Белок синдрома Вискотта — Олдрича — Википедия

Материал из Википедии — свободной энциклопедии

Белок синдрома Вискотта — Олдрича (англ. The Wiskott–Aldrich Syndrome Protein, WASp) состоит из 502 остатков аминокислот^[1] и имеет сложное доменное строение. Он экспрессируется в гемопоэтических клетках, играет важную роль в реорганизации цитоскелета, сигнальной трансдукции и апоптозе^[2].

Ген WAS, мутации в котором приводят к развитию синдрома Вискотта — Олдрича, локализован на коротком плече Х-хромосомы в области Хp11.4 — Хp11.21. Точнее, ген WAS расположен от до 48,691,426-й пары оснований на Х-хромосоме^[3]. Картирование гена было произведено в 1994 году, было установлено, что ген WAS состоит из 12 экзонов и 11 интронов^[4] общей протяженностью приблизительно 1800 пар нуклеотидов^[5][6].

На С-конце белка WASp, в непосредственной близости один от другого, расположены домены связывания мономерного актина и Агр2/3-комплекса. Это обеспечивает пространственное сближение этих молекул и облегчает процесс полимеризации актина. На N-конце и в центральной части белка находятся различные регуляторные домены (Wh2, GBD, Роlу-Рrо-участок), обеспечивающие взаимосвязь со множеством специальных белковых молекул и фосфолипидов мембран. Таким образом, белок WASp может служить посредником при взаимодействии различных специфических факторов с мембранными структурами и участвовать в процессе полимеризации актина

[7]^[8].

Возникновение мутации в гене, ответственном за синтез белка WASp, приводит к появлению дефектной формы белка или к полному его отсутствию, что влечёт за собой развитие нарушений иммунитета и гемостаза. Известно не менее 350 мутаций^[3] в гене WAS, ответственных за развитие Х-сцепленного синдрома Вискотта — Олдрича. Основное их количество приходится на нуклеотидные замены (миссенс-/нонсенс-мутации), мутации сплайсинга и малые делеции. Выявляются так же малые инсерции и большие делеции

[9].

У больных с миссенс-мутациями, как правило, наблюдается лёгкое течение заболевания, проявляющееся преимущественно тромбоцитопенией. Для пациентов с различными делециями, вставками нуклеотидов, нонсенс-мутациями и мутациями сайтов сплайсинга характерны более тяжёлые клинические проявления^[10][11].

1. ↑ P42768[1-502], Wiskott-Aldrich syndrome protein, Homo sapiens
2. ↑ Синдром Вискотта-Олдрича. Резюме (рус.) (pdf). orpha.net (2013). Дата обращения 7 января 2017.
3. ↑ ^{1 2} A service of the U.S. National Library of Medicine: Genetics Home Reference
4. ↑ WAS — Wiskott-Aldrich syndrome (eczema-thrombocytopenia) Архивировано 1 февраля 2014 года., Resource of Asian Primary Immunodeficiency Diseases (RAPID)
5. ↑ Derry J. M., Ochs H. D., Francke U. Isolation of a novel gene mutated in Wiskott-Aldrich syndrome. (англ.) // Cell. — 1994. — Vol. 78, no. 4. — P. 635—644. — PMID 8069912.
6. ↑ chrX:48542185-48549817 7,633 bp. UCSC Genome Browser on Human Feb. 2009 (GRCh47/hg19) Assembly
7. ↑ Гусев Н. Б. Движение немышечных клеток и реорганизация актиновых микрофиламентов // Соросовский образовательный журнал. — 2001. — Т. 7, № 7. — С. 9—16.
8. ↑ Thrasher A. J., Burns S. Wiskott-Aldrich syndrome: a disorder of haematopoietic cytoskeletal regulation. (англ.) // Microscopy research and technique. — 1999. — Vol. 47, no. 2. — P. 107—113. — DOI:10.1002/(SICI)1097-0029(19991015)47:2<107::AID-JEMT3>3.0.CO;2-H. — PMID 10523789.
9. ↑ База данных: HGMD — Human Gene Mutation Database.
10. ↑ Lemahieu V., Gastier J. M., Francke U. Novel mutations in the Wiskott-Aldrich syndrome protein gene and their effects on transcriptional, translational, and clinical phenotypes. (англ.) // Human mutation. — 1999. — Vol. 14, no. 1. — P. 54—66. — DOI:10.1002/(SICI)1098-1004(1999)14:1<54::AID-HUMU7>3.0.CO;2-E. — PMID 10447259.
11. ↑ Lutskiy M. I., Rosen F. S., Remold-O’Donnell E. Genotype-proteotype linkage in the Wiskott-Aldrich syndrome. (англ.) // Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950). — 2005. — Vol. 175, no. 2. — P. 1329—1336. — PMID 16002738.

Сермягина И. Г., Забненкова В. В., Кондратенко И. В., Поляков А. В., ДНК-диагностика синдрома Вискотта-Олдрича // Медицинская генетика, 2009 г., т. 8, N6(84), с. 34—39 (недоступная ссылка)

Синдром Вискотта — Олдрича — Википедия. Что такое Синдром Вискотта — Олдрича

Синдром Вискотта-Олдрича (СВО, англ. Wiskott-Aldrich syndrome — WAS) — редкое Х-сцепленное рецессивное заболевание, характеризующееся наличием экземы, тромбоцитопении (с уменьшением количества и размеров тромбоцитов), иммунодефицита, и кровавого поноса (обусловленного тромбоцитопенией). Синоним — синдром экземы-тромбоцитопении-иммунодефицита в соответствии с оригинальным описанием Олдрича (англ. Aldrich), сделанным в 1954 году.

История

В 1937 году немецкий педиатр Вискотт (нем. Alfred Wiskott) описал трёх братьев с низким количеством тромбоцитов (тромбоцитопенией), кровавым поносом, экземой и рецидивирующими инфекциями уха, в то время как их четыре сестры были здоровы. Вискотт охарактеризовал её как болезнь Верльгофа^[1].

В 1954 году американский педиатр Олдрич (англ. Robert Anderson Aldrich) на семье американцев голландского происхождения показал, что этот синдром наследуется как Х-сцепленный рецессивный признак^[2].

Эпидемиология

Сочетание синдрома Вискотта-Олдрича с Х-сцепленной тромбоцитопенией встречается у 4-10 из 1 млн родившихся живыми. Географический фактор не имеет значения.

Болеют почти исключительно лица мужского пола. Случаи заболевания лиц женского пола, хоть и описаны в литературе, но очень редки и связаны с подавлением активности одной из X-хромосом^[3][4].

Женщины в подавляющем большинстве случаев выступают лишь в роли гетерозиготных носителей и сами почти никогда не болеют, однако для женщин с врождённой тромбоцитопенией оценка гена WASP может оказаться важным диагностическим исследованием

[5].

