Токсичность парацетамола — это… Что такое Токсичность парацетамола?

Токсичность парацетамола в основном связана с истощением в организме запасов глютатиона и накоплением промежуточных продуктов метаболизма парацетамола, обладающих гепатотоксическим действием.^[1] А именно образованием из парацетамола в системе микросомальных ферментов цитохрома Р-450 N-acetyl-p-benzoquinoneimine (NAPQI).^[2]

Парацетамол с цитохромом Р-450 подвергается гидроокислению, что приводит к образованию токсичного метаболита (N-acetyl-benzoquinone-imine, NAPQI). При передозировке, концентрация метаболитов может превысить максимальный уровень, который может связывать печень. Не связанные конъюгаты с глутатионом вызывают повышение уровня метаболитов в крови. Повышенная аккумуляция метаболитов может привести к связыванию белков печени с ними, c последующим некрозом печени.^[3]

Гепатотоксичность

Основные пути метаболизма парацетамола (нажмите для увеличения). Пути метаболизма цитохрома Р-450 N-acetyl-p-benzoquinoneimine (NAPQI) выделены красным.

Одномоментный прием парацетамола в дозе более 10 г у взрослых или более 140 мг/кг у детей ведет к отравлению, сопровождающемуся тяжелым поражением печени.

В начале 2000-х появились данные о гепатотоксическом действии парацетамола при его умеренной передозировке, при назначении парацетамола в высоких терапевтических дозах и одновременном приёме алкоголя или индукторов микросомальной ферментной системы печени Р-450 (антигистаминные препараты, глюкокортикоиды, фенобарбитал, этакриновая кислота). Тяжелые поражения печени могут возникать у лиц, систематически употребляющих алкоголь (для мужчин — ежедневный приём свыше 700 мл пива или 200 мл вина, для женщин — дозы в два раза меньше), особенно, если приём парацетамола произошёл через короткий промежуток времени после употребления алкоголя.^[1]

У детей раннего возраста гепатотоксический эффект ацетаминофена проявляется в меньшей степени, чем у взрослых из-за особенностей путей метаболизма.

[источник не указан 414 дней]

Нефротоксичность

Имеются данные, что при длительном приеме парацетамола более одной таблетки в день (1000 и более таблеток за жизнь) вдвое увеличивается риск развития тяжелой анальгетической нефропатии, приводящей к терминальной почечной недостаточности. В основе лежит нефротоксическое действие метаболитов парацетамола, особенно парааминофенола, который накапливается в почечных сосочках, связывается с SH-группами, вызывая тяжелые нарушения функции и структуры клеток, вплоть до их гибели.

Профилактика и лечение

Для детоксикации и снижения токсического воздействия парацетамола применяют ацетилцистеин (N-ацетил-L-цистеин, NAC), который увеличивает запасы глутатиона в печени.^[4]

При интоксикации парацетамолом необходимо иметь в виду, что форсированный диурез малоэффективен и даже опасен, перитонеальный диализ и гемодиализ неэффективны. Ни в коем случае нельзя применять антигистаминные препараты, глюкокортикоиды, фенобарбитал и этакриновую кислоту, которые могут оказать индуцирующее влияние на ферментные системы цитохрома Р-450 и усилить образование гепатотоксичных метаболитов.

Эпидемиология

Парацетамол содержится во многих препаратах, отпускаемых как по рецепту, так и без рецепта. Из-за его высокой доступности и относительно высокой токсичности (по сравнению с ибупрофеном и аспирином) существует бо́льшая вероятность передозировок^[5]. Токсичность парацетамола — одна из наиболее распространённых в мире причин отравлений^[6]. В США, Великобритании, Австралии и Новой Зеландии передозировка парацетамола — наиболее распространённая среди всех передозировок^[7][8][9]. Кроме того, и в США и в Великобритании это наиболее распространённая причина острой печёночной недостаточности

[10]^[11].

В Англии и Уэльсе в 1989 и 1990 произошло примерно 41 200 случаев отравления парацетамолом, со смертностью 0.40%. Это означает примерно 150-200 смертельных исходов и 15-20 трансплантаций печени ежегодно в Англии и Уэльсе^[12]. В США с передозировкой парацетамола связано 2 600 госпитализаций и 458 смертей, вызванных печёночной недостаточностью, ежегодно^[13]. Исследование случаев острой печёночной недостаточности, проводимое с ноября 2000 по октябрь 2004 Центрами по контролю и профилактике заболеваний США показало, что парацетамол был причиной 41% всех таких случаев среди взрослых и 25% случаев среди детей^[14].

