Плазменные факторы свертывания крови: таблица с описанием

Свёртываемость плазмы необходима человеку по ряду показателей. Без нормального функционирования свертывания человек ежедневно терял бы огромное количество крови, несовместимое с жизнью. На эту способность плазмы влияют плазменные факторы свертывания крови. Плазма сворачивается под воздействием ферментов, регулирующих плотность вещества.

Почему происходит сворачивание крови

Все люди разные, и кровеносные сосуды у всех расположены по-разному. У кого-то сосуды расположенных близко к коже, поэтому любое повреждение для них чревато большой кровопотерей. Люди, у которых уровень свертываемости крови низкий, могут умереть даже от небольшого кровотечения. Хотя свёртываемость – не единственный фактор, предотвращающий кровотечения, именно благодаря ему многим людям удалось избежать гибели.

Ферментативную теорию свёртываемости разработал А. Шмидт. Он объяснил, что в составе плазмы существует фибриноген – фибринородный материал, включение которого в крови превышает количество любого другого вещества. Согласно описанной Шмидтом теории, свертывание осуществляется в несколько этапов. Таблица описывает каждый из них.

Фаза свертывания крови	Характеристика процесса
Активации	Реакции в теле, стимулирующие образование протромбиназы и тромбина
Коагуляции	Формирование фибриногена
Ретракции	Формирование фибринового сгустка

Обратите внимание.

Каждая фаза длится недолго, в условиях получения травмы все происходит моментально.

Запуск процесса свертывания

Схема свертывания осуществляется в рамках работы гемостазной системы. Первичная стадия, которая запускает процесс свертывания – сосудисто-тромбоцитарный гемостаз. На этой стадии сосуды в поврежденном месте резко сужаются, тромбоциты закупориваются. Сосуды в этот момент испытывают сильный спазм и механическое закупоривание. Стенки сосудов освобождаются и оголяются. Начинается кровотечение. Но коллагеновые молекулы, образовавшиеся в результате повреждения стенки сосуда, стимулируют начало адгезия. Это прилипание к сосудам только что образовавшихся тромбоцитов. Далее происходит агрегация – склеивание тромбоцитов между собой. Происходит формирование ещё одного из факторов свертывания – тромба с высоким содержанием тромбоцитов.

Далее – коагуляционный гемостаз. Если сосудисто-тромбоцитарная стадия происходила внутри клеток, коагуляционный гемостаз начинается уже в тканях. Именно эта стадия снабжает ткань красными тромбами. Это особенные сгустки, в составе которых велико содержание эритроцитов. Это видимая часть процесса свертывания. В этот момент на поверхности открытой раны образуется прозрачная пленка. Тромбы блокируют дальнейшее кровотечение. Коагуляция происходит независимо от сосудисто-тромбоцитарного гемостаза. Она может начинаться, когда первичный гемостаз ещё не завершён. Специалистами доказано, что последовательная сменяемость процессов не нужна.

Читайте также

В конечном счете фибриноген превращается в образующиеся волокна фибрина. Получается, что все сгустки, которые образуются на поверхности кожи после первичного затягивания раны обладают фибрино-тромбоцитарным составом. Со временем сгусток высыхает и теряет свои защитные свойства, но это происходит в тот момент, когда ране уже не нужна сильная защита и она способна самостоятельно противостоять попадающим в неё загрязнениям.

Системы и факторы свертывания крови:

1. Тромбопластин. Протеолитический фермент, который при свертывании крови образует протромбин и превращает его в тромбин. В составе имеет белок апопротеин и фосфолипиды разного уровня. Вещество, входящее во все мембраны. Активизирует внешнюю систему свертывания крови. Под воздействием тромбопластина на поверхности образуется пленка. Она защищает ранку от попадания инфекций и предотвращает дальнейшее развитие кровотечения.
2. Фибриноген. Прозрачный белок. Он полностью растворяется в плазме. В момент активизации системы свертывания крови расщепляется ферментами тромбинов. Фибриноген в результате этого воздействия делится на фибрин-полимер и фибрин-мономер. Полимер становится осадком в виде белых нитей. Мономер полимеризуется. Скачок фибриногена в крови у заболевающих людей обычно очень высокий. Это происходит из-за активизации защитных функций вещества. Особенно заметны скачки при получении ожогов и порезов.
3. Протромбин. Сложный белок, образующийся в плазме крови. Его называют гликопротеид. Интересный факт: белковая часть молекулы образуется только одной полипептидной цепью. Протромбин предшествует образованию тромбопластин, которые в результате образуют тромб. Относится к разряду «активные факторы свертывания крови». Работает в совокупности с витаминами группы К. В здоровом организме уровень протромбин нормальный, он определяется протромбиновым индексом. Слишком низкий уровень протромбина – серьёзный повод для беспокойства.
4. Цитокины. Молекулы пептида. Цитокины – внешний фактор свёртываемости крови. Он выделяется непосредственно на поверхность после повреждения. Продуценты цитокинов – лимфоциты. Цитокины обеспечивают высокую выживаемостью клеток в условиях повреждений, болезней и вирусов. Цитокины обеспечивают согласованность действий при получении повреждения в эндокринной, нервной и иммунной систем. Без цитокинов каждое повреждение кожи приводило бы к заболеваниям, передающимся вирусами. Они же ускоряют процесс свертывания.
5. Тромбоциты. Формирование тромбоцитов начинается от мегакариоцитов. Это клетки костного мозга, обеспечивающие его качественную работу. Когда мегакариоциты созревают, из отпавших маленьких кусочков цитоплазмы формируются тромбоциты. Это безъядерные клетки. В момент отделения они начинают самостоятельное путешествие по клеткам крови. Заметив в мембране клетки повреждение, тромбоцит «пристает к дырке» и закрывает брешь. В некоторых ситуациях ему на помощь приходит гликопротеин. Подавая активные сигналы другим тромбоцитам, они слипаются с ними, уплотняя образовавшуюся в мембране дырку. Такое уплотнение называется тромбоцитарный пробка. Одновременно с этим на поверхности и внутри начинается свертывание крови. Однако функция тромбоцитов состоит не просто в элементарном закупоривании образовавшегося в сосуде повреждения. Они же стимулируют самовосстановление сосудов после повреждения. Ещё они активизируют работу ферментов свертывания крови.
6. Ионы кальция. Не всегда присутствуют в крови, но их наличие тромбин полимеризует растворимый фибриноген. Образуется бесструктурная сеть волокон фибрина. Без тонов кальция процесс полимеризации фибриногена также происходит, но его длительность увеличивается.
7. Проакцелерин. Формируется в печени. Необходимый фактор, стимулирующий образование внутренней протромбиназы. Также стимулирует превращение протромбина в тромбин. Ускоряет заживление открытых ран, появляющихся заново в результате повреждения участков кожи.
8. Проконвертин. Образуется в печени, как и множество других факторов. Один из самых стабильных факторов. Стимулирует превращение протромбиназы в тромбин. Начинает действие после активизации проконвертина с помощью тканевого тромбопластина. Называется гликопротеид. Внешний механизм, формирующий протромбиназу. Эффективность проконвертина обеспечивает общее улучшение Функционирования клеток крови. Избавляет от кровотечений.

Есть еще и плазменные факторы свертывания крови. Сюда относят:

• фактор Стюарта-Прауэра;
• тканевый тромбопластин;
• фактор Кристмаса;
• Хагемана;
• фибринстабилизирующий фактор.

Растворимый белок, который является предшественником фибрина, образует фибриновый гель, который полимеризуется в фибриноген.

Обратите внимание.

Образующиеся ионы кальция активируют тромбоциты, полимеризуют фибриноген и протромбиновый комплекс свертывания связывают с фосфолипидами.

Проконвертин в результате активизирует превращение протромбина в тромбин. Под влиянием тромбина и факторов Хагемана активизируется фактор ХI. Из фибрина образуется плотный сгусток, который и препятствует разжижению крови.

Каждый фактор свертывания крови выполняет определённую функцию, обеспечивая безопасное свертывание крови.

Механизм свертывания крови

Система свертывания называется гемостаз. При свертывании белок плазмы фибриноген превращается в фибриновый полимер. Это белок, который не подвергается растворению. Молекулы фибрина при этом постепенно переходят в полимер. Под воздействием плазменных факторов образуются изопептидные связи аминокислот. Кровь свёртываемся по одному из двух путей: из-за нарушения структуры и целостности ткани или нарушения внутренних составляющих ткани. В любом случае при повреждении начинают работать протеолитические реакции.

При нарушении структуры и целостности ткани начинается так называемый внутрисосудистый путь. Его стимулирует коллаген. Внешний путь начинается с освобождения тканевого тромбопластина. В результате совместная работа двух факторов приводит к тому, что кровь на поверхности равны свёртывается.

Обратите внимание.

Процесс свертывания крови постоянно находится под процессом активации или торможения. В необходимых ситуациях кровотечение останавливается и кровь сгущается. В других случаях кровь разжижается.

Что препятствует свертыванию крови

Препятствовать свертыванию крови способны особенные вещества – антикоагулянты. Они провоцируют закупоривание сосудов. В результате образуется тромб и кровь теряет способность к сворачиванию. При обнаружении такого вещества в составе крови требуется немедленный визит ко врачу и полная проверка организма. Это поможет избежать сильной потери крови в результате кровотечения.

Читайте также

Факторы свёртываемости крови вытекают один из другого, так как образование одних веществ невозможно без помощи других. Любые свои в выработки веществ для свертывания крови – повод для визита ко врачу.

Плазменные факторы свертывания крови

Плазменный гемостаз осуществляется в основном белками, называемыми плазменными факторами свертывания крови. Плазменные факторы свертывания крови – это прокоагулянты, активация и взаимодействие которых приводят к образованию сгустка фибрина.

По Международной номенклатуре плазменные факторы свертывания крови обозначаются римскими цифрами, за исключением факторов Виллебранда, Флетчера и Фитцджеральда. Для обозначения активированного фактора к этим цифрам добавляется буква «а». Помимо цифрового обозначения, используют и другие наименования факторов свертывания – по их функции (например, фактор VIII – антигемофильный глобулин), по фамилиям больных с впервые обнаруженным дефицитом того или иного фактора (фактор XII – фактор Хагемана, фактор X – фактор Стюарта-Прауэра), реже – по фамилиям авторов (например, фактор Виллебранда).

Ниже приведены основные факторы свертывания крови и их синонимы по международной номенклатуре и основные их свойства в соответствии с данными литературы и специальных исследований.

Фибриноген (фактор I)

Фибриноген синтезируется в печени и клетках ретикулоэндотелиальной системы (в костном мозге, селезенке, лимфатических узлах и т. д.). В легких под действием особого фермента – фибриногеназы или фибринодеструктазы – происходит разрушение фибриногена. Содержание фибриногена в плазме 2 – 4 г/л, период полураспада – 72 – 120 часов. Минимальный уровень, необходимый для гемостаза составляет 0,8 г/л.

Под влиянием тромбина фибриноген превращается в фибрин, который образует сетчатую основу тромба, закупоривающего поврежденный сосуд.

Протромбин (фактор II)

Протромбин синтезируется в печени при участии витамина K. Содержание протромбина в плазме – около 0,1 г/л, период полураспада – 48 – 96 часов.

Уровень протромбина, или его функциональная полноценность, снижается при эндогенной или экзогенной недостаточности витамина K, когда образуется неполноценный протромбин. Скорость свертывания крови нарушается лишь при концентрации протромбина ниже 40% от нормы

В естественных условиях при свертывании крови под действием тромбопластина и ионов кальция, а также при участии факторов V и Xа (активированного фактора X), объединяемых общим термином «протромбиназа», протромбин превращается в тромбин. Процесс превращения протромбина в тромбин довольно сложен, так как во время реакции образуется ряд дериватов протромбина, аутопротромбинов и, наконец, различных типов тромбина (тромбина C, тромбина E), которые обладают прокоагулянтной, антикоагулянтной и фибринолитической активностью. Образующийся тромбин C — основной продукт реакции – способствует свертыванию фибриногена.

Тканевой тромбопластин (фактор III)

Тканевой тромбопластин представляет собой термостабильный липопротеид, имеется в различных органах – в легких, мозге, почках, сердце, печени, скелетных мышцах. В тканях содержится не в активном состоянии, а в виде предшественника – протромбопластина. Тканевой тромбопластин при взаимодействии с плазменными факторами (VII, IV) способен активировать фактор X, участвует во внешнем пути формирования протромбиназы – комплекса факторов, превращающих протромбин в тромбин.

Ионы кальция (фактор IV)

В норме содержание ионов кальция (фактора IV) в плазме составляет 0,09 – 0,1 г/л (2,3 – 2,75 ммоль/л). В процессе свертывания он не расходуется. Поэтому его можно обнаружить в сыворотке крови. Процесс свертывания остается нормальным даже при снижении концентрации кальция, при котором наблюдается судорожный синдром.

Ионы кальция участвуют во всех трех фазах свертывания крови: в активации протромбиназы (I фаза), превращении протромбина в тромбин (II фаза) и фибриногена в фибрин (III фаза). Кальций способен связывать гепарин, благодаря чему свертывание крови ускоряется. При отсутствии кальция нарушаются агрегация тромбоцитов и ретракция кровяного сгустка. Ионы кальция ингибируют фибринолиз.

Проакцелерин (фактор V)

Проакцелерин (фактор V, плазменный AC-глобулин или лабильный фактор) образуется в печени, но, в отличие от других печеночных факторов протромбинового комплекса (II, VII, и X) не зависит от витамина K. Легко разрушается. Содержание фактора V в плазме – 12 – 17 ед/мл (около 0,01 г/л), период полураспада – 15 – 18 часов. Минимальный уровень, необходимый для гемостаза – 10 – 15%.

Проакцелерин необходим для образования внутренней (кровяной) протромбиназы (активирует фактор X) и для превращения протромбина в тромбин.

