ТЕРМИНОЛОГИЯ И НОМЕНКЛАТУРА.

ТЕРМИНОЛОГИЯ. Хеликобактер пилори(лат. Helicobacter pylori) — спиралевидная грамотрицательная микроаэрофильная бактерия, инфицирующая слизистую оболочку желудка и двенадцатиперстной кишки относится к семейству Campylobacteriaceae , отдел Gracilicutes, род — Helicobacter.

Язва желудка(лат.Ulcus gastrica), она же язвенная болезнь желудка — локальный дефект слизистой оболочки желудка (иногда с захватом подслизистого слоя), образующийся под действием соляной кислоты, пепсина и желчи и вызывающий на этом участке трофические нарушения .

Язва двенадцатиперстной кишки(лат. ulcus duodeni)— дефект слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки , возникающий в результате действия кислоты и пепсина на слизистую оболочку двенадцатиперстной кишки .

Язвенная болезнь характеризуется рецидивирующим течением, то есть чередованием периодов обострений и периодов ремисси. В отличие от эрозии (поверхностного дефекта слизистой), язва заживает с образованием рубца.

РОЛЬ ХЕЛИКОБАКТЕР ПИЛОРИ В РАЗВИТИИ ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНИ ЖЕЛУДКА И ДВЕНАДЦАТИПЕРСТНОЙ КИШКИ.

Характеристика Helicobacter pylori (Нр). Нр – это спиралевидные грамотрицательные короткие, S-образно изогнутые бактерии, подвижные (лофотрихи) микроаэрофильные бактерии со жгутиками ( обычно 4-5), которые часто покрыты чехликами и имеют колбовидные утолщения на концах. Растут на сложных питательных средах. Из биохимических свойств наиболее часто определяют оксидазную, каталазную транспептидазную и фосфатазную и уреазную активности; образуют сероводород; не восстанавливают нитраты; не свёртывают молоко; не ферментируют глюкозу.

Факторы вирулентности Helicobacter pylori

Известно несколько факторов вирулентности, позволяющих Helicobacter pylori заселять, а затем персистировать в организме хозяина.

• Жгутики позволяют Helicobacter pylori передвигаться в желудочном соке и слое слизи.
• Helicobacter pylori способен прикрепляться к плазмолемме эпителиальных клеток желудка и разрушать компоненты цитоскелета этих клеток.
• Helicobacter pylori вырабатывает уреазу и каталазу. Уреаза расщепляет мочевину, содержащуюся в желудочном соке, что повышает рН непосредственного окружения микроба и защищает его от бактерицидного действия кислой среды желудка.
• Helicobacter pylori способен подавлять некоторые иммунные реакции, в частности фагоцитоз.
• Helicobacter pylori вырабатывает адгезины, способствующие адгезии бактерий к эпителиальным клеткам и затрудняющие их фагоцитоз полиморфно-ядерными лейкоцитами.

К факторам вирулентности хеликобактеров относят их способность к движению и участие в проникновении в слизистую оболочку. Фермент уреаза при разрушении мочевины до аммиака и СO₂ приводит к образованию газовой оболочки, защищающей их от кишечного сока. Хеликобактеры продуцируют фосфолипазы, разрушающие фосфолипиды. Их токсичность связана с цитотоксином, действующим на эпителиальные клетки, токсином, нарушающим межклеточные контакты, и с липополисахаридами. Кроме того, на поверхности клеток образуются белки теплового шока, которые рассматривают как реакцию на стресс.

В неблагоприятных условиях, а также в «зрелых» или старых культурах Helicobacter pylori обладает способностью превращаться из спиралевидной в круглую или шарообразную кокковидную форму. Это благоприятствует её выживанию и может являться важным фактором в эпидемиологии и распространении бактерии. Кокковидная форма бактерии не поддаётся культивированию на искусственных питательных средах, но была обнаружена в водных источниках в США и других странах. Кокковидные клетки отличаются деталями строения клеточной стенки, изменение строения клеточной стенки приводит к не узнаванию бактерии иммунной системой хозяина.

Многие виды рода Helicobacter являются патогенными для человека и животных и обитают в ротовой полости, желудке, различных отделах кишечника человека и животных (патогенными для человека и животных кромеH. pylori являются также виды H. nemestrinae, H. acinonychis, H. felis, H. bizzozeronii и H. Salomonis.

Человек приобретает H. pylori в раннем детстве, обычно после первого года жизни. Путь передачи – фекально-оральный, орально-оральный. После попадания в желудок H. pylori персистирует на протяжении десятилетий, а в большинстве случаев – в течение всей жизни хозяина. Штаммы Hр обладают значительной вариабельностью, при этом на взаимодействие макроорганизма и бактерий влияют различные участки генов Hр. В условиях отсутствия гигиены передача желудочно-кишечных микробов осуществлялась очень легко. В развивающихся странах, где санитария находится на низком уровне распространенность Нр у взрослого населения составляет около 80%, при использовании нескольких методов диагностики – до 100%. В популяциях с высокой распространенностью Hр часто наблюдается колонизация желудка несколькими штаммами этого микроорганизма.
Колонизации Hр у населения развитых странах быстро снижается. Этот эффект настолько выраженный, что сегодня в США и других индустриализованных странах положительны по H. pylori менее 10% детей в возрасте до 10 лет по сравнению с историческим уровнем 70-90%. В результате такого изменения стало возможным определить факторы риска приобретения H. pylori. К ним относятся большая семья; наличие Нр у матери, брата или сестры; тесные условия проживания в детстве. Хеликобактер выделяется из кала, слюны и зубного налёта инфицированных пациентов, что объясняет возможные пути передачи инфекции — фекально-оральный или орально-оральный ( при поцелуях, пользовании общей посудой, общей зубной щёткой). Возможно заражение хеликобактером в учреждениях общественного питания, также через инфицированные эндоскопы при проведении диагностической гастроскопии.