Примечания

1. ↑ ^{1 2} НЕСТЕРОИДНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА
2. ↑ М. Ю. Надинская; зав. – акад. РАМН, проф. В.Т.Ивашкин Хирургия  (рус.) (книга, текст/html). Фульминантная печеночная недостаточность: современные представления о причинах, патогенезе и подходах к лечению . Кафедра пропедевтики внутренних болезней ММА им. И.М.Сеченова (2004). — Том 6. — «Токсичность парацетамола обусловлена образованием из него в системе микросомальных ферментов цитохрома Р-450 N-acetyl-p-benzoquinoneimine (NAPQI). Алкоголь, барбитураты и другие вещества, которые индуцируют систему микросомальных ферментов, приводят к увеличению токсичности парацетамола. В дополнение к этому алкоголизм в сочетании с плохим питанием приводит к истощению печеночных запасов глутатиона, который конъюгирует с NAPQI.»  Архивировано из первоисточника 2 сентября 2012. Проверено 30 октября 2011.
3. ↑ Л. П. Ананьева Справочник поликлинического врача  (рус.). Комбинированные анальгетики в лечении болевых синдромов. ГУ Институт ревматологии РАМН, Москва (2005). — Том 5, №6. — «Парацетамол через цитохром Р-450 подвергается N-гидроокислению, что приводит к образованию высокоактивного метаболита (N-acetyl-benzoquinone-imine). Прием парацетамола в высоких дозах, превышающих рекомендованные суточные, может превысить способность печени связывать конъюгаты с глутатионом и вызвать повышение уровня метаболитов в крови. Слишком большая аккумуляция метаболитов может привести к связыванию их с белками печени, сопровождаясь некрозом последних.» 
   Архивировано из первоисточника 2 сентября 2012. Проверено 30 октября 2011.
4. ↑ Piperno E, Berssenbruegge DA (October 1976). «Reversal of experimental paracetamol toxicosis with N-acetylcysteine». Lancet 2 (7988): 738–9. DOI:10.1016/S0140-6736(76)90030-1. PMID 61415.
5. ↑ Sheen C, Dillon J, Bateman D, Simpson K, Macdonald T (2002). «Paracetamol toxicity: epidemiology, prevention and costs to the health-care system». QJM : monthly journal of the Association of Physicians 95 (9): 609–19. DOI:10.1093/qjmed/95.9.609. PMID 12205339.
6. ↑ Gunnell D, Murray V, Hawton K (2000). «Use of paracetamol (acetaminophen) for suicide and nonfatal poisoning: worldwide patterns of use and misuse». Suicide & life-threatening behavior 30 (4): 313–26. PMID 11210057.
7. ↑ Daly FF, Fountain JS, Murray L, Graudins A, Buckley NA (March 2008). «Guidelines for the management of paracetamol poisoning in Australia and New Zealand—explanation and elaboration. A consensus statement from clinical toxicologists consulting to the Australasian poisons information centres». The Medical journal of Australia 188 (5): 296–301. PMID 18312195.
8. ↑ Hawkins LC, Edwards JN, Dargan PI (2007). «Impact of restricting paracetamol pack sizes on paracetamol poisoning in the United Kingdom: a review of the literature». Drug safety : an international journal of medical toxicology and drug experience 30 (6): 465–79. DOI:10.2165/00002018-200730060-00002. PMID 17536874.
9. ↑ Khashab M, Tector AJ, Kwo PY (March 2007). «Epidemiology of acute liver failure». Current gastroenterology reports 9 (1): 66–73. DOI:10.1007/s11894-008-0023-x. PMID 17335680.
10. ↑ Larson AM, Polson J, Fontana RJ, Davern TJ, Lalani E, Hynan LS, Reisch JS, Schiødt FV, Ostapowicz G, Shakil AO, Lee WM; Acute Liver Failure Study Group. (December 2005). «Acetaminophen-induced acute liver failure: results of a United States multicenter, prospective study». Hepatology (Baltimore, Md.) 42 (6): 1364–72. DOI:10.1002/hep.20948. PMID 16317692.
11. ↑ Ryder SD, Beckingham IJ (February 2001). «Other causes of parenchymal liver disease». BMJ (Clinical research ed.) 322 (7281): 290–2. DOI:10.1136/bmj.322.7281.290. PMID 11157536.
12. ↑ Buckley N, Eddleston M (December 2005). «Paracetamol (acetaminophen) poisoning». Clinical evidence (14): 1738–44. PMID 16620471.
13. ↑ Lee WM (July 2004). «Acetaminophen and the U.S. Acute Liver Failure Study Group: lowering the risks of hepatic failure». Hepatology 40 (1): 6–9. DOI:10.1002/hep.20293. PMID 15239078.
14. ↑ Bower WA, Johns M, Margolis HS, Williams IT, Bell BP (November 2007). «Population-based surveillance for acute liver failure». The American journal of gastroenterology 102 (11): 2459–63. DOI:10.1111/j.1572-0241.2007.01388.x. PMID 17608778.

Вопрос 50. С чем связано гепатотоксическое действие парацетамола, методы помощи?

Связаны они с накоплением токсичного метаболита — N-ацетил-п-бензохинонимина. При приеме терапевтических доз этот метаболит инактивируется за счет конъюгации с глютатионом. В токсических дозах полной инактивации метаболита не происходит. Оставшаяся часть активного метаболита взаимодействует с клетками и вызывает их гибель. Это приводит с некрозу печеночных клеток и почечных канальцев (через 24—48 ч после отравления).

Лечение острых отравлений парацетамолом включает промывание желудка, применение активированного угля, а также введение ацетилцистеина (повышает образование глютатиона в печени) и метионина (стимулирует процесс конъюгации). Введение ацетилцистеина и метионина эффективно в первые 12 ч после отравления, пока не наступили необратимые изменения клеток.

Вопрос 51. В чем заключается различие между “типичными” и “атипичными” нейролептиками?

Основным критерием является побочный эффект-экстрапирамидные рассройства. которые наблюдаюся при применении типичных нейролептиков. У атипичных-этот отрицательный эффект возникает относительно редко и выражен слабо, и они имеютдругой спектр рецептрного действия т.е. на разные подтипы дофаминовых рецепторов.

Вопрос 52. Укажите типы рецепторов, на которые действует аминазин (хлорпромазин) и связанные с ними эффекты.

Угнентение триггерной зоны рвотного центра-блок дофаминовых рецепторов, снижает АД. Блок альфа-аденорецепторы, блок Н1 рецепторов. Сухость во рту слизистых кожи, снижение тонуса и перестальтики жкт, мочевого пузыря, нарушение аккомодации — действует на М-холинорецепторы.

Вопрос 53. Укажите побочные эффекты, характерные для фенотиазиновых нейролептиков.

Контактные дерматиты вялость сонливость депрессия экстрапирамидные расстройства, гипотония ортостатический коллапс, холестатический гепатит, лейкопения, агранулоцитоз, поражение почек фотодерматозы привыкание

Вопрос 54. Укажите механизм действия хлорпротиксена, особенности действия, нежелательные эффекты.

Оказывает антипсихотическое, психоседативное действие. Практически не вызывает каталепсии,обладает сильной М-холиноблокирующей активностью, противорвотное, антедепресантное действие. Может потенциирровавть действие средств для наркоза и анальгезии, экстрапирамидные эффекты — редко.

При передозировке – сонливость, гипотензия тахикардия сухость во рту.

Вопрос 55. Укажите типы рецепторов, на которые действует галоперидол и связанные с ними эффекты.

Он незначительно угнетает периферич альфа-адренорец-не сниж арт давл, блокир D2-рецепторы- обладает высок противорвотн активностью, блокир дофамин рец. Слабо выраж седативн эффект, облад высокой антипсихотической и психоседативной активностью.