Акцелерин (фактор VI)

Акцелерин (фактор VI или сывороточный AC-глобулин) – активная форма фактора V. Исключен из номенклатуры факторов свертывания, признается лишь неактивная форма фермента – фактор V (проакцелерин), который при появлении следов тромбина переходит в активную форму.

Проконвертин, конвертин (фактор VII)

Проконвертин синтезируется в печени при участии витамина K. Долго остается в стабилизированной крови, активируется смачиваемой поверхностью. Содержание фактора VII в плазме — около 0,005 г/л, период полураспада – 4 – 6 часов. Минимальный уровень, необходимый для гемостаза – 5 – 10%.

Конвертин – активная форма фактора – играет основную роль в образовании тканевой протромбиназы и в превращении протромбина в тромбин. Активация VII фактора происходит в самом начале цепной реакции при контакте с чужеродной поверхностью. В процессе свертывания проконвертин не потребляется и сохраняется в сыворотке.

Антигемофильный глобулин А (фактор VIII)

Антигемофильный глобулин А вырабатывается в печени, селезенке, клетках эндотелия, лейкоцитах, почках. Содержание фактора VIII в плазме — 0,01 – 0,02 г/л, период полураспада – 7 – 8 часов. Минимальный уровень, необходимый для гемостаза – 30 – 35%.

Антигемофильный глобулин А участвует во «внутреннем» пути формирования протромбиназы, усиливая активирующее действие фактора IXа (активированного фактора IX) на фактор X. Фактор VIII циркулирует в крови, будучи связанным с фактором Виллебранда.

Антигемофильный глобулин B (фактор Кристмаса, фактор IX)

Антигемофильный глобулин B (фактор Кристмаса, фактор IX) образуется в печени при участии витамина K, термостабилен, длительно сохраняется в плазме и сыворотке крови. Содержание фактора IX в плазме составляет около 0,003 г/л. Период полураспада – 7 – 8 часов. Минимальный уровень, необходимый для гемостаза – 20 – 30%.

Антигемофильный глобулин B участвует во «внутреннем» пути формирования протромбиназы, активируя в комплексе с фактором VIII, ионами кальция и фактором 3 тромбоцитов фактор X.

Фактор Стюарта-Прауэра (фактор X)

Фактор Стюарта-Прауэра вырабатывается в печени в неактивном состоянии, активируется трипсином и ферментом из яда гадюки. K-витаминозависим, относительно стабилен, период полураспада – 30 – 70 часов. Содержание фактора X в плазме составляет около 0,01 г/л. Минимальный уровень, необходимый для гемостаза – 10 – 20%.

Фактор Стюарта-Прауэра (фактор X) участвует в образовании протромбиназы. В современной схеме свертывания крови активный фактор X (Xа) является центральным фактором протромбиназы, превращающей протромбин в тромбин. В активную форму фактор X превращается под действием факторов VII и III (внешний, тканевой, путь образования протромбиназы) или фактора IXа вместе с VIIIа и фосфолипидом при участии ионов кальция (внутренний, кровяной, путь образования протромбиназы).

Плазменный предшественник тромбопластина (фактор XI)

Плазменный предшественник тромбопластина (фактор XI, фактор Розенталя, антигемофильный фактор C) синтезируется в печени, термолабилен. Содержание фактора XI в плазме – около 0,005 г/л, период полураспада – 30 – 70 часов.

Активная форма этого фактора (XIа) образуется при участии факторов XIIа, Флетчера и Фитцджеральда. Форма XIа активирует фактор IX, который превращается в фактор IXа.

Фактор Хагемана (фактор XII, фактор контакта)

Фактор Хагемана (фактор XII, фактор контакта) синтезируется в печени, вырабатывается в неактивном состоянии, период полураспада – 50 – 70 часов. Содержание фактора в плазме составляет около 0,03 г/л. Кровоточивость не возникает даже при очень глубоком дефиците фактора (менее 1%).

Активируется при соприкосновении с поверхностью кварца, стекла, целлита, асбеста, карбоната бария, а в организме – при контакте с кожей, волокнами коллагена, хондроитинсерной кислотой, мицеллами насыщенных жирных кислот. Активаторами фактора XII являются также фактор Флетчера, калликреин, фактор XIа, плазмин.

Фактор Хагемана участвует во «внутреннем» пути формирования протромбиназы, активируя фактор XI.

Фибринстабилизирующий фактор (фактор XIII, фибриназа, плазменная трансглутаминаза)

Фибринстабилизирующий фактор (фактор XIII, фибриназа, плазменная трансглутаминаза) определяется в сосудистой стенке, тромбоцитах, эритроцитах, почках, легких, мышцах, плаценте. В плазме находится в виде профермента, соединенного с фибриногеном. В активную форму превращается под влиянием тромбина. В плазме содержится в количестве 0,01 – 0,02 г/л, период полураспада – 72 часа. Минимальный уровень, необходимый для гемостаза – 2 – 5%.

Фибринстабилизирующий фактор участвует в формировании плотного сгустка. Оказывает также влияние на адгезивность и агрегацию кровяных пластинок.

Фактор Виллебранда (антигеморрагический сосудистый фактор)

Фактор Виллебранда (антигеморрагический сосудистый фактор) синтезируется эндотелием сосудов и мегакариоцитами, содержится в плазме и в тромбоцитах.

Основные статьи:
Фактор Виллебранда. Биосинтез и структура.
Фактор Виллебранда. Функции

Фактор Виллебранда служит внутрисосудистым белком-носителем для фактора VIII. Связывание фактора Виллебранда с фактором VIII стабилизирует молекулу последнего, увеличивает период ее полусуществования внутри сосуда и способствует ее транспорту к месту повреждения. Другая физиологическая роль связи фактора VIII и фактора Виллебранда заключается в способности фактора Виллебранда повышать концентрацию фактора VIII в месте повреждения сосуда. Поскольку циркулирующий фактор Виллебранда связывается как с обнаженными субэндотелиальными тканями, так и со стимулированными тромбоцитами, он направляет фактор VIII в зону поражения, где последний необходим для активации фактора X при участии фактора IXa.

Фактор Флетчера (плазменный прекалликреин)

Фактор Флетчера (плазменный прекалликреин) синтезируется в печени. Содержание фактора в плазме составляет около 0,05 г/л. Кровоточивость не возникает даже при очень глубоком дефиците фактора (менее 1%).

Участвует в активации факторов XII и IX, плазминогена, переводит кининоген в кинин.

Фактор Фитцджеральда (плазменный кининоген, фактор Фложека, фактор Вильямса)

Фактор Фитцджеральда (плазменный кининоген, фактор Фложека, фактор Вильямса) синтезируется в печени. Содержание фактора в плазме составляет около 0,06 г/л. Кровоточивость не возникает даже при очень глубоком дефиците фактора (менее 1%).

Участвует в активации фактора XII и плазминогена.

Литература:

• Справочник по клиническим лабораторным методам исследования. Под ред. Е. А. Кост. Москва, «Медицина», 1975 г.
• Баркаган З. С. Геморрагические заболевания и синдромы. – Москва: Медицина, 1988 г.
• Грицюк А. И., Амосова Е. Н., Грицюк И. А. Практическая гемостазиология. – Киев: Здоровье, 1994 г.
• Шиффман Ф. Дж. Патофизиология крови. Перевод с английского – Москва – Санкт-Петербург: «Издательство БИНОМ» – «Невский Диалект», 2000 г.
• Справочник «Лабораторные методы исследования в клинике» под ред. проф. В. В. Меньшикова. Москва, «Медицина», 1987 г.
• Исследование системы крови в клинической практике. Под ред. Г. И. Козинца и В. А. Макарова. — Москва: Триада-Х, 1997 г.

Факторы свертывания

В свертывающую систему входят около 15 веществ (факторов) свертывания, содержащихся в плазме (табл.1). По своей природе они относятся к белкам — протеазам и неферментным белкам. Неотъемлемым фактором свертывания являются ионы кальция и третий тромбоцитарный фактор.

Факторы свертывания крови вырабатываются организмом в неактивном состоянии. Если факторы из неактивных (проферментов) становятся активными ферментами, к их обозначению добавляется буква “а” (например, Х — неактивная форма фактора свертывания X, Ха- его активная форма). Если активным действием начинает обладать один из фрагментов фактора, к нему тоже добавляется буква “а”.

Физиологически активные вещества, принимающие участие в свертывании крови и находящиеся в плазме, называются плазменными факторами свертывания крови. Они обозначаются римскими цифрами в порядке их хронологического открытия. Некоторые из факторов имеют название, связанное с фамилией больного, у которого впервые обнаружен дефицит соответствующего фактора. К плазменным факторам свертывания крови относятся: Iф – фибриноген, IIф – протромбин, IIIф – тканевой тромбопластин, IVф – ионы кальция, Vф – Ас-глобулин (ассеlеrаnсе – ускоряющий), или проакцелерин, VIф – исключен из номенклатуры, VIIф – проконвертин, VIIIф – антигемофильный глобулин А, IXф – антигемофильный глобулин В, или фактор Кристмаса, Xф – фактор Стюарта – Прауэра, XIф – плазменный предшественник тромбопластина, или антигемофильный глобулин С, XIIф – контактный фактор, или фактор Хагемана, XIIIф – фибринстабилизирующий фактор, или фибриназа, XIVф – фактор Флетчера (прокалликреин), XVф – фактор Фитцджеральда – Фложе (высокомолекулярный кининоген – ВМК).

Большинство плазменных факторов свертывания крови образуется в печени. Для синтеза некоторых из них (II, VII, IX, X) необходим витамин К, содержащийся в растительной пище и синтезируемый микрофлорой кишечника. При недостатке или снижении активности факторов свертывания крови может наблюдаться патологическая кровоточивость. Это может происходить при тяжелых и дегенеративных заболеваниях печени, при недостаточности витамина К. Витамин К является жирорастворимым витамином, поэтому его дефицит может обнаружиться при угнетении всасывания жиров в кишечнике, например при снижении желчеобразования. Эндогенный дефицит витамина К наблюдается также при подавлении кишечной микрофлоры антибиотиками. Ряд заболеваний, при которых имеется дефицит плазменных факторов, носит наследственный характер. Примером являются различные формы гемофилии, которыми болеют только мужчины, но передают их женщины.

Международная номенклатура факторов свертывания крови

Название фактора	Количество в 1 мл крови (активность)	Достаточный для гемостаза минимум	Период полужизни	Избыток
I. Фибриноген	300 (170-450) мг	50 мг	100 ч.	3-6 раз
II. Протромбин	200мкг/70-130%	80 мкг/40%	72 — 96 ч.	2-3 раза
III. Тромбопластин	—	—	—	—
IV. Ионы Са++	0,8 — 1,32 ммоль/л	—	—	—
V. АС-глобулин	25мкг/80-110%	2,5-4мкг/10-15%	12 — 15 ч.	8-10раз
VII. Проконвертин	2 мкг/ 70-130%	0,2 мкг / 10%	2 — 6 ч.	10 раз
VIII. Антигемофильныйглобулин	50мкг/ 80-120%	5-7мкг/ 10-15%	?	3-5 раз
IX. Кристмас-фактор	3-4 мкг/ 70-130%	4-6мкг / 20-30%	20 — 30 ч.	4-5 раз
X. фактор Стюарта-Прауэра	6-8 мкг/ 70-140%	0,15мкг/ 20%	20 — 40 ч.	5 раз
XI. Предшественник тромбопластина	7 мкг/ 70-130%	15 мкг/ 15-20%	10 — 20 ч.	4-5 раз
XII. фактор Хагеманна	40 мкг	не установлено	50 — 70 ч.	неизв.
XIII. Фибриназа Фибринстабилизирующий фактор.	не установлено	10%	100 ч.	10 раз
Витамин «К»- зависимые факторы: II, VII, IX, X.
Чувствительные к тромбину факторы: I, V, VIII, XIII.
Факторы контакта: XII, XI, BM-кининоген, прекалликреин.
Факторы-сериновые протеазы: XII,XI,X,IX, X, VII, II, Плазмин

Фактор I — фибриноген — гликопротеин с молекулярной массой около 340000 дальтон, состоящий из 2946 последовательных аминокислот, и представляет собой димер, в каждой единице которого содержатся три полипептидные цепи, соединенные дисульфидными мостиками. Фактор I в том виде, в каком он вырабатывается паренхиматозными клетками печени и поступает в кровь, называется фибриногеном А, в отличие от фибриногена В, который осаждается из плазмы витамином. Под действием тромбина фибриноген превращается в нерастворимый в крови фибриллярный белок — фибрин, основное вещество (субстрат) тромба (сгустка). В результате увеличения концентрации фибриногена в крови резко повышается вязкость крови, но не усиливается гемокоагуляция. Уменьшением количества фибриногена А ниже 1 г/л иногда обусловлены кровотечения только из-за недостатка фибриногена (гипофибриногенемия).

Гипо — и афибриногенемия (полное отсутствие фибриногена в крови) бывают врожденными и приобретенными. Встречается и дисфибриногенемия — состояние, когда под действием тромбина фибриноген крови не превращается в фибрин вследствие функциональной неполноценности молекулы фибриногена. Фибриноген под влиянием тромбина превращается в фибрин по типу протеолитического дробления молекулы фибриногена. Вначале тромбин отщепляет от молекулы фибриногена 2 пептида А, образуя дез-А-мономеры фибрина (неполноценные мономеры фибрина). Затем отщепляются 2 пептида В и возникают дез-АВ-мономеры, или полные мономеры фибрина.

Оставшаяся молекула фибриногена — фибрин-мономер. Эта молекула приобретает способность соединяться с себе подобными и образовывать фибрин-полимер, который представляет гель (или сгусток). Сборка мономеров фибрина проходит этапы формирования димеров, из которых при продольном и поперечном сшивании образуются полимеры фибрина — протофибриллы, а затем нити фибрина. Тромб из такого фибрина легко растворяется фибринолизином и потому не может обеспечить полноценный гемостаз. Это нередко бывает причиной кровоточивости и плохого заживления ран. Подобный фибрин называется растворимым (фибрин S, soluble). Полноценным, то есть устойчивым к фибринолизину, он может стать под действием фибриназы (фактора XIIIa). Образовавшийся фибрин называется нерастворимым фибрином (фибрин I, insoluble).

