Лекции по клинической иммунология и аллергологии_2014

образом, тучные клетки в тканях инициируют и поддерживают местный воспалительный процесс посредством высвобождения из гранул биологически активных веществ. Наряду с эозинофилами и базофилами они являются важными участниками аллергических реакций.

Т- и В-лимфоциты. Лимфоциты отличаются от других лейкоцитов наличием антигенспецифичных рецепторов. Они участвуют в реализации адаптивного иммунного ответа. Т- и В-лимфоциты, наряду с дендритными клетками формируют лимфоидные фолликулы, но могут и диффузно располагаться в Lamina propria слизистых оболочек. Т-клеточная популяция в Lamina propria представлена клетками с фенотипом CD4+ и CD8+ в

соотношении 3:1. Наивные Т-клетки после встречи с антигеном пролиферируют и дифференцируются в эффекторные клетки с разными функциями (цитотоксические Т-лимфоциты, Т-хелперы или регуляторные Т-

лимфоциты). В-лимфоциты после встречи с антигеном превращаются в плазматические клетки (ПК), продуцирующие антитела. В-лимфоциты имеют диаметр 6 мкм и только узкий венчик цитоплазмы вокруг ядра.

Плазматическая клетка крупнее – 15 мкм в диаметре, но ядро в ней занимает меньшую часть. Большая часть цитоплазмы заполнена эндоплазматическим ретикулумом, который является местом синтеза белка. Строение плазматической клетки подчеркивает ее функцию – синтез антител. Живет ПК несколько дней, после чего погибает.

Естественные киллеры. Клетки известные так же, как большие гранулярные лимфоциты, идентифицируются по наличию поверхностных молекул CD56, CD16 и отсутствию CD3. В отличие от Т- и В-лимфоцитов естественные киллеры не антигенспецифичны. Основная функция NK

уничтожение инфицированных и малигнизированных клеток.

41

Пути поступления антигена в слизистые оболочки и кожу

Ранее полагали, что поступление антигенов во внутреннюю среду организма связано исключительно с нарушением целостности барьеров.

Однако в настоящее время известно, что чужеродные молекулы и агенты в норме непрерывно поступают в организм через слизистые оболочки.

Основными путями поступления чужеродного материала во внутреннюю среду организма через слизистые являются: активный неспецифический транспорт М-клетками, транспорт комплексов антиген-антитело клетками эпителия, апоптоз-зависимый транспорт антигенов, прямой захват из просвета кишечника чужеродных молекул дендритными клетками и макрофагами.

М-клетка поглощает различные чужеродные агенты из просвета кишечника путем пино- и эндоцитоза, затем везикулы с антигеном транспортируется через клетку и высвобождается ее базальной поверхностью. Получают эти антигены фагоциты и дендритные клетки,

располагающиеся непосредственно в карманах М-клеток либо входящие в состав примыкающих к эпителиальному слою лимфоидных фолликулов.

Антигены в составе комплексов антиген-антитело могут поступать через неповрежденный эпителий в результате связывания с рецепторами к Fc

фрагменту антител (FcRn), которые экспрессируются на люминальной поверхности обычных эпителиальных клеток. После связывания с рецептором комплекс интернируется и транспортируется через эпителиальную клетку.

Инфицированные эпителиальные клетки, погибшие непосредственно в результате воздействия патогена или убитые киллерами становятся источниками антигенов для фагоцитирующих их макрофагов или дендритных клеток. Кроме того Дендритные клетки и макрофаги,

располагающиеся в Lamina propria, экспрессируют отростки, проникающие в

42

просвет кишечника через слой эпителиальных клеток не нарушая их целостности. Захватив там антиген, отростки втягиваются клеткой обратно.

Растворимые антигены, такие, как например антигены пищи, могут проникать в слизистую, двигаясь между энтероцитами или прямо через них.

При любом пути поступления антигенного материала через слизистую оболочку он захватывается антигенпрезентирующими клетками, прежде всего дендритными. Дендритные клетки слизистых оболочек после получения антигена мигрируют во вторичные лимфоидные органы

(Пейеровы бляшки тонкого кишечника, региональные лимфатические узлы),

где презентируют антиген наивным Т-клеткам. Макрофаги и В-лимфоциты презентируют полученные антигены эффекторным Т-клеткам.

В коже отсутствуют М-клетки. Эпидермис – прочный ороговевающий многослойный эпителий, препятствует проникновению инфекционных агентов через неповрежденные кожные покровы. Вследствие этого лимфоидный аппарат кожи менее развит, чем GALT. В отличие от слизистых оболочек, кожа полностью лишена структурированной лимфоидной ткани. В

ней расположены только диффузные лимфоидные элементы. Дендритные клетки кожи представлены двумя вариантами – обычными миелоидными дендритными клетками, аналогичными таковым в слизистых оболочках, и

клетками Лангерганса. Особенность последних – наличие гранул Бирбека и экспрессия на поверхности клетки лектинового рецептора лангерина

(CD208). Оба типа дендритных клеток поглощают чужеродный материал,

обрабатывают его и, мигрируя в региональные лимфатические узлы,

презентируют его Т-лимфоцитам.

Миграция и взаимодействие иммунных клеток MALT

Лимфоциты непрерывно перемещаются – из кровотока в лимфатические узлы, селезенку или лимфоидную ткань, ассоциированную со слизистыми, а

затем обратно в кровоток. Этот круговорот лимфоцитов обозначают

43

термином «рециркуляция». В процессе рециркуляции лимфоциты покидают лимфоидные органы с эфферентной лимфой (из селезенки они выходят с кровью) и через грудной лимфатический проток проникают в кровяное русло. Затем через посткапиллярные венулы клетки вновь попадают в лимфоидный орган (тот же или другой), внутри которого перемещаются в специфические места их локализации. Затем клетки вновь покидают орган и выходят в циркуляторное русло и т.д. Известно, что в крови лимфоциты находятся недолго (примерно 30 мин), но в течение суток многократно (4–5

раз) покидают циркуляторное русло и вновь в него возвращаются.

Способность клеток следовать по строго определенным маршрутам миграции или хоминг осуществляется с помощью контактных механизмов,

обеспечиваемых молекулами адгезии и хемотаксиса, зависящего от вида экспрессируемых на клетках хемокиновых рецепторов. Термином хоминг (от англ. home – дом, homing — возвращаться домой) исходно обозначалась способность циркулирующих лимфоцитов возвращаться из кровотока в лимфоидные органы. В настоящее время этим термином обозначают предпочтительную миграцию клеток из кровотока в конкретные ткани в ответ на образование в зонах хоминга специфических факторов.

Молекулы адгезии.

Молекулы адгезии представлены 4-я семействами: селектинами,

интегринами, молекулами суперсемейства иммуноглобулинов и кадхеринами. Основную роль при осуществлении миграции и взаимодействия миелоидных и лимфоидных клеток играют представители первых трех семейств. Молекулы адгезии одних семейств могут взаимодействовать с молекулами других семейств как рецепторы и лиганды.

Селектины. Могут экспрессироваться на лейкоцитах, в этом случае они называются L-селектины (от англ. Lymphocyte – лимфоцитарный), на эндотелии – Е-селектины (от англ. Endothelial – эндотелиальный), а также на тромбоцитах – Р-селектины (от англ. Platelet – тромбоцитарный) (таблица 2).

44

Е-селектин (CD62E) – основной селектин эндотелия сосудов. Под влиянием активирующих воздействий (особенно провоспалительных цитокинов) экспрессия Е-селектина на поверхности клеток резко усиливается и способствует миграции лейкоцитов из сосудистого русла в ткань, что необходимо на ранних этапах развития воспаления. Р-селектин (CD62P)

содержится в секреторных гранулах эндотелиальных клеток и тромбоцитов.

При активации эндотелиальных клеток он быстро мобилизуется на поверхность клетки. Р-селектин участвует в активации тромбоцитов и в процессах, обеспечивающих миграцию лейкоцитов в очаг воспаления на ранних этапах.

Таблица 2 – Молекулы адгезии, принимающие участие в миграции и взаимодействии иммунных клеток

Семейство	Название	Распространение	Лиганд
	P-selectin (CD62P)	Активированный	PSGL-1,
Селектины		эндотелий и тромбоциты	sialyl-Lewisх
	E-selectin (CD62E)	Эндотелий	Sialyl-Lewisх
	LFA-1 (CD11a:CD18)	Моноциты, T клетки,	ICAMs, CD31
		макрофаги, нейтрофилы,
		NK, дендритные клетки
	CR3 (CD11b:CD18)	Нейтрофилы, моноциты,	ICAMs, iC3b,
Интегрины		макрофаги, NK	CD31,
			фибриноген
	CR4 (CD11c:CD18)	Дендритные клетки,	iC3b,
		макрофаги, нейтрофилы,	фибриноген,
		NK	ICAM-1
	VLA-5 (CD49d:CD29)	Макрофаги, нейтрофилы	Фибронектин
	ICAM-1 (CD54)	Активированные	LFA-1, Mac1
		эндотелий и лейкоциты
	ICAM-2 (CD102)	Покоящийся эндотелий,	LFA-1
		дендритные клетки
Супер-	VCAM-1 (CD106)	Активированный	VLA-4
семейство Ig		эндотелий
	PECAM (CD31)	Активированные	CD31, LFA-1, CR3
		лейкоциты,
		взаимодействие между
		клетками эндотелия
		45

L-селектин (CD62L) спонтанно экспрессируется на поверхности нейтрофилов, моноцитов и лимфоцитов. Рецепторами L-селектинов служат вещества, называемые адрессинами. L-селектин формирует слабую связь с адрессинами и к тому же легко смывается с поверхности клеток, в связи с чем, опосредованный L-селектином контакт между лейкоцитом и эндотелиальной клеткой неустойчив. Это обеспечивает возможность лейкоцитам катиться внутренней поверхности сосуда (rolling).

Интегрины. Большое семейство молекул, которые опосредуют адгезию между клетками и между клетками к экстрацеллюлярным матриксом. В

отличие от селектинов, интегрины экспрессируются главным образом на иммунных клетках, а не на эндотелии. Молекула интегринов содержат большую α-цепь, которая нековалентно связана с меньшей β-цепью (β1, β2

или β7). Семейство интегринов в настоящее время делят на 3 субсемейства в зависимости от варианта β-цепи: субсемейство VLA (β1 интегрины),

субсемейство лейкоцитарных интегринов (β2 интегрины) и β7 субсемейство.

Существует 3 варианта номенклатуры интегринов: традиционные обозначения, обычно связанные с особенностями функции данного интегрина; структурные – содержащую греческие названия полипептидных цепей, образующих данную молекулу и CD-номенклатура. Например: LFA-1

– Lymphocyte functional antigen 1 обозначается также как αLβ2-интегрин, или

CD11a:CD18; VLA-4 – Very late асtivation antigen 4, имеет синонимы α4β1-

интегрин и CD49d:CD29.

β2-интегрин LFA-1 экспрессируют все лейкоциты и дендритные клетки.

Он является лигандом ICAM-1, -2, -3. Экспрессия β1-интегрина VLA

значительно усиливается в позднюю стадию активации Т-клеток. VLA

является лигандом молекул VCAM-1, которые экспрессирует активированный эндотелий, обеспечивая миграцию эффекторных Т-клеток в место инфекции.

46

Суперсемейство иммуноглобулинов. Включает несколько групп молекул, имеющих сходное строение: собственно иммуноглобулины (Ig),

антигенспецифический рецептор Т-лимфоцитов (TСR), инвариантные домены молекул MHC, CD4, CD8, CD19, а также адгезины. К последней группе принадлежит молекулы адгезии эндотелиальных клеток, в том числе молекулы ICAM первого (от англ. InterCellular Adhesion Molecules — ICAM-1

или CD54), второго (ICAM-2 или CD 102) и третьего типов (ICAM-3), а

кроме того, молекулы адгезии сосудистого эндотелия VCAM 1 (от англ. Vascular Cellular Adhesion Molecules). На эндотелиальных клетках они являются поверхностными лигандами для интегринов LFA-1 и VLA-4.

Особенности экспрессии ICAM-1, -2, -3 и VCAM-1 играют важную роль в регуляции экстравазации лимфоцитов. На покоящихся эндотелиальных клетках выявляется стабильно высокий, не зависящий от активации, уровень экспрессии ICAM-2. Наоборот, ICAM-1 плохо экспрессируется на покоящихся эндотелиоцитах, а VCAM-1 просто отсутствует. При активации эндотелия экспрессия ICAM-1 и VCAM-1 быстро усиливается. ICAM-1 и ICAM-2 экспрессируются на эндотелии и на антигенпрезентирующих клетках. ICAM-3 экспрессируется только на наивных Т-клетках и играет важную роль в активации последних, поскольку лигандом ICAM-3 является

LFA-1 – молекула адгезии дендритной клетки.

Молекула адгезии PECAM-1 или CD31, также принадлежащая семейству иммуноглобулинов, исполняет роль линкерной молекулы для эндотелиальных клеток, а также экспрессируется на некоторых лейкоцитах.

