают на среду в чаше Петри для оплодотворения. Среда в чаше Петри максимально приближена по составу к естественной среде маточных труб, где должно происходить зачатие. После оплодотворения наиболее качественные зиготы продолжают культивировать до достижения ими стадии бластоцисты. Культивация продолжается 3-5 дней. Далее эмбрионы пересаживают в матку женщины для дальнейшей имплантации и развития. Обычно пересаживают 1-2 эмбриона, что увеличивает вероятность положительного исхода проведения ЭКО.

В Калининграде ЭКО и другие методы репродуктивных технологий можно сделать в клинике «Центр ЭКО», специалисты которой успешно занимаются устранением бесплодия любой этиологии.

Беременность после укола ХГЧ

Для того чтобы проверить, наступила ли беременность, после укола ХГЧ назначают соответствующие анализы через определенное время:

  • 2-3 недели от овуляции – при естественном оплодотворении;
  • 2 недели от введения сперматозоидов – при искусственной инсеминации;
  • 14 дней – после пересадки эмбрионов после ЭКО.

Выяснить, наступила ли беременность можно при помощи «домашнего» теста-полости, который реагирует на повышение содержания ХГЧ в моче. Однако, наиболее информативным является анализ уровня ХГЧ в крови, который отслеживается в динамике. С помощью анализа крови на уровень ХГЧ можно определить качество течения беременности, ее плодность, а также выявить угрозу внематочной беременности или выкидыша.

Во время беременности уровень ХГЧ будет постоянно увеличиваться в десятки тысяч раз, достигая максимального пика примерно в 200 000 мМЕ/мл к 12-ой неделе. Далее ХГЧ будет постепенно спадать, при этом его уровень все равно будет высоким по сравнению с нормами для небеременной женщины (0-25 мМЕ/мл). Резкое снижение уровня ХГЧ в первом триместре может сигнализировать о появлении угрозы выкидыша, внематочной беременности или замирании беременности.

При многоплодной беременности уровень ХГЧ будет увеличиваться в зависимости от количества плодов: в два раза при двойне, в три – при тройне и т.д.

Уколы ХГЧ во время беременности

В некоторых случаях, при угрозе выкидыша в анамнезе или после ЭКО, для поддержки беременности назначают таблетки или уколы ХГЧ непосредственно во время беременности (в первом триместре). Хорионический гонадотропин поддерживает жизнь желтого тела, которое вырабатывает прогестерон, необходимый для развития ребенка. Именно поэтому ХГЧ так интенсивно увеличивается в первом триместре: до тех пор, пока плацента не сможет синтезировать прогестерон в необходимом количестве самостоятельно, что происходит к 12-ой неделе.

Дозировка и длительность введения поддерживающих препаратов будет отличаться в каждом индивидуальном случае.

Запишитесь на прием по телефону
+7 (4012) 92-06-76

или

воспользуйтесь формой записи:

инструкция по применению, аналоги, состав, показания

Лечение гонадотропинами должно проводиться только врачом-специалистом, имеющим опыт диагностирования и лечения проблем бесплодия. Лечение должно начинаться только тогда, когда другие варианты бесплодия исключены (механическое, иммунное, андрогенное).

Хориомон применяется только с момента наступления половой зрелости, так как до полового созревания препарат может произвести нежелательную стимуляцию яичников. С другой стороны, после менопаузы яичники более нечувствительны к гонадотропинам. До начала лечения чМГ(ФСГ)/ХГЧ пациентка должна пройти гинекологическое и эндокринологическое обследование. Фертильность партнера должна быть проверена, и как пациентка, так и ее партнер должны быть проинформированы о риске гиперстимуляции яичников, а также о риске наступления множественной беременности или самопроизвольного аборта. Также проверяются функции половых органов у партнера. Лечение должно производиться в специально оборудованной больнице. Гиперстимуляция яичников случается в 5-6% случаев у пациенток, принимавших гонадотропные гормоны, обычно на 7-10 день после приема ХГЧ. Риск возникновения гиперстимуляции высок у пациенток с поликистозными яичниками (хроническая гиперандрогенная ановуляция). Разница между приемлемой терапевтической дозой и гиперстимуляцией очень мала. Для того чтобы сократить риск гиперстимуляции, пациентка должна проходить клиническое и эндокринологическое обследование минимум каждые 2 дня во время лечения и в течение 2-х недель после окончания лечения.

Риск гиперстимуляции яичников увеличивается у ановуляторных пациентов, если уровень эстрадиола в плазме выше 1500 пг/мл (5400 пмоль/л), или присутствуют более, чем 3 фолликула диаметром ≥ 14 мм. Риск гиперстимуляции яичников во время подготовки к искусственному оплодотворению повышается, если уровень эстрадиола в плазме выше 3500 пг/мл (12 800 пмоль / л) или присутствует более 20 фолликулов с диаметром ≥ 12 мм. В этих случаях следует прекратить введение чМГ или ФСГ, и не вводить ХГЧ. Так как риск гиперстимуляции яичников выше во время беременности, ановуляторным пациентам, получающим гормональную стимуляцию следует рекомендовать воздерживаться от половых контактов.

Лечение чМГ (или ФСГ) должно быть немедленно прекращено: в случае если концентрация гормонов демонстрирует избыточную реакцию эстрогенов: более 5500 пг/мл (20 200 пмоль/л) и общее количество фолликулов составляет 40 или более.

Гиперстимуляция яичников характеризуется значительной сосудистой проницаемостью, которая способствует быстрому накоплению жидкости в брюшной полости, в грудной клетке и перикарде. В большинстве случаев она проявляется на 5-10 день после приема ХГЧ. Существует три степени тяжести: легкая, средняя, тяжелая. В случае легкой степени гиперстимуляции (1 степень), сопровождаемой незначительным увеличением яичников (от 5 до 7 см), а также повышенной секрецией гормонов и болях в животе, лечение необязательно, но пациентка должна быть проинформирована и оставаться под строгим контролем. В случае умеренной гиперстимуляции яичников (2 степень) с образованием кист (яичники увеличиваются до 8-10 см), а также болях в животе, тошноте и рвоте рекомендуется проводить клиническое обследование и симптоматическое лечение. В случае сгущения крови проводится внутривенная замена плазмы. Тяжелая гиперстимуляция (3 степень, частота возникновения 12 см), а также асцитом, гидротораксом, значительной релаксацией абдоминальных мышц, болью в животе, одышкой, задержкой солей, сгущением крови, повышенной вязкостью крови и агрегацией тромбоцитов. Все эти факторы угрожают жизни пациентки и требуют лечения в условиях стационара до восстановления жизненных показателей, нормализации объема плазмы, почечной перфузии и баланса электролитов. Кисты в яичниках могут образовываться у пациенток, страдающих аменореей вследствие синдрома Штейна-Левенталя. В связи с этим возникают боли различной степени тяжести, что требует прекращения лечения. Множественная беременность возникает в 20% случаев лечения гонадотропинами. В большинстве случаев в результате множественного оплодотворения рождаются близнецы. Риск множественной беременности в период помощи по воспроизведению потомства связан с количеством перемещенных эмбриональных ооцитов. Риск самопроизвольного аборта выше, чем при нормальной беременности, однако он сравним с риском, наблюдаемым у женщин с фертильными проблемами. Риск наступления внематочной беременности выше, особенно у пациенток с патологией труб в анамнезе.

У мужчин

У пациентов, страдающих синдромом Клайнфельтера, при котором повышается выделение гонадотропинов, лечение Хориомоном не даст результата.

Во время лечения гипогонадизма и гипогонадотропного евнухоидизма, особенно у молодых пациентов, должны проводиться клинические и эндокринологические обследования для предупреждения чрезмерного развития половых желез. Следует соблюдать осторожность при лечении мальчиков препубертатного возраста во избежание преждевременного закрытия эпифиза и преждевременного полового развития. Если появляются признаки преждевременного полового созревания, лечение должно быть прекращено.

Необходимо контролировать уровень тестостерона на протяжении всего курса лечения для корректировки дозы ХГЧ для того, чтобы избежать потенциальной десенсибилизации клеток Лейдига.

Хориомон в высоких дозах может вызвать задержку воды у мужчин. Следовательно, рекомендуется применять с осторожностью пациентам с сердечной недостаточностью (латентной или явной), почечной недостаточностью, артериальной гипертензией, эпилепсией, мигренью (в том числе в анамнезе), или астмой. У таких больных Хориомон должен применяться под тщательным наблюдением и в уменьшенных дозах.

Иногда длительный прием ХГЧ может привести к развитию анти-ХЧГ-антител, которые будут ухудшать результат лечения.

У мальчиков

В ряде исследований у пациентов с предшествующей историей безуспешного лечения ХГЧ, биопсия яичек показала более высокую скорость апоптоза сперматогониев по сравнению с мальчиками, страдающими крипторхизмом, которым ранее гормоны не вводились.