Вопрос 56. Соли лития: показания к применению, механизм действия, терапевтическая широта, побочные эффекты и меры помощи при отравлениях.

Лития карбонат хорошо всасывается в ЖКТ, проникает через гематоэнцефаличский барьер и действует на ЦНС. Механизм действия:

1. Литий конкурирует с натрием и тем самым затрудняет его ток внутрь клеток, нарушается деполяризация.

2. Литий способен повышать активность ферментов, инактивирующих моноамины возбуждающего типа действия на ЦНС, и активизирует их обратный нейрональный захват.

3. Литий угнетает восстановление в мембранах клеток запасов фосфоинозитолдифосфата.

Терапевтический эффект лития карбоната зависит от содержания лития в крови: оптимальная концентрация составляет 0,6-1,6 ммоль/л. Поэтому дозу препарата подбирают индивидуально, контролируя содержание лития в сыворотке крови. Из побочных эффектов возможны снижение аппетита, тошнота, тремор, атаксия, мышечная слабость. Используется для коррекции маний.

Токсические поражения печени: парацетамол

Токсические поражения печени: парацетамол

Парацетамол оказывает на печень дозозависимое действие. При употреблении большого количества парацетамола, случайно или с суицидальными намерениями, в печени возникают массивные центролобулярные некрозы . Признаки поражения печени появляются при одномоментном приеме 10-15 г препарата, а иногда и меньше. Прием 25 г парацетамола и более, как правило (хотя и не всегда), вызывает острый некроз печени со смертельным исходом. Степень поражения печени зависит от концентрации парацетамола в плазме: тяжелое поражение развивается, если концентрация препарата через 4 ч после приема превышает 300 мкг/мл; поражение печени при концентрации препарата ниже 150 мкг/мл крайне маловероятно. Через 4- 12 ч после приема препарата возникают тошнота , рвота , понос , боль в животе и шок . Через 24-48 ч эти симптомы исчезают, но появляются признаки поражения печени. Нередко выраженные проявления интоксикации возникают только на 4-6-е сутки после приема препарата. Активность аминотрансфераз может достигать 10000 МЕ/л. Возможно поражение почек и поражение миокарда .

Гепатотоксическое действие оказывает активный метаболит парацетамола, образующийся при его микросомальном окислении. Глутатион связывается с этим веществом и обезвреживает его. Однако при образовании большого количества метаболита запасы глутатиона в печени истощаются, активное вещество ковалентно связывается с белками гепатоцитов и вызывает их некроз. Точный механизм этого процесса неизвестен.

Гепатотоксическое действие парацетамола усиливается под влиянием алкоголя и других веществ, вызывающих индукцию микросомальных ферментов печени , а также при уменьшении запасов глутатиона , например, при голодании . При алкоголизме токсическая доза парацетамола может снижаться до 2 г. Циметидин ингибирует микросомальные ферменты и, таким образом, уменьшает образование токсического метаболита.

ЛЕЧЕНИЕ. Начинают с промывания желудка, затем назначают симптоматическую терапию. Всасывание остатков препарата предотвращают с помощью приема активированного угля или холестирамина внутрь. Эти мероприятия необходимо провести не позднее чем через 30 мин после приема парацетамола. Если через 4 ч содержание парацетамола в плазме превышает 200 мкг/мл, а через 8 ч — 100 мкг/мл, назначают меркаптамин , цистеин или ацетилцистеин . Они помогают предотвратить некроз гепатоцитов, так как содержат сульфгидрильные группы, необходимые для связывания токсического метаболита и синтеза и восстановления глутатиона. Лучше всего назначать их не позднее чем через 8 ч после приема парацетамола, однако они могут помочь и через 24-36 ч. При более позднем назначении эффективность препаратов, содержащих сульфгидрильные группы, значительно снижается.

Ацетилцистеин назначают внутрь в виде 5% раствора. Насыщающая доза составляет 140 мг/кг, а потом назначают по 70 мг/кг каждые 4 ч (всего 15-20 раз). Лечение прекращают, когда содержание парацетамола в плазме снижается до безопасного уровня. Применение ацетилцистеина позволило значительно снизить летальность при отравлениях парацетамолом. Выжившие больные обычно полностью выздоравливают, однако в отдельных случаях длительный или повторный прием терапевтических доз парацетамола приводит к хроническому гепатиту и циррозу печени .

Ссылки:

Отравление парацетамолом — причины, симптомы, диагностика и лечение

Отравление парацетамолом – это острая лекарственная интоксикация, спровоцированная приемом данного препарата в дозе, превышающей максимально допустимую. К числу основных симптомов относится слабость, тошнота, рвота, сонливость, тиннитус, абдоминалгия, желтуха. Может развиваться острая печеночная недостаточность. Диагноз ставится на основании данных, полученных в результате опроса самого пациента и его родственников, токсико-химического исследования крови и мочи, вспомогательных методов оценки состояния организма. Основные направления терапии: активная детоксикация, введение антидотов, коррекция возникающих соматических нарушений.

Общие сведения

Отравление парацетамолом часто встречается среди жителей Дании, Франции, Великобритании, Норвегии. На территории России число подобных случаев резко выросло с появлением на фармацевтическом рынке лекарственных форм, содержащих в себе большое количество производных пара-аминофенола (комплексные средства для лечения гриппа и ОРВИ). Сегодня на долю медикаментозных отравлений жаропонижающими веществами приходится около 12% от общего числа госпитализаций. Группа риска — дети, люди со сниженной функциональной способностью печени, больные, предпочитающие избегать визита к врачу и принимающие лекарства самостоятельно, подростки, склонные к суицидальным попыткам.