Кадхерины – это семейство трансмембранных кальцийзависимых гликопротеинов, осуществляющих адгезивные межклеточные контакты и не имеющих отношения к миграции иммунных клеток. Большинство кадхеринов функционирует в качестве трансмембранных линкерных белков,

опосредующих взаимодействия между актиновыми цитоскелетами соседних клеток ткани. Они подразделяются на эпителиальные (Е-кадхерины),

нервные (N) и плацентарные (Р). Е-кадхерины обычно обнаруживаются на

47

поверхности зрелых эпителиальных клетках, в местах контакта с другими эпителиоцитами. С актиновым цитоскелетом собственной клетки кадхерины взаимодействуют через белок катенин. Взаимодействие кадхеринов и катенинов играет важную роль в процессах контактного ингибирования пролиферации, регуляции апоптоза, формообразовании клеток.

Хемокины.

Хемокины (от англ. Chemotactic cytokines) – специальная разновидность цитокинов, контролирующих процессы миграции и активации клеток иммунной системы. Мигрирующие клетки движутся соответственно градиенту концентрации хемокина по направлению к его источнику.

Продуцентами хемокинов являются лейкоциты, тромбоциты, фибробласты,

эпителиальные и эндотелиальные клетки и многие другие.

За последние несколько лет идентифицировано около 40 хемокинов,

которые в зависимости от положения в полипептидной молекуле первых двух цистеиновых остатков (С) и количества разделяющих их других аминокислот (Х) разделены на четыре семейства.

К семейству альфа-хемокинов (СХС) относятся ИЛ-8, GROα,β,γ, IP-10.

Эти хемокины участвуют в регуляции острого воспалительного ответа и являются сильными хемоаттрактантами для нейтрофилов. К бета-хемокинам

(СС) принадлежат RANTES, MIP-1, MCP-1,2,3,4 и другие. Молекулы этого семейства больше задействованы в формировании хронического воспаления.

Представителем группы гамма-хемокинов (С) является лимфотактин, фактор,

регулирующий миграцию и адгезию Т-лимфоцитов и NK-клеток, и не влияющий на макрофаги и нейтрофилы. Аналогичным действием обладает фракталкин, относящийся к дельта-хемокинам (СХХХС). В специальной литературе для обозначения хемокинов принята следующая номенклатура:

после названия семейства хемокина следует буква L (от англ. Ligand) и

число, обозначающее конкретный хемокин из данного семейства, например,

интерлейкин 8 называется CXCL8. При описании хемокиновых рецепторов

48

после названия семейства хемокина-лиганда этого рецептора следует буква R (от англ. Receptor) и число, например, рецепторы интерлейкин 8 носят названия CXCR1 и CXCR2. По функциям хемокины условно подразделяют на гомеостатические и провоспалительные.

Гомеостатические хемокины. Секретируются постоянно, обычно стромальными и эндотелиальными, иногда дендритными клетками, реже – самими лимфоцитами. Определяют миграцию клеток иммунной системы в процессе их созревания, в частности определяют направление миграции дендритных клеток на разных этапах их созревания: сначала — движение клеток из кровотока в барьерные ткани, а затем перемещение в Т-зоны региональных лимфатических узлов. В лимфоидных органах разные участки стромы секретируют различные гомеостатические хемокины, что определяет их заселение разными типами лимфоцитов (Т-зоны – Т-клетками, а

фолликулярные зоны – В-клетками). Это обеспечивает стабильность состава лимфоидных органов при непрерывной рециркуляции лимфоцитов.

Провоспалительные хемокины. Вторая, значительно большая по численности группа – провоспалительные хемокины. Отвечают за активацию клеток и привлечение их в очаг воспаления. Выделяются многими клетками в ответ на бактериальную инфекцию, вирусы или другие повреждающие агенты (например, кристаллы мочевой кислоты, образующиеся при подагре).

Секреция хемокинов этой группы стимулируется провоспалительными цитокинами такими, например, как интерлейкин 1.

Этапы миграции клеток из сосудистого русла в ткани

Клетки иммунной системы постоянно циркулируют из тканей в кровь, и

обратно из сосудистого русла в определенные ткани. Выходят клетки в ткани в области посткапиллярных венул, причем, только в том случае, если их эндотелий активирован (высокий эндотелий). Конституционно высокий эндотелий имеется в венулах лимфоидных органов, в сосудах других органов активированный эндотелий появляется только под воздействием

49

провоспалительных цитокинов. Миграция клеток из сосудистого русла

(экстравазация) в ткани осуществляется в несколько этапов: пристеночное качение клеток (rolling), активация интегринов, прочная адгезия к эндотелию,

миграция через эндотелий и базальную мембрану (диапедез), движение лейкоцитов в тканях. Каждый этап осуществляется благодаря координированному взаимодействию различных адгезивных молекул и хемокинов.

Начальный этап миграции обусловлен взаимодействием мембранного L- cелектина (CD62L) лейкоцитов с адрессинами эндотелиальных клеток –

GlyCAM-1 и CD34, экспрессируемыми высоким эндотелием венул лимфатических узлов и MadCAM-1 – экспрессируемым эндотелием сосудов лимфоидной ткани кишечника. L-cелектин действует как хоуминг-рецептор наивных лимфоцитов (активированные клетки его не экспрессируют), а

также нейтрофилов, моноцитов и эозинофилов. Взаимодействие L-cелектина и его лигандов слабое, легко нарушается, что обусловливает феномен качения – лейкоцит касается эндотелия и катится вдоль сосудистой стенки.

Еще одна молекула адгезии, принимающая участие в первом этапе миграции клеток из сосудистого русла это сиалированный олигосахарид

Sialyl LewisX (SLeX). Его экспрессируют гранулоциты и моноциты. На поверхности Т- и В-лимфоцитов SLeX появляется только после активации.

Лигандом SLeX являются Е-селектин и Р-селектин. Эти селектины экспрессируются на эндотелии в местах проникновения инфекции и необходимы для привлечения в инфицированную ткань эффекторных иммунных клеток. Связи между Sialyl LewisX и их лигандами непрочные и опосредуют начальную фазу (качение) воспалительной экстравазации клеток.

Для реализации следующего этапа – плотной адгезии лейкоцитов к эндотелию необходима активация экспрессии лейкоцитарных β2-интегринов.

Этот процесс индуцируется хемокинами, синтезируемыми стромальными клетками лимфатических узлов и высоким эндотелием. В результате лейкоцитарные LFA-1 и СR3 прочно связываются с эндотелиальными

50

Нейтрофильные гранулоциты — Википедия

Нейтрофильные гранулоциты или нейтрофилы, сегментоядерные нейтрофилы, нейтрофильные лейкоциты — подвид гранулоцитарных лейкоцитов.

Названы нейтрофилами за то, что при окраске по Романовскому они интенсивно окрашиваются как кислым красителем эозином, так и основными красителями, в отличие от эозинофилов, окрашиваемых только эозином, и от базофилов, окрашиваемых только основными красителями.

Зрелые нейтрофилы имеют сегментированное ядро, то есть относятся к полиморфноядерным лейкоцитам, или полиморфонуклеарам. Они являются классическими фагоцитами: имеют адгезивность, подвижность, способность к хемотаксису, а также способность захватывать частицы (например, бактерии).

Хемотаксис нейтрофилов вызывают фрагменты белков, образующиеся в результате активации комплемента, факторы фибринолитической и кининовой систем, а также продукты лейкоцитарного, тромбоцитарного и бактериального происхождения. Под действием хемотаксических стимулов происходят «краевое состояние» (прилипание к эндотелиальным клеткам) и диапедез нейтрофилов^[1].

Зрелые сегментоядерные нейтрофилы в норме являются основным видом лейкоцитов, циркулирующих в крови человека, составляя от 47 % до 72 % общего количества лейкоцитов крови. Ещё 1—5 % в норме составляют юные, функционально незрелые нейтрофилы, имеющие палочкообразное сплошное ядро и не имеющие характерной для зрелых нейтрофилов сегментации ядра — так называемые палочкоядерные нейтрофилы.

Нейтрофилы способны к активному амёбоидному движению, к экстравазации (эмиграции за пределы кровеносных сосудов), и к хемотаксису (преимущественному движению в направлении мест воспаления или повреждения тканей).

Нейтрофил крови человека фагоцитирует бактерию

Нейтрофилы способны к фагоцитозу, причём являются микрофагами, то есть способны поглощать лишь относительно небольшие чужеродные частицы или клетки.

После фагоцитирования чужеродных частиц нейтрофилы обычно погибают, высвобождая большое количество биологически активных веществ, повреждающих бактерии и грибы, усиливающих воспаление и хемотаксис иммунных клеток в очаг.

Нейтрофилы содержат большое количество миелопероксидазы, фермента, который способен окислять анион хлора до гипохлорита — сильного антибактериального агента. Миелопероксидаза как гем-содержащий белок имеет зеленоватый цвет, что определяет зеленоватый оттенок самих нейтрофилов, цвет гноя и некоторых других выделений, богатых нейтрофилами.

Погибшие нейтрофилы вместе с клеточным детритом из разрушенных воспалением тканей и гноеродными микроорганизмами, послужившими причиной воспаления, формируют массу, известную как гной.

Повышение доли нейтрофилов в крови называется относительным нейтрофилёзом, или относительным нейтрофильным лейкоцитозом.

Повышение абсолютного числа нейтрофилов в крови называется абсолютным нейтрофилёзом. Снижение доли нейтрофилов в крови называется относительной нейтропенией.

Снижение абсолютного числа нейтрофилов в крови обозначается как абсолютная нейтропения.

Нейтрофилы обладают большим набором антибиотических белков, которые хранятся в гранулах двух типов. Первичные (азурофильные) гранулы — это лизосомы, содержащие кислые гидролазы, миелопероксидазу и мурамидазу (лизоцим). Во вторичных (специфических) гранулах дополнительно к лизоциму обнаружен лактоферрин. Кроме ферментов и лактоферрина, в этих гранулах содержатся в высоких концентрациях антибиотические белки — дефензины, сепроцидины, кателицидины и белок, индуцирующий проницаемость бактериальных клеток^[2].

Нейтрофилы играют очень важную роль в защите организма от бактериальных и грибковых инфекций, и сравнительно меньшую — в защите от вирусных инфекций. В противоопухолевой или антигельминтной защите нейтрофилы практически не играют роли.

В 2004 году был открыт важный механизм, посредством которого нейтрофилы осуществляют защитные функции, названный нетозом (от англ. NETosis (от NET — Neutrophil Extracellular Trap))^[3].

Нетоз является третьим основным типом клеточной смерти нейтрофилов наравне с апоптозом и некрозом.

При нетозе нейтрофил проходит стадии деконденсации хроматина, наработки реактивных форм кислорода (ROS — Reactive Oxygen Species), дегрануляции; затем следует выброс ДНК-сети, связанной с ROS, гистонами, миелопероксидазой и другими молекулами, повреждающими патоген.

Патогены, а именно бактерии, грибы, паразиты и вирусы «запутываются» в сетях и гибнут^[4].

Нейтрофильные ДНК-ловушки связаны с патогенезом различных заболеваний, таких как сепсис, ревматоидный артрит, тромбоз, волчанка и другие аутоиммунные заболевания^[5].

Также показано, что другие клетки крови, такие как моноциты, эозинофилы, базофилы также имеют подобный механизм, называемый этозом (от англ. ETosis (от ET — Extracellular Trap))^[6].

Нейтрофильный ответ (инфильтрация очага воспаления нейтрофилами, повышение числа нейтрофилов в крови, сдвиг лейкоцитарной формулы влево с увеличением доли «юных» форм, указывающий на усиление продукции нейтрофилов костным мозгом) — самый первый ответ на бактериальные и многие другие инфекции.

Нейтрофильный ответ при острых воспалениях и инфекциях всегда предшествует более специфическому лимфоцитарному. При хронических воспалениях и инфекциях роль нейтрофилов незначительна и преобладает лимфоцитарный ответ (инфильтрация очага воспаления лимфоцитами, абсолютный или относительный лимфоцитоз в крови).