Принципы восстановления фертильности у больных с СПКЯ | Чеботникова

Диагностика бесплодия Типичная клиническая картина СПкЯ — результат сочетания симптомов метаболических и репродуктивных нарушений. Согласно принятому в 2003 г. в Роттердаме консенсусу по диагностическим критериям СПкЯ в качестве критериев диагностики СПкЯ должны рассматриваться следующие: нарушение овуляции (олигои ановуляция), маркером которого служат нарушения менструального цикла по типу олигои аменореи; клинические и лабораторные проявления гиперандрогении, наличие ультразвуковых признаков поликистозных яичников в отсутствие других заболеваний со сходной клинической картиной. Для диагностики СПкЯ необходимо наличие как минимум 2 из 3 диагностических критериев. Фактически СПкЯ является функциональным состоянием и «диагнозом исключения»: единственная находка, например увеличение и поликистоз яичников по данным ультразвукового исследования (УЗИ) не является основанием для установления диагноза СПкЯ. Диагностика бесплодия типична, не имеет особенностей и заключается в констатации отсутствия беременности и уточнения ее причины. Бесплодие — отсутствие беременности после 1 года регулярной половой жизни у пациентки, не 38 применяющей никаких методов контрацепции. О первичном бесплодии речь идет в том случае, если у женщины ранее никогда не было беременности. Вторичное бесплодие развивается у женщин, у которых ранее были беременности, независимо от того, чем они закончилась (родами или прерыванием). При СПкЯ преобладает первичное бесплодие, доля вторичного не превышает 15%. Уточнить наличие ановуляции в качестве причины бесплодия позволяет фолликулометрия. методом, наиболее информативным для оценки овуляторной функции яичников, является УЗИ органов малого таза: мониторинг за развитием фолликула в течение менструального цикла позволяет убедиться в наличии или отсутствии овуляции. Современный арсенал препаратов для лечения СПкЯ довольно широк и включает сенситайзеры к инсулину, пероральные контрацептивы, антиандрогены, применяющиеся в протоколах индукции овуляции антиэстрогены и ингибиторы ароматазы, гонадотропины, аналоги гонадотропин-рилизинг-гормона (гнРг) и косметические средства. Прогресс коснулся и хирургии: перестали применяться лапаротомический доступ и клиновидная резекция; в настоящее время манипуляции на яичниках проводятся с помощью лапароскопии в объеме каутеризации яичников. Приоритетная задача лечения больных с СПкЯ заключается в восстановлении овуляторной функции яичников, нормализация которой подразумевает и восстановление фертильности. Цели лечения СПКЯ: 1. Восстановление овуляторного менструального цикла и фертильности. 2. Устранение проявлений андрогензависимой дермопатии. 3. Нормализация массы тела и коррекция метаболических нарушений. 4. Предупреждение поздних осложнений СПКЯ. ВЕСТНИК Репродуктивного Здоровья •• И ю л ь •• 2 0 0 8 Обзоры литературы Наибольшим выбором терапевтических возможностей врач обладает при лечении репродуктивных нарушений. Восстановление фертильности Ановуляторное бесплодие — состояние, при котором абсолютно отсутствует или происходит редко разрыв фолликула и освобождение овоцита в яичниках женщины. Согласно классификации ВОЗ ановуляторное бесплодие подразделяется на 2 группы: 1-я группа: гипогонадотропная ановуляция 2-я группа: нормогонадотропная ановуляция — гипергонадотропная ановуляция — гиперпролактинемическая ановуляция При СПкЯ нарушено развитие фолликулов, что обусловливает ановуляцию и низкое качество овоцитов. СПкЯ относится к самой многочисленной 2-й группе, и его доля составляет почти 30%, при этом вызванное им бесплодие потенциально излечимо. Снижение массы тела Важнейшими патогенетическими звеньями ановуляции при СПкЯ являются инсулинорезистентность и потенцирующее ее ожирение. СПкЯ — самостоятельный фактор, снижающий восприимчивость тканей к инсулину, данный эффект наблюдается независимо от массы тела [3,4]. Инсулинорезистентность является интегральным механизмом формирования цепи репродуктивных нарушений. Избыточная масса тела (индекс массы тела — ИмТ>27 кг/м2) ассоциирована с уменьшением количества овуляторных циклов, а также со снижением эффективности протоколов индукции овуляции. Любые терапевтические вмешательства, позволяющие снизить массу тела у лиц с ожирением и инсулинорезистентностью, создают основу успешного лечения и закрепляют его эффект. В соответствии с клиническими рекомендациями по диагностике и лечению ожирения (1998) Национального института здоровья США (The National Institutes of Health — NIH) оптимальной ИмТ считают 18,5—24,9 кг/м2, приемлемой — 25—27 кг/м2 [5]. Практически достижение такой цели представляет значительные трудности. Уже частичный прогресс (снижение массы тела на 5% от исходной ) приводит к улучшению биохимических показателей (снижению уровня инсулина и биодоступной фракции андрогенов) и позволяет добиться впечатляющих результатов — восстанавления овуляции у 55—80% больных [6—9]. Рекомендации по снижению массы тела при СПкЯ не имеют специфики и не отличаются от прочих программ.При отсутствии эффекта от модификации образа жизни в течение 2-х месяцев должна быть назначена медикаментозная терапия. Применение препаратов, способствующих снижению массы тела (центрального действия – сибутрамин [меридиа] и периферического – орлистат [ксеникал]) в значительной степени повышает эффективность немедикаментозной терапии в снижении массы тела и последующего удержания достигнутых результатов. В программах восстановления фертильности ожирение является поводом для снижения массы тела. При снижении массы тела на 10,2 кг (—3,7 кг/м2) у 67 больных с бесплодием и ожирением (79% — больные СПкЯ) привело к наступлению беременности у 52 (в том числе 18 спонтанных) и рождению 45 детей [10]. Поразителен экономический эффект: до проведения программы по снижению массы тела завершилась рождением только 2 детей у больных с ожирением и бесплодием, при этом затраты на рождение каждого ребенка составили более 275 000 долларов США, а в ходе проведения программы снижения массы тела — только 4600 долларов США. Снижение массы тела исключительно благоприятно и не сопровождается побочными эффектами. Программа снижения массы тела должна рассматриваться в качестве обязательного подготовительного этапа восстановления фертильности при ановуляторном бесплодии у больных с ожирением, и рекомендована в качестве первого этапа восстановления репродуктивной функции. Снижение массы тела повышает эффективность индукции овуляции. Снижение массы тела должно быть подготовительным этапом восстановления фертильности. Рекомендация нормализовать массу тела для восстановления фертильности при СПКЯ имеет уровень доказательности А. Фармакологические методы индукции овуляции целью терапии ановуляторного бесплодия является зачатие, максимально приближенное к естественному: индукция развития единственного фолликула, овуляция, наступление и развитие одноплодной беременности. Лечение ановуляторного бесплодия может проводиться как в виде монотерапии, так и в комбинации с ВРТ (внутриматочная инсеминация и экстракорпоральное оплодотворение — ЭкО) при смешанных формах бесплодия. Использование вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) может быть рекомендовано при сочетании эндокринного бесплодия с мужским бесплодием, бесплодием вследствие эндометриоза или идиопатическим. Алгоритм восстановления фертильности за39 ВЕСТНИК Репродуктивного Здоровья •• И ю л ь •• 2 0 0 8 Обзоры литературы ключается в последовательном выполнении следующих действий: диагностика формы бесплодия, коррекция массы тела и подготовка к беременности, индукция овуляции с постоянным мониторингом и введением триггеров овуляции. Завершающий этап — диагностика беременности. Результативность терапии оценивается по числу рожденных детей (основной критерий) и суррогатным показателям — наличие овуляции и наступление беременности, самопроизвольное прерывание беременности. Безопасность терапии определяется числом осложнений: доля многоплодных беременностей и тяжелого синдрома гиперстимуляции яичников (СгЯ), здоровье рожденных детей. Препараты, используемые для восстановления фертильности, включают следующие группы: 1. Антиэстрогены и ингибиторы ароматазы (кломифена цитрат, тамоксифен, летрозол). 2. гонадотропины: мочевые (человеческий менопаузный гонадотропин — чмг) и рекомбинантные препараты ФСг (фоллитропин альфа) Лг (лутропин альфа), ХгЧ (хориогонадотропин альфа). 3. Аналоги гнРг (агонисты и антагонисты). 4. Сенситайзеры к инсулину (розиглитазон, пиоглитазон, метформин). 5. Препараты других групп, потенцирующие эффекты кломифена (кОк, дексаметазон) При СПкЯ могут быть использованы любые перечисленные препараты и их сочетания, но абсолютной гарантии наступления беременности не дает ни одна из комбинаций. Факторы, влияющие на эффективность терапии Одной из серьезных проблем лечения бесплодия при СПкЯ является высокая чувствительность яичников к препаратам, оказывающим стимулирующее действие на фолликулогенез, с высокой вероятностью развития СгЯ или многоплодной беременности. Соответственно следует стремиться к стимуляции овуляции (но не суперовуляции) с созреванием одного доминантного фолликула и последующим оплодотворением одной яйцеклетки. СгЯ — ятрогения, в основе которой лежит сверхфизиологичный ответ на экзогенное введение прямых стимуляторов овуляции. При тяжелом течении СгЯ яичники резко увеличены, в них формируется множество фолликулярных и лютеиновых кист с развитием гиповолемии, гемоконцентрации, формированием асцита и гидроторакса, острой почечной недостаточности и 40 тромбоэмболии [11]. Существенное снижение результативности стандартных протоколов стимуляции овуляции отмечается у больных с СПкЯ при ИмТ более 28 кг/м2. Поликистозные яичники могут быть резистенты к высоким дозам препаратов, но нередко развивается обратная реакция и гиперергический ответ, сопряженный с развитием СгЯ. Кломифена цитрат кломифена цитрат (кломид, клостилбегит) — наиболее простой в применении среди препаратов, используемых для стимуляции овуляции. Немаловажные его достоинства — экономичность, низкая вероятность развития побочных эффектов и максимально приближенное к идеальной терапевтической цели действие: индукция развития единственного фолликула, имитирующая естественный менструальный цикл. кломифена цитрат — нестероидный антагонист рецепторов эстрогенов, препарат первого ряда для стимуляции овуляции при СПкЯ. Препарат оказывает сильное антиэстрогенное и слабое эстрогенное действие, конкурируя за места связывания с эстрогенами в их собственных рецепторах на всех уровнях репродуктивной системы и не оказывая специфического эстрогенного действия. В гипофизе и гипоталамусе кломифена цитрат действует как агонист рецепторов эстрогенов, стимулируя синтез и секрецию гнРг, и вторично — ФСг и Лг, вызывая ответное развитие и созревание доминантного фолликула. В периферических тканях кломифена цитрат в высоких дозах (>150 мг/сут) действует как антагонист рецепторов эстрогенов, снижая пролиферацию эндометрия. Активность препарата зависит от содержания цис-изомера, транс-изомер малоактивен. Стандартная схема предусматривает назначение препарата в течение 5 дней: начиная со 2—5-го дня менструального цикла, обычно с 5-го по 9-й день. Начальная доза (50 мг/сут) должна рассматриваться как пробный курс. В каждом цикле стимуляции дозу увеличивают на 50 мг/ сут, максимум до 250 мг/сут. цель — достижение овуляции. Эффективность стимуляции возрастает с увеличением дозы, но высокие дозы (более 150 мг/сут) способны вызвать гиперстимуляцию. Эффективная доза при СПкЯ обычно составляет 100—150 мг/сут, при достижении овуляции увеличивать дозу препарата нет необходимости, и лечение продолжается той же дозой препарата. Продолжительность терапии кломифена цитратом лимитирована — не более 6 циклов, ограничение связано с увеличением риска развития рака яичников. максимальный срок, позволяющий выяснить целесообразность стимуляции овуляции кломифена цитратом, — 6 мес, при ВЕСТНИК Репродуктивного Здоровья •• И ю л ь •• 2 0 0 8 Обзоры литературы этом 75% беременностей достигается уже через 3 мес (рис. 1). После восстановления овуляции беременность может наступить спонтанно после отмены препарата. Терапия высокими дозами (более 150 мг/сут) сопряжена с появлением антиэстрогенного эффекта в эндометрии (недостаточная пролиферация или атрофия) и в шейке матки (увеличение плотности цервикальной слизи). Поэтому при увеличении дозы более 150 мг/сут частота наступления беременности снижается [12]. Оценка адекватности стимуляции проводится ультразвуковым методом. критерием эффективности служат визуализация доминантного фолликула и наступление овуляции. Во время стимуляции УЗИ проводят в 1-й день стимуляции, с 5-го дня — ежедневно или через день до наступления овуляции, которая происходит на 6—7-й день после отмены препарата. Эффективность и безопасность. Убедительные данные, доказывающие эффективность применения кломифена цитрата по сравнению с плацебо, приведены в мета-анализе 5 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований (РПкИ) (табл. 1), в которые суммарно были включены 555 пациенток. По данным мета-анациклы стимуляции Рис. 1. Эффективность применения кломифена цитрата при СПКЯ. Данные E. Kousta, 1997. лиза, применение кломифена увеличивает вероятность наступления беременности: отношение шансов (вероятность события в группе лечения по сравнению, в данном случае, с группой плацебо, ОШ) составило 2,37 (при 95% ДИ от 1,43 до 3,94). В последнем систематическом обзоре 12 РПкИ [17] влияние кломифена по сравнению с плацебо еще более убедительно: ОШ 5,8 (при Таблица 1. Данные мета-анализа сравнительной эффективности кломифена цитрата и плацебо (Кохрановский обзор) 41 ВЕСТНИК Репродуктивного Здоровья •• И ю л ь •• 2 0 0 8 Обзоры литературы 95% ДИ от 1,6 до 21,5). Ожидаемая эффективность стимуляции кломифена цитратом: овуляторный цикл достигается у 60—85% пациенток, беременность — у 35—40%, прерывание беременности происходит у 13—16%. Доля многоплодной беременности относительно невелика (4—10%) и, как правило, в основном двойни, практически отсутствует СгЯ [12]. В сравнительном исследовании R.P. Dickey (1996), в котором приняли участие 1744 беременные после стимуляции кломифена цитратом и 3245 женщин, у которых беременность наступила спонтанно, показано, что частота прерывания беременности после стимуляции кломифена цитратом не выше, чем у женщин со спонтанным наступлением беременности [14]. Применение кломифена цитрата безопасно для развития плода: у детей, рожденных после стимуляции овуляции, частота развития врожденных пороков не превышает средних показателей в популяции. Кломифена цитрат — препарат выбора для стимуляции овуляции при СПКЯ. Рекомендация имеет уровень доказательности А. Альтернативные комбинации Несмотря на очевидные достоинства кломифена, 20% женщин остаются к нему резистентными. Неудовлетворительный ответ на стимуляцию кломифеном можно предположить у женщин с ожирением (ИмТ >28 кг/м2), инсулинорезистентностью и гиперандрогенией, гиперсекрецией Лг и в возрасте старше 35 лет. Помимо того что перечисленные факторы уменьшают эффективность любых схем стимуляции, включая применение гонадотропинов, они приводят к получению овоцитов низкого качества и высокой частоте прерывания беременности. Стратегически верным решением в таких условиях будет повышение эффективности терапии двумя способами: провести подготовку к беременности (повысить качество овоцитов) и усилить эффекты кломифена. Потенцирование эффекта кломифена цитрата может быть вызвано применением препаратов Лг или оказывающих синергичное действие препаратов хорионического гонадотропина человека – ХгЧ (мочевой – прегнил, рекомбинантный – овитрель), которые обеспечивают необходимый овуляторный пик Лг: для этого достаточно введения от 5000 до 10 000 Ед ХгЧ (рекомбинантного ХгЧ в дозе 250 мкг или рекомбинантного Лг в дозе от 15 000 до 30 000 мЕД). В качестве альтернативы триггерный механизм можно обеспечить аго42 нистами гнРг. Действие агонистов гнРг будет описано далее. Повысить эффективность стимуляции кломифена цитратом позволяет его комбинация с метформином. В оригинальном исследовании H.Y. Malkawi (2002) показано, что у резистентных к кломифена цитрату женщин добавление метформина в протокол стимуляции в дозе 850 мг/сут дает эффект, сопоставимый с таковым хирургического лечения (электрокаутеризация яичников — ЭкОЯ): овуляция наблюдается в 79,7 и 83,5%, беременность — в 64,1 и 59,8% случаев соответственно [15]. Увеличение эффективности стимуляции (частота овуляции) после 3-месячного лечения метформином показано в мета-анализе трех независимых исследований J. Lord (2003): ОШ 4,4 (при 95% ДИ от 1,96 до 9,85) [16]. комбинированная терапия кломифен цитратом и препаратами гонадотропинов не оправдана вследствие потенцирования их эффектов и возможного развития СгЯ (речь идет о комбинированной терапии, а не о триггерной дозе гонадотропинов). Стоит обсудить вопрос о так называемой адъювантной терапии у резистентных к кломифену женщин. В качестве предварительной терапии, потенцирующей его эффекты, предлагались прогестины, дексаметазон и бромокриптин. Стоит отметить, что мифы об их эффективности довольно устойчивы и сегодня, хотя не имеют под собой реальной почвы (табл. 2). M.E. Parsanezhad и соавт. (2002) провели РПкИ с участием 100 женщин, не ответивших ранее на стимуляцию кломифеном в дозе 150 мг с последующим введением триггерной дозы чмг [17]. У пациенток, получавших бромокриптин (7,5 мг), развитие доминантного фолликула было визуализировано в 25,5% случаев, а в группе плацебо — в 15,1% случаев (p = 0,29). кроме того, не получено различий по частоте овуляции и наступления беременности (следует отметить, что у 15—20% женщин с ановуляторным бесплодием периодически наблюдаются спонтанные овуляторные циклы). В аналитическом обзоре J.I. Beck (2005) провел мета-анализ 12 РПкИ, в котором также было показано отсутствие потенцирующего влияния бромокриптина на наступление беременности: ОШ 1,0 (при 95% ДИ от 0,3 до 3,0) [13]. Напротив, предшествующее лечение кОк потенциально эффективно, о чем свидетельствует результаты мета-анализа 12 РПкИ, выполненного J.I. Beck (2005): ОШ 27,2 (при 95% ДИ от 3,1 до 235,0) [13]. Стимуляция овуляции кломифеном сразу после отмены кОк (продолжительность лечения составила не менее 6 мес) реально повышает ее эффективность. Позитивное действие кОк объяснимо как потенцированием ВЕСТНИК Репродуктивного Здоровья •• И ю л ь •• 2 0 0 8 Обзоры литературы действия кломифена, так и наличием “ребаунд”-эффекта при отмене кОк. монотерапия кОк также приводит к временному к восстановлению овуляции (эффект сохраняется в течении 4-7 мес), однако кОк обладает потенциально более широкими возможностями при СПкЯ: антиандрогенный эффект значительно расширяет рамки применения данной группы препаратов, позволяя нивелировать проявления андрогензависимой дермопатии. Традиционно с этой целью применяются Диане-35, содержащий ципротерона ацетат. Однако Ярина, содержащая меньшее количество этинилэстрадиола (30 мкг) и дросперинон, столь же эффективна при назначении ее с целью восстановлении фертильности, но обладает меньшим количеством побочных эффектов и субъективно лучше переносится. кроме того, метаболически нейтральный дросперинон предпочтителен у пациенток с высоким риском нарушений углеводного обмена. Не менее обсуждаемым является предварительное назначение дексаметазона перед стимуляцией овуляции кломифеном: комбинация кломифена и дексаметазона по сравнению с монотерапией кломифеном увеличивает вероятность наступления беременности: ОШ 11,3 (при 95% ДИ от 5,3 до 24,0). Если эффект кОк объясним с позиций блокады функции яичников и последующей ее нормализации с нормальными уровнями гонадотропинов и андрогенов, то точки приложения дексаметазона остаются неясными [16]. кроме того, в указанных исследованиях обсуждалось только влияние на наступление беременности, но не на ее исходы, такие как доля прерывания беременности и здоровье рожденных детей. В качестве альтернативы кломифена цитрату предлагается ингибитор ароматазы летрозол (фемара). Основной механизм его действия — блокада конверсии тестостерона в эстрадиол. Эффективность стимуляции летрозолом (11,5% беременностей), что в принципе аналогично результату стимуляции кломифеном (8,9%). При сравнении летрозо43 ВЕСТНИК Репродуктивного Здоровья •• И ю л ь •• 2 0 0 8 Обзоры литературы ла и другого ингибитора ароматазы анастрозола показана их практически идентичная эффективность: ОШ 1,9 (при 95% ДИ от 0,4 до 8,9). Преимущества антиэстрогена тамоксифена также не доказаны ни как в качестве монотерапии (ОШ 1,9 при 95% ДИ от 0,4 до 8,9), ни в комбинации с кломифеном: (ОШ 3,3 при 95% ДИ от 0,1 до 91,6). Следует отметить, что если кломифен, использующийся уже более 40 лет, зарекомендовал себя в качестве безопасного препарата, то относительно безопасности ингибитора ароматазы и тамоксифена надежных сведений пока очень немного. Сравнение эффективности кетоконазола (ингибитора стероидогенеза) с кломифеном также не демонстрирует каких-либо его преимуществ: ОШ 2,4 (при 95% ДИ от 0,9 до 6,4) [13]. Гонадотропины гонадотропины используются в качестве препаратов второго ряда при неэффективности кломифена цитрата. Индукция овуляции гонадотропинами обеспечивает вступление в гонадотропинзависимую фазу роста большего количества фолликулов. Оптимально этой цели можно добиться с помощью рекомбинантного ФСг (гонал-Ф фоллитропин-альфа) и рекомбинантного Лг (Люверис р-Лг лютропин альфа). Наличие ФСг является определяющим для формирования Предварительная терапия метформином улучшает результаты стимуляции овуляции кломифеном цитратом. Предшествующая терапия КОК увеличивает частоту наступления беременности при резистентности к монотерапии кломифеном цитратом. Терапия дексаметазоном улучшает результаты стимуляции овуляции кломифеном цитратом, увеличивая частоту наступления беременности Рекомендация имеет уровень доказательности А. Данные рекомендации относятся только к частоте наступления беременности, отчетов по ее исходам недостаточно для принятия решения о безопасности терапии. Предварительная терапия прогестинами, бромокриптином, кетоконазолом предлагавшаяся в исследованиях, которые проводились в 80-х годах прошлого века, не влияет на восстановление овуляции и фертильность, поэтому назначение подобных препаратов женщинам, резистентным к кломифена цитрату, не показано (уровень доказательности А). Таблица 2. Эффективность добавления препаратов к кломифену у резистентных к нему больных с СПКЯ (Beck J.I., 2005) Препарат Отношение шансов 95% ДИ* Критерий кОк 27,2 3,1—235,0 Беременность Дексаметазон 11,3 5,3—24,0 Беременность Бромокриптин 1,0 0,3—3,0 Беременность кетоконазол 2,4 0,9—6,4 Беременность Тамоксифен 1,0 0,5—2,1 Беременность * Различия считаются статистически значимыми, если 95% ДИ не включает 1. Таблица 3. Результаты сравнения эффективности и безопасности чМГ и рФСГ у резистентных к кломифену больных с СПЯ (мета-анализ 3 РКИ: Coelingh Bennink, 1998; Yarali, 1999; Loumaye, 1996) Критерий Отношение шансов Статически значимые различия Овуляция 1,19 0,78—1,80 Нет Беременность 0,95 0,64—1,41 Нет Прерывание беременности 1,26 0,59—2,70 Нет многоплодная беременность 0,44 0,16—1,21 Нет СгЯ 1,55 0,50—4,84 Нет * Различия считаются статистически значимыми, если 95% ДИ не включает 1. 44 ВЕСТНИК Репродуктивного Здоровья •• И ю л ь •• 2 0 0 8 Обзоры литературы пула растущих и отбора доминирующих фолликулов. Для обеспечения этого процесса необходимо поддержание определенных концентраций ФСг и Лг, имитирующих естественный цикл. С этой целью используются препараты чмг (комбинация ФСг и Лг в равной концентрации) или монокомпонентный препарат ФСг. Результативность стимуляции гонадотропинами довольно высока — беременность наступает в 12,2—30% случаев, однако доля многоплодной беременности достигает 34% и тяжелого СгЯ — 4,6%. Ранее предполагалось, что состав препарата с равным содержанием гонадотропинов не вполне адекватен при СПкЯ, когда высока концентрация эндогенного Лг. На появление высокоочищенного чмг, а потом и рекомбинантного ФСг (рФСг) возлагались большие надежды. При сравнении рекомбинантного ФСг и чмг в РкИ (табл. 3) показана их практически полная идентичность, как по результативности стимуляции, так и о частоте развития осложнений [18—20]. кроме того, в единственном рандомизированном исследовании низкие дозы гонадотропинов не проявили преимуществ по отношению к стандартному режиму рФСг [21]. В систематическом обзоре M. van Wely (2003) сравнивались различные режимы низких доз рФСг: отличий по клинически значимым исходам от стандартных доз не получено. Для стимуляции овуляции больным с СПкЯ назначают преимущественно схемы монотерапии гонадотропинами с введением триггеров овуляции. Приведенные результаты не позволяют рассматривать рФСг как панацею и препарат выбора для восстановления фертильности у больных с СПкЯ. Основные осложнения применения гонадотропинов (СгЯ и многоплодная беременность) — результат одновременного развития множества фолликулов, что довольно типично для больных с СПкЯ. Существование риска развития СгЯ делает применение чмг или рФСг при СПкЯ значительно более сложной задачей, чем использование кломифена, и диктует необходимость проведения УЗ-мониторинга в цикле стимуляции как обязательного условия безопасного ведения больных. гормональный маркер (Е2) служит для своевременной диагностики СгЯ. Вероятность развития осложнений (многоплодной беременности и СгЯ) зависит от типа препарата, его дозы и используемой схемы его применения. При использовании такого мощнго инструмента, как гонадотропины, лечащему врачу приходится находить точку равновесия между эффективной и безопасной стимуляцией. Число созревающих фолликулов может быть увеличено путем применения комбинированных схем, включающих препараты чмг или рФСг и кломифен в различных вариантах. Эффективность поПрименение гонадотропинов (рФСГ, рЛГ) при СПКЯ оправдано при неэффективности первой линии терапии (кломифена цитрата). Добавление к гонадотропинам аналогов ГнРГ не увеличивает частоту наступления беременности при СПКЯ. Добавление к гонадотропинам аналогов ГнРГ увеличивает риск развития СГЯ при СПКЯ. Применение аналогов ГнРГ оправдано лишь при слабой эффективности гонадотропинов. Рекомендация не использовать аналоги ГнРГ при стимуляции гонадотропинами имеет уровень доказательности В. добных комбинаций составляет 20—30% и почти 30% стимуляций заканчивается неудачей из-за эндогенного пика Лг. Поэтому в последние годы внимание специалистов привлечено к аналогам гнРг (агонисты и антагонисты). Агонисты гнРг представляют собой синтетические аналоги декапептида гнРг, у которых увеличена активность благодаря замещению некоторых аминокислот. Основной механизм действия — обратимая блокада эндогенного ритма секреции гнРг, что предупреждает «паразитарный» пик Лг. Наличие препаратов с ежедневным введением и депонированных форм позволяет варьировать продолжительность введения аналогов гнРг (люкрин-депо, декапептил-депо, золадекс, декапептил дейли). Длинный протокол предусматривает введение агонистов гнРг в начале фолликулярной или середине лютеиновой фазы предшествующего цикла. В коротком протоколе введение аналогов гнРг проводится в начале фолликулярной фазы практически одновременно с чмг или рФСг. Однако у больных с СПкЯ добавление в схему терапии аналогов гнРг не только не увеличивает частоту наступления беременности, но приводит к существенному увеличению риска развития осложнений: ОШ развития тяжелых форм СгЯ составляет 3,15 (при 95% ДИ от 1,48 до 6,70) [18]. В группе больных, получающих монотерапию гонадотропинами, риск развития СгЯ значительно снижается — ОШ 0,20 (при 95% ДИ от 0,08 до 0,46). Аналоги гнРг в силу высокой вероятности побочных эффектов (в первую очередь СгЯ) не показаны для проведения стимуляции пациенткам с СПкЯ [18]. Аналоги гнРг могут быть использованы при слабой эффективности гонадотропинов на третьем этапе стимуляции овуляции. Введение Лг или агонистов гнРг в пульсирующем режиме, имитирующем естественный цикл, было предложено в качестве одного из методов восстановления фертильности с гарантирован45 ВЕСТНИК Репродуктивного Здоровья •• И ю л ь •• 2 0 0 8 Обзоры литературы но низким риском развития осложнений стимуляции. Это объясняется тем, что пульсирующее введение гонадотропинов с помощью цикломата («Ферринг») предполагает индукцию и рост 1—2 фолликулов. метод эффективен при лечении гипогонадотропного гипогонадизма; первые результаты его использования при СПкЯ были многообещающими, однако ограниченное число наблюдений [22] и кратковременность использования (1—3 цикла) не позволяет сделать определенных выводов и сформулировать рекомендации [21]. кроме того, высокая стоимость метода будет ограничивать его применение. Десенситизация Неудовлетворительный ответ на стимуляцию кломифена цитратом развивается у 30% больных с СПкЯ вследствие характерных высокоамплитудных асинхронных пиков Лг. Предварительная подготовка к индукции овуляции у резистентных женщин заключается в десенситизации гипофиза — уменьшении секреции Лг после введения аналогов гнРг. Содержание гонадотропинов, Т и Е2 снижается, при длительном введении гнРг уменьшается объем яичников. метод стандартно используется у женщин, резистентных к индукции овуляции. класс гнРг, синтезированный в 1971 г. для проведения протоколов стимуляции овуляции, впоследствии был разделен на группы агонистов и антагонистов гнРг. Агонисты гнРг — стимуляторы секреции гонадотропинов, быстро вызывающие выброс гонадотропинов и десенситизацию гипофиза. Действие антагонистов гнРг второй группы состоит из двух фаз: при введении вызывается кратковременный подъем уровня гонадотропинов («flare-up» эффект), но затем при продолжающемся введении препарата рецепторы аденогипофиза теряют чувствительность и секреция гонадотропинов резко снижается, наступает стойкая десенситизация гипофиза, что позволяет предотвратить преждевременный пик Лг. Антагонистам гнРг отводилась роль так называемой обратимой лекарственной гипофизэктомии или медикаментозной кастрации («downрегуляция»). Агонисты гнРг способны вызвать быструю десенситизацию и применяются в коротких протоколах. С той же целью, но с худшими результатами применялась схема предварительного лечения с использованием кОк в протоколах ЭкО с антагонистами гнРг и рФСг [23]. Предварительные исследования дали обнадеживающие результаты. В рандомизированном исследовании эффективности предварительного лечения кОк приняли участие 425 пациенток. При практически равной частоте наступления беременности — 22,9% кОк и 27,5% плацебо — доля преждев46 ременного прерывания беременности на фоне протоколов с агонистами гнРг была статистически значимо выше у подготовленных кОк: соответственно 36,4 и 21,6% (при 95% ДИ от –28,4 до –2,3) [23]. Накопление фактических данных дало основания для изменения мнения: эффективность предварительного назначения аналогов гнРг в 3 рандомизированных исследованиях с участием 239 женщин с СПкЯ была проанализирована в систематическом обзоре Е. Hughes (2003) [24]. Стимуляция овуляции проводилась рФСг/чмг. В итоге было показано отсутствие эффективности десенситизации гипофиза аналогами гнРг у резистентных к кломифена цитрату больных — частота наступления беременности не превышала таковую в группе контроля: ОШ 1,50 (при 95% ДИ от 0,72 до 3,12). Более того, выявлена явная тенденция к увеличению частоты развития СгЯ средней и тяжелой степени при использовании аналогов гнРг в длинном протоколе ЭкО — 20,4% [25]. Аналоги гнРг не рекомендованы к применению у больных с СПкЯ. Несмотря на высокий уровень анализируемых РкИ, вследствие небольшой выборки решено присвоить этой рекомендации уровень В. Десенситизация гипофиза аналогами ГнРГ при резистентности к кломифена цитрату неэффективна. Применение аналогов ГнРГ увеличивает частоту развития СГЯ средней и тяжелой степени. Рекомендация не применять аналоги ГнРГ у больных с СПКЯ, резистентных к кломифена цитрату, имеет уровень доказательности В. Препараты, модифицирующие чувствительность к инсулину Четкая ассоциация между гиперинсулинемией и ановуляцией подтверждает необходимость снижения концентрации инсулина. Снижение массы тела помогает решить проблему, однако существует довольно заметная группа больных с гиперинсулиемией при нормальной массе тела. Итак, назначение препаратов, позволяющих улучшить чувствительность к инсулину, должно рассматриваться как один из методов подготовки восстановления фертильности. Феномен снижения чувствительности («downрегуляция») описан для многих регуляторных систем. Подобный механизм лежит в основе формирования инсулинорезистентности. Снижение чувствительности к инсулину происходит в результате длительной и избыточной стимуляции инсулиновых рецепторов, вследствие которой развивается феномен «ускользания», и ВЕСТНИК Репродуктивного Здоровья •• И ю л ь •• 2 0 0 8 Обзоры литературы ранее отвечавшая на стимуляцию ткань теряет чувствительность, — происходит формирование порочного круга: инсулинорезистентность — компенсаторная гиперинсулинемия, выходом из которого может быть применение препаратов, модифицирующих чувствительность к инсулину. В соответствии с точками приложения их действия препараты делят на две группы: 1. Уменьшающие инсулинорезистентность, и соответственно повышающие чувствительность к инсулину. к ним относят бигуаниды (метформин), тиазолидиндионов (глитазоны) и D-chiro-inositol. 2. Подавляющие всасывание углеводов в кишечнике — такие, как ингибиторы -глюкозидазы и балластные вещества. Бигуаниды. В настоящее время из всех препаратов группы бигуанидов применяется лишь метформин (Сиофор®, «Берлин-Хеми/менарини»). метформин не влияет на секрецию инсулина, поэтому его эффекты принято обозначать не как истинно гипогликемические, а как антигипергликемические. Под воздействием метформина происходит увеличение чувствительности мышечной ткани к инсулину на 20—50%, его эффект в жировой ткани менее выражен. метформин подавляет печеночный глюконеогенез, усиливает анаэробный гликолиз в тонкой кишке, что замедляет процесс поступления глюкозы в кровь после приема пищи и снижает уровень постпрандиальной гипергликемии. В целом метформин позволяет лишь отчасти решать задачу преодоления инсулинорезистентности, устраняя ее преимущественно в печени. метформин — слабый аноректик, уменьшение потребления пищи ведет к снижению концентрации глюкозы и снижению избыточной массы тела за счет жировой ткани. Однако при СПкЯ эффекта снижения массы тела не наблюдается [16], поэтому назначение его с целью снижения массы тела не имеет смысла. метформин назначают 1—3 раза в сутки, максимальная доза не превышает 2,25 г (Сиофор®, «Берлин-Хеми/менарини»). Препарат противопоказан во время беременности, но это не мешает назначать его с целью восстановления фертильности с последующей отменой при достижении эффекта. Ограничение наложено вследствие недостаточной изученности его безопасности у беременных (тератогенный эффект и отклонения в развитии детей). Безусловный интерес представляет использование метформина для восстановления фертильности [26]. к настоящему времени накоплен достаточный материал: метформин в качестве монотерапии действительно восстанавливает овуляцию: ОШ 3,88 (при 95% ДИ от 2,25 до 6,69, р<0,0001) [20]. Эффективность терапии определяется продолжительностью [22]. Достойное место в клинической практике должен занять и феномен потенцирования эффекта кломифена метформином: 76% овуляторных циклов по сравнению с 46% овуляторных циклов при монотерапии кломифеном [27]. Несмотря на удачный результат и восстановление овуляторных циклов, вторая по значимости цель не достигается: монотерапия метформином не влияет на вероятность наступления беременности: ОШ 2,76 (при 95% ДИ от 0,85 до 8,98, р=0,09). Возможно, подобные результаты могут объясняться преобладанием больных с выраженным ожирением в анализируемых группах, которое является самостоятельным мощным негативным фактором, поэтому данный факт требует продолжения исследований. Особенность метформина заключаются в том, что он очень эффективно потенцирует, как уже указывалось ранее, эффект стимуляции кломифеном: ОШ 4,40 (при 95% ДИ от 1,96 до 9,85, р=0,0003) у резистентных к кломифену больных [16]. Очевидно, низкая результативность кломифена наблюдается у больных с высокой массой тела, поэтому комбинация кломифена и метформина взаимоусиливает их действие: число овуляторных циклов увеличивается с 27 до 75%, вероятность наступления беременности — с 7 до 55% [16]. Исследования особенностей течения беременности после применения метформина в сочетании с кломифеном — наиболее сложная часть анализа. В современных публикациях данные РПкИ отсутствуют. При терапии метформином масса тела остается стабильной, несмотря на явное клиническое улучшение и благоприятную динамику биохимических маркеров [28]. Предварительное назначение метформина больным СПкЯ не улучшает результаты ЭкО [29]: в мета-анализе 8 РПкИ терапия метформином с последующей стимуляцией овуляции гонадотропинами не увеличивает вероятность наступления беременности и рождения живых детей. Возможность развития СгЯ действительно снижается: ОШ 0,21 (95% ДИ от 0,11 до 0,41). Глитазоны (тиазолидиндионы) — синтетические лиганды PPARγ, которые располагаются преимущественно в ядрах клеток мышечной и жировой ткани, а также печени. Соединяясь с ядерными рецепторами PPARγ, глитазоны вызывают активацию в основном пострецепторного звена метаболизма углеводов и липидов. Другими словами, глитазоны потенцируют (усиливают) действие собственного эндогенного инсулина во всех периферических тканях, вторично снижая его базальную концентрацию в крови. 47 ВЕСТНИК Репродуктивного Здоровья •• И ю л ь •• 2 0 0 8 Обзоры литературы Сенситайзеры к инсулину в качестве монотерапии эффективно восстанавливают овуляцию. Сенситайзеры к инсулину и кломифен потенцируют эффект друг друга при стимуляции овуляции и наступлении беременности. Рекомендация имеет уровень доказательности А. Все три оригинальных препарата (троглитазон [резулин] пиоглитазон [актос, пиоглар] розиглитазон [авандия]) были зарегистрированы практически одновременно в 1997—1999 гг., однако спустя 2 года была выявлена высокая гепатотоксичность троглитазона, и в 2000 г. препарат был запрещен для клинического применения. Сейчас с успехом применяются два препарата — пиоглитазон и розиглитазон. Проходит регистрацию комбинированный препарат метформина и пиоглитазона (авандамет). Применение троглитазона как при монотерапии, так и в комбинации с кломифеном, существенно увеличивает долю овуляторных циклов. В многоцентровом РПкИ (n=305) троглитазон в дозе 300 и 600 мг/сут потенцировал восстановление овуляции у 50 и 57% больных соответственно, в группе плацебо овуляция наблюдалась только у 12% [30]. Сенситайзеры к инсулину восстанавливают овуляторную функцию благодаря улучшению чувствительности к инсулину и последующему снижению базальной гиперинсулинемии и продукции андрогенов яичниками [31]. Пиоглитазон назначают один раз в сутки, суточная доза 30 мг (максимум 45 мг). Противопоказания к применению глитазонов практически аналогичны таковым у метформина, однако ввиду гепатотоксичности одного из препаратов более жесткими остаются ограничения, обусловленные функцией печени. В частности, необходим мониторинг уровня трансаминаз (аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы) во время лечения. контроль за уровнем трансаминаз проводят до лечения, через 2 мес и в дальнейшем 1 раз в год. глитазоны эффективно восстанавливают овуляторную функцию у больных с СПкЯ и ожирением, резистентных к метформину; сдерживающим моментом и наибольшим препятствием сегодня является более высокая стоимость препаратов. D-chiro-inositol — медиатор действия инсулина на пострецепторном этапе [32]. У женщин с инсулинорезистентностью и СПкЯ снижены содержание и соответственно активность D-chiroинозитолфосфогликана, который является медиаторам действия инсулина на пострецепторном уровне [33]. Первое испытание препарата (1999) 48 показало его хорошую эффективность, сравнимую с эффективностью препаратов, модифицирующих действие инсулина других фармакологических групп. В 1999 г. проведено первое РПкИ у 44 женщин с СПкЯ и ожирением. D-chiroinositol назначали в течение 6 нед в дозе 1200 мг/ сут [34]. Препарат рассматривался как один из препаратов выбора, однако в последующих исследованиях его терапевтические возможности не подтвердились, и интерес к изучению D-chiroinositol снизился. Акарбоза — ингибитор фермента -глюкозидазы, который участвует в расщеплении олигосахаридов до моносахаридов в желудочнокишечном тракте. В результате замедления и частичного предотвращения всасывания углеводов снижаются продукция и секреция инсулина, т.е. уменьшается гиперинсулинемия. Акарбоза практически не дает системного эффекта, ее биодоступность составляет 2%, а действие ограничено кишечником. В 2005 г. опубликованы предварительные результаты РПкИ с участием 30 женщин с СПкЯ и ожирением. Акарбозу назначали в течение 6 мес в дозе 150 мг/сут. Авторы оценивали преимущественно суррогатные маркеры: отмечено снижение уровня Т, уровень базального инсулина не изменился. мониторинг овуляции не проводили, но у 9 из 15 (60%) женщин восстановился регулярный менструальный цикл по сравнению с отсутствием эффекта в группе плацебо. ИмТ снизился несущественно [35]. Таким образом, терапия акарбозой дает более чем скромный результат. Хирургическое лечение Эффективность хирургического вмешательства при СПкЯ установлена эмпирически: наблюдалось спонтанное восстановление менструальной функции у больных с СПкЯ, оперированных с целью морфологического исследования ткани яичников [36—37]. Почти на протяжении 30 лет клиновидная резекция оставалась единственным методом лечения больных с СПкЯ. Операция проводилась лапаротомическим доступом с удалением до 75% ткани яичников, что довольно часто сопровождалось развитием спаечного процесса. Причина эффективности и восстановления нормальной функции яичников при уменьшении фолликулярного пула до настоящего времени остается неясной. Наиболее распространенной является точка зрения о том, что результат достигается за счет уменьшения андрогенсекретирующей стромы, однако подобный эффект восстановления овуляции спонтанно наблюдается и в старшей возрастной группе. Одним из предположений является снижение аномальной продукции антимюллерова гормона гранулезной тканью яичников. ВЕСТНИК Репродуктивного Здоровья •• И ю л ь •• 2 0 0 8 Обзоры литературы 49 ВЕСТНИК Репродуктивного Здоровья •• И ю л ь •• 2 0 0 8 Обзоры литературы Применение метформина более эффективно, чем ЭКОЯ лапароскопическим доступом при восстановлении фертильности у резистентных к кломифену больных с СПКЯ и избыточной массой тела. Рекомендация имеет уровень доказательности А. Эффективность ЭКОЯ лапароскопическим доступом с целью индукции овуляции при СПКЯ сравнима с эффективностью применения гонадотропинов. Доля многоплодной беременности после ЭКОЯ ниже, чем при применении гонадотропинов. Рекомендация имеет уровень доказательности В. Хирургическое лечение лапаротомическим доступом сопровождается образованием спаечного процесса у 40—90% больных, поэтому, несмотря на восстановление овуляции у подавляющего числа оперированных больных (90%) в действительности беременность наступает не более чем у 60% [38]. Эндоскопические методы вследствие малой травматизации позволяют избежать обширного спаечного процесса. При вмешательстве на яичниках во время операции возможно сразу устранить другую патологию, которая может являться причиной сочетанной формы бесплодия. Преимуществами эндоскопического метода являются и его малая травматичность, сокращение времени пребывания в стационаре и хороший косметический эффект. Различают следующие методы хирургического вмешательства: 1. Лапароскопическая биопсия. 2. Диатермокаутеризция. 3. Электрокаутеризация. 4. Лазерная вапоризация. ляция — 78,8%, беременность — 58,5%, прерывание беременности — 15,9%, многоплодная беременность — 2,1%, эктопическая беременность — 1,6%. С целью оценки распространенности спаечного процесса повторная диагностическая лапароскопия проведена 343 больным: наименьшая частота спаечного процесса наблюдалась после множественной биопсии яичников, максимальная — после классической лапаротомии и клиновидной резекции (90%). Спаечный процесс развился после лапароскопической каутеризации у 30% пациенток, после лазерной вапоризации — у 50%. Очевидно, что ни один из методов хирургического вмешательства не позволяет избежать образования спаек, которые в дальнейшем осложняют проведение протоколов стимуляции овуляции и ЭкО. С практической точки зрения наиболее интересные данные сравнительной эффективности ЭкОЯ лапароскопическим доступом и индукции овуляции гонадотропинами у больных с СПкЯ, резистентных к кломифену, были получены в мета-анализе C. Farquhar (2006) [39]. В мета-анализ были включены 6 исследований, отвечающих критериям включения. Различий по вероятности наступления беременности между ЭкОЯ и стимуляцией гонадотропинами не получено: ОШ 1,04 (при 95% ДИ от 0,74 до 1,99). Вероятность многоплодной беременности после ЭкОЯ ниже (1%), чем при использовании гонадотропинов (16%), ОШ 0,13 (при 95% ДИ от 0,03 до 0,59). Вероятность преждевременного прерывания беременности в обоих случаях одинакова: ОШ 0,81 (при 95% ДИ от 0,36 до 1,86). Хирургическое Рисунок 2. Алгоритм восстановления фертильности. 1 модификация образа жизни: диета, снижение массы тела, физические нагрузки 5. Демедулляция. 2 Описан малотравматичный метод трансвагинальной вапоризации яичников под контролем Планирование беременности: фолиевая кислота 400-800 мкг/сут УЗИ. Благодаря вагинальному доступу полностью удается избежать косметических дефектов. метод имеет ограниченное применение в связи с высоким риском развития осложнений. 3Если модификация образа жизни неэффективна, при нормальной функции почек прием метформина (Сиофор) 500-2000 мкг/сут и/или сибутрамина (меридиа) 10-15 мг/сут. Ретроспективный анализ результатов хирур4 При восстановлении овуляции гического лечения 1803 пациенток с СПкЯ (лапаротомия и клиновидная резекция, лапароскопия и электрокаутеризация яичников — ЭкОЯ, лазерная вапоризация и множественная биопсия) продолжить прием метформина (Сиофор) до 12 мес. В отсутствии эффекта кОк на 6 мес. с последующей стимуляцией овуляции кломифеном позволил сравнить их эффективность [38]. Все методы хирургического вмешательства имели практически одинаковую результативность: ову50 5 Беременность: прекращение приема метформина 6 Бесплодие: стимуляция овуляции кломифеном, гонадотропинами, аналогами гнРг, ЭкО ВЕСТНИК Репродуктивного Здоровья •• И ю л ь •• 2 0 0 8 Обзоры литературы лечение не дает никаких преимуществ в вероятности наступления и сохранения беременности по сравнению с гонадотропинами у больных с СПкЯ, резистентных к кломифену. В качестве преимущества ЭкОЯ может лишь обсуждаться низкая частота многоплодной беременности. В то же время отдаленные последствия хирургического вмешательства на функцию яичников неизвестны. С этой точки зрения пристальный интерес вызвала работа S. Palomba [40]. В РПкИ были включены пациентки с избыточной массой тела, резистентные к кломифену, которые в течение 6 мес получали предварительную терапию метформином (1700 мг/сут) или плацебо. Пациентки, получавшие метформин (n=210), были подвергнуты диагностической лапароскопии. ЭкОЯ проведена пациенткам, получавшим плацебо (n=231). Овуляция была достигнута у 54,8% больных после приема метформина и у 53,2% после ЭкОЯ. Статистически значимые различия Литература