Заражение H. pylori может сопровождаться симптомами или протекать бессимптомно. Предполагается, что до 70 % случаев инфекции протекают бессимптомно и что около 2/3 населения Земли инфицированы хеликобактером. В развитых странах Западной Европы, США, Австралии эта частота составляет примерно 25 %. В Соединённых Штатах и Западной Европе геликобактер чаще всего выявляется в старших возрастных категориях (около 50 % у лиц старше 60 лет) и в наиболее бедных социальных слоях населения, у лиц моложе 40 лет распространённость составляет – 20 %. В странах третьего мира и в посткоммунистических странах не редкостью является обнаружение геликобактерной инфекции у детей и подростков.

Разработано много методов определения как внутривидовой дифференциации штаммов H. pylori, так и дифференцировки от других видов рода Helicobacter. Испо льзуются биотипические , серологические методы , определения уреазной активности и токсинообразования, белковый электрофорез клеточного лизата, определение полиморфизма длины рестрикционных фрагментов , полимеразная цепная реакция , секвенирование 16S рибосомальной РНК ^. Показан высокий уровень внутривидового полиморфизма штаммов H. Pylori, который заключается в одно нуклеотидных заменах, а также крупных внутригеномных перестройках, и высоких частотах трансформации.

Изучение генома H. pylori показало различие в содержании генов патогенности, что определяет способности этого микроорганизма вызывать заболевание. На данный момент в базе данных генома Helicobacter pylori 62 гена отнесены к категории патогенных генов. Изучен участок генов, который называют «остров патогенности» (общую последовательность генов, имеющих отношение к вирулентности и патогенности H. pylori) длиной около 40 Кб, так называемый Cag. Этот участок содержит более 40 генов. Он обычно отсутствует у штаммов, которые выделены от людей, являющихся бессимптомными носителями H. pylori.

Также идентифицированы некоторые гены, ассоциированные со способностью к колонизации эпителия желудка, такие как flg, flh, tlp(отвечают за наличие жгутиков и хемотаксис),ureA, nixA, amiE (гены, отвечающие за синтез уреазы и продукцию аммиака), fur, pfr, fecA, frpB (гены, отвечающие за метаболизм железа), sod, hptG (ответ на стресс), иalgA, rfaJ, lpxB (гены, отвечающие за биосинтез липополисахарида и экзополисахарида ). Показана роль в реакциях Helicobacter pylori на внешние раздражители продукта гена tlpD, предположительно кодирующего сенсорный белок.

Очень важную роль в вирулентности бактерии и в её способности выживать в кислом содержимом желудка играет секреция бактерией уреазы — фермента, расщепляющего мочевину с образованием аммиака. Аммиак нейтрализует соляную кислоту желудка и обеспечивает бактерии локальное поддержание комфортного для неё pH (около 6-7). Одновременно с этим аммиак вызывает химическое раздражение и воспаление, а впоследствии и гибель, клеток слизистой желудка. Продукция геликобактером различных экзотоксинов, в частности, вакуолизирующего экзотоксина (продукта гена vacA), также вызывает вакуолизацию, повреждение и гибель клеток слизистой желудка.

У H. pylori, выявлена специальная система предназначена для непосредственного впрыскивания в клетки слизистой оболочки желудка различных белков, вызывающих воспаление, повышение продукции интерлейкина-8, угнетение апоптоза и избыточный рост определённых типов клеток. Полагают, что именно этим обусловлена наблюдающаяся при инфицировании геликобактером гиперплазия кислотообразующих клеток желудка , гиперсекреция соляной кислоты и пепсина, и повышение вероятности рака желудка.

Штаммы H. pylori, выделенные от больных с язвой желудка или двенадцатиперстной кишки, проявляют большую биохимическую агрессивность, чем штаммы, выделенные от больных с гастритом. Штаммы, выделенные от больных с гастритом, обычно более агрессивны и вирулентные, чем штаммы, выделенные от бессимптомных носителей.

Существует мнение, что главным фактором при хеликобактерной инфекции, приводящим к поражению ДПК с язвенным дефектом, дуоденитом или желудка с фундальным гастритом и раковым процессом, является генетическая особенность макроорганизма, определяющая уровень секреции соляной кислоты в желудке. При низкой секреции HCl, H.pylori может колонизировать любой отдел желудка. При сохранной или повышенной кислотности местом, где может паразитировать микроорганизм, является антральный отдел желудка и участки желудочной метаплазии в ДПК.

Патогенез Нр-ассоциированных поражений желудка.

Патогенез язвенной болезни желудка . Нормальное функционирование слизистой оболочки желудка протекает в условиях воздействия на слизистую двух групп факторов: защитных факторов и агрессивных. К факторам 1-й группы относятся: слизь, вырабатываемая слизистой оболочкой желудка, данная слизь препятствует обратной диффузии протонов к слизистой. К факторам 2-й группы относятся соляную кислоту и пепсин — фермент, осуществляющий переваривание белковых соединений, являющийся агрессивным агентом для клеток. Возникновение язвенного дефекта в желудке происходит, когда разрушительное действие на слизистую желудка агрессивных факторов начинает преобладать над действием защитных факторов.