Этиология

Ген WAS, мутации в котором приводят к развитию данного заболевания, локализован на коротком плече Х-хромосомы. Возникновение мутации в гене, ответственном за синтез белка WASp, приводит к появлению дефектной формы белка или к полному его отсутствию, что влечёт за собой развитие нарушений иммунитета и гемостаза.

Известно более 350 мутаций в гене WAS, которые приводят к иммунодефициту и тромбоцитопении^[6][7].

Тип мутации гена WAS существенно коррелирует со степенью тяжести заболевания: те, которые привели к производству усечённого белка, сопровождаются значительно более тяжёлыми симптомами, чем те, которые кодируют нормальную длину белка WASp. Аутоиммунные заболевания и злокачественные новообразования могут произойти при обоих типах мутаций, но пациенты с усечённым геном WAS подвергаются повышенному риску

[8].

Наследование

Как любое другое Х-сцепленное рецессивное заболевание, Синдром Вискотта-Олдрича наследуется следующим образом.

Женщина-носитель при каждой беременности имеют 25%-ную вероятность родить здоровую дочь-носителя (как она сама), 25%-ную вероятность родить здоровую дочь без носительства мутантного гена, 25%-ную вероятность родить больного сына и 25%-ную вероятность родить здорового сына. Это также означает, что каждая дочь имеет 50 % шанс стать носителем, а каждый сын имеет 50 % вероятность наличия заболевания^[6].

Примерно у 1/3 пациентов с вновь диагностированным СВО причиной заболевания является новая мутация, произошедшая во время оплодотворения яйцеклетки, то есть не унаследована от матери^[9].

Клиническая картина

Синдром Вискотта-Олдрича поражает мальчиков и проявляется следующими симптомами: атопическим дерматитом, геморрагическим синдромом (снижением количества тромбоцитов, гемоглобина, эритроцитов) и комбинированным дефицитом В- и Т-лимфоцитов, который ведёт к повторяющимся инфекционным процессам (частые ОРЗ, бронхолёгочные инфекции, инфекции ЛОР-органов, кожи, слизистых, мочевыводящих путей и ЖКТ). Поскольку число тромбоцитов снижено, первым симптомом может быть кровоточивость, например кровавая диарея. Изменение уровня сывороточных иммуноглобулинов — низкий IgM, высокий IgA, очень высокий IgE, уровень IgG может быть нормальным, пониженным или повышенным

[10]. Дефицит В- и Т- лимфоцитов делает детей восприимчивыми к заболеваниям, вызванным бактериями, вирусами и грибами. Распространены инфекционные поражения дыхательных путей. У детей, доживших до 10-летнего возраста, развивается по крайней мере одно аутоиммунное заболевание; до трети пациентов страдают онкологическими заболеваниями, в основном это лимфомы и лейкозы ^[11].

Патофизиология

В 1994 году^[12] синдром Вискотта-Олдрича был связан с мутациями в гене на коротком плече X-хромосомы, продукт этого гена был назван англ. Wiskott-Aldrich syndrome protein (белок синдрома Вискотта-Олдрича). Позже было открыто, что Х-сцепленная тромбоцитопения объясняется мутацией гена WAS. Кроме того, редкое заболевание — Х-сцепленная нейтропения — связана с особой мутацией гена WAS.

WASp кодируется геном WAS, который содержит 502 аминокислотных остатка; в основном выражен в клетках гемопоэза (эти клетки вырабатываются красным костным мозгом и затем развиваются в клетки крови). Точная функция белка WASp ещё не известна, но были предложены сигнальная трансдукция и поддержание цитоскелета (при СВО нарушен синтеза белка, необходимого для полимеризации актина в клетках и формирования цитоскелета).

Иммунодефицит обусловлен снижением выработки антител, также повреждаются Т-лимфоциты (то есть иммунодефицит является комбинированным). Это ведёт к повышенной восприимчивости к инфекционным заболеваниям, в особенности глаз и ЛОР-органов.

Существует более лёгкая форма СВО, названная Х-сцепленная тромбоцитопения (X-linked trombocytopenia — XLT). При обследовании мальчиков с этим заболеванием, не имеющих других признаков СВО, были выявлены более 60 мутаций в гене WAS, аналогичные таковым при классическом синдроме Вискотта-Олдрича. По неизвестным^[6] причинам XLT отличается более мягким течением без выраженных признаков иммунодефицита^[13].^[14][15]

Лечение

Радикальное

Поскольку у больных синдромом Вискотта-Олдрича снижено количество тромбоцитов, а тромбоциты разрушаются в селезёнке, спленэктомия часто помогает уменьшить проявления геморрагического синдрома, но не излечивает другие нарушения, характерные для СВО.

Эффективна трансплантация костного мозга, однако трансплантация осложняется трудностью в выборе донора, возможной гипофункцией трансплантата, риском отторжения (реакция «трансплантат против хозяина») и частыми посттрансплантационными осложнениями в виде вирусной, бактериальной и грибковой инфекции.

Консервативное

Экзему сдерживают при помощи местных или системных стероидов, а так же общим тщательным уходом за кожей^[16].

При массивных кровотечениях показано переливание крови (пациентам с глубоким падением Т-клеточного иммунитета показаны только облучённые Ле-фильтрованные препараты крови).

Возможно проведение заместительной терапии эритроцитарной массой и тромбоконцентратом.

Для лечения, а часто и для профилактики заболеваний бактериальной этиологии применяют Антибиотики (цефалоспорины, аминогликозиды, полусинтетические пенициллины, сульфаниламиды).

Многим пациентам в профилактических целях показан длительный приём противогрибковых препаратов.

Для увеличения количества тромбоцитов применяют агонисты тромбопоэтиновых рецепторов^[16]: ромиплостим и элтромбопаг.

Целесообразно переливание внутривенных иммуноглобулинов.

Генотерапия

Начаты исследования коррекции синдрома Вискотта-Олдрича методом генотерапии, используя лентивирус^[17][18]. Доказана принципиальная возможность успешной генотерапии гемопоэтических стволовых клеток у пациентов с синдромом Вискотта-Олдрича^[19]. В настоящее время исследователи продолжают развивать оптимизированные векторы генотерапии^[8][20]. В июле 2013 итальянский San Raffaele Telethon Institute for Gene Therapy (HSR-TIGET) сообщил, что на трёх детях с синдромом Вискотта-Олдрича показано существенное улучшение спустя 20-30 месяцев после применения генетически модифицированного лентивируса^[21]. Последние испытания генной терапии продемонстрировали обнадёживающие результаты^[22] для пациентов, которым невозможно подобрать подходящего донора стволовых клеток (костного мозга)^[16].