В 2019 году обнаружен белок, ответственный за скопление нейтрофилов (полиморфноядерных миелоидных супрессорных клеток (PMN-MDSC)) на границах раковой опухоли и разработан способ, позволяющий «вылечить» патологически активные иммунные клетки, направив их на борьбу против раковой опухоли^[7]

1. ↑ Ройт А. Клетки, осуществляющие иммунный ответ // Иммунология = Immunology / Ройт А.; пер. с англ. В. И. Кандрора, Л. А. Певницкого. — 5-е изд. — М.: Мир, 2000. — С. 38. — 592 с. — ISBN 5-03-003305-X.
2. ↑ Ройт А. Клетки, осуществляющие иммунный ответ // Иммунология = Immunology / Ройт А.; пер. с англ. В. И. Кандрора, Л. А. Певницкого. — 5-е изд. — М.: Мир, 2000. — С. 38. — 592 с. — ISBN 5-03-003305-X.
3. ↑ Brinkmann V., Reichard U., Goosmann C., Fauler B., Uhlemann Y., Weiss D. S., Weinrauch Y., Zychlinsky A. Neutrophil extracellular traps kill bacteria. (англ.) // Science (New York, N.Y.). — 2004. — Vol. 303, no. 5663. — P. 1532—1535. — DOI:10.1126/science.1092385. — PMID 15001782. [исправить]
4. ↑ Jenne C. N., Wong C. H., Zemp F. J., McDonald B., Rahman M. M., Forsyth P. A., McFadden G., Kubes P. Neutrophils recruited to sites of infection protect from virus challenge by releasing neutrophil extracellular traps. (англ.) // Cell host & microbe. — 2013. — Vol. 13, no. 2. — P. 169—180. — DOI:10.1016/j.chom.2013.01.005. — PMID 23414757. [исправить]
5. ↑ Xu J., Zhang X., Pelayo R., Monestier M., Ammollo C. T., Semeraro F., Taylor F. B., Esmon N. L., Lupu F., Esmon C. T. Extracellular histones are major mediators of death in sepsis. (англ.) // Nature medicine. — 2009. — Vol. 15, no. 11. — P. 1318—1321. — DOI:10.1038/nm.2053. — PMID 19855397. [исправить]
6. ↑ Wartha F., Henriques-Normark B. ETosis: a novel cell death pathway. (англ.) // Science signaling. — 2008. — Vol. 1, no. 21. — P. 25. — DOI:10.1126/stke.121pe25. — PMID 18506034. [исправить]
7. ↑ Dmitry I. Gabrilovich, Valerian E. Kagan, Paul Black, Yulia Nefedova, Cindy Lin. Fatty acid transport protein 2 reprograms neutrophils in cancer (англ.) // Nature. — 2019-05. — Vol. 569, iss. 7754. — P. 73–78. — ISSN 1476-4687. — DOI:10.1038/s41586-019-1118-2.

• Маянский А. Н., Маянский Д. Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге / Авт. предисл. акад. АМН СССР А. Д. Адо. Рец.: С. Белоцкий, Г. Непомнящих. — Новосибирск: Наука. Сибирское отделение, 1983. — 256 с.
• Маянский А. Н., Маянский Д. Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге / Отв. ред. В. П. Казначеев; АН СССР, Сибирское отделение, АМН СССР, Сибирское отделение, Институт клинической и экспериментальной медицины. — 2-е изд., перераб. и доп. — Новосибирск: Наука. Сиб. отд-ние, 1989. — 344 с. — ISBN 5-02-028718-0.

Нейтрофилез — причины, диагностика и лечение

Классификация

Сами нейтрофильные лейкоциты бывают двух основных видов: сегментоядерные (зрелые) и палочкоядерные (молодые). Палочкоядерные нейтрофилы в норме составляют от 1 до 5% от общего количества лейкоцитов, сегментоядерные – от 35 до 65% . По соотношению молодых и зрелых клеток выделяют нейтрофилезы с ядерным сдвигом и без него. Ядерный сдвиг влево подразумевает увеличение количества молодых форм нейтрофилов и подразделяется на следующие виды:

• Гипорегенераторный. Незначительное увеличение палочкоядерных нейтрофильных лейкоцитов. Причиной являются инфекционные, воспалительные заболевания с легким течением.
• Регенераторный. Характеризуется появлением в крови метамиелоцитов (промежуточных форм между миелобластными клетками и гранулоцитами). Встречается во время инфекций со средней степенью тяжести (брюшной тиф, пневмония).
• Гиперрегенераторный. Выраженная гиперактивация гранулоцитарного ростка костного мозга с нарушением созревания гранулоцитов. В крови резко увеличено число палочкоядерных нейтрофилов, метамиелоцитов, промиелоцитов, иногда присутствуют миелобласты. Возможна анэозинофилия (полное отсутствие эозинофилов). Такая форма нейтрофилеза наблюдается в самом начале гнойно-воспалительных процессов (сепсис, абсцессы, флегмоны).
• Дегенеративный. Наряду с увеличенным числом палочкоядерных лейкоцитов в крови появляется большое количество деструктивно измененных сегментоядерных нейтрофилов (токсическая зернистость, пикноз ядер). Свидетельствует об угнетении функциональной активности костного мозга. Характерен для разгара тяжелых инфекций.

При нейтрофилезе, имеющем ядерный сдвиг вправо, в гемограмме отмечается отсутствие молодых форм гранулоцитов и появление гиперсегментированных (содержащих более 5 сегментов) нейтрофилов. Нейтрофилез без ядерного сдвига сопровождается увеличением только сегментоядерных нейтрофилов. По отношению к другим видам лейкоцитов выделяют:

• Относительный нейтрофилез. Увеличение процентного соотношения нейтрофилов (у взрослых более 75%, у детей до 5 лет – более 55%) в лейкоцитарной формуле, общее количество лейкоцитов нормальное.
• Абсолютный нейтрофилез. Увеличение числа нейтрофилов при одновременном повышении уровня лейкоцитов.

Причины нейтрофилеза

Физиологические причины

Существует так называемый физиологический нейтрофилез, или псевдонейтрофилез. Его возникновение связано не с усилением продукции нейтрофилов, а их перераспределением, т.е. изменением соотношения пристеночного и циркулирующего пула нейтрофилов в сторону последних. Псевдонейтрофилез наблюдается при стрессе, интенсивной физической нагрузке, воздействии тепла или холода, после приема пищи. Также нередко нейтрофилы увеличены во время беременности, у новорожденного ребенка.

Инфекции у детей

У ребенка дошкольного возраста (до 5-6 лет) из-за физиологического снижения уровня нейтрофилов вследствие лейкоцитарного перекреста имеется повышенная восприимчивость к бактериальным инфекциям. У детей нейтрофилы увеличиваются главным образом при скарлатине, стрептококковой ангине. В детской популяции довольно часто встречается такая опасная инфекция, как дифтерия. Также среди дошкольников распространены паразитарные инвазии (аскаридоз, энтеробиоз, токсокароз). При этих заболеваниях помимо нейтрофилеза в крови наблюдается высокая эозинофилия.

Инфекции у взрослых

Наиболее часто нейтрофилы бывают увеличены при бактериальных инфекциях. Основная функция нейтрофилов – противоинфекционная защита макроорганизма, а именно, уничтожение бактерий. Также они принимают участие в борьбе с вирусами, паразитами. Мигрируя через сосудистую стенку, нейтрофилы направляются к очагу локализации патогенного микроорганизма. Выделяя цитокины и медиаторы воспаления, нейтрофилы активируют другие компоненты иммунной системы (комплемент, Т-В-лимфоциты).

Нейтрофильные лейкоциты сначала фагоцитирут (поглощают) инфекционный агент, затем секретирует ферменты деградации (лизоцим, лактоферрин, фосфатазы) и активные формы кислорода (супероксид-анион, гидроксильный радикал, перекись водорода), что способствует гибели микроорганизмов. Нейтрофилез быстро нарастает, достигает максимума параллельно разгару заболевания, постепенно снижается после антибактериальной терапии.

Наиболее распространенной причиной нейтрофилеза у взрослых являются острые локализованные бактериальные (пневмония, синусит, пиелонефрит) или специфические инфекции (брюшной тиф). Для них типичен умеренный нейтрофилез. Реже причиной становятся тяжелые генерализованные инфекции (бактериальный эндокардит, сепсис, менингококковый менингит), характеризующиеся высоким нейтрофилезом с гиперрегенераторным или дегенеративным сдвигом.

Острые хирургические патологии

Довольно часто нейтрофилы бывают увеличены при острой абдоминальной патологии (холецистит, панкреатит, прободение язвы желудка или 12-перстной кишки), гнойных процессах (флегмона, абсцесс). Нейрофилия у ребенка часто встречается при аппендиците. Увеличение числа нейтрофильных лейкоцитов при данных заболеваниях выступает как реакция на воспалительный процесс. Точно установлена коррелирующая связь между тяжестью воспаления и степенью повышения нейтрофилов. Обычно наблюдается высокий нейтрофилез с дегенеративным сдвигом лейкоцитарной формулы влево, который быстро регрессирует после экстренного оперативного вмешательства. Однако нейтрофилы могут оставаться и в пределах нормы.

Повреждение или распад тканей

К таким состояниям относятся инфаркты различных органов (миокарда, легких, кишечника), полостные операции, гангрены, панкреонекроз. Причиной нейтрофилеза является стимуляция продуктами распада гранулоцитопоэза в костном мозге. Дополнительную роль играет реактивная нейтрофилия, возникающая из-за выброса в кровь большого количества гормонов стресса (катехоламинов, глюкокортикостероидов).

Также возникновению нейтрофилеза при данных состояниях способствует присоединение вторичной инфекции (например, пневмонии вследствие инфаркта легкого). Степень нейтрофилеза коррелирует с объемом поврежденной, некротизированной ткани, зачастую достигает очень высоких значений (особенно у ребенка), может сохраняться длительное время, снижается по мере выздоровления.

Ревматологические заболевания

Нейтрофилез может наблюдаться при некоторых хронических воспалительных патологиях ревматической природы. Есть предположение, что медиаторы, цитокины, аутоантитела, которые образуются в процессе ревматического воспаления, стимулируют костномозговую выработку нейтрофильных гранулоцитов. Обычно появление нейтрофилеза наряду с другими лабораторными маркерами, такими как повышенная скорость оседания эритроцитов, С-реактивный белок, свидетельствует об обострении заболевания.

После противовоспалительного лечения концентрация нейтрофилов постепенно возвращается к норме. У взрослых особенно высокий нейтрофилез характерен для острой подагрической атаки, некротизирующих васкулитов (узелкового полиартериита, гранулематоза с полиангиитом). У ребенка нейтрофилы увеличены чаще всего при дерматомиозите.

• Болезни суставов: ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилоартрит (болезнь Бехтерева).
• Диффузные болезни соединительной ткани (коллагенозы): системная красная волчанка, системная склеродермия, болезнь Шегрена.
• Воспалительные заболевания кишечника: болезнь Крона, неспецифический язвенный колит.
• Системные васкулиты: неспецифический аортоартериит Такаясу, гигантоклеточный артериит Хортона.

Онкологические заболевания

Нейтрофилез иногда может свидетельствовать о злокачественной опухоли. Его возникновению способствуют два механизма – распад опухолевой ткани и способность некоторых опухолевых клеток секретировать гранулоцитарные колониестимулирующие факторы роста (паранеопластический синдром). Наиболее часто нейтрофилез встречается у пациентов с раком молочной железы, легкого, толстого кишечника, яичников. Нейтрофилез нарастает медленно, по мере роста опухоли, достигает умеренных цифр, постепенно регрессирует после химиотерапии либо быстро приходит в норму после хирургического удаления неоплазии.

Гематологические болезни

Высокий нейтрофилез наблюдается при онкогематологических заболеваниях. Он может достигать очень высоких цифр (до 100 тыс.) при миелопролиферативных болезнях (острый, хронический миелолейкоз). При лимфопролиферативных патологиях (неходжкинские лимфомы, лимфосаркомы) нейтрофилез чуть менее выражен, практически всегда сопровождается абсолютным лимфоцитозом. У ребенка чаще причиной становится лимфогранулематоз (лимфома Ходжкина).

Помимо самого нейтрофилеза, у больных с острыми лейкозами в крови встречается базофильно-эозинофильная ассоциация, большое количество бластных клеток и отсутствие промежуточных форм (лейкемический провал). Механизм нейтрофильного лейкоцитоза лежит в злокачественной трансформации гемопоэтической стволовой клетки. Показатели гранулоцитов приходят в норму только после нескольких курсов полихимиотерапии или пересадки костного мозга.

Редкие причины

• Эндокринные расстройства: болезнь или синдром Иценко-Кушинга, тиреотоксический криз.
• Заболевания крови: гемолитические анемии, истинная полицитемия, злокачественная анемия Аддисона-Бирмера.
• Эндогенная интоксикация: хроническая почечная недостаточность, печеночная недостаточность, диабетический кетоацидоз.
• Феномен гиперактивации костного мозга: после агранулоцитоза, лечения мегалобластной анемии.
• Использование лекарственных препаратов: адреналин, сердечные гликозиды, глюкокортикостероиды, литий.
• Интоксикация ртутью, свинцом.
• Воздействие ионизирующего излучения.

Диагностика

Обнаружение нейтрофилеза требует проведения дифференциальной диагностики. Для этого нужно обратиться к врачу-терапевту. В целях получения первичной информации проводится сбор анамнеза – как давно появились симптомы, имелся ли в последнее время контакт с инфекционными больными, было ли повышение температуры тела, боли, кожные высыпания.