1. Синдром поликистозных яичников: Руководство для врачей. Под ред. И.И.Дедова, Г.А.мельниченко. — м.: ООО «медицинское информационное агенство», 2007.

2. Balen A.H., Conway G.S., Kaltsas G. Polycystic ovary syn-drome: the spectrum of the disorder in 1741 patients. Hum Reprod. 1995;10(8):2107—2111.

3. Ferrannini E., Natali A., Bell P. on behalf of the European Group for the Study of Insulin Resistance (EGIR). Insulin resistance and hypersecretion in obesity. J Clin Invest. 1997; 100: 1166—1173.

4. Dunaif A., Segal K.R., Futterweit W. Profound peripheral insulin resistance, independent of obesity, in PCOS. Diabetes 38:1165-1174, 1989

5. Krauss R.M., Winston M., Fletcher B.J. Obesity: impact on cardiovascular disease. Circulation. 1998 Oct 6;98(14):1472-6.

6. Despres J.P., Lemieux I., Prud’homme D. Treatment of obesity: need to focus on high risk abdominally obese patients. BMJ. 2001 Mar 24;322(7288):716-20.

7. Guzick D.S., Wing R., Smith D. Endocrine consequences of weight loss in obese, hyperandrogenic, anovulatory women. Fertil Steril 1994; 61: 598-604.

8. Pasquali R., Gambineri A. Effect of long-term treatment with metformin added to hypocaloric diet on body composition, fat distribution, and androgen and insulin levels in abdominally obese women with and without the PCOS. JCE&M. 2000 Aug;85(8):2767-74.

9. Пищулин А.А. Синдром поликистозных яичников: патогенез, диагностика, лечение автореф дмн, 2002.

10. Clark A.M., Thornley B., Tomlinson L. Weight loss in obese infertile women results in improvement in reproductive out-come for all forms of fertility treatment. Hum Reprod 1998; 13: 1502-5.

11. Schenker J.G. Clinical aspects of ovarian hyperstimula-tion syndrome. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 1999 Jul;85(1):13-20.

12. Kousta E., White D.M., Franks S. Modern use of clomi-phene citrate in induction of ovulation. Hum Reprod Update. 1997 Jul-Aug;3(4):359-65

13. Beck J.I., Boothroyd C., Proctor M. Oral anti-oestrogens and medical adjuncts for subfertility associated with anovulation. Cochrane Database Syst Rev. 2005 Jan 25;(1): CD002249. Review.

14. Dickey R.P., Taylor S.N., Curole D.N. Incidence of spon-taneous abortion in clomiphene pregnancies. Hum Reprod. 1996 Dec;11(12):2623-8.

15. Malkawi H.Y., Qublan H.S., Hamaideh A.H. Medical vs. surgical treatment for clomiphene citrate-resistant women with PCOS. J Obstet Gynaecol, 2003; 23(3): 289-93.

16. Lord J.M., Flight I.H., Norman R.J. Metformin in PCOS: systematic review and metaanalysis BMJ 2003;327:951

17. Parsanezhad M.E., Alborzi S., Jahromi B.N. A prospec-tive, double-blind, randomized, placebo-controlled clinical trial of bromocriptine in clomiphene-resistant patients with PCOS and nor-mal prolactin level. Int J Fertil Womens Med. 2002 Nov-Dec;47(6):272-7.

18. Nugent D., Vandekerckhove P., Hughes E. Gonadotro-phin therapy for ovulation induction in subfertility associated with PCOS. Cochrane Database Syst Rev. 2000; (4): CD000410.

19. Wely M., Bayram N., Veen F. Recombinant FSH in al-ternative doses or versus urinary gonadotrophins for ovulation in-duction in subfertility associated with PCOS: a systematic review based on a Cochrane review. Human Reproduction Vol.18, No.6 pp. 1143-1149, 2003

20. Bayram N., van Wely M., van der Veen F. Recombinant FSH versus urinary gonadotrophins or recombinant FSH for ovula-tion induction in subfertility associated with PCOS (Cochrane Re-view) The Cochrane Library, Issue 2, 2006.

21. Bayram N., van Wely M., van der Veen F. Pulsatile go-nadotrophin releasing hormone for ovulation induction in subfertility associated with polycystic ovary syndrome. Cochrane Database Syst Rev. 2004;(1):CD000412.

22. Essah P.A., Apridonidze T., Iuorno M.J. Effects of short-term and long-term metformin treatment on menstrual cyclicity in women with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril. 2006, vol. 86, no1, pp. 230-232.

23. Kolibianakis E.M., Papanikolaou E.G., Camus M. Effect of oral contraceptive pill pretreatment on ongoing pregnancy rates in patients stimulated with GnRH antagonists and recombinant FSH for IVF. A randomized controlled trial. Human Reproduction 2006. 21(2):352-357.

24. Hughes E., Collins J., Vandekerckhove P. (2003e) Go-nadotrophin-releasing hormone analogue as an adjunct to go-nadotropin therapy for clomiphene-resistant polycystic ovarian syn-drome (Cochrane Review). In The Cochrane Library, Issue 1. Ox-ford Update Software.

25. Palomba S., Falbo A., Russo T. Ovulation Induction in Anovulatory Patients with PCOS. Current Drug Therapy, 2006, 1, 23-29.

26. Velazquez E.M., Mendoza S., Hamer T. Metformin ther-apy in PCOS reduces hyperinsulinemia, insulin resistance, hyper-androgenemia, and systolic blood pressure, while facilitating normal menses and pregnancy. Metabolism 1994;43:647-54.

27. Nestler J.E., Jakubowicz D.J., Evans W.S. Effects of metformin on spontaneous and clomiphene-induced ovulation in the PCOS. N Engl J Med. 1998 Jun 25;338(26):1876-80.

28. Moghetti P., Castello R., Negri C. Metformin effects on clinical features, endocrine and metabolic profiles, and insulin sensi-tivity in polycystic ovary syndrome: a randomized, double-blind, pla-cebo-controlled 6-month trial, followed by open, long-term clinical evaluation. JCE&M Vol. 85, No. 1 139-146

29. Costello M.F., Chapman M., Conway U. A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials on met-formin co-administration during gonadotrophin ovulation induction or IVF in women with PCOS. Human Reprod 2006 21(6):1387-1399.

30. Azziz R., Ehrmann D., Legro R.S. Troglitazone Improves Ovulation and Hirsutism in the Polycystic Ovary Syndrome: A Multi-center, Double Blind, Placebo-Controlled Trial. JCE&M, 2001. Vol. 86, No. 4 1626-1632.

31. Sepilian V. Effects of Rosiglitazone in obese women with PCOS and severe insulin resistance. JCE&M. 2004.Vol. 90, No. 1 60-65.

32. Nestler J.E. Inositolphosphoglycans (IPGs) as mediators of insulin’s steroidogenic actions. J Basic Clin Physiol Pharmacol. 1998;9(2-4):197-204.

33. Baillargeon J.P., Diamanti-Kandarakis E., Ostlund R.E. Altered D-chiro-inositol urinary clearance in women with PCOS. Diabetes Care. 2006 Feb;29(2):300-5.

34. Nestler J.E., Jakubowicz D.J., Reamer P. Ovulatory and metabolic effects of D-chiroinositol in the polycystic ovary syn-drome. N Engl J Med. 1999 Apr 29;340(17):1314-20.

35. Penna I.A., Canella P.R., Reis R.M. Acarbose in obese patients with polycystic ovarian syndrome: a double-blind, random-ized, placebo-controlled study. Hum Reprod. 2005 Sep;20(9):2396-401. Epub 2005 Jul 8.

36. Лесной С.к. Частичная резекция яичников при олигоменорее и аменорее. Акуш и гин 1928; 7: 16—19.

37. Stein I.F., Leventhal M.L. Amenorrhoea assotiated with bilateral polycystic ovaries. Am J Obstet Gynecol 29: 181—191.

38. Campo S. Ovulatory cycles, pregnancy outcome and complications after surgical treatment of PCOS. Obstet Gynecol Surv. 1998 May;53(5):297-308.

39. Farquhar C., Lilford R.J., Marjoribanks J. Laparoscopic “drilling” by diathermy or laser for ovulation induction in anovulatory PCOS. (Cochrane Review) The Cochrane Library, Issue 2, 2006.

40. Palomba S., Orio F. Jr., Nardo L.G. Metformin admini-stration versus laparoscopic ovarian diathermy in clomiphene cit-rate-resistant women with PCOS: a prospective parallel randomized double-blind placebo-controlled trial. JCE&M. 2004 Oct;89(10):4801-9.

41. The Thessaloniki ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group, “Consensus on infertility treatment related to polycystic ovarian syndrome”, Human reproduction (2008), 23(3):462-477.


Гонадотропин хорионический лиофилизат 5000 ЕД 5 шт + растворитель

Характеристики

Зарегистрировано как Лекарственное средство

Инструкция по применению

Действующие вещества

Гонадотропин хорионический

Форма выпуска

Раствор для инъекций

Состав

Человеческий хорионический гонадотропин 5000 МЕ. Растворитель: натрия хлорида р-р д/и 0.9% — 1 мл.

Фармакологический эффект

Гонадотропный гормон. Продуцируется плацентой человека и выделяется в мочу, откуда он может быть экстрагирован и очищен. Стимулирует выработку прогестерона желтым телом и поддерживает развитие плаценты. Оказывает гонадотропное действие, преимущественно лютеинизирующее. У женщин препарат вызывает овуляцию и стимулирует синтез эстрогенов и прогестерона. У мужчин – стимулирует сперматогенез и продукцию половых стероидов.

Противопоказания

Индивидуальный, в зависимости от показаний и схемы лечения.

Применение при беременности и кормлении грудью

Не рекомендуется длительное применение вследствие возможного образования антител, снижающих эффективность лечения. В случае развития синдрома гиперстимуляции яичников следует прекратить применение.

Способ применения и дозы

Показания к применению Для женщин: индукция овуляции после стимуляции роста фолликуловподдержание функции желтого тела яичника у пациенток с недостаточностью лютеиновой фазы. Для мальчиков и мужчин: крипторхизм (эктопия, ретенция яичек в брюшной полости или в паховом канале)задержка полового созреваниягипогонадотропный гипогонадизм (в комбинации с препаратами человеческого менопаузного гонадотропина)при проведении дифференциально-диагностического теста анорхизма и крипторхизма у мальчиковпри проведении функционального теста Лейдига для оценки функции яичек при гипогонадотропном гипогонадизме перед началом долгосрочного стимулирующего лечения.

Побочные действия

Опухоли различной локализации, зависимые от половых гормоноворганически обусловленный крипторхизм (паховая грыжа, последствия оперативных вмешательств в паховой области, неправильное положение яичек) у мальчиков и мужчинповышенная чувствительность к хорионическому гонадотропину.

Особые указания

Опухоли различной локализации, зависимые от половых гормоноворганически обусловленный крипторхизм (паховая грыжа, последствия оперативных вмешательств в паховой области, неправильное положение яичек) у мальчиков и мужчинповышенная чувствительность к хорионическому гонадотропину.

Отпуск по рецепту

Да

Укол ХГЧ — показания, рекомендации

Женщины, решившие участвовать в процедуре экстракорпорального оплодотворения, должны знать, что хорионический гонадотропин – это гормон, который начинает вырабатываться в организме пациентки после зачатия. Это — естественный процесс, в отличие от укола ХГЧ. Он является процедурой, которую рекомендуют женщинам, страдающим от ановуляции. Для того чтобы процедура зачатия прошла успешно, необходимо, чтобы фолликул лопнул, и яйцеклетка смогла выйти из него. При нарушении репродуктивной функции этого может не произойти и врачи назначают укол ХГЧ, чтобы стимулировать овуляцию. С помощью ультразвукового обследования специалист обнаруживает фолликул, размер которого должен быть приблизительно около 20 мм, чтобы оставалась возможность для непродолжительного роста после введения гормона.

Укол ХГЧ должен быть рекомендован лечащим врачом, который способен рассчитать дозировку препарата в соответствии с индивидуальными показателями здоровья и возможной реакции организма пациентки. Воздействие на организм осуществляется посредством Прегнила, Хорагона, Меногона и других гормональных препаратов. Стандартной дозой препарата считается 5000-10000 МЕ, а в случае необходимости подержания и сохранения беременности достаточно 1000 — 3000 МЕ.

Действие стимуляции единоразово, то есть, чтобы восстановить процесс овуляции в последующем менструальном цикле, вновь придется прибегать к уколу ХГЧ; при этом главной мотивацией для проведения процедуры должна быть диагностированная с помощью УЗИ ановуляция. Первыми признаками дисфункции такого рода становится отсутствие выхода яйцеклетки на протяжении нескольких месяцев. На рекомендуемый объем медикамента влияет гормональный баланс, параметры фолликулов и другие нюансы.