Эта стратегия может как обеспечить клиническую пользу, так и привести к расширению и злокачественной трансформации гемопоэтических клонов с переносными векторными вставками вблизи онкогенов, что увеличит риск лейкеми^[21].

Прогноз

Прогноз очень зависит от того, какая именно мутация в гене WAS вызвала заболевание^[6][7][8]. В общем случае без применения трансплантации костного мозга прогноз неблагоприятный. С применением трансплантации — обнадёживающий.

В связи с тем, что антибиотикотерапия, переливание компонентов крови и трансплантация стволовых клеток костного мозга стали более доступны, медиана выживаемости увеличилась с 8 месяцев у пациентов, родившихся до 1935 года, до 6 лет у пациентов, родившихся после 1964 года. По современным данным медиана продолжительности жизни составляет от 8 до 11 лет. В случае, если не применялась трансплантация стволовых клеток костного мозга, молодые пациенты имеют больше шансов умереть от кровотечения, дети чаще умирают от инфекций, а дети и подростки чаще всего умирают от злокачественных новообразований. Лимфомы встречаются у 26 % больных в возрасте от 20 лет и старше. Общий риск злокачественных онкологических заболеваний более чем в 100 раз превышает средний по популяции, а с возрастом увеличивается ещё сильнее^[23].

Трансплантация стволовых клеток костного мозга, если удалось преодолеть реакцию «трансплантат против хозяина», приводит к нормализации показателей крови и делает прогноз благоприятным. Выживаемость после применения стволовых клеток продолжает улучшаться.

Прогноз тем благоприятнее, чем меньше времени прошло между установлением диагноза и трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток, если её выполнять в возрасте пациента до 5-6 лет и до возникновения значительных осложнений.

Несмотря на то, что СВО остаётся тяжёлым заболеванием, при котором возможны угрожающие жизни осложнения, многие больные мужского пола доживают до подросткового или даже взрослого возраста, ведут продуктивную жизнь и имеют собственные семьи. Самым старшим из больных, получивших трансплантацию костного мозга, сейчас больше тридцати лет, и они кажутся выздоровевшими без развития злокачественных опухолей или аутоиммунных заболеваний^[9].

Режим

В связи с высокой возможностью заражения на время обострения необходимо помещать больных с синдромом Вискотта-Олдрича в бокс. По тем же причинам больным с синдромом Вискотта-Олдрича противопоказано нахождение в детском коллективе. Также противопоказаны прививки живыми вакцинами (существует вероятность того, что вакцинный штамм вируса может вызвать заболевание) и препаратами, содержащими полисахаридные антигены (непонятно, выработаются ли нужные антитела).

См. также

Примечания

1. ↑ Wiskott A. Familiarer angeborener Morbus Werlhofii. Monastsschr // Monastsschr. Kinderleil. Kd. — 1937. — Vol. 68. — P.212-216.
2. ↑ Aldrich R. A., Steinberg A. G., Campbell D. C. Pedigree demonstrating a sex-linked recessive condition characterized by draining ears, eczematoid dermatitis and bloody diarrhea. (англ.) // Pediatrics. — 1954. — Vol. 13, no. 2. — P. 133—139. — PMID 13133561.
3. ↑ Wengler G., Gorlin J. B., Williamson J. M., Rosen F. S., Bing D. H. Nonrandom inactivation of the X chromosome in early lineage hematopoietic cells in carriers of Wiskott-Aldrich syndrome. (англ.) // Blood. — 1995. — Vol. 85, no. 9. — P. 2471—2477. — PMID 7537115.
4. ↑ Davis B. R., Yan Q., Bui J. H., Felix K., Moratto D., Muul L. M., Prokopishyn N. L., Blaese R. M., Candotti F. Somatic mosaicism in the Wiskott-Aldrich syndrome: molecular and functional characterization of genotypic revertants. (англ.) // Clinical immunology (Orlando, Fla.). — 2010. — Vol. 135, no. 1. — P. 72—83. — DOI:10.1016/j.clim.2009.12.011. — PMID 20123155.
5. ↑ Takimoto T, Takada H, Ishimura M, Kirino M, Hata K, Ohara O, Morio T, Hara T. (2015 Jan 24). «Wiskott-Aldrich syndrome in a girl caused by heterozygous WASP mutation and extremely skewed X-chromosome inactivation: a novel association with maternal uniparental isodisomy 6». Neonatology. 107 (3): 185–190. DOI:10.1159/000370059. PMID 25633059.
6. ↑ ^{1 2 3 4} A service of the U.S. National Library of Medicine: Genetics Home Reference
7. ↑ ^{1 2} WAS — Wiskott-Aldrich syndrome (eczema-thrombocytopenia) Архивировано 1 февраля 2014 года., Resource of Asian Primary Immunodeficiency Diseases (RAPID)
8. ↑ ^{1 2 3} Jin, Y.; Mazza, C.; Christie, J.; Giliani, S.; Fiorini, M.; Mella, P.; Gandellini, F.; Stewart, D. et al. (2004). «Mutations of the Wiskott-Aldrich Syndrome Protein (WASP): hotspots, effect on transcription, and translation and phenotype/genotype correlation». Blood 104 (13): 4010. doi: 10.1182/blood-2003-05-1592 . PMID 15284122 .
9. ↑ ^{1 2} Синдром Вискотта-Олдрича, International Patient Organisation for Primary Immunodeficiencies
10. ↑ Sande, Merle A.; Wilson, Walter P. (2001). Current diagnosis & treatment in infectious diseases. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill. p. 361. ISBN 0-8385-1494-4.
11. ↑ Donald A Dibbern Jr, MD; Chief Editor: Michael A Kaliner, MD. Wiskott-Aldrich Syndrome. Medscape.
12. ↑ Derry, J. M. J., Ochs, H. D., Francke, U. Isolation of a novel gene mutated in Wiskott-Aldrich syndrome. Cell 78: 635—644, 1994. Note: Erratum: Cell 79: following 922, 1994. doi: 10.1016/0092-8674(94)90528-2 . PMID 8069912.
13. ↑ Rosen F. S., Cooper M. D., Wedgwood R. J. The primary immunodeficiencies. (2). (англ.) // The New England journal of medicine. — 1984. — Vol. 311, no. 5. — P. 300—310. — DOI:10.1056/NEJM198408023110506. — PMID 6429535.
14. ↑ Zhu Q., Watanabe C., Liu T., Hollenbaugh D., Blaese R. M., Kanner S. B., Aruffo A., Ochs H. D. Wiskott-Aldrich syndrome/X-linked thrombocytopenia: WASP gene mutations, protein expression, and phenotype. (англ.) // Blood. — 1997. — Vol. 90, no. 7. — P. 2680—2689. — PMID 9326235.
15. ↑ Sullivan K. E. Recent advances in our understanding of Wiskott-Aldrich syndrome. (англ.) // Current opinion in hematology. — 1999. — Vol. 6, no. 1. — P. 8—14. — PMID 9915548.
16. ↑ ^{1 2 3} Синдром Вискотта-Олдрича. Резюме (рус.) (pdf). orpha.net (2013). Проверено 7 января 2017.
17. ↑ Galy, A.; Roncarolo, M. G.; Thrasher, A. J. (2008). «Development of lentiviral gene therapy for Wiskott Aldrich syndrome» . Expert Opinion on Biological Therapy 8 (2): 181—190. doi: 10.1517/14712598.8.2.181 . PMC 2789278. PMID 18194074
18. ↑ Frecha, C; M G Toscano , C Costa , M J Saez-Lara , F L Cosset , E Verhoeyen & F Martin (2008). «Improved lentiviral vectors for Wiskott Aldrich syndrome gene therapy mimic endogenous expression profiles throughout haematopoiesis». Gene Therapy 15 (12): 930-41. doi: 10.1038/gt.2008.20. PMID 18323794
19. ↑ Boztug, K.; Schmidt, M.; Schwarzer, A.; Banerjee, P. P.; Díez, I. S. A.; Dewey, R. A.; Böhm, M.; Nowrouzi, A. et al. (2010). «Stem-Cell Gene Therapy for the Wiskott-Aldrich Syndrome» . New England Journal of Medicine 363 (20): 1918—1927. doi: 10.1056/NEJMoa1003548. PMC 3064520. PMID 21067383
20. ↑ Dewey, R.; Diez, I.; Ballmaier, M.; Filipovich, A.; Greil, J.; Gungor, T.; Happel, C.; Maschan, A. et al. (2006). «Retroviral WASP gene transfer into human hematopoietic stem cells reconstitutes the actin cytoskeleton in myeloid progeny cells differentiated in vitro». Experimental Hematology 34 (9): 1161—1169. doi: 10.1016/j.exphem.2006.04.021 . PMID 16939809
21. ↑ ^{1 2} Aiuti, A.; Biasco, L.; Scaramuzza, S.; Ferrua, F.; Cicalese, M. P.; Baricordi, C.; Dionisio, F.; Calabria, A. et al. (2013). «Lentiviral Hematopoietic Stem Cell Gene Therapy in Patients with Wiskott-Aldrich Syndrome». Science. doi: 10.1126/science.1233151.
22. ↑ Worth A. J., Thrasher A. J. Current and emerging treatment options for Wiskott-Aldrich syndrome. (англ.) // Expert review of clinical immunology. — 2015. — P. 1—18. — DOI:10.1586/1744666X.2015.1062366. — PMID 26159751.
23. ↑ Perry G. S. 3rd, Spector B. D., Schuman L. M., Mandel J. S., Anderson V. E., McHugh R. B., Hanson M. R., Fahlstrom S. M., Krivit W., Kersey J. H. The Wiskott-Aldrich syndrome in the United States and Canada (1892-1979). (англ.) // The Journal of pediatrics. — 1980. — Vol. 97, no. 1. — P. 72—78. — PMID 7381651.