Отравление парацетамолом

Причины

Наиболее распространенный механизм возникновения патологии – преднамеренное употребление средства в дозе, многократно превышающей терапевтическую. Подобное становится возможным в следующих случаях:

• Попытки суицида. Отравление парацетамолом как способ добровольного ухода из жизни обычно выбирают подростки, молодые женщины, мужчины среднего возраста. У пожилых людей интоксикация пара-аминофенолами диагностируется редко.
• Самолечение. Симптомы возникают при употреблении более чем 2 таблеток (1000 мг) за один раз или более 8 таблеток (4 грамма) за сутки. Также патология развивается у пациентов, не соблюдающих минимально необходимый интервал между приемами средства, который должен быть равен четырем часам. Подобные экзотоксикозы протекают сравнительно легко и не приводят к тяжелым последствиям.
• Болезни печени. Снижение функциональных возможностей органа, возникшее как результат заболевания или лечения индукторами печеночных ферментов, приводит к замедлению метаболизации парацетамола и его накоплению. Когда медикамент принимается курсом более 2-3 дней, его концентрация в организме становится токсической (150-250 мкг/мл). Если признаки патологии были своевременно замечены, она не выходит за пределы легкой степени.
• Ошибочный прием. Иногда отравление парацетамолом возникает как результат ошибочно выпитого средства. Пожилые люди и пациенты с психическими нарушениями способны перепутать препарат с теми медикаментами, которые они принимают постоянно. Также нужно учитывать риск случайного проглатывания таблеток детьми, если средство хранится в открытом доступе.

Патогенез

Влияние парацетамола преимущественно гепатотоксическое. Активные метаболиты препарата образуют ковалентные связи с белками гепатоцитов, что провоцирует денатурацию последних. Кроме того, отмечается изменение структуры клеточных мембран из-за деградации липидов. В печени формируются участки центролобулярного некроза. Ухудшение работы мочевыделительной и сердечно-сосудистой системы развивается опосредованно вследствие гиповолемии, гемодинамических нарушений, гипокалиемии.

Поражение нервной системы связано с трансформациями в деятельности аппаратов экскреции. На первоначальном этапе заболевания отмечается астения, сомноленция. Может развиваться печеночная энцефалопатия – обратимое нарушение функции головного мозга, обусловленное накоплением аммиака. Период полувыведения препарата увеличивается пропорционально его количеству в организме. Разрушение гепатоцитов начинается, если пик концентрации парацетамола удерживается на протяжении 4 часов. Его увеличение до 12 часов становится причиной частичного отказа нейромедиаторных механизмов.

Классификация

Отравление парацетамолом подразделяется по типу проникновения токсического агента (пероральное, внутривенное), по причинам (случайное, с суицидальной целью, ятрогенное), по степени тяжести (легкое, средней тяжести, тяжелое, крайне тяжелое), по преобладанию того или иного синдрома (с преимущественным поражением печени, почек, кишечника). Наибольшее клиническое значение имеет классификация по стадии развития патологии:

1. Начальный этап. Не сопровождается симптоматикой или проявляется умеренными признаками поражения ЦНС, кишечника. Возникает через 2-24 часа с момента приема лекарства. Если количество выпитого препарата лишь незначительно превышает допустимую дозировку, дальнейшего прогрессирования патологии не происходит. Состояние больного соответствует легкой степени экзотоксикоза.
2. Цитолитический гепатит. Срок развития – 24-48 часов со времени приема отравляющего вещества. Проявляется признаками поражения печени. Чаще встречается на фоне хронических заболеваний гепатобилиарной системы, алкоголизма. Чтобы подобные изменения произошли у здорового человека, требуется многократное превышения рекомендованной дозы.
3. Печеночная недостаточность. Появляется на 3-6 сутки болезни. Обнаруживается нарушение выделительной и метаболизирующей функции, присутствует поражение почек, сердца и других систем организма. Формируется метаболический ацидоз, электролитные сбои. При неблагоприятном течении смерть больного наступает через 4-18 суток.

Симптомы отравления парацетамолом

Отравление парацетамолом на начальном этапе приводит к появлению у пациента сонливости, слабости, боли в эпигастрии и области проекции кишечника. Аппетит отсутствует или резко снижен. Предъявляются жалобы на тошноту, рвоту, головную боль и другие общетоксические признаки. Специфический симптом – шум в ушах. Клиническая картина наблюдается на протяжении 1-2 дней, интенсивность проявлений при легких отравлениях постепенно уменьшается. Порой у пациента выявляют остаточное снижение остроты слуха, которое плохо поддается лечению.

При развитии цитолитического гепатита симптоматика становится более яркой. Абдоминалгия усиливается, боль локализуется в правом подреберье. Нарастает тошнота, рвота происходит с периодичностью 3-4 раза за час. Повышается содержание билирубина, креатинина, АлАТ, АсАТ. Во время обследования выявляется увеличение размеров печени за счет ее отека. Желтуха встречается в 65% случаев. Трансформации считаются обратимыми. При благополучном исходе функциональное состояние гепатобилиарного аппарата восстанавливается полностью за несколько недель.

Печеночная недостаточность — причина резкого ухудшения состояния. Практически всегда отмечаются явления энцефалопатии. Больной неадекватен, присутствует психомоторное возбуждение или сопор. Развивается коагулопатия, которая сопровождается появлением на коже геморрагической сыпи, внутренними кровотечениями. Артериальное давление снижается, возникают аритмии. Температура тела ниже нормы. Кожа бледная или мраморная. Сохраняется рвота, выраженный болевой синдром.

Осложнения

Отравление парацетамолом в 15-17% случаев приводит к формированию печеночной комы. После выхода из нее у пострадавшего могут пожизненно сохраняться некоторые когнитивные нарушения. 5-10% больных с отравлением тяжелой степени подвергаются развитию шоковых состояний, резко ухудшающих прогноз. Внутренние кровотечения, связанные с ослаблением свертывающей способности крови, возникают у 7-8% людей. При этом усугубляется как течение основного заболевания, так и нарушение функции органа, где произошла геморрагия.

Еще одно возможное осложнение – почечная недостаточность (ПН). Частота ее развития не превышает 1-2% от общего количества госпитализированных пациентов. Поражение почек — негативный прогностический фактор, существенно осложняющий течение болезни. Полное восстановление работы мочевыделительной системы происходит не более чем в 83% случаев даже на фоне проводимого лечения. Люди с хронической ПН нуждаются в пожизненном проведении гемодиализа.