Укол ХГЧ: показания и рекомендации

Осуществление стимуляции яичников назначают при бесплодии и ановуляции, наступивших как следствие следующих факторов:


  • Поликистоз яичников,
  • Избыточная физическая активность пациентки,
  • Постоянные стрессы,
  • Злоупотребление медикаментами.

Для выяснения причины, по которой не происходит выхода яйцеклетки, необходимо пройти ряд анализов и обследований, регулярно проводить УЗИ и контролировать температуру тела. Данные, полученные в результате исследований покажут, насколько необходим укол ХГЧ для стимуляции овуляции. В числе причин, по которым происходят сбои в организме, может оказаться нестабильный гормональный фон и чрезмерный объем мужских половых гормонов в организме пациентки.

Диагностирование ановуляции требует постоянного проведения ультразвуковых исследований, первое из которых можно сделать спустя неделю после завершения месячных, а затем спустя каждые два дня, контролируя овуляторный процесс и развитие фолликулов. Если разрыв фолликулов не наблюдается, врач рекомендует укол ХГЧ, чтобы избежать образования кист. Успех процедуры стимуляции также можно оценить посредством УЗИ.


Беременность после укола ХГЧ

Проводить анализы, подтверждающие успешное зачатие можно спустя 10-14 дней после овуляции. Любые тесты, сделанные ранее, могут давать некорректные результаты и вводить пациентку и врача в заблуждение. Самым верным подтверждением наступления беременности становится контроль прироста ХГЧ в организме. После укола ХГЧ и оплодотворения объем гормона должен увеличиваться в два раза спустя каждые три дня. Затем прирост замедляется и стабилизируется.

Количество хорионического гонадотропина в крови женщины может дать следующую информацию:


  • Диагностирование внематочной беременности,
  • Предупреждение выкидыша,
  • Оценка качества проведенного аборта.

Как делать укол ХГЧ?

Вероятность эффективного зачатия и наступления беременности после укола ХГЧ значительно возрастает. Проведение процедуры рекомендуют пациенткам, у которых гормон вырабатывается в незначительном количестве и не производится абсолютно. Несоответствие объема ХГЧ сроку беременности может быть связано с неверными расчетами, рано произведенным тестом, а в случае, когда показатели отличаются от стандарта на 20 и более процентов – велик риск серьезных проблем со здоровьем, в числе которых:


  • Замершая беременность,
  • Угроза выкидыша,
  • Нестандартное развитие плода и его гибель.

При обнаружении отклонений можно добиться сохранения беременности посредством укола ХГЧ.

Его можно осуществлять, обращаясь за помощью к специалистам медицинского учреждения, где стимуляция овуляторного процесса будет прописана в протоколе ЭКО, в районной женской консультации или самостоятельно в домашних условиях. Препараты, рекомендованные к употреблению, выпускаются в виде порошка, который разбавляют специальным раствором, а затем вводят внутримышечно с помощью инъекции. Процедура не отличается приятными ощущениями, но приносит необходимые результаты.


Как сделать укол хгч 5000 ед из 5 ампул 1000

укол хорионический гонадотропин,кто делал? — гонадотропин …

Гормональные препараты Московский эндокринный завод …

Укол ХГЧ… SOSSSSSS — запись пользователя Вредина …

protivozachatochnye-tabletki-diane — запись пользователя …

Хорионический гонадотропин: инструкция по применению …

Гормональные препараты Московский эндокринный завод …

Укол хгч. Укол ХГЧ: описание процедуры для стимуляции …

Хорионический гонадотропин: инструкция по применению, аналоги и

ХОРИОНИЧЕСКИЙ ГОНАДОТРОПИН — Химия

Гонадотропин хорионический

ХОРИОНИЧЕСКИЙ ГОНАДОТРОПИН — Химия

Гонадотропин хорионический купить, цена в Москве …

Хорионический гонадотропин: инструкция по применению …

Девочки нижний Новгород где купить укол хгч прегнил или другой.

Гормональные препараты Московский эндокринный завод …

Прием препаратов хгч. Прегнил (Гонадотропин …

Гонадотропин хорионич. 500ед №5 для инъекций

Девочки, прошу подскажите как развести правильно для укола …

Гонадотропин хорионический 1000ЕД фл. №5 +р-ль забронировать …

Гормональные препараты Московский эндокринный завод …

Гормональные препараты Московский эндокринный завод …

Что делать после укола хгч 10000. Гонадотропин хорионический …

Гонадотропин хорионический 1000 ЕД №5 пор.лиоф.д/ин. флак.

ХОРИОНИЧЕСКИЙ ГОНАДОТРОПИН — Химия

Хгч содержащие медицинские препараты список. Другие случаи …

СОС!!!!!!!!!!! Уколы ХГЧ — запись пользователя Лариса …

Укол ХГЧ: показания, правила введения, эффективность

Прегнил 5000 единиц

Гонадотропин хорионический цена инструкция

Все не слава богу(((стимуляция — запись пользователя …

Сколько Выводится Хгч После Укола — freedomintelligence8b

Для чего нужно делать ХГЧ укол женщине? Гонадотропин …

укол хгч как сделать самой себе

Хгч при беременности уколы

Укол хгч кому помог забеременеть

Что делать после укола хгч 10000. Гонадотропин хорионический …

kak-pravilno-kolot-ukoly — запись пользователя Юлия (SHINA89 …

ХОРИОНИЧЕСКИЙ ГОНАДОТРОПИН — Химия

После укола ХГЧ (Гонази 5000 ед.): развитие фолликулы и овуляция

Укол ХГЧ: показания, правила введения, эффективность

Что представляет собой укол хгч? когда после него наступает …

Укол хгч кому помог забеременеть

Хгч при беременности уколы

Прегнил и тест на беременность \u2014 влияние на результаты …

Что нужно для смены документов после замужества. В какой …

Сколько действует укол хгч 10000. Стимуляция овуляции уколом …

Хгч содержащие медицинские препараты список. Другие случаи …

Гонадотропин 5000

Препарат Прегнил для стимуляции овуляции: эффективность и …

Хорионический гонадотропин: инструкция по применению …

Что нужно для смены фамилии после замужества. Смена фамилии …

укол хгч как сделать самой себе

Укол хгч кому помог забеременеть

Гормональные препараты Московский эндокринный завод …

Укол хгч. Укол ХГЧ: описание процедуры для стимуляции …

ХОРИОНИЧЕСКИЙ ГОНАДОТРОПИН — Химия

Blog Posts — editpoks

Укол ХГЧ 10000 Ме. Кто делал?

Хорионический гонадотропин норма при беременности

Укол ХГЧ: показания, правила введения, эффективность

Гонадотропин хорионический купить, цена в Москве …

Для чего нужно делать ХГЧ укол женщине? Гонадотропин …

Форум-форумок \u003e Стимуляция овуляции

Гонадотропин хорический. Укол — гонадотропин как колоть …

ХОРИОНИЧЕСКИЙ ГОНАДОТРОПИН — Химия

Укол хорионического гонадотропина после переноса

Гонадотропин хорионический 1000ЕД фл. №5 +р-ль забронировать …

Хгч содержащие медицинские препараты список. Другие случаи …

Сколько Выводится Хгч После Укола — freedomintelligence8b

Прием препаратов хгч. Прегнил (Гонадотропин …

ХГЧ Хорионический гонадотропин человека Схемы приема на курсе и ПКТ

Укол хгч при стимуляции побочка. Укол хгч

Может ли помочь укол ХГЧ забеременеть? Гонадотропин …

Хорионический гонадотропин в бодибилдинге — отзывы о ХГЧ …

Гормональные препараты Московский эндокринный завод …

Укол хгч. Укол ХГЧ: описание процедуры для стимуляции …

Что делать после укола хгч 10000. Гонадотропин хорионический …

Хорионический гонадотропин человека: инструкция по …

Прегнил 5000 единиц

Что нужно для смены документов после замужества. В какой …

Прегнил и тест на беременность \u2014 влияние на результаты …

Хгч при беременности уколы

укол хгч как сделать самой себе

Укол хгч — запись пользователя Наталья (tusya-min) в …

Сколько действует укол хгч 10000. Стимуляция овуляции уколом …

ХОРИОНИЧЕСКИЙ ГОНАДОТРОПИН — Химия

Гонадотропин в бодибилдинге. Хорионический гонадотропин …

Хорионический гонадотропин в бодибилдинге — отзывы о ХГЧ …

Укол хгч кому помог забеременеть

Что делать после укола хгч 10000. Гонадотропин хорионический …

Инъекции хгч. Действительно ли есть те кому помог …

Купить Гонадотропин хорионический 1500ед лиоф.д/р-ра д/ин.в/м. №5 фл. | Цены в аптеках Фармленд, отзывы

Укол ХГЧ стимуляция овуляции

Препарат Прегнил для стимуляции овуляции: эффективность и …

Прегнил 1500 МЕ N3 порошок: цена, инструкция, отзывы, купить …

Хгч 10 000 ЕД инструкция

Гонадотропин хорионический 1000ЕД фл. №5 +р-ль забронировать …

Стимуляция овуляции — Овуляция — Планирование беременности

Наиболее «популярным» методом лечения сейчас является стимуляция овуляции, в особенности клостилбегитом. И, к большому сожалению, зачастую его назначают всем и каждому безо всяких на то оснований.
Давайте разберемся, что такое стимуляция, зачем и кому она нужна. Как ее нужно правильно проводить, чтобы избежать в будущем «неприятных последствий».

Стимуляция овуляции производится гормональными препаратами, если у женщины в яичниках не созревают полноценные яйцеклетки. Подбор препаратов и дозировка для стимуляции осуществляется индивидуально. Целью стимуляции овуляции является формирование в организме женщины одной или нескольких яйцеклеток, способных к оплодотворению.

Прежде всего нужно отметить, что методы восстановления овуляции определяются только причиной ее отсутствия. И далеко не во всех случаях стимуляция овуляции может дать положительный эффект, если настоящая причина отсутствия овуляции перед началом лечения не была установлена.
При постановке диагноза отсутствия овуляции очень важно помнить, что диагноз отсутствия овуляции категорически не должен ставиться только лишь по графикам базальной температуры (БТ) даже за несколько циклов наблюдения, не говоря уже об единичном цикле. Это настолько дикое явление во врачебной практике, что просто даже не требует лишних комментариев… Именно таким образом сейчас ставится огромное количество лишних диагнозов и назначается лечение, которое не только не нужно, но иногда и может нанести огромный вред в будущем совершенно здоровому организму.
Так что отложим в сторону все наши графики. Максимум, в чем они нам могут помочь — это косвенно определить есть ли овуляция. Более серьезные выводы можно будет делать только после комплексного обследования у врача, в том числе — анализов на гормоны, и постоянного УЗИ-наблюдения за развитием фолликулов в течение нескольких циклов подряд. Подчеркиваем последнюю фразу по тем причинам, что единичное посещение кабинета УЗИ в любой день — не является настолько показательным, чтобы делать из него какие-либо выводы, а тем более — ставить диагнозы и назначать лечение.

Анализы на гормоны
В идеале, лучше проверить гормоны несколько раз. Во-первых, чтобы избежать ошибочных результатов по вине лаборатории, а, во-вторых, чтобы убедиться наверняка, что все в порядке или проблема действительно есть. В-третьих, уровень гормонов в организме весьма непостоянен и никто не даст гарантий того, что в следующем цикле все будет так же идеально (или наоборот — что на самом деле сбой в организме не является постоянным, а лишь — единичным).
Ни в коем случае не стоит начинать стимуляцию, если не оказались в норме такие гормоны как — гормоны щитовидной железы, пролактин и мужские гормоны. Подобные нарушения могут препятствовать овуляции. Для начала стоит их привести в норму — возможно стимуляция не потребуется и овуляция восстановится самостоятельно.

УЗИ-мониторинг
Для установления отсутствия овуляции и ее причин необходимо неоднократное УЗИ-наблюдение. При «идеальном» 28-дневном цикле первое УЗИ можно сделать на 8-10 день после окончания последней менструации (при более длинном цикле — позже). Далее УЗИ проводится через каждые два-три дня (в зависимости от состояния матки и яичников при осмотре врач может назначить следующий осмотр раньше или позже) до того дня, пока не будет установлен факт произошедшей овуляции или не начнется менструация. В результате наблюдения могут быть получены следующие сведения о развитии фолликулов в яичниках:
фолликулы не развиваются, яичники «спят», овуляция не происходит
фолликул развивается, затем останавливается в развитии, не достигнув необходимых размеров, затем регрессирует (подтверждается показаниями УЗИ и анализами на гормоны, в том числе — прогестерон), овуляция не происходит
доминантный фолликул развивается, но не дорастает до необходимых размеров и лютеинизируется, (образуя желтое тело), при этом — цикл постоянный, прогестерон в норме, но овуляция не происходит
доминантный фолликул развивается, дорастает до необходимых размеров, но по каким-либо причинам не разрывается (далее происходит регрессия фолликула или образование кист), овуляция не происходит
фолликул развивается, овуляция происходит и на месте фолликула появляется желтое тело
В последнем случае лечения не требуется. В предпоследнем — возможно достаточно будет только своевременно назначить укол ХГЧ для «разрыва» фолликула. В остальных — нужно найти хорошего врача и клинику, где можно будет наблюдать по УЗИ за результатами стимуляции.

Если же все-таки решено провести стимуляцию…
Первое, что необходимо знать перед началом стимуляции — независимо от того, какими препаратами проводится стимуляция, обязательно нужно иметь на руках достаточно хорошие (или по крайней мере — пригодные для естественного зачатия, инсеминации или ЭКО/ИКСИ) результаты спермограммы мужа на руках. Несмотря на то, какие результаты у него были в позапрошлом году или сколько было детей в предыдущем браке 5 лет назад.
Важно помнить! Если врач предлагает вам сделать спермограмму только после одного-двух-трех или более месяцев неудачных стимуляций — смело меняйте врача! Такая халатность не заслуживает никакого доверия и может очень дорого обойтись для здоровье организма.
Еще лучше — если у вас перед началом стимуляции будут на руках результаты исследований маточных труб на проходимость — ГСГ или лапароскопии (за исключением случаев, когда требуется ЭКО/ИКСИ). Второе, что необходимо запомнить — любая стимуляция должна производиться под строгим контролем врача и постоянном УЗИ-мониторинге за реакцией организма на стимуляцию и развитием фолликулов! Т.к. только в этом случае можно с уверенностью судить о том, как реагирует организм на препараты растут ли фолликулы, происходят ли овуляция и др. (см. выше — «УЗИ-мониторинг»).
Важно помнить! Если врач предлагает вам прийти на прием или узи только «через пару-тройку месяцев неудач», «когда график станет двухфазным» и т.д. — смело меняйте врача, как и в предыдущем случае! Это очень не серьезный подход к лечению из серии нашего великого русского «авось поможет».

Основные этапы стимуляции овуляции
Обычно стимуляция клостилбегитом начинается на 5-й день (и заканчивается на 9-й), а стимуляция гонадотропинами (меногон, пурегон и др.) на 2-й день цикла (и заканчивается в среднем дней через 10 — это должен определить врач, наблюдая за процессом стимуляции). Но в каждом индивидуальном случае окончательное решение о сроках начала и продолжительности стимуляции остается за лечащим врачом (и зависит от состояния матки и яичников пациентки).
Первое УЗИ обычно проводят через несколько дней после начала стимуляции. Далее УЗИ проводится через каждые два-три дня (в зависимости от состояния матки и яичников при осмотре врач может назначить следующий осмотр раньше или позже) до того дня, пока фолликулы не дорастут до необходимых размеров — около 20-25мм. После этого (независимо от схемы стимуляции) назначается укол ХГЧ (необходимая дозировка подбирается на усмотрение врача, обычно это около 5000-10000 ЕД). Он способствует «запуску» процесса овуляции и предотвращает возможность регрессии фолликулов и образования фолликулярных кист. Овуляция обычно происходит через 24-36 часов после укола ХГЧ, которую подтверждают на УЗИ-обследовании и назначают дополнительную «поддержку» яичников (желтого тела) — уколами прогестерона или утрожестаном. Сроки и частота половых актов и инсеминаций при стимуляции назначаются врачом индивидуально исходя из мужского фактора. При хорошей спермограмме это обычно — через день (либо каждый день), начиная со дня укола ХГЧ и до образования желтого тела (когда овуляция уже произошла).

Еще несколько замечаний…
После трех неудачных курсов клостилбегита (с постепенным увеличением дозировки) при отсутствии овуляции, либо полного отсутствия роста фолликулов следует провести дополнительное обследование организма и пересмотреть методы лечения. Клостилбегит не рекомендуется принимать более 5-6 раз в жизни. Последствия злоупотребления препаратом могут быть достаточно плачевными и грозить женщине «ранним истощением яичников» (или «ранним климаксом»). При подобном диагнозе дальнейшее лечение бесплодия с собственными яйцеклетками женщины может оказаться под очень большим вопросом, а в некоторых случаях — просто невозможным. В подобных случаях очень часто единственным выходом из ситуации остается только — ЭКО с донорской яйцеклеткой.
Клостилбегит обладает ярко выраженным антиэстрогенным действием. И потому — препарат лучше не принимать женщинам с проблемами роста эндометрия.

Повышение частоты наступления беременности при введении ХГЧ после внутриматочной инсеминации: пилотное исследование

Репрод Биол Эндокринол. 2010; 8: 18.

, 1 , 1 и 1

Ilkka Y Järvelä

1 Отделение акушерства и гинекологии, Университетская больница Оулу, почтовый ящик 5000, FIN-

Оулу, Финляндия

, Финляндия Юха С. Тапанайнен

1 Отделение акушерства и гинекологии, Университетская больница Оулу, а / я 5000, FIN-

Оулу, Финляндия

Ханну Мартикайнен

1 Отделение акушерства и гинекологии, Университетская больница Оулу 5000 , FIN-

Оулу, Финляндия

1 Отделение акушерства и гинекологии, Университетская больница Оулу, а / я 5000, FIN-

Оулу, Финляндия

Автор для переписки.

Поступила в редакцию 29 января 2010 г .; Принято 23 февраля 2010 г.

Copyright © 2010 Järvelä et al; лицензиат BioMed Central Ltd. Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License (http://creativecommons.org/licenses/by/2.0), которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе, при условии, что оригинальная работа процитирована должным образом. Эта статья цитировалась в других статьях в PMC.

Аннотация

Предпосылки

В естественных циклах женщины зачатие, когда половой акт происходит в течение шестидневного периода, заканчивающегося в день овуляции.Текущая практика циклов внутриматочной инсеминации (ВМИ) заключается в проведении ВМИ через 24-36 часов после введения ХГЧ, когда овуляция уже неизбежна. В этом исследовании ХГЧ вводили после ВМИ, что больше напоминает процесс оплодотворения в естественных циклах.

Методы

Все ВМИ, выполненные с начала 2007 г., были проанализированы ретроспективно. Наш стандартный протокол заключался в проведении ВМИ через 24-32 часа после введения ХГЧ. С конца 2008 года мы начали произвольно вводить ХГЧ после ВМИ.Основным критерием оценки результатов был результат теста на беременность с мочой. Обобщенные оценочные уравнения (GEE) использовались для определения независимых факторов, влияющих на результат цикла.

Результаты

Анализ включал 228 циклов с введением ХГЧ до и 104 цикла с введением ХГЧ после ВМИ. Частота наступления беременности составила 10,9% и 19,6% (P = 0,040) соответственно. Независимыми факторами (OR, 95% ДИ), влияющими на исход цикла, были количество сперматозоидов (2,65, 1,20-5,81), количество фолликулов> 16 мм при ВМИ (2.01, 1.07-3.81) и время введения ХГЧ (2.21, 1.16-4.19).

Заключение

Повышение частоты наступления беременности наблюдалось при введении ХГЧ после ВМИ.

Предпосылки

Внутриматочная инсеминация (ВМИ) является распространенным методом лечения. Частота беременностей в циклах ВМИ со спермой партнеров колебалась от 11,4% до 12,6% в течение 2001–2004 годов в Европе [1], а частота многоплодных родов — от 11,2% до 13,1%. Как сообщила рабочая группа ESHRE Capri по IUI [1], несмотря на использование кломифена / гонадотропинов для индукции мультивуляции и подготовки образца спермы, частота наступления беременности в циклах IUI не намного лучше, чем результаты, полученные после обычного или временного половой акт.Фактически, ВМИ не была классифицирована как вспомогательная репродуктивная техника (ВРТ), несмотря на ее широкое применение [2].

Рабочая группа ESHRE Capri хотела прояснить роль отдельных тем в эффективности лечения ВМИ. Одной из тем были сроки осеменения. Соответственно, в большинстве исследований, включенных в анализ, осеменение производилось через 32-36 часов после введения ХГЧ [1]. Тем не менее, похоже, что среди здоровых женщин лучший шанс забеременеть, если половой акт происходит за шесть дней до овуляции [3].Если это применяется к протоколу IUI, ХГЧ следует вводить после осеменения, а не до него. В этом исследовании мы хотели оценить эффект отсрочки введения ХГЧ до ВМИ.

Методы

Субъекты

Мы проанализировали данные о циклах ВМИ, проведенных с января 2007 г. по сентябрь 2009 г. в отделении акушерства и гинекологии университетской больницы Оулу, Оулу, Финляндия. Во всех этих циклах использовались протокол стимуляции кломифенцитратом / ФСГ / ХГЧ и стандартный метод ВМИ со спермой партнера.

Исследуемые пары имели бесплодие не менее 1 года и прошли базовую оценку бесплодия, состоящую из анамнеза, анализа спермы с использованием рекомендаций ВОЗ и гистеросоносальпингографии. Концентрация пролактина и ТТГ оценивалась, если менструальный цикл был нерегулярным и не наблюдался синдром поликистозных яичников. Максимальный возраст для лечения — 40 лет. IUI было первым предложенным лечением, и оно проводилось до двух раз во всех парах без тяжелой олигоспермии или двусторонней проходимости маточных труб.Если это оказалось безуспешным, мы продолжили контролируемую гиперстимуляцию яичников и ЭКО / ИКСИ.

Стимуляция яичников

Все женщины в исследовании подверглись стимуляции яичников с использованием цитрата кломифена и ФСГ. Им давали 50-100 мг цитрата кломифена в дни цикла с 3 по 7, а затем ежедневно принимали 75-150 МЕ ФСГ. Ответы яичников и эндометрия контролировали с помощью вагинальной ультрасонографии в дни цикла с 9 по 12. Затем ВМИ назначали в тот момент, когда было подсчитано, что самые большие фолликулы достигли бы 17-18 мм в диаметре.Если на момент ВМИ существовало более трех фолликулов> 16 мм, избыточные фолликулы либо опорожнялись, либо цикл прекращался. Прекращенные циклы не были включены в анализ. ВМИ проводилась даже тогда, когда к моменту ВМИ фолликулы уже были разорваны.

Подготовка спермы и внутриматочная инсеминация

Образцы спермы были собраны путем мастурбации после 2-4 дней полового воздержания. После разжижения и начального анализа сперматозоидов для приготовления использовали метод стандартного градиентного центрифугирования с использованием градиентного материала SpermGrad ™ в среде G-IVF ™ Plus (Vitrolife Ab, Гетеборг, Швеция).