Фактор II— протромбин — относится к эуглобулинам. Под действием протромбиназы образуются a-, b- и g — тромбины. a — тромбин обладает сильной свертывающей активностью в отношении фибриногена, но быстро нейтрализуется антитромбином III. B -тромбин резистентен по отношению к гепарину. g — тромбин не имеет свертывающей активности, но ему присуще фибринолитическое действие.

Фактор II синтезируется в печени при участии витамина К. Если нарушается функция печени, концентрация протромбина в крови снижается. Уровень протромбина, или его функция, снижается при эндо- или экзогенной недостаточности витамина К, когда синтезируется неполноценный протромбин. Скорость свертывания крови нарушается лишь при уменьшении концентрации протромбина ниже 40 % фибринолиз.

Существенной особенностью факторов протромбинового комплекса является зависимость их активности от участия в их синтезе витамина К (рис.1).

Рисунок 1

При его участии вырабатываемые в печени факторы имеют гамма-карбоксигруппировки, которые осуществляют реакцию с отрицательными группами тромбопластина через кальциевые мостики. Такая реконфигурация неактивного фактора обеспечивает ему раскрытие собственного активного центра и таким образом происходит превращение их в активную форму.

Фактор III — тканевый тромбопластин (неактивная тканевая протромбиназа, апопротеин С—термостабильный липопротеид). Разрушается при 75 °С. Его много в легких, тканях мозга, сердца, кишечника, матки, в эндотелии. Он, в основном, участвует в локальном гемостазе. При контакте с плазменными факторами (VIIa, IV) способен активировать фактор Х (это внешний путь формирования протромбиназы). Из форменных элементов тканевый тромбопластин могут синтезировать только моноциты.

Фактор IV — ионы кальция — имеет первостепенное значение для активации протромбиназы и превращения протромбина в тромбин. Ускоряет фибриноген-фибриновую реакцию. Ионы кальция необходимы для взаимодействия факторов свертывания с фосфолипидной поверхностью клеток. У здоровых людей фактор IV определяется в концентрации 0,8—1,75 ммоль/л. Кальций способен связывать гепарин, благодаря чему свертывание крови ускоряется. Без кальция нарушается агрегация тромбоцитов и ретракция кровяного сгустка. Ионы кальция ингибируют фибринолиз.

Фактор V — проакселерин, лабильный фактор, или Ас-глобулин,— образуется в печени, но, в отличие от других печеночных факторов протромбинового комплекса (II, VII, IX и X), его синтез не зависит от витамина К. Проакцелерин плохо сохраняется в консервированной крови. Он необходим для образования внутренней (кровяной) протромбиназы, при этом заметно активирует фактор X, и для превращения протромбина в тромбин, когда в комплекс включаются фактор Ха, Са²⁺и фосфолипид. Во время свертывания крови фактор потребляется, как и фактор II, поэтому в сыворотке не обнаруживается. В случаях дефицита фактора V в различной степени нарушаются внешний и внутренний пути образования протромбиназы. Это выражается удлинением протромбинового времени (снижением протромбинового индекса). Тромбиновое время остается в пределах нормы.

Фактор VI — акселерин, или сывороточный Ас-глобулин, — активная форма фактора V. В связи с тем, что отдельным фактором признается только неактивная, профакторная, форма коагулянта, акселерин исключен из употребления и номенклатуры факторов свертывания.

Фактор VII — проконвертин, или конвертин, — синтезируется в печени при участии витамина К. Долго остается в стабилизированной крови, хорошо переносит нагревание, поэтому называется стабильным фактором. Факторы ХII, Ха, калликреин могут превращать фактор VII в VIIa. В основном способствуют образованию тканевой протромбиназы и превращению протромбина в тромбин. Фактор VII в циркулирующей крови активирует фактор X. Это действие усиливается после активации проконвертина тканевым тромбопластином. Врожденным недостатком фактора VII обусловлено развитие геморрагического диатеза. Фактор VII, подобно факторам ХIIа, XI, X, IX, IIа и калликреину, является сериновой протеазой с аргинин-эстеразной активностью.

Фактор VIII — антигемофильный глобулин А, или плазменный тромбопластический фактор А,— относится к сложным гликопротеидам. Место его синтеза точно не установлено. Доказан синтез фактора VIII в печени, селезенке, клетках эндотелия, лейкоцитах, почках. В крови этот фактор циркулирует в виде комплекса из трех субъединиц, обозначаемых VIII_K(коагулирующая единица), VIII-АГ (основной антигенный маркер) и VIII-фВ (фактор Виллебранда, связанный с VIII-АГ). VIII-фВ регулирует синтез коагулянтной части антигемофильного глобулина—VIII_K. При свертывании крови фактор VIII остается в неактивном состоянии.

Фактор IX — Кристмас-фактор, антигемофильный глобулин В, плазменный тромбопластиновый компонент (plasma thromboplastin component— РТС). Фактор IX образуется в печени, поэтому его содержание в крови больных гепатитами, циррозами печени уменьшено. В процессе свертывания крови фактор IX не потребляется и остается в сыворотке еще в более активном состоянии, чем в плазме. Его гемостатический уровень (25 %) достаточен для выполнения хирургических вмешательств.

Фактор Х — фактор Стюарта — Прауэра — гликопротеин с массой молекулы 54200—56000. Вырабатывается в печени в неактивном состоянии при участии витамина К и состоит из двух полипептидных цепей: тяжелой (с молекулярной массой 38000), на которой находится активный центр, и легкой — с остатком карбоксиглютаминовой кислоты, необходимой для присоединения к фосфолипидам. Уровень фактора Х в крови связан с протромбииовым временем. Так, если в крови фактора Х менее 1 %, то протромбиновое время будет более 90 с (при норме 12 — 14 с), если от 1 до 2 % — около 70 — 90 с, если же от 2 до 5 % — 40 — 70 с, а если от 5 до 10 % — 15 — 40 сек. Фактор Х трансформируется в Ха под действием солевых растворов с высокой ионной силой.

Для приобретенного или врожденного недостатка фактора Х характерно удлинение протромбинового времени. Вследствие врожденного недостатка фактора X, наследуемого по неполному аутосомному типу, возникает болезнь Стюарта — Прауэра, которая встречается как у мужчин, так и у женщин. Наклонность к кровоточивости определяется только у гомозиготных особей. Содержание фактора Х снижено в крови больных системным амилоидозом, миеломной болезнью, туберкулезом, с поражениями печени, недостатком витамина К, получающих непрямые антикоагулянты.

Фактор XI — РТА (plasma thromboplastin anticedent) — плазменный предшественник тромбопластина — гликопротеин с массой молекулы 160 000. В процессе свертывания крови не потребляется, поэтому обнаруживается в большом количестве в сыворотке. Активная форма этого фактора (ХIа) образуется при участии факторов ХIIа, Флетчера и Фитцджеральда — Фложе. Форма ХIа активирует фактор IX, который превращается в фактор IХа. Эта реакция осуществляется и трипсином в присутствии ионов кальция. Врожденная недостаточность фактора XI наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Эта недостаточность выявляется у мужчин и женщин. Кровоточивость в основном отмечается после травм и операций.

Фактор XII — фактор контакта Хагемана — соединение с массой молекулы 80 000. Фактор XII вырабатывается в неактивном состоянии. Место его синтеза не известно. В лабораторных условиях активируется при соприкосновении с поверхностью кварца и стекла, каолина, целита, асбеста, углекислого бария; а в организме — при контакте с кожей, волокнами коллагена, хондроитинсерной кислотой, мицеллами насыщенных жирных кислот, бактериальными липополисахаридами, содержащими радикалы жирных кислот, эндотоксином, адреналином и норадреналином.

Фактор Хагемана — “инициатор” внутрисосудистой коагуляции, активирует прекалликреины плазмы, которые превращаются в ферменты калликреины, освобождающие кинины, служит активатором фибринолиза. Калликреин активирует фактор XII в 10 раз сильнее, чем плазмин и фактор ХIа. В жидкой среде фактор Флетчера оказывается наиболее важным активатором фактора Хагемана. В крови есть ингибитор активного фактора Хагемана. Врожденный дефицит фактора XII наследуется по аутосомно-рецессивному типу. У больных с недостатком фактора XII в коагулограмме резко удлиняется время свертывания крови.

Фактор XIII — фибринстабилизирующий фактор, фибриназа, фактор Лаки — Лоранда — а₂-гликопротеид с массой молекулы 300 000 — 340 000. Определяется в сосудистой стенке, тромбоцитах, эритроцитах, почках, легких, мышцах, плаценте. В плазме находится в виде профермента, соединенного с фибриногеном. Фактор XIII под влиянием тромбина превращается в активную форму (XIIIa).

Фактор Флетчера — плазменный прекалликреин, участвующий в реакциях коагуляции в контактной фазе. Если фактора Флетчера нет в организме, нарушается общее время свертывания, хотя факторы I—XIII содержатся в крови в пределах нормы. Фактор Флетчера активирует факторы VII и IX. Тем самым он связывает внутреннюю и внешнюю системы активации фактора X. Прекалликреин трансформируется в калликреин под влиянием фактора XIIa. Дефицит фактора Флетчера, подобно недостатку фактора Хагемана, клинически ничем не проявляется.

Фактор Фитцджеральда (Фитцджеральда — Фложе) — высокомолекулярный кининоген плазмы (ВМ-кининоген), который переводится калликреином в кинин и участвует в активации фактора XI, ускоряя действие на последний фактора XIIa. В процессе свертывания крови этот фактор не потребляется. Его активность не снижается под влиянием непрямых антикоагулянтов. Если фактора Фитцджеральда нет в организме, нарушается активация внутренней системы каолином. Недостаток фактора Фитцджеральда обнаруживается у больных случайно, потому что у них не бывает геморрагического диатеза.

Фактор Виллебранда (VIII:FW, или VIII:фВ) — крупномолекулярный компонент фактора VIII с молекулярной массой 1 500000—2000000, вырабатывается в эндотелии, выделяется в кровоток, в котором объединяется с коагуляционной частью фактора VIII, образуя полноценный 2-молекулярный комплекс — фактор VIII свертывания, или антигемофильный глобулин А. Часть фактора Виллебранда из эндотелия перемещается в субэндотелий и соединяется там с коллагеновыми волокнами и микрофибриллами, в которых находятся центры для связывания фактора Виллебранда.

Все факторы организованы в систему, условно поделенную на внешний и внутренний путь формирования протромбина и тромбина (рис.2). Она имеет каскадное построение, что означает как многократное усиление ответа на первичный сигнал, так и строгую последовательность течения всего цикла реакций, когда продукт одной реакции служит катализатором другой (рис. 2).

Рисунок 2. Схема свертывания крови

Условно выделены “Внешний путь” образования тромбина, имеющий защитный характер при травме сосуда и “Внутренний путь”, который имеет многопричинную активацию и поэтому любые патологические состояния могут дать ему пусковой импульс.

Основным источником фосфолипидов для внешнего пути является тканевый тромбопластин — фосфолипопротеин, смешивающий с кровью при травме. Белковыми участниками внешнего процесса являются факторы VII, IX, X и II (протромбин).

Основным источником фосфолипидов внутреннего пути являются тромбоциты и эндотелиоциты. Активаторами белковых участников этого пути — факторы XII и XI являются чужеродные поверхности, циркулирующие иммунокомплексы, калликреин-кининовая система, токсины, антифосфолипидные антитела и т.д. Независимо от начальной фазы оба пути затем вливаются в общий каскад, катализируемый факторами VIII и V.

Финальным этапом является превращение протромбина в тромбин с последующей этапной полимеризацией фибриногена. Как внешний, так и внутренний путь образования тромбина могут быть спровоцированы взаимодействием с измененной эндотелиальной выстилкой (рис.3).

Рисунок 3

Нарушение физической целостности или биохимического состояния участка эндотелия приводит к превращению атромбогенного сосуда в очаг тромбообразования через адгезию и агрегацию тромбоцитов и дополнительных порций образования тромбина. Однако этот процесс небеспеределен, несмотря на известную избыточность всех факторов свертывания, и останавливается он реакцией тромбина с тромбомодулином, имеющимся на неповрежденных участках эндотелия (рис.4). Особенно важным здесь является снижение активности факторов V и VIII через угнетение их протеином — С и протеином — S, активированных тромбомодулином, и снижение агрегации тромбоцитов.

Рисунок 4

Исключительно важной функцией не только в гемостазе, но и во всем гомеостазе наделен фактор XII (рис.5), играющий роль передающего механизма от системы свертывания к калликреин-кининовой системе, системам комплемента и фибринолиза.

Рисунок 5

В свою очередь появление брадикинина в какой-либо из зон сосудистого русла приводит к запуску системы свертывания по внутреннему пути через активацию фактора XII и фосфолипиды мембран агрегирующих тромбоцитов (рис.6). При этом также активируются системы комплемента и фибринолиза. Такое развитие событий в системе свертывания крови контролирует антитромбиновая система своими главными компонентами — ATIII и эндогенным гепарином.

Рисунок 6

Антитромбиновая активность крови представляется как система “плавающих ловушек” исключительно на тромбин. Если главный активатор свертывания еще только должен появиться в крови в результате каскада превращений, то антитромбин III всегда находится в кровотоке и его функция рассчитана на связывание активированного протромбина — т.е. тромбина (рис.7).

Рисунок 7

Несмотря на то, что в крови есть и другие сериновые протеазы-факторы свертывания – антитромбин III их не блокирует до тех пор, пока он не провзаимодействует с гепарином, который в небольших количествах (примерно 0,12-0,15 Ед./мл) всегда есть в кровотоке.