Ссылки

Синдром Вискотта — Олдрича — Википедия

Синдром Вискотта-Олдрича (СВО, англ. Wiskott-Aldrich syndrome — WAS) — редкое Х-сцепленное рецессивное заболевание, характеризующееся наличием экземы, тромбоцитопении (с уменьшением количества и размеров тромбоцитов), иммунодефицита, и кровавого поноса (обусловленного тромбоцитопенией). Синоним — синдром экземы-тромбоцитопении-иммунодефицита в соответствии с оригинальным описанием Олдрича (англ. Aldrich), сделанным в 1954 году.

История

В 1937 году немецкий педиатр Вискотт (нем. Alfred Wiskott) описал трёх братьев с низким количеством тромбоцитов (тромбоцитопенией), кровавым поносом, экземой и рецидивирующими инфекциями уха, в то время как их четыре сестры были здоровы. Вискотт охарактеризовал её как болезнь Верльгофа^[1].

В 1954 году американский педиатр Олдрич (англ. Robert Anderson Aldrich) на семье американцев голландского происхождения показал, что этот синдром наследуется как Х-сцепленный рецессивный признак^[2].

Эпидемиология

Сочетание синдрома Вискотта-Олдрича с Х-сцепленной тромбоцитопенией встречается у 4-10 из 1 млн родившихся живыми. Географический фактор не имеет значения.

Болеют почти исключительно лица мужского пола. Случаи заболевания лиц женского пола, хоть и описаны в литературе, но очень редки и связаны с подавлением активности одной из X-хромосом^[3][4].

Женщины в подавляющем большинстве случаев выступают лишь в роли гетерозиготных носителей и сами почти никогда не болеют, однако для женщин с врождённой тромбоцитопенией оценка гена WASP может оказаться важным диагностическим исследованием^[5].

Этиология

Ген WAS, мутации в котором приводят к развитию данного заболевания, локализован на коротком плече Х-хромосомы. Возникновение мутации в гене, ответственном за синтез белка WASp, приводит к появлению дефектной формы белка или к полному его отсутствию, что влечёт за собой развитие нарушений иммунитета и гемостаза.

Известно более 350 мутаций в гене WAS, которые приводят к иммунодефициту и тромбоцитопении^[6][7].

Тип мутации гена WAS существенно коррелирует со степенью тяжести заболевания: те, которые привели к производству усечённого белка, сопровождаются значительно более тяжёлыми симптомами, чем те, которые кодируют нормальную длину белка WASp. Аутоиммунные заболевания и злокачественные новообразования могут произойти при обоих типах мутаций, но пациенты с усечённым геном WAS подвергаются повышенному риску^[8].

Наследование

Как любое другое Х-сцепленное рецессивное заболевание, Синдром Вискотта-Олдрича наследуется следующим образом.

Женщина-носитель при каждой беременности имеют 25%-ную вероятность родить здоровую дочь-носителя (как она сама), 25%-ную вероятность родить здоровую дочь без носительства мутантного гена, 25%-ную вероятность родить больного сына и 25%-ную вероятность родить здорового сына. Это также означает, что каждая дочь имеет 50 % шанс стать носителем, а каждый сын имеет 50 % вероятность наличия заболевания^[6].

Примерно у 1/3 пациентов с вновь диагностированным СВО причиной заболевания является новая мутация, произошедшая во время оплодотворения яйцеклетки, то есть не унаследована от матери^[9].