Внутриматочную инсеминацию проводили с использованием внутриматочного катетера с помощью шприца объемом 1 мл. Катетер был пропущен через цервикальный канал, и суспензия сперматозоидов вышла в полость матки. Объем осеменения составил 0,5 мл. После ВМИ женщины оставались лежать на спине 5-10 мин.

Время введения ХГЧ

Стандартным протоколом в нашем отделении было введение ХГЧ (5000 МЕ), когда хотя бы один фолликул достиг среднего диаметра 17 мм. ХГЧ вводили утром, а ВМИ проводили на следующий день, через 24-32 часа после введения ХГЧ.Мы не просили пациентов просыпаться в ночное время для инъекции, поскольку, по-видимому, нет разницы в частоте наступления беременности в МЕ, выполненных через 24 часа, по сравнению с 36 часами после ХГЧ [4]. Все пациенты в 2007 г. и большинство в 2008 г. лечились по этому протоколу. С конца 2008 года мы начали делать инъекции ХГЧ через 3-5 минут после процедуры ВМИ. Процедура ВМИ проводилась, когда диаметр самого большого фолликула достигал 17 мм. В этом пилотном исследовании рандомизация времени введения ХГЧ не проводилась.Подавляющему большинству пациентов, пролеченных в 2009 году, после ВМИ была сделана инъекция ХГЧ. Лютеиновая поддержка не была оказана никому из пациентов. Если после ВМИ задерживалась менструация, проводился тест на беременность с мочой. Если тест был положительным, на 7 неделе беременности проводилось трансвагинальное ультразвуковое исследование. Клиническая беременность подтверждалась, если обнаруживался внутриутробный гестационный мешок с сердечным сокращением.

Статистический анализ

Различия между группами были проверены с использованием критерия t Стьюдента и критерия χ 2 .Мы использовали обобщенные оценочные уравнения (GEE) для определения независимых факторов, способствующих успеху (положительный тест на беременность и частота клинической беременности) цикла ВМИ. Эта модель учитывает, что на одного пациента может быть более одного наблюдения. Факторами, выбранными для анализа, были количество сперматозоидов после подготовки (× 10 6 / мл), количество фолликулов> 16 мм при ВМИ, время инъекции ХГЧ, мужской фактор и диагноз необъяснимого бесплодия и день цикла осеменения.Все факторы рассматривались как дихотомические переменные, за исключением дня цикла осеменения, который был непрерывной переменной. Категории для дихотомических переменных были следующими: количество сперматозоидов <или ≥ 20 × 10 6 / мл; количество фолликулов 0-1 или 2-3; время введения ХГЧ либо за 24-32 ч до ВМИ, либо сразу после ВМИ; мужской фактор (мужской или не мужской) и необъяснимое бесплодие (необъяснимое или необъяснимое). Выбранные пороговые значения для подсчета сперматозоидов и количества фолликулов были выбраны произвольно.GEE выполнялся с использованием SPSS 16.0 для Mac (SPSS, Чикаго, Иллинойс). Выбранный уровень значимости P <0,05.

Результаты

Статистический анализ включал 332 внутриматочных осеменения. Было 99 пациентов, которым было выполнено два оплодотворения, и 134 пациента — только одно оплодотворение. Тест на беременность с мочой дал положительный результат в 45 циклах, что составляет 13,6% случаев наступления беременности. Частота клинической беременности составила 12,3%. В 25 из 332 циклов (7,5%) все фолликулы были разорваны уже во время осеменения; тест на беременность с мочой оказался положительным через четыре цикла.

Были различия между теми, кто забеременел, и теми, кто не забеременел (таблица). Те, кто забеременел, чаще страдали необъяснимым бесплодием и реже имели мужской фактор в качестве основного диагноза. Количество сперматозоидов ≥ 20 × 10 6 / мл после подготовки и тенденция к образованию 2-3 фолликулов при ВМИ были более типичными для беременных женщин. Кроме того, ХГЧ чаще вводили после ВМИ пациенткам с положительным тестом на беременность (табл.).

Таблица 1

Сравнение характеристик между теми, у кого был положительный и отрицательный результат теста на беременность.

%%% %
Preg. тест + (n = 45) Preg. тест — (n = 287) P
Возраст (SD) в годах 29,8 (5,1) 30,1 (4,3) NS
Основной диагноз
Необъяснимо 65,9% 47,3% 0,024
Мужской фактор 6,8% 18.8% 0,053
Эндометриоз 4,5% 8,7% NS
Гормональный 13,6% 17,7% NS
NS
NS
NS
Количество сперматозоидов ≥ 20 × 10 6 / мл после подготовки 80,0% 61,1% 0,019
Общее потребление ФСГ (SD)12 155 IU (58) 905 160 МЕ (91) NS
2-3 фолликула при осеменении 64.4% 49,1% 0,076
День цикла осеменения (SD) 13,7 (1,7) 13,8 (1,6) NS
ХГЧ% инъекций после IUI 0,024

Введение ХГЧ до и после ВМИ

Было проведено 228 инсеминаций, при которых ХГЧ вводился за 24-32 часа до ВМИ, и 104 цикла, когда инъекция проводилась сразу после ВМИ. Сравнение между группами не выявило различий по возрасту женщин, основному диагнозу бесплодия, количеству сперматозоидов после препарирования или количеству фолликулов на момент осеменения (табл.). Частота наступления беременности составила 10,9% при введении ХГЧ до и 19,6% при введении ХГЧ после ВМИ ( P = 0,040). Частота клинической беременности составила 9,6% и 18,3% ( P = 0,032) соответственно.

Таблица 2

Сравнение характеристик у пациентов с разным сроком введения ХГЧ

2%
Введение ХГЧ за 24-32 часа до ВМИ
(n = 228)		 Введение ХГЧ после ВМИ
(n = 104)		 P
Возраст (SD) в годах 30.3 (4,4) 29,5 (4,5) NS
Основной диагноз
Необъяснимый 50,2% 50,0% % 16,7% NS
Эндометриоз 6,8% 10,2% NS
Гормональный 16,7% 17,6% 3,7% NS
Количество сперматозоидов ≥ 20 × 10 6 / мл после подготовки (SD) 65,5% 62,2% NS
Общее потребление FSH (SD) 163 МЕ (98) 152 МЕ (58) NS
Количество фолликулов> 16 мм при осеменении (SD) 1,5 (0,8) 1,6 (0,7) NS
2-3 фолликула при осеменении 50.0% 53,2% NS
День цикла осеменения (SD) 13,9 (1,7) 13,5 (1,3) 0,014
Положительный тест на беременность с мочой 10,9% % 0,040
Частота клинической беременности 9,6% 18,3% 0,032

Обобщенные оценочные уравнения (GEE)

Целью анализа GEE было найти независимые факторы, влияющие на цикл исход.Данные для 322 циклов были доступны и включены в окончательную модель (данные 10/332 циклов были неполными). Когда ответ был положительным, независимыми факторами в окончательной модели были количество сперматозоидов, количество фолликулов и время инъекции ХГЧ (таблица). Мужской фактор, необъяснимое бесплодие или день цикла осеменения не были независимыми факторами и поэтому не были включены в модель. Когда ответ был установлен как клиническая беременность, независимыми факторами были количество сперматозоидов и время введения ХГЧ (табл.).

Таблица 3

GEE (n = 322) для положительного теста на беременность: три независимых фактора вносят значительный вклад в положительный тест на беременность.

Переменная OR (95% ДИ) Значение P
Количество сперматозоидов после подготовки по сравнению с 6 202 <20 × 10 6 / мл 2,65 (1,20-5,81) 0.015
Количество фолликулов при осеменении 2-3 против 0-1 2,01 (1,07-3,81) 0,031
Время инъекции ХГЧ после ВМИ
против 24-32 ч до IUI		 2,21 (1,16-4,19) 0,016

Таблица 4

GEE (n = 322) для клинической беременности выявила два независимых фактора, которые значительно повлияли на клиническую беременность после цикла IUI.

9125 против 6 202 9000/10000 мл<20 × 10 6 / мл
Переменная OR (95% ДИ) Значение P
Количество сперматозоидов после подготовки 2,21 (1,02-4,82) 0,045
Количество фолликулов при осеменении 2-3 против 0-1 1,88 (0,98-3,61) 0,057
Время введения ХГЧ после ВМИ
по сравнению с 24-32 ч до ВМИ		 2,11 (1,11-4,05) 0,025

Обсуждение

Перенос введения ХГЧ вместо ВМИ до введение его за 24-32 часа до ВМИ привело к значительному увеличению частоты наступления беременности.Другими независимыми факторами, влияющими на исход цикла ВМИ в этом исследовании, были количество фолликулов> 16 мм и количество сперматозоидов.

В большинстве исследований, в которых оценивали результаты циклов ВМИ, инсеминация проводилась через 24–36 часов после введения ХГЧ [1,4]. Эта практика основана на данных, указывающих на то, что в естественных циклах овуляция происходит через 32 часа (диапазон 24-56 часов) после начала выброса лютеинизирующего гормона (ЛГ) [5], тогда как в стимулированных циклах она происходит примерно через 32 часа. 36-38 часов после введения ХГЧ [6].Поскольку в настоящее время предполагается, что ооциты оплодотворяются только в течение 12-16 часов [7], а сперматозоиды выживают только в течение ограниченного периода времени в женских половых путях [8-10], рационально запланировать осеменение до время ожидаемой овуляции, т. е. 24-36 часов после введения ХГЧ.

В 1995 году Wilcox et al. опубликовали исследование 221 здоровой женщины, планировавшей беременность [3]. После прекращения приема противозачаточных средств женщины ежедневно собирали образцы мочи и вели ежедневные записи своих половых сношений.Метаболиты эстрогена и прогестерона измеряли в образцах мочи для определения дня овуляции. Авторы заметили, что зачатие происходило только тогда, когда половой акт имел место в течение шестидневного периода, который закончился в предполагаемый день овуляции [3]. Это открытие предполагает, что шансы на зачатие в естественном цикле значительно снижаются после овуляции и что предпочтительно, чтобы сперматозоиды были доступны в репродуктивном тракте до наступления овуляции. Это также предполагает, что сперматозоиды могут выжить в течение нескольких дней после полового акта, как у женщин, последний половой акт которых имел место за 5-6 дней до зачатия.

Результаты исследования Wilcox et al. (1995) не полностью поддерживают существующую практику ВМИ, согласно которой ХГЧ следует вводить до осеменения, а скорее вводят его после осеменения. В нашем исследовании мы наблюдали увеличение частоты наступления беременности на 80% за счет откладывания инъекции ХГЧ после ВМИ. Изменение введения ХГЧ гарантировало, что сперматозоиды уже присутствовали в репродуктивном протоке до того, как произошла овуляция, аналогично ситуации в успешных естественных циклах [3].Поскольку половой акт был разрешен за пару дней до оплодотворения, а также после него, самопроизвольное зачатие возможно, хотя и маловероятно, поскольку все пары имели бесплодие не менее одного года еще до начала основных исследований.

Наши результаты также подтвердили ранее сделанные выводы о том, что количество фолликулов> 16 мм [11] и количество сперматозоидов [12] являются независимыми факторами, влияющими на исход цикла ВМИ.

Заключение

Отсрочка введения ХГЧ до окончания ВМИ, по-видимому, значительно увеличивает частоту наступления беременности в циклах ВМИ.Поскольку наше исследование было ретроспективным и было представлено лишь ограниченное количество результатов, результаты должны быть подтверждены в рандомизированных контролируемых исследованиях. Если открытие подтвердится, это может в конечном итоге привести к предотвращению длительной, неудобной и дорогостоящей гиперстимуляции яичников и ЭКО / ИКСИ у некоторых пар, проходящих лечение от бесплодия.

Конкурирующие интересы

Авторы заявляют, что у них нет конкурирующих интересов.

Вклад авторов

IYJ участвовал в разработке исследования, сбора, анализа и интерпретации данных, а также в составлении и редактировании статьи.JST принимал участие в интерпретации данных и редактировании статьи. HM участвовал в сборе и интерпретации данных и редактировании статьи. Все авторы прочитали и одобрили окончательный вариант рукописи.

Благодарности

Илкка Йярвеля поддержан грантом Финской академии.

Ссылки

  • Aboulghar M, Baird DT, Collins J, Evers JL, Fauser BC, Lambalk CB, Somigliana E, Sunde A, Crosignani PG, Devroey P, Diczfalusy E, Diedrich K, Fraser L, Geraedts L, Gianaroli , Glasier A, Van Steirteghem A, Collins J, Crosignani PG.Внутриматочная инсеминация. Обновление Hum Reprod. 2009. 15 (3): 265–277. DOI: 10.1093 / humupd / dmp003. [CrossRef] [Google Scholar]
  • Zegers-Hochschild F, Adamson GD, de Mouzon J, Ishihara O, Mansour R, Nygren K, Sullivan E, Vanderpoel S. Международный комитет по мониторингу вспомогательных репродуктивных технологий, Всемирная организация здравоохранения: Международный комитет для мониторинга вспомогательных репродуктивных технологий (ICMART) и Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) пересмотрели глоссарий терминологии по АРТ, 2009 г.Fertil Steril. 2009. 92 (5): 1520–1524. DOI: 10.1016 / j.fertnstert.2009.09.009. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Wilcox AJ, Weinberg CR, Baird DD. Время полового акта относительно овуляции. Влияние на вероятность зачатия, выживаемость беременности и пол ребенка. N Engl J Med. 1995. 333 (23): 1517–1521. DOI: 10.1056 / NEJM199512073332301. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Робб П.А., Робинс Дж. К., Томас Массачусетс. Время введения ХГЧ не влияет на частоту наступления беременности у пар, подвергшихся внутриматочной инсеминации с использованием цитрата кломифена.J Natl Med Assoc. 2004. 96 (11): 1431–1433. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Аноним. Временные отношения между овуляцией и определенными изменениями концентрации эстрадиола-17 бета в плазме, лютеинизирующего гормона, фолликулостимулирующего гормона и прогестерона. I. пробит анализ. Всемирная организация здравоохранения, целевая группа по методам определения фертильного периода, специальная программа исследований, разработок и подготовки научных кадров в области репродукции человека. Am J Obstet Gynecol.1980. 138 (4): 383–390. [PubMed] [Google Scholar]
  • Эдвардс Р.Г., Steptoe PC. Контроль овуляции, оплодотворения и имплантации человека. Proc R Soc Med. 1974. 67 (9): 932–936. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Edwards RG, Brody SA. Принципы и практика вспомогательной репродукции человека. Филадельфия: W.B. Сондерс; 1995. [Google Scholar]
  • Cohlen BJ, te Velde ER, van Kooij RJ. Есть ли еще место внутриматочной инсеминации для лечения мужской бесплодия? Обзор.Инт Дж. Андрол. 1995; 18 (Дополнение 2): 72–75. [PubMed] [Google Scholar]
  • Рагни Г., Сомильяна Э., Вегетти В. Сроки внутриматочного осеменения: где мы? Fertil Steril. 2004. 82 (1): 25–26. DOI: 10.1016 / j.fertnstert.2004.01.028. обсуждение 32-35. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Kosmas IP, Tatsioni A, Fatemi HM, Kolibianakis EM, Tournaye H, Devroey P. Введение хорионического гонадотропина человека по сравнению с лютеинизирующим мониторингом времени внутриматочной инсеминации после введения цитрата кломифена: A метаанализ.Fertil Steril. 2007. 87 (3): 607–612. DOI: 10.1016 / j.fertnstert.2006.10.003. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Нуоджуа-Хуттунен С., Томас С., Блоигу Р., Туомиваара Л., Мартикайнен Х. Лечение внутриматочной инсеминации при субфертильности: анализ факторов, влияющих на результат. Hum Reprod. 1999. 14 (3): 698–703. DOI: 10,1093 / humrep / 14.3.698. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Ван Вурхис Б.Дж., Барнетт М., Спаркс А.Е., Сироп С.Х. Розенталь Дж., Доусон Дж.: Влияние общего количества подвижных сперматозоидов на эффективность и рентабельность внутриматочного оплодотворения и экстракорпорального оплодотворения.Fertil Steril. 2001. 75 (4): 661–668. DOI: 10.1016 / S0015-0282 (00) 01783-0. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

Повышение частоты наступления беременности при введении ХГЧ после внутриматочной инсеминации: пилотное исследование

Reprod Biol Endocrinol. 2010; 8: 18.

, 1 , 1 и 1

Ilkka Y Järvelä

1 Отделение акушерства и гинекологии, Университетская больница Оулу, почтовый ящик 5000, FIN-

Оулу, Финляндия

, Финляндия Юха С. Тапанайнен

1 Отделение акушерства и гинекологии, Университетская больница Оулу, а / я 5000, FIN-

Оулу, Финляндия

Ханну Мартикайнен

1 Отделение акушерства и гинекологии, Университетская больница Оулу 5000 , FIN-

Оулу, Финляндия

1 Отделение акушерства и гинекологии, Университетская больница Оулу, а / я 5000, FIN-

Оулу, Финляндия

Автор для переписки.

Поступила в редакцию 29 января 2010 г .; Принято 23 февраля 2010 г.

Copyright © 2010 Järvelä et al; лицензиат BioMed Central Ltd. Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License (http://creativecommons.org/licenses/by/2.0), которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе, при условии, что оригинальная работа процитирована должным образом. Эта статья цитировалась в других статьях в PMC.

Аннотация

Предпосылки

В естественных циклах женщины зачатие, когда половой акт происходит в течение шестидневного периода, заканчивающегося в день овуляции.Текущая практика циклов внутриматочной инсеминации (ВМИ) заключается в проведении ВМИ через 24-36 часов после введения ХГЧ, когда овуляция уже неизбежна. В этом исследовании ХГЧ вводили после ВМИ, что больше напоминает процесс оплодотворения в естественных циклах.

Методы

Все ВМИ, выполненные с начала 2007 г., были проанализированы ретроспективно. Наш стандартный протокол заключался в проведении ВМИ через 24-32 часа после введения ХГЧ. С конца 2008 года мы начали произвольно вводить ХГЧ после ВМИ.Основным критерием оценки результатов был результат теста на беременность с мочой. Обобщенные оценочные уравнения (GEE) использовались для определения независимых факторов, влияющих на результат цикла.

Результаты

Анализ включал 228 циклов с введением ХГЧ до и 104 цикла с введением ХГЧ после ВМИ. Частота наступления беременности составила 10,9% и 19,6% (P = 0,040) соответственно. Независимыми факторами (OR, 95% ДИ), влияющими на исход цикла, были количество сперматозоидов (2,65, 1,20-5,81), количество фолликулов> 16 мм при ВМИ (2.01, 1.07-3.81) и время введения ХГЧ (2.21, 1.16-4.19).

Заключение

Повышение частоты наступления беременности наблюдалось при введении ХГЧ после ВМИ.

Предпосылки

Внутриматочная инсеминация (ВМИ) является распространенным методом лечения. Частота беременностей в циклах ВМИ со спермой партнеров колебалась от 11,4% до 12,6% в течение 2001–2004 годов в Европе [1], а частота многоплодных родов — от 11,2% до 13,1%. Как сообщила рабочая группа ESHRE Capri по IUI [1], несмотря на использование кломифена / гонадотропинов для индукции мультивуляции и подготовки образца спермы, частота наступления беременности в циклах IUI не намного лучше, чем результаты, полученные после обычного или временного половой акт.Фактически, ВМИ не была классифицирована как вспомогательная репродуктивная техника (ВРТ), несмотря на ее широкое применение [2].

Рабочая группа ESHRE Capri хотела прояснить роль отдельных тем в эффективности лечения ВМИ. Одной из тем были сроки осеменения. Соответственно, в большинстве исследований, включенных в анализ, осеменение производилось через 32-36 часов после введения ХГЧ [1]. Тем не менее, похоже, что среди здоровых женщин лучший шанс забеременеть, если половой акт происходит за шесть дней до овуляции [3].Если это применяется к протоколу IUI, ХГЧ следует вводить после осеменения, а не до него. В этом исследовании мы хотели оценить эффект отсрочки введения ХГЧ до ВМИ.

Методы

Субъекты

Мы проанализировали данные о циклах ВМИ, проведенных с января 2007 г. по сентябрь 2009 г. в отделении акушерства и гинекологии университетской больницы Оулу, Оулу, Финляндия. Во всех этих циклах использовались протокол стимуляции кломифенцитратом / ФСГ / ХГЧ и стандартный метод ВМИ со спермой партнера.

Исследуемые пары имели бесплодие не менее 1 года и прошли базовую оценку бесплодия, состоящую из анамнеза, анализа спермы с использованием рекомендаций ВОЗ и гистеросоносальпингографии. Концентрация пролактина и ТТГ оценивалась, если менструальный цикл был нерегулярным и не наблюдался синдром поликистозных яичников. Максимальный возраст для лечения — 40 лет. IUI было первым предложенным лечением, и оно проводилось до двух раз во всех парах без тяжелой олигоспермии или двусторонней проходимости маточных труб.Если это оказалось безуспешным, мы продолжили контролируемую гиперстимуляцию яичников и ЭКО / ИКСИ.

Стимуляция яичников

Все женщины в исследовании подверглись стимуляции яичников с использованием цитрата кломифена и ФСГ. Им давали 50-100 мг цитрата кломифена в дни цикла с 3 по 7, а затем ежедневно принимали 75-150 МЕ ФСГ. Ответы яичников и эндометрия контролировали с помощью вагинальной ультрасонографии в дни цикла с 9 по 12. Затем ВМИ назначали в тот момент, когда было подсчитано, что самые большие фолликулы достигли бы 17-18 мм в диаметре.Если на момент ВМИ существовало более трех фолликулов> 16 мм, избыточные фолликулы либо опорожнялись, либо цикл прекращался. Прекращенные циклы не были включены в анализ. ВМИ проводилась даже тогда, когда к моменту ВМИ фолликулы уже были разорваны.

Подготовка спермы и внутриматочная инсеминация

Образцы спермы были собраны путем мастурбации после 2-4 дней полового воздержания. После разжижения и начального анализа сперматозоидов для приготовления использовали метод стандартного градиентного центрифугирования с использованием градиентного материала SpermGrad ™ в среде G-IVF ™ Plus (Vitrolife Ab, Гетеборг, Швеция).

Внутриматочную инсеминацию проводили с использованием внутриматочного катетера с помощью шприца объемом 1 мл. Катетер был пропущен через цервикальный канал, и суспензия сперматозоидов вышла в полость матки. Объем осеменения составил 0,5 мл. После ВМИ женщины оставались лежать на спине 5-10 мин.