Сильным угнетающим действием на систему комплемента, а через нее на тучные клетки и систему фибринолиза обладает комплекс АТIII-гепарин. Снижение антикоагулянта в крови приводит к снижению прессорной функции антитромбиновой системы практически на все факторы свертывания и снижает сопротивляемость системы свертывания активирующему воздействию со стороны других систем.

Если образование фибрина произошло, то в организме активируется тромбином через фактор XIIa фибринолитическая система. При этом из неактивного предшественника — плазминогена возникает фермент плазмин.

Ограничение литического действия образованного плазмина его ингибиторами возможно только до взаимодействия с субстратом, т.е. в свободном виде. Поэтому в естественных условиях растворение фибринового сгустка протекает в его толще, (изнутри кнаружи), куда нет свободного доступа антиплазминам и макроглобулинам и это существенно ограничивает эффект эмболизма лизирующегося сгустка в норме.

Тромбоциты, или кровяные пластинки – плоские клетки неправильной округлой формы диаметром 2 – 5 мкм. Главной функцией тромбоцитов является участие в гемостазе. Тромбоциты способны прилипать к чужеродной поверхности (адгезия), а также склеиваться между собой (агрегация) под влиянием разнообразных причин. Тромбоциты продуцируют и выделяют ряд биологически активных веществ: серотонин, адреналин, норадреналин, а также вещества, получившие название пластинчатых (тромбоцитарных) факторов свертывания крови (тромбоциты содержат 11 факторов свертывания пластинок).

  Тромбоцитарные факторы

Фактор 1 — тромбоцитарный акцелератор-глобулин, идентичен фактору V Фактор 2 – акцелератор тромбина, фибринопластический фактор (ускоряет превращение фибриногена) Фактор 3 — тромбоцитарный тромбопластин, частичный тромбопластин Фактор 4 — антигепариновый фактор Фактор 5 – свертываемый фактор (иммунологически идентичен фибриногену) Фактор 6 — тромбостенин Фактор 7 — тромбоцитарный котромбопластин Фактор 8 — антифибринолизин Фактор 9 — фибринстабилизирующий фактор, по действию соответствует фактору XIII Фактор 10 — 5-гидрокситриптамин, серотонин Фактор 11 – аденозиндифосфат (АДФ)

Фактор 1 представляет собой адсорбированный на поверхности тромбоцитов проакцелерин, или Ас-глобулин. С тромбоцитами связано около 5% всего проакцелерина крови.

Фактор 3 (тромбопластический) – один из важнейших компонентов свертывающей системы крови, необходимый, вместе с рядом факторов плазмы, для образования тромбина из протромбина.

Фактор 4 (антигепариновый) тормозит антитромбопластиновое и антитромбиновое действие гепарина связывая его и, тем самым ускоряет процесс гемокоагуляции. Кроме того, он активно участвует в агрегации тромбоцитов.

Фактор 5 (свертывающий), или фибриноген, определяет адгезию(клейкость) и агрегацию(скучивание) тромбоцитов.

Фактор 6 (тромбостенин) участвует в процессе ретракции фибрина, очень лабилен, обладает АТФ-азной активностью. Освобождается при склеивании и разрушении тромбоцитов в результате изменения физико-химических свойств поверхностных мембран.

Фактор 10 (сосудосуживающий) представляет собой серотонин, адсорбируемый тромбоцитами из крови. Это соединение суживает поврежденные сосуды и уменьшает кровопотерю.

Фактор 11 (агрегации) – по химической природе является АДФ и обеспечивает скучивание тромбоцитов в поврежденном сосуде. Помимо АДФ эту же задачу выполняет тромбоксан, который является самым мощным стимулятором агрегации. В эндотелии сосудов находится простациклин – самый мощный ингибитор агрегации. Баланс между этими веществами определяет скучивание кровяных пластинок.

Тромбоциты способны к передвижению за счет образования псевдоподий и фагоцитозу инородных тел, вирусов, иммунных комплексов, тем самым, выполняя защитную функцию. Тромбоциты содержат большое количество серотонина и гистамина, которые влияют на величину просвета и проницаемость капилляров, определяя тем самым состояние гистогематических барьеров.

Факторы свертывания.

В свертывающую систему входят около 15 веществ (факторов) свертывания, содержащихся в плазме (табл.1). По своей природе они относятся к белкам — протеазам и неферментным белкам. Неотъемлемым фактором свертывания являются ионы кальция и третий тромбоцитарный фактор.

Факторы свертывания крови вырабатываются организмом в неактивном состоянии. Если факторы из неактивных (проферментов) становятся активными ферментами, к их обозначению добавляется буква “а” (например, Х — неактивная форма фактора свертывания X, Ха- его активная форма). Если активным действием начинает обладать один из фрагментов фактора, к нему тоже добавляется буква “а”.

Физиологически активные вещества, принимающие участие в свертывании крови и находящиеся в плазме, называются плазменными факторами свертывания крови. Они обозначаются римскими цифрами в порядке их хронологического открытия. Некоторые из факторов имеют название, связанное с фамилией больного, у которого впервые обнаружен дефицит соответствующего фактора. К плазменным факторам свертывания крови относятся: Iф – фибриноген, IIф – протромбин, IIIф – тканевой тромбопластин, IVф – ионы кальция, Vф – Ас-глобулин (ассеlеrаnсе – ускоряющий), или проакцелерин, VIф – исключен из номенклатуры, VIIф – проконвертин, VIIIф – антигемофильный глобулин А, IXф – антигемофильный глобулин В, или фактор Кристмаса, Xф – фактор Стюарта – Прауэра, XIф – плазменный предшественник тромбопластина, или антигемофильный глобулин С, XIIф – контактный фактор, или фактор Хагемана, XIIIф – фибринстабилизирующий фактор, или фибриназа, XIVф – фактор Флетчера (прокалликреин), XVф – фактор Фитцджеральда – Фложе (высокомолекулярный кининоген – ВМК).

Большинство плазменных факторов свертывания крови образуется в печени. Для синтеза некоторых из них (II, VII, IX, X) необходим витамин К, содержащийся в растительной пище и синтезируемый микрофлорой кишечника. При недостатке или снижении активности факторов свертывания крови может наблюдаться патологическая кровоточивость. Это может происходить при тяжелых и дегенеративных заболеваниях печени, при недостаточности витамина К. Витамин К является жирорастворимым витамином, поэтому его дефицит может обнаружиться при угнетении всасывания жиров в кишечнике, например при снижении желчеобразования. Эндогенный дефицит витамина К наблюдается также при подавлении кишечной микрофлоры антибиотиками. Ряд заболеваний, при которых имеется дефицит плазменных факторов, носит наследственный характер. Примером являются различные формы гемофилии, которыми болеют только мужчины, но передают их женщины.

Международная номенклатура факторов свертывания крови

Название фактора	Количество в 1 мл крови (активность)	Достаточный для гемостаза минимум	Период полужизни	Избыток
I. Фибриноген	300 (170-450) мг	50 мг	100 ч.	3-6 раз
II. Протромбин	200мкг/70-130%	80 мкг/40%	72 — 96 ч.	2-3 раза
III. Тромбопластин	—	—	—	—
IV. Ионы Са++	0,8 — 1,32 ммоль/л	—	—	—
V. АС-глобулин	25мкг/80-110%	2,5-4мкг/10-15%	12 — 15 ч.	8-10раз
VII. Проконвертин	2 мкг/ 70-130%	0,2 мкг / 10%	2 — 6 ч.	10 раз
VIII. Антигемофильныйглобулин	50мкг/ 80-120%	5-7мкг/ 10-15%	?	3-5 раз
IX. Кристмас-фактор	3-4 мкг/ 70-130%	4-6мкг / 20-30%	20 — 30 ч.	4-5 раз
X. фактор Стюарта-Прауэра	6-8 мкг/ 70-140%	0,15мкг/ 20%	20 — 40 ч.	5 раз
XI. Предшественник тромбопластина	7 мкг/ 70-130%	15 мкг/ 15-20%	10 — 20 ч.	4-5 раз
XII. фактор Хагеманна	40 мкг	не установлено	50 — 70 ч.	неизв.
XIII. Фибриназа Фибринстабилизирующий фактор.	не установлено	10%	100 ч.	10 раз
Витамин «К»- зависимые факторы: II, VII, IX, X.
Чувствительные к тромбину факторы: I, V, VIII, XIII.
Факторы контакта: XII, XI, BM-кининоген, прекалликреин.
Факторы-сериновые протеазы: XII,XI,X,IX, X, VII, II, Плазмин

Фактор I — фибриноген — гликопротеин с молекулярной массой около 340000 дальтон, состоящий из 2946 последовательных аминокислот, и представляет собой димер, в каждой единице которого содержатся три полипептидные цепи, соединенные дисульфидными мостиками. Фактор I в том виде, в каком он вырабатывается паренхиматозными клетками печени и поступает в кровь, называется фибриногеном А, в отличие от фибриногена В, который осаждается из плазмы витамином К (производным  — нафтохинона). Под действием тромбина фибриноген превращается в нерастворимый в крови фибриллярный белок — фибрин, основное вещество (субстрат) тромба (сгустка). В результате увеличения концентрации фибриногена в крови резко повышается вязкость крови, но не усиливается гемокоагуляция. Уменьшением количества фибриногена А ниже 1 г/л иногда обусловлены кровотечения только из-за недостатка фибриногена (гипофибриногенемия). Гипо — и афибриногенемия (полное отсутствие фибриногена в крови) бывают врожденными и приобретенными. Встречается и дисфибриногенемия — состояние, когда под действием тромбина фибриноген крови не превращается в фибрин вследствие функциональной неполноценности молекулы фибриногена. Фибриноген под влиянием тромбина превращается в фибрин по типу протеолитического дробления молекулы фибриногена. Вначале тромбин отщепляет от молекулы фибриногена 2 пептида А, образуя дез-А-мономеры фибрина (неполноценные мономеры фибрина). Затем отщепляются 2 пептида В и возникают дез-АВ-мономеры, или полные мономеры фибрина. Оставшаяся молекула фибриногена — фибрин-мономер. Эта молекула приобретает способность соединяться с себе подобными и образовывать фибрин-полимер, который представляет гель (или сгусток). Сборка мономеров фибрина проходит этапы формирования димеров, из которых при продольном и поперечном сшивании образуются полимеры фибрина — протофибриллы, а затем нити фибрина. Тромб из такого фибрина легко растворяется фибринолизином и потому не может обеспечить полноценный гемостаз. Это нередко бывает причиной кровоточивости и плохого заживления ран. Подобный фибрин называется растворимым (фибрин S, soluble). Полноценным, то есть устойчивым к фибринолизину, он может стать под действием фибриназы (фактора XIIIa). Образовавшийся фибрин называется нерастворимым фибрином (фибрин I, insoluble).

Фактор II— протромбин — относится к эуглобулинам. Под действием протромбиназы образуются -, - и  — тромбины.  — тромбин обладает сильной свертывающей активностью в отношении фибриногена, но быстро нейтрализуется антитромбином III.  -тромбин резистентен по отношению к гепарину.  — тромбин не имеет свертывающей активности, но ему присуще фибринолитическое действие. Фактор II синтезируется в печени при участии витамина К. Если нарушается функция печени, концентрация протромбина в крови снижается. Уровень протромбина, или его функция, снижается при эндо- или экзогенной недостаточности витамина К, когда синтезируется неполноценный протромбин. Скорость свертывания крови нарушается лишь при уменьшении концентрации протромбина ниже 40 %. фибринолиз.

Существенной особенностью факторов протромбинового комплекса является зависимость их активности от участия в их синтезе витамина К (рис.1).

Рисунок 1.

При его участии вырабатываемые в печени факторы имеют гамма-карбоксигруппировки, которые осуществляют реакцию с отрицательными группами тромбопластина через кальциевые мостики. Такая реконфигурация неактивного фактора обеспечивает ему раскрытие собственного активного центра и таким образом происходит превращение их в активную форму.

Фактор III — тканевый тромбопластин (неактивная тканевая протромбиназа, апопротеин С—термостабильный липопротеид). Разрушается при 75 °С. Его много в легких, тканях мозга, сердца, кишечника, матки, в эндотелии. Он, в основном, участвует в локальном гемостазе. При контакте с плазменными факторами (VIIa, IV) способен активировать фактор Х (это внешний путь формирования протромбиназы). Из форменных элементов тканевый тромбопластин могут синтезировать только моноциты.

Фактор IV — ионы кальция — имеет первостепенное значение для активации протромбиназы и превращения протромбина в тромбин. Ускоряет фибриноген-фибриновую реакцию. Ионы кальция необходимы для взаимодействия факторов свертывания с фосфолипидной поверхностью клеток. У здоровых людей фактор IV определяется в концентрации 0,8—1,75 ммоль/л. Кальций способен связывать гепарин, благодаря чему свертывание крови ускоряется. Без кальция нарушается агрегация тромбоцитов и ретракция кровяного сгустка. Ионы кальция ингибируют фибринолиз.

Фактор V — проакселерин, лабильный фактор, или Ас-глобулин,— образуется в печени, но, в отличие от других печеночных факторов протромбинового комплекса (II, VII, IX и X), его синтез не зависит от витамина К. Проакцелерин плохо сохраняется в консервированной крови. Он необходим для образования внутренней (кровяной) протромбиназы, при этом заметно активирует фактор X, и для превращения протромбина в тромбин, когда в комплекс включаются фактор Ха, Са²⁺и фосфолипид. Во время свертывания крови фактор потребляется, как и фактор II, поэтому в сыворотке не обнаруживается. В случаях дефицита фактора V в различной степени нарушаются внешний и внутренний пути образования протромбиназы. Это выражается удлинением протромбинового времени (снижением протромбинового индекса). Тромбиновое время остается в пределах нормы.