Если есть подозрение на острую хирургическую абдоминальную патологию, обязательно производится пальпация живота на предмет напряженности мышц передней брюшной стенки, наличие положительного симптома Щеткина-Блюмберга. Однако необходимо учитывать, что у ребенка в возрасте до 9 лет данные признаки выявить затруднительно. Для подтверждения диагноза назначается дополнительное обследование, включающее:

• Анализы крови. Проводится подсчет общего количества и процентного содержания всех видов лейкоцитов. Измеряется концентрация эритроцитов, тромбоцитов, воспалительных маркеров (СОЭ, СРБ). Изучается морфология гранулоцитов (токсическая зернистость, кариопикноз). При септическом состоянии определяется уровень пресепсина, прокальцитонина. Проверяется наличие аутоантител (антител к ДНК, топоизомеразе, антинейтрофильные).
• Выявление возбудителя. Для идентификации патогенного микроорганизма проводится бактериологический посев, микроскопия мокроты, мочи, мазка с зева и миндалин. Для диагностики гельминтозов выполняется анализ кала на яйца глист, анализ крови на специфические иммуноглобулины, у ребенка берется соскоб с перианальных складок.
• УЗИ. Признаком пиелонефрита на УЗИ брюшной полости является расширение, уплотнение чашечно-лоханочной системы почек, панкреатита – увеличение, диффузные изменения паренхимы поджелудочной железы, холецистита – утолщение стенок желчного пузыря, часто наличие камней.
• Рентген. На рентгенограммах грудной клетки при пневмонии видны очаги инфильтрации, затемнения. При прободении язвы на снимках находят наличие свободного газа в брюшной полости («симптом серпа»). При воспалительных заболеваниях суставов на рентгене отмечается сужение суставной щели, краевой остеопороз.
• ЭКГ. На электрокардиографии при инфаркте миокарда выявляется подъем сегмента ST, блокада левой ножки пучка Гиса, желудочковая тахикардия, другие нарушения ритма сердца. При тромбоэмболии легочной артерии, приводящей к инфаркту легкого, обнаруживаются признаки перегрузки правых отделов сердца – глубокий зубец Q в III, зубец S в I отведении, высокий остроконечный зубец P (P-пульмонале) в отведениях II, III, aVF.
• Гистологические исследования. Окончательно поставить диагноз онкологического заболевания можно только на основании биопсии. Основной признак солидных опухолей – большое количество атипичных клеток. При лейкозах в биоптате костного мозга отмечают гиперплазию гранулоцитарного ростка, преобладание бластных клеток, в тканях лимфоузла при лимфомах – диффузную пролиферацию клеток с бластной морфологией.

Коррекция

Консервативная терапия

Прямых способов нормализации числа нейтрофильных гранулоцитов не существует. Для борьбы с нейтрофилезом необходимо проводить лечение основного заболевания, на фоне которого он развился. Кратковременная нейтрофилия после еды, стресса или физической работы не требует никакого вмешательства, так как не является признаком болезни или патологического состояния. Нейтрофилез, возникший вследствие оперативного вмешательства, также лечить не нужно. В случае же стойкого нейтрофилеза стоит обратиться к врачу для выяснения причины и назначения дифференцированного лечения:

• Противомикробной (антипаразитарной) терапии. При бактериальной инфекции применяются антибиотики (амоксициллин, цефиксим). При генерализованных инфекциях (сепсис, бактериальный эндокардит) необходимо использовать комбинацию из 2-х антибактериальных препаратов. При глистной инвазии у ребенка назначаются противогельминтные средства (мебендазол).
• Гемореологической терапии. При инфарктах любой локализации, вызванных тромбозами или тромбоэмболиями, применяются антиагрегантные (ацетилсалициловая кислота), антикоагулянтные (низкомолекулярный, нефракционированный гепарин), иногда тромболитические лекарства (алтеплаза).
• Антисекреторной и антиферментной терапии. С целью уменьшения выделения соляной кислоты при язвенной болезни используются ингибиторы протонной помпы (омепразол, пантопразол), h3-блокаторы (фамотидин, ранитидин). Для подавления деструктивного действия протеолитических ферментов поджелудочной железы при остром панкреатите и панкреонекрозе эффективны ингибиторы ферментов (апротинин).
• Противовоспалительного лечения. Для достижения ремиссии ревматологических заболеваний назначаются лекарственные средства, купирующие воспалительный процесс. К ним относятся глюкокортикостероиды (преднизолон), производные 5-аминосалициловой кислоты (сульфасалазин), иммуносупрессанты (циклофосфамид, метотрексат).
• Химиотерапии. Для терапии злокачественных опухолей применяются химиотерапевтические препараты (цитостатики, антиметаболиты, антагонисты гормонов) в сочетании с радиотерапией. При онкогематологических болезнях необходима комбинация нескольких противоопухолевых средств.

Хирургическое лечение

Многие заболевания, сопровождающиеся нейтрофилезом (в основном, это острые абдоминальные патологии), требуют экстренного хирургического вмешательства – лапароскопической аппендэктомии, лапаротомии и ушивания язвенного дефекта, холецистэктомии, вскрытия и дренирования гнойника и пр. При миелопролиферативных патологиях в случае неэффективности консервативной терапии прибегают к трансплантации стволовых клеток.

Прогноз

Только по одному нейтрофилезу невозможно предсказать прогноз. Все зависит от заболевания, которое послужило фоном для возникновения нейтрофилии. Например, транзиторное увеличение количества нейтрофилов после стресса, приема пищи или у ребенка в первые сутки жизни носит абсолютно доброкачественный, преходящий характер. И наоборот, тяжелые гнойно-септические патологии, онкологические болезни имеют довольно большую частоту летальных исходов. Поэтому любое превышение референсных значений нейтрофилов (тем более высокое и стойкое) требует обращения к врачу.

Нейтрофилия — Википедия

Материал из Википедии — свободной энциклопедии

Нейтрофилез (или нейтрофилов лейкоцитоз) представляет собой патологическое состояние, при котором у человека наблюдается высокое содержание нейтрофильных гранулоцитов в крови.^[1]

Данное патологическое состояние может возникать при острых инфекционных заболеваниях, гнойных воспалительных процессах, инфаркте миокарда, укусах ядовитых насекомых, после острой кровопотери, а также при алиментарном и эмоциональном физиологических лейкоцитозах. Важное практическое значение имеет определение степени ядерного сдвига в лейкоцитарной формуле.

По данному критерию выделяют шесть видов нейтрофильного лейкоцитоза:

1. без ядерного сдвига — увеличение количества зрелых сегментоядерных нейтрофилов на фоне общего лейкоцитоза;
2. с гипорегенеративным ядерным сдвигом влево — увеличение содержания палочкоядерных форм нейтрофилов (свыше 5 %) на фоне нейтрофилии; характерен для легкого течения ряда инфекций и воспалений;
3. с регенеративным ядерным сдвигом влево — на фоне нейтрофилии и увеличенного содержания палочкоядерных форм обнаруживаются метамиелоциты; общее количество лейкоцитов, как правило, увеличено; характерен для гнойно-септических процессов;
4. с гиперрегенеративным ядерным сдвигом влево — характеризуется появлением в гемограмме ещё более молодых форм лейкоцитов (миелоциты и даже отдельные промиелоциты и миелобласты), при этом эозинофилы часто вообще отсутствуют (анэозинофилия). Подобная картина является тревожным показателем, указывающим на неблагоприятное течение инфекционных и гнойно-септических заболеваний;
5. с дегенеративным ядерным сдвигом влево — повышение содержания палочкоядерных нейтрофилов сопровождается появлением значительного числа деструктивно измененных сегментоядерных форм (пикноз ядер, токсогенная зернистость и вакуолизация цитоплазмы и т. д.). Дегенеративный ядерный сдвиг влево является показателем угнетения функциональной активности костного мозга и может иметь место при тяжелом течении инфекционных заболеваний, при эндогенной интоксикации и т. д.;
6. с дегенеративным ядерным сдвигом вправо — характеризуется появлением в гемограмме гиперсегментированных (свыше 5 сегментов) нейтрофилов; отмечается при лучевой болезни, злокачественной анемии Аддисона-Бирмера, но в ряде случаев может обнаруживаться и у практически здоровых людей.

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ: учебник для медицинских вузов/Под ред. В. В. Новицкого и Е. Д. Гольдберга. — Томск: Изд-во Том. ун-та, 2001.

15. Стадии и механизмы эмиграции сквозь сосуды лейкоцитами, во время движения по крови.

Эмиграция лейкоцитов — активный процесс их выхода из просвета микрососудов в межклеточное пространство.

Хронологическая упорядоченность эмиграции разных видов лейкоцитов в очаг острого воспаления обусловлена стадийностью образования и экспрессии на их поверхности молекул адгезии, а также стадийностью появления факторов хемотаксиса. К последним относят факторы комплемента С5а, фактор 4 тромбоцитов, метаболиты арахидоновой кислоты, лимфокины и другие.

Процесс эмиграции последовательно проходит стадии краевого стояния лейкоцитов, их адгезии к эндотелию и проникновения через сосудистую стенку, а также направленного движения лейкоцитов в очаге воспаления (в том числе хемокинез).

На стадии краевого стояния (маргинации) условно выделено четыре последовательных этапа.

1. Выход лейкоцитов из осевого цилиндра кровяного потока и приближение к стенке микрососуда, обращенной в сторону очага воспаления.

Причины: высокая концентрация хемотаксинов (а также других агентов, в том числе токсических) у стенки микрососуда, расположенного в очаге воспаления; замедление тока крови, особенно в венулах.

2. Медленное движение лейкоцитов вдоль стенки микрососуда по поверхности клеток эндотелия («качение», rolling — роллинг).

Причины: высокое содержание медиаторов воспаления (включая хемотаксины) в очаге воспаления и выделение селектинов клетками эндотелия и тромбоцитами.

3. Активация лейкоцитов и секреция из них разнообразных соединений, среди которых особое значение имеют молекулы межклеточной адгезии — селектины. Селектины экспрессируются на поверхности клеток уже через 10—15 мин после их стимуляции. Причина экспрессии: эффекты клеточных и плазменных медиаторов воспаления.

4. Обратимая («мягкая») адгезия лейкоцитов к стенкам микрососудов.

Причина: опосредованное селектинами взаимодействие лейкоцитов и эндотелиоцитов.

Адгезия и выход лейкоцитов.

Причина плотной адгезии лейкоцитов к эндотелию: экспрессия на поверхности лейкоцитов молекул LFA1, МАС1, VLA4, других интегринов и их взаимодействие с компонентами межклеточного матрикса, комплемента и разными молекулами адгезии (например, комплекс LFA1/ICAM1 обеспечивает плотную адгезию лейкоцита к эндотелию и создаёт условия для его последующей миграции через стенку микрососуда).

Прохождение лейкоцитов через стенку микрососуда

Существенные препятствия на пути лейкоцитов: пласт клеток эндотелия, межклеточный матрикс стенки сосудов и особенно базальная мембрана эндотелия.

При прохождении лейкоцитов между клетками эндотелия происходит взаимодействие молекул LFA1, МАС1, VLA4 и других интегринов с молекулами адгезии ICAM, VCAM, CD31. –

Прохождение лейкоцитов через базальную мембрану микрососудов существенно облегчается в результате высвобождения лейкоцитами гидролитических ферментов (например, коллагеназ и эластаз). Это обеспечивает гидролиз волокон и основного вещества базальной мембраны.

Различные типы лейкоцитов (нейтрофилы, моноциты, эозинофилы, лимфоциты) используют в ходе экстравазации разный спектр молекул адгезии.

Время прохождения лейкоцитов через стенки микрососудов в очаге воспаления с момента «мягкой» адгезии лейкоцита и клетки эндотелия составляет около 3—6 мин. При значительном повышении проницаемости стенок сосудов в ткань очага воспаления пассивно выходят эритроциты и тромбоциты, что часто приводит к интоксикации организма (при сибирской язве, чуме), при поражении тканей проникающими лучами.

16. ХЕМОТАКСИС ЛЕЙКОЦИТОВ. ОСНОВНЫЕ ЭКЗОГЕННЫЕ И ЭНДОГЕННЫЕ ХЕМОКИНЫ, МЕХАНИЗМЫ ИХ ДЕЙСТВИЯ  Хемотаксис — процесс активного движения лейкоцитов к химическим раздражителям (например, к продуктам протеолиза тканей). Одним из главных «пусковых» механизмов хемотаксиса считают перемещение лейкоцитов по градиенту концентрации веществ, по-явлющихся в очаге воспаления. В результате биохимических исследований были получены новые данные о том, что этот процесс существенно регулируется веществами, находящимися в плазме и экссудате и оказывающими на передвижение клеток, в частности нейтрофилов, как стимулирующее, так и ингибирующее действие. В процессе выработки этих веществ анаэробы продуцируют ингибитор хемотаксиса, что и обусловливает тяжелое течение инфекционных болезней. Различают хемотаксис положительный (движение к объекту фагоцитоза) и отрицательный (движение фагоцита от объекта фагоцитоза).  Положительный хемотаксис вызывается микробами, микробными продуктами и другими хемотропными веществами (лейкотаксин, адениловые нуклеотиды).  Отрицательный хемотаксис вызывают вещества, подобные хинину. 