Время введения ХГЧ

Стандартным протоколом в нашем отделении было введение ХГЧ (5000 МЕ), когда хотя бы один фолликул достиг среднего диаметра 17 мм. ХГЧ вводили утром, а ВМИ проводили на следующий день, через 24-32 часа после введения ХГЧ.Мы не просили пациентов просыпаться в ночное время для инъекции, поскольку, по-видимому, нет разницы в частоте наступления беременности в МЕ, выполненных через 24 часа, по сравнению с 36 часами после ХГЧ [4]. Все пациенты в 2007 г. и большинство в 2008 г. лечились по этому протоколу. С конца 2008 года мы начали делать инъекции ХГЧ через 3-5 минут после процедуры ВМИ. Процедура ВМИ проводилась, когда диаметр самого большого фолликула достигал 17 мм. В этом пилотном исследовании рандомизация времени введения ХГЧ не проводилась.Подавляющему большинству пациентов, пролеченных в 2009 году, после ВМИ была сделана инъекция ХГЧ. Лютеиновая поддержка не была оказана никому из пациентов. Если после ВМИ задерживалась менструация, проводился тест на беременность с мочой. Если тест был положительным, на 7 неделе беременности проводилось трансвагинальное ультразвуковое исследование. Клиническая беременность подтверждалась, если обнаруживался внутриутробный гестационный мешок с сердечным сокращением.

Статистический анализ

Различия между группами были проверены с использованием критерия t Стьюдента и критерия χ 2 .Мы использовали обобщенные оценочные уравнения (GEE) для определения независимых факторов, способствующих успеху (положительный тест на беременность и частота клинической беременности) цикла ВМИ. Эта модель учитывает, что на одного пациента может быть более одного наблюдения. Факторами, выбранными для анализа, были количество сперматозоидов после подготовки (× 10 6 / мл), количество фолликулов> 16 мм при ВМИ, время инъекции ХГЧ, мужской фактор и диагноз необъяснимого бесплодия и день цикла осеменения.Все факторы рассматривались как дихотомические переменные, за исключением дня цикла осеменения, который был непрерывной переменной. Категории для дихотомических переменных были следующими: количество сперматозоидов <или ≥ 20 × 10 6 / мл; количество фолликулов 0-1 или 2-3; время введения ХГЧ либо за 24-32 ч до ВМИ, либо сразу после ВМИ; мужской фактор (мужской или не мужской) и необъяснимое бесплодие (необъяснимое или необъяснимое). Выбранные пороговые значения для подсчета сперматозоидов и количества фолликулов были выбраны произвольно.GEE выполнялся с использованием SPSS 16.0 для Mac (SPSS, Чикаго, Иллинойс). Выбранный уровень значимости P <0,05.

Результаты

Статистический анализ включал 332 внутриматочных осеменения. Было 99 пациентов, которым было выполнено два оплодотворения, и 134 пациента — только одно оплодотворение. Тест на беременность с мочой дал положительный результат в 45 циклах, что составляет 13,6% случаев наступления беременности. Частота клинической беременности составила 12,3%. В 25 из 332 циклов (7,5%) все фолликулы были разорваны уже во время осеменения; тест на беременность с мочой оказался положительным через четыре цикла.

Были различия между теми, кто забеременел, и теми, кто не забеременел (таблица). Те, кто забеременел, чаще страдали необъяснимым бесплодием и реже имели мужской фактор в качестве основного диагноза. Количество сперматозоидов ≥ 20 × 10 6 / мл после подготовки и тенденция к образованию 2-3 фолликулов при ВМИ были более типичными для беременных женщин. Кроме того, ХГЧ чаще вводили после ВМИ пациенткам с положительным тестом на беременность (табл.).

Таблица 1

Сравнение характеристик между теми, у кого был положительный и отрицательный результат теста на беременность.

%%% %
Preg. тест + (n = 45) Preg. тест — (n = 287) P
Возраст (SD) в годах 29,8 (5,1) 30,1 (4,3) NS
Основной диагноз
Необъяснимо 65,9% 47,3% 0,024
Мужской фактор 6,8% 18.8% 0,053
Эндометриоз 4,5% 8,7% NS
Гормональный 13,6% 17,7% NS
NS
NS
NS
Количество сперматозоидов ≥ 20 × 10 6 / мл после подготовки 80,0% 61,1% 0,019
Общее потребление ФСГ (SD)12 155 IU (58) 905 160 МЕ (91) NS
2-3 фолликула при осеменении 64.4% 49,1% 0,076
День цикла осеменения (SD) 13,7 (1,7) 13,8 (1,6) NS
ХГЧ% инъекций после IUI 0,024

Введение ХГЧ до и после ВМИ

Было проведено 228 инсеминаций, при которых ХГЧ вводился за 24-32 часа до ВМИ, и 104 цикла, когда инъекция проводилась сразу после ВМИ. Сравнение между группами не выявило различий по возрасту женщин, основному диагнозу бесплодия, количеству сперматозоидов после препарирования или количеству фолликулов на момент осеменения (табл.). Частота наступления беременности составила 10,9% при введении ХГЧ до и 19,6% при введении ХГЧ после ВМИ ( P = 0,040). Частота клинической беременности составила 9,6% и 18,3% ( P = 0,032) соответственно.

Таблица 2

Сравнение характеристик у пациентов с разным сроком введения ХГЧ

2%
Введение ХГЧ за 24-32 часа до ВМИ
(n = 228)		 Введение ХГЧ после ВМИ
(n = 104)		 P
Возраст (SD) в годах 30.3 (4,4) 29,5 (4,5) NS
Основной диагноз
Необъяснимый 50,2% 50,0% % 16,7% NS
Эндометриоз 6,8% 10,2% NS
Гормональный 16,7% 17,6% 3,7% NS
Количество сперматозоидов ≥ 20 × 10 6 / мл после подготовки (SD) 65,5% 62,2% NS
Общее потребление FSH (SD) 163 МЕ (98) 152 МЕ (58) NS
Количество фолликулов> 16 мм при осеменении (SD) 1,5 (0,8) 1,6 (0,7) NS
2-3 фолликула при осеменении 50.0% 53,2% NS
День цикла осеменения (SD) 13,9 (1,7) 13,5 (1,3) 0,014
Положительный тест на беременность с мочой 10,9% % 0,040
Частота клинической беременности 9,6% 18,3% 0,032

Обобщенные оценочные уравнения (GEE)

Целью анализа GEE было найти независимые факторы, влияющие на цикл исход.Данные для 322 циклов были доступны и включены в окончательную модель (данные 10/332 циклов были неполными). Когда ответ был положительным, независимыми факторами в окончательной модели были количество сперматозоидов, количество фолликулов и время инъекции ХГЧ (таблица). Мужской фактор, необъяснимое бесплодие или день цикла осеменения не были независимыми факторами и поэтому не были включены в модель. Когда ответ был установлен как клиническая беременность, независимыми факторами были количество сперматозоидов и время введения ХГЧ (табл.).

Таблица 3

GEE (n = 322) для положительного теста на беременность: три независимых фактора вносят значительный вклад в положительный тест на беременность.

Переменная OR (95% ДИ) Значение P
Количество сперматозоидов после подготовки по сравнению с 6 202 <20 × 10 6 / мл 2,65 (1,20-5,81) 0.015
Количество фолликулов при осеменении 2-3 против 0-1 2,01 (1,07-3,81) 0,031
Время инъекции ХГЧ после ВМИ
против 24-32 ч до IUI		 2,21 (1,16-4,19) 0,016

Таблица 4

GEE (n = 322) для клинической беременности выявила два независимых фактора, которые значительно повлияли на клиническую беременность после цикла IUI.

9125 против 6 202 9000/10000 мл<20 × 10 6 / мл
Переменная OR (95% ДИ) Значение P
Количество сперматозоидов после подготовки 2,21 (1,02-4,82) 0,045
Количество фолликулов при осеменении 2-3 против 0-1 1,88 (0,98-3,61) 0,057
Время введения ХГЧ после ВМИ
по сравнению с 24-32 ч до ВМИ		 2,11 (1,11-4,05) 0,025

Обсуждение

Перенос введения ХГЧ вместо ВМИ до введение его за 24-32 часа до ВМИ привело к значительному увеличению частоты наступления беременности.Другими независимыми факторами, влияющими на исход цикла ВМИ в этом исследовании, были количество фолликулов> 16 мм и количество сперматозоидов.

В большинстве исследований, в которых оценивали результаты циклов ВМИ, инсеминация проводилась через 24–36 часов после введения ХГЧ [1,4]. Эта практика основана на данных, указывающих на то, что в естественных циклах овуляция происходит через 32 часа (диапазон 24-56 часов) после начала выброса лютеинизирующего гормона (ЛГ) [5], тогда как в стимулированных циклах она происходит примерно через 32 часа. 36-38 часов после введения ХГЧ [6].Поскольку в настоящее время предполагается, что ооциты оплодотворяются только в течение 12-16 часов [7], а сперматозоиды выживают только в течение ограниченного периода времени в женских половых путях [8-10], рационально запланировать осеменение до время ожидаемой овуляции, т. е. 24-36 часов после введения ХГЧ.

В 1995 году Wilcox et al. опубликовали исследование 221 здоровой женщины, планировавшей беременность [3]. После прекращения приема противозачаточных средств женщины ежедневно собирали образцы мочи и вели ежедневные записи своих половых сношений.Метаболиты эстрогена и прогестерона измеряли в образцах мочи для определения дня овуляции. Авторы заметили, что зачатие происходило только тогда, когда половой акт имел место в течение шестидневного периода, который закончился в предполагаемый день овуляции [3]. Это открытие предполагает, что шансы на зачатие в естественном цикле значительно снижаются после овуляции и что предпочтительно, чтобы сперматозоиды были доступны в репродуктивном тракте до наступления овуляции. Это также предполагает, что сперматозоиды могут выжить в течение нескольких дней после полового акта, как у женщин, последний половой акт которых имел место за 5-6 дней до зачатия.

Результаты исследования Wilcox et al. (1995) не полностью поддерживают существующую практику ВМИ, согласно которой ХГЧ следует вводить до осеменения, а скорее вводят его после осеменения. В нашем исследовании мы наблюдали увеличение частоты наступления беременности на 80% за счет откладывания инъекции ХГЧ после ВМИ. Изменение введения ХГЧ гарантировало, что сперматозоиды уже присутствовали в репродуктивном протоке до того, как произошла овуляция, аналогично ситуации в успешных естественных циклах [3].Поскольку половой акт был разрешен за пару дней до оплодотворения, а также после него, самопроизвольное зачатие возможно, хотя и маловероятно, поскольку все пары имели бесплодие не менее одного года еще до начала основных исследований.

Наши результаты также подтвердили ранее сделанные выводы о том, что количество фолликулов> 16 мм [11] и количество сперматозоидов [12] являются независимыми факторами, влияющими на исход цикла ВМИ.

Заключение

Отсрочка введения ХГЧ до окончания ВМИ, по-видимому, значительно увеличивает частоту наступления беременности в циклах ВМИ.Поскольку наше исследование было ретроспективным и было представлено лишь ограниченное количество результатов, результаты должны быть подтверждены в рандомизированных контролируемых исследованиях. Если открытие подтвердится, это может в конечном итоге привести к предотвращению длительной, неудобной и дорогостоящей гиперстимуляции яичников и ЭКО / ИКСИ у некоторых пар, проходящих лечение от бесплодия.

Конкурирующие интересы

Авторы заявляют, что у них нет конкурирующих интересов.

Вклад авторов

IYJ участвовал в разработке исследования, сбора, анализа и интерпретации данных, а также в составлении и редактировании статьи.JST принимал участие в интерпретации данных и редактировании статьи. HM участвовал в сборе и интерпретации данных и редактировании статьи. Все авторы прочитали и одобрили окончательный вариант рукописи.

Благодарности

Илкка Йярвеля поддержан грантом Финской академии.

Ссылки

  • Aboulghar M, Baird DT, Collins J, Evers JL, Fauser BC, Lambalk CB, Somigliana E, Sunde A, Crosignani PG, Devroey P, Diczfalusy E, Diedrich K, Fraser L, Geraedts L, Gianaroli , Glasier A, Van Steirteghem A, Collins J, Crosignani PG.Внутриматочная инсеминация. Обновление Hum Reprod. 2009. 15 (3): 265–277. DOI: 10.1093 / humupd / dmp003. [CrossRef] [Google Scholar]
  • Zegers-Hochschild F, Adamson GD, de Mouzon J, Ishihara O, Mansour R, Nygren K, Sullivan E, Vanderpoel S. Международный комитет по мониторингу вспомогательных репродуктивных технологий, Всемирная организация здравоохранения: Международный комитет для мониторинга вспомогательных репродуктивных технологий (ICMART) и Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) пересмотрели глоссарий терминологии по АРТ, 2009 г.Fertil Steril. 2009. 92 (5): 1520–1524. DOI: 10.1016 / j.fertnstert.2009.09.009. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Wilcox AJ, Weinberg CR, Baird DD. Время полового акта относительно овуляции. Влияние на вероятность зачатия, выживаемость беременности и пол ребенка. N Engl J Med. 1995. 333 (23): 1517–1521. DOI: 10.1056 / NEJM199512073332301. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Робб П.А., Робинс Дж. К., Томас Массачусетс. Время введения ХГЧ не влияет на частоту наступления беременности у пар, подвергшихся внутриматочной инсеминации с использованием цитрата кломифена.J Natl Med Assoc. 2004. 96 (11): 1431–1433. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Аноним. Временные отношения между овуляцией и определенными изменениями концентрации эстрадиола-17 бета в плазме, лютеинизирующего гормона, фолликулостимулирующего гормона и прогестерона. I. пробит анализ. Всемирная организация здравоохранения, целевая группа по методам определения фертильного периода, специальная программа исследований, разработок и подготовки научных кадров в области репродукции человека. Am J Obstet Gynecol.1980. 138 (4): 383–390. [PubMed] [Google Scholar]
  • Эдвардс Р.Г., Steptoe PC. Контроль овуляции, оплодотворения и имплантации человека. Proc R Soc Med. 1974. 67 (9): 932–936. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Edwards RG, Brody SA. Принципы и практика вспомогательной репродукции человека. Филадельфия: W.B. Сондерс; 1995. [Google Scholar]
  • Cohlen BJ, te Velde ER, van Kooij RJ. Есть ли еще место внутриматочной инсеминации для лечения мужской бесплодия? Обзор.Инт Дж. Андрол. 1995; 18 (Дополнение 2): 72–75. [PubMed] [Google Scholar]
  • Рагни Г., Сомильяна Э., Вегетти В. Сроки внутриматочного осеменения: где мы? Fertil Steril. 2004. 82 (1): 25–26. DOI: 10.1016 / j.fertnstert.2004.01.028. обсуждение 32-35. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Kosmas IP, Tatsioni A, Fatemi HM, Kolibianakis EM, Tournaye H, Devroey P. Введение хорионического гонадотропина человека по сравнению с лютеинизирующим мониторингом времени внутриматочной инсеминации после введения цитрата кломифена: A метаанализ.Fertil Steril. 2007. 87 (3): 607–612. DOI: 10.1016 / j.fertnstert.2006.10.003. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Нуоджуа-Хуттунен С., Томас С., Блоигу Р., Туомиваара Л., Мартикайнен Х. Лечение внутриматочной инсеминации при субфертильности: анализ факторов, влияющих на результат. Hum Reprod. 1999. 14 (3): 698–703. DOI: 10,1093 / humrep / 14.3.698. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Ван Вурхис Б.Дж., Барнетт М., Спаркс А.Е., Сироп С.Х. Розенталь Дж., Доусон Дж.: Влияние общего количества подвижных сперматозоидов на эффективность и рентабельность внутриматочного оплодотворения и экстракорпорального оплодотворения.Fertil Steril. 2001. 75 (4): 661–668. DOI: 10.1016 / S0015-0282 (00) 01783-0. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

Повышение частоты наступления беременности при введении ХГЧ после внутриматочной инсеминации: пилотное исследование

Reprod Biol Endocrinol. 2010; 8: 18.

, 1 , 1 и 1

Ilkka Y Järvelä

1 Отделение акушерства и гинекологии, Университетская больница Оулу, почтовый ящик 5000, FIN-

Оулу, Финляндия

, Финляндия Юха С. Тапанайнен

1 Отделение акушерства и гинекологии, Университетская больница Оулу, а / я 5000, FIN-

Оулу, Финляндия

Ханну Мартикайнен

1 Отделение акушерства и гинекологии, Университетская больница Оулу 5000 , FIN-

Оулу, Финляндия

1 Отделение акушерства и гинекологии, Университетская больница Оулу, а / я 5000, FIN-

Оулу, Финляндия

Автор для переписки.

Поступила в редакцию 29 января 2010 г .; Принято 23 февраля 2010 г.

Copyright © 2010 Järvelä et al; лицензиат BioMed Central Ltd. Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License (http://creativecommons.org/licenses/by/2.0), которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе, при условии, что оригинальная работа процитирована должным образом. Эта статья цитировалась в других статьях в PMC.

Аннотация

Предпосылки

В естественных циклах женщины зачатие, когда половой акт происходит в течение шестидневного периода, заканчивающегося в день овуляции.Текущая практика циклов внутриматочной инсеминации (ВМИ) заключается в проведении ВМИ через 24-36 часов после введения ХГЧ, когда овуляция уже неизбежна. В этом исследовании ХГЧ вводили после ВМИ, что больше напоминает процесс оплодотворения в естественных циклах.

Методы

Все ВМИ, выполненные с начала 2007 г., были проанализированы ретроспективно. Наш стандартный протокол заключался в проведении ВМИ через 24-32 часа после введения ХГЧ. С конца 2008 года мы начали произвольно вводить ХГЧ после ВМИ.Основным критерием оценки результатов был результат теста на беременность с мочой. Обобщенные оценочные уравнения (GEE) использовались для определения независимых факторов, влияющих на результат цикла.

Результаты

Анализ включал 228 циклов с введением ХГЧ до и 104 цикла с введением ХГЧ после ВМИ. Частота наступления беременности составила 10,9% и 19,6% (P = 0,040) соответственно. Независимыми факторами (OR, 95% ДИ), влияющими на исход цикла, были количество сперматозоидов (2,65, 1,20-5,81), количество фолликулов> 16 мм при ВМИ (2.01, 1.07-3.81) и время введения ХГЧ (2.21, 1.16-4.19).

Заключение

Повышение частоты наступления беременности наблюдалось при введении ХГЧ после ВМИ.

Предпосылки

Внутриматочная инсеминация (ВМИ) является распространенным методом лечения. Частота беременностей в циклах ВМИ со спермой партнеров колебалась от 11,4% до 12,6% в течение 2001–2004 годов в Европе [1], а частота многоплодных родов — от 11,2% до 13,1%. Как сообщила рабочая группа ESHRE Capri по IUI [1], несмотря на использование кломифена / гонадотропинов для индукции мультивуляции и подготовки образца спермы, частота наступления беременности в циклах IUI не намного лучше, чем результаты, полученные после обычного или временного половой акт.Фактически, ВМИ не была классифицирована как вспомогательная репродуктивная техника (ВРТ), несмотря на ее широкое применение [2].

Рабочая группа ESHRE Capri хотела прояснить роль отдельных тем в эффективности лечения ВМИ. Одной из тем были сроки осеменения. Соответственно, в большинстве исследований, включенных в анализ, осеменение производилось через 32-36 часов после введения ХГЧ [1]. Тем не менее, похоже, что среди здоровых женщин лучший шанс забеременеть, если половой акт происходит за шесть дней до овуляции [3].Если это применяется к протоколу IUI, ХГЧ следует вводить после осеменения, а не до него. В этом исследовании мы хотели оценить эффект отсрочки введения ХГЧ до ВМИ.

Методы

Субъекты

Мы проанализировали данные о циклах ВМИ, проведенных с января 2007 г. по сентябрь 2009 г. в отделении акушерства и гинекологии университетской больницы Оулу, Оулу, Финляндия. Во всех этих циклах использовались протокол стимуляции кломифенцитратом / ФСГ / ХГЧ и стандартный метод ВМИ со спермой партнера.

Исследуемые пары имели бесплодие не менее 1 года и прошли базовую оценку бесплодия, состоящую из анамнеза, анализа спермы с использованием рекомендаций ВОЗ и гистеросоносальпингографии. Концентрация пролактина и ТТГ оценивалась, если менструальный цикл был нерегулярным и не наблюдался синдром поликистозных яичников. Максимальный возраст для лечения — 40 лет. IUI было первым предложенным лечением, и оно проводилось до двух раз во всех парах без тяжелой олигоспермии или двусторонней проходимости маточных труб.Если это оказалось безуспешным, мы продолжили контролируемую гиперстимуляцию яичников и ЭКО / ИКСИ.

Стимуляция яичников

Все женщины в исследовании подверглись стимуляции яичников с использованием цитрата кломифена и ФСГ. Им давали 50-100 мг цитрата кломифена в дни цикла с 3 по 7, а затем ежедневно принимали 75-150 МЕ ФСГ. Ответы яичников и эндометрия контролировали с помощью вагинальной ультрасонографии в дни цикла с 9 по 12. Затем ВМИ назначали в тот момент, когда было подсчитано, что самые большие фолликулы достигли бы 17-18 мм в диаметре.Если на момент ВМИ существовало более трех фолликулов> 16 мм, избыточные фолликулы либо опорожнялись, либо цикл прекращался. Прекращенные циклы не были включены в анализ. ВМИ проводилась даже тогда, когда к моменту ВМИ фолликулы уже были разорваны.

Подготовка спермы и внутриматочная инсеминация

Образцы спермы были собраны путем мастурбации после 2-4 дней полового воздержания. После разжижения и начального анализа сперматозоидов для приготовления использовали метод стандартного градиентного центрифугирования с использованием градиентного материала SpermGrad ™ в среде G-IVF ™ Plus (Vitrolife Ab, Гетеборг, Швеция).

Внутриматочную инсеминацию проводили с использованием внутриматочного катетера с помощью шприца объемом 1 мл. Катетер был пропущен через цервикальный канал, и суспензия сперматозоидов вышла в полость матки. Объем осеменения составил 0,5 мл. После ВМИ женщины оставались лежать на спине 5-10 мин.

Время введения ХГЧ

Стандартным протоколом в нашем отделении было введение ХГЧ (5000 МЕ), когда хотя бы один фолликул достиг среднего диаметра 17 мм. ХГЧ вводили утром, а ВМИ проводили на следующий день, через 24-32 часа после введения ХГЧ.Мы не просили пациентов просыпаться в ночное время для инъекции, поскольку, по-видимому, нет разницы в частоте наступления беременности в МЕ, выполненных через 24 часа, по сравнению с 36 часами после ХГЧ [4]. Все пациенты в 2007 г. и большинство в 2008 г. лечились по этому протоколу. С конца 2008 года мы начали делать инъекции ХГЧ через 3-5 минут после процедуры ВМИ. Процедура ВМИ проводилась, когда диаметр самого большого фолликула достигал 17 мм. В этом пилотном исследовании рандомизация времени введения ХГЧ не проводилась.Подавляющему большинству пациентов, пролеченных в 2009 году, после ВМИ была сделана инъекция ХГЧ. Лютеиновая поддержка не была оказана никому из пациентов. Если после ВМИ задерживалась менструация, проводился тест на беременность с мочой. Если тест был положительным, на 7 неделе беременности проводилось трансвагинальное ультразвуковое исследование. Клиническая беременность подтверждалась, если обнаруживался внутриутробный гестационный мешок с сердечным сокращением.