Клиническая картина

Синдром Вискотта-Олдрича поражает мальчиков и проявляется следующими симптомами: атопическим дерматитом, геморрагическим синдромом (снижением количества тромбоцитов, гемоглобина, эритроцитов) и комбинированным дефицитом В- и Т-лимфоцитов, который ведёт к повторяющимся инфекционным процессам (частые ОРЗ, бронхолёгочные инфекции, инфекции ЛОР-органов, кожи, слизистых, мочевыводящих путей и ЖКТ). Поскольку число тромбоцитов снижено, первым симптомом может быть кровоточивость, например кровавая диарея. Изменение уровня сывороточных иммуноглобулинов — низкий IgM, высокий IgA, очень высокий IgE, уровень IgG может быть нормальным, пониженным или повышенным^[10]. Дефицит В- и Т- лимфоцитов делает детей восприимчивыми к заболеваниям, вызванным бактериями, вирусами и грибами. Распространены инфекционные поражения дыхательных путей. У детей, доживших до 10-летнего возраста, развивается по крайней мере одно аутоиммунное заболевание; до трети пациентов страдают онкологическими заболеваниями, в основном это лимфомы и лейкозы^[11].

Патофизиология

В 1994 году^[12] синдром Вискотта-Олдрича был связан с мутациями в гене на коротком плече X-хромосомы, продукт этого гена был назван англ. Wiskott-Aldrich syndrome protein (белок синдрома Вискотта-Олдрича). Позже было открыто, что Х-сцепленная тромбоцитопения объясняется мутацией гена WAS. Кроме того, редкое заболевание — Х-сцепленная нейтропения — связана с особой мутацией гена WAS.

WASp кодируется геном WAS, который содержит 502 аминокислотных остатка; в основном выражен в клетках гемопоэза (эти клетки вырабатываются красным костным мозгом и затем развиваются в клетки крови). Точная функция белка WASp ещё не известна, но были предложены сигнальная трансдукция и поддержание цитоскелета (при СВО нарушен синтеза белка, необходимого для полимеризации актина в клетках и формирования цитоскелета).

Иммунодефицит обусловлен снижением выработки антител, также повреждаются Т-лимфоциты (то есть иммунодефицит является комбинированным). Это ведёт к повышенной восприимчивости к инфекционным заболеваниям, в особенности глаз и ЛОР-органов.

Существует более лёгкая форма СВО, названная Х-сцепленная тромбоцитопения (X-linked trombocytopenia — XLT). При обследовании мальчиков с этим заболеванием, не имеющих других признаков СВО, были выявлены более 60 мутаций в гене WAS, аналогичные таковым при классическом синдроме Вискотта-Олдрича. По неизвестным^[6] причинам XLT отличается более мягким течением без выраженных признаков иммунодефицита^[13].^[14][15]

Лечение

Радикальное

Поскольку у больных синдромом Вискотта-Олдрича снижено количество тромбоцитов, а тромбоциты разрушаются в селезёнке, спленэктомия часто помогает уменьшить проявления геморрагического синдрома, но не излечивает другие нарушения, характерные для СВО.

Эффективна трансплантация костного мозга, однако трансплантация осложняется трудностью в выборе донора, возможной гипофункцией трансплантата, риском отторжения (реакция «трансплантат против хозяина») и частыми посттрансплантационными осложнениями в виде вирусной, бактериальной и грибковой инфекции.

Консервативное

Экзему сдерживают при помощи местных или системных стероидов, а так же общим тщательным уходом за кожей^[16].

При массивных кровотечениях показано переливание крови (пациентам с глубоким падением Т-клеточного иммунитета показаны только облучённые Ле-фильтрованные препараты крови).

Возможно проведение заместительной терапии эритроцитарной массой и тромбоконцентратом.

Для лечения, а часто и для профилактики заболеваний бактериальной этиологии применяют Антибиотики (цефалоспорины, аминогликозиды, полусинтетические пенициллины, сульфаниламиды).

Многим пациентам в профилактических целях показан длительный приём противогрибковых препаратов.

Для увеличения количества тромбоцитов применяют агонисты тромбопоэтиновых рецепторов^[16]: ромиплостим и элтромбопаг.

Целесообразно переливание внутривенных иммуноглобулинов.

Генотерапия

Начаты исследования коррекции синдрома Вискотта-Олдрича методом генотерапии, используя лентивирус^[17][18]. Доказана принципиальная возможность успешной генотерапии гемопоэтических стволовых клеток у пациентов с синдромом Вискотта-Олдрича^[19]. В настоящее время исследователи продолжают развивать оптимизированные векторы генотерапии^[8][20]. В июле 2013 итальянский San Raffaele Telethon Institute for Gene Therapy (HSR-TIGET) сообщил, что на трёх детях с синдромом Вискотта-Олдрича показано существенное улучшение спустя 20-30 месяцев после применения генетически модифицированного лентивируса^[21]. Последние испытания генной терапии продемонстрировали обнадёживающие результаты^[22] для пациентов, которым невозможно подобрать подходящего донора стволовых клеток (костного мозга)^[16].

Эта стратегия может как обеспечить клиническую пользу, так и привести к расширению и злокачественной трансформации гемопоэтических клонов с переносными векторными вставками вблизи онкогенов, что увеличит риск лейкеми^[21].

Прогноз

Прогноз очень зависит от того, какая именно мутация в гене WAS вызвала заболевание^[6][7][8]. В общем случае без применения трансплантации костного мозга прогноз неблагоприятный. С применением трансплантации — обнадёживающий.

В связи с тем, что антибиотикотерапия, переливание компонентов крови и трансплантация стволовых клеток костного мозга стали более доступны, медиана выживаемости увеличилась с 8 месяцев у пациентов, родившихся до 1935 года, до 6 лет у пациентов, родившихся после 1964 года. По современным данным медиана продолжительности жизни составляет от 8 до 11 лет. В случае, если не применялась трансплантация стволовых клеток костного мозга, молодые пациенты имеют больше шансов умереть от кровотечения, дети чаще умирают от инфекций, а дети и подростки чаще всего умирают от злокачественных новообразований. Лимфомы встречаются у 26 % больных в возрасте от 20 лет и старше. Общий риск злокачественных онкологических заболеваний более чем в 100 раз превышает средний по популяции, а с возрастом увеличивается ещё сильнее^[23].

Трансплантация стволовых клеток костного мозга, если удалось преодолеть реакцию «трансплантат против хозяина», приводит к нормализации показателей крови и делает прогноз благоприятным. Выживаемость после применения стволовых клеток продолжает улучшаться.

Прогноз тем благоприятнее, чем меньше времени прошло между установлением диагноза и трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток, если её выполнять в возрасте пациента до 5-6 лет и до возникновения значительных осложнений.

Несмотря на то, что СВО остаётся тяжёлым заболеванием, при котором возможны угрожающие жизни осложнения, многие больные мужского пола доживают до подросткового или даже взрослого возраста, ведут продуктивную жизнь и имеют собственные семьи. Самым старшим из больных, получивших трансплантацию костного мозга, сейчас больше тридцати лет, и они кажутся выздоровевшими без развития злокачественных опухолей или аутоиммунных заболеваний^[9].