Хемокины — это специальная разновидность цитокинов, контролирующих процессы миграции и активации клеток иммунной системы.  Хемокины играют важную роль в различных патофизиологических процессах — хроническом и остром воспалении, инфекционных заболеваниях, модуляции ангио-генеза, росте опухолей, пролиферации гемопоэтических стволовых клеток и др. Одно из наиболее интересных открытий состоит в демонстрации того, что некоторые хемокиновые рецепторы функционируют в качестве ко-рецепторов для вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-1). Известно, что молекула CD4 недостаточно. Необходимо дополнительное связывание ВИЧ-1 с так называемыми ко-рецепторами, которые, как оказалось, являются рецепторами к хемокинам. Так, на макрофагах таким дополнительным ко-рецептором служит рецептор к хемокинам MIP-lalfa, MIP-l beta и RANTES. На Т-лимфоцитах дополнительным ко-рецептором служит рецептор (его назвали фузин) к хемокину SDF-1. Обнаружено, что в тех случаях, когда на поверхности макрофагов или Т-лимфоцитов у человека не экспрессировались  указанные выше ко-рецепторы, такие лица были резистентны к ВИЧ-инфекции, а также к прогрессировать заболевания. Это открытие имеет очень важную практическую перспективу: искусственная блокада хемокиновых рецепторов тем или иным способом может быть использована для профилактики заражения ВИЧ-инфекцией или лечения больных СПИДом.

МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ  Структура и механизм передачи сигнала в этих рецепторах очень древний и реализуется как в системах движения микроорганизмов, так и при фотосинтезе. Это — так называемые родопсинподобные рецепторы, 7 раз пронизывающие клеточную мембрану и сигналящие через G-белки, которые рекрутируются и активируются цитоплазматическими доменами рецепторов после конформационых изменений, вызванных связыванием лиганда. В отличие от большинства рассмотренных выше семейств рецепторов, рецепторы хемокинов не передают транскрипционного сигнала, а через ГТФазы сигналят на систему цитоскелета, перестройки которого и ответственны за поляризацию клетки и за появление способности «ползти» в направлении градиента концентрации хемокина. Другие сигнальные каскады от этих рецепторов задействуют фосфолипазу С (PLC), которая в итоге активирует МАР-киназы и РКС. Хсмокиновых рецепторов очень много (около 20), а хемокинов — еще больше (более 100). С помощью переключения экспрессии хемокиновых рецепторов осуществляются такие важнейшие процессы врожденного иммунитета, как привлечение нейтрофилов и моноцитов в очаг первичной инфекции или миграция дендритных клеток во вторичные лимфодные органы для встречи с Т-клетками, причем вероятность этого события многократно усиливается тем, что и Т-клетки, и дендритные клетки на определенном этапе экспрессируют один и тот же вид рецепторов.  КРАТКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА НАИБОЛЕЕ ВАЖНЫХ ХЕМОКИНОВ 

Интерлейкин-8 IL-8 Моноциты, макрофаги, Т-лимфоциты, нейтрофилы, фибробласты, кератиноциты, гепатоциты, клетки эндотелия, клетки эпителия, хондроциты Стимулирует хемотаксис нейтрофилов, субпопуляций Т-лимфоцитов и базофилов; активирует нейтрофилы к выбросу ферментов лизосом, «дыхательному взрыву» и дегрануляции; повышает сродство нейтрофилов к эндотелиальным клеткам; индуцирует выход LTB4 из нейтрофилов; повышает сродство моноцитов к клеткам эндотелия  Интерферон-индуцируемый протеин-10 IP-10 Т-лимфоциты, моноциты, клетки эндотелия, кератиноциты Хемоаттрактант для моноцитов и Т-лимфоцитов; повышает сродство Т-лимфоцитов к эндотелиальным клеткам  Лимфотактин Т-лимфоциты Стимулятор хемотаксиса Т-лимфоцитов  Макрофагальный воспалительный протеин — 1альфа MIP-1a Т-лимфоциты, В-лимфоциты, моноциты, стволовые клетки, фибробласты Стимулятор хемотаксиса моноцитов, Т-лимфоцитов и эозинофилов; подавляет пролиферацию ранних гемопоэтических стволовых клеток, эндогенный пироген  Макрофагальный воспалительный протеин — 1бета MIP-1в Т-лимфоциты, В-лимфоциты, моноциты, стволовые клетки, фибробласты Стимулятор хемотаксиса моноцитов и Т-лимфоцитов; стимулирует сродство Т-лимфоцитов к клеткам эндотелия  Моноцитарный хемотаксический протеин-1/Моноцитарный хемотаксический и активирующий фактор MCP-1/MCAF Моноциты, макрофаги, фибробласты, В-лимфоциты, эндотелиальные клетки, кератиноциты, гладкомышечные клетки Стимулятор хемотаксиса моноцитов; стимулирует высвобождение гистамина из базофилов; регулирует продукцию цитокинов моноцитами  РАНТЕС (RANTES) Т-лимфоциты, тромбоциты Стимулятор хемотаксиса моноцитов, Т-лимфоцитов, эозинофилов и базофилов; стимулирует высвобождение гистамина из базофилов  Фактор роста меланомы GROa/MGSA Фибробласты, хондроциты, эпителиальные клетки, моноциты, макрофаги, нейтрофилы, тромбоциты Стимулятор хемотаксиса нейтрофилов, активирует нейтрофилы; стимулирует пролиферацию клеток меланомы

17.Значение опсонизации в поглощении фагоцитами обьектов фагоцитоза.

Способность фагоцитов различать элементы организма-хозяина («свое») от чужеродных и потенциально опасных инфекционных агентов обеспечивается системой рецепторов, которые получили название паттерн-распознающие рецепторы или рецепторы, распознающие образцы (в частности, образцы патогенности) – PRRs (pattern recognition receptors). Эти рецепторы распознают консервативные структуры и последовательности, характерные исключительно для чужеродных, внедрившихся в организм агентов. Они закодированы в геноме и имеют ограниченное разнообразие. Такие консервативные паттерны называются образцами патогенности (PAMPs – pathogen-associated molecular patterns). Однако параллельно с запустившимся фагоцитозом происходит ряд иных иммунных реакций врожденного иммунитета, обеспечивающих защиту от повреждающего патогенна. Сюда относится и активация системы комплемента, с последующей опсонизацией его продуктами (о них будет упомянуто несколько позже), и развитие реакции воспаления с параллельным протеканием хемотаксических реакций (в частности, главными хемотаксическими факторами являются IL-8, TNF-, анафилатоксины C3а, С4а и С5а; IL-1, LTB4 (лейкотриен В4), дегрануляция макрофагов (это событие они осуществляют не так часто, как нейтрофилы) и нейтрофилов при задействовании TLRs (Toll-like receptors) (в том числе и выброс провоспалительных и хемотаксических факторов), опсонизация антителами (преимущественно IgA и IgG), белками SP-A и SP-D (surfactant proteins, представленные обильно в дыхательном тракте), CRP (C-reactive protein) MBL (mannose binding lectin) и другие важные в защите организма процессы.

Несмотря на то, что фагоцитоз может активироваться непосредственно PAMPs, многие инфекционные агенты научились варьировать своими антигенными характеристиками, таким образом избегая фагоцитоза и дальнейшего киллинга. Однако для того, чтобы повысить эффективность фагоцитоза, ускорить его и избежать «обмана» инфекционных агентов иммунной системой предусмотрен процесс, называющийся опсонизация (от греч. языка opsonin — «делать вкуснее»). Все эти растворимые белки, ускоряющие фагоцитоз, т.е. опосредующие опсонизацию, называются опсонинами. Мишенями опсонинов являются оглеводные структуры, липополисахариды, вирусные белки. Следовательно, они иногда обозначаются как растворимые паттерн-распознающие белки.

Рецепторы, способные запускать фагоцитоз, делятся на 2 типа:

1) рецепторы PAMPs;

2) рецепторы опсонинов.

Рассмотрим рецепторы опсонинов и все, что относится к процессу опсонизации.

Рецепторы опсонинов (а также основные опсонины, которые улавливаются соответствующими рецепторами):

а)collagen—domain receptor CD91/кальретикулин (кальретикулин необходим для встраивания олигосахаридных участков с терминальными остатками глюкозы для дальнейшего процессинга рецептора; постоянно обновляющийся рецептор), распознающий коллагеноподобные участки белков семейства коллектинов (MBL, SP-A, SP-D), семейства фиколинов (L-ficolin; название семейства происходит от Fi-Col-Lin = Fibrinogen (fibronectin domain)-containing (содержащий фибронектиновые домены), Collagen-like stalk containing (содержащий коллагеноподобный ствол/столб), possess Lectin activiti (обладает активностью лектинов) и C1q-белка системы комплемента;

б) рецепторы комплемента: CR1 (C3b/C4b рецептор), CR3 (рецептор для C4b и iC3b), CR4 (iC3b) и некоторые другие;

в) Fc-рецепторы: Fc_R (рецептор к константным регионам (Fc-фрагментам) тяжелых -цепей IgA), FcR (рецептор к Fc-фрагментам тяжелых -цепей IgG, а также к CRP (C-reactive protein).

В результате связывания лиганда с рецептором возникают так называемые DS (danger signals). Передача таких сигналов с участием ядерного фактора транскрипции B инициирует процесс фагоцитоза (путем каскада биохимических реакций), а также последующий синтез высокореактивных соединений для киллинга бактерий, провоспалительные цитокины и др.

Рассмотрим характеристику некоторых опсонинов. Достаточно специфическим являются белки-коллектины сурфактанта, упомянутые выше, — SP-A и SP-D. Они обнаруживаются в крови, а также в слизистых секретах в легких и других серкетирующих слизь сайтах, где функционируют как опсонины. Разница между ними заключается в том, что SP-A может связываться только с обильной мукополисахаридной оболочкой (капсулой) бактерий (например, Klebsiella pneumonia), в то время как SP-D связывается только непосредственно с липополисахаридной оболочкой неинкапсулированных форм бактерий. Связывает данные коллектины рецептор CD91, что ускоряет фагоцитарную активность альвеолярной популяции макрофагов, а также других, где присутствуют данные опсонины. Также белки сурфактанта способствуют устранению грибкового респираторного патогена Pneumocystis carinii, главному возбудителю пневмонии у больных СПИДом.

Mannose-binding lectin (MBL) (маннан (маннозо)-связывающий лектин) также является коллектином и обнаруживается в крови и респираторных жидкостях. На фагоцитах имеются соответвующие рецепторы к MBL (CD91), связывающие его коллагено-подобные стволовые домены и активирующие фагоцитоз.

Фиколины (M-, L- и H-) представляют собой отдельное семейство опсонинов, родственных MBL и другим коллектинам. Обнаруживаются в крови, где и связывают ацетилированные сахара на поверхности микроорганизмов. Компонент системы комплемента C1q (С1) также функционирует в качестве опсонина, связывая компоненты клеточных стенок бактерий, такие как липополисахариды, а также связывает вирусные белки (через уже связанный с ними IgG, либо непосредственно). Все вышеперечисленные опсонины имеют структурное сходство и обладают сериновыми протеазами, т.е. участвуют в активации системы комплемента как по классическому, так и по лектиновому пути.

С-реактивный белок (C-reactive protein – CRP) распознает фосфорилхолин и углеводы на бактериях, грибах и паразитах и затем связывается посредством FcRs, находящихся на большинстве фагоцитов, с IgG (IgG4 не участвует в активации СК, а также не проявляет достаточной опсонирующей активности). Также имеются FcRs к IgA, который также обладает опсонирующей активностью.

Таким образом, фагоцитарная активность значительно ускоряется и ее эффективность повышается при протекании процессов опсонизации. Можно провести параллель с катализаторами химических реакций, что если бы их не было, то и такой динамики биохимических процессов можно было бы и не ожижать.

18.

Кислородзависимые факторы бактерицидности

В обеспечении киллинга фагоцитированных микроорганизмов наиболее важна роль производных кислорода. Главное событие в образовании кислородзависимых бактерицидных факторов — кислородный взрыв — быстрое (реализуемое за секунды) и высокопродуктивное осуществление цепи реакций, приводящих к образованию активных форм кислорода. Активные формы кислорода включают высокореактивные свободные радикалы, ионы кислорода и кислородсодержащих химических групп. Образование активных форм кислорода катализируется ферментом NADPH-оксидазой (NADPH — восстановленная форма

никотинамиддинуклеотидфосфата), называемой также оксидазой фагоцитов (Phоx).(подробнее о NADPH-оксидазе в 62-м вопросе)

Образование активных форм кислорода.Конформационные изменения, происходящие при сборке NADPH-оксидазы, приводят к тому, что ее основной компонент gp91phox приобретает способность взаимодействовать с окисленной формой кофактора, образующегося при гликолизе, — NADPH. Это взаимодействие происходит при участии простетической группы FAD (флавин адениндинуклеотид)

и двух молекул гема. FAD получает электрон (е-) от NADPH и передает его ≪наружной≫ молекуле гема, обращенной к цитозолю, от которой он переходит к ≪внутренней≫ молекуле гема, обращенной к содержимому фагосомы. Внутренняя молекула гема передает электрон молекуле кислорода, что приводит к образованию супероксида , объединяющего в себе свойства аниона и радикала, и потому называемого супероксидрадикалом,или супероксиданионом (*О2Ї). Супероксидрадикал — короткоживущий родоначальник активных форм кислорода (рис. 2.29). В начальную фазу фагоцитоза супероксиданион, образующийся на участке клеточной мемб-

раны, находится во внутриклеточном пространстве; после формирования фагосомы и фаголизосомы он поступает внутрь этих гранул. На следующем этапе реализуется цепь реакций, приводящих к образованию радикалов, ионов кислорода и содержащих их молекул, обладающих более высокой бактерицидной активностью чем супероксианион, —активных форм кислорода. Под действием фермента супероксиддисмутазы из двух молекул супероксидного аниона образуется перекись водорода. В присутствии ионов Fe2+ супероксид взаимодействует с перекисью водорода

с образованием гидроксил-радикала (*ОН) (см. рис. 2.29) — сильного окислителя. Перекись водорода и особенно гидрокисл-радикал обладают очень сильной бактерицидной активностью. При их совместном действии происходит перекисное окисление липидов, разрыв пептидных связей, окисление сульфгидрильных групп и другие глубокие химические изменения макромолекул в клеточных стенках патогенов, приводящие к их гибели. При мутациях генов, кодирующих субъединицы NADPH-оксидазы, нарушается активность этого фермента и, как следствие, развивается хроническая гранулематозная болезнь.