Диагностика

Первичный диагноз ставит врач прибывшей на место происшествия бригады скорой медицинской помощи. Он основывается на информации, полученной от родственников пациента, самого больного, а также в результате анализа окружающей обстановки (блистеры от таблеток, предсмертные записки). Окончательно тип отравления определяют токсикологи специализированного центра или реаниматологи многопрофильной клиники, куда был доставлен пострадавший. Дополнительно требуется консультация психиатра, гепатолога. Методы обследования:

• Физикальные. Отмечается угнетение психики, больной подавлен, сонлив. При развитии энцефалопатии – психомоторное возбуждение. АД снижено на 10-30 единиц относительно привычных показателей, пульс учащен. Может отмечаться желтая окраска кожи, белков глаз. При тяжелой интоксикации кожа бледная, давление резко снижено, при нарушении дыхания присутствует диффузный цианоз.
• Лабораторные. В результатах токсикохимического исследования определяется наличие парацетамола. Клиническое значение имеют концентрации 10-500 мг/л. Биохимический анализ крови позволяет выявить рост активности печеночных трансаминаз (АлАТ выше 30 МЕ/л, АсАТ выше 40 МЕ/л). Отмечаются некоторые электролитные нарушения, смещение pH ниже 7,3, уменьшение количества общего белка.
• Аппаратные. Требуются только при тяжелых отравлениях. Визуализирующие методы (УЗИ, МРТ печени) позволяют выявить участки некроза в области крупных гептральных вен, пропитывание окружающих тканей кровью. Могут обнаруживаться массивные зоны деградации коллагена и воспалительные инфильтраты. Практически во всех случаях присутствует жировая дистрофия пораженного органа.

Поражение с описанной симптоматикой встречается не только при отравлениях пара-аминофенолами. Поэтому больному показана обязательная дифференциальная диагностика с интоксикацией салицилатами, дихлорэтаном, четыреххлористым углеродом, бледной поганкой и другими гепатотоксическими веществами. Подозрение на вирусный гепатит В возникает в случае, если человек недавно перенес гемотрансфузию или имел половые контакты с носителем инфекции.

Лечение отравления парацетамолом

Отравление парацетамолом, независимо от степени тяжести, требует госпитализации больного. В ОРИТ размещаются люди с признаками цитолитического гепатита или печеночной недостаточности. Начальная стадия интоксикации может быть устранена в условиях госпитального отделения. В любом случае пациенту показан тщательный мониторинг состояния, динамическое наблюдение за показателями биохимической активности печени.

Первая медицинская помощь

Основа первой помощи на догоспитальном этапе – промывание желудка. В течение первого часа после приема таблеток оно может быть реализовано беззондовым методом. Для этого пострадавший должен выпить до 1 литра воды, после чего вызвать рвоту. Манипуляцию повторяют 4-6 раз, до получения чистой промывной жидкости. Если с момента употребления токсиканта прошло более часа, используется зондовый способ. После окончания процедуры внутрь желудка вводится 80-100 граммов измельченного активированного угля в виде водной взвеси.

Антидот парацетамола – ацетилцистеин. Препарат следует вводить внутривенно, так как его пероральное использование одновременно с сорбентом существенно снижает эффективность терапии. Доза средства — 150 мг/кг веса на 5% растворе глюкозы. АЦЦ играет роль донора SH-групп, что обеспечивает синтез глутатиона и снижает поражающее влияние гепатотоксических метаболитов. На фоне его использования скорость выведения отравляющего вещества увеличивается вдвое.

Плановое лечение

В отделениях общего профиля для ускорения элиминации парацетамола применяется методика форсированного диуреза. Для создания жидкостной нагрузки используют солевые инфузионные растворы в количестве 2-5 литров/сутки. После этого человек получает петлевые диуретики. Также продолжается начатое на догоспитальном этапе лечение. Больному дают активированный уголь по 1 таблетке на 10 кг веса 1 раз за сутки, АЦЦ 140 мг/кг каждые 4 часа. Прием сорбентов и антидота следует разнести по времени так, чтобы промежуток между ними составлял не менее 2 часов. Общее время курса антидотной терапии – 72 часа.

Реанимационное пособие

В отделениях реанимационного профиля может быть осуществлена экстракорпоральная детоксикация (гемодиализ). Форсированный диурез проводится с увеличенной водной нагрузкой, которая достигает 10-12 литров/сутки. Доза мочегонных – 80-100 мг. Показан строгий контроль жидкостного баланса. Еще один способ выведения препарата – кишечный лаваж. Суть методики заключается во введении в желудок 5-7 литров солевого энтерального раствора, что приводит к полноценному очищению кишечника естественным путем.

Показана симптоматическая терапия. Пациенты с дыхательной недостаточностью переводятся на искусственную респираторную поддержку, при нарушении гемодинамики получают инотропные средства. Психомоторное возбуждение требует использования седативных лекарств. Для поддержания функции печени инъецируются эссенциальные фосфолипиды. Назначаются спазмолитики, витамины, глюкокортикостероиды, противорвотные. Питание парентеральное, растворами аминокислот, липидов. Потребность в углеводах удовлетворяют за счет внутривенного вливания декстрозы.

Прогноз и профилактика

Отравление парацетамолом легкой и средней степени тяжести имеет благоприятный для жизни прогноз. При раннем начале антидотной и антитоксической терапии полного или практически полного восстановления нарушенных функций удается добиться в 90% случаев. Тяжелые интоксикации нередко сопровождаются острой печеночной или полиорганной недостаточностью, что снижает вероятность реконвалесценции. Восстанавливаются без последствий примерно 30% больных, с умеренными остаточными изменениями – 55%. Летальность по различным данным составляет 15-25%.

Профилактика лекарственных отравлений заключается в строгом соблюдении дозировок, отказе от самолечения, обращении за медицинской помощью при заболеваниях, требующих приема нестероидных противовоспалительных средств. Дома препараты должны храниться внутри заводских упаковок, вне зоны доступа детей, стариков с признаками возрастного снижения интеллекта, людей, страдающих психическими нарушениями и склонных к суициду. С учетом возможности врачебных ошибок рекомендуется сверять назначенные дозы лекарств с максимально допустимыми, указанными в официальной аннотации.