До недавнего времени считалось, что основную роль в патогенезе язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки играет повышенная секреция соляной кислоты. Однако, этот механизм не мог объяснить тот факт, что в некоторых случаях язва развивалась на фоне сниженной секреции кислоты. Со времени (в 1984 г.) обнаружения бактерии населяющей слизистую желудка и двенадцатиперстной кишки накоплено много доказательств о роли Нр в развитии язвенной болезни. Один из наиболее убедительных экспериментов был поставлен Барри Маршаллом. Он выпил содержимое чашки Петри с культурой бактерии H. pylori, после чего у него развился гастрит, когда спустя 10 дней после преднамеренного заражения, были обнаружены признаки гастрита и присутствие H. pylori. Затем Маршалл продемонстрировал, что он в состоянии излечить свой хеликобактерный гастрит с помощью 14-дневного курса лечения солями висмута и метронидазолом.

В 1994 году Национальный институт здравоохранения США опубликовал экспертное мнение, в котором утверждалось, что большинство рецидивирующих язв желудка и гастритов с повышенной кислотностью вызываются инфицированием микробом H. pylori, и рекомендовал включать антибиотики в терапевтические режимы при лечении язвенной болезни желудка, двенадцатиперстной кишки, а также гастритов и дуоденитов, ассоциированных с Нр. В 2005 г. австралийским ученым Барри Маршаллу и Робину Уоррену была присуждена Нобелевская премия, за открытие бактерии Хеликобактер Пилори и ее роли в патогенезе язвенной болезни. На данный момент инфекция Н. Pylori считается основным этиопатогенетическим фактором не только язвенной болезни, но и хронического гастрита (тип В), а в 1994 г. Н. Pylori был назван канцерогеном номер 1 в отношении развития рака желудка.

На начальном этапе после попадания в желудок H. pylori, быстро двигаясь при помощи жгутиков, преодолевает защитный слой слизи и колонизирует слизистую оболочку желудка. Закрепившись на поверхности слизистой, бактерия начинает вырабатывать уреазу, благодаря чему в слизистой оболочке и слое защитной слизи поблизости от растущей колонии растёт концентрация аммиака и повышается pH. По механизму отрицательной обратной связи это вызывает повышение секреции гастрина клетками слизистой желудка и компенсаторное повышение секреции соляной кислоты и пепсина, с одновременным снижением секреции бикарбонатов.

Муциназа , протеаза и липаза, вырабатываемые бактерией, вызывают деполимеризацию и растворение защитной слизи желудка, в результате чего соляная кислота и пепсин получают непосредственный доступ к оголённой слизистой желудка и начинают её разъедать, вызывая химический ожог, воспаление и изъязвление слизистой оболочки. Эндотоксин, вырабатываемый бактерией, вызывают вакуолизацию и гибель клеток эпителия желудка. Продукты гена cagA вызывают дегенерацию клеток эпителия желудка, вызывая изменения фенотипа клеток. Привлечённые воспалением лейкоциты вырабатывают различные медиаторы воспаления, что приводит к прогрессированию воспаления и изъязвления слизистой. Хеликобактер также вызывает окислительный стресс и запускает механизм программируемой клеточной смерти клеток эпителия желудка.

Клетками-мишенями для H.pylori слизистой оболочки желудка являются не только эпителиоциты, но и лейкоциты, лимфоциты и нейроэндокринные клетки. H.pylori взаимодействуют одновременно с несколькими видами клеток слизистой оболочки желудка, что приводит к многостороннему развитию патологического процесса – наряду с изменениями желудочной секреции и нарушениями клеточного цикла эпителиоцитов, наблюдается инфильтрация слизистой оболочки желудка полиморфноядерными и лимфоидными клетками.

Патогенез развития активного гастрита обусловлен воздействием Нр на комплемент, в результате, чего высвобождаются вещества, вызывающие хемотаксис лейкоцитов. Hр, даже без проникновения в клетки слизистой оболочки, т.е. локализуясь в слое слизи и вырабатывая фактор хемотаксиса, обеспечивают ослабление барьерной функции слизистой оболочки и способствуют обеспечению условий для развития язвенного процесса. Увеличение количества полимоpфноядеpных клеток отpажает наличие активного воспалительного пpоцесса, котоpый сопpовождается очаговым снижением кpовоснабжения и последовательно нарастающим наpушением пpоцессов pегенеpации эпителия, именно в этих участках обнаpуживается значительное число Нр. Вместе с тем, Нр пpодуциpуют цитотоксины, повpеждающие межклеточные связи, что облегчает пеpенос токсинов к эпителиальным клеткам.

Важной особенностью Нр является образование муциназы, разжижающей желудочную слизь, благодаря чему бактерии, проникая через защитный слизевой барьер, фиксируются на покровно-ямочном эпителии и в межклеточных пространствах. Нр пpоникают в межклеточные пpостpанства, в канальцы паpиетальных клеток, вызывая тоpможение секpеции слизи, пpоисходит еще большее снижение защитных свойств слизистой оболочки и создаются условия для обpатной диффузии ионов водорода. Активный хpонический гастpит и дуоденит, ассоцииpованные с НР, представляют собой пpедpасполагающие к язвообразованию фактоpы, которые могут быть реализованы приемом НПВП.

Для большинства инфицированных H.pylori характерна бессимптомность течения хронического гастрита. Объясняется такое течение болезни тем, что микроорганизмы формируют состояние толерантности организма хозяина за счет низкой иммуногенности продуктов собственной жизнедеятельности, а также за счет того, что H.pylori экспрессирует на своей мембране антигены, близкие по структуре к человеческим антигенам.

По своим морфологическим характеристикам хронический хеликобактерный гастрит может быть как атрофическим, так и неатрофическим. H. pylori чаще обнаруживаются при неатрофических формах гастрита. Этот феномен связан с тем, что при развитии атрофии слизистой оболочки желудка возникают условия, нарушающие жизнедеятельность H.pylori и их популяция снижается. H.pylori оказывают влияние на основные морфологические субстраты ХГ – вызывают развитие воспаления и нарушения клеточного обновления. Не исключено что определенную роль в патогенезе язвенной болезни играет и нарушение циркуляции крови в подслизистой основе, а также аутоиммунные реакции вызванные инфекцией Н. Pylori.