Режим

В связи с высокой возможностью заражения на время обострения необходимо помещать больных с синдромом Вискотта-Олдрича в бокс. По тем же причинам больным с синдромом Вискотта-Олдрича противопоказано нахождение в детском коллективе. Также противопоказаны прививки живыми вакцинами (существует вероятность того, что вакцинный штамм вируса может вызвать заболевание) и препаратами, содержащими полисахаридные антигены (непонятно, выработаются ли нужные антитела).

См. также

Примечания

1. ↑ Wiskott A. Familiarer angeborener Morbus Werlhofii. Monastsschr // Monastsschr. Kinderleil. Kd. — 1937. — Vol. 68. — P.212-216.
2. ↑ Aldrich R. A., Steinberg A. G., Campbell D. C. Pedigree demonstrating a sex-linked recessive condition characterized by draining ears, eczematoid dermatitis and bloody diarrhea. (англ.) // Pediatrics. — 1954. — Vol. 13, no. 2. — P. 133—139. — PMID 13133561.
3. ↑ Wengler G., Gorlin J. B., Williamson J. M., Rosen F. S., Bing D. H. Nonrandom inactivation of the X chromosome in early lineage hematopoietic cells in carriers of Wiskott-Aldrich syndrome. (англ.) // Blood. — 1995. — Vol. 85, no. 9. — P. 2471—2477. — PMID 7537115.
4. ↑ Davis B. R., Yan Q., Bui J. H., Felix K., Moratto D., Muul L. M., Prokopishyn N. L., Blaese R. M., Candotti F. Somatic mosaicism in the Wiskott-Aldrich syndrome: molecular and functional characterization of genotypic revertants. (англ.) // Clinical immunology (Orlando, Fla.). — 2010. — Vol. 135, no. 1. — P. 72—83. — DOI:10.1016/j.clim.2009.12.011. — PMID 20123155.
5. ↑ Takimoto T, Takada H, Ishimura M, Kirino M, Hata K, Ohara O, Morio T, Hara T. (2015 Jan 24). «Wiskott-Aldrich syndrome in a girl caused by heterozygous WASP mutation and extremely skewed X-chromosome inactivation: a novel association with maternal uniparental isodisomy 6». Neonatology. 107 (3): 185–190. doi:10.1159/000370059. PMID 25633059.
6. ↑ ^{1 2 3 4} A service of the U.S. National Library of Medicine: Genetics Home Reference
7. ↑ ^{1 2} WAS — Wiskott-Aldrich syndrome (eczema-thrombocytopenia) Архивировано 1 февраля 2014 года., Resource of Asian Primary Immunodeficiency Diseases (RAPID)
8. ↑ ^{1 2 3} Jin, Y.; Mazza, C.; Christie, J.; Giliani, S.; Fiorini, M.; Mella, P.; Gandellini, F.; Stewart, D. et al. (2004). «Mutations of the Wiskott-Aldrich Syndrome Protein (WASP): hotspots, effect on transcription, and translation and phenotype/genotype correlation». Blood 104 (13): 4010. doi: 10.1182/blood-2003-05-1592 . PMID 15284122 .
9. ↑ ^{1 2} Синдром Вискотта-Олдрича, International Patient Organisation for Primary Immunodeficiencies
10. ↑ Sande, Merle A.; Wilson, Walter P. (2001). Current diagnosis & treatment in infectious diseases. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill. p. 361. ISBN 0-8385-1494-4.
11. ↑ Donald A Dibbern Jr, MD; Chief Editor: Michael A Kaliner, MD. Wiskott-Aldrich Syndrome. Medscape.
12. ↑ Derry, J. M. J., Ochs, H. D., Francke, U. Isolation of a novel gene mutated in Wiskott-Aldrich syndrome. Cell 78: 635—644, 1994. Note: Erratum: Cell 79: following 922, 1994. doi: 10.1016/0092-8674(94)90528-2 . PMID 8069912.
13. ↑ Rosen F. S., Cooper M. D., Wedgwood R. J. The primary immunodeficiencies. (2). (англ.) // The New England journal of medicine. — 1984. — Vol. 311, no. 5. — P. 300—310. — DOI:10.1056/NEJM198408023110506. — PMID 6429535.
14. ↑ Zhu Q., Watanabe C., Liu T., Hollenbaugh D., Blaese R. M., Kanner S. B., Aruffo A., Ochs H. D. Wiskott-Aldrich syndrome/X-linked thrombocytopenia: WASP gene mutations, protein expression, and phenotype. (англ.) // Blood. — 1997. — Vol. 90, no. 7. — P. 2680—2689. — PMID 9326235.
15. ↑ Sullivan K. E. Recent advances in our understanding of Wiskott-Aldrich syndrome. (англ.) // Current opinion in hematology. — 1999. — Vol. 6, no. 1. — P. 8—14. — PMID 9915548.
16. ↑ ^{1 2 3} Синдром Вискотта-Олдрича. Резюме (рус.) (pdf). orpha.net (2013). Проверено 7 января 2017.
17. ↑ Galy, A.; Roncarolo, M. G.; Thrasher, A. J. (2008). «Development of lentiviral gene therapy for Wiskott Aldrich syndrome» . Expert Opinion on Biological Therapy 8 (2): 181—190. doi: 10.1517/14712598.8.2.181 . PMC 2789278. PMID 18194074
18. ↑ Frecha, C; M G Toscano , C Costa , M J Saez-Lara , F L Cosset , E Verhoeyen & F Martin (2008). «Improved lentiviral vectors for Wiskott Aldrich syndrome gene therapy mimic endogenous expression profiles throughout haematopoiesis». Gene Therapy 15 (12): 930-41. doi: 10.1038/gt.2008.20. PMID 18323794
19. ↑ Boztug, K.; Schmidt, M.; Schwarzer, A.; Banerjee, P. P.; Díez, I. S. A.; Dewey, R. A.; Böhm, M.; Nowrouzi, A. et al. (2010). «Stem-Cell Gene Therapy for the Wiskott-Aldrich Syndrome» . New England Journal of Medicine 363 (20): 1918—1927. doi: 10.1056/NEJMoa1003548. PMC 3064520. PMID 21067383
20. ↑ Dewey, R.; Diez, I.; Ballmaier, M.; Filipovich, A.; Greil, J.; Gungor, T.; Happel, C.; Maschan, A. et al. (2006). «Retroviral WASP gene transfer into human hematopoietic stem cells reconstitutes the actin cytoskeleton in myeloid progeny cells differentiated in vitro». Experimental Hematology 34 (9): 1161—1169. doi: 10.1016/j.exphem.2006.04.021 . PMID 16939809
21. ↑ ^{1 2} Aiuti, A.; Biasco, L.; Scaramuzza, S.; Ferrua, F.; Cicalese, M. P.; Baricordi, C.; Dionisio, F.; Calabria, A. et al. (2013). «Lentiviral Hematopoietic Stem Cell Gene Therapy in Patients with Wiskott-Aldrich Syndrome». Science. doi: 10.1126/science.1233151.
22. ↑ Worth A. J., Thrasher A. J. Current and emerging treatment options for Wiskott-Aldrich syndrome. (англ.) // Expert review of clinical immunology. — 2015. — P. 1—18. — DOI:10.1586/1744666X.2015.1062366. — PMID 26159751.
23. ↑ Perry G. S. 3rd, Spector B. D., Schuman L. M., Mandel J. S., Anderson V. E., McHugh R. B., Hanson M. R., Fahlstrom S. M., Krivit W., Kersey J. H. The Wiskott-Aldrich syndrome in the United States and Canada (1892-1979). (англ.) // The Journal of pediatrics. — 1980. — Vol. 97, no. 1. — P. 72—78. — PMID 7381651.