Печень и Парацетамол: действие препарата, лечение интоксикации

Нет таких лекарств, которые не наносили бы вред организму. В той или иной степени опасно любое средство. Особое воздействие приходится на печень. Это касается и всем известного Парацетамола, который используют для снижения повышенной температуры, болевой симптоматики. Как связаны печень и Парацетамол? Что предпринять при отравлении препаратом?

Влияние состава лекарства на печень

Вредное влияние на железу оказывается в случае несоблюдения назначенной врачом допустимой дозировки или при бесконтрольном приеме лекарства. Безопасный суточный объем парацетамола – 4 г. Если превысить его до 10 и более, возникает отравление организма, что влияет на печень, поражая клетки органа.

В случае соблюдения допустимого объема лекарственного средства, метаболизм препарата не нарушается. При значительном превышении суточной дозировки – происходит усиление продукции токсических соединений, которые и способствуют отравлению и поражению гепатоцитов.

Парацетамол обладает дозозависимым действием. Если превышать суточный объем, например, с суицидальным намерением, происходит развитие массивных центролобулярных некротических изменений.

Клинические проявления, обусловленные поражением органа, можно наблюдать после одномоментного приема 10-15 г лекарства, а в некоторых случаях и меньшего объема. Если принять средство в дозе 25 г и более, возможно развитие острого некроза и скорый летальный исход.

На степень патологических изменений в железе влияет концентрация парацетамола в крови. Симптомы тяжелого поражения наблюдаются при концентрации лекарства в 300 мкг/мл спустя 4 часа после приема таблетки. Если концентрация средства менее 150 мкг/мл, токсического воздействия на железу, как правило, не происходит.

Клиническая картина, характерная для отравления, – это тошнотно-рвотный синдром, возникающий спустя 4-12 часов после приема таблетки, диарея, болевой синдром в эпигастральном отделе. Примерно на 2 сутки подобные симптомы самостоятельно исчезают, но присоединяются проявления со стороны печени.

Часто симптомы интоксикации организма диагностируют спустя 4-6 дней после принятия большой дозы препарата. У некоторых людей в комплексе с нарушением состояния печени поражаются почки и миокард.

Гепатотоксический эффект лекарства связан с активным метаболитом препарата, который образуется в результате микросомального окисления. Связывание глутатиона с метаболитом способствует обезвреживанию последнего. Однако если метаболит образовался в большом объеме, происходит истощение запасов глутатиона. Как итог – связывание вещества с гепатоцитарными белками и развитие некротических изменений.

Усиление гепатотоксического действия Парацетамола происходит на фоне одновременного употребления спиртных напитков, голодания, нахождения на изнуряющей диете. Если человек злоупотребляет алкоголем, достаточно 2 г активного вещества, чтобы начали происходить патологические изменения.

Для профилактики гепатотоксического влияния на железу нужно перед использованием средства детально изучить инструкцию, в которой указана дозировка и ограничения.

Как лечить интоксикацию

Если удалось случайно принять повышенную дозировку лекарства, нужно сразу принять меры по промыванию желудка до того момента, пока активные компоненты не начнут всасываться в кровоток (желательно – в первые 30 минут). Далее необходима симптоматическая терапия.

Остатки вещества из организма можно вывести путем приема любого абсорбирующего средства, к которым относят активированный уголь и Холестирамин. Применение подобных составов также рекомендовано в первые 30 минут после приема лекарства.

При концентрации в организме парацетамола в 200 мкг/мл или более по истечении 4 часов и в 100 мкг/мл через 8 часов требуется прием Меркаптамина, Цистеина или Ацетилцистеина. Лекарственные средства способствуют профилактике образования некротических очагов в печени за счет содержания сульфгидрильных компонентов. Последние связывают токсические метаболиты, восстанавливают глутатион.

Терапию отравления оканчивают с того момента, когда уровень основного действующего вещества препарата становится безопасным. Редко продолжительное применение средства вызывает хронический гепатит и цирроз печени.

В любом случае не рекомендуется бесконтрольное использование лекарственных препаратов. Это касается и Парацетамола, который в небольших дозировках безопасен, но при длительном приеме способен нанести вред здоровью.

Узнайте также, как на печень влияет употребление кофе.

Токсичность парацетамола — Википедия

Материал из Википедии — свободной энциклопедии

Токсичность парацетамола в основном связана с истощением в организме запасов глутатиона и накоплением промежуточных продуктов метаболизма парацетамола, обладающих гепатотоксическим действием.^[1] А именно образованием из парацетамола в системе микросомальных ферментов цитохрома Р450 N-acetyl-p-benzoquinoneimine (NAPQI).^[2]

Парацетамол с цитохромом Р450 подвергается гидроокислению, что приводит к образованию токсичного метаболита (N-acetyl-benzoquinone-imine, NAPQI). При передозировке, концентрация метаболитов может превысить максимальный уровень, который может связывать печень. Не связанные конъюгаты с глутатионом вызывают повышение уровня метаболитов в крови. Повышенная аккумуляция метаболитов может привести к связыванию белков печени с ними, c последующим некрозом печени.^[3]

Гепатотоксичность

Основные пути метаболизма парацетамола (нажмите для увеличения). Пути метаболизма цитохрома Р-450 N-acetyl-p-benzoquinoneimine (NAPQI) выделены красным.

Одномоментный прием парацетамола в дозе более 10 г у взрослых или более 140 мг/кг у детей ведет к отравлению, сопровождающемуся тяжелым поражением печени.

В начале 2000-х появились данные о гепатотоксическом действии парацетамола при его умеренной передозировке, при назначении парацетамола в высоких терапевтических дозах и одновременном приёме алкоголя или индукторов микросомальной ферментной системы печени Р-450 (антигистаминные препараты, глюкокортикоиды, фенобарбитал, этакриновая кислота). Тяжелые поражения печени могут возникать у лиц, систематически употребляющих алкоголь (для мужчин — ежедневный приём свыше 700 мл пива или 200 мл вина, для женщин — дозы в два раза меньше), особенно, если приём парацетамола произошёл через короткий промежуток времени после употребления алкоголя.^[1]

Имеются данные, что тяжёлая гепатотоксичность у взрослых может развиться уже при разовой дозе 7,5 грамм парацетамола. ^[4]

У детей раннего возраста гепатотоксический эффект парацетамола проявляется в меньшей степени, чем у взрослых из-за особенностей путей метаболизма.^{[источник не указан 2553 дня]}

Желудочно-кишечные кровотечения

Кроме того, бесконтрольный приём парацетамола и нестероидных противовоспалительных препаратов часто становится причиной желудочно-кишечных кровотечений, для лечения которых требуется госпитализация. В некоторых случаях наступает летальный исход.^[5]

Профилактика и лечение

Для детоксикации и снижения токсического воздействия парацетамола применяют ацетилцистеин (N-ацетил-L-цистеин, NAC), который увеличивает запасы глутатиона в печени.^[6]

При интоксикации парацетамолом необходимо иметь в виду, что форсированный диурез малоэффективен и даже опасен, перитонеальный диализ и гемодиализ неэффективны. Ни в коем случае нельзя применять антигистаминные препараты, глюкокортикоиды, фенобарбитал и этакриновую кислоту, которые могут оказать индуцирующее влияние на ферментные системы цитохрома Р-450 и усилить образование гепатотоксичных метаболитов.

С целью сокращения летальных случаев и госпитализаций, связанных с приёмом парацетамола, нестероидных противовоспалительных препаратов и других безрецептурных средств Американская гастроэнтерологическая ассоциация организовала специальную просветительскую кампанию «Знайте свои лекарства» (англ. «Gut Check: Know Your Medicine») направленную на повышение грамотности пациентов.^[5][7]

Эпидемиология

Парацетамол содержится более чем в 500 препаратах, отпускаемых как по рецепту, так и без рецепта^[5]. Из-за его высокой доступности и относительно высокой токсичности (по сравнению с ибупрофеном и аспирином) существует бо́льшая вероятность передозировок^[8]. Токсичность парацетамола — одна из наиболее распространённых в мире причин отравлений^[9]. В США, Великобритании, Австралии и Новой Зеландии передозировка парацетамола — наиболее распространённая среди всех передозировок^[10][11][12]. Кроме того, и в США и в Великобритании это наиболее распространённая причина острой печёночной недостаточности^[13][14].

В Англии и Уэльсе в 1989 и 1990 произошло примерно 41 200 случаев отравления парацетамолом, со смертностью 0,40 %. Это означает примерно 150—200 смертельных исходов и 15-20 трансплантаций печени ежегодно в Англии и Уэльсе^[15]. В США с передозировкой парацетамола связано 2 600 госпитализаций и 458 смертей, вызванных печёночной недостаточностью, ежегодно^[16]. Исследование случаев острой печёночной недостаточности, проводимое с ноября 2000 по октябрь 2004 Центрами по контролю и профилактике заболеваний США показало, что парацетамол был причиной 41 % всех таких случаев среди взрослых и 25 % случаев среди детей^[17].

Примечания

1. ↑ ^{1 2} Нестероидные противовоспалительные средства
2. ↑ М. Ю. Надинская; зав. – акад. РАМН, проф. В.Т.Ивашкин. Хирургия (рус.) (книга, текст/html). Фульминантная печеночная недостаточность: современные представления о причинах, патогенезе и подходах к лечению. Кафедра пропедевтики внутренних болезней ММА им. И.М.Сеченова (2004). — Том 6. — «Токсичность парацетамола обусловлена образованием из него в системе микросомальных ферментов цитохрома Р-450 N-acetyl-p-benzoquinoneimine (NAPQI). Алкоголь, барбитураты и другие вещества, которые индуцируют систему микросомальных ферментов, приводят к увеличению токсичности парацетамола. В дополнение к этому алкоголизм в сочетании с плохим питанием приводит к истощению печеночных запасов глутатиона, который конъюгирует с NAPQI.». Проверено 30 октября 2011. Архивировано 2 сентября 2012 года.
3. ↑ Л. П. Ананьева. Справочник поликлинического врача (рус.). Комбинированные анальгетики в лечении болевых синдромов. ГУ Институт ревматологии РАМН, Москва (2005). — Том 5, №6. — «Парацетамол через цитохром Р-450 подвергается N-гидроокислению, что приводит к образованию высокоактивного метаболита (N-acetyl-benzoquinone-imine). Прием парацетамола в высоких дозах, превышающих рекомендованные суточные, может превысить способность печени связывать конъюгаты с глутатионом и вызвать повышение уровня метаболитов в крови. Слишком большая аккумуляция метаболитов может привести к связыванию их с белками печени, сопровождаясь некрозом последних.». Проверено 30 октября 2011. Архивировано 2 сентября 2012 года.
4. ↑ Acetaminophen Toxicity
5. ↑ ^{1 2 3} Ch.M. Wilcox. What physicians can do to curb over-the-counter medicine misuse (англ.) (html) (19 April 2014). Проверено 23 апреля 2014. Перевод на русский: Ч.М. Уилкокс. 17000 смертей от парацетамола, НПВП и других безрецептурных лекарств ежегодно в США (рус.) (html) (23 апреля 2014). Проверено 23 апреля 2014.
6. ↑ Piperno E, Berssenbruegge DA (October 1976). «Reversal of experimental paracetamol toxicosis with N-acetylcysteine». Lancet 2 (7988): 738–9. DOI:10.1016/S0140-6736(76)90030-1. PMID 61415.
7. ↑ The American Gastroenterological Association. Gut Check: Know Your Medicine (англ.) (html). Проверено 23 апреля 2014.
8. ↑ Sheen C, Dillon J, Bateman D, Simpson K, Macdonald T (2002). «Paracetamol toxicity: epidemiology, prevention and costs to the health-care system». QJM : monthly journal of the Association of Physicians 95 (9): 609–19. DOI:10.1093/qjmed/95.9.609. PMID 12205339.
9. ↑ Gunnell D, Murray V, Hawton K (2000). «Use of paracetamol (acetaminophen) for suicide and nonfatal poisoning: worldwide patterns of use and misuse». Suicide & life-threatening behavior 30 (4): 313–26. PMID 11210057.
10. ↑ Daly FF, Fountain JS, Murray L, Graudins A, Buckley NA (March 2008). «Guidelines for the management of paracetamol poisoning in Australia and New Zealand—explanation and elaboration. A consensus statement from clinical toxicologists consulting to the Australasian poisons information centres». The Medical journal of Australia 188 (5): 296–301. PMID 18312195.
11. ↑ Hawkins LC, Edwards JN, Dargan PI (2007). «Impact of restricting paracetamol pack sizes on paracetamol poisoning in the United Kingdom: a review of the literature». Drug safety : an international journal of medical toxicology and drug experience 30 (6): 465–79. DOI:10.2165/00002018-200730060-00002. PMID 17536874.
12. ↑ Khashab M, Tector AJ, Kwo PY (March 2007). «Epidemiology of acute liver failure». Current gastroenterology reports 9 (1): 66–73. DOI:10.1007/s11894-008-0023-x. PMID 17335680.
13. ↑ Larson AM, Polson J, Fontana RJ, Davern TJ, Lalani E, Hynan LS, Reisch JS, Schiødt FV, Ostapowicz G, Shakil AO, Lee WM; Acute Liver Failure Study Group. (December 2005). «Acetaminophen-induced acute liver failure: results of a United States multicenter, prospective study». Hepatology (Baltimore, Md.) 42 (6): 1364–72. DOI:10.1002/hep.20948. PMID 16317692.
14. ↑ Ryder SD, Beckingham IJ (February 2001). «Other causes of parenchymal liver disease». BMJ (Clinical research ed.) 322 (7281): 290–2. DOI:10.1136/bmj.322.7281.290. PMID 11157536.
15. ↑ Buckley N, Eddleston M (December 2005). «Paracetamol (acetaminophen) poisoning». Clinical evidence (14): 1738–44. PMID 16620471.
16. ↑ Lee WM (July 2004). «Acetaminophen and the U.S. Acute Liver Failure Study Group: lowering the risks of hepatic failure». Hepatology 40 (1): 6–9. DOI:10.1002/hep.20293. PMID 15239078.
17. ↑ Bower WA, Johns M, Margolis HS, Williams IT, Bell BP (November 2007). «Population-based surveillance for acute liver failure». The American journal of gastroenterology 102 (11): 2459–63. DOI:10.1111/j.1572-0241.2007.01388.x. PMID 17608778.

Вопрос 50. С чем связано гепатотоксическое действие парацетамола, методы помощи?

Связаны они с накоплением токсичного метаболита — N-ацетил-п-бензохинонимина. При приеме терапевтических доз этот метаболит инактивируется за счет конъюгации с глютатионом. В токсических дозах полной инактивации метаболита не происходит. Оставшаяся часть активного метаболита взаимодействует с клетками и вызывает их гибель. Это приводит с некрозу печеночных клеток и почечных канальцев (через 24—48 ч после отравления).

Лечение острых отравлений парацетамолом включает промывание желудка, применение активированного угля, а также введение ацетилцистеина (повышает образование глютатиона в печени) и метионина (стимулирует процесс конъюгации). Введение ацетилцистеина и метионина эффективно в первые 12 ч после отравления, пока не наступили необратимые изменения клеток.

Вопрос 51. В чем заключается различие между “типичными” и “атипичными” нейролептиками?

Основным критерием является побочный эффект-экстрапирамидные рассройства. которые наблюдаюся при применении типичных нейролептиков. У атипичных-этот отрицательный эффект возникает относительно редко и выражен слабо, и они имеютдругой спектр рецептрного действия т.е. на разные подтипы дофаминовых рецепторов.

Вопрос 52. Укажите типы рецепторов, на которые действует аминазин (хлорпромазин) и связанные с ними эффекты.

Угнентение триггерной зоны рвотного центра-блок дофаминовых рецепторов, снижает АД. Блок альфа-аденорецепторы, блок Н1 рецепторов. Сухость во рту слизистых кожи, снижение тонуса и перестальтики жкт, мочевого пузыря, нарушение аккомодации — действует на М-холинорецепторы.

Вопрос 53. Укажите побочные эффекты, характерные для фенотиазиновых нейролептиков.

Контактные дерматиты вялость сонливость депрессия экстрапирамидные расстройства, гипотония ортостатический коллапс, холестатический гепатит, лейкопения, агранулоцитоз, поражение почек фотодерматозы привыкание

Вопрос 54. Укажите механизм действия хлорпротиксена, особенности действия, нежелательные эффекты.

Оказывает антипсихотическое, психоседативное действие. Практически не вызывает каталепсии,обладает сильной М-холиноблокирующей активностью, противорвотное, антедепресантное действие. Может потенциирровавть действие средств для наркоза и анальгезии, экстрапирамидные эффекты — редко.

При передозировке – сонливость, гипотензия тахикардия сухость во рту.

Вопрос 55. Укажите типы рецепторов, на которые действует галоперидол и связанные с ними эффекты.

Он незначительно угнетает периферич альфа-адренорец-не сниж арт давл, блокир D2-рецепторы- обладает высок противорвотн активностью, блокир дофамин рец. Слабо выраж седативн эффект, облад высокой антипсихотической и психоседативной активностью.

Вопрос 56. Соли лития: показания к применению, механизм действия, терапевтическая широта, побочные эффекты и меры помощи при отравлениях.

Лития карбонат хорошо всасывается в ЖКТ, проникает через гематоэнцефаличский барьер и действует на ЦНС. Механизм действия:

1)Литий конкурирует с натрием и тем самым затрудняет его ток внутрь клеток, нарушается деполяризация.

2)Литий способен повышать активность ферментов, инактивирующих моноамины возбуждающего типа действия на ЦНС, и активизирует их обратный нейрональный захват.

3)Литий угнетает восстановление в мембранах клеток запасов фосфоинозитолдифосфата.

Терапевтический эффект лития карбоната зависит от содержания лития в крови: оптимальная концентрация составляет 0,6-1,6 ммоль/л. Поэтому дозу препарата подбирают индивидуально, контролируя содержание лития в сыворотке крови. Из побочных эффектов возможны снижение аппетита, тошнота, тремор, атаксия, мышечная слабость. Используется для коррекции маний.