Патогенез язвенной болезни двенадцатиперстной кишки . H. pylori способен стимулировать желудочную секрецию с обратным развитием гиперсекреции после адекватной эрадикационной терапии. Одним из механизмов, приводящих к гиперсекреции соляной кислоты, является опосредованная воспалением гиперплазия G-клеток с последующей гипергастринемией и уменьшением плотности D-клеток. Важным моментом является и увеличение плотности энтерохромаффинных клеток, возможно, вызванное длительной гипергастринемией. При этом увеличивается синтез гистамина, также потенцирующего стойкую гиперхлоргидрию.

Кроме того, Н. pylori ингибирует секрецию бикарбонатов слизистой оболочки проксимального отдела ДПК, в результате чего снижается нейтрализация кислого содержимого в дуоденальном просвете, что еще больше усиливает пептическое повреждение слизистой оболочки ДПК и распространенность желудочной метаплазии. Возможность хеликобактериозной колонизации двенадцатиперстной кишки обусловлена образованием очагов желудочной метаплазии кишечного эпителия.

Очаги желудочной метаплазии эпителия двенадцатиперстной кишки представляют собой участки слизистой оболочки тонкого кишечника, выстланные эпителием желудочного типа. Образование таких участков происходит главным образом под воздействием выраженной кислотной агрессии, при которой кишечный эпителий двенадцатиперстной кишки превращается в желудочный эпителий – более резистентный по отношению к кислоте. На участках желудочной метаплазии кишечного эпителия в слизистой оболочке двенадцатиперстной кишке, Н. Pylori способен размножаться так же, как и в слизистой желудка. Необходимые для размножения слизевыделяющие клетки присутствуют и в очагах желудочной метаплазии кишечного эпителия. Не исключено, что процесс воспаления слизистой оболочки ДПК является следствием нарушения структуры слизистого барьера, микроциркуляторных нарушений, а также гуморального ответа на антигены Н. pylori.

Н. Pylori и другие заболевания. Возникает вопрос о связи длительного приема НПВП и хеликобактерной инфекции в патогенезе язвенной болезни. Данные последних исследований в этой области показывают, что инфекция Н. Pylori и длительный прием НПВП являются взаимно потенцирующими факторами, то есть длительный прием нестероидных противовоспалительных препаратов повышает риск развития язвенной болезни у лиц, зараженных Н. Pylori и наоборот.

Заслуживают внимания данные о роли H.pylori в этиологии хронического панкреатита. Выявлено, что H. pylori ингибирует синтез и экспрессию соматостатина D-клетками желудка, что сопровождается сокращением антральной плотности этих клеток, в то время как плотность G-клеток и синтез гастрина значительно увеличиваются с последующим развитием гиперсекреции HCl, а ацидификация ДПК может стимулировать секрецию поджелудочной железы посредством выделения секретина. Кроме того, гастрин проявляет слабый холецистокининоподобный эффект на панкреатическую секрецию. Недавно было показано, что у H. pylori-позитивных лиц межпищеварительная панкреатическая секреция амилазы, липазы и химотрипсина была достоверно выше, а постпрандиальная секреция ферментов имела тенденцию к повышению. Таким образом, у лиц, инфицированных H. pylori, даже при бессимптомном носительстве отмечаются функциональные нарушения не только желудка, но и поджелудочной железы. Хроническое воспаление слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки может вызвать функциональные, а затем и органические нарушения желчного пузыря.

Длительное присутствие хеликобактериозной инфекции в желудке и двенадцатиперстной кишке и хроническая воспалительная реакция, вызванная этой инфекцией, негативно сказываются на состоянии всего организма. При персистирующей инфекции наблюдается повышение уровня циркулирующих в крови биологически активных веществ: простагландинов, цитотоксинов, лейкотриенов и др, которые вызывают развитие воспалительных реакции в различных внутренних органах. Также, отмечено, что персистирующая хеликобактериозная инфекция повышает риск возникновения аутоиммунных заболеваний: аутоиммунного гастрита, системных поражений соединительной ткани (склеродермия, ревматоидный артрит, аутоиммунный тиреоидит и др.).

Предполагается, что Н. Pylori в определенной степени может способствовать прогрессированию атеросклероза и сопутствующих ему заболеваний (ишемической болезни сердца, инсульту головного мозга), а также повышает риск заболеваний кровеносных сосудов.

Диагностика хеликобактерной инфекции.

Все существующие на сегодняшний день методы лабораторной диагностики Н.pylori-инфекции делятся на две большие группы: инвазивные и неинвазивные методы.

Методы лабораторной диагностики Helicobacter pylori – инфекции

Неинвазивные тесты на наличие хеликобактерной инфекции включают определение титра антител в крови к антигенам H. pylori, определение наличия антигенов H. pylori в кале, а также уреазный дыхательный тест, состоящий в том, что пациент выпивает раствор меченной углеродом ¹⁴C- или ¹³C мочевины , которую бактерия расщепляет с образованием, соответственно, ¹⁴C- или ¹³C-двуокиси углерода, которую затем обнаруживают в выдыхаемом воздухе при помощи масс-спектрометрии или диодной лазерной спектроскопии.