Статистический анализ

Различия между группами были проверены с использованием критерия t Стьюдента и критерия χ 2 .Мы использовали обобщенные оценочные уравнения (GEE) для определения независимых факторов, способствующих успеху (положительный тест на беременность и частота клинической беременности) цикла ВМИ. Эта модель учитывает, что на одного пациента может быть более одного наблюдения. Факторами, выбранными для анализа, были количество сперматозоидов после подготовки (× 10 6 / мл), количество фолликулов> 16 мм при ВМИ, время инъекции ХГЧ, мужской фактор и диагноз необъяснимого бесплодия и день цикла осеменения.Все факторы рассматривались как дихотомические переменные, за исключением дня цикла осеменения, который был непрерывной переменной. Категории для дихотомических переменных были следующими: количество сперматозоидов <или ≥ 20 × 10 6 / мл; количество фолликулов 0-1 или 2-3; время введения ХГЧ либо за 24-32 ч до ВМИ, либо сразу после ВМИ; мужской фактор (мужской или не мужской) и необъяснимое бесплодие (необъяснимое или необъяснимое). Выбранные пороговые значения для подсчета сперматозоидов и количества фолликулов были выбраны произвольно.GEE выполнялся с использованием SPSS 16.0 для Mac (SPSS, Чикаго, Иллинойс). Выбранный уровень значимости P <0,05.

Результаты

Статистический анализ включал 332 внутриматочных осеменения. Было 99 пациентов, которым было выполнено два оплодотворения, и 134 пациента — только одно оплодотворение. Тест на беременность с мочой дал положительный результат в 45 циклах, что составляет 13,6% случаев наступления беременности. Частота клинической беременности составила 12,3%. В 25 из 332 циклов (7,5%) все фолликулы были разорваны уже во время осеменения; тест на беременность с мочой оказался положительным через четыре цикла.

Были различия между теми, кто забеременел, и теми, кто не забеременел (таблица). Те, кто забеременел, чаще страдали необъяснимым бесплодием и реже имели мужской фактор в качестве основного диагноза. Количество сперматозоидов ≥ 20 × 10 6 / мл после подготовки и тенденция к образованию 2-3 фолликулов при ВМИ были более типичными для беременных женщин. Кроме того, ХГЧ чаще вводили после ВМИ пациенткам с положительным тестом на беременность (табл.).

Таблица 1

Сравнение характеристик между теми, у кого был положительный и отрицательный результат теста на беременность.

%%% %
Preg. тест + (n = 45) Preg. тест — (n = 287) P
Возраст (SD) в годах 29,8 (5,1) 30,1 (4,3) NS
Основной диагноз
Необъяснимо 65,9% 47,3% 0,024
Мужской фактор 6,8% 18.8% 0,053
Эндометриоз 4,5% 8,7% NS
Гормональный 13,6% 17,7% NS
NS
NS
NS
Количество сперматозоидов ≥ 20 × 10 6 / мл после подготовки 80,0% 61,1% 0,019
Общее потребление ФСГ (SD)12 155 IU (58) 905 160 МЕ (91) NS
2-3 фолликула при осеменении 64.4% 49,1% 0,076
День цикла осеменения (SD) 13,7 (1,7) 13,8 (1,6) NS
ХГЧ% инъекций после IUI 0,024

Введение ХГЧ до и после ВМИ

Было проведено 228 инсеминаций, при которых ХГЧ вводился за 24-32 часа до ВМИ, и 104 цикла, когда инъекция проводилась сразу после ВМИ. Сравнение между группами не выявило различий по возрасту женщин, основному диагнозу бесплодия, количеству сперматозоидов после препарирования или количеству фолликулов на момент осеменения (табл.). Частота наступления беременности составила 10,9% при введении ХГЧ до и 19,6% при введении ХГЧ после ВМИ ( P = 0,040). Частота клинической беременности составила 9,6% и 18,3% ( P = 0,032) соответственно.

Таблица 2

Сравнение характеристик у пациентов с разным сроком введения ХГЧ

2%
Введение ХГЧ за 24-32 часа до ВМИ
(n = 228)		 Введение ХГЧ после ВМИ
(n = 104)		 P
Возраст (SD) в годах 30.3 (4,4) 29,5 (4,5) NS
Основной диагноз
Необъяснимый 50,2% 50,0% % 16,7% NS
Эндометриоз 6,8% 10,2% NS
Гормональный 16,7% 17,6% 3,7% NS
Количество сперматозоидов ≥ 20 × 10 6 / мл после подготовки (SD) 65,5% 62,2% NS
Общее потребление FSH (SD) 163 МЕ (98) 152 МЕ (58) NS
Количество фолликулов> 16 мм при осеменении (SD) 1,5 (0,8) 1,6 (0,7) NS
2-3 фолликула при осеменении 50.0% 53,2% NS
День цикла осеменения (SD) 13,9 (1,7) 13,5 (1,3) 0,014
Положительный тест на беременность с мочой 10,9% % 0,040
Частота клинической беременности 9,6% 18,3% 0,032

Обобщенные оценочные уравнения (GEE)

Целью анализа GEE было найти независимые факторы, влияющие на цикл исход.Данные для 322 циклов были доступны и включены в окончательную модель (данные 10/332 циклов были неполными). Когда ответ был положительным, независимыми факторами в окончательной модели были количество сперматозоидов, количество фолликулов и время инъекции ХГЧ (таблица). Мужской фактор, необъяснимое бесплодие или день цикла осеменения не были независимыми факторами и поэтому не были включены в модель. Когда ответ был установлен как клиническая беременность, независимыми факторами были количество сперматозоидов и время введения ХГЧ (табл.).

Таблица 3

GEE (n = 322) для положительного теста на беременность: три независимых фактора вносят значительный вклад в положительный тест на беременность.

Переменная OR (95% ДИ) Значение P
Количество сперматозоидов после подготовки по сравнению с 6 202 <20 × 10 6 / мл 2,65 (1,20-5,81) 0.015
Количество фолликулов при осеменении 2-3 против 0-1 2,01 (1,07-3,81) 0,031
Время инъекции ХГЧ после ВМИ
против 24-32 ч до IUI		 2,21 (1,16-4,19) 0,016

Таблица 4

GEE (n = 322) для клинической беременности выявила два независимых фактора, которые значительно повлияли на клиническую беременность после цикла IUI.

9125 против 6 202 9000/10000 мл<20 × 10 6 / мл
Переменная OR (95% ДИ) Значение P
Количество сперматозоидов после подготовки 2,21 (1,02-4,82) 0,045
Количество фолликулов при осеменении 2-3 против 0-1 1,88 (0,98-3,61) 0,057
Время введения ХГЧ после ВМИ
по сравнению с 24-32 ч до ВМИ		 2,11 (1,11-4,05) 0,025

Обсуждение

Перенос введения ХГЧ вместо ВМИ до введение его за 24-32 часа до ВМИ привело к значительному увеличению частоты наступления беременности.Другими независимыми факторами, влияющими на исход цикла ВМИ в этом исследовании, были количество фолликулов> 16 мм и количество сперматозоидов.

В большинстве исследований, в которых оценивали результаты циклов ВМИ, инсеминация проводилась через 24–36 часов после введения ХГЧ [1,4]. Эта практика основана на данных, указывающих на то, что в естественных циклах овуляция происходит через 32 часа (диапазон 24-56 часов) после начала выброса лютеинизирующего гормона (ЛГ) [5], тогда как в стимулированных циклах она происходит примерно через 32 часа. 36-38 часов после введения ХГЧ [6].Поскольку в настоящее время предполагается, что ооциты оплодотворяются только в течение 12-16 часов [7], а сперматозоиды выживают только в течение ограниченного периода времени в женских половых путях [8-10], рационально запланировать осеменение до время ожидаемой овуляции, т. е. 24-36 часов после введения ХГЧ.

В 1995 году Wilcox et al. опубликовали исследование 221 здоровой женщины, планировавшей беременность [3]. После прекращения приема противозачаточных средств женщины ежедневно собирали образцы мочи и вели ежедневные записи своих половых сношений.Метаболиты эстрогена и прогестерона измеряли в образцах мочи для определения дня овуляции. Авторы заметили, что зачатие происходило только тогда, когда половой акт имел место в течение шестидневного периода, который закончился в предполагаемый день овуляции [3]. Это открытие предполагает, что шансы на зачатие в естественном цикле значительно снижаются после овуляции и что предпочтительно, чтобы сперматозоиды были доступны в репродуктивном тракте до наступления овуляции. Это также предполагает, что сперматозоиды могут выжить в течение нескольких дней после полового акта, как у женщин, последний половой акт которых имел место за 5-6 дней до зачатия.

Результаты исследования Wilcox et al. (1995) не полностью поддерживают существующую практику ВМИ, согласно которой ХГЧ следует вводить до осеменения, а скорее вводят его после осеменения. В нашем исследовании мы наблюдали увеличение частоты наступления беременности на 80% за счет откладывания инъекции ХГЧ после ВМИ. Изменение введения ХГЧ гарантировало, что сперматозоиды уже присутствовали в репродуктивном протоке до того, как произошла овуляция, аналогично ситуации в успешных естественных циклах [3].Поскольку половой акт был разрешен за пару дней до оплодотворения, а также после него, самопроизвольное зачатие возможно, хотя и маловероятно, поскольку все пары имели бесплодие не менее одного года еще до начала основных исследований.

Наши результаты также подтвердили ранее сделанные выводы о том, что количество фолликулов> 16 мм [11] и количество сперматозоидов [12] являются независимыми факторами, влияющими на исход цикла ВМИ.

Заключение

Отсрочка введения ХГЧ до окончания ВМИ, по-видимому, значительно увеличивает частоту наступления беременности в циклах ВМИ.Поскольку наше исследование было ретроспективным и было представлено лишь ограниченное количество результатов, результаты должны быть подтверждены в рандомизированных контролируемых исследованиях. Если открытие подтвердится, это может в конечном итоге привести к предотвращению длительной, неудобной и дорогостоящей гиперстимуляции яичников и ЭКО / ИКСИ у некоторых пар, проходящих лечение от бесплодия.

Конкурирующие интересы

Авторы заявляют, что у них нет конкурирующих интересов.

Вклад авторов

IYJ участвовал в разработке исследования, сбора, анализа и интерпретации данных, а также в составлении и редактировании статьи.JST принимал участие в интерпретации данных и редактировании статьи. HM участвовал в сборе и интерпретации данных и редактировании статьи. Все авторы прочитали и одобрили окончательный вариант рукописи.

Благодарности

Илкка Йярвеля поддержан грантом Финской академии.

Ссылки

  • Aboulghar M, Baird DT, Collins J, Evers JL, Fauser BC, Lambalk CB, Somigliana E, Sunde A, Crosignani PG, Devroey P, Diczfalusy E, Diedrich K, Fraser L, Geraedts L, Gianaroli , Glasier A, Van Steirteghem A, Collins J, Crosignani PG.Внутриматочная инсеминация. Обновление Hum Reprod. 2009. 15 (3): 265–277. DOI: 10.1093 / humupd / dmp003. [CrossRef] [Google Scholar]
  • Zegers-Hochschild F, Adamson GD, de Mouzon J, Ishihara O, Mansour R, Nygren K, Sullivan E, Vanderpoel S. Международный комитет по мониторингу вспомогательных репродуктивных технологий, Всемирная организация здравоохранения: Международный комитет для мониторинга вспомогательных репродуктивных технологий (ICMART) и Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) пересмотрели глоссарий терминологии по АРТ, 2009 г.Fertil Steril. 2009. 92 (5): 1520–1524. DOI: 10.1016 / j.fertnstert.2009.09.009. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Wilcox AJ, Weinberg CR, Baird DD. Время полового акта относительно овуляции. Влияние на вероятность зачатия, выживаемость беременности и пол ребенка. N Engl J Med. 1995. 333 (23): 1517–1521. DOI: 10.1056 / NEJM199512073332301. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Робб П.А., Робинс Дж. К., Томас Массачусетс. Время введения ХГЧ не влияет на частоту наступления беременности у пар, подвергшихся внутриматочной инсеминации с использованием цитрата кломифена.J Natl Med Assoc. 2004. 96 (11): 1431–1433. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Аноним. Временные отношения между овуляцией и определенными изменениями концентрации эстрадиола-17 бета в плазме, лютеинизирующего гормона, фолликулостимулирующего гормона и прогестерона. I. пробит анализ. Всемирная организация здравоохранения, целевая группа по методам определения фертильного периода, специальная программа исследований, разработок и подготовки научных кадров в области репродукции человека. Am J Obstet Gynecol.1980. 138 (4): 383–390. [PubMed] [Google Scholar]
  • Эдвардс Р.Г., Steptoe PC. Контроль овуляции, оплодотворения и имплантации человека. Proc R Soc Med. 1974. 67 (9): 932–936. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Edwards RG, Brody SA. Принципы и практика вспомогательной репродукции человека. Филадельфия: W.B. Сондерс; 1995. [Google Scholar]
  • Cohlen BJ, te Velde ER, van Kooij RJ. Есть ли еще место внутриматочной инсеминации для лечения мужской бесплодия? Обзор.Инт Дж. Андрол. 1995; 18 (Дополнение 2): 72–75. [PubMed] [Google Scholar]
  • Рагни Г., Сомильяна Э., Вегетти В. Сроки внутриматочного осеменения: где мы? Fertil Steril. 2004. 82 (1): 25–26. DOI: 10.1016 / j.fertnstert.2004.01.028. обсуждение 32-35. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Kosmas IP, Tatsioni A, Fatemi HM, Kolibianakis EM, Tournaye H, Devroey P. Введение хорионического гонадотропина человека по сравнению с лютеинизирующим мониторингом времени внутриматочной инсеминации после введения цитрата кломифена: A метаанализ.Fertil Steril. 2007. 87 (3): 607–612. DOI: 10.1016 / j.fertnstert.2006.10.003. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Нуоджуа-Хуттунен С., Томас С., Блоигу Р., Туомиваара Л., Мартикайнен Х. Лечение внутриматочной инсеминации при субфертильности: анализ факторов, влияющих на результат. Hum Reprod. 1999. 14 (3): 698–703. DOI: 10,1093 / humrep / 14.3.698. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Ван Вурхис Б.Дж., Барнетт М., Спаркс А.Е., Сироп С.Х. Розенталь Дж., Доусон Дж.: Влияние общего количества подвижных сперматозоидов на эффективность и рентабельность внутриматочного оплодотворения и экстракорпорального оплодотворения.Fertil Steril. 2001. 75 (4): 661–668. DOI: 10.1016 / S0015-0282 (00) 01783-0. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

Повышение частоты наступления беременности при введении ХГЧ после внутриматочной инсеминации: пилотное исследование

Reprod Biol Endocrinol. 2010; 8: 18.

, 1 , 1 и 1

Ilkka Y Järvelä

1 Отделение акушерства и гинекологии, Университетская больница Оулу, почтовый ящик 5000, FIN-

Оулу, Финляндия

, Финляндия Юха С. Тапанайнен

1 Отделение акушерства и гинекологии, Университетская больница Оулу, а / я 5000, FIN-

Оулу, Финляндия

Ханну Мартикайнен

1 Отделение акушерства и гинекологии, Университетская больница Оулу 5000 , FIN-

Оулу, Финляндия

1 Отделение акушерства и гинекологии, Университетская больница Оулу, а / я 5000, FIN-

Оулу, Финляндия

Автор для переписки.

Поступила в редакцию 29 января 2010 г .; Принято 23 февраля 2010 г.

Copyright © 2010 Järvelä et al; лицензиат BioMed Central Ltd. Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License (http://creativecommons.org/licenses/by/2.0), которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе, при условии, что оригинальная работа процитирована должным образом. Эта статья цитировалась в других статьях в PMC.

Аннотация

Предпосылки

В естественных циклах женщины зачатие, когда половой акт происходит в течение шестидневного периода, заканчивающегося в день овуляции.Текущая практика циклов внутриматочной инсеминации (ВМИ) заключается в проведении ВМИ через 24-36 часов после введения ХГЧ, когда овуляция уже неизбежна. В этом исследовании ХГЧ вводили после ВМИ, что больше напоминает процесс оплодотворения в естественных циклах.

Методы

Все ВМИ, выполненные с начала 2007 г., были проанализированы ретроспективно. Наш стандартный протокол заключался в проведении ВМИ через 24-32 часа после введения ХГЧ. С конца 2008 года мы начали произвольно вводить ХГЧ после ВМИ.Основным критерием оценки результатов был результат теста на беременность с мочой. Обобщенные оценочные уравнения (GEE) использовались для определения независимых факторов, влияющих на результат цикла.

Результаты

Анализ включал 228 циклов с введением ХГЧ до и 104 цикла с введением ХГЧ после ВМИ. Частота наступления беременности составила 10,9% и 19,6% (P = 0,040) соответственно. Независимыми факторами (OR, 95% ДИ), влияющими на исход цикла, были количество сперматозоидов (2,65, 1,20-5,81), количество фолликулов> 16 мм при ВМИ (2.01, 1.07-3.81) и время введения ХГЧ (2.21, 1.16-4.19).

Заключение

Повышение частоты наступления беременности наблюдалось при введении ХГЧ после ВМИ.

Предпосылки

Внутриматочная инсеминация (ВМИ) является распространенным методом лечения. Частота беременностей в циклах ВМИ со спермой партнеров колебалась от 11,4% до 12,6% в течение 2001–2004 годов в Европе [1], а частота многоплодных родов — от 11,2% до 13,1%. Как сообщила рабочая группа ESHRE Capri по IUI [1], несмотря на использование кломифена / гонадотропинов для индукции мультивуляции и подготовки образца спермы, частота наступления беременности в циклах IUI не намного лучше, чем результаты, полученные после обычного или временного половой акт.Фактически, ВМИ не была классифицирована как вспомогательная репродуктивная техника (ВРТ), несмотря на ее широкое применение [2].

Рабочая группа ESHRE Capri хотела прояснить роль отдельных тем в эффективности лечения ВМИ. Одной из тем были сроки осеменения. Соответственно, в большинстве исследований, включенных в анализ, осеменение производилось через 32-36 часов после введения ХГЧ [1]. Тем не менее, похоже, что среди здоровых женщин лучший шанс забеременеть, если половой акт происходит за шесть дней до овуляции [3].Если это применяется к протоколу IUI, ХГЧ следует вводить после осеменения, а не до него. В этом исследовании мы хотели оценить эффект отсрочки введения ХГЧ до ВМИ.

Методы

Субъекты

Мы проанализировали данные о циклах ВМИ, проведенных с января 2007 г. по сентябрь 2009 г. в отделении акушерства и гинекологии университетской больницы Оулу, Оулу, Финляндия. Во всех этих циклах использовались протокол стимуляции кломифенцитратом / ФСГ / ХГЧ и стандартный метод ВМИ со спермой партнера.

Исследуемые пары имели бесплодие не менее 1 года и прошли базовую оценку бесплодия, состоящую из анамнеза, анализа спермы с использованием рекомендаций ВОЗ и гистеросоносальпингографии. Концентрация пролактина и ТТГ оценивалась, если менструальный цикл был нерегулярным и не наблюдался синдром поликистозных яичников. Максимальный возраст для лечения — 40 лет. IUI было первым предложенным лечением, и оно проводилось до двух раз во всех парах без тяжелой олигоспермии или двусторонней проходимости маточных труб.Если это оказалось безуспешным, мы продолжили контролируемую гиперстимуляцию яичников и ЭКО / ИКСИ.

Стимуляция яичников

Все женщины в исследовании подверглись стимуляции яичников с использованием цитрата кломифена и ФСГ. Им давали 50-100 мг цитрата кломифена в дни цикла с 3 по 7, а затем ежедневно принимали 75-150 МЕ ФСГ. Ответы яичников и эндометрия контролировали с помощью вагинальной ультрасонографии в дни цикла с 9 по 12. Затем ВМИ назначали в тот момент, когда было подсчитано, что самые большие фолликулы достигли бы 17-18 мм в диаметре.Если на момент ВМИ существовало более трех фолликулов> 16 мм, избыточные фолликулы либо опорожнялись, либо цикл прекращался. Прекращенные циклы не были включены в анализ. ВМИ проводилась даже тогда, когда к моменту ВМИ фолликулы уже были разорваны.

Подготовка спермы и внутриматочная инсеминация

Образцы спермы были собраны путем мастурбации после 2-4 дней полового воздержания. После разжижения и начального анализа сперматозоидов для приготовления использовали метод стандартного градиентного центрифугирования с использованием градиентного материала SpermGrad ™ в среде G-IVF ™ Plus (Vitrolife Ab, Гетеборг, Швеция).

Внутриматочную инсеминацию проводили с использованием внутриматочного катетера с помощью шприца объемом 1 мл. Катетер был пропущен через цервикальный канал, и суспензия сперматозоидов вышла в полость матки. Объем осеменения составил 0,5 мл. После ВМИ женщины оставались лежать на спине 5-10 мин.

Время введения ХГЧ

Стандартным протоколом в нашем отделении было введение ХГЧ (5000 МЕ), когда хотя бы один фолликул достиг среднего диаметра 17 мм. ХГЧ вводили утром, а ВМИ проводили на следующий день, через 24-32 часа после введения ХГЧ.Мы не просили пациентов просыпаться в ночное время для инъекции, поскольку, по-видимому, нет разницы в частоте наступления беременности в МЕ, выполненных через 24 часа, по сравнению с 36 часами после ХГЧ [4]. Все пациенты в 2007 г. и большинство в 2008 г. лечились по этому протоколу. С конца 2008 года мы начали делать инъекции ХГЧ через 3-5 минут после процедуры ВМИ. Процедура ВМИ проводилась, когда диаметр самого большого фолликула достигал 17 мм. В этом пилотном исследовании рандомизация времени введения ХГЧ не проводилась.Подавляющему большинству пациентов, пролеченных в 2009 году, после ВМИ была сделана инъекция ХГЧ. Лютеиновая поддержка не была оказана никому из пациентов. Если после ВМИ задерживалась менструация, проводился тест на беременность с мочой. Если тест был положительным, на 7 неделе беременности проводилось трансвагинальное ультразвуковое исследование. Клиническая беременность подтверждалась, если обнаруживался внутриутробный гестационный мешок с сердечным сокращением.

Статистический анализ

Различия между группами были проверены с использованием критерия t Стьюдента и критерия χ 2 .Мы использовали обобщенные оценочные уравнения (GEE) для определения независимых факторов, способствующих успеху (положительный тест на беременность и частота клинической беременности) цикла ВМИ. Эта модель учитывает, что на одного пациента может быть более одного наблюдения. Факторами, выбранными для анализа, были количество сперматозоидов после подготовки (× 10 6 / мл), количество фолликулов> 16 мм при ВМИ, время инъекции ХГЧ, мужской фактор и диагноз необъяснимого бесплодия и день цикла осеменения.Все факторы рассматривались как дихотомические переменные, за исключением дня цикла осеменения, который был непрерывной переменной. Категории для дихотомических переменных были следующими: количество сперматозоидов <или ≥ 20 × 10 6 / мл; количество фолликулов 0-1 или 2-3; время введения ХГЧ либо за 24-32 ч до ВМИ, либо сразу после ВМИ; мужской фактор (мужской или не мужской) и необъяснимое бесплодие (необъяснимое или необъяснимое). Выбранные пороговые значения для подсчета сперматозоидов и количества фолликулов были выбраны произвольно.GEE выполнялся с использованием SPSS 16.0 для Mac (SPSS, Чикаго, Иллинойс). Выбранный уровень значимости P <0,05.