Фактор VI — акселерин, или сывороточный Ас-глобулин, — активная форма фактора V. В связи с тем, что отдельным фактором признается только неактивная, профакторная, форма коагулянта, акселерин исключен из употребления и номенклатуры факторов свертывания.

Фактор VII — проконвертин, или конвертин, — синтезируется в печени при участии витамина К. Долго остается в стабилизированной крови, хорошо переносит нагревание, поэтому называется стабильным фактором. Факторы ХII, Ха, калликреин могут превращать фактор VII в VIIa. В основном способствуют образованию тканевой протромбиназы и превращению протромбина в тромбин. Фактор VII в циркулирующей крови активирует фактор X. Это действие усиливается после активации проконвертина тканевым тромбопластином. Врожденным недостатком фактора VII обусловлено развитие геморрагического диатеза. Фактор VII, подобно факторам ХIIа, XI, X, IX, IIа и калликреину, является сериновой протеазой с аргинин-эстеразной активностью.

Фактор VIII — антигемофильный глобулин А, или плазменный тромбопластический фактор А,— относится к сложным гликопротеидам. Место его синтеза точно не установлено. Доказан синтез фактора VIII в печени, селезенке, клетках эндотелия, лейкоцитах, почках. В крови этот фактор циркулирует в виде комплекса из трех субъединиц, обозначаемых VIII_K(коагулирующая единица), VIII-АГ (основной антигенный маркер) и VIII-фВ (фактор Виллебранда, связанный с VIII-АГ). VIII-фВ регулирует синтез коагулянтной части антигемофильного глобулина—VIII_K. При свертывании крови фактор VIII остается в неактивном состоянии.

Фактор IX — Кристмас-фактор, антигемофильный глобулин В, плазменный тромбопластиновый компонент(plasma thromboplastin component— РТС). Фактор IX образуется в печени, поэтому его содержание в крови больных гепатитами, циррозами печени уменьшено. В процессе свертывания крови фактор IX не потребляется и остается в сыворотке еще в более активном состоянии, чем в плазме. Его гемостатический уровень (25 %) достаточен для выполнения хирургических вмешательств.

Фактор Х — фактор Стюарта — Прауэра — гликопротеин с массой молекулы 54200—56000. Вырабатывается в печени в неактивном состоянии при участии витамина К и состоит из двух полипептидных цепей: тяжелой (с молекулярной массой 38000), на которой находится активный центр, и легкой — с остатком карбоксиглютаминовой кислоты, необходимой для присоединения к фосфолипидам. Уровень фактора Х в крови связан с протромбииовым временем. Так, если в крови фактора Х менее 1 %, то протромбиновое время будет более 90 с (при норме 12 — 14 с), если от 1 до 2 % — около 70 — 90 с, если же от 2 до 5 % — 40 — 70 с, а если от 5 до 10 % — 15 — 40 сек. Фактор Х трансформируется в Ха под действием солевых растворов с высокой ионной силой. Для приобретенного или врожденного недостатка фактора Х характерно удлинение протромбинового времени. Вследствие врожденного недостатка фактора X, наследуемого по неполному аутосомному типу, возникает болезнь Стюарта — Прауэра, которая встречается как у мужчин, так и у женщин. Наклонность к кровоточивости определяется только у гомозиготных особей. Содержание фактора Х снижено в крови больных системным амилоидозом, миеломной болезнью, туберкулезом, с поражениями печени, недостатком витамина К, получающих непрямые антикоагулянты.

Фактор XI — РТА (plasma thromboplastin anticedent) — плазменный предшественник тромбопластина — гликопротеин с массой молекулы 160 000. В процессе свертывания крови не потребляется, поэтому обнаруживается в большом количестве в сыворотке. Активная форма этого фактора (ХIа) образуется при участии факторов ХIIа, Флетчера и Фитцджеральда — Фложе. Форма ХIа активирует фактор IX, который превращается в фактор IХа. Эта реакция осуществляется и трипсином в присутствии ионов кальция. Врожденная недостаточность фактора XI наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Эта недостаточность выявляется у мужчин и женщин. Кровоточивость в основном отмечается после травм и операций. Фактор XII — фактор контакта Хагемана — соединение с массой молекулы 80 000. Фактор XII вырабатывается в неактивном состоянии. Место его синтеза не известно. В лабораторных условиях активируется при соприкосновении с поверхностью кварца и стекла, каолина, целита, асбеста, углекислого бария; а в организме — при контакте с кожей, волокнами коллагена, хондроитинсерной кислотой, мицеллами насыщенных жирных кислот, бактериальными липополисахаридами, содержащими радикалы жирных кислот, эндотоксином, адреналином и норадреналином. Фактор Хагемана — “инициатор” внутрисосудистой коагуляции, активирует прекалликреины плазмы, которые превращаются в ферменты калликреины, освобождающие кинины, служит активатором фибринолиза. Калликреин активирует фактор XII в 10 раз сильнее, чем плазмин и фактор ХIа. В жидкой среде фактор Флетчера оказывается наиболее важным активатором фактора Хагемана. В крови есть ингибитор активного фактора Хагемана. Врожденный дефицит фактора XII наследуется по аутосомно-рецессивному типу. У больных с недостатком фактора XII в коагулограмме резко удлиняется время свертывания крови.

Фактор XIII — фибринстабилизирующий фактор, фибриназа, фактор Лаки — Лоранда — ₂-гликопротеид с массой молекулы 300 000 — 340 000. Определяется в сосудистой стенке, тромбоцитах, эритроцитах, почках, легких, мышцах, плаценте. В плазме находится в виде профермента, соединенного с фибриногеном. Фактор XIII под влиянием тромбина превращается в активную форму (XIIIa). В крови здоровых людей его содержится 80 — 120% (сгусток растворяется за 50—100 с). 10% фибриназы обеспечивают полноценный гемостаз, 2% этого фактора достаточны для остановки кровотечения. Активность фактора XIII хорошо сохраняется при —20 °С. При комнатной температуре активность фермента падает в течение 2—3 дней. В результате прогревания плазмы или сыворотки до 60 °С фибриназа инактивируется за 10 мин. В инкубируемых растворах фибриногена при 40 °С фибриназа разрушается в течение 3 ч. Тромбы, образовавшиеся в присутствии фибриназы, очень медленно подвергаются лизису. Если активность фактора XIII снижается, свертки очень быстро распадаются, даже когда фибринолитическая активность крови нормальная. Установлено, что снижение активности фибриназы сопровождается уменьшением адгезивности и агрегации кровяных пластинок, и, наоборот — при повышении активности фибриназы эти свойства тромбоцитов повышаются. У больных с тромбоэмболическими осложнениями, атеросклерозом, у оперированных, родильниц, после введения адреналина, глюкокортикоидов, питуитрина активность фибриназы повышена, а у больных С-авитаминозом, лучевой болезнью, лейкозом, циррозами, лимфомой, у перенесших адреналэктомию, после приема непрямых антикоагулянтов ее активность снижена.

Фактор Флетчера — плазменный прекалликреин, участвующий в реакциях коагуляции в контактной фазе. Если фактора Флетчера нет в организме, нарушается общее время свертывания, хотя факторы I—XIII содержатся в крови в пределах нормы. Фактор Флетчера активирует факторы VII и IX. Тем самым он связывает внутреннюю и внешнюю системы активации фактора X. Прекалликреин трансформируется в калликреин под влиянием фактора XIIa. Дефицит фактора Флетчера, подобно недостатку фактора Хагемана, клинически ничем не проявляется.

Фактор Фитцджеральда (Фитцджеральда — Фложе) — высокомолекулярный кининоген плазмы (ВМ-кининоген), который переводится калликреином в кинин и участвует в активации фактора XI, ускоряя действие на последний фактора XIIa. В процессе свертывания крови этот фактор не потребляется. Его активность не снижается под влиянием непрямых антикоагулянтов. Если фактора Фитцджеральда нет в организме, нарушается активация внутренней системы каолином. Недостаток фактора Фитцджеральда обнаруживается у больных случайно, потому что у них не бывает геморрагического диатеза.

Фактор Виллебранда (VIII:FW, или VIII:фВ) — крупномолекулярный компонент фактора VIII с молекулярной массой 1 500000—2000000, вырабатывается в эндотелии, выделяется в кровоток, в котором объединяется с коагуляционной частью фактора VIII, образуя полноценный 2-молекулярный комплекс — фактор VIII свертывания, или антигемофильный глобулин А. Часть фактора Виллебранда из эндотелия перемещается в субэндотелий и соединяется там с коллагеновыми волокнами и микрофибриллами, в которых находятся центры для связывания фактора Виллебранда.

Все факторы организованы в систему, условно поделенную на внешний и внутренний путь формирования протромбина и тромбина (рис.2). Она имеет каскадное построение, что означает как многократное усиление ответа на первичный сигнал, так и строгую последовательность течения всего цикла реакций, когда продукт одной реакции служит катализатором другой (рис. 2).

Рисунок 2. Схема свертывания крови

Условно выделены “Внешний путь” образования тромбина, имеющий защитный характер при травме сосуда и “Внутренний путь”, который имеет многопричинную активацию и поэтому любые патологические состояния могут дать ему пусковой импульс. Основным источником фосфолипидов для внешнего пути является тканевый тромбопластин — фосфолипопротеин, смешивающий с кровью при травме. Белковыми участниками внешнего процесса являются факторы VII, IX, X и II (протромбин). Основным источником фосфолипидов внутреннего пути являются тромбоциты и эндотелиоциты. Активаторами белковых участников этого пути — факторы XII и XI являются чужеродные поверхности, циркулирующие иммунокомплексы, калликреин-кининовая система, токсины, антифосфолипидные антитела и т.д. Независимо от начальной фазы оба пути затем вливаются в общий каскад, катализируемый факторами VIII и V. Финальным этапом является превращение протромбина в тромбин с последующей этапной полимеризацией фибриногена. Как внешний, так и внутренний путь образования тромбина могут быть спровоцированы взаимодействием с измененной эндотелиальной выстилкой (рис.3).

Рисунок 3.

Нарушение физической целостности или биохимического состояния участка эндотелия приводит к превращению атромбогенного сосуда в очаг тромбообразования через адгезию и агрегацию тромбоцитов и дополнительных порций образования тромбина. Однако этот процесс небеспеределен, несмотря на известную избыточность всех факторов свертывания, и останавливается он реакцией тромбина с тромбомодулином, имеющимся на неповрежденных участках эндотелия (рис.4). Особенно важным здесь является снижение активности факторов V и VIII через угнетение их протеином — С и протеином — S, активированных тромбомодулином, и снижение агрегации тромбоцитов.

Рисунок 4.

Исключительно важной функцией не только в гемостазе, но и во всем гомеостазе наделен фактор XII (рис.5), играющий роль передающего механизма от системы свертывания к калликреин-кининовой системе, системам комплемента и фибринолиза.

Рисунок 5. В свою очередь появление брадикинина в какой-либо из зон сосудистого русла приводит к запуску системы свертывания по внутреннему пути через активацию фактора XII и фосфолипиды мембран агрегирующих тромбоцитов (рис.6). При этом также активируются системы комплемента и фибринолиза. Такое развитие событий в системе свертывания крови контролирует антитромбиновая система своими главными компонентами — ATIII и эндогенным гепарином.

Рисунок 6.

Антитромбиновая активность крови представляется как система “плавающих ловушек” исключительно на тромбин. Если главный активатор свертывания еще только должен появиться в крови в результате каскада превращений, то антитромбин III всегда находится в кровотоке и его функция рассчитана на связывание активированного протромбина — т.е. тромбина (рис.7).

Рисунок 7.  

Несмотря на то, что в крови есть и другие сериновые протеазы-факторы свертывания – антитромбин III их не блокирует до тех пор, пока он не провзаимодействует с гепарином, который в небольших количествах (примерно 0,12-0,15 Ед./мл) всегда есть в кровотоке.

Сильным угнетающим действием на систему комплемента, а через нее на тучные клетки и систему фибринолиза обладает комплекс АТIII-гепарин. Снижение антикоагулянта в крови приводит к снижению прессорной функции антитромбиновой системы практически на все факторы свертывания и снижает сопротивляемость системы свертывания активирующему воздействию со стороны других систем.

Если образование фибрина произошло, то в организме активируется тромбином через фактор XIIa фибринолитическая система. При этом из неактивного предшественника — плазминогена возникает фермент плазмин.

Ограничение литического действия образованного плазмина его ингибиторами возможно только до взаимодействия с субстратом, т.е. в свободном виде. Поэтому в естественных условиях растворение фибринового сгустка протекает в его толще, (изнутри кнаружи), куда нет свободного доступа антиплазминам и макроглобулинам и это существенно ограничивает эффект эмболизма лизирующегося сгустка в норме.  

Тромбоциты, или кровяные пластинки – плоские клетки неправильной округлой формы диаметром 2 – 5 мкм. Тромбоциты человека не имеют ядер. Количество тромбоцитов в крови человека составляет 180 – 320х10’/л, или 180 000 – 320 000 в 1 мкл. Вырабатываются мегакариоцитами костного мозга. Средняя продолжительность жизни тромбоцитов в норме в пределах 6,9 ± 0,3 дня. Главной функцией тромбоцитов является участие в гемостазе. Тромбоциты способны прилипать к чужеродной поверхности (адгезия), а также склеиваться между собой (агрегация) под влиянием разнообразных причин. Тромбоциты продуцируют и выделяют ряд биологически активных веществ: серотонин, адреналин, норадреналин, а также вещества, получившие название пластинчатых (тромбоцитарных) факторов свертывания крови (тромбоциты содержат 11 факторов свертывания пластинок).

  Тромбоцитарные факторы

Фактор 1 — тромбоцитарный акцелератор-глобулин, идентичен фактору V Фактор 2 – акцелератор тромбина, фибринопластический фактор (ускоряет превращение фибриногена) Фактор 3 — тромбоцитарный тромбопластин, частичный тромбопластин Фактор 4 — антигепариновый фактор Фактор 5 – свертываемый фактор (иммунологически идентичен фибриногену) Фактор 6 — тромбостенин Фактор 7 — тромбоцитарный котромбопластин Фактор 8 — антифибринолизин Фактор 9 — фибринстабилизирующий фактор, по действию соответствует фактору XIII Фактор 10 — 5-гидрокситриптамин, серотонин Фактор 11 – аденозиндифосфат (АДФ)

Фактор 1 представляет собой адсорбированный на поверхности тромбоцитов проакцелерин, или Ас-глобулин. С тромбоцитами связано около 5% всего проакцелерина крови.

Фактор 3 (тромбопластический) – один из важнейших компонентов свертывающей системы крови, необходимый, вместе с рядом факторов плазмы, для образования тромбина из протромбина.

Фактор 4 (антигепариновый) тормозит антитромбопластиновое и антитромбиновое действие гепарина связывая его и, тем самым ускоряет процесс гемокоагуляции. Кроме того, он активно участвует в агрегации тромбоцитов.

Фактор 5 (свертывающий), или фибриноген, определяет адгезию(клейкость) и агрегацию(скучивание) тромбоцитов.

Фактор 6 (тромбостенин) участвует в процессе ретракции фибрина, очень лабилен, обладает АТФ-азной активностью. Освобождается при склеивании и разрушении тромбоцитов в результате изменения физико-химических свойств поверхностных мембран.

Фактор 10 (сосудосуживающий) представляет собой серотонин, адсорбируемый тромбоцитами из крови. Это соединение суживает поврежденные сосуды и уменьшает кровопотерю.

Фактор 11 (агрегации) – по химической природе является АДФ и обеспечивает скучивание тромбоцитов в поврежденном сосуде. Помимо АДФ эту же задачу выполняет тромбоксан, который является самым мощным стимулятором агрегации. В эндотелии сосудов находится простациклин – самый мощный ингибитор агрегации. Баланс между этими веществами определяет скучивание кровяных пластинок.

Тромбоциты способны к передвижению за счет образования псевдоподий и фагоцитозу инородных тел, вирусов, иммунных комплексов, тем самым, выполняя защитную функцию. Тромбоциты содержат большое количество серотонина и гистамина, которые влияют на величину просвета и проницаемость капилляров, определяя тем самым состояние гистогематических барьеров.

Тромбоциты находятся в кровотоке в виде активированных и неактивированных форм. В крови они находятся в плазменном слое, часть из них — вблизи эндотелия. Гистохимически во внешней оболочке обнаружены гликопротеины, часть из которых специфична только для тромбоцитов(I, II, III, IV, V).

Кроме гликопротеиновых рецепторов на тромбоцитарной мембране есть рецепторы к агонистам: тромбину, АДФ, фибриногену, коллагену, простагландинам, серотонину, Fc-фрагменту иммуноглобулина, компонентам комплемента, инсулину. На тромбоците есть и  — адренорецепторы.

Одним из важнейших клеточных эффектов в системе гемостаза является реакционная способность тромбоцитов к образованию агрегатов и адгезии к чужеродным поверхностям. При контакте с коллагеном субэндотелия поврежденного сосуда тромбоциты адгезируют к нему через белковые мостики — фактор VIII, образуя однослойную выстилку, к которой из истекающей крови налипают другие тромбоциты. Этот эффект носит название агрегация. В процессах адгезии( слипание тромбоцитов) и агрегации участвуют биологически активные вещества, выделяющиеся из тромбоцитов и из стенок кровеносных сосудов, а также поступающие сюда с кровью.

Факторы свертывания крови

В свертывании крови принимают участие 21 белок плазмы крови – эти белки называют факторами свертывания крови. Части из них в порядке открытия присвоены номера, обозначенные римскими цифрами. Большая часть факторов свертывания в норме циркулирует в крови в виде проферментов. Активация проферментов в фермент осуществляется путем ограниченного протеолиза, т.е. отщепления небольшого пептида, блокирующего активный центр фермента. Все активные факторы свертывания — сериновые протеазы — ферменты, в состав активного центра которых входит аминокислота серин.   

Фибриноген (фактор I свертывания крови) состоит из трех полипептидных цепей — альфа, бета и гамма
Под действием тромбина (фактор IIa) фибриноген превращается в активную форму — фибрин (Ia фактор). Фибрин образует сетку вокруг раны, в конечном счете, приводящей к формированию тромба. Наследственные нарушения, вызванные мутациями в фибриногене включают Афибриногенемия (полное отсутствие фибриногена), гипофибриногенемия (пониженные уровни фибриногена) и гиперфибриногенемия (дисфункциональный фибриноген).   Лица с врожденными нарушениями синтеза фибриногена страдают от тромбоэмболии.

Ген фактора I находится на четвертой хромосоме.

Протромбин (фактор II свертывания крови) представляет собой витамин К-зависимую сериновую протеазу
Протромбин ферментативно расщепляется с помощью  активированного фактора Х (FXa) в тромбин. Тромбин преобразует растворимый фибриногена в нерастворимый фибрин. Тромбин также активирует факторы V, VIII, XI и XIII. Тромбин вместе с тромбомодулином, присутствующим на поверхности клеток эндотелия, образуют белковый комплекс, который преобразует протеин C в активированный протеин  C (APC). Лица с дефицитом протромбина  страдают геморрагическим диатезом. Пациенты могут страдать от диспротеинемии или гипопротромбинемии. Женщины с нарушениямаи функции тромбина страдают от меноррагии.

Ген тромбина находится на одиннадцатой хромосоме (11p11-Q12).

Тканевой фактор (фактор III свертывания крови) или тканевый фактор тромбоцитов
Тканевый фактор находится на внешней стороне кровеносных сосудов и не контактирует с кровотоком. Тканевый фактор инициирует активацию внешнего пути в месте травмы. Он действует как рецептор с высоким сродством к фактору VII. Тканевый фактор играет роль кофактора   фактора VIIa, -катализирующего активацию фактора X в   фактор Xa.

Ген тканевого фактора находится на первой хромосоме.

Фактор V свертывания крови, он же проакцелерин или лабильный фактор свертывания крови
Не обладает ферментативной активностью и действует в качестве кофактора к серин-протеазе фактору Xa, которые в присутствии ионов кальция и фосфолипидов мембраны поверхности тромбоцитов катализируют активацию протромбина в тромбин. Мутация фактора V — мутация Лейден проявляется как дефицит фактора V или парагемофилия. Это редкое заболевание проявляется кровотечениями.  все что является редким расстройством кровотечение имеет. Эта патология может привести к инфаркту миокарда и тромбозу глубоких вен.

Ген фактора V находится на первой хромосоме (1q21-Q25).

Фактор VII свертывания крови является витамин К-зависимой сериновой протеазой
Инициирует свертывание путем при его активации  факторами IX и X одновременно с тканевым фактором в внешнего пути. Дефицит фактора VII может привести к носовым кровотечениям, меноррагии, гематомам, гемартрозу,  кровотечениям желудочно-кишечного тракта или мозговых кровоизлияний.

Ген фактора VII расположен на тринадцатой хромосоме (13q34 — qter).

Фактор VIII свертывания крови, он же анти-гемофильный фактор
Является кофактором в активации фактора X в Xa, катализируемого  фактором IXa в присутствии кальция и фосфолипидов. Мутации в гене проявляется гемофилией А. Это классическая гемофилия, связанная с  Х-хромосомой. Гемофилия А наиболее распространенный тип гемофилии. Заболевание проявляется гематомным типом кровотечений в раннем детстве и продолжается на протяжении всей их жизни 

Ген фактора VIII расположен на длинном плече хромосомы Х (Xq28).

Фактор IX свертывания крови, он же фактор Кристмаса
Это  профермент сериновой протеазы, который  в присутствии кальция активирует фактор X. Его недостаток вызывает гемофилию В или  заболевание Кристмаса. Хотя клинические симптомы гемофилии А и В подобны, гемофилия B является менее серьезной, чем гемофилия А. С высоким уровнем антигена или  активности  фактора IX связан повышенный риск развития тромбоэмболии.

Ген фактора IX расположен на Х-хромосоме (Xq27.1-q27.2).

Фактор  Х свертывания крови,  фактор Стюарта-Проуэра. В присутствии кальция и фосфолипида  он функционирует как внешний, так и внутренней пути свертывания крови. Фактор X активируется в Xa факторами IX и VII. Это первый компонент общего пути свертывания крови. Фактор Xa расщепляет протромбин в тромбин. Его недостаток вызывает геморрагический диатез и кровоизлияния. Обычно пациенты страдают от носовых и желудочно-кишечных кровотечений,  кровоизлияний в суставы — гемартрозы. У женщин дефицитом  фактора X вероятны выкидыши.

Ген фактора Х находится на тринадцатой хромосоме (13q32-qter).

Фактор XI свертывания крови предшественник плазменного тромбопластина — это профермент сериновой протеазы
Активируется в XIa фактором XIIa.  Дефицит фактора XI проявляется кровотечениями при травмах. Этот тип заболевания иногда называют гемофилией С. У людей с тяжелым дефицитом XI  фактора не показывают чрезмерное кровотечение и кровоизлияние термины обычно происходит после травмы или хирургического вмешательства. Женщины с дефицитом фактора XI  страдают  меноррагиями и имеют длительное кровотечение после родов.

Ген фактора XI находится на дальнем конце длинного плеча четвёртой хромосомы  (4q35) .

Фактор XII свертывания крови – фактор Хагемана – это проферментная форма фактора XIIa, который активирует фактор XI и прекалликреин
Его недостаток не вызывает чрезмерного кровотечения из-за недостаточной вовлеченности фактора XIIa в образование тромбина. Однако, дефицит XII фактора может быть риском тромбоза из-за недостаточной активации фибринолитического пути.

Ген фактора XII находится на кончике длинного плеча пятой хромосомы (5q33-qter)

Фактор XIII  свертывания крови или фибрин стабилизирующий фактор является проферментом трансглютаминазы плазмы
Состоит из двух субъединиц — альфа (А) и бета (B). В присутствии кальция он активируется тромбином в фактор XIIIa.  Он образует ε- (γ-глутамил) лизил связи  в цепях фибрина  и стабилизирует тромб крови. Таким образом, он снижает чувствительность тромба к деградации протеазами. Генетические дефекты в гене фактора XIII приводит к пожизненному геморрагическому диатезу. Пациенты  с дефицитом XIII фактора могут страдать от смертельных  внутричерепных кровотечений.

Ген фактора 13a находится на шестой хромосоме (6p24-25). Ген F13B расположен на длинном плече хромосомы первого (1q32-32.1)

Антитромбин или антитромбин III как фактор свертывания крови Важный естественный ингибитор активированныых сериновых протеаз системы коагуляции крови.  Антитромбин основной ингибитор Ха, IXa и тромбина, оказывает ингибиторное действие на фактор XIIa, XIa и комплекс VII   и тканевого фактора. Его активность усиливается в присутствии гепарина. Существует два  вида  дефицита антитромбина: тип I и тип II. Тип I дефицита характеризуется снижением уровня антитромбина,  доступного для инактивации факторов коагуляции. В случае дефицита типа II, количество антитромбина нормальное, но он не функционирует должным образом. Пациенты страдают от периодического венозного тромбоза и эмболии легочной артерии.

Ген антитромбина расположен на первом хромосомы (1q23-25)

Белок С как фактор свертывания крови является сериновой протеазой. Его функция заключается в инактивации Va и VIIIa факторов. Он активируется тромбином. Активированный протеин С вместе с белком S расщепляют  факторы Va и VIIIa. Врожденный дефицит белка C часто проявляется  венозным тромбозом. Есть два вида дефицита протеина С: тип I и тип II. Тип I  связан с недостаточным синтезом протеина С, тип II  — с дефектной молекулой протеина С. Пациенты могут страдать от артериальных и венозных тромбозов.

Ген PROC находится на втором хромосоме (2q13-q14).

Белок S свертывания крови — витамин К-зависимый гликопротеин плазмы
Белок S выступает в качестве кофактора в протеина С, повышая тем самым инактивацию Va и VIIIa факторов. Мутации в гене протеина S  увеличивает риск тромбоза. Есть три вида дефицита белка S:  тип I, тип II и тип III. Дефицит тип I — снижение  свободного и общего уровня   белка S. Дефицит тип II — при нормальном уровне протеина S нарушена его функциональная активность. Тип III дефицита — низкий уровень свободного протеина количеством свободного белка S.

Ген белка S PROS1 расположен на третьей хромосоме.

Белок Z играет важную роль в деградации фактора Ха.

Ген ProZ расположен на тринадцатой хромосоме (13q34).

Фактор Виллебранда (ФВ) — фактор свертывания крови, является мультимерным гликопротеином
Участие в гемостазе:  связывает тромбоциты к месту повреждения сосудов, образуя мост между  коллагеновым матриксом и рецепторным комплексом поврехности тромбоцитов. Наследственные или приобретенные дефекты ФВ приводят к болезни фон Виллебранда. Пациенты могут страдать от геморрагического диатеза, меноррагии и желудочно-кишечного кровотечения.

Ген фактора Виллебранда находится на коротком плече 12 хромосомы.

Плазминоген  как фактор свертывания крови представляет собой гликопротеин, который циркулирует как профермент
Его активирует в плазмин тканевый активатор плазминогена (ТАП)  на нитях фибрина  тромба. Основная функция плазмина — растворить фибрин тромбов крови. Плазминоген играет важную роль в заживлении ран и поддержании гомеостаза в печени. Дефицит плазмина может привести к тромбозу вследствие неадекватного лизиса тромбов.

Ген плазминогена находится на шестой хромосоме. Ген ТАП расположен на восьмой хромосоме.

Кофактор гепарина II как фактор свертывания крови представляет собой ингибитор сериновых протеаз
Кофактор гепарина II ингибирует тромбин и фактор Xа. Он является кофактором для гепарина и дерматансульфата. Мутации в  гене кофактора гепарина II могут привести к увеличению образованию тромбина и гиперкоагуляции.

Ген SERPIND1 для HC-II находится на хромосоме 22 (22q11).

Калликреин как фактор свертывания крови является сериновой протеазой
Он существует в неактивной форме как прекалликреин. Превращение прекалликреина в калликреин осуществляет фактор XIIa. Расщепление калликреином высокомолекулярного кининогена  сопровождается образованием брадикинина.

Ген калликреина плазмы находится на четвертом хромосоме (4q34-Q35).

Высокомолекулярный кининоген (ВМК) или фактор Уильямсa-Фитцджеральдa-Фложе в свертывании крови. Не обладает ферментативной активностью и функционирует как кофактор активации фактора XII и калликреина. При активации калликреина плазмы он расщепляется с образованием кининов типа брадикинина.

Ген HMWK находится на третьем хромосоме (3q26).

Ион Ca2+  –  это фактор IV свертывания крови.

Тканевые факторы свертывания

ТОП 10:

⇐ ПредыдущаяСтр 7 из 9Следующая ⇒ Участвуют во всех фазах. Сюда относятся активные тромбопластические факторы, подобные III, VII,IX,XII,XIII факторам плазмы. В тканях есть активаторы V и VI факторов. Много гепарина, особенно в легких, предстательной железе, почках. Есть и антигепариновые вещества. Особенно важны вещества, содержащиеся в сосудистой стенке. Все эти соединения постоянно поступают из стенок сосудов в кровь и осуществляют регуляцию свертывания. Ткани обеспечивают также и выведение продуктов свертывания из сосудов. 6-9. Вторичный (коагуляционный) гемостаз: последовательность процессов (3 фазы, факторы, участвующие в каждой фазе, схема, отражающая процесс взаимодействия этих факторов), оценка состояния системы вторичного гемостаза. Ферментативная теория свертывания. Первая теория, объясняющая процесс свертывания крови работой специальных ферментов, была разработана в 1902 г. русским ученым Шмидтом. Он считал, что свертывание протекает в две фазы. В первую один из белков плазмы протромбин под влиянием освобождающихся из разрушенных при травме клеток крови, особенно тромбоцитов, ферментов (тромбокиназы) и ионов Са переходит в фермент тромбин. На второй стадии под влиянием фермента тромбина растворенный в крови фибриноген превращается в нерастворимый фибрин, который и заставляет кровь свертываться. В последние годы жизни Шмидт стал выделять в процессе гемокоагуляции уже 3 фазы: 1- образование тромбокиназы, 2- образование тромбина. 3- образование фибрина. Дальнейшее изучение механизмов свертывания показало, что это представление весьма схематично и не полностью отражает весь процесс. Основное заключается в том, что в организме отсутствует активная тромбокиназа, т.е. фермент, способный превратить протромбин в тромбин (по новой номенклатуре ферментов этот следует называть протромбиназой). Оказалось, что процесс образования протромбиназы очень сложен, в нем участвует целый ряд т.н. тромбогенных белков-ферментов, или тромбогенных факторов, которые, взаимодействуя в каскадном процессе, все необходимы для того, чтобы свертывание крови осуществилось нормально. Кроме того, было обнаружено, что процесс свертывания не кончается образованием фибрина, ибо одновременно начинается его разрушение. Таким образом, современная схема свертывания крови значительно сложнее Шмидтовой. Современная схема свертывания крови включает в себя 5 фаз, последовательно сменяющих друг друга. Фазы эти следующие: 1. Образование протромбиназы. 2. Образование тромбина. 3. Образование фибрина. 4. Полимеризация фибрина и организация сгустка. 5. Фибринолиз. За последние 50 лет было открыто множество веществ, принимающих участие в свертывании крови, белков, отсутствие которых в организме приводит к гемофилии (не свертываемости крови). Рассмотрев все эти вещества, международная конференция гемокоагулологов постановила обозначить все плазменные факторы свертывания римскими цифрами, клеточные — арабскими. Это было сделано для того, чтобы исключить путаницу в названиях. И теперь в любой стране после общепринятого в ней названия фактора (они могут быть разными) обязательно указывается номер этого фактора по международной номенклатуре. Имеется три группы факторов, участвующих в коагуляционном гемостазе плазменные, клеточные и тканевые. Таблица 1. Плазменные факторы свертывания крови. Порядковые номера Название I Фибриноген Белок. Образуется в печени. Под влиянием тромбина переходит в фибрин. Участвует в агрегации тромбоцитов. Необходим для репарации тканей II Протромбин Гликопротеид. Образуется в печени в присутствии витамина К. Под влиянием протромбиназы переходит в тромбин (фактор Ив) III Тканевая тромбокиназа. Состоит из белка апопротеина III и комплекса фосфолипидов. Входит в состав мембран многих тканей. Является матрицей для развертывания реакций, направленных на образование протромбиназы по внешнему механизму IV Са2+Участвует в образовании комплексов, входит в состав протромбиназы. Способствует агрегации тромбоцитов. Связывает гепарин. Принимает участие в ретракции сгустка и тромбоцитарной пробки. Тормозит фибринолиз V Проакцелерин – Акцелерин. Белок. Образуется в печени. Активизируется тромбином (фактор Па). Создает оптимальные условия для взаимодействия фактора Ха и протромбина (фактор II) VI Исключен из классификации VII Проконвертин. Гликопротеид. Образуется в печени под влиянием витамина К. Принимает участие в формировании протромбиназы по внешнему механизму. Активируется факторами Х11в, Ха, 1Ха, Па и при взаимодействии с тромбопластином (фактор III) VIII Антигемофилический глобулин А. Гликопротеид. Синтезируется в печени, селезенке, лейкоцитах. Образует комплексную молекулу с фактором Виллебранда (FW) и специфическим антигеном. Активируется тромбином. Создает оптимальные условия для взаимодействия факторов 1Ха и X. При его отсутствии возникает заболевание гемофилия А IX Фактор Кристмаса, ангигемофильный глобулин В. Гликопротеид. Образуется в печени под влиянием витамина К. Активируется факторами XIa, VIla и IIа. Переводит фактор X в Ха. При его отсутствии возникает заболевание гемофилия В X Фактор Стюарта-Прауэра Гликопротеид. Образуется в печени, под влиянием витамина К. Фактор Ха, являясь протромбиназой, активируется факторами VIla и IХа. Переводит фактор II в IIа XI Предшественник плазменной тромбопластина. Гликопротеид. Предполагают, что образуется в печени. Активируется фактором ХIIа калликреином совместно с высокомолекулярным кининогеном (ВМК) XII Фактор Хагемана или фактор контакта Белок. Предполагают, что образуется эндотелиальными клетками, лейкоцитами, макрофагами. Активируется отрицательно заряженными поверхностями, адреналином, калликреином. Запускают внешний и внутренний механизм образования протромбиназы и фибринолиза, активирует фактор XI и прекалликреин XIII Фибрин-стабилизаторЛаки-Лоранда. Глобулин. Синтезируется фибробластами и мегакариоцитами. Стабилизирует фибрин. Необходим для нормального течения репаративных процессов В последние годы были обнаружены и другие факторы свертывания, которые еще не утверждены международной классификацией. Важнейшими из них являются следующие: Фактор Флетчера, или прекалликреин. Является компонентом калликреин-кининовой системы. Белок. Участвует в активации фактора XII, плазминогена и ВМК Фактор Фитцджеральда, высокомолекулярный кининоген (ВМК). Является компонентом калликреин-кининовой системы. Образуется в тканях. Активируется калликреином, принимает участие в активации факторов XII, XI и фибринолиза Активация плазменных факторов происходит главным образом за счет протеолиза и сопровождается отщеплением пептидных ингибиторов. Активное состояние фактора обозначается присоединением к его номеру буквы «а» (фактор IIа, Va, VIIa и т. д.). Плазменные факторы делят на 2 группы: витамин К-зависимые (образуются преимущественно в печени под влиянием витамина К) и витамин К-независимые (для синтеза которых витамин К не требуется). В эритроцитах обнаружены многие соединения, аналогичные тромбоцитарным факторам (см. раздел 6.2.3). Важнейшим из них является фосфолипидный фактор, или частичный тромбопластин (напоминает фактор Р3), который входит в состав мембраны. Кроме того, эритроциты содержат большое количество АДФ, фибриназу и другие факторы. При травме сосуда около 1% наименее стойких эритроцитов вытекающей крови разрушается, что способствует образованию тромбоцитарной пробки и фибринового сгустка. Особенно велика роль эритроцитов в свертывании крови в случае их массового разрушения (переливание несовместимой крови, резус-конфликт матери и плода, гемолитические анемии и др.) Лейкоциты содержат факторы свертывания, получившие наименование лейкоцитарных. В частности, моноциты и макрофаги при стимуляции антигеном синтезируют белковую часть тромбопластина — апопротеин III, что значительно ускоряет свертывание крови. Эти же клетки являются продуцентами витамин К-зависимых факторов свертывания — II, VII, IX и X. Приведенные факторы являются одной из основных причин возникновения диссеминированного (распространенного) внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдром) при многих воспалительных и инфекционных заболеваниях, что значительно отягощает течение патологического процесса, а иногда служит причиной смерти больных. Важная роль в процессе свертывания крови отводится тканевым факторам, к которым в первую очередь относится тромбопластин (фактор 3). Концентрация тромбопластина высока в коре большого мозга, легких, плаценте и стимулированном антигенами эндотелии сосудов. При разрушении тканей и стимуляции эндотелия большое количество тромбопластина поступает в кровоток, что может вызывать развитие ДВС-синдрома. Современная схема гемостаза. Попытаемся теперь объединить в одну общую систему все факторы свертывания и разберем современную схему гемостаза . Цепная реакция свертывания крови начинается с момента соприкосновения крови с шероховатой поверхностью раненного сосуда или тканью. Это вызывает активацию тромбопластических факторов плазмы и затем происходит поэтапное образование двух отчетливо различающихся по своим свойствам протромбиназ — кровяной и тканевой.. Однако прежде, чем закончится цепная реакция образования протромбиназы, в месте повреждения сосуда происходят процессы, связанные с участием тромбоцитов (т.н.сосудисто-тромбоцитарный гемостаз). Тромбоциты за счет своей способности к адгезии налипают на поврежденный участок сосуда, налипают друг на друга, склеиваясь тромбоцитарным фибриногеном. Все это приводит к образованию т.н. пластинчатого тромба («тромбоцитарный гемостатический гвоздь Гайема»). Адгезия тромбоцитов происходит за счет АДФ, выделяющейся из эндотелия и эритроцитов. Этот процесс активируется коллагеном стенки, серотонином, XIII фактором и продуктами контактной активации. Сначала (в течение 1-2 минут) кровь еще проходит через эту рыхлую пробку, но затем происходит т.н. вискозное перерождение тромба, он уплотняется и кровотечение останавливается. Понятно что такой конец событий возможен только при ранении мелких сосудов, там, где артериальное давление не в состоянии выдавить этот «гвоздь». 1 фаза свертывания. В ходе первой фазы свертывания, фазе образования протромбиназы, различают два процесса, которые протекают с разной скоростью и имеют различное значение. Это — процесс образования кровяной протромбиназы, и процесс образования тканевой протромбиназы. Длительность 1 фазы составляет 3-4 минуты. однако, на образование тканевой протромбиназы тратится всего 3-6 секунд. Количество образующейся тканевой протромбиназы очень мало, ее недостаточно для перевода протромбина в тромбин, однако тканевая протромбиназа выполняет роль активатора целого ряда факторов, необходимых для быстрого образования кровяной протромбиназы. В частности, тканевая протромбиназа приводит к образованию малого количества тромбина, который переводит в активное состояние V и VIII факторы внутреннего звена коагуляции. Каскад реакций, заканчивающихся образованием тканевой протромбиназы (внешний механизм гемокоагуляции), выглядит следующим образом: 1. Контакт разрушенных тканей с кровью и активация III фактора — тромбопластина. 2. III фактор переводит VII в VIIa (проконвертин в конвертин). 3.Образуется комплекс (Ca++ + III + VIIIa) 4. Этот комплекс активирует небольшое количество Х фактора — Х переходит в Ха. 5. (Хa + III + Va + Ca) образуют комплекс, который и обладает всеми свойствами тканевой протромбиназы. Наличие Va (VI) связано с тем, что в крови всегда есть следы тромбина, который активирует V фактор. 6. Образовавшееся небольшое количество тканевой протромбиназы переводит небольшое количество протромбина в тромбин. 7. Тромбин активирует достаточное количество V и VIII факторов, необходимых для образования кровяной протромбиназы. В случае выключения этого каскада (например, если со всею предосторожностью с использованием парафинированных игл, взять кровь из вены, предотвратив ее контакт с тканями и с шероховатой поверхностью, и поместить ее в парафинированную пробирку), кровь свертывается очень медленно, в течение 20-25 минут и дольше. Ну, а в норме одновременно с уже описанным процессом запускается и другой каскад реакций, связанных с действием плазменных факторов, и заканчивающийся образованием кровяной протромбиназы в количестве, достаточном для перевода большого количества протромбина с тромбин. Реакции эти следующие (внутренний механизм гемокоагуляции): 1. Контакт с шероховатой или чужеродной поверхностью приводит к активации XII фактора : XII — XIIa. Одновременно начинает образовываться гемостатический гвоздь Гайема (сосудисто-тромбоцитарный гемостаз). 2.Активный ХII фактор превращает XI в активное состояние и образуется новый комплекс XIIa +Ca++ +XIa + III(ф3) 3. Под влиянием указанного комплекса IX фактор активизируется и образуется комплекс IXa + Va + Cа++ +III(ф3). 4. Под влиянием этого комплекса происходит активация значительного количества Х фактора, после чего в большом количестве образуется последний комплекс факторов: Xa + Va + Ca++ + III(ф3), который и носит название кровяная протромбиназа. На весь этот процесс затрачивается в норме около 4-5 минут, после чего свертывание переходит в следующую фазу. 2 фаза свертывания — фаза образования тромбина заключается в том, что под влиянием фермента протромбиназы II фактор (протромбин) переходит в активное состояние (IIa). Это протеолитический процесс, молекула протромбина расщепляется на две половинки. Образовавшийся тромбин идет на реализацию следующей фазы, а также используется в крови для активации все большего количества акцелерина (V и VI факторов). Это пример системы с положительной обратной связью. Фаза образования тромбина продолжается несколько секунд. 3 фаза свертывания — фаза образования фибрина — тоже ферментативный процесс, в результате которого от фибриногена благодаря воздействию протеолитического фермента тромбина отщепляется кусок в несколько аминокислот, а остаток носит название фибрин-мономер, который по своим свойствам резко отличается от фибриногена. В частности, он способен к полимеризации. Это соединение обозначается как Im. 4 фаза свертывания — полимеризация фибрина и организация сгустка. Она тоже имеет несколько стадий. Вначале за несколько секунд под влиянием рН крови, температуры, ионного состава плазмы происходит образование длинных нитей фибрин-полимераIs который, однако, еще не очень стабилен, так как способен растворяться в растворах мочевины. Поэтому на следующей стадии под действием фибрин-стабилизатора Лаки-Лоранда (XIII фактора) происходит окончательная стабилизация фибрина и превращение его в фибрин Ij. Он выпадает из раствора в виде длинных нитей, которые образуют сетку в крови, в ячейках которой застревают клетки. Кровь из жидкого состояния переходит в желеобразное (свертывается). Следующей стадией этой фазы является длящаяся достаточно долго (несколько минут) ретракия (уплотнение) сгустка, которая происходит за счет сокращения нитей фибрина под действием ретрактозима (тромбостенина). В результате сгусток становится плотным, из него выжимается сыворотка, а сам сгусток превращается в плотную пробку, перекрывающую сосуд — тромб. 5 фаза свертывания — фибринолиз. Хотя она фактически не связана с образованием тромба, ее считают последней фазой гемокоагуляции, так как в ходе этой фазы происходит ограничение тромба только той зоной, где он действительно необходим. Если тромб полностью закрыл просвет сосуда, то в ходе этой фазы этот просвет восстанавливается (происходит реканализация тромба). Практически фибринолиз всегда идет параллельно с образованием фибрина, предотвращая генерализацию свертывания и ограничивая процесс. Растворение фибрина обеспечивается протеолитическим ферментомплазмином (фибринолизином) который содержится в плазме в неактивном состоянии в виде плазминогена (профибринолизина). Переход плазминогена в активное состояние осуществляется специальным активатором, который в свою очередь образуется из неактивных предшественников (проактиваторов), высвобождающихся из тканей, стенок сосудов, клеток крови, особенно тромбоцитов. В процессах перевода проактиваторов и активаторов плазминогена в активное состояние большую роль играют кислые и щелочные фосфатазы крови, трипсин клеток, тканевые лизокиназы, кинины, реакция среды, XII фактор. Плазмин расщепляет фибрин на отдельные полипептиды, которые затем утилизируются организмом. Общая схема свертывания крови и фибринолиза. Послефаза процесса свертывания крови: ретракция сгустка и фибринолиза. Три фазы фибринолиза. Противосвертывающая система: понятие, первичные и вторичные антикоагулянты. Регуляция процессов свертывания крови. Фибринолиз — это процесс растворения фибрина. Хотя он фактически не связан с образованием тромба, фибринолиз считают послефазой гемокоагуляции, так как в ходе его происходит ограничение тромба только той зоной, где он действительно необходим. Если тромб полностью закрыл просвет сосуда, то в ходе этой фазы этот просвет восстанавливается (происходит реканализация тромба). Практически фибринолиз всегда идет параллельно с образованием фибрина, предотвращая генерализацию свертывания и ограничивая процесс. Растворение фибрина обеспечивается протеолитическим ферментомплазмином (фибринолизином) который содержится в плазме в неактивном состоянии в виде плазминогена (профибринолизина). Переход плазминогена в активное состояние осуществляется специальным активатором, который в свою очередь образуется из неактивных предшественников (проактиваторов), высвобождающихся из тканей, стенок сосудов, клеток крови, особенно тромбоцитов. В процессах перевода проактиваторов и активаторов плазминогена в активное состояние большую роль играют кислые и щелочные фосфатазы крови, трипсин клеток, тканевые лизокиназы, кинины, реакция среды, XII фактор. Плазмин расщепляет фибрин на отдельные полипептиды, которые затем утилизируются организмом. Рис. 1. Схема образования плазмина и фибринолиз. Фибринолиз, как и процесс свертывания крови, может протекать по внешнему и внутреннему механизму (пути). Внешний механизм активации фибринолиза осуществляется при участии тканевых активаторов, которые синтезируются главным образом в эндотелии сосудов. К ним относятся тканевый активатор плазминогена (ТАП) и урокиназа. Последняя также образуется в юкстагломеруляриом комплексе (аппарате) почки). Внутренний механизм активации фибринолиза осуществляется плазменными активаторами, а также активаторами форменных элементов крови — лейкоцитов, тромбоцитов и эритроцитов и разделяется на Хагеман-зависимый и Хагеман-независимый. Хагеман-зависимый фибринолиз протекает под влиянием факторов XIIа и калликреина, которые переводят плазминоген в плазмин. Хагеман-независимый фибринолиз осуществляется наиболее быстро и носит срочный характер. Его основное назначение сводится к очищению сосудистого русла от нестабилизированного фибрина, образующегося в процессе внутрисосудистого свертывания крови. В плазме находятся и ингибиторы фибринолиза. Важнейшими из них являются α2-антиплазмин, связывающий плазмин, трипсин, калликреин, урокиназу, ТАП и, следовательно, вмешивающийся в процесс фибринолиза как на ранних, так и на поздних стадиях. Сильным ингибитором плазмина служит α1-протеазный ингибитор. Кроме того, фибринолиз тормозится α2-макроглобулином, C1-протеазным ингибитором, а также рядом ингибиторов активатора плазминогена, синтезируемых эндотелием, макрофагами, моноцитами и фибробластами. Фибринолитическая активность крови во многом определяется соотношением активаторов и ингибиторов фибринолиза. При ускорении свертывания крови и одновременном торможении фибринолиза создаются благоприятные условия для развития тромбозов, эмболии и ДВС-синдрома. Наряду с ферментативным фибринолизом, по мнению профессора Б. А. Кудряшова, существует так называемый неферментативный фибринолиз, который обусловлен комплексными соединениями естественного антикоагулянта гепарина с ферментами и гормонами. Неферментативный фибринолиз приводит к расщеплению нестабилизированного фибрина, очищая сосудистое русло от фибрин-мономеров и фибрина s (Fs). Антикоагулянты.Несмотря на то, что в циркулирующей крови имеются все факторы, необходимые для образования тромба, в естественных условиях при наличии целостности сосудов кровь остается жидкой. Это обусловлено наличием в кровотоке противосвертывающих веществ, получивших название естественных антикоагулянтов, или фибринолитического звена системы гемостаза. Естественные антикоагулянты делят на первичные и вторичные. Первичные антикоагулянты всегда присутствуют в циркулирующей крови, вторичные — образуются в результате протеолитического расщепления факторов свертывания крови в процессе образования и растворения фибринового сгустка. Первичные антикоагулянты можно разделить на три основные группы: 1) антитромбопластины — обладающие антитромбопластическим и антипротромбиназным действием; 2) антитромбины — связывающие тромбин; 3) ингибиторы самосборки фибрина — дающие переход фибриногена в фибрин. Следует заметить, что при снижении концентрации первичных естественных антикоагулянтов создаются благоприятные условия для развития тромбозов и ДВС-синдрома. К вторичным антикоагулянтам относят «отработанные» факторы свертывания крови (принявшие участие в свертывании) и продукты деградации фибриногена и фибрина (ПДФ), обладающие мощным антиагрегационным и противосвертывающим действием, а также стимулирующие фибринолиз. Роль вторичных антикоагулянтов сводится к ограничению внутрисосудистого свертывания крови и распространения тромба по сосудам. 

Плазменные и клеточные факторы свертывания крови

В свертывании крови принимает участие комплекс белков, находящихся в плазме (плазменные факторы гемокоагуляции), большинство из которых является проферментами. В отличие от тромбоцитарных факторов они обозначаются римскими цифрами.

Плазменные факторы свертывания крови

1, или фибриноген, белок образуется в печени.Под влиянием тромбина переходит в фибрин

II, или протромбин, гликопротеид образуется в печени в присутствии витамина К.Под влиянием проторомбиназы переходит в тромбин (фактор II a)

III, или тромбопластии, состоит из белка апопротеина III и комплекса фосфолипидов. Входит в состав мембран многих тканей, является матрицей для развертывания реакций, направленных на протромбиназы по внешнему механизму.

IV, или ион Са², участвует в образовании комлексов, входит в состав протромбиназы, способствует агрегации тромбоцитов. Связывает гепарин. Принимает участие в ретракции сгустка и тромбоцитарной пробки. Тормозит фибринолиз.

V, или акцелератор-глобулин, белок образется в печени. Активируется тромбином (фактор IIa), Создает оптимальные условия для взаимодействия фактора Ха и протромбина (фактор II)

(VI, исключен из классификации)

VII, или проконвертин. Гликопротеид. Образуется в печени под влиянием витамина К. Принимает участие в формировании протромбиназы по внешнему механизму. Активируется факторами Xlla, Ха, 1Ха, II а и при взаимодействии с тромбопластином (фактор III)

VIII, или антигемофильный глобулин (АГГ), антигемофильный глобулин А. Гликопротеид. Синтезируется в печени, селезенке, лейкоцитах. Образует комплексную молекулу с фактором Виллебранда (FW) и специфическим антигеном. Активируется тромбином. Создает оптимальные условия для взаимодействия факторов 1Ха и X. При его отсутствии возникает заболевание гемофилия А

VIII: FW. Компонент комплекса фактора VIII: Образуется эндотелиальными клетками. Обеспечивает устойчивость фактора VIII: С в кровотоке и необходим для адгезии тромбоцитов. При его недостатке развивается болезнь Виллебранда, сопровождающаяся нарушением сосудисто-тромбоцитарного гемостаза

IX, или Кристмас-фактор, антигемофильный фактор В. Гликопротеид. Образуется в печени под влиянием витамина К. Активируется факторами Xla, VIIa и IIа. Переводит фактор Х в Ха. При его отсутствии возникает заболевание гемофилия В

X, или Стюарт Прауэр-фактор. Гликопротеид. Образуется в печени, под влиянием витамина К. Фактор Ха, являясь протромбиназой, активируется факторами VIla и 1Ха. Переводит фактор II в IIа

XI, или плазменный предшественник тромбопластина. Гликопротеид. Предполагают, что образуется в печени. Активируется фактором ХIIа, калликреином совместно с высокомолекулярным кининогеном (ВМК)

XII, или фактор Хагемана. Белок. Предполагают, что образуется эндотелиальными клетками, лейкоцитами, макрофагами. Активируется отрицательно заряженными поверхностями, адреналином, калликреином. Запускают внешний и внутренний механизм образования протромбиназы и фибринолиза, активирует фактор XI и прекалликреин

XIII, или фибринстабилизирующий фактор (ФСФ), фибриназа. Глобулин. Синтезируется фибробластами и мега-кариоцитами. Стабилизирует фибрин. Необходим ддя нормального течения репаративных процессов

Фактор Флетчера или прекалликреин. Белок. Участвует в активации фактора XII, плаз-миногена и ВМК

Фактор Фитцджеральда, высокомолекулярный кининоген (ВМК). Образуется в тканях. Активируется калликреином, принимает участие в активации факторов XII, XI и фибринолиза.

Активация плазменных факторов происходит главным образом за счет протеолиза и сопровождается отщеплением пептидных ингибиторов. Активное состояние фактора обозначается присоединением к его номеру буквы «а» (фактор IIа, Va, VIla и т.д.). Плазменные факторы делят на 2 группы: витамин К-зависимые (образуются преимущественно в печени под влиянием витамина К) и витамин К-независимые (для синтеза которых витамин К не требуется).

В эритроцитах обнаружены многие соединения, аналогичные тромбоцитарным факторам. Важнейшим из них является фосфолипидный фактор, или частичный тромбопластин (напоминает фактор Рз), который входит в состав мембраны. Кроме того, эритроциты содержат большое количество АДФ, фибриназу и другие факторы. При травме сосуда около 1% наименее стойких эритроцитов вытекающей крови разрушается, что способствует образованию тромбоцитарной пробки и фибринового сгустка.

Особенно велика роль эритроцитов в свертывании крови в случае их массового разрушения (переливание несовместимой крови, резус-конфликт матери и плода, гемолитические анемии и др.)

Лейкоциты содержат факторы свертывания, получившие наименование лейкоцитарных. В частности, моноциты и макрофаги при стимуляции антигеном синтезируют белковую часть тромбопластина — апопротеин III, что значительно ускоряет свертывание крови. Эти же клетки являются продуцентами витамин К-зависимых факторов свертывания — II, VII, IX и X. Приведенные факторы являются одной из основных причин возникновения диссеминированного (распространенного) внутрисосудисгого свертывания крови (ДВС-синдром) при многих воспалительных и инфекционных заболеваниях, что значительно отягощает течение патологического процесса, а иногда служит причиной смерти больных.

Важная роль в процессе свертывания крови отводится тканевым факторам, к которым в первую очередь относится тромбопластин (фактор ‘3). Концентрация тромбопластина высока в коре большого мозга, легких, плаценте и стимулированном антигенами эндотелии сосудов. При разрушении тканей и стимуляции эндотелия большое количество тромбопластина поступает в кровоток, что может вызывать развитие ДВС-синдрома.