Уреазные дыхательные тесты, основанные на определении концентрации аммиака в выдыхаемом воздухе, предполагают приём пациентом мочевины нормального изотопного состава и последующее измерение концентрации аммиака с помощью газоанализатора. К достоинствам метода можно отнести невысокую стоимость обследования, скорость получения результатов, высокую чувствительность (96 %), значительно меньшую стоимость оборудования по сравнению с масс-спектрографами. Однако этот метод диагностики не прошёл достаточные клинические испытания. Обладает высоким процентом ложноположительных результатов. Неинвазивные методы включают в себя также различного рода иммунологические исследования, позволяющие определять наличие антител в сыворотке крови или бактериального антигена в фекалиях, ПЦР исследование с определением ДНК Н.pylori в фекалиях.

Все инвазивные методы диагностики Н.pylori-инфекции предусматривают проведение эндоскопического исследования с последующим взятием биопсионного материала. Экспресс-тесты могут быть использованы для удешевления процесса первичной диагностики Н.pylori-инфекции, так как положительный результат теста в ясной клинической ситуации позволяет исключить дорогостоящее эндоскопическое исследование, а также использование методов непосредственной диагностики. Нельзя использовать экспресс-тесты для определения эрадикации после лечения.

Самым надёжным и «референсным» методом диагностики хеликобактерной инфекции остаётся биопсия, производимая во время эндоскопического обследования желудка и двенадцатиперстной кишки. Взятую при биопсии ткань слизистой подвергают быстрому тестированию на наличие уреазы и антигенов H. pylori, гистологическому исследованию, а также культуральному исследованию с выделением возбудителя на искусственных питательных средах.

Ни один из методов диагностики инфекции не является полностью достоверным и защищённым от диагностических ошибок и неудач. В частности, результативность биопсии в диагностике хеликобактерной инфекции зависит от места взятия биоптата, поэтому при эндоскопическом исследовании обязательно взятие биоптатов из разных мест слизистой желудка. Тесты на наличие антител к антигенам H. pylori имеют чувствительность всего лишь от 76 % до 84 %. 

ЭРАДИКАЦИЯ ХЕЛИКОБАКТЕРНОЙ ИНФЕКЦИИ.

Австралийский гастроэнтеролог Томас Бороди в 1987 году для лечения H. pylori ввёл первую схему «трёхкомпонентной терапии». С этого времени и по настоящее время проводятся поиски наиболее эффективного, безопасного и доступного лечения заболеваний, ассоциированных с данной бактерией. Для выработки оптимальных подходов к диагностике и лечению Helicobacter pylori-ассоциированных заболеваний в 1987 году была создана Европейская группа по изучению Helicobacter pylori (EHSG – European Helicobacter Study Group), которая периодически публикует рекомендации, называемые Маастрихтскими консенсусами или «Маастрихтами» (от названия голландского города Маастрихта, в котором были проведена первая согласительная конференция EHSG). Каждый следующий «Маастрихт» является обновлением предыдущего. Всемирной организаций здравоохранения к активным препаратам в отношении Helicobacter pylori отнесены метронидазол, тинидазол, коллоидный субцитрат висмута, кларитромицин, амоксициллин и тетрациклин.

В настоящее время антихеликобактерная терапия считается основным стандартом лечения хеликобактер-ассоциированных кислотозависимых заболеваний, что отражено в международных (Маастрихтские соглашения-1, 2, 3, 4).

Схемы эрадикации H. pylori

Первая линии антигеликобактерной терапии

Вариант 1.Один из ингибиторов протонной помпы (ИПП) в стандартной дозировке (омепразол 20 мг, лансопразол 30 мг, пантопразол 40 мг, эзомепразол 20 мг, рабепразол 20 мг) 2 раза в день и амоксициллин (500 мг 4 раза в день или 1000 мг 2 раза в день) в сочетании с кларитромицином (500 мг 2 раза в день), или джозамицином (1000 мг 2 раза в день), или нифурателем (400 мг 2 раза в день) в течение 10–14 дней.

Вариант 2.Лекарства, используемые при варианте 1 (один из ИПП в стандартной дозировке, амоксициллин в сочетании с кларитромицином, или джозамицином, или нифурателем) с добавлением четвертого компонента — висмута трикалия дицитрата 120 мг 4 раза в день или 240 мг 2 раза в день в течение 10–14 дней.

Вариант 3 (при наличии атрофии слизистой оболочки желудка с ахлоргидрией, подтвержденной при рН-метрии). Амоксициллин (500 мг 4 раза в день или 1000 мг 2 раза в день) в сочетании с в сочетании с кларитромицином (500 мг 2 раза в день) или джозамицином (1000 мг 2 раза в день), или нифурателем (400 мг 2 раза в день), и висмута трикалия дицитрат (120 мг 4 раза в день или 240 мг 2 раза в день) в течение 10-14 дней.

Примечание. При сохранении язвенного дефекта по результатам контрольной эндоскопии на 10–14-й день от начала лечения рекомендовано продолжить терапию висмута трикалия дицитратом (120 мг 4 раза в день или 240 мг 2 раза в день) и/или ИПП в половинной дозе в течение 2–3 недель. Пролонгированная терапия висмута трикалия дицитратом показана также в целях улучшения качества послеязвенного рубца и скорейшей редукции воспалительного инфильтрата

Вариант 4 (рекомендуется только пожилым больным в ситуациях, при которых полноценная антихеликобактерная терапия невозможна):

а) ИПП в стандартной дозировке в сочетании с амоксициллином (500 мг 4 раза в день или 1000 мг 2 раза в день) и висмута трикалия дицитратом (120 мг 4 раза в день или 240 мг 2 раза в день) в течение 14 дней.

б) висмута трикалия дицитрат по 120 мг 4 раза в день в течение 28 дней. При наличии болей — короткий курс ИПП.

Вариант 5 (при наличии поливалентной аллергии к антибиотикам или отказе больного от антибактериальной терапии). Один из ИПП в стандартной дозировке в сочетании с 30 %-ным водным раствором прополиса (100 мл 2 раза в день натощак) в течение 14 дней.