Кислородзависимые факторы бактерицидности, индуцируемые миелопероксидазой

Миелопероксидаза — маркерный фермент азурофильных гранул нейтрофилов. Она составляет 1–5% общего белка этих клеток. Зрелая молекула миелопероксидазы — гетеродимер, образованный тяжелой α- и легкой β-цепями. С α-цепью связана железосодержащая группа — гем.Миелопероксидазная микробицидная система включает, помимо собственно миелопероксидазы, перекись водорода и кофакторы, в том числе ионы галогенов (Cl-, I-, Br-).Миелопероксидаза катализирует в фаголизосомах окислительные реакции. Превращение йодида (I-) в молекулярный йод (при участии миелопероксидазы и перекиси водорода) обеспечивает его связывание с сульфгидрильными группами белков, приводящее к нарушению жизнеспособности микроорганизмов. При катализируемом миелопероксидазой взаимодействии ионов Cl- с перекисью водорода образуется сильный микробицидный

агент — хлорноватистая (гипохлорная) кислота HOCl. При ее взаимодействии с аминокислотами образуются хлорамины, обладающие бактерицидным действием. При окислении хлорноватистой кислоты супероксидом образуется гидроксильный радикал *ОН, а при ее оксилении перекисью водорода —синглетный кислород ‘О2 (см. рис. 2.29) Эти метаболиты обладают сильной микробицидной активностью. Синглетный кислород особенно активно взаимодействует с полиненасыщенными жирными кислотами, вызывая их перекисное окисление, нарушающее целостность мембраны бактерий. Синглетный кислород участвует в образовании еще одного микробицидного вещества — озона (О3). Нейтрофилы — наиболее эффективные продуценты активных форм кислорода. К этим агентам чувствительны разные типы микроорганизмов, в первую очередь — внеклеточные патогены.

19.

О2-зависимая система исходно не предсуществует, а образуется в результате РВ.

Респираторный взрыв— процесс, характеризующийся:

1. Поглощением О2 из крови и тканей

2. Использованием О2 на продукцию оксидантов

3. Интенсификация ПФП в ходк которого продуцируется NADPH+

Последовательность этих трех процессов приводит к образованию О2-зависимой системы.

Он может происходить на двух стадиях:

1. Стадия опсонизации дляться чуть меньше минуты

2. В фагосоме

NADOH-оксидазный комплекс находится или в плазмолемме фагоцита или в мембране фагосомы.Он состоит из НАДФН оксидазы, флавоноидов, убихинона и цитохрома b(обычно это450) по эелементам этой цепи движется е-, котрый присоединяется к О2 и образует супероксидный анион.

В ходе этих реакций образуются первичные оксиданты : супероксид, синглетный кислород ОН-,Н2О2.

Глутатион легко окисляется (S-H) , чем обезврежиает оксиданты,но каждыйц раз должен восстанавливаться с помощью глутатионредуктазы, Ко-фактор которой НАФН.

Оксиданты могут действовать в фагосоме, в цитоплазме фагоцита и в мало м радиусе за его пределами. Они могут повреждать структуры собственного организма.

Вторичные оксиданты образуются в ходе реакций с первичными оксидантами

Это гипохлорная кислота,хлорамины и продукты перекисного окисления( в основном липидов – метаболиты арахидоновой кислоты, но перекисному окислению также могут подвергаться белки и НК).

К кислород зависимым системам бактерицидности относят миелопероксидазную систему: фермент миелопероксидаза,Н2О2, и галогены :Хлор,Йод, Бром и Фтор.(имеется наследственный дефект – качественная недостаточность этого фермента) – этой системы чувствительны Г+ и Г- бактерии, вирусы грибки, простейшие гельминты.

Также в ходе РВ выделяетсяNO. Оказывает бактерицидный эффект в комплексе с супероксидом, образуя при этом пероксинитрит. Наиболее чувствительны к этому грибки, простейшие и микобактерии, обладает туморицидным эффектом, убивает опухолевые клетки

Токсическая зернистость нейтрофилов в анализе крови

Что такое токсогенная зернистость нейтрофилов

Выраженная интоксикация в организме приводит к структурным изменениям внутри нейтрофилов — их гранулы становятся более крупными, темнеют и меняют окраску до красно-фиолетовых. Такое морфологическое изменение нейтрофильных лейкоцитов в распечатке общего анализа крови обозначается как токсическая зернистость нейтрофилов (ТЗН).

Микроскопические особенности

При появлении токсической зернистости, внешний вид нейтрофилов изменяется, что хорошо видно в электронном микроскопе.

Морфологические признаки нейтрофила при ТЗН:

1. В 2-3 раза больше зрелого эритроцита
2. Низкое отношение ядра к цитоплазме (больше цитоплазмы, чем ядра)
3. Ядро зрелое и разделено на 3-5 долей, соединенных тонкими нитями хроматина
4. Нуклеолы отсутствуют
5. Более темные (красные / фиолетовые) гранулы легко заметны (аналогично первичным гранулам, отмеченным в промиелоцитах)

Если сравнить токсически измененную клетку с нормальной, то выявится одно существенное отличие — рядом с обычными гранулами нейтрофилов появляется токсическая зернистость, которая выглядит в виде более крупных округлых образований темно-красного и фиолетового цвета. Появление дополнительных гранул в нейтрофилах обусловлено коагуляцией (склеиванием) белка цитоплазмы, что под микроскопом выглядит как появление дополнительной зернистости на фоне уже имеющихся гранул.

Причины токсигенной зернистости

Уже из названия становится понятно, что зернистость нейтрофилов имеет токсическую причину своего появления. Причем интоксикация в этом случае может быть не только инфекционной природы.

Наиболее частые причины токсической зернистости нейтрофилов:

1. Сепсис
2. Перитонит
3. Обширные гнойные процессы, флегмоны
4. Крупозная пневмония
5. Казеозная пневмония и другие обширные формы туберкулеза
6. Грипп, ОРВИ с тяжелым течением
7. Распад опухоли
8. Скарлатина
9. Флегмона
10. Гангренозный аппендицит
11. Облучение (лучевая терапия или радиация)
12. Химиотерапия
13. Отравление

На что влияет

При появлении в нейтрофилах токсогенной зернистости снижается их фагоцитарная активность, хемотаксис (движение в сторону инфекции) и способность убивать бактерии лизосомальными ферментами. В целом, нейтрофилы становятся менее активными, снижается их способность выполнять свои функции.

Появление в анализе крови и нарастание степени ТЗН — это неплагоприятный сигнал при любом заболевании и патологическом состоянии.

Обозначение в распечатке анализа

Токсическая зернистость нейтрофилов в анализе крови обозначается следующим образом:

• Токсогенная (токсическая, токсигенная) зернистость
• ТЗН

У токсического поражения нейтрофилов выделяют несколько степеней развития — в зависимости от выраженности в общем анализе крови ставят от 1 до 4 плюсов:

1. + — легкая степень. В цитоплазме 25-50% нейтрофилов определяется множественная пылевидная грануляция. Дополнительно могут определяться тельца Князькова-Деле.
2. ++ — средняя степень. В 40-60% нейтрофилов определяется зернистость средних размеров.
3. +++ — тяжелая степень. 70-80% нейтрофильных гранулоцитов имеют дегенеративные изменения в цитоплазме — в основном в виде крупной грубой зернистости нейтрофилов.
4. ++++ — крайне тяжелая степень. 90-100% нейтрофильных лейкоцитов имеют грубые деструктивные изменения цитоплазмы. На этом этапе также может появиться вакуолизация цитоплазмы — еще более грозный признак, чем ТЗН.

Причины возникновения токсической зернистости нейтрофилов, методы диагностики и лечения

Важным общеклиническим исследованием принято считать анализ изменений лейкоцитарного ряда. Анализ показывает дегенеративные изменения нейтрофильных гранулоцитов и их абсолютное или относительное содержание в крови.

Нейтрофильные гранулоциты

Нейтрофилы – подвид гранулоцитов, входящих в состав клеток иммунной системы. Микрофагоциты (поглощают мелкие инородные частицы или микроорганизмы), компоненты противобактериальной и противогрибковой системы человека. Выводят токсичные вещества из организма и помогают другим лейкоцитам в иммунном ответе. От них зависит эффективность гуморального и клеточного иммунитета. Выявление патологических состояний иммунной системы – эффективная мера профилактики заболеваний различной этиологии.

Что такое токсическая зернистость нейтрофилов?

Важная морфологическая аномалия нейтрофилов – «токсическая зернистость». Токсическое изменение нейтрофилов необязательно связано с «токсемией». Термин происходит от факта, что аномалии впервые замечены у пациентов с грамотрицательным сепсисом и эндотоксемией. Однако морфологические изменения не свидетельствует о «токсическом эффекте» бактерий на лейкоцитарные гранулоциты. Токсическая грануляция – аномалии, приобретенные при созревании нейтрофильных гранулоцитов. Ускоренное созревание происходит совместно со стимуляцией высвобождения цитокинов, которые реагируют на воспаление.

Животные, оправившиеся от повреждения костного мозга или которым вводят гематопоэтические цитокины (гранулоцитарный колониестимулирующий фактор), могут иметь токсическую зернистость. На стандартной гемограмме присутствие токсичных изменений указывается в анализах WBC и субъективно оцениваются как слабые, умеренные и чрезмерные.

Почему возникает токсигенная зернистость нейтрофилов?

В норме нейтрофильный гранулоцит содержит включения, называемые зернами. Токсическая зернистость нейтрофилов появляется при инфекционных заболеваниях, нарушениях в работе кроветворения, приеме препаратов или получении сильной дозы облучения. Под воздействием инфекции происходят химические реакции, которые приводят к коагуляции белковых соединений. Эти белки присоединяются к зернам клеток, возникает токсическая зернистость нейтрофилов.

Распространенные причины появления токсигенной зернистости нейтрофильных гранулоцитов:

• Химиотерапия.
• Передозировка или отравление лекарственными средствами.
• Воспалительные или инфекционные процессы.
• Скарлатина.
• Злокачественные и доброкачественные новообразования.
• Наследственные заболевания системы кроветворения.
• Воспаление внутренних органов.
• Тяжелые гнойные процессы.
• Бактериальные инфекции различной этиологии.

В легких формах токсическая зернистость нейтрофилов – вариант нормы. Возникает у беременных женщин и не представляет опасности ни плоду, ни женщине. Токсогенная зернистость нейтрофилов наблюдается у детей, больных редкой наследственной болезнью – Чедиака-Хигаси. Раковые опухоли влияют на морфологию нейтрофильных гранулоцитов, поэтому необходим постоянный мониторинг состояния онкобольных. Причиной патологической зернистости могут быть первичные иммунодефициты, которые влияют на лейкоцитарные гранулоциты и всю иммунную систему.

Внимание! Существует множество болезней, которые влияют на грануляцию нейтрофилов. Необходимо проконсультироваться с лечащим врачом и пройти дополнительные обследования для выяснения причины появления морфологической аномалии.

Виды токсической зернистости нейтрофильных гранулоцитов

Для определения тяжести морфологических изменений лейкоцитарных гранулоцитов используют специальную классификацию – систему плюсов. Она позволяет оценить характер дегенеративных изменений, количество патологических клеток в процентном соотношении от всего объема лейкоцитарных гранулоцитов. Виды патологической зернистости нейтрофильных гранулоцитов:

• Токсическая грануляция + характеризуется наличием мелкой «пылеобразной» грануляции.
• Два плюса означают, что грануляция имеет средние величины, а количество больных нейтрофилов в крови составляет больше половины.
• Токсическая зернистость с тремя плюсами характеризуется большими видоизменными гранулами. Порядка 80% нейтрофилов при расстройстве имеют дегенеративные морфологические изменения.
• При четырех плюсах практически все клетки деформированы. Зачастую данное расстройство заканчивается летальным исходом, поэтому требует неотложного вмешательства специалистов.