Ссылки

Синдром Вискотта — Олдрича — Медицинская википедия

Синдром Вискотта-Олдрича (СВО, англ. Wiskott-Aldrich syndrome — WAS) — редкое Х-сцепленное рецессивное заболевание, характеризующееся наличием экземы, тромбоцитопении (с уменьшением количества и размеров тромбоцитов), иммунодефицита, и кровавого поноса (обусловленного тромбоцитопенией). Синоним — синдром экземы-тромбоцитопении-иммунодефицита в соответствии с оригинальным описанием Олдрича (англ. Aldrich), сделанным в 1954 году.

История

В 1937 году немецкий педиатр Вискотт (нем. Alfred Wiskott) описал трёх братьев с низким количеством тромбоцитов (тромобцитопенией), кровавым поносом, экземой и рецидивирующими инфекциями уха, в то время как их четыре сестры были здоровы. Вискотт охарактеризовал её как болезнь Верльгофа.

В 1954 году американский педиатр Олдрич (англ. Robert Anderson Aldrich) на семье американцев голландского происхождения показал, что этот синдром наследуется как Х-сцепленный рецессивный признак.

Эпидемиология

Сочетание синдрома Вискотта-Олдрича с Х-сцепленной тромбоцитопенией встречается у 4-10 из 1 млн родившихся живыми. Географический фактор не имеет значения.

Болеют почти исключительно лица мужского пола. Случаи заболевания лиц женского пола, хоть и описаны в литературе, но очень редки и связаны с подавлением активности одной из X-хромосом.

Женщины в подавляющем большинстве случаев выступают лишь в роли гетерозиготных носителей и сами почти никогда не болеют, однако для женщин с врождённой тромбоцитопенией оценка гена WASP может оказаться важным диагностическим исследованием.

Этиология

Ген WAS, мутации в котором приводят к развитию данного заболевания, локализован на коротком плече Х-хромосомы. Возникновение мутации в гене, ответственном за синтез белка WASp, приводит к появлению дефектной формы белка или к полному его отсутствию, что влечёт за собой развитие нарушений иммунитета и гемостаза.

Известно более 350 мутаций в гене WAS, которые приводят к иммунодефициту и тромбоцитопении.

Тип мутации гена WAS существенно коррелирует со степенью тяжести заболевания: те, которые привели к производству усечённого белка, сопровождаются значительно более тяжёлыми симптомами, чем те, которые кодируют нормальную длину белка WASp. Аутоиммунные заболевания и злокачественные новообразования могут произойти при обоих типах мутаций, но пациенты с усечённым геном WAS подвергаются повышенному риску.

Наследование

Как любое другое Х-сцепленное рецессивное заболевание, Синдром Вискотта-Олдрича наследуется следующим образом.

Женщина-носитель при каждой беременности имеют 25%-ную вероятность родить здоровую дочь-носителя (как она сама), 25%-ную вероятность родить здоровую дочь без носительства мутантного гена, 25%-ную вероятность родить больного сына и 25%-ную вероятность родить здорового сына. Это также означает, что каждая дочь имеет 50 % шанс стать носителем, а каждый сын имеет 50 % вероятность наличия заболевания.

Примерно у 1/3 пациентов с вновь диагностированным СВО причиной заболевания является новая мутация, произошедшая во время оплодотворения яйцеклетки, то есть не унаследована от матери.

Клиническая картина

Синдром Вискотта-Олдрича поражает мальчиков и проявляется следующими симптомами: атопическим дерматитом, геморрагическим синдромом (снижением количества тромбоцитов, гемоглобина, эритроцитов) и комбинированным дефицитом В- и Т-лимфоцитов, который ведёт к повторяющимся инфекционным процессам (частые ОРЗ, бронхолёгочные инфекции, инфекции ЛОР-органов, кожи, слизистых, мочевыводящих путей и ЖКТ). Поскольку число тромбоцитов снижено, первым симптомом может быть кровоточивость, например кровавая диарея. Изменение уровня сывороточных иммуноглобулинов — низкий IgM, высокий IgA, очень высокий IgE, уровень IgG может быть нормальным, пониженным или повышенным. Дефицит В- и Т- лимфоцитов делает детей восприимчивыми к заболеваниям, вызванным бактериями, вирусами и грибами. Распространены инфекционные поражения дыхательных путей. У детей, доживших до 10-летнего возраста, развивается по крайней мере одно аутоиммунное заболевание; до трети пациентов страдают онкологическими заболеваниями, в основном это лимфомы и лейкозы.

Патофизиология

В 1994 году синдром Вискотта-Олдрича был связан с мутациями в гене на коротком плече X-хромосомы, продукт этого гена был назван англ. Wiskott-Aldrich syndrome protein (белок синдрома Вискотта-Олдрича). Позже было открыто, что Х-сцепленная тромбоцитопения объясняется мутацией гена WAS. Кроме того, редкое заболевание — Х-сцепленная нейтропения — связана с особой мутацией гена WAS.

WASp кодируется геном WAS, который содержит 502 аминокислотных остатка; в основном выражен в клетках гемопоэза (эти клетки вырабатываются красным костным мозгом и затем развиваются в клетки крови). Точная функция белка WASp ещё не известна, но были предложены сигнальная трансдукция и поддержание цитоскелета (при СВО нарушен синтеза белка, необходимого для полимеризации актина в клетках и формирования цитоскелета).

Иммунодефицит обусловлен снижением выработки антител, также повреждаются Т-лимфоциты (то есть иммунодефицит является комбинированным). Это ведёт к повышенной восприимчивости к инфекционным заболеваниям, в особенности глаз и ЛОР-органов.