Вторая линия антигеликобактерной терапии

Выполняется при отсутствии эрадикации Helicobacter pylori после терапии первой линии.

Вариант 1. Один из ИПП в стандартной дозировке, висмута трикалия дицитрат по 120 мг 4 раза в день, метронидазол по 500 мг 3 раза в день, тетрациклин 500 мг 4 раза в день в течение 10–14 дней.

Вариант 2. Один из ИПП в стандартной дозировке, амоксициллин (500 мг 4 раза в день или 1000 мг 2 раза в день) в сочетании с нитрофурановым препаратом: нифурателем (400 мг 2 раза в день) или фуразолидоном (100 мг 4 раза в день) и висмута трикалия дицитрат (120 мг 4 раза в день или 240 мг 2 раза в день) в течение 10–14 дней.

Вариант 3. Один из ИПП в стандартной дозировке, амоксициллин (500 мг 4 раза в день или 1000 мг 2 раза в день), рифаксимин (400 мг 2 раза в день), висмута трикалия дицитрат (120 мг 4 раза в день) в течение 14 дней.

Последовательная терапия. Один из ИПП в стандартной дозировке, кларитромицином (500 мг 2 раза в день), амоксициллин (1000 мг 2 раза в день) 5 дней, затем ИПП, кларитромицин (500мг 2 раза в день), метронидазол (500мг 2 раза в день) 5 дней.

Терапия спасения. ИПП амоксициллин (1000мг 2 раза в день), левофлаксацин (500 мг 2 раза в день), или ИПП, амоксициллин (1000мг 2 ра рифабутин (300мг 2 раза в день) или ИПП амоксициллин (1000мг 2 раза в день), левофлаксацин (500 мг 2 раза в день), или ИПП, амоксициллин (1000мг 2 раза в день), фуразолидон (400 мг в день)

Третья линия антигеликобактерной терапии

При отсутствии эрадикации Helicobacter pylori после лечения второй линии рекомендуется подбор терапии только после определения чувствительности Helicobacter pylori к антибиотикам.

Возрастающая резистентность H. pylori к «стандартным» антибиотикам, необходимость уменьшить побочные эффекты от приёма антибиотиков, а также понизить стоимость лечения стимулировали создание новых схем эрадикации. За последние десятилетия были разработаны различные варианты эрадикационной терапии, направленные на использование других антимикробных средств, а также более современных ингибиторов протонного насоса. Очередное XXIV заседание Международной рабочей группы по Helicobacter pylori и родственным бактериям при хронических воспалительных процессах пищеварительного тракта и раке желудка – XXIVth International Workshop on Helicobacter and related bacteria in chronic digestive inflammation and gastric cancer – состоялось в г.Дублине (Ирландия) 11-13 cентября 2011 года.

Заседание Международной рабочей группы по Helicobacter pylori в Дублине было посвящены наиболее острым для международной хеликобактерной общественности проблемам – нарастающей резистентности инфекции к кларитромицину и левофлоксацину, новым подходам к диагностике и лечению хеликобактерной инфекции. На заседании были приняты положения по эрадикации Helicobacter pylori при кислотозависимых заболеваниях и ряд утверждений:

Положения по ФД :

· Эрадикация НР вызывает полное и длительное устранение симптомов у 1 из 12 пациентов с НР и ФД с преимуществом по сравнению со всеми другими видами лечения.

· НР может повышать или снижать секрецию в зависимости от паттерна воспаления в желудке.

Положения по ГЭРБ :

· H.pylori не влияет на тяжесть, частоту симптомов и эффективность терапии при ГЭРБ.

· Эпидемиологические исследования демонстрируют негативную ассоциацию между распространенностью НР и ГЭРБ и аденокарциномой пищевода.

Положения по НПВС :

· НР повышает риск осложненных и неосложненных гастродуоденальных язв у принимающих НПВС. Эрадикация НР редуцирует этот риск.

· Эрадикация НР особенно показана пациентам с отягощенным анамнезом по ЯБ.

· Эрадикация НР сама по себе не устраняет риск язвообразования.

Положения по кишечной метаплазии :

· После эрадикации НР улучшаются функциональные возможности тела желудка, но насколько это связано с регрессией атрофии, остается спорным.

• Убедительных доказательств, что эрадикация НР ведет к регрессии КМ, пока не получено.

Основные утверждения:

· Валидированная серология может использоваться для принятия решения о назначении антимикробных и антисекреторных препаратов, при язвенном кровотечении, атрофии и желудочных опухолях. ( Уровень доказательности 1b)

· прием ИПП должен быть остановлен на 2 недели перед тестированием с помощью культурального посева, гистологии, уреазного теста, определения по калу (Уровень доказательности 1b) Если это невозможно, может быть проведена валидированная серология. (Уровень доказательности 2b)

· Важно проводить определение чувствительности к антимикробным препаратам:
– перед назначением терапии первой линии, если принимается во внимание стандартная кларитромициновая схема, содержащая тройную терапию, в регионах, где население имеет высокую резистентность к кларитромицину.
– перед терапией второй линии во всех регионах, при выполнении эндоскопии по другой причине, и главным образом, в случае неудачного проведения терапии второй линии.
Если стандартное определение чувствительности невозможно, может быть применен молекулярно-генетический тест для определения H.pylori и к резистентности кларитромицину и/или флуоркинолу, непосредственно на биопсийном материале (Уровень доказательности 1b)

· Следует отказаться от тройной терапии с ИПП и кларитромицином (без предварительного исследования чувствительности к кларитромицину) при уровне резистентности к кларитромицину в регионе более 15-20 %. (Уровень доказательности 1а)

· В регионах с низким уровнем резистентности к кларитромицину схемы с кларитромицином рекомендуются в качестве первой линии эмпирической терапии. Альтернативой служит назначение квадротерапии с препаратом висмута. (Уровень доказательности 1а).

Как практическому врачу назначить эффективную терапию в сложной ситуации. С одной стороны, имеются очевидные доказательства низкой эффективности схем АХТ 1-й линии, с другой – стандартная тройная терапия первой линии остается терапией выбора во всем мире. И это с учетом того, что увеличение ее длительности уже не дает никаких преимуществ (всего 5 %, согласно рекомендациям Маастрихт-IV, а повышение доз входящих в ее состав антибактериальных препаратов невозможно.

Как модифицировать тройную терапию обеспечив простоту и доступность схемы для врача и больного, высокую эффективность и безопасность? Ответ на данный вопрос имеется в утверждениях Заседания Международной рабочей группы по Helicobacter pylori в Дублине (2011год). Это утверждение 9:

Как улучшить результаты стандартной тройной терапии?

Назначение высокой дозы ИПП (дважды в день) повышает эффективность тройной терапии: Уровень доказательности: 1b
– Степень рекомендации: А.

Эффективность и безопасность, а также стоимость назначения препарата омепразол при проведении анхеликобактерной терапии оказалась выше, чем увеличение продолжительности тройной терапии с ИПП и кларитромицином с 7 до 10-14 дней. Этому утверждению предшествовали многочисленные исследования и обьясняются они тем, что внутренняя среда желудка определенно влияет на успешность эрадикации H. pylori, т. к. бактерия находится в нереплицирующемся, но жизнеспособном состоянии, когда окружающая ее среда имеет pH от 3 до 6. Повышение pH выше 6 дает бактериям возможность перейти в репликативное состояние, когда они становятся чувствительными к амоксициллину и кларитромицину.

Результатами суточного мониторирования рН в желудке лиц с эффективной и неэффективной эрадикацией и было установлено, что эффективность эрадикационной терапии напрямую зависит от подавления рН в желудке. Более того, рекомендовано назначение омепразол в дозе 40 мг 2 и даже 4 раза в сутки в случаях, когда проведение эрадикации пилорического хеликобактера невозможно, а также двойная доза омепразол назначается как поддерживающая терапия или терапия резерва. Когда проведение эрадикации пилорического хеликобактера по ряду причин невозможно. Факт преодоления резистентности к кларитромицину при увеличении рН в желудке был доказан и в исследовании G. Manes и соавт. (2005), когда увеличение дозы омепразола до 80 мг в сутки давало 20 % преимущества лицам с кларитромицин-резистентными штаммами!

Таким образом, увеличение дозы (40 мг) и кратности приема (2 раза в сутки) препарата омепразола позволяет значительно повысить эффективность эрадикации пилорического хеликобактера. Омепразол относится к безопасному препарату, позволяющему при необходимости проводить длительные курсы лечения.

Тестовый контроль

Источник: med-obuch.kz

Читайте также

занятие 6 Представители родов Campylobacter и Helicobacter

Представители родов Campylobacter и Helicobacter.

Грамотрицательные микроаэрофилы этих двух родов — мелкие, подвижные, не образующие спор, изогнутые (S- образные или похожие на крыло чайки) палочковидные бактерии. Виды, составляющие род Helicobacter, в том числе H.pylori — возбудитель язвенной болезни человека, выделены из рода Campylobacter.

Род Campylobacter

Этот род включает 13 видов спиральных бактерий, имеющих один и более завитков. Кампилобактеры — подвижные, обладающие полярными жгутиками (или жгутиком) и винтообразным движением, микроорганизмы. Они не ферментируют и не окисляют углеводы, капрофилы и микроаэрофилы , т.е. требуют повышенной концентрации СО₂ и пониженной — О₂.

Род включает виды, патогенные для человека и теплокровных животных. Заболевания, ими вызываемые — кампилобактериозы — острые кишечные заболевания, протекающие с поражением желудочно — кишечного тракта. Кампилобактеры часто выделяют из кишечника, ротовой полости и органов мочеполовой системы теплокровных.

Выделяют группу C.jejuni (включает этот вид, а также C.coli, C.lari) или термофильных кампилобактерий. Они отличаются высоким температурным оптимумом роста (+42⁰С).

Среди мезофильных кампилобактерий с оптимумом роста при +37⁰С существенную роль в патологии человека имеет C.fetus (вызывает артриты, менингиты, васкулиты, аборты), а также имеется ряд условно — патогенных видов (C.concisus и C.sputorum — в ротовой полости, C.fennelliae, C.cinaedi и C.hyointestinalis — в толстом кишечнике).

Культуральные свойства. Для кампилобактеров нужны специальные газовые смеси для создания микроаэрофильных условий, рН — 7,0-7,2, мезофильные условия (+42⁰С — для термофилов, +37⁰С — для остальных). Используют специальные питательные среды (мясные, печеночные, кровяные) с добавлением селективных антибиотиков. Для получения более чистых проб для посевов (чаще исследуют копрофильтраты!) можно использовать фильтрацию через мембранные фильтры с диаметром пор 0,65 мкм. На плотных средах образуют два типа колоний — “расползающиеся” с неровными краями или блестящие выпуклые с ровными краями, колонии мелкие.

Биохимические свойства. Инертны к углеводам, редуцируют нитраты, оксидаза — положительны, энергию получают за счет аминокислот и трикарбоновых кислот. Дифференциация видов по биохимическим свойствам основана на гидролизе гиппурата (C.jejuni и C.coli), чувствительности к налидиксовой кислоте (C.jejuni и C.lari), образовании сероводорода и др.

Антигенная структура. Кампилобактеры имеют О- , Н- и К- антигены. Основное значение для серотипирования имеют термостабильные О- антигены.

Эпидемиологические особенности. Кампилобактеры распространены у различных видов млекопитающих и птиц. Основной путь передачи — пищевой. Характерна преимущественно летняя сезонность.

Основные патогенетические факторы. Кампилобактеры характеризуются высокой адгезивной и инвазивной активностью, быстрой колонизацией верхних отделов тонкого кишечника. Важнейшими факторами адгезии являются жгутики и специфические поверхностные адгезины. У этих бактерий имеется эндотоксин, термолабильный энтеротоксин.

Клинические проявления — энтероколит.

Лабораторная диагностика. Микроскопический метод — окраска 1% водным раствором основного фуксина 10- 20 секунд — выявляют S- образные короткие цепочки, “крылья чайки”. Основной метод — бактериологический — посев испражнений. Культуры идентифицируют по совокупности признаков.

Helicobacter pylori.

Язвенная болезнь — заболевание, которое характеризуется наличием язвенного дефекта в слизистой желудка или двенадцатиперсной кишке. Открытие H.pylori обусловило переворот в представлениях об этиологии, патогенезе, лечении и профилактике язвенной болезни. Язвенная болезнь практически в 100% ассоциирована с хеликобактером пилори. Существенную роль имеют также стрессовые факторы и психологические особенности больных, а также генетические факторы в развитии болезни.

Морф. и культ. свойства — аналогичны Campylobacter. Предпочитает шоколадный агар.

Биохимические свойства. Имеет уреазу, оксидаза- и каталаза- положителен.

Антигенные свойства. Имеет О- и Н- антигены.

Патогенез поражений. Хеликобактеры проникают через слой слизи (чаще в антральной части желудка и двенадцатиперсной кишке), прикрепляются к эпителиальным клеткам, проникают в крипты и железы слизистой оболочки. Антигены бактерий (в первую очередь ЛПС) стимулируют миграцию нейтрофилов и вызывают острое воспаление. Хеликобактеры локализуются в области межклеточных ходов, что обусловлено хемотаксисом на мочевину и гемин (разрушение гемоглобина эритроцитов в микроциркуляторном русле). Под действием уреазы хеликобактеров мочевина расщепляется до аммиака, с действием которого связано повреждение слизистой оболочки желудка и двенадцатиперсной кишки. Многие ферменты (муциназа, фосфолипаза и др.) также могут стимулировать нарушения целостности слизистых.

К факторами патогенности H.pylori в первую очередь относят факторы колонизации (адгезию, подвижность), факторы персистенции и факторы, вызывающие заболевание. Ключевые факторы в тропизме и патогенности H.pylori включают механизмы адгезии и секреции бактериальных токсинов. Представлены доказательства ведущей роли Lewis B антигена как рецептора для адгезии. Кроме них имеют значение муцины желудка и сульфатиды слизистой желудка. Выявлен белок Bab A возбудителя (адгезин), который позволяет микроорганизму связываться с групповым антигеном крови Lewis B, присутствующим на поверхности клеток эпителия желудка. Другими факторами патогенности являются cag A (цитотоксин- ассоциированный ген) и vac A (вакуолизирующий цитотоксин). Штаммы, экспрессирующие эти маркеры вирулентности, относятся к штаммам первого типа, которые ассоциированы с повышенным ульцерогенным и воспалительным потенциалом, в отличии от штаммов второго типа, не имеющих этих факторов.

Присутствие всех трех факторов (Bab A, cag A, vacA) является существенным для проявления патогенных свойств H.pylori (триплет — позитивные штаммы). Повреждающее действие на слизистую может быть связано как с прямым действием бактериальных токсинов, так и с опосредованным влиянием через иммунную систему. Длительная персистенция возбудителя связана с рядом механизмов, позволяющих преодолевать защитные барьеры слизистой, и способностью формирования кокковых, не обладающих патогенным потенциалом, форм.

H.pylori не всегда приводит к развитию язв. болезни, однако при язвенной болезни этот возбудитель выявляют постоянно. Факторы, определяющие ульцерогенность H.pylori, усиленно изучаются.

Лаб. Диаг-а должна быть комплексной, основанной на нескольких тестах. Методы выявления могут быть инвазивными (связанными с необх-тью взятия биоптата слизистой) и неинв-ми (косвенными).

Основные методы выявления H.pylori в биоптатах слизистой.

1.Микроскопические методы (окраска гематоксилином — эозином, акридиновым оранжевым, по Граму, водным фуксином, инпрегнация серебром; фазово — контрастная микроскопия с определением подвижности).

2.Определение уреазной активности.

3.Выделение и идентификация возбудителя на плотных средах (чаще кровяных). Посевы осуществляют на кровяной агар, кровяной агар с амфотеррицином, эритрит — агар с амфотеррицином. Культивируют 5-7 суток при 37^о С в микроаэрофильных, аэробных и анаэробных условиях. Принадлежность определяют по морфологии микроорганизмов и их колоний, винтообразной подвижности, росту в микроаэрофильных условиях и отсутствию роста в аэробных и анаэробных условиях и при температурах +25 и +42^о С, по наличию оксидазной, каталазной и уреазной активности.

4.Выявление антигенов возбудителя в ИФА.

5.ПЦР- диагностика — наиболее чувствительный и специфичный тест.

Среди неинвазивных методов — “дыхательный тест”, ИФА для выявления IgG и IgA — антител.

Лечение комплексное, с применением методов санации (эррадиации возбудителя). Применяют Де- НОЛ (коллоидный субцитрат висмута), ампициллин, трихопол (метронидазол) и др.