Помимо вышеперечисленных изменений в препарате крови наблюдается пять основных особенностей токсического изменения нейтрофильных гранулоцитов:

• Цитоплазматическая базофилия.
• Цитоплазматическая вакуоляция.
• Присутствие телец Деле.
• Незрелость ядер в клетках.
• Токсическое гранулирование.

Токсическая грануляция лейкоцитарных гранулоцитов

Нормальные показатели нейтрофилов

В норме токсическая грануляция отсутствует в лейкоцитарных гранулоцитах или присутствует, но в незначительной степени. При некоторых нормальных состояниях возникает дегенерация нейтрофильных гранулоцитов. Беременность, постоперационный период, период выздоровления после гной-септического заболевания – причины, по которым может возникнуть токсическая зернистость. Такое состояние проходит самостоятельно и не требует медикаментозного вмешательства.

Совет! Повышение уровня нейтрофилов свидетельствует о наличии патологических процессов со стороны различных систем органов. Нередко токсическая зернистость заканчивается летальным исходом. При выявлении в анализах крови этих морфологических изменений необходимо незамедлительно обратиться к лечащему врачу. Своевременная диагностика и лечение могут продлить жизнь пациенту.

Что такое токсическая зернистость нейтрофилов

Иногда у больных диагностируется токсическая зернистость нейтрофилов. Она возникает как следствие многих заболеваний и обнаруживается при анализе крови с применением особого окрашивания. Рассмотрим, что означает изменение структуры нейтрофилов, как оно обнаруживается, опасно ли это и можно ли вылечить такое нарушение.

Что такое токсическая зернистость нейтрофилов

Это ряд изменений в нейтрофилах, которые не всегда связаны с процессом токсикоза у человека. Токсигенная зернистость нейтрофилов называется так потому, что впервые была обнаружена у пациентов с сепсисом, вызванным грамотрицательными микроорганизмами. Однако это не означает, что такие организмы производят токсический эффект на эти элементы крови.

Говоря о таком состоянии, обычно имеют в виду особое нарушение морфологического строения этих клеток в условиях стимуляции их образования в костном мозге и ускорения созревания. Оно отражает асинхронные процессы созревания ядра и цитоплазмы клеток крови.

Указанная патология лейкоцитов проявляется тем, что в цитоплазме возникают большие гранулы и специфические вкрапления. Такое бывает от того, что белки такой части клетки изменяют свою структуру. Возможно образование специфических телец Деле и цитоплазматических вакуолей.

Причины нарушений клеток

Причины токсической зернистости нейтрофилов такие:

1. Воспалительные явления гнойного характера в организме.
2. Патологии, сопровождающиеся ухудшением общего состояния пациента.
3. Раковые опухоли (находящиеся в стадии распада).
4. Поражение организма радиационным излучением.

Кроме того, причины появления изменений нейтрофилов кроются и в таких состояниях:

• пневмония крупозного типа;
• перитонит;
• флегмона;
• появление рассасывающегося инфильтрата.

Токсическая зернистость у малышей

Токсическая зернистость нейтрофилов у ребенка часто бывает, в случае если он перенес заболевание (или сразу после выздоровления), которое сопровождается повышенной температурой, сильной и продолжительной лихорадкой, выделением большого количества гноя. Это такие патологии, как:

• корь или скарлатина;
• заболевания абдоминальной полости, начавшиеся внезапно;
• все заболевания, объединяющиеся в «острый живот»;
• заболевания кожи, если они сопровождаются массивностью и выраженным гнойным процессом (например, флегмона).

Иногда подобная патология у детей может проявляться болезнью Чедиака-Хигаси. Это очень редкое и врожденное заболевания, при котором поражаются все клетки лейкоцитарного ряда. У них в первую очередь проявляется выраженная недостаточность иммунной системы.

Такие дети страдают от часто повторяющихся инфекционных и гнойничковых патологий. Кроме того, они имеют повышенную склонность к геморрагиям, имеющим злокачественное течение. Прогноз такого заболевания, увы, часто неблагоприятный.

Токсическая зернистость во время беременности

При беременности возможны незначительные изменения структуры лейкоцитов. Как правило, в таких случаях они не являются опасными. Такое состояние является нормой лишь в тех случаях, когда женщина не чувствует недомогания или других нежелательных симптомов.

Обычно диагностика беременных в таких случаях не обнаруживает никаких отклонений, если другие показатели крови не вызывают опасений.

Показатели нормы структуры клеток

Какова же норма токсической зернистости? Нормальный ее показатель — 0%. Однако существуют условные показатели, когда повышение аномальных клеток небольшое и требует врачебного наблюдения. К ним относят такие:

• послеоперационный период;
• период восстановления после инфекции;
• беременность.

Необходимо помнить, что любое превышение показателей указывает на наличие патологических процессов в организме. В процессе лечения врач проводит мониторинг количества аномальных клеток для оценки эффективности лечения и возможной его коррекции.

Виды токсических изменений нейтрофилов

Чтобы охарактеризовать тяжесть токсических изменений нейтрофилов, используют определенную классификацию. Для этого врачами была разработана система так называемых плюсов. Система классификации поражений оценивает размер гранул, образовавшихся в больных клетках, а также количество больных клеток в условных процентах:

1. Токсическая зернистость «плюс» — обнаруживается мелкая, то есть «пылеобразная» зернистость.
2. Диагноз «два плюса» констатируется в случае, если зернистость имеет средние размеры, а количество патологических клеток — около половины.
3. Зернистость +++ — в клетках крупные измененные зерна. Клетки поражены на 75%.
4. Если же анализ показывает ++++, это означает, что есть тяжелое угрожающее заболевание клеток крови, при этом в них имеются крупные гранулы, а цитоплазма разреженная.

Кроме того, различают следующие типы изменений:

1. Собственно зернистость.
2. Структуры Деле, имеющие изменчивые размеры и формы и окрашенные в светлый синий оттенок.
3. Вакуолизация — формирование вакуолей в плазме клеток. Такое бывает при опасных заболеваниях (сепсисе) или при лейкоцитозе. Может сочетаться с элементами Деле и с другими патологиями.
4. Гиперсегментация — появление в ядре клеток более пяти сегментов. Такое бывает при мегалобластной анемии. Редко может наблюдаться у здоровых людей (особая наследственная особенность).

Обнаружение патогенной зернистости

Для обнаружения такого нарушения применяется Фуксин и метиленовый синий. Препарат Фуксина готовится так:

1. На 15 г этанола (96-процентного) берется 1 грамм красителя и растворяется (с помощью нагревания).
2. Затем добавляется 100 граммов 5-процентного раствора карболки.
3. Потом 7 капель полученного раствора добавляется в 20 мл воды. В нее добавляется 5 капель 1-процентного препарата метиленового синего. Смесь тщательно разбавляют. Потом ею окрашивают мазки (на протяжении одного часа), смывают и просушивают. После возможно увидеть зернистость (пыль, хлопья).

Последствия изменений

Что это значит, если показатели токсической зернистости превышают норму? Необходимо иметь в виду, что она является ответной реакцией человеческого организма на болезненный процесс.

Во многих случаях токсигенная зернистость является симптомом развития нейтрофилии, то есть повышения количества содержания нейтрофилов в крови. Кроме того, она свидетельствует о сдвиге лейкоцитарной формулы влево.

Если процент деградировавших нейтрофилов растет, это свидетельствует о том, что у пациента развивается бактериемия, а инфекционный процесс генерализуется. Когда же количество патологически измененных нейтрофилов более 50% при гнойных или септических болезнях или этот показатель все повышается, это является неблагоприятным прогностическим фактором.

Врач принимает во внимание динамику изменения показателя токсической зернистости и в случае необходимости вносит коррективы в лечение. Стремительное же повышение процентного содержания измененных нейтрофилов является плохим признаком.

Токсическая зернистость нейтрофилов как диагностический фактор

Токсигенная зернистость нейтрофилов – довольно часто встречающееся отклонение от нормы. Нейтрофилы – разновидность лейкоцитов, белых кровяных клеток, которые производятся костным мозгом. Эти клетки живут совсем немного, от нескольких часов до пары дней и их функция – борьба с любым вирусом, инфекцией или грибком. Из-за того, что таких клеток нужно много, а срок их жизни невелик, необходимо постоянное производство их в костном мозге. Любая инфекция, болезнь, отравление как результат влекут за собой перекос в производстве нейтрофилов в ту или иную сторону. Сами клетки составляют примерно 50% от числа всех разновидностей лейкоцитов. Нейтрофилы получили свое название из-за того, что в лабораторных условиях клетки крови различают с помощью специальных веществ, которые окрашиваются на те или иные клетки. Так вот, нейтофилы нейтрально реагируют на все используемые вещества.

Ряд изменений в клетках, который объединяют под названием «токсигенная зернистость», всегда связан с тем, что организм больного находится в состоянии токсикоза. Впервые такое состояние было диагностировано у больного с сепсисом, который был вызван грамотрицательными микроорганизмами. Несмотря на такое название, не стоит заблуждаться и считать, что грамотрицательные микроорганизмы оказывают токсическое влияние непосредственно на сами клетки лейкоцитов. Само состояние токсической зернистости обусловлена тем, что, во время производства клетки происходят сбои в созревании ядер и цитоплазмы. Причиной такого процесса является то, что необходимо создавать клетку за более короткое время, чем обычно, для борьбы с возникшей инфекцией или воспалительным процессом. На деле такая патология выражается крупными сгустками в цитоплазме, а белок модифицируется и перестаёт работать.

Что скажет анализ крови

С помощью специального анализа крови можно определить, насколько тяжелые изменения постигли нейтрофилы больного. Для этого существует специальная классификация. Для обозначения тяжести используются обычные знаки плюс – в зависимости от их количества оценивается тяжесть. Тяжесть определяется по тому, насколько крупные гранулы образовались в цитоплазме, а также в процентном соотношении больных, патологически измененных клеток от общего числа.

• Мелкая пылеобразная зернистость считается небольшой патологией и обозначается одним плюсом +.
• Два плюса ++ ставятся тогда, когда зернистость классифицируется как средняя и в среднем патологически измененные клетки составляют примерно половину от общего числа.
• Три плюса +++ — 75% больных клеток, серьезные изменения, крупные гранулы.
• Четыре плюса ++++ ставятся тогда, когда клетки крови серьезно поражены, их число стремится к ста процентам, а общие изменения являются серьёзной угрозой для жизни больного.

Помимо общего количественного показателя, с помощью плюсов в результатах анализов иногда отображают следующие изменения:

• Тип зернистости, ее наличие и выраженность.
• Наличие структур Деле, которые могут иметь изменчивые размеры и формы. Также может быть отмечено, если они окрашены в светло-голубой цвет, что также является диагностическим симптомом.
• Вакуолизация плазмы клеток, что, впрочем, является очень серьезным симптомом и точно не проходит незамеченным. Как правило, такие изменения можно наблюдать в случае сепсиса, при лейкоцитозе и других похожих заболеваниях. Особенно опасным считается сочетание этой и других патологий в связке.
• Гиперсегментация ядра, когда оно делится на множество отделов. Опасными считаются пять и более сегментов. В очень редких случаях это не является симптомом заболевания и считается физиологической особенностью здорового человека. Такая особенность передается наследственно и является неопасным генетическим изменением.

В поисках нормы

При появлении таких отклонений всегда возникает вопрос – а какая норма? Какой процент изменений считается нормальным? Ответ вас не порадует – это 0%. Любое превышение нормы будет считаться отклонением. Но, как правило, небольшие отклонения не считаются проблемными – а вот с определенного момента число клеток с аномальным, неправильным развитием заинтересует вашего врача. Внимание врача при появлении токсической зернистости даже в небольших объемах требуется в период восстановления после операции, после тяжелой инфекции или во время беременности. Любое из этих состояний считается очень серьезным показанием для того, чтобы врач очень пристально следил за состоянием ваших клеток. Любое даже небольшое повышение таких «бракованных» клеток свидетельствует о том, что в вашем организме развивается некоторая патология. Поэтому, вы должны настоять на обращении внимания вашего лечащего врача на данный симптом даже в том случае, если он решит, что отклонения в пределах нормы и не требуют отслеживания.

Почему это происходит

Современная медицина различает следующие причины патологических изменений клеток крови.

• Гнойные инфекции и воспалительные процессы, которым они соответствуют.
• Более серьезные патологии, которые затрагивают процесс кровлетворения.
• Онкология, раковые опухоли в процессе лечения, когда они подвергаются распаду.
• Радиационное отравление.
• Разнообразные пневмонии, особенно пневмония крупозного типа.
• Перитонит.
• Флегмона.
• Рассасывающийся инфильтрат.

Токсическая зернистость

Токсическая зернистость нейтрофилов у взрослых людей может быть как сопутствующий некоторой болезни симптом, так и просто собственное проявление как самостоятельный диагноз. Иногда незначительную зернистость рассматривают как вариант нормы определенного состояния, например – беременности. Очень важно отметить, что нормой нельзя считать даже небольшое отклонение в том случае, если человек чувствует недомогания и жалуется на общее состояние. В обратном случае, если самочувствие хорошее, а небольшое отклонение от нормы есть, врач индивидуально может принять это состояние как нормальное и просто иногда отслеживать показатели, чтобы они не росли. В случае беременности, если диагностика не выявляет никаких других проблем, а женщина считает свое самочувствие хорошим, лечение также не назначается, а врач просто отслеживает изменение показателей от анализов к анализам.

Токсогенная зернистость

Токсогенная зернистость нейтрофилов отличается от токсической тем, что зернистость развивается в связке с другими, более серьезными отклонениями. Сюда относятся базофилии, тельца Князькова-Деле, структуры, светло-синие окрашенные участки. Токсогенная зернистость не может игнорироваться даже в небольших объемах (в отличие от токсической), так как является серьезным симптомом действительно тяжелых процессов, связанных с инфекциями, вирусами. Лейкоцитоз, который развивается на фоне токсогенности, в итоге может привести даже к летальному исходу.

Младенцы и токсическая зернистость

В нечастых случаях, когда маленький ребенок переносит тяжелое инфекционное, вирусное заболевание, которое сопровождалось высокой температурой, длительной тяжело проходящей лихорадкой, гнойными процессами в больших объемах, у малыша развивается токсическая зернистость нейтрофилов. Наиболее серьёзными заболеваниями, которые требуют отслеживать изменения в составе крови особенно внимательно, можно назвать корь, скарлатину, болезни абдоминальной полости со стремительным течением, острые боли в животе (не путать с коликами), кожными нагноениями и другим подобным проблемам.

В очень редких случаях проблемы с нейрофилами у детей могут быть симптомом болезни Чедиака-Хигаси. В этом случае изменения и патологии затронут не только нейтрофилы, но вообще все лейкоциты. Также эта болезнь всегда идет в связке с очень слабой иммунной системой. Тревожным звонком для родителей должны стать постоянно повторяющиеся инфекции, нагноения. К сожалению, такие дети очень подвержены геморрагиям, которые могут перерождаться в злокачественные заболевания. Прогнозы зависят от тяжести патологий. В особо тяжелых случаях врачи говорят о неблагополучном прогнозе.

Диагностика токсической и токсогенной зернистости в условиях лаборатории

Обычно для того, чтобы выявить подобные патологии, в условиях лаборатории производится подсчет лейкоцитарной формулы. В учебниках и методичках вы можете найти описание метода под наименованием «метод окраски по Романовскому». Интенсивная ярко выраженная зернистость проявляется в нейтрофилах и хорошо различима, если она присутствует. Такая зернистость нехарактерна для здоровых клеток. Особенно должна насторожить зернистость в виде напыления по всей плоскости. При анализе крови используется мазок. Для точного определения типа зернистости используется метод окраски по Фрейфельду. В этом методе используется фуксин и метиленовый синий. В результате анализа должно быть указано не только наличие или отсутствие грануляции, но и различные отличительные черты. Например, массивность отдельных гранул, равномерность, пылевидность. Для отображения стадии заболевания используется процентное соотношение.

Последствия после устранения патологий

Некоторый болезненный процесс, отображением которого являются патологии образования нейрофилов, конечно же не проходят бесследно. Следует опасаться нейтрофилии, сигналом которой может быть даже небольшое отклонение от нормы. Иногда может наблюдаться сдвиг лейкоцитарной формулы влево – это значит, что в ткани организма попадают несформированные молодые клетки, неспособные нести достаточные нагрузки как их «зрелые однополчане». Такой симптом может быть как следствием того, что организм не справляется с инфекцией, так и самостоятельной патологией.

Больного должен серьезно напугать процесс увеличения зернистости от одного анализа к другому. Такой симптом может свидетельствовать о том, что у больного развивается бактеремия и развивается стремительно. Инфекционный процесс может укрепляться и генерализироваться. Пациент должен пристально следить за динамикой увеличения (или уменьшения) патологически измененных лейкоцитов. Если у больного растет число нейтрофилов, подверженных зернистости и общий процент превышает половины от все клеток, это может считаться неблагоприятным диагностическим фактором. Даже если больной на конкретный момент времени вполне нормально себя чувствует, такая динамика может привести даже к летальному исходу.

Помните, что стремительное увеличение больных, пораженных грануляции, зернистости, образованию структур Деле – это симптом некоторого негативного процесса в организме, который требует срочного обнаружения и лечения.

После выздоровления очищение крови от патологически измененных клеток проходит со временем, в довольно короткие сроки и самочувствие больного стремительно улучшается. Как правило, если нет патологий организма и костного мозга, все довольно быстро возвращается на круги своя.

1. Нейтропении, обусловленные уменьшением продукции нейтрофилов в?костном мозге

1. «Внутренний» дефект гемопоэтических стволовых клеток (гипо-

пластические анемии, острые иммунные агранулоцитозы, коллагенозы и др.).

2. Поражение клеток-предшественников гранулоцитопоэза антителами (иммунные гипопластические анемии, острые иммунные агранулоцитозы, коллагенозы и др.).

3. Поражение клеток-предшественников грануломоноцитопоэза Т-лимфоцитами (коллагенозы и др.).

4. Прямое воздействие миелотоксических факторов (лекарственные препараты, ионизирующая радиация, бензол и др.) на гемопоэтические стволовые клетки.

5. Поражение гемопоэтических клеток вирусами (гепатит, инфекционный мононуклеоз).

6. Увеличение темпов неэффективного лейкопоэза при дефиците различных веществ, необходимых для пролиферации, дифференциации и созревания гемопоэтических клеток (дефицит витамина В₁₂ и фолиевой кислоты, железа и др.).

7. Воздействие лейкемических и раковых клеток или гуморальных факторов, выделяемых злокачественными клетками.

8. Уменьшение плацдарма гранулоцитопоэза из-за вытеснения гранулоцитарных предшественников лейкемическими, злокачественными клетками, фиброзной и костной тканью или патологическими макрофагами при болезнях накопления.

9. Патология клеток, образующих факторы, необходимые для гранулоцитопоэза (иммунодефицитные состояния).

10. Патология клеток, составляющих «индуцирующее кроветворение микроокружение» (реакция «трансплантат против хозяина», вирусные заболевания и др.).

2. Нейтропении, обусловленные замедлением выхода нейтрофилов из костного мозга в кровь

1. Нарушение двигательной активности нейтрофилов, связанное с дефектом клеточной мембраны (синдром «ленивых нейтрофилов», поражение мембран препаратами типа винкристин или винбластин).

2. Нейтропении с неясным механизмом нарушения выхода (некото-

рые семейные нейтропении, сочетающиеся с гипогаммаглобулинемией).

3. Нейтропении, обусловленные уменьшением времени циркуляции нейтрофилов в сосудистом русле

1. Поражение нейтрофилов антителами типа лейкоагглютининов (острый иммунный гаптеновый агранулоцитоз и др.).

2. Поражение нейтрофилов антителами типа опсонинов с последующим их фагоцитозом преимущественно в селезенке.

3. Поражение зрелых нейтрофилов Т-лимфоцитами.

4. Повышенная деструкция нейтрофилов в селезенке — гиперспленизм (циррозы печени со спленомегалией, гемолитические анемии и др.).

5. Укороченная деятельность нейтрофилов из-за их функциональной неполноценности (мегалобластные и гипопластические анемии).

6. Ускорение деструкции нейтрофилов при заболеваниях, сопровождающихся увеличением количества циркулирующих в крови иммунных комплексов (аутоиммунные заболевания, лейкозы, опухоли).

7. Разрушение нейтрофилов токсическими факторами инфекционного происхождения (тяжелые инфекционные заболевания, обширные воспалительные процессы).

4.?Нейтропении, связанные с перераспределением нейтрофилов внутри сосудистого русла

(при шоке, ознобе, физической нагрузке, невротических состояниях, после гемодиализа и др.).

Таким образом, при различных нейтропенических состояниях ведущие механизмы нейтропении неодинаковы. Однако чаще всего она обусловлена несколькими кинетическими механизмами.

Агранулоцитоз

◊ В настоящее время нет общепринятых критериев разграничения агранулоцитозов и бессимптомных нейтропений. Некоторые авторы условно считают агранулоцитозом уровень гранулоцитов менее 0,75 10⁹/л или общее количество лейкоцитов менее 1◊10⁹/л. При еще более низком числе лейкоцитов становится необходимой профилактика инфекционных осложнений.

Этиология агранулоцитозов.Особенно часто агранулоцитоз вызван приемом медикаментов. К таким препаратам относятся в основном цитостатики, амидопирин, аминазин, антитиреоидные средства. Четкое лейкопеническое действие свойственно сульфаниламидам, в том числе противодиабетическим. В настоящее время широко обсуждается вопрос о вирусах как возможном этиологическом факторе агранулоцитоза, в частности при инфекционном мононуклеозе и гриппе.

Но среди больных агранулоцитозом имеется большой процент лиц, у которых развитие заболевания не удается четко связать с определенным экзогенным влиянием.

Патогенез агранулоцитозов.Формирование тяжелой гранулоцитопении, протекающей с клиническими проявлениями синдрома сниженной бактериальной резистентности, теоретически обусловлено двумя основными механизмами.

1. Нарушением продукции нейтрофилов.

2. Усилением их деструкции при неспособности костного мозга адекватно компенсировать активное разрушение.

Данное положение распространяется как на медикаментозные, так и на генные формы заболевания. В соответствии с этим положением агранулоцитозы подразделяются на:

1) иммунные:

а) гаптеновые;

б) иммунокомплексные;

в) аутоиммунные;

2) миелотоксические.

Картина крови отражает только неспецифическую реакцию кроветворного аппарата, а потому на основании гемограммы лишь приближенно судят о специфическом патологическом процессе. Вместе с тем реакция крови при многих патологических процессах носит однообразный характер, поэтому все разнообразие гемограмм при различных заболеваниях схематически можно свести к нескольким типам. Н.Н. Бобров (1949) выделял 5 типов.

1. Нейтрофильно-эозинопенический, встречающийся при воспалительных и гнойно-септических процессах (пневмония, рожа, остеомиелит, сепсис и др.). Этот тип характеризуется лейкоцитозом, нейтрофилезом с ядерным сдвигом влево, лимфо- и моноцитопенией, а также уменьшением количества эозинофилов вплоть до исчезновения из периферической крови.

◊ Пример: Лейкоциты — 14,0 10⁹/л.

БЭЮПСЛМ

0061462162

Если Э — эозинофил, Л — лимфоцит, Б — базофил, Ю — юный нейтрофил, С — сегментоядерный нейтрофил, П — палочкоядерный нейтрофил, М — моноцит

2. Нейтрофильно-эозинофильный, наблюдающийся при коллагенозах, в частности узелковом периартериите, некоторых клинических формах скарлатины и легочного туберкулеза и др. Отмечаются лейкоцитоз, нейтрофилез со сдвигом влево, лимфо- и моноцитопения, но при наличии гиперэозинофилии.

◊ Пример: Лейкоциты — 12,0 10⁹/л.

БЭЮПСЛМ

0140146282

3. Тип нейтропенической фазы угнетения, встречающийся при тифопаратифозных заболеваниях, вирусных инфекциях (корь, грипп, вирусный энцефалит и др.), милиарном туберкулезе. Характери-

зуется лейкопенией, нейтропенией и дегенеративным сдвигом влево (токсическая зернистость, вакуолизация цитоплазмы, повышенный лейколиз, пикноз, кариолизис), относительным лимфоцитозом, моноцитопенией при уменьшении или полном отсутствии эозинофилов.

◊ Пример: Лейкоциты — 3,8 10⁹/л.

БЭЮПСЛМ

0001824562

4. Протозойный,наблюдающийся при малярии, клещевом спирохетозе. Во время приступа отмечается наряду с лейко- и нейтропенией абсолютная лимфопения, а вне приступов — относительный лимфоцитоз и моноцитоз.

Во время приступа:

◊ Пример:Лейкоциты — 3,2 10⁹/л.

БЭЮПСЛМ

010 1740402

Вне приступа:

◊ Пример:Лейкоциты — 4,4 10⁹/л.

БЭЮПСЛМ

0202424212

5. Моноцитарно-лимфоцитарный, встречающийся при инфекционном мононуклеозе, малосимптомном инфекционном лимфоцитозе и некоторых капельных инфекциях (коклюш, краснуха и др.). Характерен лейкоцитоз с абсолютным лимфоцитозом и моноцитозом.

◊ Пример: Лейкоциты — 18,0 10⁹/л.

БЭЮПСЛМ

0116166214

Выделяется еще один тип лейкограмм, проявляющийся в виде агранулоцитоза (медикаментозный, инфекционный, лучевой и др.). Он характеризуется резким падением гранулоцитов и относительным лимфоцитозом на фоне выраженной лейкопении.

◊ Пример: Лейкоциты — 1,0 10⁹/л.

БЭЮПСЛМ

00004891