Результаты

Статистический анализ включал 332 внутриматочных осеменения. Было 99 пациентов, которым было выполнено два оплодотворения, и 134 пациента — только одно оплодотворение. Тест на беременность с мочой дал положительный результат в 45 циклах, что составляет 13,6% случаев наступления беременности. Частота клинической беременности составила 12,3%. В 25 из 332 циклов (7,5%) все фолликулы были разорваны уже во время осеменения; тест на беременность с мочой оказался положительным через четыре цикла.

Были различия между теми, кто забеременел, и теми, кто не забеременел (таблица). Те, кто забеременел, чаще страдали необъяснимым бесплодием и реже имели мужской фактор в качестве основного диагноза. Количество сперматозоидов ≥ 20 × 10 6 / мл после подготовки и тенденция к образованию 2-3 фолликулов при ВМИ были более типичными для беременных женщин. Кроме того, ХГЧ чаще вводили после ВМИ пациенткам с положительным тестом на беременность (табл.).

Таблица 1

Сравнение характеристик между теми, у кого был положительный и отрицательный результат теста на беременность.

%%% %
Preg. тест + (n = 45) Preg. тест — (n = 287) P
Возраст (SD) в годах 29,8 (5,1) 30,1 (4,3) NS
Основной диагноз
Необъяснимо 65,9% 47,3% 0,024
Мужской фактор 6,8% 18.8% 0,053
Эндометриоз 4,5% 8,7% NS
Гормональный 13,6% 17,7% NS
NS
NS
NS
Количество сперматозоидов ≥ 20 × 10 6 / мл после подготовки 80,0% 61,1% 0,019
Общее потребление ФСГ (SD)12 155 IU (58) 905 160 МЕ (91) NS
2-3 фолликула при осеменении 64.4% 49,1% 0,076
День цикла осеменения (SD) 13,7 (1,7) 13,8 (1,6) NS
ХГЧ% инъекций после IUI 0,024

Введение ХГЧ до и после ВМИ

Было проведено 228 инсеминаций, при которых ХГЧ вводился за 24-32 часа до ВМИ, и 104 цикла, когда инъекция проводилась сразу после ВМИ. Сравнение между группами не выявило различий по возрасту женщин, основному диагнозу бесплодия, количеству сперматозоидов после препарирования или количеству фолликулов на момент осеменения (табл.). Частота наступления беременности составила 10,9% при введении ХГЧ до и 19,6% при введении ХГЧ после ВМИ ( P = 0,040). Частота клинической беременности составила 9,6% и 18,3% ( P = 0,032) соответственно.

Таблица 2

Сравнение характеристик у пациентов с разным сроком введения ХГЧ

2%
Введение ХГЧ за 24-32 часа до ВМИ
(n = 228)		 Введение ХГЧ после ВМИ
(n = 104)		 P
Возраст (SD) в годах 30.3 (4,4) 29,5 (4,5) NS
Основной диагноз
Необъяснимый 50,2% 50,0% % 16,7% NS
Эндометриоз 6,8% 10,2% NS
Гормональный 16,7% 17,6% 3,7% NS
Количество сперматозоидов ≥ 20 × 10 6 / мл после подготовки (SD) 65,5% 62,2% NS
Общее потребление FSH (SD) 163 МЕ (98) 152 МЕ (58) NS
Количество фолликулов> 16 мм при осеменении (SD) 1,5 (0,8) 1,6 (0,7) NS
2-3 фолликула при осеменении 50.0% 53,2% NS
День цикла осеменения (SD) 13,9 (1,7) 13,5 (1,3) 0,014
Положительный тест на беременность с мочой 10,9% % 0,040
Частота клинической беременности 9,6% 18,3% 0,032

Обобщенные оценочные уравнения (GEE)

Целью анализа GEE было найти независимые факторы, влияющие на цикл исход.Данные для 322 циклов были доступны и включены в окончательную модель (данные 10/332 циклов были неполными). Когда ответ был положительным, независимыми факторами в окончательной модели были количество сперматозоидов, количество фолликулов и время инъекции ХГЧ (таблица). Мужской фактор, необъяснимое бесплодие или день цикла осеменения не были независимыми факторами и поэтому не были включены в модель. Когда ответ был установлен как клиническая беременность, независимыми факторами были количество сперматозоидов и время введения ХГЧ (табл.).

Таблица 3

GEE (n = 322) для положительного теста на беременность: три независимых фактора вносят значительный вклад в положительный тест на беременность.

Переменная OR (95% ДИ) Значение P
Количество сперматозоидов после подготовки по сравнению с 6 202 <20 × 10 6 / мл 2,65 (1,20-5,81) 0.015
Количество фолликулов при осеменении 2-3 против 0-1 2,01 (1,07-3,81) 0,031
Время инъекции ХГЧ после ВМИ
против 24-32 ч до IUI		 2,21 (1,16-4,19) 0,016

Таблица 4

GEE (n = 322) для клинической беременности выявила два независимых фактора, которые значительно повлияли на клиническую беременность после цикла IUI.

9125 против 6 202 9000/10000 мл<20 × 10 6 / мл
Переменная OR (95% ДИ) Значение P
Количество сперматозоидов после подготовки 2,21 (1,02-4,82) 0,045
Количество фолликулов при осеменении 2-3 против 0-1 1,88 (0,98-3,61) 0,057
Время введения ХГЧ после ВМИ
по сравнению с 24-32 ч до ВМИ		 2,11 (1,11-4,05) 0,025

Обсуждение

Перенос введения ХГЧ вместо ВМИ до введение его за 24-32 часа до ВМИ привело к значительному увеличению частоты наступления беременности.Другими независимыми факторами, влияющими на исход цикла ВМИ в этом исследовании, были количество фолликулов> 16 мм и количество сперматозоидов.

В большинстве исследований, в которых оценивали результаты циклов ВМИ, инсеминация проводилась через 24–36 часов после введения ХГЧ [1,4]. Эта практика основана на данных, указывающих на то, что в естественных циклах овуляция происходит через 32 часа (диапазон 24-56 часов) после начала выброса лютеинизирующего гормона (ЛГ) [5], тогда как в стимулированных циклах она происходит примерно через 32 часа. 36-38 часов после введения ХГЧ [6].Поскольку в настоящее время предполагается, что ооциты оплодотворяются только в течение 12-16 часов [7], а сперматозоиды выживают только в течение ограниченного периода времени в женских половых путях [8-10], рационально запланировать осеменение до время ожидаемой овуляции, т. е. 24-36 часов после введения ХГЧ.

В 1995 году Wilcox et al. опубликовали исследование 221 здоровой женщины, планировавшей беременность [3]. После прекращения приема противозачаточных средств женщины ежедневно собирали образцы мочи и вели ежедневные записи своих половых сношений.Метаболиты эстрогена и прогестерона измеряли в образцах мочи для определения дня овуляции. Авторы заметили, что зачатие происходило только тогда, когда половой акт имел место в течение шестидневного периода, который закончился в предполагаемый день овуляции [3]. Это открытие предполагает, что шансы на зачатие в естественном цикле значительно снижаются после овуляции и что предпочтительно, чтобы сперматозоиды были доступны в репродуктивном тракте до наступления овуляции. Это также предполагает, что сперматозоиды могут выжить в течение нескольких дней после полового акта, как у женщин, последний половой акт которых имел место за 5-6 дней до зачатия.

Результаты исследования Wilcox et al. (1995) не полностью поддерживают существующую практику ВМИ, согласно которой ХГЧ следует вводить до осеменения, а скорее вводят его после осеменения. В нашем исследовании мы наблюдали увеличение частоты наступления беременности на 80% за счет откладывания инъекции ХГЧ после ВМИ. Изменение введения ХГЧ гарантировало, что сперматозоиды уже присутствовали в репродуктивном протоке до того, как произошла овуляция, аналогично ситуации в успешных естественных циклах [3].Поскольку половой акт был разрешен за пару дней до оплодотворения, а также после него, самопроизвольное зачатие возможно, хотя и маловероятно, поскольку все пары имели бесплодие не менее одного года еще до начала основных исследований.

Наши результаты также подтвердили ранее сделанные выводы о том, что количество фолликулов> 16 мм [11] и количество сперматозоидов [12] являются независимыми факторами, влияющими на исход цикла ВМИ.

Заключение

Отсрочка введения ХГЧ до окончания ВМИ, по-видимому, значительно увеличивает частоту наступления беременности в циклах ВМИ.Поскольку наше исследование было ретроспективным и было представлено лишь ограниченное количество результатов, результаты должны быть подтверждены в рандомизированных контролируемых исследованиях. Если открытие подтвердится, это может в конечном итоге привести к предотвращению длительной, неудобной и дорогостоящей гиперстимуляции яичников и ЭКО / ИКСИ у некоторых пар, проходящих лечение от бесплодия.

Конкурирующие интересы

Авторы заявляют, что у них нет конкурирующих интересов.

Вклад авторов

IYJ участвовал в разработке исследования, сбора, анализа и интерпретации данных, а также в составлении и редактировании статьи.JST принимал участие в интерпретации данных и редактировании статьи. HM участвовал в сборе и интерпретации данных и редактировании статьи. Все авторы прочитали и одобрили окончательный вариант рукописи.

Благодарности

Илкка Йярвеля поддержан грантом Финской академии.

Ссылки

  • Aboulghar M, Baird DT, Collins J, Evers JL, Fauser BC, Lambalk CB, Somigliana E, Sunde A, Crosignani PG, Devroey P, Diczfalusy E, Diedrich K, Fraser L, Geraedts L, Gianaroli , Glasier A, Van Steirteghem A, Collins J, Crosignani PG.Внутриматочная инсеминация. Обновление Hum Reprod. 2009. 15 (3): 265–277. DOI: 10.1093 / humupd / dmp003. [CrossRef] [Google Scholar]
  • Zegers-Hochschild F, Adamson GD, de Mouzon J, Ishihara O, Mansour R, Nygren K, Sullivan E, Vanderpoel S. Международный комитет по мониторингу вспомогательных репродуктивных технологий, Всемирная организация здравоохранения: Международный комитет для мониторинга вспомогательных репродуктивных технологий (ICMART) и Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) пересмотрели глоссарий терминологии по АРТ, 2009 г.Fertil Steril. 2009. 92 (5): 1520–1524. DOI: 10.1016 / j.fertnstert.2009.09.009. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Wilcox AJ, Weinberg CR, Baird DD. Время полового акта относительно овуляции. Влияние на вероятность зачатия, выживаемость беременности и пол ребенка. N Engl J Med. 1995. 333 (23): 1517–1521. DOI: 10.1056 / NEJM199512073332301. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Робб П.А., Робинс Дж. К., Томас Массачусетс. Время введения ХГЧ не влияет на частоту наступления беременности у пар, подвергшихся внутриматочной инсеминации с использованием цитрата кломифена.J Natl Med Assoc. 2004. 96 (11): 1431–1433. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Аноним. Временные отношения между овуляцией и определенными изменениями концентрации эстрадиола-17 бета в плазме, лютеинизирующего гормона, фолликулостимулирующего гормона и прогестерона. I. пробит анализ. Всемирная организация здравоохранения, целевая группа по методам определения фертильного периода, специальная программа исследований, разработок и подготовки научных кадров в области репродукции человека. Am J Obstet Gynecol.1980. 138 (4): 383–390. [PubMed] [Google Scholar]
  • Эдвардс Р.Г., Steptoe PC. Контроль овуляции, оплодотворения и имплантации человека. Proc R Soc Med. 1974. 67 (9): 932–936. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Edwards RG, Brody SA. Принципы и практика вспомогательной репродукции человека. Филадельфия: W.B. Сондерс; 1995. [Google Scholar]
  • Cohlen BJ, te Velde ER, van Kooij RJ. Есть ли еще место внутриматочной инсеминации для лечения мужской бесплодия? Обзор.Инт Дж. Андрол. 1995; 18 (Дополнение 2): 72–75. [PubMed] [Google Scholar]
  • Рагни Г., Сомильяна Э., Вегетти В. Сроки внутриматочного осеменения: где мы? Fertil Steril. 2004. 82 (1): 25–26. DOI: 10.1016 / j.fertnstert.2004.01.028. обсуждение 32-35. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Kosmas IP, Tatsioni A, Fatemi HM, Kolibianakis EM, Tournaye H, Devroey P. Введение хорионического гонадотропина человека по сравнению с лютеинизирующим мониторингом времени внутриматочной инсеминации после введения цитрата кломифена: A метаанализ.Fertil Steril. 2007. 87 (3): 607–612. DOI: 10.1016 / j.fertnstert.2006.10.003. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Нуоджуа-Хуттунен С., Томас С., Блоигу Р., Туомиваара Л., Мартикайнен Х. Лечение внутриматочной инсеминации при субфертильности: анализ факторов, влияющих на результат. Hum Reprod. 1999. 14 (3): 698–703. DOI: 10,1093 / humrep / 14.3.698. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Ван Вурхис Б.Дж., Барнетт М., Спаркс А.Е., Сироп С.Х. Розенталь Дж., Доусон Дж.: Влияние общего количества подвижных сперматозоидов на эффективность и рентабельность внутриматочного оплодотворения и экстракорпорального оплодотворения.Fertil Steril. 2001. 75 (4): 661–668. DOI: 10.1016 / S0015-0282 (00) 01783-0. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

Сколько времени нужно для овуляции после инъекции ХГЧ?

Инъекции ХГЧ широко используются для повышения фертильности. ХГЧ, или хорионический гонадотропин человека, представляет собой естественный гормон, который поддерживает развитие яйцеклетки внутри яичника и запускает высвобождение яйцеклетки, когда она готова. Женщины также вырабатывают ХГЧ, когда они беременны, и это гормон, на который проверяют тесты на беременность.

Когда женщина пытается забеременеть самостоятельно, инъекции ХГЧ могут помочь стимулировать овуляцию. Это процесс, известный как индукция овуляции.

Что такое индукция овуляции?

Индукция овуляции с помощью ХГЧ может помочь женщине овулировать более одного раза в течение одного менструального цикла, стимулируя рост и высвобождение более одной яйцеклетки. Чаще всего это лечение рекомендуется женщинам, у которых овуляция происходит нечасто или у которых овуляция возможна вовсе. ХГЧ — это просто один из многих вариантов — существуют и другие одобренные FDA лекарства, используемые для стимуляции овуляции, и вам и вашему врачу решать, какое лекарство наиболее подходит в вашем уникальном случае.

Когда наступает овуляция после прививки от ХГЧ?

После инъекции хорионического гонадотропина человека овуляция может произойти в период между 24–48 часами, в среднем в пределах 36 часов. Овуляция уже через 24 часа менее вероятна, однако она может произойти, и парам следует быть готовыми.

Повышение шансов на зачатие с помощью IUI

Чтобы увеличить шансы на успех, специалисты по фертильности часто используют ВМИ или внутриматочную инсеминацию вместе с лечением ХГЧ.ВМИ — это простой процесс, который включает введение обработанной спермы непосредственно в матку женщины, чтобы повысить шансы оплодотворения яйцеклетки. В то время как некоторые пары предпочитают пытаться зачать ребенка естественным путем после инъекции ХГЧ, другие могут захотеть улучшить свои шансы с помощью ВМИ. В этом случае специалист по фертильности назначит процедуру внутриматочной инсеминации в соответствующее время после стимуляции яичников с помощью ХГЧ.

Когда следует рассматривать ЭКО

Инъекции ХГЧ и ВМИ обычно менее инвазивны, чем ЭКО, и могут использоваться в качестве первого выбора при лечении бесплодия.Если после одной или нескольких попыток индукция овуляции не увенчалась успехом, можно рассмотреть возможность ЭКО.

Запланируйте оценку фертильности сейчас

Если вы пытаетесь забеременеть, вы не одиноки. Возможно, пришло время провести оценку фертильности, чтобы определить, что может быть причиной вашей неспособности забеременеть. Оценка фертильности для женщин и оценка фертильности для мужчин должны быть выполнены, чтобы исключить или подтвердить проблемы, с которыми могут столкнуться один или оба партнера.

В New York Reproductive Wellness мы стремимся к сострадательной и целостной заботе о каждом из наших пациентов.Свяжитесь с нами сегодня, чтобы получить консультацию по телефону (516) 605-2626, чтобы обсудить ваши потребности.

Индукция овуляции — обзор

Гонадотропины

Индукция овуляции парентеральными гонадотропинами — следующий шаг для женщин с резистентностью к CC или неспособных забеременеть после шести овуляторных циклов. Существует три основных препарата гонадотропинов: комбинированный ФСГ и ЛГ, полученные из мочи женщин в менопаузе, высокоочищенный ФСГ в моче и чистый ФСГ, полученный с помощью технологии рекомбинантной ДНК.Их вводят в виде ежедневных подкожных инъекций, начиная с 3–5-го дня цикла после выполнения базового ультразвукового исследования, чтобы исключить ранее существовавшие кисты яичников из предыдущего цикла. Обычная начальная доза составляет от 75 до 150 МЕ. Дозу регулируют в зависимости от ответа яичников, и суррогатный выброс ЛГ индуцируется подкожной инъекцией ХГЧ в дозе от 5000 до 10000 МЕ, когда ведущие фолликулы имеют средний диаметр около 18 мм. Овуляция наступает через 36-40 часов. Несколько исследований показали, что добавление ВМИ во время овуляции увеличивает частоту наступления беременности.ВМИ выполняется сначала путем промывания сперматозоидов в градиенте плотности путем центрифугирования с последующим трансцервикальным помещением их на глазное дно через небольшой гибкий катетер. До 90% пациенток овулируют при контролируемой гиперстимуляции яичников (COH), а коэффициент плодовитости цикла при COH / IUI приближается к аналогичному по возрасту фертильным парам.

Мониторинг фолликулов с помощью трансвагинального ультразвукового исследования и уровней эстрадиола в сыворотке крови выполняется через 4 и 6 дней после начальной дозы, чтобы обеспечить оптимальную дозировку гонадотропинов и время введения ХГЧ, а также снизить риски суперовуляции.Риски терапии гонадотропинами включают многоплодную беременность и синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ). Многоплодная беременность наступает примерно у 20%, из них 15% — двойня, а 5% — многоплодная беременность. В идеале на момент введения ХГЧ должно быть три-четыре зрелых фолликула.

Если на основании мониторинга фолликулов высок риск многоплодной беременности и СГЯ, следует рассмотреть три варианта действий. Самый безопасный вариант — отменить курс, прекратив введение гонадотропина, отказавшись от приема ХГЧ и посоветовав пациенту воздержаться.В качестве альтернативы, пациент может пожелать продолжить цикл и столкнуться с перспективой СГЯ и избирательного сокращения эмбрионов при многоплодных родах высокого порядка. Наконец, пациент может перейти на ЭКО, поскольку доступно большое количество зрелых фолликулов. Аспирация фолликулов снижает риск СГЯ, а ограничение количества эмбрионов, переносимых в матку, снижает риск многоплодных родов высокого порядка. Кроме того, все эмбрионы могут быть выборочно криоконсервированы, поскольку беременность увеличивает риск значительного СГЯ.

Хотя патогенез СГЯ плохо изучен, основной механизм, по-видимому, заключается в увеличении проницаемости сосудов с накоплением жидкости в третьем пространстве и сопутствующим снижением внутрисосудистого компартмента. При заболевании легкой и средней степени тяжести у пациентов будут увеличиваться поликистозные яичники и асцит. Тяжелая форма СГЯ встречается примерно в 1% циклов суперовуляции и может привести к массивному асциту, гиповолемии, олигурии, гемоконцентрации и гиперкоагуляции.Эти пациенты подвержены риску почечной недостаточности, сердечной аритмии из-за гиперкалиемии, тромбоэмболии и респираторного дистресс-синдрома у взрослых. Лечение является поддерживающим, поскольку нет коррекции основного состояния. СГЯ является самоограничивающимся, спонтанное разрешение обычно происходит во время менструации; однако это может длиться несколько недель, если пациентка беременна. Дальнейшее обсуждение лечения OHSS выходит за рамки данной главы.

Стимуляция яичников — индукция овуляции

Существует два разных метода стимуляции яичников (индукция овуляции).Первый используется для женщин, у которых не происходит спонтанная овуляция (нерегулярные или редкие менструации). В таких случаях цель состоит в том, чтобы стимулировать выделение одного яйца в месяц. Проще всего это сделать, выписав таблетки от бесплодия. Если это лекарство неэффективно, то могут потребоваться инъекции небольшой дозы гонадотропинов. Во второй ситуации у женщины происходит спонтанная овуляция, но она страдает необъяснимым бесплодием или ее партнер страдает легким бесплодием по мужскому фактору. В таком случае цель индукции овуляции состоит в том, чтобы стимулировать производство от 2 до 4 больших фолликулов, так что будет выпущено несколько яйцеклеток.Легче всего этого добиться с помощью инъекций гонадотропинов. Это лечение сочетается с внутриматочной инсеминацией (ВМИ), чтобы приблизить сперму к яйцеклетке. Все женщины, принимающие эти лекарства, проходят ультразвуковое исследование влагалища для наблюдения за реакцией фолликулов в яичниках. Когда ведущий фолликул достигает 18 мм в диаметре, яйцеклетка считается зрелой и готовой к овуляции. Вам может потребоваться от 2 до 4 сканирований в течение одного цикла лечения. Для стимуляции яичников используются следующие препараты:
  • Цитрат кломифена
  • Гонадотропины (ФСГ и ЛГ): Gonal F, Puregon
  • Хорионические гонадотропины человека (ХГЧ)
  • Прегнил (раствор для инъекций)

Инъекции ФСГ

Ваш врач ЭКО назначит вам тщательно контролируемую дозу ФСГ и других гормонов.Ваш врач будет внимательно следить за действием этих гормонов, и его цель — обеспечить зрелость как можно большему количеству ваших фолликулов, не допуская при этом преждевременной овуляции. В Crete Fertility Center мы проверяем уровень эстрогена у женщины через 3-4 дня стимуляции. Если реакции недостаточно, дозу ФСГ можно увеличить. Если ответ был слишком быстрым, дозу можно уменьшить. Женщины проходят первое УЗИ через 4-7 дней после стимуляции. Ваш врач ЭКО будет внимательно следить за вашими фолликулами с помощью ультразвука.Необходимость дальнейшего наблюдения будет определяться индивидуальной реакцией женщины и может потребоваться проведение анализов крови и УЗИ через день до тех пор, пока фолликулы не достигнут 18-20 мм в диаметре, достаточно большого, чтобы вместить зрелую яйцеклетку.

Естественный цикл ЭКО

Можно пройти цикл ЭКО без гормонального лечения. Во время «естественного цикла» только одно яйцо собирается для оплодотворения в лаборатории.

Запуск овуляции

Использование ХГЧ (хорионического гонадотропина человека) для замены естественного выброса ЛГ приводит в движение все, что вызывает овуляцию.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *