Возможности лечения лекарственных поражений печени в условиях необходимости продолжения приема гепатотоксичных препаратов | #02/09

На фоне заметных успехов современной гепатологии, в первую очередь в лечении вирусных гепатитов, лекарственные поражения печени остаются в тени. Хотя все врачи осведомлены о возможности развития гепатотоксических реакций на разнообразные препараты, в клинической практике этот диагноз формулируется неоправданно редко. Между тем, согласно данным клиники Мейо (США), побочные эффекты лекарственных средств выступают в роли причинного фактора желтухи у 2–5% госпитализированных больных. По этим же данным, 40% гепатитов у пациентов старше 40 лет и 25% случаев фульминантной печеночной недостаточности (ФПН) обусловлены лекарственной гепатотоксичностью.

Вместе с тем практически все исследователи подчеркивают, что истинную распространенность лекарственных поражений печени оценить весьма затруднительно. Это обусловлено, с одной стороны, нередкими случаями сокрытия побочных эффектов лекарств врачами, с другой — недостаточной осведомленностью об их клинических проявлениях.

Повреждение печени — от субклинических форм до ФПН — описано приблизительно для 1000 лекарственных средств. В последние годы наблюдается четкая тенденция к росту числа лекарственных поражений, вызванная постоянным расширением фармацевтического рынка. Так, в Японии за 30-летний период констатирован 11-кратный (!) рост лекарственной гепатотоксичности. Нельзя игнорировать роль разнообразных биологически активных добавок к пище, которые формально не являются лекарственными препаратами, однако позиционируются в качестве средств для лечения широкого спектра заболеваний, в том числе печени. Опасность биодобавок в отношении повреждения печени и других органов обусловлена несколькими факторами:

1. многокомпонентным составом, не позволяющим вычленить конкретную субстанцию, ответственную за развитие патологической реакции;

2. отсутствием строгого контроля за нежелательными эффектами и их обязательной регистрации.

В то же время и препараты, прошедшие все необходимые, согласно международным критериям, исследования могут представлять опасность в отношении развития малопредсказуемых реакций гиперчувствительности. Особо сложную задачу для врача представляет развитие лекарственной гепатотоксичности у пациентов, которым «причинный» препарат назначен по витальным показаниям. Примерами могут служить полихимиотерапия у онкологических больных, комплексная противотуберкулезная терапия, иммуносупрессия после трансплантации органов, антиретровирусная терапия и т. д. С одной стороны, в этих ситуациях отмена лечения невозможна из-за опасности прогрессирования основного заболевания, с другой — продолжение его нежелательно ввиду риска развития тяжелого гепатита. Кроме того, многокомпонентная терапия, представляющая собой комплекс потенциально гепатотоксичных субстанций, нередко не позволяет конкретизировать вещество, вызвавшее патологическую реакцию. «Безболезненного» выхода из данной ситуации нет, но можно предпринять попытку уменьшить или даже минимизировать риск тяжелого повреждения печени. Возможности этой тактики будут рассмотрены ниже.

Биотрансформация ксенобиотиков и патогенез повреждения печени

Все нежелательные эффекты лекарственных средств с патогенетической точки зрения можно подразделить на следующие варианты:

1. Токсические.

2. Реакции гиперчувствительности:

• аллергические;

• псевдоаллергические;

• идиосинкратические.

Токсические реакции реализуются через прямое повреждающее действие на клетки печени. Среди применяемых в современной медицине веществ к данной группе с полным основанием можно отнести только этиловый алкоголь и парацетамол. Токсические реакции характеризуются четко прослеживаемой зависимостью от дозы поступившего в организм вещества, а также от времени его экспозиции.

Практически все остальные лекарственные средства проявляют повреждающие свойства лишь у некоторых лиц вследствие реакций гиперчувствительности. Отличительной чертой аллергии является двухфазное течение, состоящее из фазы сенсибилизации и разрешающей реакции. Последняя может протекать по одному из 4 типов иммунного ответа согласно классификации Gill-Coombs. Развитие аллергической реакции не зависит от дозы аллергена.

В отличие от аллергии, псевдоаллергическая реакция может развиться уже при первом введении вещества. При этом не выявляются специфические антитела и прослеживается дозозависимость, хотя и не такая жесткая, как в случае токсического действия.

Идиосинкразия, как правило, обусловлена врожденным дефектом одного или нескольких ферментов, участвующих в метаболизме соответствующей субстанции. Патологическая реакция возникает при первой экспозиции, при этом также отмечается зависимость от дозы.

Необходимо принимать во внимание, что в некоторых случаях механизмы повреждения печени могут сочетаться. Печень принимает на себя основной удар в первую очередь при пероральном приеме лекарств, особенно обладающих выраженным эффектом «первого пассажа», т. е. метаболизирующихся преимущественно печенью. Захват большинства ксенобиотиков осуществляется неспецифическим путем посредством диффузии из синусоидов через мембрану гепатоцитов. Обратная диффузия, как правило, затруднена ввиду связывания вещества со специфическими внутриклеточными белками. Последние, в свою очередь, осуществляют его перенос в эндоплазматический ретикулум, где протекают основные процессы метаболизма, и в желчные канальцы, транспортные белки которых участвуют в экскреции метаболитов в желчь.

Большое значение в патогенезе лекарственных поражений печени придается процессам биотрансформации, подразделяющимся на две фазы. Фаза 1 включает совокупность опосредованных цитохромами Р450, преимущественно окислительных реакций, приводящих к образованию активных промежуточных метаболитов, некоторые из которых обладают гепатотоксическими свойствами. Примерами лекарственных средств, не проявляющих самостоятельной гепатотоксичности, но метаболизирующихся с образованием опасных для клеток печени субстанций, могут служить парацетамол, изониазид, меркаптопурин, метотрексат, тетрациклин и др. Семейство цитохромов Р450 — это группа изоферментов с доминантной локализацией в эндоплазматическом ретикулуме, осуществляющих реакции гидроксилирования, деалкилирования и дегидрогенирования. В фазе 2 происходит конъюгация упомянутых метаболитов с глутатионом, сульфатом или глюкуронидом с формированием нетоксичных гидрофильных соединений, которые затем выводятся из печени в кровь или желчь.

В качестве примера образования токсического продукта метаболизма в фазе 1 можно привести синтез из парацетамола под воздействием цитохрома Р450 2Е1 N-ацетил-пара-бензохинонимина (NAPQI), истощающего запасы клеточного глутатиона и нарушающего окислительное фосфорилирование в митохондриях. В терапевтических дозах парацетамол безвреден для печени, однако при приеме высоких доз препарата (10–15 г и более) под воздействием NAPQI развивается различной степени выраженности центролобулярный некроз гепатоцитов. Данный патоморфологический феномен клинически проявляется острым гепатитом вариабельной тяжести, вплоть до ФПН. Необходимо учитывать, что у лиц, злоупотребляющих алкоголем, активность цитохрома Р450 2Е1 повышена, что ведет к ускоренному метаболизму парацетамола и возрастанию риска поражения печени даже при относительно небольшой передозировке лекарственного средства.

Индивидуальные особенности проявления гепатотоксического действия зависят от наличия сопутствующих факторов, к которым относятся возраст, пол, трофологический статус, беременность, доза и длительность приема препарата, лекарственные взаимодействия, полиморфизм и индукция ферментов, фоновое заболевание печени или почек. Так, известно, что у детей реакции на лекарства развиваются редко, за исключением существенного превышения дозы препарата. У пожилых людей выведение лекарств из организма замедляется из-за уменьшения объема печеночной паренхимы и снижения в ней интенсивности кровотока. Отмечено также, что лекарственные поражения печени статистически достоверно чаще возникают у женщин.

Общие принципы диагностики

Первый шаг к установлению диагноза лекарственного поражения печени — тщательный сбор информации о принимаемых препаратах, включая дозировку и длительность приема. Исключение вирусного, алкогольного, аутоиммунного гепатита и других патологических состояний требует выполнения комплекса лабораторных и инструментальных методов диагностики, при этом всегда необходимо иметь в виду возможность наложения действия лекарства на уже имеющееся заболевание печени. Ввиду того, что под воздействием лекарств чаще всего поражаются внутриклеточные органеллы, в первую очередь митохондрии, определенную помощь в дифференциальной диагностике с вирусными гепатитами может оказать доминирующее повышение таких ферментов, как аспартатаминотрансфераза (АСТ), гамма-глутамилтранспептидаза и лактатдегидрогеназа, хотя этот признак нельзя считать патогномоничным.

Специфические гистологические изменения лекарственных поражений печени также отсутствуют, что обусловлено их разнообразием. Нередко обнаруживаются гранулемы, значительная примесь эозинофилов в воспалительном инфильтрате, четкая зона демаркации между участком некроза и непораженной паренхимой. Клинико-морфологические сопоставления позволяют констатировать диспропорционально выраженные патологические изменения по сравнению с удовлетворительным общим состоянием пациента и умеренными сдвигами стандартных печеночных тестов.

Гепатотоксичность отдельных препаратов

Парацетамол (Ацетаминофен). Токсическая доза вариабельна — в среднем 10–20 г, у лиц, злоупотребляющих алкоголем, может быть меньше 10 г. При приеме более 15 г у 80% развивается тяжелое поражение печени, патогенез которого освещен выше. После приема токсической дозы препарата появляются гастроинтестинальные симптомы острого отравления — тошнота, рвота, анорексия, нередко в сочетании с болью в правом подреберье, которые самопроизвольно исчезают через некоторое время (0,5–24 часа). Средняя продолжительность «светлого промежутка» в среднем 2 суток, после чего манифестируют признаки гепатита, при этом подъем трансаминаз может достигать 500-кратного уровня. У 30% развивается ФПН, у 20% — некроз дистальных почечных канальцев. Возможно также токсическое поражение миокарда. В случае выздоровления в течение 5–10 дней клинико-лабораторная симптоматика редуцирует без остаточных изменений.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП).

Несмотря на то, что НПВП относительно редко выступают в роли этиологического фактора гепатотоксических реакций, широчайшая их распространенность на фармацевтическом рынке обусловливает значительное абсолютное количество случаев НПВП-гепатопатии. Практически любой препарат из рассматриваемой группы может явиться причиной поражения печени.

Диклофенак обычно вызывает смешанный цитолитически-холестатический гепатит в большинстве случаев в течение первых трех месяцев лечения, в связи с чем специалисты американской Food and Drug Administration (FDA) рекомендуют исследование печеночных ферментов по истечении 2–3 месяцев после начала терапии. Сулиндак служит причиной 25% случаев НПВП-гепатопатии, развивающейся преимущественно у пожилых женщин и имеющей черты холестатического или цитолитически-холестатического гепатита. Ацетилсалициловая кислота при назначении в достаточно высоких дозах может вызывать умеренный цитолиз или формирование микровезикулярного стеатоза.

Антибактериальные препараты. Изониазид вызывает цитолитическую желтуху у 1% больных (более чем у 2% старше 50 лет) и подъем трансаминаз не менее чем в 3 раза у 10–20%; продолжение приема препарата может приводить к развитию ФПН. Карбенициллин, оксациллин, амоксициллин/клавуланат могут служить причиной внутрипеченочного холестаза, в то время как для гепатотоксического действия пенициллина более характерно преобладание цитолиза. Макролиды и триметоприм/сульфаметоксазол в некоторых случаях приводят к тяжелому холестатическому гепатиту, медленно разрешающемуся после отмены препарата.

Эстрогены, в том числе входящие в состав оральных контрацептивов, нередко выступают в роли причины развития изолированного биохимического синдрома холестаза, существенно реже манифестирующего клинически. Другие заболевания печени, ассоциированные с приемом эстрогенов, включают синдром Бадда–Киари, аденому, фокальную нодулярную гиперплазию и гепатоцеллюлярную карциному; для двух последних нозологических форм причинно-следственные отношения четко не установлены.

Никотиновая кислота. Выраженность поражения печени варьирует в широких пределах: от бессимптомного подъема трансаминаз до ФПН. Гепатотоксическое действие проявляется, как правило, при приеме более 3 г в сутки. Имеются сведения о развитии тяжелого поражения печени на фоне приема пролонгированной формы никотиновой кислоты у больных, ранее получавших лечение обычными формами препарата.

Галотан (Фторотан). Гепатотоксические реакции крайне редки (1:10 000), однако имеют важное клиническое значение, так как нередко протекают в форме ФПН с летальностью, достигающей без трансплантации печени 90%. Поражение печени обычно развивается в период до 2 недель после операции. Факторы риска включают предшествующие признаки поражения печени на фоне галотанового наркоза, принадлежность к женскому полу, ожирение и пожилой возраст.

Фитопрепараты. Многие вещества растительного происхождения, входящие в состав пищевых добавок и препаратов восточной медицины, могут в ряде случаев оказывать гепатотоксическое действие. Ввиду того, что эти вещества не регистрируются как лекарства, статистический контроль за их побочными эффектами существенно затруднен. Достоверно установлено, что употребление алкалоидов пирролизидина, входящих в состав некоторых сортов чая, может приводить к развитию веноокклюзионной болезни.

Нужно ли лечить лекарственный гепатит?

В большинстве случаев острых лекарственных поражений печени отмена «причинного» препарата — достаточное условие для обратного развития патологических изменений, что обусловливает особую важность точного дифференциального диагноза. Задача врача существенно осложняется при развитии ФПН, при которой нередко возникают экстренные показания к трансплантации печени. Необходимость трансплантации при ФПН «непарацетамоловой» этиологии определяется: удлинением протромбинового времени > 6,5 с или двумя из трех следующих показателей:

1. возраст < 10 или > 40 лет;

2. длительность желтухи до развития энцефалопатии > 7 дней;

3. протромбиновое время > 3,5 с;

4. сывороточный билирубин > 17,6 мг%.

Летальность при ФПН прямо пропорциональна времени задержки обращения в трансплантационный центр. Вместе с тем своевременно произведенная пересадка печени обеспечивает выживаемость больных на уровне 70–80%.

При интоксикации парацетамолом указывают на плохой прогноз и служат показанием к трансплантации печени следующие показатели: снижение рН < 7,3, удлинение протромбинового времени > 6,5 с, повышение сывороточного креатинина > 3,4 мг/дл или прогрессирование печеночной энцефалопатии до 3–4-й стадии. В остальных случаях лечение заключается в максимально быстром введении специфического антидота — N-ацетилцистеина в дозе 140 мг/кг перорально с последующим переходом на 70 мг/кг каждые 4 часа.

Хронические поражения печени при отмене вызвавшего их препарата также нередко редуцируют или, по крайней мере, останавливаются в развитии, в связи с чем их прогрессирование диктует необходимость проведения тщательного дополнительного обследования с целью исключения других этиологических факторов.

Как отмечалось выше, врач нередко сталкивается с ситуацией, когда отмена гепатотоксичного препарата невозможна без создания непосредственной или отсроченной угрозы для жизни пациента. В данных случаях целесообразным представляется назначение лекарственных средств, обладающих защитным действием на клетки печени.

Среди многочисленной группы гепатопротективных средств можно выделить относительно недавно появившийся на российском фармацевтическом рынке препарат Дипана. В состав этого комплексного растительного гепатопротектора входят сухие экстракты пикрорхизы курроа, андрографиса метельчатого, эклипты белой, филлянтуса нирури, паслена черного, тиноспоры сердцелистной, иссопа водного, бурхавии раскидистой, имбиря лекарственного и перца длинного. Дипана рекомендована к применению при алкогольной болезни печени, неалкогольном стеатогепатите, токсических и лекарственных гепатитах, в том числе с профилактической целью. К отличительным особенностям Дипаны относится ее выраженный нормализующий эффект на функцию желчевыводящих путей, что позволяет с успехом применять ее при билиарных дискинезиях (при отсутствии конкрементов в желчном пузыре и протоках). Это, в свою очередь, обусловливает улучшение качества жизни пациентов вне зависимости от исходного заболевания.

Безусловный интерес представляют данные о эффективности Дипаны в качестве гепатопротектора, используемого в комплексном лечении больных туберкулезом легких с наличием нежелательных побочных реакций на противотуберкулезную терапию. При проведении исследования схема лечения, включающая Дипану, продемонстрировала большую эффективность по сравнению со схемой, включающей силимарин: у больных в основной группе отмена гепатотоксичных химиопрепаратов потребовалась только в 20%, тогда как в контрольной — в 40% случаев. По показателям биохимического анализа крови, характеризующим функцию печени, нормализация оцениваемых показателей произошла к концу лечения в основной группе в 33,3% случаев, в то время как в контрольной — в 6,67% случаев. Терапевтический эффект от применения Дипаны проявлялся в течение первых двух недель терапии и сохранялся в течение всего периода лечения.

Дипана хорошо переносится, в редких случаях наблюдается диспепсия, быстро проходящая после отмены препарата. Таким образом, лекарственные поражения печени занимают существенное место в общей структуре печеночной патологии, хотя их истинную распространенность оценить затруднительно. Низкая предсказуемость большинства гепатотоксических реакций на лекарственные средства существенно осложняет возможность их предотвращения. Препарат, неблагоприятно влияющий на печень, не во всех случаях возможно отменить или заменить другим, более безопасным. В данной ситуации рациональным выходом из сложившейся ситуации может быть назначение препаратов с гепатопротективными свойствами, предшествующих или сопровождающих применение потенциально гепатотоксических средств. Эффективным гепатопротектором, обладающим также выраженным нормализующим эффектом на функцию желчевыводящих путей, является растительный препарат Дипана.

А. О. Буеверов, кандидат медицинских наук ММА им. И. М. Сеченова, Москва

По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.

Гепатотоксичность — это… Что такое Гепатотоксичность?

Гепатотоксичность (токсичность для печени) — это свойство химических веществ, действуя на организм немеханическим путем, вызывать структурно-функциональные нарушения печени^[1].

Общие сведения

Печень играет главную роль в биотрансформации и клиренсе (удалении из организма) многих химических веществ, и поэтому чувствительна к токсическим воздействиям лекарственных веществ, ксенобиотиков и к окислительному стрессу. Печень также является органом, высокочувствительным к кислородному голоданию, и может страдать при приёме лекарственных веществ, снижающих печёночный кровоток. Некоторые лекарственные вещества при передозировке и иногда даже при приеме в терапевтических дозах могут оказывать повреждающее воздействие на печень. Другие химические вещества, такие, как растворители и различные реагенты, используемые в лабораториях и в промышленности, природные химические вещества (такие, как микроцистины) и растительные препараты, даже некоторые компоненты биодобавок также могут вызывать поражения печени.

Вещества, которые вызывают повреждения печени, называются гепатотоксичными (гепатотоксическими) веществами (гепатотоксинами).

Механизмы гепатотоксичности

Существует множество различных механизмов реализации гепатотоксического эффекта.

Прямая гепатотоксичность

Лекарства или токсины, которые обладают истинной прямой гепатотоксичностью — это такие химические вещества, которые имеют предсказуемую кривую зависимости «доза-эффект» (более высокие дозы или концентрации вещества вызывают больший гепатотоксический эффект, более сильное повреждение печени) и обладают хорошо известными и изученными механизмами гепатотоксического действия, такими, как прямое повреждение гепатоцитов или блокада тех или иных метаболических процессов в печени.

Типичным примером истинной прямой гепатотоксичности является гепатотоксичность ацетаминофена (парацетамола) при передозировке, связанная с насыщением его обычного пути метаболизма, имеющего ограниченную пропускную способность, и включением альтернативного пути биотрансформации ацетаминофена, при котором образуется токсический высокореактивный нуклеофильный метаболит. При этом само по себе включение альтернативного пути биотрансформации ацетаминофена ещё не приводит к повреждению печени. К прямому повреждению гепатоцитов приводит накопление токсического метаболита ацетаминофена в таких количествах, при которых он не может быть эффективно обезврежен путем связывания с глютатионом. При этом истощаются запасы глютатиона в печени, после чего реактивный метаболит начинает связываться с белками и другими структурными элементами клетки, что приводит к её повреждению и гибели.

Прямая гепатотоксичность обычно проявляется вскоре после того, как был достигнут определённый «пороговый» уровень концентрации токсического вещества в крови или определённая длительность токсического воздействия.

Метаболизм лекарственных веществ в печени

Многие обычные лекарственные препараты подвергаются метаболизму в печени. Этот метаболизм может существенно различаться у разных людей, из-за генетических различий в активности ферментов биотрансформации лекарств.

Гепатотоксичные вещества

Цитотоксические препараты

Органические растворители

Ссылки

1. ↑ Куценко С.А., Основы токсикологии, Санкт-Петербург, 2002г.

Какие лекарства больше всего опасны для печени — Российская газета

Мы любим лечиться: чуть где кольнуло, легкая простуда, головная боль — сразу же хватаемся за таблетки. И забываем, что «лекарство» в переводе с греческого — «яд». Достаточно заглянуть в инструкцию буквально любого препарата, внимательно почитать список противопоказаний и побочных явлений, чтобы понять — медикаменты вовсе не безобидны.

Очищает наш организм от любых попадающих в него веществ, в том числе выводит из него «отслужившие» лекарства, наша печень. Чем больше разных лекарств мы принимаем, чем легкомысленнее относимся к дозировкам, графику и длительности приема, тем выше риск, что орган перестанет справляться со своими функциями.

В мире известно 1000 препаратов, обладающих так называемым гепатотоксическим эффектом, проще говоря, плохо влияющих на печень. Тяжелые реакции при приеме лекарств, связанные с печенью, составляют до 10% от всех негативных побочных проявлений.

Самым опасным для печени признан парацетамол. «В США каждый второй случай острой печеночной недостаточности связывают с применением этого препарата», — рассказал профессор Института профессионального образования Первого МГМУ им. Сеченова Алексей Буеверов.

На втором месте в рейтинге гепатотоксичных — нестероидные противовоспалительные средства. Их назначают для облегчения болей при артритах, артрозах, а поскольку речь идет о хронических заболеваниях, прием этих небезопасных препаратов растягивается на годы.

На третьем месте — антибиотики. Также токсичны противотуберкулезные, противоопухолевые лекарства.

Но это не все. Кроме непосредственно лекарств «удар по печени» наносит и фитотерапия, и даже некоторые витамины.

«О том, что лекарства нужно принимать с осторожностью, люди худо-бедно знают. Хотя пренебрегающих правилами их приема и у нас хватает. Но почему-то всевозможные травы, сборы большинство считают абсолютно безопасными», — пояснил Буеверов.

В первую очередь речь идет о препаратах для коррекции веса. Повреждение печени могут вызывать даже витамины. Например, сочетание витаминов А и Е. Их часто назначают косметологи — для улучшения состояния кожи и цвета лица. «Но витамин Е усиливает токсическое действие витамина А, и при совместном их применении легко получить передозировку, — пояснил профессор. — Первые покорители Севера умирали от печеночной недостаточности, так как ели печень белых медведей, богатую этими витаминами».

Конечно, осложнения возникают не всегда. Потому стоит знать о факторах риска.

Лекарственное поражение печени возникает не сразу- может пройти от 5 суток до нескольких месяцев. Потому грамотный доктор всегда следит за состоянием печени у хронических больных, которые вынуждены принимать лекарства длительными курсами. Самое простое — регулярно выполнять «печеночные пробы».

«В большинстве случаев препараты безопасны, но регулярно проверять свою печень все же необходимо. Сейчас это возможно в рамках общероссийской программы «Проверь свою печень» — многие клиники предлагают провести биохимический анализ крови. О поражении печени говорит превышение фермента ALT. При необходимости врач назначит УЗИ либо фибросканирование органа», — советует профессор Буеверов.

Главный совет: не занимайтесь самолечением, не назначайте себе лекарства, даже безобидные, самостоятельно. У печени три главных «врага»: алкоголь, бесконтрольный прием лекарств и избыток жирной пищи. Со всеми ними мы вполне можем справиться.

Факторы риска

Возраст старше 55. С возрастом происходит уменьшение массы печеночной ткани и кровотока, орган объективно хуже справляется с работой по детоксикации организма. К тому же у пожилых людей накапливаются другие болячки и возрастает количество принимаемых лекарств, значит, растет риск их неблагоприятных взаимодействий (так называемая полипрагмазия).

Пол. Женщины больше рискуют «посадить» печень лекарствами — во всяком случае, по статистике частота токсических лекарственных поражений печени у слабого пола выше по сравнению с мужчинами. (У них активнее другой враг — алкоголь.)

Заболевания печени. Это понятно: если орган изначально не в порядке, то к подбору лекарств нужно относиться особенно тщательно. Когда известно, что у человека есть заболевание печени, врачи предпочитают, по возможности, использовать «безопасные для печени» препараты.

Употребление алкоголя. Больные алкоголизмом и просто много пьющие люди более восприимчивы к токсичному действию лекарств.

Ожирение и недоедание. Нарушения обмена веществ также могут усилить реакцию на гепатотоксичность препаратов.

Сочетание препаратов, дневная доза и метаболический профиль. Вероятность развития побочных эффектов при лечении составляет 4% при приеме пяти препаратов, 10% — если пациент принимает 5-10 препаратов, 28% — если количество препаратов 10-16.

Лекарственная гепатотоксичность — причины, симптомы, диагностика и лечение

Лекарственная гепатотоксичность — это появление структурно-функциональных поражений печени, вызванных приемом фармацевтических препаратов. Заболевание проявляется дискомфортом и болями в области правого подреберья, желтухой, диспепсическими расстройствами. Зачастую развивается интоксикационный синдром, присоединяется неврологическая симптоматика. Для диагностики проводятся лабораторные исследования (гемограмма, печеночные пробы, определение маркеров вирусных гепатитов) и инструментальные методы (УЗИ, биопсия). Лечение предполагает отмену провоцирующих лекарственных средств, назначение гепатопротекторов и инфузионной терапии.

Общие сведения

Медикаментозные поражения печени являются актуальной проблемой современной гепатологии и занимают более 10% всех побочных лекарственных реакций. В России частота гепатотоксичности среди госпитализированных пациентов составляет 3-5%. В исследованиях американских авторов установлено, что более 50% случаев острой печеночной недостаточности и 2-5% случаев желтухи — результат негативных лекарственных воздействий. Из-за стремительного роста ассортимента медикаментов за последние 30 лет зарегистрирован 11-кратный рост лекарственной гепатотоксичности.

Лекарственная гепатотоксичность

Причины

Вызывать поражение печени могут более 1200 видов лекарственных препаратов, около 200 из которых имеют доказанный гепатотоксический эффект. Наиболее часто негативные реакции вызваны приемом нестероидных противовоспалительных средств, антибиотиков и медикаментов, влияющих на ЦНС. Это обусловлено не только их потенциальной гепатотоксичностью, но и повсеместным бесконтрольным использованием. Развитию состояния способствуют:

• Длительная терапия. Ряд заболеваний требует продолжительного или пожизненного применения кортикостероидов и других гормонов, цитостатиков. Эти лекарства метаболизируются печенью, постепенно повреждая гепатоциты и нарушая их функции. Ситуация осложняется невозможностью отмены препарата.
• Полипрагмазия. Одновременное употребление более 6 наименований лекарственных средств повышает вероятность побочных реакций до 80%. Гепатотоксичность возникает, потому что ферментные системы не могут справиться с большой химической нагрузкой. Реакция возможна при приеме даже невысоких терапевтических доз.
• Полиморбидность. Больные, которые имеют несколько хронических заболеваний, в том числе болезни печени, более подвержены гепатотоксичности. Системные патологии нарушают нормальный метаболизм лекарств, способствуют их избыточному накоплению в организме.
• Самолечение. Многие люди покупают несколько безрецептурных лекарственных средств в аптеках и принимают их, не посоветовавшись с врачом. Такие непроверенные медикаментозные комбинации значительно повышают риск гепатотоксичности, особенно при превышении дозировки или кратности приема.

Факторы риска

К факторам риска относят генетические особенности работы печеночных ферментов, которые отвечают за метаболизм ксенобиотиков. Лекарственные поражения чаще отмечаются у пациентов пожилого возраста, что обусловлено полиморбидностью и замедленным выведением медикаментов из организма. Вероятность лекарственной гепатотоксичности возрастает у людей с избыточной массой тела, что связано со способностью жировой ткани задерживать химические вещества.

Патогенез

Высокая чувствительность печеночной паренхимы к действию лекарств объясняется тем, что этот орган является первым на пути метаболизма ксенобиотиков. В гепатоцитах происходят реакции биотрансформации большинства лекарственных препаратов. Биохимические реакции сопряжены с риском образования свободных радикалов, других потенциально токсичных соединений, которые повреждают гепатоциты.

Патофизиологи различают 2 основных механизма повреждающего действия медикаментов. Специфическое поражение основано на непосредственном влиянии химических веществ на гепатоциты, сопровождающемся их разрушением. При неспецифической гепатотоксичности происходит общее отравление организма и нарушение показателей гомеостаза. Эти изменения провоцируют вторичное повреждение паренхимы органа.

Классификация

Все реакции гепатотоксичности по направленности действия систематизируют на 2 группы: цитотоксические (стеатоз, некроз, канцерогенез) и холестатические (задержка желчевыделения, желтухи). Для постановки диагноза и определения рациональных подходов к лечению применяется классификация по морфологическим признакам лекарственных поражений. Согласно ей выделяют следующие варианты:

• Гепатит. Острые и хронические воспалительные процессы в печеночной паренхиме занимают около 40% в структуре гепатотоксичности. Они развиваются при назначении ряда лекарственных средств: противотуберкулезных антибиотиков, цитостатиков, гипотензивных и антиаритмических лекарств.
• Жировая дистрофия. Специфические изменения в паренхиме, сопровождающиеся некрозом гепатоцитов, в основном обусловлены лечением цитостатиками и антибиотиками. Реже стеатогепатит вызывают НПВС, противоэпилептические препараты.
• Веноокклюзионная болезнь. Обструкция печеночных венул становится результатом длительного использования иммунодепрессантов и цитостатиков. Такой вид гепатотоксичности чаще наблюдается у пациентов онкологических стационаров.
• Фиброз. Склероз паренхимы с последующей портальной гипертензией — типичное последствие иммуносупрессивной терапии. Реже патологическое состояние связано с употреблением жирорастворимых витаминов, препаратов железа, противоподагрических средств.
• Холестазы. По характеру повреждения различают каналикулярную (преходящую дозозависимую желтуху) и стойкую дуктулярную форму. Холестатическая гепатотоксичность проявляется как осложнение приема нейролептиков, гормонов, иммуносупрессантов.

Симптомы лекарственной гепатотоксичности

Для заболевания характерны разнообразные клинические признаки, которые определяются морфологическим вариантом поражения и тяжестью основной патологии. Симптомы острого поражения появляются спустя 4-5 дней от начала лечения препаратом. При хроническом повреждении печени состояние ухудшается после нескольких месяцев лечения. Типичным симптомом является тяжесть и дискомфорт справа в подреберье.

При лекарственной гепатотоксичности беспокоят тошнота и рвота, снижается аппетит. Наблюдается неустойчивый стул с чередованием запоров и диареи. При задержке выделения желчи каловые массы приобретают светло-серый цвет, «сальный» блеск. Часто заметна желтушная окраска слизистых оболочек, кожи и склер. Одновременно с желтухой ощущается мучительный кожный зуд.

Общие симптомы гепатотоксичности представлены слабостью, головной болью, повышением температуры тела. Иногда на коже образуются сосудистые звездочки, синяки. Системная токсичность лекарственных препаратов проявляется неврологическими симптомами. Отмечается беспричинное возбуждение или, наоборот, угнетенное состояние больного. При тяжелых токсических поражениях нарушается ориентация в пространстве, возникает тремор.

Осложнения

Вовремя не диагностированная лекарственная гепатотоксичность осложняется серьезными структурными поражениями органа. Патология лежит в основе около 25% случаев фульминантной печеночной недостаточности. В США и странах Европы лекарственные реакции на фармацевтические препараты являются основной причиной трансплантации печени. Общая смертность при осложненных формах гепатотоксичности составляет 5-11%.

Диагностика

Постановка диагноза лекарственной гепатотоксичности представляет сложности даже для опытных гепатологов, поскольку четкие критерии этого состояния отсутствуют. Принципы диагностического поиска базируются на исключении альтернативной причины поражения печени. Для обследования подбирается комплекс лабораторных и инструментальных методов:

• Анализы крови. В гемограмме обнаруживают умеренный лейкоцитоз, повышение СОЭ. При длительном течении заболевания наблюдается анемия, тромбоцитопения. В биохимическом анализе крови выявляют гипопротеинемию, гипоальбуминемию, реже — увеличение острофазовых белков.
• Печеночные пробы. Для лекарственных форм поражения гепатоцитов характерен лабораторный синдром цитолиза — повышение уровней ферментов АЛТ, АСТ, ГГТП в 2-3 раза и более. Типично увеличение показателей обеих фракций билирубина. На синдром холестаза указывает рост щелочной фосфатазы и холестерина.
• Анализы на маркеры гепатитов. Для исключения вирусной этиологии процесса проводится ИФА для определения антител и антигенов HAV, HBV, HCV. У некоторых больных медикаментозное поражение сочетается с гепатитами, поэтому для оценки активности процесса рекомендована реакция ПЦР.
• УЗИ печени. К ультразвуковым критериям диагностики лекарственной гепатотоксичности относят увеличение размеров органа и неоднородную структуру паренхимы. Для хронических процессов патогномонично уплотнение глиссоновой капсулы, периваскулярный фиброз. Реже отмечается расширение внутрипеченочных желчных ходов.
• Биопсия печени. Инвазивный метод применяется в сложных случаях, когда нельзя исключить вирусное, сосудистое или аутоиммунное повреждение гепатоцитов. При микроскопическом исследовании биоптатов определяют перипортальные или ступенчатые некрозы, мононуклеарную инфильтрацию, признаки фиброза.

Лечение лекарственной гепатотоксичности

Первым шагом в лечении клинических проявлений гепатотоксичности является отмена или замена препарата, вызвавшего симптомы. В ряде случаев медикаментозная терапия является жизненно необходимой, поэтому врач должен тщательно взвесить все плюсы и минусы назначенного лечения. Традиционно используются патогенетические схемы, которые включают следующие группы лекарственных средств:

• Гепатопротекторы. Препараты повышают функциональную способность органа, стабилизируют мембраны гепатоцитов и стимулируют клеточную регенерацию. Чаще всего рекомендуют средства на основе эссенциальных фосфолипидов, метионина, растительных экстрактов.
• Урсодезоксихолевая кислота. Показана при гепатотоксичности, протекающей с выраженным синдромом холестаза. УДХК нормализует процессы желчеобразования и желчевыделения, обладает иммуномодулирующими свойствами. Лекарство ускоряет выздоровление при любом морфологическом типе заболевания.
• Инфузионные растворы. Кристаллоиды и синтетические коллоиды вводятся при выраженной желтухе, токсической энцефалопатии. Для быстрого связывания и выведения лекарственных метаболитов применяют растворы альбумина.

Прогноз и профилактика

Вероятность полного выздоровления определяется формой и длительностью состояния. При остро возникшей гепатотоксичности не успевают произойти необратимые изменения печеночной ткани, поэтому у большинства пациентов происходит полный регресс клинической симптоматики. Менее благоприятный прогноз при прогрессирующем фиброзе или веноокклюзионной болезни, когда возникает стойкое снижение функций органа.

Первичная профилактика лекарственной гепатотоксичности предполагает подбор рациональных комбинаций медикаментов, исключение фармацевтических средств с высоким риском побочных эффектов. При необходимости одновременного применения более 5 лекарств требуется консультация клинического фармаколога. На фоне длительной массивной медикаментозной терапии целесообразно превентивный прием гепатопротекторов.

РИНЗАСИП® для детей | РИНЗА®

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, крапивница, ангионевротический отек, анафилактический шок.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, сонливость, нарушение засыпания, повышенная возбудимость.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, боль в эпигастральной области, сухость слизистой оболочки полости рта, гепатотоксическое действие.

Со стороны органов чувств: мидриаз, парез аккомодации, повышение внутриглазного давления.

Со стороны органов кроветворения: анемия, тромбоцитопения, агранулоцитоз, гемолитическая анемия, апластическая анемия, метгемоглобинемия, панцитопения, лейкопения.

Со стороны мочевыделительной системы: нефротоксичность (почечная колика, глюкозурия, интерстициальный нефрит, папиллярный некроз), затруднение мочеиспускания.

Прочие: бронхоспазм.

Серьёзные кожные реакции:

Очень редко:

— Острый генерализованный экзантематозный пустулез (ОГЭП). Острое состояние с развитием гнойничковых высыпаний. Характеризуется лихорадкой и диффузной эритемой, сопровождающейся жжением и зудом. Может возникнуть отек лица, рук и слизистых;

— Синдром Стивенса — Джонсона (ССД) (злокачественная экссудативная эритема). Тяжёлая форма многоформной эритемы, при которой возникают пузыри на слизистой оболочке полости рта, горла, глаз, половых органов, других участках кожи и слизистых оболочек.

— Токсический эпидермальный некролиз (ТЭН, синдром Лайелла). Синдром является следствием обширного апоптоза кератиноцитов, что приводит к отслойке обширных участков кожи в местах дермоэпидермального соединения. Пораженная кожа имеет вид ошпаренной кипятком.

Нежелательные реакции, выявленные при пострегистрационном применении лекарственного препарата, были классифицированы следующим образом:

Очень частые ≥1/10

Частые            ≥1/100 и <1/10

Не частые       ≥1/1000 и <1/100

Редкие              ≥1/10000 и <1/1000

Очень редкие   <1/10000

Отдельные сообщения неуточненной частоты (частота возникновения не может быть оценена на основании имеющихся данных).

Со стороны иммунной системы. Очень редко: анафилактические реакции, гиперчувствительность.

Аллергические реакции: Очень редко: кожная сыпь, зуд, крапивница.

Со стороны пищеварительной системы. Очень редко: повышение уровня трансаминаз*.

*невысокий подъем уровня трансаминаз может наблюдаться у некоторых пациентов, применяющих парацетамол, в дозах, указанных в инструкции; этот подъем не сопровождается печеночной недостаточностью и обычно разрешается продолжением лечения или прекращением приема парацетамола.

Со стороны нервной системы. Отдельные сообщения неуточненной частоты: сонливость.

Если Вы заметили один из описанных выше побочных эффектов следует прекратить прием препарата и немедленно обратиться к врачу!

вверх

БИОТЭК Лекарственные препараты

Регистрационный номер: ЛСР-000077/08
Торговое название препарата: ГриппоФлю® Экстра от простуды и гриппа
Лекарственная форма: порошок для приготовления раствора для приема внутрь

Состав на один пакет

Парацетамола — 0,650 г, фенилэфрина гидрохлорида — 0,010 г, фенирамина малеата — 0,020 г, аскорбиновой кислоты — 0,050 г.

Вспомогательные вещества: сахароза (сахар) – 11,3027 г, кислота лимонная – 0,71 г, натрия цитрат дигидрат – 0,105 г, кальция фосфат трехзамещенный (кальция фосфат) – 0,050 г, титана диоксид – 0,002 г, ароматизатор «Черная смородина» или «Малина», или «Вишня», или «Клюква» или «Клубника» — 0,10 г, азорубин (кислотный красный 2С для фармацевтических целей) (для ягодного) – 0,0003 г или ароматизатор «Лимон» — 0,10 г, краситель хинолиновый желтый Е-104 (для лимонного) – 0,0003 г.

Описание

Гранулированный порошок розового цвета с белыми вкраплениями и характерным ягодным запахом или гранулированный порошок светло-желтого цвета с запахом лимона. Допускается наличие кристаллов и легко рассыпающихся комков. При растворении содержимого пакета в 250 мл горячей воды в течение 2 мин образуется опалесцирующий раствор розового цвета (для ягодного запаха) или желтого цвета (для запаха лимона).

Фармакотерапевтическая группа

ОРЗ и «простуды» симптомов средство устранения (анальгезирующее ненаркотическое средство + альфа–адреномиметик + Н1-гистаминовых рецепторов блокатор + витамин).

Код АТХ: [N02BE51]

Фармакологическое действие

Комбинированный препарат. Парацетамол – ненаркотический анальгетик, воздействует на центры боли и терморегуляции. Оказывает анальгезирующее и жаропонижающее действие. Уменьшает головную и мышечные боли, явления лихорадки, смягчает боли в горле.

Фенирамин – блокатор Н1-гистаминовых рецепторов, антиаллергическое средство, снижает ринорею и слезотечение, устраняет спастические явления.

Фенилэфрин – адреномиметик с умеренным сосудосуживающим действием, уменьшает заложенность носа и облегчает дыхание через нос.

Аскорбиновая кислота (витамин С) восполняет повышенную потребность в витамине С при простудных заболеваниях и гриппе, особенно на начальных стадиях заболевания. Повышает устойчивость организма к инфекционным заболеваниям.

Показания к применению

Симптоматическое лечение «простудных» заболеваний, гриппа, ОРВИ (лихорадочный синдром, болевой синдром, ринорея).

Противопоказания

Повышенная чувствительность к парацетамолу и другим компонентам, входящим в состав препарата; прием лекарственных средств, содержащих вещества, входящие в состав препарата; одновременный прием трициклических антидепрессантов, ингибиторов моноаминооксидазы (МАО), бета-адреноблокаторов; беременность, период лактации, детский возраст (до 15 лет). Портальная гипертензия; алкоголизм; печеночная и/или почечная недостаточность, дефицит фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

С осторожностью

Выраженный атеросклероз коронарных артерий, артериальная гипертензия, тиреотоксикоз, феохромоцитома, сахарный диабет, бронхиальная астма, хроническая обструктивная болезнь легких, заболевания крови, врожденные гипербилирубинемии (синдромы Жильбера, Дубина-Джонсона и Ротора), закрытоугольная глаукома, гиперплазия предстательной железы.

Способ применения и дозы

Содержимое одного пакета высыпать в стакан, залить горячей водой, перемешать до полного растворения и выпить. Принимать препарат необходимо через 1 – 2 часа после приема пищи. Взрослым и детям старше 15 лет: принимать по одному пакету 3 — 4 раза в сутки с интервалами между приемами 4 – 6 часов. Максимальная суточная доза – 4 пакета. Курс лечения не более 5 дней.

Побочное действие

Аллергические реакции (в т. ч. кожная сыпь, зуд, крапивница, ангионевротический отек), головокружение, нарушение засыпания, повышенная возбудимость, мидриаз; повышение артериального давления, тахикардия, тошнота, рвота, эпигастральная боль; сухость во рту; задержка мочи, парез аккомодации, повышение внутриглазного давления; анемия, тромбоцитопения, агранулоцитоз; бронхообструкция. При длительном применении в больших дозах может наблюдаться гепатотоксическое действие, гемолитическая анемия, апластическая анемия, метгемоглобинемия, панцитопения; нефротоксичность (папиллярный некроз).

Передозировка

Обусловлена, как правило, парацетамолом, проявляется после приема свыше 10 – 15 г парацетамола. Возможны: бледность кожных покровов, анорексия, тошнота, рвота; гепатонекроз; повышение активности «печеночных» трансаминаз, увеличение протромбинового времени. При явлениях передозировки необходимо срочно обратиться к врачу. Лечение: промывание желудка с последующим назначением активированного угля; симптоматическая терапия, введение метионина через 8 – 9 ч после передозировки и N –ацетилцистеина — через 12 ч.

Взаимодействие с другими лекарствами

Риск развития гепатотоксического действия парацетамола повышается при одновременном назначении барбитуратов, дифенина, карбамазепина, рифампицина, зидовудина и других индукторов микросомальных ферментов печени. Усиливает эффекты ингибиторов МАО, седативных лекарственных средств, этанола. Этанол усиливает седативное действие антигистаминных лекарственных средств. Антидепрессанты, противопаркинсонические и антипсихотические лекарственные средства, фенотиазиновые производные повышают риск развития задержки мочи, сухости во рту, запоров. Глюкокортикостероиды увеличивают риск развития повышения внутриглазного давления. Парацетамол снижает эффективность урикозурических лекарственных средств и повышает эффективность непрямых антикоагулянтов. Трициклические антидепрессанты усиливают симпатомиметическое действие фенилэфрина, одновременное назначение галотана повышает риск развития желудочковой аритмии. Снижает гипотензивное действие гуанетидина, который в свою очередь усиливает альфа-адреностимулирующую активность фенилэфрина.

Особые указания

В период лечения необходимо воздерживаться от употребления алкоголя (возможно развитие гепатотоксического действия), вождения автотранспорта и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Форма выпуска

Порошок для приготовления раствора для приема внутрь.

По 13 г в термосвариваемые пакеты из материала комбинированного.

По 3, 8 или 10 пакетов помещают в пачки из картона коробочного.

По 50 или 100 пакетов помещают в коробки из картона коробочного (групповая упаковка).

Полный текст инструкции по применению наносится на пакет.

Срок годности

2 года. Не использовать по истечении срока годности.

Условия хранения

В сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 30 ºС.

Хранить в недоступном для детей месте.

Условия отпуска из аптек

Без рецепта.

Медицинский вестник Северного Кавказа :: Научно-практический журнал

[Фармакология]
Базиков Игорь Александрович; Бейер Эдуард Владимирович; Мальцев Александр Николаевич; Гоптарева Екатерина Алексеевна; Малинина Наталья Ивановна; Боташева Валентина Салиховна; Душко Светлана Анатольевна;

Исследование хронической токсичности ниосомальной формы доксорубицина при его системном применении в максимальной дозе 2,6 мг/кг оказывало умеренное гепатотоксическое действие, что проявлялось в цитолитическом синдроме и нарушении показателей гемопоэза и гемостаза. Снижение дозы ниосомального доксорубицина до 1,6–2,0 мг/кг не вызывало изменений гематологических, биохимических и патоморфологических показателей лабораторных животных.

Скачать

Список литературы:
1. Базиков, И. А. Оценка размеров и стабильности везикул кремнийорганической природы, используемых для трансдермальной доставки активных субстанций / И. А. Базиков, В. А. Аксененко, Э. М. Хатков [и др.] // Медицинский вестник Северного Кавказа. – 2012. – Т. 25, № 1. – С. 81–82.
2. Базиков, И. А. Изучение нанокапсул кремнийорганической природы, используемых для трансдермальной доставки активных субстанций / И. А. Базиков, П. А. Омельянчук, Э. М. Хатков [и др.] // Вестник российской академии естественных наук. – 2012. – № 1. – С. 81–83.
3. Базиков, И. А. Применение клеточных и нанотехнологий для разработки новых препаратов / И. А. Базиков, И. В. Климанович, Н. И. Пенькова [и др.] // Медицинский вестник Северного Кавказа. – 2013. – Т. 29, № 3. – С. 14–18.
4. Базиков, И. А. Нанобиотехнологии применения ниосом в стоматологии : монография / И. А. Базиков, В. А. Зеленский, А. Л. Гукасян. – Майкоп : Качество, 2015. – 112 с.
5. Базиков, И. А. Новый антимикробный гель с ниосомами кремнийорганической природы / И. А. Базиков // Проблемы медицинской микологии. – 2015. –Т. 17, № 2. – С. 41.
6. Базиков, И. А. Разработка фармацевтического противоопухолевого геля с ниосомальным доксорубицином / И. А. Базиков, Е. В. Чекрыгина, И. В. Климанович, А. Н. Мальцев // Медицинский вестник Северного Кавказа. – 2015. – Т. 10, № 2. – С. 163–166.
7. Базиков, И. А. Сравнительная оценка острой токсичности доксорубицина и его ниосомальной формы / И. А. Базиков, Э. В. Бейер, В. В. Лукинова, А. Н. Мальцев // Медицинский вестник Северного Кавказа. – 2015. – Т. 10, № 4. – С. 403–406.
8. Барсуков, В. Ю. Изменение коагуляционных свойств крови в зависимости от распространенности опухолевого процесса при раке молочной железы / В. Ю. Барсуков, В. Н. Плохов, Н. П. Чеснокова // Сибирский онкологический журнал. – 2007. – Т. 23, № 3. – С. 73–76.
9. Камышников, В. С. Справочник по клинико-биохимической лабораторной диагностике / В. С. Камышников. – Беларусь, 2002. – Т. 1. – 496 с.
10. Кинзирская, Ю. А. Экспериментальные и клинико-фармакологические подходы снижения побочных эффектов противоопухолевой химиотерапии : монография / Ю. А. Кинзирская, А. В. Сипров, О. В. Волкова, Н. И. Микуляк. – Пенза : изд-во Пенз. гос. ун-та, 2008. – 180 с.
11. Лычев, В. Г. Диагностика и лечение диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови / В. Г. Лычев. – Медицинская книга : НГМА, 1998. – 190 с.
12. Молодых, О. П. Ремоделирование печени крыс при гепатотоксическом воздействии доксорубицина / О. П. Молодых, Е. Л. Лушникова, А. А. Бакулина // Бюллетень Сибирского отделения Российской академии медицинских наук. – 2008. – № 6. – С. 104–112.
13. Приказ Минздравсоцразвития России № 750н от 26 августа 2010 г. «Об утверждении правил проведения экспертизы лекарственных средств для медицинского применения и формы заключения комиссии экспертов».
14. Приказ Минздравсоцразвития России № 1413н от 23 ноября 2011 г. «Об утверждении методических рекомендаций по содержанию и оформлению необходимых документов, из которых формируется регистрационное досье на лекарственный препарат для медицинского применения в целях его государственной регистрации».
15. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая / под ред. А. Н. Миронова. – Москва : Гриф и К, 2012.

Ключевые слова: ниосомы, доксорубицин, гепатотоксическое действие, цитолитический синдром

Гепатотоксический агент — обзор

Биологическая активность биантрахинонов

Биологическая активность скайрина ( 1 ), ругулозина А ( 9 ) и лютеоскирина ( 12 ) была тщательно исследована. Скирин ( 1 ) связывается с ДНК и РНК [28 330 331] и проявляет ингибирующее действие на транскрипцию РНК, но не на РНК-полимеразу вирусной РНК [332]. С другой стороны, скирин ( 1 ) также проявлял ингибирующее действие на лейкозные клетки мышей и на АТФазную активность микросом [330].Цитотоксическое действие на клетки лейкемии человека слабое (апоптоз при значении IC ₃₀ 40 мкг / см ³ ) [333]. Скирин ( 1 ) обладает антиоксидантной активностью и действует как поглотитель радикалов (• ОН или углеродные радикалы • R) и синглетного кислорода ( ¹ O ₂ ), но его антиоксидантная активность примерно в пять раз меньше, чем у витамина Е [28,334]. №

Среди производных скиринов наиболее активным гепатоканцерогенным, гепатотоксическим и мутагенным агентом является лютеоскирин ( 12 ) [335].Интересно, что лютеоскирин ( 12 ) показал гепатоканцерогенный потенциал в 10 раз больший для мышей [336], а гепатотоксическое действие в отношении мышей было в два раза больше, чем у ругулозина A ( 9 ) [335]. Также сообщалось, что в тесте на репарацию ДНК в гепатоцитах крыс 100% клеток показали повреждение ДНК с помощью 10 ^–5 молярного раствора лютеоскирина ( 12 ) [337]. Основное биологическое действие лютеоскирина ( 12 ), а также ругулозина А ( 9 ) происходит в печени, поскольку было продемонстрировано, что эти соединения накапливаются в этом органе, особенно в митохондриальной и микросомальной фракциях [28,335].Более того, сообщалось, что лютеоскирин ( 12 ) является гепатотоксичным и гепатоканцерогенным для мышей и крыс [335], а также оказывает сильное цитотоксическое действие на клетки лейкемии человека [28, 333]. Интересно отметить, что значение IC ₃₀ составляет 0,1 мкг / см ³ , что в 400 раз выше, чем значение скирина IC ₃₀ ( 1 ). Интересен тот факт, что лютеоскирин ( 12 ) также оказывает ингибирующее действие на РНК-полимеразную активность вирусной РНК [28,332].

Ругулозин А ( 9 ) действует как гепатотоксическое и канцерогенное соединение по отношению к мышам [28,336], а также ядовит для мышей и крыс, поскольку он вызывает острое повреждение печени с некрозом клеток и жировой дегенерацией. Однако его гепатотоксический эффект примерно в два раза меньше, чем у лютеоскирина ( 12 ). Ругулозин А ( 9 ) проявляет ингибирующую активность в отношении лейкозных клеток человека (IC ₃₀ : 5 мкг / см ³ ) и более цитотоксичен, чем скирин ( 1 ), но меньше лютеоскирина ( 12 ) [333 ].Было обнаружено, что гепатоканцерогенность лютеоскирина ( 12 ) обусловлена ​​образованием полихелатных и стабильных комплексов с нуклеиновыми кислотами, но в этом отношении он менее эффективен, чем лютеоскирин [331, 336, 337]. Ругулозин А ( 9 ) вызывает хроническое гепатоцеллюлярное повреждение и гепароканцерогенность [336]. Значение LD ₅₀ для самок крыс (линия Wistar) и самцов мышей (линия ddys) составляло 55 мг / кг и 44 мг / кг соответственно. Ругулозин А ( 9 ) в этом случае вводили внутрибрюшинно в виде раствора в оливковом масле [336 338].Ругулозин А ( 9 ) проявляет ингибирующий эффект на активность РНК-полимеразы, мутаген для клеток и цитотоксичен для опухолевых клеток и клеток млекопитающих [335, 336]. Ругулозин A ( 9 ) и ругулозин C ( 11 ) проявили антимикробную активность в отношении Staphylococcus aureus [28,72].

Mori et al. сообщили о мутагенном действии руброскирина ( 3 ) и показали, что эта активность является результатом генерации активных форм кислорода в ходе детоксикации.Их исследование показало, что руброскирин ( 3 ) восстанавливается НАДН и самоокисляется растворенным кислородом. Затем происходит образование H ₂ O ₂ , за которым следует разложение с образованием реактивного кислорода определенной каталазой. После завершения этого процесса руброскирин ( 3 ), наконец, превращается в стабильные продукты, которые нетоксичны [28,339]. Было обнаружено, что цитоскирин A ( 14 ) очень активен и вызывает повреждение ДНК или ингибирует синтез ДНК.Следовательно, эти соединения можно рассматривать как очень активные противораковые агенты. Сообщалось, что цитоскирин А ( 14 ) ингибирует включение тимидина в ДНК. Таким образом, было очень интересно отметить, что антимикробная активность цитоскирина A ( 14 ) находится в том же диапазоне, что и пенициллин G. другие грамотрицательные бактерии. Кроме того, цитоскирин А ( 14 ) также цитотоксичен по отношению к линиям опухолевых клеток человека (IC 50 4–24 мкг / см ³ ) [28].

Alterporriols A / B ( 23 , 24 ), C ( 25 ), F ( 26 ), D / E ( 27 , 28 ), K ( 33 ), L ( 34 ) и P ( 38 ) проявляют сильную цитотоксическую активность в отношении нескольких опухолевых клеток [2–5]. Альтерпорриол L ( 34 ) замедлял рост и пролиферацию клеток рака молочной железы MDA-MB-435 [5]. Ebel et al. [12] показали, что смесь альтерпорриолов G и H ( 29 , 30 ) проявляет значительную цитотоксическую активность (EC ₅₀ 3.7 мкМ) по отношению к клеткам лимфомы мыши L5178Y, и эта смесь также показала сильную ингибирующую активность киназы. Интересно, что только альтерпорриол F ( 26 ) проявлял сильную цитотоксичность в отношении клеток HeLa (IC ₅₀ 6,5 мг / мл) и KB (IC ₅₀ 7,0 мг / мл) [2]. Способность ( S ) -бисоранджидиола ( 55 ) генерировать синглетный кислород при воздействии света [43,44,340] способствует фотодинамическому потенциалу 55 по отношению к бактериям [341] и раковым клеткам [342].

Цитотоксическая активность, проявляемая булгареоном A ( 58 ) против HL-60 и K562, была оценена и продемонстрировала умеренный противоопухолевый потенциал в отношении HL-60 (IC ₅₀ = 7,9 мкг / мл) и K562 (IC ₅₀ = 12,6 мкг / мл) [11]. Аустроколорин A ₁ ( 98 ) и австроколорин B ₁ ( 99 ) проявляют значительную цитотоксичность по отношению к клеткам лимфобласта мыши (P388D ₁ ) ( 98 : IC ₅₀ = 10 мкг / мл, ). 99 : IC ₅₀ = 31 мкг / мл) [10].

Пероксисомицин A1 ( 103 ), изопероксисомицин A1 ( 107 ), T496 ( 108 ) и смесь изомеров таллидинола ( 109 ) проявляют антимикробную активность в отношении Cryptococcus neoformans83, Candida , Candida boidinii и Candida glabrata [13]. Также сообщалось, что пероксисомицин A1 ( 103 ) показал активность in vitro и по отношению к опухолевым клеткам человека [18].

10- (Хризофанол-7′-ил) -10- (ξ) -гидроксихризофанол-9-антрон ( 114 ) и хризландицин ( 116 ) проявили значительную активность в отношении чувствительного к хлорохину штамма Plasmodium falciparum ( 114 : ED ₅₀ = 0,260 мкг / мл, 116 : ED ₅₀ = 0,537 мкг / мл) [23]. Кроме того, 114 продемонстрировал умеренную цитотоксическую активность по отношению к клеточной линии KB (ED ₅₀ = 104 мкг / мл).

Димеры Elgonica A ( 128 ) и B ( 129 ) продемонстрировали исключительно высокую ингибирующую способность в отношении цитозольной алкогольдегидрогеназы (c-ADH) ( 128 : IC ₅₀ = 0.055, 129: IC ₅₀ = 0,011 мкМ). Интересно отметить, что активности димеров элгоники A ( 128 ) и B ( 129 ) примерно в 180 и 900 раз выше активности пиразола (стандартное соединение) [21]. Джозикнифолон A (130 ) продемонстрировал хорошую антиплазмодиальную активность (IC ₅₀ = 0,14 мкг / мл) в отношении хлорохин-устойчивого штамма K1 P. falciparum , тогда как значение IC ₅₀ для джозикнифолона B ( 131 ) было 0.23 мкг / мл [22]. Соединения 130 и 131 показали низкую цитотоксичность по отношению к клеткам скелетного миобласта (L6) крысы.

Хулимицин B-II ( 136 ) показал химиопрофилактические эффекты в отношении инфекции вируса полиомиелита у мышей [6] и лейкемии вируса Френда [7]. И вирус полиомиелита, и вирус Друга относятся к категории вирусов РНК. Кроме того, Юлимицин B-II ( 136 ) проявил противоопухолевую активность в отношении клеток HeLa, асцитной карциномы Эрлиха и асцитной гепатомы AH-130 [7,8].Ferrigni et al. [9] предположили, что ингибиторы образования коронного галла также будут многообещающими в качестве противовирусных или противоопухолевых веществ и что было бы полезно изучить механизм вирусной инфекции и образования опухоли [8]. Бисантрахиноновые антибиотики [BE-43472B ( 63 ), BE-43472D ( 64 ), BE-43472A ( 65 ) и BE-43472C ( 66 )] показали противоопухолевые свойства и антибактериальные свойства в отношении различных бактерий. [15–17].

Гепатотоксические эффекты липид-изменяющих агентов

Фарм США .2012; 37 (9): HS17-HS20.

Дислипидемия — главный фактор риска ишемической болезни сердца болезнь (ИБС), и текущие рекомендации поддерживают липопротеины низкой плотности холестерин (ХС-ЛПНП) в качестве основной мишени терапии. ¹ Предыдущая исследования показывают, что повышение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП) и восстанавливающие триглицериды и мелкие частицы ЛПНП также могут иметь положительное влияние на профилактику. ² Эти факторы считаются вторичными целями липидного управления. Наиболее изменяющий липиды препараты имеют надежный общий профиль безопасности и, как правило, хорошо терпимо. ¹

Эпизоды тяжелой гепатотоксичности для большинства остаются редкими. наркотики. Исключение составляют высокие дозы ниацина с замедленным высвобождением (SR). В целом, можно предотвратить возникновение лекарственной гепатотоксичности. если и врачи, и пациенты знают о потенциальном вкладе факторы.

Клиническая презентация

Гепатотоксичность, вызванная лекарственными средствами, вторичная по отношению к изменению липидов агенты включают острую печеночную недостаточность, гепатит, холестаз и большинство обычно трансаминит, бессимптомное повышение уровня сыворотки трансаминазы. ³ Острая печеночная недостаточность встречается крайне редко, и данные свидетельствуют о том, что незначительное бессимптомное повышение уровня аспартата трансаминаза (AST) и аланинтрансаминаза (ALT) не обязательно предшествуют острой печеночной недостаточности. ³ Возможные признаки и симптомы Проблемы с печенью включают необычную усталость или слабость, потерю аппетита, боль в верхней части живота, темная моча и пожелтение кожи или белки глаз (желтуха). ⁴

Гепатотоксичность по классам лекарств

Основные классы агентов, изменяющих липиды, включают статины, смолы желчных кислот (BAR), производные фиброевой кислоты (фибраты), ингибиторы абсорбции холестерина, ниацин и рыбий жир ( ТАБЛИЦА 1 ). ^1,4-9 Потому что сообщения о гепатотоксичности чрезвычайно ограничены с рыбьим жиром и BARs, эти классы наркотиков не будут предметом рассмотрения в данном обзоре. Кроме того, красный дрожжевой рис (RYR) — доступная добавка с потенциалом липид-изменяющие свойства. Сообщения о гепатотоксичности этого агента: тоже ограничено и обсуждаться не будет. Однако практикующим следует имейте в виду, что RYR обычно содержит различные количества ловастатина, и поэтому следует использовать с соответствующими мерами предосторожности. ¹⁰

Агенты холестерина вызывают гепатотоксические эффекты через различные механизмы. Например, статины подвергаются метаболизму в печени. после всасывания в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), в то время как другие классы, такие как БАР и ингибитор абсорбции холестерина эзетимиб в первую очередь нацелены на желудочно-кишечного тракта, но косвенно влияют на печень. ¹¹

Статины

Статины (например, аторвастатин, флувастатин, ловастатин, питавастатин, правастатин, розувастатин, симвастатин) производят снижение уровня ХС-ЛПНП путем ингибирования 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента А (HMG-CoA) редуктаза, лимитирующая стадия синтеза холестерина. ¹ Это ингибирование снижает выработку холестерина, вызывая увеличение в экспрессии рецепторов ЛПНП и усиленном удалении ХС ЛПНП из тираж. Хотя статины оказывают умеренное влияние на снижение триглицериды и повышение уровня ХС-ЛПВП, они остаются терапией первой линии из-за их снижения LDL-C. Что еще более важно, результаты нескольких клинические испытания показали, что статины значительно снижают серьезные коронарные события и общая смертность среди первичных и вторичных профилактика населения. ^1,12 Статины также уменьшают воспаление, улучшают функцию эндотелия и стабилизируют атеросклеротические бляшки, независимо от их липидных эффектов. ^3,12

Результаты клинических испытаний показывают, что общий риск Гепатотоксичность статинов невысока. Наиболее частые нежелательные явления со стороны печени Событие включает бессимптомное повышение АЛТ и АСТ. Этот дозозависимая реакция обычно возникает в течение первого года терапии, но может присутствовать в любое время. ^3,13 Было отмечено, что повышение обычно обратимо при снижении дозы и может нормализовать с той же постоянной дозировкой. ¹

Национальная образовательная программа по холестерину (NCEP) для взрослых В руководствах Группы лечения III (ATP-III) указаны конкретные рекомендации по мониторингу функции печени, включая трансаминазы высот ( ТАБЛИЦА 1 ). ¹ Для пациентов с АСТ / АЛТ ≤3 раз превышает верхнюю границу нормы (ВГН), терапию статинами можно продолжать. Если повышение превышает верхнюю границу нормы в 3 раза, проводится повторная оценка функции печени. должно проводиться. Если повышенный уровень сохраняется, статины следует прекращено, но пытается повторить вызов или переключиться на другой можно рассмотреть статины. ¹ Общие повышенные уровни трансаминаз ≥3 раз ВГН встречаются у <2% пациентов, получавших монотерапию статинами. ^1,3

Статин-индуцированное повышение уровня трансаминаз редко прогрессирует до необратимое поражение печени. В 2003 г. был проведен метаанализ 164 исследований статинов. не сообщалось о случаях печеночной недостаточности. ¹⁴ С 1987 по 2000 гг. FDA зарегистрировало 30 случаев статин-индуцированной печеночной недостаточности, что равно примерно один случай на 1 миллион человеко-лет использования. ¹⁴ Были сообщения об отдельных случаях, описывающих связанные со статинами холестатическая гепатотоксичность, аутоиммунный гепатит, фульминантный гепатит, и цирроз. ⁵ Если уровни трансаминаз повышены и подозревается статин-индуцированная гепатотоксичность, Национальная липидная Экспертная комиссия по печени Ассоциации (NLA) рекомендует получить уровень фракционированного билирубина. ¹⁵ При отсутствии обструкции желчевыводящих путей присутствует, билирубин является более надежным индикатором лекарственно-индуцированной печени. травма, повреждение. Повышенные уровни трансаминазы и билирубина, вероятно, указывают на продолжающееся повреждение печени, что вызывает необходимость проведения дополнительных анализов для определения этиология. ¹⁵ Гепатотоксичность может увеличиваться при приеме высоких статинов дозы, одновременный прием ингибиторов фермента CYP450 или индукторы, комбинированные липид-изменяющие режимы или нарушение функции почек функции, и среди пациентов пожилого возраста. ¹³

Значение рутинного мониторинга трансаминаз у пролеченных были поставлены под сомнение из-за редкости необратимое повреждение печени, вызванное статинами. ¹⁶ В отчете за 2006 г. NLA заявила, что нет доказательств связи повышенного уровня АСТ / АЛТ с последующее серьезное повреждение печени, а также данные, подтверждающие эффективность рутинного мониторинга для выявления пациентов, у которых может развиться отказ печени. ¹⁵ Проблемы, связанные с частым мониторингом, включают: ненужные затраты и возможность повышенного уровня трансаминаз что приводит к неадекватному прекращению приема статинов.Отказ от статинов и несоблюдение режима лечения также вызывает беспокойство из-за того, что пациенты воспринимают возможное повреждение печени. ¹⁵

В поддержку Экспертной группы NLA по печени, FDA недавно пересмотрели маркировку статинов, убрав рекомендацию по рутинной терапии. периодический контроль ферментов печени. Базовые тесты все еще предлагается, но последующий мониторинг необходим только в том случае, если клинически указывается, поскольку FDA определило, что частый мониторинг практически не играет роли в обнаружении или предотвращении серьезного повреждения печени. ⁴

Производные фибриновой кислоты (фибраты)

Фибраты (например, клофибрат, фенофибрат, гемфиброзил, фенофибриновая кислота) в первую очередь назначают для снижения уровня триглицеридов, с обычные скидки от 25% до 50%. ¹ Агенты обладают смешанным действием на ХС-ЛПНП. ¹ При гипертриглицеридемии фибраты обычно повышают уровень ХС-ЛПНП, тогда как умеренное снижение может наблюдаться при нормальном уровне триглицеридов. ¹ Фибраты часто используются в сочетании со статинами, но повышенная наблюдается риск миопатии и повышенного уровня трансаминаз.Это более вероятно с гемфиброзилом, вторично по отношению к этому агенту, увеличивая сывороточные уровни большинства статинов. ¹⁷ Однако, если сопутствующая доза статинов остается низкой или умеренной, нежелательные явления, включая гепатотоксичность, обычно остаются низкими. ¹⁸ В случаях повышения трансаминаз уровни нормализовались в течение нескольких недель после отмены препарата. ⁸

Руководства NLA или NCEP ATP-III не содержат конкретных рекомендаций по мониторингу функции печени при терапии фибратами. ¹ Однако базовые меры, периодический последующий мониторинг и снижение или прекращение терапии при уровне трансаминаз ≥3 раз ULN благоразумен. Кроме того, врачи должны быть осведомлены факторов, которые могут увеличить риск гепатотоксичности, таких как лекарственные препараты взаимодействия или ранее существовавшее заболевание печени.

Ингибитор абсорбции холестерина (эзетимиб)

Эзетимиб снижает уровень холестерина ЛПНП, подавляя абсорбцию холестерина на щеточной кайме кишечника. ⁵ Этот агент не метаболизируется ферментной системой CYP450 и не взаимодействуют с ингибиторами CYP3A4. После абсорбции эзетимиб глюкуронидирован с образованием активного метаболита, который подвергается энтерогепатическая рециркуляция. ¹⁶

Данные клинических испытаний показывают, что заболеваемость бессимптомно повышенный уровень трансаминаз ≥3 раз ВГН составляет 0,7%, что похоже на плацебо. ⁷ Из-за редкости нет доступны конкретные рекомендации по мониторингу функции печени с монотерапией эзетимибом. ¹⁹ Уровни трансаминаз могут быть немного выше при использовании комбинации эзетимиб-симвастатин по сравнению с одним симвастатином. ²⁰ Результаты безопасности исследования, включающего монотерапию аторвастатином по сравнению с аторвастатин-эзетимиб не показал значительных различий в трансаминазе возвышения. ²¹ Значение мониторинга функции печени среди пациенты, получающие схему статин-эзетимиб, аналогичны схеме лечения статиновая терапия; получить меры на исходном уровне, а затем, когда клинически показано, например, при титровании дозы. ¹⁹

Ниацин

Ниацин, также известный как витамин B ₃ или никотиновая кислота , положительно влияет на все основные липидные параметры, включая ХС-ЛПНП, не-ЛПВП и триглицериды при применении в соответствующих терапевтических дозах. ¹ Это также самый эффективный препарат для повышения уровня холестерина ЛПВП. ²² Терапия ниацином может привести к регрессу средней интима-медиа сонной артерии. толщина у пациентов с ИБС, у которых уровень ХС-ЛПНП достигает цели при приеме статинов терапия. ²³ Однако результаты недавнего клинического испытания указывают на то, что ниацин не приводил к дальнейшему снижению сосудистого события при добавлении к терапии статинами. ²⁴

Существует три основных состава: ниацин: немедленного высвобождения (IR) или кристаллический, пролонгированного высвобождения (ER), и SR, с приблизительной скоростью поглощения 1 час, 8 часов и 12 часов. часов соответственно. ²² Значительная путаница существует в отношении различных дозировок, систем доставки лекарств, воздействия на липидный профиль и возможные побочные эффекты, включая гепатотоксичность.Ниацин IR доступен в виде добавок и в виде по рецепту Ниакор. Ниацин также доступен по рецепту. продукт, Ниаспан. Доступны различные составы пролонгированного действия в виде добавки и продаются как «с замедленным высвобождением» или «с замедленным высвобождением». Мониторинг функции печени рекомендуется для всех составов ниацина ( ТАБЛИЦА 1 ).

Неблагоприятные события для ИР ниацина включают приливы, озноб, зуд и расстройство желудочно-кишечного тракта с очень низкой частотой гепатотоксичности. ²² Ниацин с пролонгированным высвобождением связан с более низкой скоростью приливов крови и низкая частота гепатотоксичности при дозах ≤2000 мг / сут. И наоборот, SR обычно ассоциируется с более дозозависимым повышением уровня трансаминаз. ²² Сравнительное исследование показало, что примерно 50% из тех, кто получил Ниацин SR проявил гепатотоксичность, особенно при дозах> 2000. мг / день, по сравнению с отсутствием в группе IR ниацина. ²⁵

Различия в гепатотоксичности между составами, вероятно, объясняются двумя метаболическими путями. ²² Конъюгация ниацина с глицином с образованием никотинуровой кислоты является система с низким сродством и высокой пропускной способностью, что приводит к промыванию. Второй неконъюгативный путь включает множественные реакции, которые превращают ниацин к никотинамиду, и представляет собой систему с высоким сродством и малой пропускной способностью с больший потенциал гепатотоксичности. ИК-продукты быстро пропитаются неконъюгативный путь, при котором большая часть препарата метаболизируется конъюгации, что приводит к усилению покраснения и низкой частоте гепатотоксичность.Медленно всасывающиеся препараты (например, ниацин SR) являются метаболизируется главным образом неконъюгативным путем с высоким сродством, что приводит к меньшему покраснению, но к повышенной гепатотоксичности.

Фармацевты должны информировать пациентов о том, что максимальные дозировки варьируются. среди составов и возможна дозозависимая гепатотоксичность, особенно, когда пациенты выбирают составы SR, чтобы избежать промывка, снижение затрат или самостоятельное лечение. Кроме того, товары не могут быть взаимозаменяемые. Например, если пациент находился в режиме IR ниацин в дозе> 2000 мг / день, переход на эквивалентную дозу SR ниацин, вероятно, приведет к гепатотоксичности.Наконец, «без смыва» и Составы «без промывки» содержат очень мало или совсем не содержат активного ниацина, но перечислены ингредиенты, такие как гексаникотинат инозита. У этих продуктов нет продемонстрировал те же сердечно-сосудистые и гиполипидемические свойства, что и ниацин. ²²

Заключение

Тяжелая лекарственная гепатотоксичность для большинства липид-изменяющие агенты. Однако заболеваемость увеличивается с определенными агентов и при наличии других способствующих факторов.Соответствующий мониторинг может ограничить гепатотоксические явления. Задавать уместные вопросы и сбор необходимой информации поможет определить риск гепатотоксичность при терапии, изменяющей липиды. Ключевая информация включает выявление болезненных состояний, которые могут предрасполагать пациента к усилению риск повреждения печени и получение полного лекарства и добавки список для проверки возможных взаимодействий. Фармацевты также могут обучать пациенты о важности сообщения о любых необычных признаках или симптомах гепатотоксичность и соблюдение назначений в лаборатории и клинике.

Фармацевт в общественных местах имеет возможность идентифицировать пациентов, которые занимаются самолечением добавками и безрецептурными препаратами лекарства. Важное значение имеет обучение правильному использованию. Специфический Возможности включают тех пациентов, которые принимают статины, которые самостоятельно проходят лечение с помощью RYR, и пациенты, переходящие с IR или ER ниацина на эквивалентные дозы SR ниацин. Для провайдера важно проявлять бдительность при выявлении пациенты, у которых может быть повышенный риск гепатотоксичности вследствие липид-изменяющие агенты.В таких случаях фармацевт может порекомендовать снижение дозы, прекращение терапии или выбор альтернативного средства.

ССЫЛКИ

1. Третий отчет национального образования по холестерину Группа экспертов Программы (NCEP) по выявлению, оценке и лечению Финал: высокий уровень холестерина в крови у взрослых (Группа лечения взрослых III) отчет. Тираж. 2002; 106: 3143-3421.
2. Sang ZC, Wang F, Zhou Q и др. Комбинированное использование Ниацин с пролонгированным высвобождением и аторвастатин: безопасность и влияние на липиды модификация. Chin Med J. 2009; 122: 1615-1620.
3. Васудеван А.Р., Хамирани Ю.С., Джонс PH. Безопасность статинов: действие на мышцы и печень. Cleve Clin J Med. 2005; 72: 990-993, 996-1001.
4. Джефферсон Э. Пресс-релиз FDA: FDA объявляет о безопасности изменения в маркировке некоторых препаратов, снижающих уровень холестерина. 28 февраля, 2012. www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm293623.htm. Доступ 5 июля 2012 г.
5. Bhardwaj SS, Chalasani N. Липидоснижающие агенты, вызывающие гепатотоксичность, вызванную лекарствами. Clin Liver Dis. 2007; 11: 597-613, vii.
6. Сообщение FDA о безопасности лекарств: новые ограничения, противопоказания и ограничения дозы препарата Зокор (симвастатин) для снизить риск травм мышц. 15 декабря 2011 г. www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm256581.htm. Доступ 5 июля 2012 г.
7. Dujovne CA, Suresh R, McCrary Sisk C, et al. Безопасность и эффективность монотерапии эзетимибом при первичной гиперхолестеринемии пациенты до 2 лет. Int J Clin Pract. 2008; 62: 1332-1336.
8. Athyros VG, Papageorgiou AA, Hatzikonstandinou HA, et al. al. Безопасность и эффективность длительных комбинаций статинов и фибратов у пациенты с рефрактерной семейной комбинированной гиперлипидемией. Am J Cardiol. 1997; 80: 608-613.
9. Джонс PH, Bays HE, Davidson MH, et al. Оценка новый препарат фенофиброевой кислоты, ABT-335, вводимый одновременно с статины: дизайн исследования и обоснование клинической программы фазы III. Clin Drug Inves. 2008; 28: 625-634.
10. Лахенмайер Д.В., Монахова Ю.Б., Кубалла Т. и др.ЯМР оценка общего содержания статинов и ингибирования HMG-CoA редуктазы в пищевые добавки с красным дрожжевым рисом (Monascus spp.). Chin Med. 2012; 7: 8.
11. Пью А.Дж., Барве А.Дж., Фолкнер К. и др. Лекарственная гепатотоксичность или лекарственное поражение печени. Clin Liver Dis. 2009; 13: 277-294.
12. Гиротра С., Мурарка С., Мигрино РК. Регресс зубного налета и улучшенные клинические результаты после лечения статинами в атеросклероз. Panminerva Med. 2012; 54: 71-81.
13.Парра Дж. Л., Редди КР. Гепатотоксичность гиполипидемических препаратов. Clin Liver Dis. 2003; 7: 415-433.
14. Закон MR, Wald NJ, Rudnicka AR. Количественный эффект статины на холестерин липопротеидов низкой плотности, ишемическая болезнь сердца, и инсульт: систематический обзор и метаанализ. BMJ. 2003; 326: 1423.
15. Коэн Д.Е., Анания Ф.А., Чаласани Н. Оценка безопасности статинов гепатологами. Am J Cardiol. 2006; 97: 77C-81C.
16. Hou R, Goldberg AC. Снижение липопротеинов низкой плотности холестерин: статины, эзетимиб, секвестранты желчных кислот и комбинации: сравнительная эффективность и безопасность. Endocrinol Metab Clin North Am. 2009; 38: 79-97.
17. Бакес Дж. М., Ховард П. А., Руйзингер Дж. Ф., Мориарти П. М.. Вызывает ли симвастатин большую миотоксичность по сравнению с другими статинами? Annals Pharmacother. 2009; 43: 2012-2020.
18. Мердок Д.К., Мердок А.К., Мердок Р.В. и др. Долгосрочное безопасность и эффективность комбинации гемфиброзила и HMG-CoA редуктазы ингибиторы для лечения смешанных липидных нарушений. Am Heart J. 1999; 138: 151-155.
19. Zetia (эзетимиб) вкладыш в упаковку.Станция Уайтхаус, Нью-Джерси: Merck & Co., Inc; Июнь 2012 г.
20. Goldman-Levine JD, Bohlman LG. Эзетимиб / Симвастатин (выторин) при гиперхолестеринемии. Am Fam Врач. 2005; 72: 2081-2082.
21. Конард С., Бэйс Н., Лейтер Л.А. и др. Эзетимиб добавлен в аторвастатин по сравнению с удвоением дозы аторвастатина у пациентов с высоким риском ишемической болезни сердца при сахарном диабете, метаболический синдром или ни один. Диабет, ожирение, метабол. 2010; 12: 210-218.
22.Бэкес Дж. М., Падли Р. Дж., Мориарти П. М.. Важный рекомендации по лечению диетическими добавками по сравнению с рецептом продукты ниацина. Postgrad Med. 2011; 123: 70-83.
23. Taylor AJ, Villines TC, Stanek EJ, et al. Ниацин или эзетимиб с пролонгированным высвобождением и толщина интима-медиа сонной артерии. N Engl J Med. 2009; 361: 2113-2122.
24. Боден В.Е., Пробстфилд Дж. Л., Андерсон Т. и др. Ниацин в пациенты с низким уровнем холестерина ЛПВП, получающие интенсивные статины терапия. N Engl J Med. 2011; 365: 2255-2267.
25. Маккенни Дж. М., Проктор Дж. Д., Харрис С., Чинчили В. М.. А сравнение эффективности и токсических эффектов устойчивых и токсичных эффектов. Ниацин немедленного высвобождения у пациентов с гиперхолестеринемией. JAMA. 1994; 271: 672-677.

Чтобы прокомментировать эту статью, свяжитесь с [email protected].

Механизмы гепатотоксичности | Токсикологические науки

Аннотация

В этом обзоре рассматриваются последние достижения в области конкретных механизмов гепатотоксичности.Из-за своего уникального метаболизма и связи с желудочно-кишечным трактом печень является важной мишенью токсичности лекарств, ксенобиотиков и окислительного стресса. При холестатическом заболевании эндогенно образующиеся желчные кислоты вызывают апоптоз гепатоцеллюлярных клеток, стимулируя транслокацию Fas из цитоплазмы в плазматическую мембрану, где происходит самоагрегация, вызывающая апоптоз. Активация клеток Купфера и инфильтрация нейтрофилов продлевают токсическое повреждение. Клетки Купфера выделяют активные формы кислорода (АФК), цитокины и хемокины, которые вызывают экстравазацию и активацию нейтрофилов.Печень экспрессирует многие изоформы цитохрома P450, включая индуцированный этанолом CYP2E1. CYP2E1 генерирует АФК, активирует многие токсикологически важные субстраты и может быть центральным путем, посредством которого этанол вызывает окислительный стресс. При токсичности ацетаминофена оксид азота (NO) поглощает супероксид с образованием пероксинитрита, который затем вызывает нитрование белка и повреждение тканей. У мышей с нокаутом индуцибельной синтазы оксида азота (iNOS) нитрование предотвращается, но вместо этого непогашенное образование супероксида вызывает токсическое перекисное окисление липидов.Микровезикулярный стеатоз, неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) и цитолитический гепатит связаны с дисфункцией митохондрий, включая нарушение β-окисления митохондриальных жирных кислот, ингибирование митохондриального дыхания и повреждение митохондриальной ДНК. Индукция перехода митохондриальной проницаемости (MPT) — еще один механизм, вызывающий митохондриальную недостаточность, которая может привести к некрозу из-за истощения АТФ или каспазозависимого апоптоза, если истощение АТФ не происходит полностью. Из-за такого разнообразия механизмов гепатотоксичность остается основной причиной отказа от фармацевтических разработок и клинического использования лекарств.

Лекарства продолжают выводиться с рынка с тревожной регулярностью из-за позднего обнаружения гепатотоксичности. Такая неожиданная токсичность, по-видимому, является следствием уникальных сосудистых, секреторных, синтетических и метаболических особенностей печени. Около 75% печеночной крови поступает непосредственно из внутренних органов желудочно-кишечного тракта и селезенки через воротную вену. Портальная кровь доставляет лекарства и ксенобиотики, всасываемые кишечником, прямо в печень в концентрированном виде. Ферменты, метаболизирующие лекарства, выводят токсины из многих ксенобиотиков, но активируют токсичность других.Гепатоциты в значительной степени зависят от АТФ для уреагенеза, глюконеогенеза и метаболизма жирных кислот среди многих других метаболических процессов. У голодных людей с низким содержанием гликогена в печени, особенно гипоксия, ингибирование митохондрий и повреждение митохондриальной ДНК, приводят к гепатоцеллюлярному некрозу.

Печень синтезирует, концентрирует и выделяет желчные кислоты, а также выделяет другие токсичные вещества, такие как билирубин. Медикаментозное повреждение гепатоцитов и клеток желчных протоков может привести к холестазу.Холестаз, в свою очередь, вызывает внутрипеченочное накопление токсичных желчных кислот и продуктов экскреции, что способствует дальнейшему повреждению печени. К счастью, печень обладает огромной регенеративной способностью, но регенерация гепатоцитов, потерянных из-за некротической и апоптотической гибели клеток, может скрывать обнаружение повреждений, вызванных лекарственными препаратами. Кроме того, активный пролиферативный ответ гепатоцитов делает печень важной мишенью для канцерогенов.

Непаренхимные клетки печени, клетки Купфера, синусоидальные эндотелиальные и звездчатые (накапливающие жир или Ито) клетки, а также вновь набранные лейкоциты, т.е.е. моноциты и нейтрофилы также вносят вклад в патогенез печеночной токсичности. Клетки Купфера и нейтрофилы являются источником провоспалительных цитокинов и хемокинов, а также активных форм кислорода и азота, которые способствуют окислительному стрессу при повреждении, вызванном токсичными веществами и ишемией / реперфузией. Клетки Купфера также играют ключевую роль в повреждении печени из-за потребления этанола. Уникальная фенестрированная синусоидальная эндотелиальная клетка избирательно уязвима к холодовой ишемии / реперфузионному повреждению, вызывая отказ трансплантата после трансплантации, и к химиотерапевтическим агентам рака, вызывающим веноокклюзионное заболевание.Активированные звездчатые клетки синтезируют коллаген, перепроизводство которого приводит к фиброзу и циррозу печени.

Целью этого краткого обзора является обсуждение новых достижений в нашем понимании механизмов токсического действия на печень лекарств и других ксенобиотиков в контексте физиологии печени, метаболизма и клеточной биологии. В следующих разделах подчеркиваются важные механизмы повреждения, которые могут быть следствием метаболизма и / или прямой клеточной токсичности химических веществ. Эти механизмы включают вызванное желчной кислотой повреждение клеток печени во время холестаза, патофизиологические эффекты митохондриальной дисфункции и повреждение клеток активными формами кислорода и азота.Будет обсуждаться важность сосудистой (клетки Купфера, нейтрофилы) и внутриклеточной генерации реактивного кислорода митохондриями и ферментами, индуцируемыми ксенобиотиками (например, CYP 4502E1).

Апоптоз гепатоцитов, индуцированный желчной кислотой

Образование желчи — важная функция печени, а нарушение образования желчи — патофизиологический процесс, называемый холестазом. Удержание компонентов желчи в гепатоците во время холестаза связано с апоптозом гепатоцитов (Patel et al ., 1998). Хотя механизмы холестаза, связанные с апоптозом гепатоцитов, вероятно, сложны и многофакторны, гидрофобные желчные кислоты особенно гепатотоксичны и накапливаются в печени при холестатических расстройствах (Rodrigues et al ., 1998). Внутренняя гепатотоксичность этих гидрофобных молекул, производных стеролов, очевидна у детей, у которых есть мутация в экскреторном насосе желчных солей в канальцевой мембране (Strautnieks et al ., 1998). Неспособность выделять желчные кислоты в желчь приводит к повреждению печени, циррозу и смерти от печеночной недостаточности (Strautnieks et al ., 1998). Это прискорбное человеческое заболевание подчеркивает токсичность желчных кислот для человека.

В культивируемых гепатоцитах крыс гидрофобный гликохенодезоксихолат желчной кислоты, GCDC, в патофизиологически значимых концентрациях (20–100 мкМ) индуцирует апоптоз, что подтверждается сокращением клеток, ядерной конденсацией и долькой, активацией каспаз, фрагментацией ДНК и экстернализацией фосфатидилата перин и др. ., 1994). Таким образом, желчные кислоты представляют собой ценную модель для анализа механизмов апоптоза клеток печени и роли апоптоза в повреждении печени эндогенными токсикантами.

Апоптоз происходит по одному из двух путей: (1) путь рецептора смерти и (2) митохондриальный путь (Green, 1998). Чтобы определить, вносят ли рецепторы смерти вклад в апоптоз, опосредованный желчной кислотой, гепатоциты из рецептора фактора некроза опухоли (TNF-R1) и Fas-дефицитных мышей подвергали воздействию GCDC. TNF-R1 и Fas являются преобладающими рецепторами смерти, экспрессируемыми гепатоцитами (Faubion and Gores, 1999). Гепатоциты от Fas-дефицитных мышей lpr были устойчивы к GCDC-опосредованному апоптозу, тогда как TNF-R1-дефицитные гепатоциты легко подвергались апоптозу.Неожиданно гепатоциты мышей с дефицитом лиганда Fas оказались также чувствительны к GCDC-стимулированному апоптозу (Faubion et al ., 1999). Эти данные указывают на то, что лиганд-независимый Fas-опосредованный апоптоз является механизмом, способствующим повреждению печени, связанному с желчными кислотами. Чтобы дополнительно проверить эту концепцию, желчные протоки мышей дикого типа и мышей с дефицитом Fas были перевязаны, чтобы вызвать тяжелый внепеченочный холестаз. Каспаза 8, инициатор цистеин-аспартат-протеазы в апоптозе, активировалась у животных дикого типа, но не у мышей с дефицитом Fas.Fas-дефицитные животные с перевязанными желчными протоками также имели меньший апоптоз, меньшее повреждение печени и улучшенную выживаемость по сравнению с мышами дикого типа (Miyoshi et al ., 1999). Таким образом, активация Fas, по-видимому, играет доминирующую роль в цитотоксичности желчных кислот.

Как желчные кислоты вызывают активацию Fas? Возможные механизмы включают изменения в синтезе Fas, компартментации Fas и тримеризации Fas в плазматической мембране. Однако токсичные желчные кислоты не увеличивали синтез Fas. Скорее, желчные кислоты способствовали быстрому транспорту цитоплазматических везикулярных Fas к плазматической мембране микротрубочко-зависимым образом (Sodeman et al ., 2000). Апоптоз, индуцированный желчной кислотой, зависел от этой транслокации Fas к плазматической мембране. Достаточно ли транслокации Fas для запуска спонтанной ассоциации доменов смерти рецепторов Fas, неясно. Тем не менее, транспорт внутриклеточных рецепторов смерти к плазматической мембране, вызванный токсичными веществами, представляет собой новую парадигму гибели клеток. Таким образом, желчные кислоты накапливаются в печени при нарушении канальцевого транспорта, что приводит к транслокации цитоплазматического Fas на плазматическую мембрану, где эти рецепторы самоагрегируются и вызывают гибель клеток в результате апоптоза (рис.1).

Молекулы адгезии и окислительный стресс при воспалительном поражении печени

Сепсис / эндотоксемия, алкогольный гепатит, ишемия-реперфузионное повреждение и определенная токсичность печени, вызванная лекарственными препаратами, характеризуются системным и местным воспалением с привлечением макрофагов и нейтрофилов в сосудистую сеть печени (Jaeschke and Smith, 1997; Jaeschke et al . , 1996; Ласкин, Ласкин, 2001). Основная функция этих фагоцитов — уничтожение вторгшихся микроорганизмов и удаление мертвых клеток и клеточного мусора при подготовке к регенерации тканей.Из-за природы токсичных медиаторов, генерируемых этими фагоцитами, здоровые клетки также могут быть затронуты, что может усугубить исходное повреждение печени. Следовательно, важно понимать механизмы, участвующие в активации, рекрутинге и цитотоксичности этих фагоцитов в печени.

Предыдущая работа за последние 10 лет охарактеризовала роль нейтрофилов в патофизиологии воспалительного поражения печени, и многие аспекты, относящиеся к опосредованной нейтрофилами цитотоксичности, также применимы к мононуклеарным клеткам.Нейтрофилы могут рекрутироваться в сосудистую сеть печени в результате местного повреждения ткани и образования хемокинов CXC (Lawson et al ., 2000b; Maher et al ., 1997) или системного воздействия медиаторов воспаления, включая фактор некроза опухоли-α ( TNF-α), IL-1, факторы комплемента, фактор активации тромбоцитов и хемокины CXC (Jaeschke, 1997). Каждый из этих медиаторов активирует интегрины β ₂ на нейтрофилах (Jaeschke, 1997). В печени нейтрофилы накапливаются в синусоидах и прикрепляются к венулярным эндотелиальным клеткам (Chosay et al ., 1997). В целом рекрутирование нейтрофилов в синусоиды не зависит от молекул клеточной адгезии (CAMs; Jaeschke, 1997), но, по-видимому, является результатом механического захвата из-за реологических изменений нейтрофилов, активной вазоконстрикции в синусоидах и набухания клеток, выстилающих синусоид (Jaeschke, 1997). Однако последующие этапы прочной адгезии к эндотелиальным клеткам, трансмиграции и прикрепления к гепатоцитам зависят от CAM, включая ICAM-1 и VCAM-1 (Essani et al ., 1995,1997). Экспрессия E-селектина на эндотелиальных клетках активирует нейтрофилы во время трансмиграции (Lawson et al ., 2000a). Адгезия нейтрофилов и экстравазация в синусоидах не связаны с PECAM-1, P- или L-селектином. Напротив, скручивание и адгезия нейтрофилов в постсинусоидальных венулах зависят от P- и L-селектина и ICAM-1, соответственно (Jaeschke, 1997; Lawson et al ., 2000a). САМ по-разному экспрессируются и индуцируются цитокинами на всех типах клеток печени (Jaeschke, 1997).Что касается лейкоцитов, члены семейства β ₂ — (CD18) -интегрин являются критическими для нейтрофил-опосредованного повреждения (Jaeschke et al ., 1993). LFA-1 (CD11a / CD18) и Mac-1 (CD11b / CD18) участвуют в трансмиграции и адгезии к гепатоцитам (Jaeschke and Smith, 1997). Повышенная регуляция Mac-1 является предпосылкой цитотоксичности нейтрофилов (Jaeschke et al ., 1993). Присоединение нейтрофилов к клеткам-мишеням через Mac-1 вызывает высвобождение протеаз и длительное образование реактивного кислорода.Нейтрофилы редко бывают цитотоксичными, когда присутствуют в синусоидах, и должны мигрировать в субсинусоидальное пространство, чтобы вызвать повреждение тканей (Chosay et al ., 1997). Для трансмиграции и атаки нейтрофилы должны получить хемотаксический сигнал. Хемокины CXC, генерируемые гепатоцитами, могут вызывать повреждение, вызванное нейтрофилами (Maher et al ., 1997). Кроме того, продукты перекисного окисления липидов обладают сильным хемотаксическим действием (Curzio et al ., 1986) и могут быть ответственны за продолжение и усиление повреждения (Liu et al ., 1994). Недавно апоптотическая гибель гепатоцитов была идентифицирована как мощный стимул для экстравазации нейтрофилов и усиления повреждения, вызванного эндотоксинами (Jaeschke et al ., 1998; Lawson et al ., 1998). При алкогольном гепатите человека апоптозные гепатоциты совместно локализуются с нейтрофилами, что сильно коррелирует с тяжестью повреждения тканей (Ziol et al ., 2001). Таким образом, апоптоз гепатоцитов и экстравазация нейтрофилов могут быть важными причинами алкогольного поражения печени.

Несмотря на лучшее понимание нейтрофил-опосредованной гепатотоксичности, молекулярный механизм гибели клеток остается спорным (Jaeschke, 2000). Исследования in vitro с использованием совместных культур нейтрофилов и гепатоцитов выявили протеазы как критические медиаторы повреждения клеток (Jaeschke et al., ., 1996; Jaeschke and Smith, 1997). В поддержку этой концепции ингибиторы протеаз ослабляют гепатотоксичность нейтрофилов in vivo (Jaeschke and Smith, 1997).Недавние данные также предполагают, что реактивные формы кислорода, происходящие из нейтрофилов, могут вызывать внутриклеточный окислительный стресс в гепатоцитах, который вызывает некротическое повреждение клеток менее чем за 1 час (Jaeschke et al ., 1999). Аналогичные результаты могут быть получены при окислительном стрессе в печени, вызванном макрофагами (Bilzer et al ., 1999). Механизм повреждения не связан с перекисным окислением липидов (Jaeschke et al ., 1999), но может быть вызван открытием поры перехода проницаемости мембраны и коллапсом потенциала митохондриальной мембраны (Nieminen et al ., 1995). Помимо повреждения клеток, активные формы кислорода способствуют воспалению, усиливая активацию фактора транскрипции NF-κB, который контролирует образование цитокинов, хемокинов и молекул адгезии (Jaeschke, 2000).

Таким образом, токсичность лекарств, травмы тканей, ишемия-реперфузия, сепсис и другие патофизиологические явления активируют как нейтрофилы, так и клетки Купфера напрямую или через активацию комплемента (рис. 2). Клетки Купфера выделяют цитотоксические медиаторы, такие как активные формы кислорода, и провоспалительные медиаторы, такие как цитокины и хемокины.Факторы комплемента (например, C5a) и цитокины запускают и активируют нейтрофилы, способствуя их привлечению в сосудистую сеть печени. При хемотаксической стимуляции нейтрофилы экстравазируются и прикрепляются к паренхиматозным клеткам, что вызывает некротическую гибель клеток за счет высвобождения реактивного кислорода и протеаз. Молекулы адгезии на нейтрофилах (β ₂ интегринов, особенно CD11b / CD18) и ICAM-1 на эндотелиальных клетках и гепатоцитах важны для маргинализации нейтрофилов, экстравазации и продукции оксидантов.Цитокины могут вызывать образование молекул адгезии в печени и хемокинов, что, в свою очередь, регулируется окислительным стрессом. Растущее понимание механизмов цитотоксичности нейтрофилов in vivo должно привести к новым терапевтическим стратегиям для предотвращения повреждения тканей, вызванного нейтрофилами, без парализации защитных функций хозяина.

CYP2E1-зависимая токсичность в клетках HepG2

Цитохром P4502E1 (CYP2E1), форма, индуцируемая этанолом, метаболизирует и активирует многие токсикологически важные субстраты, включая этанол, четыреххлористый углерод, ацетаминофен и N-нитрозодиметиламин, в более токсичные продукты (Guengerich et al ., 1990; Куп, 1992). CYP2E1-зависимый метаболизм этанола вызывает окислительный стресс за счет генерации активных форм кислорода (АФК), возможный механизм, с помощью которого этанол является гепатотоксичным (Bondy, 1992; Dianzani, 1985). Индукция цитохрома P4502E1 этанолом является центральным путем, посредством которого этанол вызывает окислительный стресс, и в внутрижелудочной модели питания этанолом заметная индукция CYP2E1 происходит вместе со значительным повреждением печени алкоголем (Morimoto et al ., 1994; Nanji et al. al ., 1994). Также происходит перекисное окисление липидов, а патология печени, вызванная этанолом, коррелирует с уровнями CYP2E1 и повышенным перекисным окислением липидов, которое блокируется ингибиторами CYP2E1.

Подход к пониманию эффектов и действий CYP2E1 заключается в экспрессии человеческого CYP2E1 в клеточных линиях. Сверхэкспрессирующие CYP2E1 клеточные линии HepG2 были созданы методами ретровирусной инфекции (клетки E9) и методами плазмидной трансфекции (клетки E47; Chen and Cederbaum, 1998; Dai et al., , 1993).Клетки E9 и E47 экспрессируют CYP2E1 на уровне примерно 10 и 45 пмоль / мг микросомального белка соответственно. Соединения, активно метаболизируемые CYP2E1 в реактивные промежуточные соединения, такие как ацетаминофен или четыреххлористый углерод, были токсичны для клеток HepG2, сверхэкспрессирующих CYP2E1, но не для контрольных клеток, что подтверждает модель для изучения CYP2E1-зависимой токсичности (Dai and Cederbaum, 1995a, b) .

Этанол, железо и полиненасыщенные жирные кислоты, такие как арахидоновая кислота (но не моноеновые кислоты, такие как олеиновая кислота), были значительно более токсичными для клеток E9, сверхэкспрессирующих CYP2E1, чем контрольные клетки MV5 (Chen et al ., 1997; Сакураи и Седербаум, 1998; Ву и Седербаум, 1996). Токсичность зависела от концентрации и времени и была связана с перекисным окислением липидов. Антиоксиданты, особенно ингибиторы перекисного окисления липидов, предотвращают токсичность. Токсичность коррелировала с уровнями CYP2E1 и усиливалась после трансфекции смысловой плазмидой CYP2E1 и снижалась после трансфекции антисмысловой плазмидой CYP2E1. CYP2E1-зависимое уничтожение клеток было апоптозным, связано с активацией каспазы 3 (основной эффекторной каспазы в апоптозе) и блокировалось ингибированием панкаспазы (Chen et al ., 1997; Сакураи и Седербаум, 1998; Ву и Седербаум, 1999). Bcl-2 представляет собой протоонкоген, который блокирует высвобождение цитохрома c во время апоптотической передачи сигналов через митохондрии, а трансфекция плазмидой, содержащей Bcl-2, предотвращает апоптоз, вовлекая митохондриальный путь в апоптоз (Chen et al ., 1997). . Железо и арахидоновая кислота снижали потенциал митохондриальной мембраны в клетках, сверхэкспрессирующих CYP2E1, и снижали клеточные уровни АТФ. Клетки HepG2 были также инфицированы аденовирусами, содержащими кДНК каталазы и кДНК каталазы, направленные в митохондрии с помощью лидерной последовательности пептида из 27 аминокислот супероксиддисмутазы марганца.Обе конструкции каталазы защищали клетки E47 с избыточной экспрессией CYP2E1 от токсичности железа и арахидоновой кислоты (Bai and Cederbaum, 2001).

Глутатион (GSH) является важным клеточным антиоксидантом. После истощения GSH бутионинсульфоксимином (BSO) токсичность этанола, железа, арахидоновой кислоты и ацетаминофена резко возросла (Chen and Cederbaum, 1998; Chen et al. ., 1997; Sakurai and Cederbaum, 1998; Wu and Cederbaum, , 1996,1999). Обработка BSO сверхэкспрессирующих CYP2E1 клеток E47 вызвала токсичность даже в отсутствие добавленного токсиканта (Chen and Cederbaum, 1998).Ингибиторы и антиоксиданты CYP2E1 предотвращали гибель клеток, которая была частично апоптотической и частично некротической. Неожиданно, GSH в клетках E47 был увеличен по сравнению с контрольными клетками C34, E9 и MV. Повышенный GSH представляет усиленный синтез GSH из-за активации транскрипции гена гамма-глутамилцистеинилсинтазы и блокируется антиоксидантами (Mari and Cederbaum, 2000). Активность, уровень белка и мРНК для других антиоксидантных ферментов, таких как каталаза, α- и микросомальные трансферазы глутатиона, также были увеличены в клетках E47 (Mari and Cederbaum, 2001).Повышение активности этих антиоксидантных генов может отражать адаптивный механизм детоксикации оксидантов, производных CYP2E1.

Звездчатые клетки печени играют центральную роль в фиброзной реакции печени на повреждение, а АФК активируют звездчатые клетки (Friedman, 2000). Поскольку CYP2E1 продуцирует ROS, индуцированная этанолом экспрессия CYP2E1 может способствовать биосинтезу коллагена I типа звездчатыми клетками. Однако CYP2E1 в основном присутствует в гепатоцитах, тогда как звездчатые клетки содержат низкие уровни CYP2E1. Соответственно, была разработана модель совместного культивирования, включающая клетки HepG2 и звездчатые клетки (Mari et al ., 2001, Nieto et al ., Рукопись в стадии подготовки). Зависящее от времени увеличение коллагена типа I наблюдалось, когда звездчатые клетки были совмещены с контрольными клетками C34, которое еще больше увеличивалось, когда звездчатые клетки совпадали с клетками E47, сверхэкспрессирующими CYP2E1. Однако небольшое количество коллагена типа I высвобождалось в инкубационную среду из сокультуры C34 плюс звездчатых клеток. Напротив, сокультуры Е47 и звездчатых клеток секретировали гораздо больше коллагенового белка типа I. Эти эксперименты предполагают, что клетки E47, сверхэкспрессирующие CYP2E1, генерируют диффундирующие медиаторы, которые способствуют синтезу и высвобождению коллагена I типа звездчатыми клетками.Каталаза и витамин E заметно снижали синтез коллагена типа I обеими сокультурами и полностью блокировали увеличенное производство коллагена в сокультуре E47. Эти результаты предполагают, что клетки E47 выделяют АФК, такие как H ₂ O ₂ и продукты перекисного окисления липидов, которые стимулируют синтез коллагена I типа звездчатыми клетками.

Клетки HepG2, экспрессирующие CYP2E1, оказались ценной моделью для характеристики биохимических и токсикологических свойств CYP2E1. Индукция CYP2E1 этанолом, по-видимому, является одним из центральных путей, с помощью которых этанол вызывает состояние окислительного стресса.На рисунке 3 представлена ​​рабочая гипотеза о роли CYP2E1 в индуцированном этанолом окислительном стрессе и гепатотоксичности. Хотя несколько механизмов, вероятно, способствуют вызванному алкоголем повреждению печени, связь между CYP2E1-зависимым окислительным стрессом, повреждением митохондрий и повышенным образованием коллагена звездчатыми клетками может вносить важный механистический вклад в токсическое действие этанола на печень.

Пероксинитрит при лекарственной гепатотоксичности

При передозировке анальгетик / жаропонижающий ацетаминофен вызывает центрилобулярный некроз печени (Mitchell et al ., 1973а). Метаболизм цитохрома P450 в N-ацетил- p -бензохинонимин (NAPQI) является критическим этапом. NAPQI реагирует с печеночным глутатионом (GSH), приводя к его истощению на целых 90% (Mitchell et al ., 1973b). Кроме того, NAPQI ковалентно связывается с белками в виде аддуктов ацетаминофен-цистеин (Cohen et al ., 1997). Иммунохимические исследования показывают, что клеточный сайт ковалентного связывания коррелирует с токсичностью (Hart et al ., 1995; Roberts et al ., 1991).

Недавняя работа показывает, что нитрованный тирозин встречается в центрилобулярных клетках печени. Эти аддукты совместно локализуются в клетках, содержащих аддукты ацетаминофен-белок (Hinson et al ., 2000, 1998). Пероксинитрит, высокореактивный нитрирующий и окисляющий вид, образующийся в результате быстрой реакции оксида азота (NO) и супероксида, производит нитрованный тирозин (Beckman, 1996; Pryor and Squadrito, 1995). Поскольку аддукты парацетамола и белка коррелируют с развитием некроза (Hart et al ., 1995; Roberts et al ., 1991), следует, что нитрование тирозина коррелирует с некрозом.

Недавние данные свидетельствуют о том, что активированные клетки Купфера играют важную роль в образовании NO и супероксида. Предварительная обработка крыс и мышей инактиваторами макрофагов (хлорид гадолиния, сульфат декстрана, ЛПС или дихлорметилендифосфонат) резко снизила токсичность ацетаминофена (Blazka et al ., 1995; Goldin et al . 1996; Laskin et al ., 1995; Ласкин и Пендино, 1995; Майкл и др. , 1999; Уинвуд и Артур, 1993). Ни хлорид гадолиния, ни сульфат декстрана не снижали связывание с белком ацетаминофена, но оба снижали нитрование тирозина (Michael et al ., 1999). Однако могут быть важны другие клеточные источники NO и супероксида. Гепатоциты и звездчатые клетки экспрессируют индуцибельную синтазу оксида азота (iNOS; Muriel, 2000), а ацетаминофен индуцирует iNOS в гепатоцитах крыс (Gardner et al ., 1998). Эндотелиальные клетки конститутивно экспрессируют eNOS (Muriel, 2000). Супероксид продуцируют различные источники, в том числе поврежденные митохондрии (Knight et al ., 2001).

Важность iNOS в токсичности ацетаминофена была исследована на мышах, нокаутированных по iNOS (Michael et al ., 2001). Хотя уровни АЛТ в сыворотке (биомаркер токсичности для печени) были меньше у мышей с нокаутом iNOS, чем у мышей дикого типа после лечения ацетаминофеном, гистология не показала значительных различий в гепатотоксичности.Ацетаминофен индуцировал приблизительно 5-кратную индукцию синтеза NO (нитрат плюс нитрит в сыворотке) у мышей дикого типа, и увеличение содержания нитрата в сыворотке плюс нитрит сопровождалось увеличением сывороточной АЛТ. Повышенного синтеза NO не наблюдалось у мышей с нокаутом iNOS, хотя наблюдалось небольшое увеличение остатков нитротирозина. Нитротирозин у мышей с нокаутом находился в центрилобулярных областях, что предполагало участие конститутивно экспрессируемой NOS. В соответствии с ранее опубликованными данными, ацетаминофен не увеличивал перекисное окисление липидов у мышей дикого типа (Kamiyama et al ., 1993). Напротив, перекисное окисление липидов печени (малоновый диальдегид) увеличивалось у мышей с нокаутом iNOS (Michael et al ., 2001).

Предполагается, что начальной стадией токсичности ацетаминофена является метаболизм до NAPQI, ведущий к истощению GSH и образованию ковалентного аддукта, как предполагалось ранее. У мышей дикого типа впоследствии происходит индукция синтеза NO и генерации супероксида, что приводит к образованию пероксинитрита. Обычно GSH детоксифицирует пероксинитрит (Sies et al ., 1997). Однако после истощения GSH под действием NAPQI пероксинитрит нитрат тирозин белка и может окислять другие макромолекулы. In vitro ацетаминофен конкурирует с тирозином за реакцию с пероксинитритом, но in vivo пероксинитрит быстро реагирует с протеином тирозином у мышей дикого типа. У мышей с нокаутом iNOS содержание супероксида увеличивается после синтеза ацетаминофена, но не NO. Затем супероксид вызывает перекисное окисление липидов. Таким образом, токсичность ацетаминофена может быть опосредована нитрованием у мышей дикого типа и перекисным окислением липидов у мышей с нокаутом iNOS (рис.4). Действительно, реагируя с супероксидом, NO может предотвращать перекисное окисление липидов у мышей дикого типа (Rubbo et al ., 1994).

Эти данные указывают на важность пероксинитрита как медиатора гепатотоксичности и позволяют предположить, что оксид азота играет важную роль в контроле уровня супероксида. В зависимости от статуса GSH оксид азота может вызывать механизм отравления или детоксикации. С гепатотоксинами, такими как ацетаминофен, бромбензол, хлороформ и аллиловый спирт, которые истощают печеночный GSH, образование пероксинитрита усиливает токсичность.Однако с гепатотоксинами, которые вызывают перекисное окисление липидов, но не истощают GSH, например четыреххлористый углерод, NO может улавливать супероксид, образуя пероксинитрит, который затем детоксифицируется GSH.

Гепатотоксичность из-за дисфункции митохондрий

Микровезикулярный стеатоз.

Первичная и вторичная дисфункция митохондрий — важный механизм лекарственно-индуцированного микровезикулярного стеатоза, неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) и цитолитического гепатита (Fromenty and Pessayre, 1995).Тяжелое нарушение β-окисления митохондриальных жирных кислот вызывает микровезикулярный стеатоз, характеризующийся накоплением крошечных липидных пузырьков в цитоплазме гепатоцитов (Fromenty and Pessayre, 1995). Из-за плохого окисления митохондрий неэтерифицированные жирные кислоты (NEFA) накапливаются в печени и этерифицируются в триглицериды. Триглицериды печени, возможно, эмульгированные краем амфифильных NEFA, накапливаются в виде небольших липидных пузырьков (Fromenty and Pessayre, 1995). Внезапное начало или обострение митохондриальной дисфункции не оставляет времени для прогрессирующего слияния крошечных липидных капель в большие жировые включения макровакуолярного стеатоза.

Микровезикулярный стеатоз является гистологическим признаком серьезных метаболических нарушений, вызывающих дефицит энергии. Само по себе подавление β-окисления лишает клетки их важнейшего источника энергии во время голодания. Кроме того, NEFA и их метаболиты дикарбоновых кислот напрямую ухудшают выработку энергии митохондриями (Fromenty and Pessayre, 1995). Наконец, нарушение митохондриального β-окисления печени снижает доставку кетоновых тел печени и глюкозы в периферические ткани (Fromenty and Pessayre, 1995).Возникающий в результате дефицит энергетических субстратов может вызвать почечную недостаточность, панкреатит, кому и смерть (Fromenty and Pessayre, 1995).

Повреждение митохондриальной ДНК (мтДНК) и прямое ингибирование митохондриального дыхания также ингибируют β-окисление (Fromenty and Pessayre, 1995). β-Окисление потребляет NAD ⁺ и превращает его в NADH. Митохондриальное дыхание повторно окисляет НАДН в НАД ⁺ , который необходим для β-окисления. Следовательно, нарушение дыхания тормозит β-окисление.Таким образом, различные эндогенные и экзогенные вещества нарушают митохондриальное β-окисление, вызывая микровезикулярный стеатоз посредством различных механизмов. Окислительный стресс после этанола вызывает повреждение митохондриальных белков, липидов и ДНК. Истощение мтДНК происходит у мышей, получавших этанол (Mansouri et al ., 1999). У людей эти окислительные поражения вызывают делеции мтДНК (Mansouri et al ., 1997). Интерферон-α и аналоги нуклеозидов (дидезоксинуклеозиды, фиалуридин) нарушают транскрипцию и репликацию мтДНК, соответственно (Lewis and Dalakas, 1995; Shan et al ., 1990). ДНК-полимераза γ включает нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы в мтДНК, событие, которое блокирует репликацию мтДНК, в конечном итоге вызывая истощение мтДНК.

СоА секвестра салициловой кислоты и вальпроевой кислоты, который необходим для образования тиоэфиров с жирными кислотами (Deschamps и др. ., 1991; Кестерсон и др. ., 1984). 2,4-Диен-вальпроил-КоА, реактивный метаболит вальпроевой кислоты, также может инактивировать ферменты β-окисления (Kassahun and Abbott, 1993). Некоторые препараты ингибируют β-окисление, в том числе производные тетрациклина (Labbe et al ., 1991), глюкокортикоиды (Lettéron et al ., 1997), нестероидные противовоспалительные препараты ибупрофен и пирпрофен (Fréneaux et al ., 1990; Genève et al ., 1987), антидепрессанты аминептин и тианептин ( Fromenty et al ., 1989; Le Dinh et al ., 1988), антиангинальные катионные амфифильные препараты амиодарон, пергексилин и диэтиламиноэтоксигексестрол (Berson et al ., 1998; Deschamps et al ., 1994; Fromenty и др. ., 1990), а также женские половые гормоны или беременность (Grimbert et al ., 1993).

Эти метаболические эффекты могут в совокупности блокировать митохондриальное β-окисление и вызывать микровезикулярный стеатоз. Например, синдром Рея возникает после вирусной инфекции у детей, принимающих аспирин и / или имеющих скрытый врожденный дефект ферментов β-окисления (Fromenty and Pessayre, 1995). Аналогичным образом, острая жировая дистрофия печени при беременности чаще встречается у женщин, у плода которых имеется генетический дефицит длинноцепочечной 3-гидроксиацил-КоА дегидрогеназы (Ibdah et al ., 1999).

Неалкогольный стеатогепатит (НАСГ).

НАСГ прогрессивно развивается у пациентов с хроническим, макровакуолярным или микровезикулярным стеатозом, что приводит к гибели клеток печени, тельцам Мэллори, инфильтратам полинуклеарных клеток, фиброзу и циррозу (Pessayre et al ., 2001). НАСГ возникает у пациентов с ожирением / гипертриглицеридемией / синдромом инсулинорезистентности или может быть вызван хроническим введением амиодарона, пергексилина или диэтиламиноэтоксигексэстрола (Pessayre et al ., 2001). Эти катионные амфифильные препараты электрофоретически концентрируются в митохондриях, чтобы ингибировать β-окисление и дыхание (Berson et al ., 1998). Торможение дыхания приводит к образованию АФК митохондриями, вызывая перекисное окисление липидов жировых отложений (Berson et al ., 1998). Точно так же при злоупотреблении алкоголем повышенное образование ROS вызывает перекисное окисление липидов и стеатогепатит (Pessayre et al ., 2001). Как перекисное окисление липидов, так и индуцированное АФК высвобождение цитокинов (TGF-β, TNF-α, IL-8) могут способствовать развитию НАСГ (Pessayre et al ., 2001).

Цитолитический гепатит.

Цитолитический гепатит — это тяжелое поражение печени, которое может вызвать печеночную недостаточность и может включать в себя разобщение митохондрий или угнетение дыхания (Berson et al ., 1996, 2001). Другой механизм — начало перехода митохондриальной проницаемости (MPT), вызванного открытием пор перехода проницаемости (PT) во внутренней мембране митохондрий. Открытие пор PT вызывает митохондриальную деполяризацию, разобщение и набухание с большой амплитудой и может привести как к некротической, так и к апоптотической гибели клеток (Lemasters et al ., 1998; Pessayre et al ., 1999). Открытие пор PT во всех митохондриях клетки вызывает истощение АТФ, что предотвращает апоптоз (процесс, требующий энергии) и вызывает некроз (Lemasters et al ., 1999; Pessayre et al ., 1999). Напротив, открытие пор PT только в некоторых митохондриях позволяет синтезировать АТФ неповрежденными митохондриями, предотвращая тем самым некроз. Однако в митохондриях, подвергающихся MPT, набухание матрикса и разрыв внешней мембраны вызывают высвобождение митохондриального цитохрома c , который активирует каспазы в цитозоле, вызывая апоптоз (Bradham et al ., 1998; Feldmann и др. , 2000; Hatano и др. ., 2000).

Наркотики вызывают MPT через различные механизмы. Некоторые соединения, такие как ROS (Nieminen et al ., 1995), тио-сшивающие агенты, желчные кислоты (Botla et al ., 1995), атрактилозид (Halestrap and Davidson, 1990), бетулиновая кислота (Fulda et al ). ., 1998) и лонидамид (Ravagnan et al ., 1999) могут напрямую вызывать открытие пор PT, тогда как другие препараты, такие как салициловая кислота и вальпроевая кислота, могут способствовать открытию пор PT кальцием (Lemasters et al ., 1998). Другие препараты, такие как противораковые препараты, вызывают экспрессию лиганда Fas в гепатоцитах, инициируя Fas- и MPT-зависимое братоубийственное уничтожение (Müller et al ., 1997).

Наиболее частым механизмом цитолитического гепатита является цитохром P450-зависимое образование реактивных метаболитов, вызывающих прямую токсичность или иммунные реакции. Реактивные метаболиты могут вызывать повреждение ДНК и сверхэкспрессию p53 и Bax, а также истощение глутатиона, окисление белков тиолов и повышение цитозольного Ca ²⁺ (Haouzi et al ., 2000). Сверхэкспрессия Bax, образование дисульфидов и повышение митохондриального Ca ²⁺ — все способствует MPT и гибели клеток (Haouzi et al ., 2000). Ковалентное связывание реактивных метаболитов с белками печени также может вызывать иммунный ответ. Цитотоксические Т-лимфоциты убивают свои мишени с помощью 3 механизмов: экспрессии лиганда Fas на клеточной поверхности, образования TNF-α и высвобождения гранзима B (Pessayre et al ., 1999). Все 3 события запускают MPT, вызывая гибель клеток-мишеней (Bradham et al ., 1998; Feldmann и др. , 2000; Hatano и др. , 2000; Pessayre et al ., 1999).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, несколько механизмов инициируют повреждение клеток печени и усугубляют текущие процессы повреждения. Митохондрии являются основными мишенями для гепатотоксичности многих лекарств. Дисфункция этих жизненно важных клеточных органелл приводит к нарушению энергетического обмена и внутриклеточному окислительному стрессу с избыточным образованием активных форм кислорода и пероксинитрита.Помимо митохондрий, индукция изоферментов цитохрома P450, таких как CYP2E1, также способствует окислительному стрессу и повреждению клеток. При нарушении гепатоцеллюлярной функции накопление желчных кислот вызывает дополнительный стресс и цитотоксичность. Повреждение клеток, эндотоксин кишечного происхождения или их комбинация также активируют клетки Купфера и привлекают нейтрофилы в печень. Хотя эти воспалительные клетки отвечают за удаление клеточного дебриса и часть системы защиты хозяина, при определенных обстоятельствах они вызывают дополнительное повреждение печени.Однако повреждение и гибель клеток определяется не только природой и дозой конкретного лекарства, но и такими факторами, как индивидуальный профиль экспрессии генов, антиоксидантный статус и способность к регенерации. Из-за множества прямых и косвенных механизмов повреждения клеток печени, вызванного лекарственными средствами, гепатотоксичность остается основной причиной отказа от лекарственных препаратов при разработке и клиническом применении.

РИС. 1.

Апоптоз гепатоцитов, индуцированный желчной кислотой.Желчные кислоты обычно быстро секретируются из гепатоцитов переносчиками, расположенными в канальцевой мембране. При холестазе секреция нарушается, что приводит к повышению концентрации токсичных желчных кислот (ТВК) в гепатоцитах. В патофизиологических концентрациях токсичные желчные кислоты запускают транслокацию внутриклеточных Fas, несущих везикулы, к плазматической мембране, где они самоагрегируются в отсутствие лиганда. Активированные комплексы рецепторов Fas на плазматической мембране затем вызывают активацию каспазы 8 и апоптотический каскад.

РИС. 1.

Апоптоз гепатоцитов, индуцированный желчной кислотой. Желчные кислоты обычно быстро секретируются из гепатоцитов переносчиками, расположенными в канальцевой мембране. При холестазе секреция нарушается, что приводит к повышению концентрации токсичных желчных кислот (ТВК) в гепатоцитах. В патофизиологических концентрациях токсичные желчные кислоты запускают транслокацию внутриклеточных Fas, несущих везикулы, к плазматической мембране, где они самоагрегируются в отсутствие лиганда.Активированные комплексы рецепторов Fas на плазматической мембране затем вызывают активацию каспазы 8 и апоптотический каскад.

РИС. 2.

Механизмы нейтрофил-индуцированного поражения печени. Травма ткани, эндотоксин и бактерии вызывают образование медиаторов воспаления, таких как факторы комплемента (C5a), цитокины (TNF-α, IL-1) и хемокины CXC. Каждый из этих факторов может активировать экспрессию интегрина β ₂ (CD11b / CD18) и первичных нейтрофилов (PMN) для образования ROS.C5a также стимулирует клетки Купфера (KC) высвобождать АФК. Кроме того, цитокины активируют экспрессию молекул адгезии на эндотелиальных клетках (ЭК) и гепатоцитах (ПК). Если примированные нейтрофилы получают хемотаксический сигнал от паренхимы, они мигрируют и прикрепляются к гепатоцитам. Это приводит к окончательной активации нейтрофилов с дегрануляцией (высвобождением протеазы) и окислительным стрессом, зависимым от адгезии, что вызывает некроз клеток. Медиаторы, образующиеся при повреждении клеток, такие как продукты перекисного окисления липидов (ПОЛ) и хемокины, становятся хемотаксическими сигналами для дальнейшей активации и трансмиграции нейтрофилов.

РИС. 2.

Механизмы нейтрофил-индуцированного поражения печени. Травма ткани, эндотоксин и бактерии вызывают образование медиаторов воспаления, таких как факторы комплемента (C5a), цитокины (TNF-α, IL-1) и хемокины CXC. Каждый из этих факторов может активировать экспрессию интегрина β ₂ (CD11b / CD18) и первичных нейтрофилов (PMN) для образования ROS. C5a также стимулирует клетки Купфера (KC) высвобождать АФК. Кроме того, цитокины активируют экспрессию молекул адгезии на эндотелиальных клетках (ЭК) и гепатоцитах (ПК).Если примированные нейтрофилы получают хемотаксический сигнал от паренхимы, они мигрируют и прикрепляются к гепатоцитам. Это приводит к окончательной активации нейтрофилов с дегрануляцией (высвобождением протеазы) и окислительным стрессом, зависимым от адгезии, что вызывает некроз клеток. Медиаторы, образующиеся при повреждении клеток, такие как продукты перекисного окисления липидов (ПОЛ) и хемокины, становятся хемотаксическими сигналами для дальнейшей активации и трансмиграции нейтрофилов.

РИС.3.

Роль цитохрома P4502E1 в окислительном стрессе после этанола. Этанол увеличивает уровень CYP2E1, в основном за счет посттранскрипционного механизма, включающего стабилизацию от деградации. CYP2E1, слабосвязанный фермент, генерирует активные формы кислорода, такие как супероксидный радикал и перекись водорода, во время своего каталитического цикла. В присутствии железа, количество которого увеличивается после обработки этанолом, образуются более мощные окислители, включая гидроксильный радикал, феррильные частицы и 1-гидроксиэтильный радикал.Эти различные окислители могут усиливать токсичность за счет окисления белков и инактивации ферментов, а также за счет повреждения клеточных мембран путем перекисного окисления липидов и образования реактивных липидных альдегидов, таких как малоновый диальдегид и 4-гидроксиноненаль. Митохондрии, по-видимому, входят в число критических клеточных органелл, поврежденных оксидантами, производными CYP2E1. Снижение потенциала митохондриальной мембраны и, возможно, изменение проницаемости митохондриальной мембраны вызывает высвобождение проапоптотических факторов, что приводит к апоптозу.Некоторые реактивные формы кислорода, производные CYP2E1, например H ₂ O ₂ , LOOH, MDA, HNE, диффундируют и могут выходить из гепатоцитов и попадать в другие типы клеток печени, такие как звездчатые клетки, и стимулировать эти клетки к выработке коллагена. и вызвать фиброзный ответ.

РИС. 3.

Роль цитохрома P4502E1 в окислительном стрессе после этанола. Этанол увеличивает уровень CYP2E1, в основном за счет посттранскрипционного механизма, включающего стабилизацию от деградации.CYP2E1, слабосвязанный фермент, генерирует активные формы кислорода, такие как супероксидный радикал и перекись водорода, во время своего каталитического цикла. В присутствии железа, количество которого увеличивается после обработки этанолом, образуются более мощные окислители, включая гидроксильный радикал, феррильные частицы и 1-гидроксиэтильный радикал. Эти различные окислители могут усиливать токсичность за счет окисления белков и инактивации ферментов, а также за счет повреждения клеточных мембран путем перекисного окисления липидов и образования реактивных липидных альдегидов, таких как малоновый диальдегид и 4-гидроксиноненаль.Митохондрии, по-видимому, входят в число критических клеточных органелл, поврежденных оксидантами, производными CYP2E1. Снижение потенциала митохондриальной мембраны и, возможно, изменение проницаемости митохондриальной мембраны вызывает высвобождение проапоптотических факторов, что приводит к апоптозу. Некоторые реактивные формы кислорода, производные CYP2E1, например H ₂ O ₂ , LOOH, MDA, HNE, диффундируют и могут выходить из гепатоцитов и попадать в другие типы клеток печени, такие как звездчатые клетки, и стимулировать эти клетки к выработке коллагена. и вызвать фиброзный ответ.

РИС. 4.

Постулируемый механизм гепатотоксичности, вызванной ацетаминофеном (APAP). Гепатоциты, клетки Купфера и эндотелиальные клетки участвуют в производстве активных форм азота и кислорода. Относительные уровни оксида азота (NO) и супероксида (O ₂ -) определяют, зависит ли механизм некроза печени от нитрозилирования белка или перекисного окисления липидов. GSH, глутатион; HOONO, пероксинитрит; NOS, синтаза оксида азота; CYP 450, цитохром P450.

РИС. 4.

Постулируемый механизм гепатотоксичности, вызванной ацетаминофеном (APAP). Гепатоциты, клетки Купфера и эндотелиальные клетки участвуют в производстве активных форм азота и кислорода. Относительные уровни оксида азота (NO) и супероксида (O ₂ -) определяют, зависит ли механизм некроза печени от нитрозилирования белка или перекисного окисления липидов. GSH, глутатион; HOONO, пероксинитрит; NOS, синтаза оксида азота; CYP 450, цитохром P450.

Эта работа была частично поддержана грантами NIH ES06091 и AA12916 для H.J., DK41876 для G.J.G., GM58884 для J.A.H., AA06610 и AA03312 для A.I.C. и DK37034, AG07218 и DK59340 для J.J.L.

ЛИТЕРАТУРА

Бай, Дж. Х. и Седербаум, А. И. (

2001

). Опосредованная аденовирусом сверхэкспрессия каталазы в цитозольном или митохондриальном компартменте защищает клетки HepG2 от цитохрома P4502E1-зависимой токсичности.

J. Biol.Chem.

276

,

4315

–4321.

Бекман, Дж. С. (

1996

). Окислительное повреждение и нитрование тирозина из пероксинитрита.

Chem. Res. Toxicol.

9

,

836

–844.

Берсон, А., Де Беко, В., Леттерон, П., Робин, М.А., Моро, К., Эль-Кахваджи, Дж., Вертье, Н., Фельдман, Г., Фроменти, Б., и Пессайр, Д. (

1998

). Лекарства, вызывающие стеатогепатит, вызывают дисфункцию митохондрий и перекисное окисление липидов в гепатоцитах крыс.

Гастроэнтерология

114

,

764

–774.

Берсон, А., Фау, Д., Форначчиари, Р., Дегов-Годдард, П., Саттон, А., Дескатуар, В., Хаузи, Д., Леттерон, П., Моро, А., Фельдман, Г. и Пессайр Д. (

2001

). Механизм экспериментальной гепатотоксичности бупренорфина: основная роль митохондриальной дисфункции по сравнению с метаболической активацией.

J. Hepatol.

34

,

261

–269.

Берсон, А., Рено, С., Леттерон, П., Робин, М.А., Фроменти, Б., Фау, Д., Ле Бот, М.А., Рише, К., Дюран-Шнайдер, А.М., Фельдман, Г., и Пессайр, Д. (

1996

). Разделение митохондрий крысы и человека: возможное объяснение дисфункции печени, вызванной такрином.

Гастроэнтерология

110

,

1878

–1890.

Билзер М., Яешке Х., Фоллмар А. М., Паумгартнер Г. и Гербес А. Л. (

1999

). Предотвращение вызванного клетками Купфера окислительного повреждения печени крыс предсердным натрийуретическим пептидом.

г. J. Physiol.

276

,

G1137

–G1144.

Блазка, М. Э., Гермолек, Д. Р., Симеонова, П., Брукколери, А., Пеннипакер, К. Р., и Ластер, М. И. (

1995

). Гепатотоксичность, вызванная ацетаминофеном, связана с ранними изменениями активности связывания ДНК NF-κB и NF-IL6.

J. Inflamm.

47

,

138

–150.

Бонди, С. К. (

1992

). Токсичность этанола и окислительный стресс.

Toxicol. Lett.

63

,

231

–241.

Ботла Р., Спайви Дж. Р., Бронк С. Ф. и Горс Г. Дж. (

1995

). Урсодезоксихолат (УДХК) ингибирует переход проницаемости митохондриальной мембраны, вызванный гликохенодезоксихолатом: механизм цитопротекции УДХК.

J. Pharmacol. Exp. Ther.

272

,

930

–938.

Брэдхэм, К. А., Цянь, Т., Стритз, К., Траутвейн, К., Бреннер, Д. А., и Лемастерс, Дж.J. (

1998

). Переход митохондриальной проницаемости необходим для α-опосредованного фактора некроза опухоли апоптоза и высвобождения цитохрома c .

Molec. Клетка. Биол.

18

,

6353

–6364.

Чен, К., и Седербаум, А. И. (

1998

). Цитотоксичность и апоптоз, вызываемые цитохромом P4502E1 в клетках Hep G2.

Мол. Pharmacol.

53

,

638

–648.

Chen, Q., Галлеано М. и Седербаум А. И. (

1997

). Цитотоксичность и апоптоз, вызываемые арахидоновой кислотой в клетках HepG2, сверхэкспрессирующих цитохром P4502E1 человека.

J. Biol. Chem.

272

,

14352

–14541.

Chosay, J.G., Essani, N.A., Dunn, C.J. и Jaeschke, H. (

1997

). Маргинализация и экстравазация нейтрофилов в синусоидах и венулах печени во время повреждения, вызванного эндотоксином.

г. J. Physiol.

272

,

G1195

–G1200.

Коэн, С. Д., Пумфорд, Н. Р., Хайраллах, Э. А., Бёкельхайде, К., Поль, Л. Р., Амузаде, Х. Р., и Хинсон, Дж. А. (

1997

). Селективное ковалентное связывание белков и токсичность для органов-мишеней.

Toxicol. Прил. Pharmacol.

143

,

1

–12.

Курцио, М., Эстербауэр, Х., Ди Мауро, К., Чеккини, Г., и Дианзани, М. У. (

1986

). Хемотаксическая активность продукта перекисного окисления липидов 4-гидроксиноненаля и гомологичных гидроксиалкеналей.

Biol. Chem. Хоппе Сейлер

367

,

321

–329.

Дай Ю. и Седербаум А. И. (

1995

). Цитотоксичность ацетаминофена в человеческих клетках HepG2, трансфицированных цитохромом P4502E1.

J. Pharmacol. Exp. Ther.

273

,

1497

–1505.

Дай Ю. и Седербаум А. И. (

1995

). Инактивация и деградация человеческого цитохрома P4502E1 с помощью CC14 в трансфицированной клеточной линии HepG2

J.Pharmacol. Exp Ther.

275

,

1614

–1622.

Дай Ю., Рашба-Степ Дж. И Седербаум А. И. (

1993

). Стабильная трансфекция человеческого цитохрома P4502E1 в клетках HepG2: характеристика каталитической активности и продукции реактивных промежуточных соединений кислорода.

Биохимия

32

,

6928

–6937.

Deschamps, D., De Beco, V., Fisch, C., Fromenty, B., Guillouzo, A., and Pessayre, D. (

1994

).Ингибирование пергексилином окислительного фосфорилирования и β-окисления жирных кислот: возможная роль в псевдоалкогольных поражениях печени.

Гепатология

19

,

948

–961.

Deschamps, D., Fisch, C., Fromenty, B., Berson, A., Degott, C., and Pessayre, D. (

1991

). Подавление салициловой кислотой активации и, следовательно, окисления длинноцепочечных жирных кислот. Возможная роль в развитии синдрома Рея.

J. Pharmacol.Exp. Ther.

259

,

894

–904.

Дианзани М. У. (

1985

). Перекисное окисление липидов при отравлении этанолом: критический пересмотр.

Спирт

20

,

161

–173.

Эссани, Н. А., Байт, М. Л., Фархуд, А., Вондерфехт, С. Л., и Яешке, Х. (

1997

). Активация транскрипции гена молекулы адгезии сосудистых клеток-1 in vivo и его роль в патофизиологии нейтрофил-индуцированного поражения печени при эндотоксиновом шоке у мышей.

J. Immunol.

158

,

5941

–5948.

Эссани, Н. А., Фишер, М. А., Фархуд, А., Мэннинг, А. М., Смит, К. В., и Яешке, Х. (

1995

). Цитокин-индуцированная экспрессия матричной РНК молекулы-1 межклеточной адгезии в печени (ICAM-1) и ее роль в патофизиологии мышиного эндотоксинового шока и острой печеночной недостаточности.

Гепатология

21

,

1632

–1639.

Faubion, W. A., and Gores, G.J. (

1999

). Рецепторы смерти в биологии и патобиологии печени.

Гепатология

29

,

1

–4.

Faubion, W. A., Guicciardi, M. E., Miyoshi, H., Bronk, S. F., Roberts, P.J., Svingen, P. A., Kaufmann, S. H., and Gores, G.J. (

1999

). Токсичные соли желчных кислот вызывают апоптоз гепатоцитов грызунов посредством прямой активации Fas.

J. Clin. Вкладывать деньги.

103

,

137

–145.

Фельдманн, Г., Хаузи, Д., Моро, А., Дюран-Шнайдер, А. М., Брингуер, А., Берсон, А., Мансури, А., Фау, Д., и Пессайр, Д. (

2000

). Открытие поры перехода митохондриальной проницаемости вызывает расширение матрикса и разрыв внешней мембраны при Fas-опосредованном апоптозе печени у мышей.

Гепатология

31

,

674

–683.

Fréneaux, E., Fromenty, B., Berson, A., Labbe, G., Degott, C., Lettéron, P., Larrey, D., and Pessayre, D. (

1990

).Стереоселективные и нестереоселективные эффекты энантиомеров ибупрофена на митохондриальное β-окисление жирных кислот.

J. Pharmacol. Exp. Ther.

255

,

529

–535.

Фридман, С. Л. (

2000

). Молекулярная регуляция фиброза печени, интегрированный клеточный ответ на повреждение ткани.

J. Biol. Chem.

275

,

2247

–2250.

Фроменти, Б., Фиш, К., Лаббе, Г., Деготт, К., Дешам, Д., Берсон, А., Леттерон, П., и Пессайр, Д. (

1990

). Амиодарон подавляет митохондриальное β-окисление жирных кислот и вызывает микровезикулярный стеатоз печени у мышей.

J. Pharmacol. Exp. Ther.

255

,

1371

–1376.

Fromenty, B., Fréneaux, E., Labbe, G., Deschamps, D., Larrey, D., Lettéron, P., and Pessayre, D. (

1989

). Тианептин, новый трициклический антидепрессант, метаболизируемый путем β-окисления его гептановой боковой цепи, ингибирует митохондриальное окисление жирных кислот со средней и короткой цепью у мышей.

Biochem. Pharmacol.

38

,

3743

–3751.

Фроменти Б. и Пессайр Д. (

1995

). Ингибирование митохондриального β-окисления как механизм гепатотоксичности.

Pharmacol. Ther.

67

,

101

–154.

Фульда, С., Скаффиди, К., Сусин, С. А., Краммер, П. Х., Кремер, Г., Питер, М. Е. и Дебатин, К. М. (

1998

). Активация митохондрий и высвобождение митохондриальных апоптогенных факторов бетулиновой кислотой.

J. Biol. Chem.

273

,

33942

–33948.

Гарднер, К. Р., Хек, Д. Э., Янг, С. С., Томас, П. Е., Чжан, X. Дж., ДеДжордж, Г. Л., Ласкин, Дж. Д., и Ласкин, Д. Л. (

1998

). Роль оксида азота в индуцированной ацетаминофеном гепатотоксичности у крыс.

Гепатология

27

,

748

–754.

Genève, J., Hayat-Bonan, B., Labbe, G., Degott, C., Lettéron, P., Fréneaux, E., Le Dinh, T., Larrey, D., и Пессайр, Д. (

1987

). Ингибирование митохондриального β-окисления жирных кислот пирпрофеном. Роль этого нестероидного противовоспалительного препарата в микровезикулярном стеатозе.

J. Pharmacol. Exp. Ther.

242

,

1133

–1137.

Голдин Р. Д., Ратнаяка И. Д., Брич С. С., Браун И. Н. и Викрамасинге С. Н. (

1996

). Роль макрофагов в гепатотоксичности, вызванной ацетаминофеном (парацетамолом).

Дж.Патол.

179

,

432

–435.

Грин, Д. Р. (

1998

). Пути апоптоза: пути к гибели.

Ячейка

94

,

695

–698.

Гримберт С., Фроменти Б., Фиш К., Леттерон П., Берсон А., Дюран-Шнайдер А. М., Фельдманн Г. и Пессайр Д. (

1993

). Снижение митохондриального окисления жирных кислот у беременных мышей: возможное отношение к развитию острой жировой дистрофии печени при беременности.

Гепатология

17

,

628

–637.

Guengerich, F. P., Kim, D. H., and Iwasaki, M. (

1990

). Роль человеческого цитохрома P450 IIE1 в окислении многих подозреваемых в низкомолекулярном раке.

Chem. Res. Toxicol.

14

,

168

–179.

Халестрап, А.П., Дэвидсон, А.М. (

1990

). Ингибирование вызванного Ca ²⁺ набухания митохондрий печени и сердца с большой амплитудой под действием циклоспорина, вероятно, вызвано связыванием ингибитора с пептидил-пролил-цис-транс-изомеразой митохондриального матрикса и предотвращением его взаимодействия с транслоказой аденин-нуклеотидов.

Biochem. J.

268

,

153

–160.

Харт, С. Г., Картун, Р. В., Вайанд, Д. С., Хайраллах, Э. А., и Коэн, С. Д. (

1995

). Иммуногистохимическая локализация ацетаминофена в тканях-мишенях мышей CD-1: соответствие ковалентного связывания с токсичностью.

Фонд. Прил. Toxicol.

24

,

260

–274.

Хаузи Д., Лекехаль М., Моро А., Мулис Г., Фельдманн Г., Робин М. А., Леттерон П., Фау Д. и Пессайр Д. (

2000

). Генерируемые цитохромом P450 реактивные метаболиты вызывают изменение проницаемости митохондрий, активацию каспаз и апоптоз в гепатоцитах крысы.

Гепатология

32

,

303

–311.

Хатано, Э., Брэдхэм, К. А., Старк, А., Имуро, Ю., Лемастерс, Дж. Дж., И Бреннер, Д. А. (

2000

). Переход митохондриальной проницаемости увеличивает Fas-индуцированный апоптоз в гепатоцитах мыши.

Дж.Биол. Chem.

275

,

11814

–11823.

Хинсон, Дж. А., Майкл, С. Л., Олт, С. Г. и Пумфорд, Н. Р. (

2000

). Вестерн-блоттинг на аддукты нитротирозинового белка в печени мышей, получавших физиологический раствор и парацетамол.

Toxicol. Sci.

53

,

467

–473.

Хинсон, Дж. А., Пайк, С. Л., Пумфорд, Н. Р. и Майе, П. Р. (

1998

). Аддукты нитротирозин-белок в центрилобулярных областях печени после токсических доз парацетамола у мышей.

Chem. Res. Toxicol.

11

,

604

–607.

Ибдах, Дж. А., Беннет, М. Дж., Ринальдо, П., Чжао, Ю., Гибсон, Б., Симс, Х. Ф., и Штраус, А. В. (

1999

). Расстройство окисления жирных кислот у плода как причина заболевания печени у беременных.

N. Engl. J. Med.

340

,

1723

–1731.

Яешке, Х. (

1997

). Молекулы клеточной адгезии: регуляция и функциональное значение в патогенезе заболеваний печени.

г. J. Physiol.

273

,

G602

–G611.

Яешке, Х. (

2000

). Реактивный кислород и механизмы воспалительного поражения печени.

J. Gastroenterol. Гепатол.

15

,

718

–724.

Jaeschke, H., Farhood, A., Bautista, A. P., Spolarics, Z., Spitzer, J. J., and Smith, C. W. (

1993

). Функциональная инактивация нейтрофилов моноклональным антителом Mac-1 (CD11b / CD18) защищает печень крысы от ишемии-реперфузии.

Гепатология

17

,

915

–923.

Яешке Х., Фишер М. А., Лоусон Дж. А., Симмонс К. А., Фархуд А. и Джонс Д. А. (

1998

). Активация протеаз, подобных каспазе 3 (СРР32), необходима для TNF-α-индуцированного апоптоза паренхиматозных клеток печени и опосредованного нейтрофилами некроза в модели мышиного эндотоксинового шока.

J. Immunol.

160

,

3480

–3486.

Яешке, Х., Хо, Й.-С., Фишер, М.А., Лоусон, Дж. А., и Фархуд, А. (

1999

). Мыши с дефицитом глутатионпероксидазы более восприимчивы к опосредованному нейтрофилами повреждению паренхиматозных клеток печени во время эндотоксемии: важность внутриклеточного оксидантного стресса.

Гепатология

29

,

443

–450.

Яешке, Х. и Смит, К. У. (

1997

). Механизмы нейтрофил-индуцированного повреждения паренхиматозных клеток.

J. Leukoc. Биол.

61

,

647

–653.

Яешке Х., Смит К. В., Клеменс М. Г., Гани П. Э. и Рот Р. А. (

1996

). Механизмы воспалительного поражения печени: молекулы адгезии и цитотоксичность нейтрофилов.

Toxicol. Прил. Pharmacol.

139

,

213

–226.

Камияма Т., Сато К., Лю Дж., Таджири К., Миякава Х. и Марумо Ф. (

1993

). Роль перекисного окисления липидов в гепатотоксичности, вызванной ацетаминофеном: сравнение с четыреххлористым углеродом.

Toxicol. Lett.

66

,

7

–12.

Кассахун К. и Эбботт Ф. (

1993

). In vivo образование тиоловых конъюгатов реактивных метаболитов 4-ена VPA и его аналога 4-пентеновой кислоты.

Drug Metab. Dispos.

21

,

1098

–1106.

Кестерсон Дж. У., Граннеман Г. Р. и Машинист Дж. М. (

1984

). Гепатотоксичность вальпроевой кислоты и ее метаболитов у крыс.I. Токсикологические, биохимические и гистопатологические исследования.

Гепатология

4

,

1143

–1152.

Найт, Т. Р., Курц, А., Байт, М. Л., Хинсон, Дж. А., и Яешке, Х. (

2001

). Сосудистое и гепатоцеллюлярное образование пероксинитрита при токсичности ацетаминофена: роль митохондриального оксидантного стресса.

Toxicol. Sci.

62

,

212

–220.

Куп, Д. Р. (

1992

). Окислительный и восстановительный метаболизм цитохромом P4502E1.

FASEB J.

6

,

724

–730.

Лаббе, Г., Фроменти, Б., Френо, Э., Морзель, В., Леттерон, П., Берсон, А., и Пессайр, Д. (

1991

). Влияние различных производных тетрациклина на in vitro, и in vivo. β-окисление жирных кислот, выход триглицеридов из печени, накопление триглицеридов в печени и смертность мышей.

Biochem. Pharmacol.

41

,

638

–641.

Ласкин Д. Л., Гарднер К. Р., Прайс В. Ф. и Джоллоу Д. Дж. (

1995

). Модуляция функционирования макрофагов устраняет острую гепатотоксичность ацетаминофена.

Гепатология

21

,

1045

–1050.

Ласкин Д. Л. и Ласкин Дж. Д. (

2001

). Роль макрофагов и медиаторов воспаления в химически индуцированной токсичности.

Токсикология

160

,

111

–118.

Ласкин, Д.Л. и Пендино К. Дж. (

1995

). Макрофаги и медиаторы воспаления при повреждении тканей.

Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol.

35

,

655

–677.

Лоусон, Дж. А., Бернс, А. Р., Фархуд, А., Байт, М. Л., Коллинз, Р. Г., Смит, К. В., и Яешке, Х. (

2000

). Патофизиологическое значение E- и L-селектина для нейтрофил-индуцированного поражения печени во время эндотоксемии у мышей.

Гепатология

32

,

990

–998.

Лоусон, Дж. А., Фархуд, А., Хоппер, Р. Д., Байт, М. Л., и Яешке, Х. (

2000

). Воспалительная реакция печени после передозировки парацетамолом: роль нейтрофилов.

Toxicol. Sci.

54

,

509

–516.

Лоусон, Дж. А., Фишер, М. А., Симмонс, К. А., Фархуд, А., и Яешке, Х. (

1998

). Апоптоз паренхимных клеток как сигнал синусоидальной секвестрации и трансэндотелиальной миграции нейтрофилов в мышиных моделях повреждения печени, вызванного эндотоксином и Fas-антителами.

Гепатология

28

,

761

–767.

Ле Дин, Т., Френо, Э., Лаббе, Г., Леттерон, П., Деготт, К., Женева, Дж., Берсон, А., Ларри, Д., и Пессайр, Д. (

1988

). Аминептин, трициклический антидепрессант, подавляет митохондриальное окисление жирных кислот и вызывает микровезикулярный стеатоз печени у мышей.

J. Pharmacol. Exp. Ther.

247

,

745

–750.

Лемастерс, Дж. Дж.(

1999

). Механизмы печеночной токсичности. V. Некрапоптоз и переход митохондриальной проницаемости: общие пути к некрозу и апоптозу.

г. J. Physiol.

276

,

G1

–G6.

Лемастерс, Дж. Дж., Ниеминен, А.Л., Циан, Т., Трост, Л.К., Элмор, С.П., Нишимура, Ю., Кроу, Р.А., Кашио, В.Е., Брэдхэм, Калифорния, Бреннер, Д.А., и Герман, Б. (

1998

). Переход митохондриальной проницаемости при гибели клеток: общий механизм некроза, апоптоза и аутофагии.

Биохим. Биофиз. Acta.

1366

,

177

–196.

Леттерон П., Брахими-Буруина Н., Робин М. А., Моро А., Фельдманн Г., Пессайр Д. (

1997

). Глюкокортикоиды ингибируют ацил-coA дегидрогеназы митохондриального матрикса и β-окисление жирных кислот.

г. J. Physiol.

272

,

G1141

–G1150.

Льюис, В. и Далакас, М. К. (

1995

). Митохондриальная токсичность противовирусных препаратов.

Nature Med.

1

,

417

–422.

Лю П., Вондерфехт С. Л., Макгуайр Г. М., Фишер М. А., Фархуд А. и Яешке Х. (

1994

). 21-аминостероид тирилазад мезилат защищает от эндотоксинового шока и острой печеночной недостаточности у крыс.

J. Pharmacol. Exp. Ther.

271

,

438

–445.

Махер, Дж. Дж., Скотт, М. К., Сайто, Дж. М. и Бертон, М. С. (

1997

). Опосредованная аденовирусом экспрессия цитокин-индуцированного хемоаттрактанта нейтрофилов в печени крыс вызывает нейтрофильный гепатит.

Гепатология

25

,

624

–630.

Мансури А., Фроменти Б., Берсон А., Робин М. А., Гримберт С., Богран М., Эрлингер С. и Пессайр Д. (

1997

). Множественные делеции митохондриальной ДНК печени указывают на преждевременное окислительное старение у больных алкоголем.

J. Hepatol.

27

,

96

–102.

Мансури, А., Гау, И., де Кергенек, К., Амселлем, С., Хаузи, Д., Берсон, А., Моро, А., Фельдманн, Г., Леттерон, П., Пессайр, Д., и Фроменти, Б. (

1999

). Алкогольное переедание вызывает массивную деградацию митохондриальной ДНК печени у мышей.

Гастроэнтерология

117

,

181

–190.

Мари М. и Седербаум А. И. (

2000

). Сверхэкспрессия CYP2E1 в клетках HepG2 индуцирует синтез глутатиона путем активации транскрипции γ-глутамилцистеинсинтетазы.

J. Biol. Chem.

275

,

15563

–15571.

Мари М. и Седербаум А. И. (

2001

). Индукция каталазы, альфа- и микросомальной глутатион-S-трансферазы в клетках HepG2, сверхэкспрессирующих CYP2E1, и защита от кратковременного окислительного стресса.

Гепатология

33

,

652

–661.

Мари М., Ву Д., Ньето Н. и Седербаум А. И. (

2001

). CYP2E1-зависимая токсичность и активация антиоксидантных генов.

J. Biomed. Sci.

8

,

52

–58.

Майкл, С. Л., Майе, П. Р., Буччи, Т. Дж., Варбриттон, А. Р., Ирвин, Л., Пумфорд, Н. Р. и Хинсон, Дж. А. (

2001

). Гепатотоксичность, вызванная ацетаминофеном, у мышей, лишенных индуцибельной активности синтазы оксида азота.

Оксид азота

5

,

432

–441.

Майкл, С. Л., Пумфорд, Н. Р., Майё, П. Р., Нисман, М. Р. и Хинсон, Дж. А. (

1999

). Предварительная обработка мышей инактиваторами макрофагов снижает гепатотоксичность парацетамола и образование активных форм кислорода и азота.

Гепатология

30

,

186

–195.

Митчелл, Дж. Р., Джоллоу, Д. Дж., Поттер, У. З., Дэвис, Д. К., Джиллет, Дж. Р. и Броди, Б. Б. (

1973

). Некроз печени, вызванный ацетаминофеном. I. Роль метаболизма лекарств.

J. Pharmacol. Exp. Ther.

187

,

185

–194.

Митчелл, Дж. Р., Джоллоу, Д. Дж., Поттер, У. З., Джиллет, Дж. Р. и Броди, Б. Б. (

1973

). Некроз печени, вызванный ацетаминофеном.IV. Защитная роль глутатиона.

J. Pharmacol. Exp. Ther.

187

,

211

–217.

Миёси, Х., Руст, К., Робертс, П. Дж., Бургарт, Л. Дж., И Горс, Г. Дж. (

1999

). Апоптоз гепатоцитов после перевязки желчных протоков у мышей включает Fas.

Гастроэнтерология

117

,

669

–677.

Моримото М., Зерн М. А., Хагбьорк А. Л., Ингельман-Сундберг М. и Френч С. В. (

1994

).Рыбий жир, алкоголь и патология печени: роль цитохрома P450 2E1.

Proc. Soc. Exp. Биол. Med.

207

,

197

–205.

Мюллер, М., Странд, С., Хуг, Х., Хенинеманн, Э. А., Вальчак, Х., Хофманн, В. Дж., Стреммель, В., Краммер, П. Х. и Галле, П. Р. (

1997

). Апоптоз, индуцированный лекарственными средствами, в клетках гепатомы опосредуется системой рецептор / лиганд CD95 (APO-1 / Fas) и включает активацию р53 дикого типа.

J. Clin. Вкладывать деньги.

99

,

403

–413.

Мюриэл, П. (

2000

). Регуляция синтеза оксида азота в печени.

J. Appl. Toxicol.

20

,

189

–195.

Нанджи, А. А., Чжао, С., Садрзаде, С. М. Х., Данненберг, А. Дж., Тахан, С. Р. и Ваксман, Д. Дж. (

1994

). Заметно усиленная индукция цитохрома P450 2E1 и перекисное окисление липидов связаны с тяжелым повреждением печени у крыс, получавших рыбий жир, получавших этанол.

Alcohol Clin. Exp. Res.

18

,

1280

–1285.

Ниеминен А. Л., Сэйлор А. К., Тесфаи С. А., Герман Б. и Лемастерс Дж. Дж. (

1995

). Вклад перехода проницаемости митохондрий в летальное повреждение после воздействия на гепатоциты t -бутилгидропероксида.

Biochem. J.

307

,

99

–106.

Ньето Н., Фридман С. Л. и Седербаум А. И. (в печати). Стимуляция и пролиферация первичных звездчатых клеток печени крыс реактивными формами кислорода, производными цитохрома P450 2E1. Гепатология.

Патель, Т., Бронк, С. Ф., и Горс, Г. Дж. (

1994

). Повышение внутриклеточного магния способствует апоптозу гепатоцитов крыс, вызванному гликодеоксихолатом.

J. Clin. Вкладывать деньги.

94

,

2183

–2192.

Патель Т., Робертс Л. Р., Джонс Б. А. и Горс Г. Дж. (

1998

). Нарушение регуляции апоптоза как механизм заболевания печени: обзор.

Семин. Liver Dis.

18

,

105

–114.

Пессайр Д., Берсон А., Фроменти Б. и Мансури А. (

2001

). Митохондрии при стеатогепатите.

Семин. Liver Dis.

21

,

57

–69.

Пессайр Д., Хаузи Д., Фау Д., Робин М. А., Мансури А. и Берсон А. (

1999

). Прекращение жизнеобеспечения, альтруистическое самоубийство, братоубийственное убийство и эвтаназия лимфоцитами: различные формы лекарственного апоптоза печени.

J. Hepatol.

31

,

760

–770.

Прайор, В. А., и Скуадрито, Г. Л. (

1995

). Химия пероксинитрита: продукт реакции оксида азота с супероксидом.

г. J. Physiol.

268

,

L699

–L722.

Раваньян, Л., Марцо, И., Костантини, П., Сусин, С.А., Замзами, Н., Пети, П.Х., Хирш, Ф., Гоулберн, М., Поупон, М.Ф., Микколи, Л., Се, З., Рид Дж. К. и Кремер Г. (

1999

). Лонидамид запускает апоптоз через прямое ингибирующее действие Bcl-2 на поры перехода митохондриальной проницаемости.

Онкоген

18

,

2537

–2546.

Робертс Д. В., Буччи Т. Дж., Бенсон Р. В., Варбриттон А. Р., МакРэй Т. А., Пумфорд Н. Р. и Хинсон Дж. А. (

1991

). Иммуногистохимическая локализация и количественная оценка аддукта белка 3- (цистеин-S-ил) -ацетаминофен при гепатотоксичности ацетаминофена.

г. J. Pathol.

138

,

359

–371.

Родригес, К. М. П., Фан, Г., Ма, X., Крен, Б.Т. и Стир К. Дж. (

1998

). Новая роль урсодезоксихолевой кислоты в ингибировании апоптоза путем модуляции возмущения митохондриальной мембраны.

J. Clin. Вкладывать деньги.

101

,

2790

–2799.

Руббо, Х., Ради, Р., Трухильо, М., Теллери, Р., Кальянараман, Б., Барнс, С., Кирк, М., и Фриман, Б. А. (

1994

). Оксид азота регуляция супероксидного и пероксинитрит-зависимого перекисного окисления липидов. Образование новых азотсодержащих окисленных производных липидов.

J. Biol. Chem.

269

,

26066

–26075.

Сакураи К. и Седербаум А. И. (

1998

). Окислительный стресс и цитотоксичность, вызванные нитрилотриацетатом железа в клетках HepG2, экспрессирующих CYP 2E1.

Мол. Pharmacol.

54

,

1024

–1035.

Шан, Б., Васкес, Э., и Льюис, Дж. А. (

1990

). Интерферон избирательно подавляет экспрессию митохондриальных генов: новый путь интерферон-опосредованных ответов.

EMBO J.

9

,

4307

–4314.

Сиес, Х., Шаров, В.С., Клоц, Л.О., и Бривиба, К. (

1997

). Глутатионпероксидаза защищает от окисления, опосредованного пероксинитритом. Новая функция селенопротеинов в виде пероксинитритредуктазы.

J. Biol. Chem.

272

,

27812

–27817.

Содеман, Т., Бронк, С. Ф., Робертс, П. Дж., Миёши, Х. и Горс, Г. Дж. (

2000

).Соли желчных кислот опосредуют апоптоз гепатоцитов, увеличивая перенос Fas на клеточную поверхность.

г. J. Physiol. Гастроинтест. Liver Physiol.

278

,

G992

–G999.

Страутниекс, С.С., Булл, Л.Н., Книзели, А.С., Кодошис, С.А., Даль, Н., Арнелл, Х., Сокал, Э., Дахан, К., Чайлдс, С., Линг, В., Таннер, М.С. , Kagalwalla, AF, Nemeth, A., Pawlowska, J., Baker, A., Mieli-Vergani, G., Freimer, NB, Gardiner RM, and Thompson, RJ (

1998

).Ген, кодирующий печеночно-специфический транспортер ABC, мутирует при прогрессирующем семейном внутрипеченочном холестазе.

Nat. Genet.

20

,

233

–238.

Уинвуд, П. Дж., И Артур, М. Дж. (

1993

). Клетки Купфера: их активация и роль в животных моделях повреждения печени и заболевания печени человека.

Семин. Liver Dis.

13

,

50

–59.

Ву Д. и Седербаум А. И. (

1996

).Токсичность этанола для трансфицированной клеточной линии HepG2, экспрессирующей цитохром P4502E1 человека.

J. Biol. Chem.

271

,

23914

–23919.

Ву Д. и Седербаум А. И. (

1999

). Индуцированный этанолом апоптоз клеточных линий HepG2, экспрессирующих цитохром P4502E1 человека.

Алкоголь. Clin. Exp. Res.

23

,

67

–76.

Ziol, M., Tepper, M., Lohez, M., Arcangeli, G., Ganne, N., Christidis, C., Trinchet, J.К., Beaugrand, M., Guillet, J. G., and Guettier, C. (

2001

). Клиническая и биологическая значимость апоптоза гепатоцитов при алкогольном гепатите.

J. Hepatol.

34

,

254

–260.

© 2002 Общество токсикологов

Произошла ошибка при настройке пользовательского файла cookie

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности. Если ваш браузер не принимает файлы cookie, вы не можете просматривать этот сайт.

---

Настройка вашего браузера для приема файлов cookie

Существует множество причин, по которым cookie не может быть установлен правильно. Ниже приведены наиболее частые причины:

• В вашем браузере отключены файлы cookie. Вам необходимо сбросить настройки своего браузера, чтобы он принимал файлы cookie, или чтобы спросить вас, хотите ли вы принимать файлы cookie.
• Ваш браузер спрашивает вас, хотите ли вы принимать файлы cookie, и вы отказались. Чтобы принять файлы cookie с этого сайта, нажмите кнопку «Назад» и примите файлы cookie.
• Ваш браузер не поддерживает файлы cookie. Если вы подозреваете это, попробуйте другой браузер.
• Дата на вашем компьютере в прошлом. Если часы вашего компьютера показывают дату до 1 января 1970 г., браузер автоматически забудет файл cookie. Чтобы исправить это, установите правильное время и дату на своем компьютере.
• Вы установили приложение, которое отслеживает или блокирует установку файлов cookie. Вы должны отключить приложение при входе в систему или проконсультироваться с системным администратором.

---

Почему этому сайту требуются файлы cookie?

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности, запоминая, что вы вошли в систему, когда переходите со страницы на страницу. Чтобы предоставить доступ без файлов cookie потребует, чтобы сайт создавал новый сеанс для каждой посещаемой страницы, что замедляет работу системы до неприемлемого уровня.

---

Что сохраняется в файле cookie?

Этот сайт не хранит ничего, кроме автоматически сгенерированного идентификатора сеанса в cookie; никакая другая информация не фиксируется.

Как правило, в файле cookie может храниться только информация, которую вы предоставляете, или выбор, который вы делаете при посещении веб-сайта. Например, сайт не может определить ваше имя электронной почты, пока вы не введете его. Разрешение веб-сайту создавать файлы cookie не дает этому или любому другому сайту доступа к остальной части вашего компьютера, и только сайт, который создал файл cookie, может его прочитать.

ГЕПАТОТОКСИЧЕСКИЙ ЭФФЕКТ ИТРАКОНАЗОЛА НА ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ КРЫСАХ | Американский журнал животных и ветеринарных наук

Аннотация

Итраконазол — широко применяемый противогрибковый препарат.В таких ситуациях, как ведение пациентов с желудочно-кишечным базидиоболомикозом, треть из которых во всем мире приходится на юго-западный регион Саудовской Аравии, требуется длительное лечение этим препаратом. Таким образом, это исследование было разработано для изучения гепатотоксичности длительного приема итраконазолеина у крыс линии Вистар. Две группы крыс получали итраконазол в дозах 5 и 10 мг / кг ^-1 в течение 30 и 60 дней соответственно. В конце каждого периода сыворотки крыс тестировали на ферменты печени (включая ALT, ALP и γGTT, альбумин и белок).Животных умерщвляли, а печень обрабатывали для гистологического исследования. По сравнению с контролем, у всех крыс, получавших лечение в течение 30 и 60 дней, наблюдалось значительное повышение уровней ферментов печени. Гистологически — тяжелое поражение печени. Хотя итраконазол является безопасным противогрибковым препаратом, длительное лечение этим препаратом может привести к тяжелому гепатиту и повреждению клеток печени. Пациентам, которым требуется длительное лечение этим препаратом (от 12 до 18 месяцев), следует периодически контролировать функцию печени.

Американский журнал животных и ветеринарии

Том 9 № 1, 2014 г., 46-52

DOI: https://doi.org/10.3844/ajavsp.2014.46.52

Дата отправки: 29 декабря 2013 г. Опубликовано: 30 января 2014 г.

Как цитировать: Кемейр, М. Э. А. (2014). ГЕПАТОТОКСИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ ИТРАКОНАЗОЛА НА ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ КРЫСАХ. Американский журнал животных и ветеринарии , 9 (1), 46-52.https://doi.org/10.3844/ajavsp.2014.46.52

Авторские права: © 2021 Мохаммед Эль-Хасан Абдельмагед Кемейр. Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями Лицензия Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора и источника.

Гепатотоксичность, вызванная метформином | Уход за диабетом

Метформин — пероральный противодиабетический препарат первого выбора при диабете 2 типа и в настоящее время наиболее потребляемый.Хотя желудочно-кишечная непереносимость встречается часто, гепатотоксичность, вызванная метформином, встречается редко. Сообщалось менее чем о 10 случаях (1). Во всех этих случаях метформин ассоциировался с одновременным приемом других потенциально гепатотоксичных препаратов. Мы представляем то, что, по нашему мнению, может быть первым задокументированным случаем гепатотоксичности из-за метформина без вмешательства других лекарственных средств.

В больницу поступил мужчина 61 года с безболезненной желтухой в течение 3 дней. У него не было в анамнезе заболеваний печени или токсических привычек, и он отрицал предыдущее употребление лекарств или растительных продуктов, но принимал метформин (1700 мг / день в течение 6 недель) после того, как ему поставили диагноз диабет 2 типа.

Лабораторные тесты показали смешанную картину поражения печени (общий билирубин 2,9 мг / дл, прямой билирубин 2,4 мг / дл, аспартатаминотрансфераза [AST] 290 единиц / л [≤40], аланинаминотрансфераза [ALT] 861 единиц / л [ ≤35], γ-глутамилтрансфераза [GGT] 861 ед. / Л [≤35] и щелочная фосфатаза [ALP] 622 ед. / Л [≤120]). Международное нормализованное соотношение и количество эозинофилов были нормальными. Диагностическое обследование исключило вирусные гепатиты A, B и C, а также аутоиммунные и метаболические заболевания печени (отрицательные антинуклеарные антитела, антимитохондриальные антитела, антитела гладких мышц, микросомальные антитела против печени / почек; нормальный церулоплазмин, α- 1 антитрипсин, медь).УЗИ брюшной полости и холангио-МРТ патологии не выявили. Пациент отказался от биопсии печени. После прекращения приема метформина клиническое состояние пациента прогрессивно улучшилось, а ферменты печени нормализовались в течение 30 дней. Он был выписан только с рекомендациями изменить свой образ жизни.

Через шесть недель после выписки у пациента снова появилось недомогание, тошнота и желтуха через 24 часа после принятия самостоятельного решения о приеме метформина в дозе 850 мг. Лабораторные исследования показали общий билирубин 4.8 мг / дл, прямой билирубин 3,8 мг / дл, AST 237 единиц / л, ALT 764 единиц / л, GGT 3318 единиц / л и ALP 622 единиц / л. Продолжение лабораторных исследований показало прогрессивное улучшение, достигнув нормальных значений через 4 недели. С тех пор его лечили гликлазидом с модифицированным высвобождением (60 мг / день), и он остается бессимптомным с хорошим метаболическим контролем (HbA _1c 6,8%).

Диагностика гепатотоксичности остается сложной из-за отсутствия надежных маркеров для использования в общей клинической практике. У нашего пациента исключение других диагностических альтернатив, временная последовательность с положительным непреднамеренным повторным вызовом и отсутствие других лекарств убедительно подтверждают диагноз поражения печени, вызванного метформином.

Клинические шкалы могут повысить последовательность диагностического процесса, переведя подозрение на гепатотоксичность в количественную оценку. Инструмент CIOMS / RUCAM (Совет международных организаций медицинских наук / Roussel Uclaf Causality Assessment Method) в настоящее время считается лучшим методом для оценки причинно-следственной связи гепатотоксичности, вызванной лекарственными средствами, и устанавливает следующие показатели: ≤1 исключенная взаимосвязь, 1– 2 маловероятно, 3–5 возможных, 6–8 вероятных,> 8 весьма вероятных.Наш пациент набрал 13 баллов, что указывает на определенный или очень вероятный диагноз токсичности печени, вызванной метформином.

Метформин не считается внутренне гепатотоксичным. Фактически, метформин может быть полезен пациентам с неалкогольной жировой болезнью печени (1) и хроническим гепатитом С (3). Метформин противопоказан только пациентам с запущенным циррозом печени, поскольку он увеличивает риск развития лактоацидоза (4). Однако, учитывая растущую распространенность диабета 2 типа и увеличивающиеся показания к применению метформина (5), важно, чтобы клиницисты были внимательны к возникновению редких, но потенциально серьезных побочных эффектов этого препарата, таких как идиосинкразическая гепатотоксичность.

Благодарности

О потенциальных конфликтах интересов, относящихся к этой статье, не сообщалось.

Все авторы исследовали данные, участвовали в обсуждениях, написали рукопись, а также исправили и отредактировали рукопись. Ф.М.-Л. является гарантом этой работы и, как таковой, имеет полный доступ ко всем данным в исследовании и берет на себя ответственность за целостность данных и точность анализа данных.

• © 2012 Американская диабетическая ассоциация.

Гепатотоксические эффекты, вызванные одновременным воздействием шума и толуола у новозеландских белых кроликов: биохимическое и гистопатологическое исследование

Abouee-Mehrizi A, Rasoulzadeh Y, Kazemi T, Mesgari-Abbasi M (2020) Вызванные воспалительные и иммунологические изменения по шумовому воздействию: систематический обзор J Environ Sci Health Part C 38 (1): 61–90

CAS Google Scholar

Амит И., Винтер Д. Р., Юнг С. (2016) Роль локальной среды и эпигенетики в формировании идентичности макрофагов и их влияние на гомеостаз тканей.Nat Immunol. 17 (1): 18

CAS Google Scholar

Ayan M, Tas U, Sogut E, Kuloglu T., Cayli S, Kocaman N, Karaca ZI, Sahin M (2013) Апоптотический эффект высокой дозы толуола на ткань печени во время острой фазы: экспериментальное исследование . Toxicol Ind Health 29: 728–736

CAS Google Scholar

Ballantyne B (2016) Перспективы фундаментальной и прикладной токсикологии.Elsevier Science, Уилтшир, Англия

Google Scholar

Bencko V (1995) Использование человеческого волоса в качестве биомаркера при оценке воздействия загрязняющих веществ на рабочем месте и в окружающей среде. Токсикология 101: 29–39

CAS Google Scholar

Bingham E, Cohrssen B, Patty FA (2012) Patty’s Toxicology, 6 томов, шестое издание. John Wiley & Sons, Вашингтон, США

Google Scholar

Boas M, Feldt-Rasmussen U, Skakkebk NE, Main KM (2006) Химические вещества в окружающей среде и функция щитовидной железы.Eur J Endocrinol 154 (5): 599–611

CAS Google Scholar

Бриггс Д. (2003) Загрязнение окружающей среды и глобальное бремя болезней. Br Med Bull 68: 1–24

CAS Google Scholar

Burton GJ, Jauniaux E (2011) Окислительный стресс. Лучшая практика Res Clin Obstetrics Gynaecol. 25 (3): 287–299

Google Scholar

Cichoż-Lach H, Michalak A (2014) Окислительный стресс как решающий фактор при заболеваниях печени.World J Gastroenterol 20: 8082–8091

Google Scholar

Cobo P, Murillo-Cuesta S, Cediel R, Moreno A, Lorenzo-García P, Varela-Nieto I (2009) Дизайн реверберирующей камеры для экспериментов с шумовым воздействием на мелких животных. Appl Acoustics 70: 1034–1040

Google Scholar

Cooper DS, Kaplan MM, RIDGWAY EC, Maloof F, Daniels GH (1979) Структура изоферментов щелочной фосфатазы при гипертиреозе.Ann Intern Med 90: 164–168

CAS Google Scholar

Дехгани А., Ранджбарян М., Хаванин А., РЕЗАЗАДЕ А.М., Восооги С. (2013) Воздействие шумового загрязнения и его влияние на оксидантные и антиоксидантные параметры в крови и ткани печени крысы. ZJRMS 15 (5): 13–17

CAS Google Scholar

Filley CM, Halliday W, Kleinschmidt-DeMasters B (2004) Влияние толуола на центральную нервную систему.J Neuropathol Exp Neurol 63: 1–12

CAS Google Scholar

Fowles JR, Banton MI, Boogaard PJ, Ketelslegers HB, Rohde AM (2016) Оценка нефтяных потоков на токсичность для щитовидной железы. Toxicol Lett 254: 52–62

CAS Google Scholar

Gad SC (2006) Модели животных в токсикологии, издание Tirth. CRC press, Флорида, США

Google Scholar

Gotohda T, Nishimura A, Morita K (2009) Иммуногистохимические исследования ранней стадии повреждения печени, вызванного подострым вдыханием паров толуола у крыс.J Appl Toxicol 29: 505–509

CAS Google Scholar

IARC (2020) Монографии IARC по выявлению канцерогенных опасностей для людей. Всемирная организация здравоохранения, Международное агентство по изучению рака, том 1–125

Janero DR (1990) Реактивность малонового диальдегида и тиобарбитуровой кислоты как диагностические показатели перекисного окисления липидов и перекисного повреждения тканей. Free Radical Biology Med 9: 515–540

CAS Google Scholar

Koc ER, Ersoy A, Ilhan A, Erken HA, Sahın S (2015) Защищает ли розувастатин от вызванного шумом окислительного стресса в сыворотке крови крыс? Шум Здоровье 17:11

Google Scholar

Luttrell WE, Jederberg WW, Still KR (2008) Принципы токсикологии для промышленных гигиенистов.Американская ассоциация промышленной гигиены. AIHA, Нью-Йорк, США

Mattia CJ, Adams JD, Bondy SC (1993) Индукция свободных радикалов в мозге и печени продуктами катаболизма толуола. Biochem Pharmacol 46: 103–110

CAS Google Scholar

Moreno A, Ruiz J, Cdl Colina (2000) Повторное посещение критерия Болта для однородного распределения нормальных частот в прямоугольных корпусах. ACUSTICA, Мадрид, Испания

Google Scholar

Мюриэль П. (2009) Роль свободных радикалов в заболеваниях печени.Hepatol Int 3: 526–536

Google Scholar

Nanji AA (1982) Снижение активности щелочной фосфатазы в сыворотке при гипотиреозе: возможная связь с низким содержанием цинка и магния в сыворотке. Clin Chem 28: 1711–1712

CAS Google Scholar

Oliveira MJR, Freitas D, Carvalho AP, Guimarães L, Pinto A, Águas AP (2012) Воздействие промышленного широкополосного шума увеличивает соединительную ткань в печени крысы.Уровень шума 14: 227

Google Scholar

Palminteri MC (2013) Толуол: химические свойства, применение и токсикология. Nova Science Publishers, Нью-Йорк, США

Google Scholar

Piggott JJ, Townsend CR, Matthaei CD (2015) Переосмысление синергизма и антагонизма между множественными стрессорными факторами. Ecol Evolut 5: 1538–1547

Google Scholar

Пурнами Н., Маньякори С.П. (2018) Уровни активных форм кислорода связаны с высоким риском потери слуха в больницах, вызванной шумом.J Phys Conf Ser 1075: 012064

Google Scholar

Redza-Dutordoir M, Averill-Bates DA (2016) Активация сигнальных путей апоптоза реактивными формами кислорода. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) — Mol Cell Res 1863: 2977–2992

CAS Google Scholar

Revilla AS, Pestana CR, Pardo-Andreu GL, Santos AC, Uyemura SA, Gonzales ME, Curti C (2007) Потенциальная токсичность толуола и ксилола, вызванная разобщением митохондрий.Toxicol in vitro 21: 782–788

CAS Google Scholar

Райдер CV, Мората Т., Селград М.К., Секстон К. (2018) Учет физических факторов стресса при оценке совокупного риска, химических смесей и комбинированных химических и нехимических факторов стресса. Springer, pp. 467–492

Rosenbaum DM, Kalberg J, Kessler JA (1994) Супероксиддисмутаза улучшает гибель нейронов от гипоксии в культуре. Ход 25: 857–862

CAS Google Scholar

Сингх М.П., ​​Рави Рам К., Мишра М., Шривастава М., Саксена Д.К., Чоудхури Д.К. (2010) Эффекты совместного воздействия бензола, толуола и ксилола на Drosophila melanogaster: изменение hsp70, hsp60, hsp83, hsp26, Маркеры образования АФК и окислительного стресса.Chemosphere 79: 577–587

CAS Google Scholar

Стюарт Р. Р., Бьюли Дж. Д. (1980) Перекисное окисление липидов, связанное с ускоренным старением осей сои. Физиология растений 65: 245–248

CAS Google Scholar

Steyger PS (2009) Потенцирование химической ототоксичности шумом, Семинары на слух. Общедоступный доступ NIH, стр. 38

Streffer C, Bücker J, Cansier A, Cansier D, Gethmann CF, Guderian R, Hanekamp G, Henschler D, Pöch G, Rehbinder E (2013) Экологические стандарты: комбинированное воздействие и их влияние на людей и их окружающая обстановка.Springer, Берлин Гейдельберг

Google Scholar

Танигучи Й., Йошиока Н., Наката К., Нисидзава Т., Инагава Х., Кохчи С., Сома Г.И. (2009) Механизм поддержания гомеостаза в иммунной системе кишечника. Anticancer Res 29 (11): 4855–4860

CAS. Google Scholar

Tas U, Ogeturk M, Kuloglu T, Sapmaz HI, Kocaman N, Zararsiz I., Sarsilmaz M (2013) Иммунная реактивность HSP70 и положительность TUNEL в печени крыс, получавших толуол и получавших мелатонин.Toxicol Ind Health 29: 514–522

Google Scholar

Tas U, Ogeturk M, Meydan S, Kus I., Kuloglu T, Ilhan N, Kose E, Sarsilmaz M (2011) Гепатотоксическая активность ингаляции толуола и защитная роль мелатонина. Toxicol Ind Health 27: 465–473

CAS Google Scholar

Теграни М., Хаванин А., Асилиан Х (2016) Влияние одновременного воздействия шума и стирола на ферменты печени крысы.J Occup Health Epidemiol 5: 245–252

Google Scholar

Тиц Н., Ринкер А., Шоу Л. (1983) Международная федерация клинической химии. Методы IFCC для измерения каталитической концентрации ферментов. Часть 5. Метод IFCC для щелочной фосфатазы (ортофосфорно-сложная фосфогидролаза, щелочной оптимум, ЕС 3.1. 3.1). Документ IFCC, этап 2, проект 1, 1983-03 гг. С учетом Рекомендации IFCC. Clinica chimica acta; международный журнал клинической химии 135, 339F

Велйович В., Йованович Дж., Радевич Л., Радованович З., Глигориевич С., Благоевич Л. (2010) Раннее выявление заболеваний щитовидной железы у рабочих, профессионально подвергающихся воздействию шума, посредством профилактических медицинских осмотров.Acta Medica Medianae 49: 45–48

Google Scholar

Verma Y, Rana S (2008) Влияние прогестерона на токсичность бензола у крыс. Arch Ind Hygiene Toxicol 59 (1): 1–9

Ван Л.К., Перейра, Северная Каролина, Хунг Ю.Т. (2010) Расширенный контроль загрязнения воздуха и шума, 441–452. Humana Press

Ware GW (2013) Обзоры загрязнения окружающей среды и токсикологии: продолжение обзоров остатков. Спрингер, Нью-Йорк, США

Google Scholar

Xue L, Zhang D, Wang T, Shou X (2014) Влияние высокочастотного шума на многоорганную гистологию самок крыс.Уровень шума 16: 213

Google Scholar

Ян Х-И, Ши Р.