Существует более лёгкая форма СВО, названная Х-сцепленная тромбоцитопения (X-linked trombocytopenia — XLT). При обследовании мальчиков с этим заболеванием, не имеющих других признаков СВО, были выявлены более 60 мутаций в гене WAS, аналогичные таковым при классическом синдроме Вискотта-Олдрича. По неизвестным причинам XLT отличается более мягким течением без выраженных признаков иммунодефицита

Лечение

Радикальное

Поскольку у больных синдромом Вискотта-Олдрича снижено количество тромбоцитов, а тромбоциты разрушаются в селезёнке, спленэктомия часто помогает уменьшить проявления геморрагического синдрома, но не излечивает другие нарушения, характерные для СВО.

Эффективна трансплантация костного мозга, однако трансплантация осложняется трудностью в выборе донора, возможной гипофункцией трансплантата, риском отторжения (реакция «трансплантат против хозяина») и частыми посттрансплантационными осложнениями в виде вирусной, бактериальной и грибковой инфекции.

Консервативное

Экзему сдерживают при помощи местных или системных стероидов, а так же общим тщательным уходом за кожей.

При массивных кровотечениях показано переливание крови (пациентам с глубоким падением Т-клеточного иммунитета показаны только облучённые Ле-фильтрованные препараты крови).

Возможно проведение заместительной терапии эритроцитарной массой и тромбоконцентратом.

Для лечения, а часто и для профилактики заболеваний бактериальной этиологии применяют Антибиотики (цефалоспорины, аминогликозиды, полусинтетические пенициллины, сульфаниламиды).

Многим пациентам в профилактических целях показан длительный приём противогрибковых препаратов.

Для увеличения количества тромбоцитов применяют агонисты тромбопоэтиновых рецепторов: ромиплостим и элтромбопаг.

Целесообразно переливание внутривенных иммуноглобулинов.

Генотерапия

Начаты исследования коррекции синдрома Вискотта-Олдрича методом генотерапии, используя лентивирус. Доказана принципиальная возможность успешной генотерапии гемопоэтических стволовых клеток у пациентов с синдромом Вискотта-Олдрича. В настоящее время исследователи продолжают развивать оптимизированные векторы генотерапии. В июле 2013 итальянский San Raffaele Telethon Institute for Gene Therapy (HSR-TIGET) сообщил, что на трёх детях с синдромом Вискотта-Олдрича показано существенное улучшение спустя 20-30 месяцев после применения генетически модифицированного лентивируса. Последние испытания генной терапии продемонстрировали обнадёживающие результаты для пациентов, которым невозможно подобрать подходящего донора стволовых клеток (костного мозга).

Прогноз

Прогноз очень зависит от того, какая именно мутация в гене WAS вызвала заболевание. В общем случае без применения трансплантации костного мозга прогноз неблагоприятный. С применением трансплантации — обнадёживающий.

В связи с тем, что антибиотикотерапия, переливание компонентов крови и трансплантация стволовых клеток костного мозга стали более доступны, медиана выживаемости увеличилась с 8 месяцев у пациентов, родившихся до 1935 года, до 6 лет у пациентов, родившихся после 1964 г. По современным данным медиана продолжительности жизни составляет от 8 до 11 лет. В случае, если не применялась трансплантация стволовых клеток костного мозга, молодые пациенты имеют больше шансов умереть от кровотечения, дети чаще умирают от инфекций, а дети и подростки чаще всего умирают от злокачественных новообразований. Лимфомы встречаются у 26 % больных в возрасте от 20 лет и старше. Общий риск злокачественных онкологических заболеваний более чем в 100 раз превышает средний по популяции, а с возрастом увеличивается ещё сильнее.

Трансплантация стволовых клеток костного мозга, если удалось преодолеть реакцию «трансплантат против хозяина», приводит к нормализации показателей крови и делает прогноз благоприятным. Выживаемость после применения стволовых клеток продолжает улучшаться.

Прогноз тем благоприятнее, чем меньше времени прошло между установлением диагноза и трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток, если её выполнять в возрасте пациента до 5-6 лет и до возникновения значительных осложнений.

Несмотря на то, что СВО остаётся тяжёлым заболеванием, при котором возможны угрожающие жизни осложнения, многие больные мужского пола доживают до подросткового или даже взрослого возраста, ведут продуктивную жизнь и имеют собственные семьи. Самым старшим из больных, получивших трансплантацию костного мозга, сейчас больше тридцати лет, и они кажутся выздоровевшими без развития злокачественных опухолей или аутоиммунных заболеваний.

Режим

В связи с высокой возможностью заражения на время обострения необходимо помещать больных с синдромом Вискотта-Олдрича в бокс. По тем же причинам больным с синдромом Вискотта-Олдрича противопоказано нахождение в детском коллективе. Также противопоказаны прививки живыми вакцинами (поскольку существует вероятность того, что вакцинный штамм вируса может вызвать заболевание) и препаратами, содержащими полисахаридный антиген.

Примечания

См. также

Синдром Вискотта—Олдрича — это… Что такое Синдром Вискотта—Олдрича?

Синдром Вискотта—Олдрича

Синдром Вискотта-Олдрича (СВО, англ. Wiskott-Aldrich syndrome — WAS) — редкое Х-сцепленное рецессивное заболевание характеризующееся наличием экземы, тромбоцитопении, иммунодефицита, и кровавого поноса (обусловленного тромбоцитопенией). Синоним — синдром экземы-тромбоцитопении-иммунодефицита в соответствии с оригинальным описанием Олдрича (англ. Aldrich), сделанным в 1954 году.

Эпидемиология

Сочетание синдрома Вискотта-Олдрича с Х-сцепленной тромбоцитопенией встречается у 4-10 из 1 млн родившихся живыми. Географический фактор не имеет значения.

Этиология

Ген WAS, ответственный за развитие данного заболевания локализован на коротком плече Х-хромосомы в области Хp11.22.

Клиническая картина

Синдром Вискотта-Олдрича поражает только мальчиков, проявляется следующими симптомами: атопическим дерматитом, геморрагическим синдромом (снижением количества тромбоцитов, гемоглобина, эритроцитов) и комбинированным дефицитом В- и Т-лимфоцитов, который ведет к повторяющимся инфекционным процессам (частые ОРЗ, бронхолегочные инфекции, инфекции ЛОР-органов, кожи, слизистых, мочевыводящих путей и ЖКТ). Поскольку число тромбоцитов снижено, первым симптомом может быть кровоточивость, например кровавый понос. Изменение уровня сывороточных иммуноглобулинов — низкий IgM, нормальный IgG, высокий IgA, очень высокий IgE. Дефицит В- и Т- лимфоцитов делает детей восприимчивыми к заболеваниям, вызванным бактериями, вирусами и грибами. Распространены инфекционные поражения дыхательных путей. У детей, доживших до 10-летнего возраста, высок риск онкологических заболеваний, например лимфомы и лейкоза.

Патофизиология

Синдром Вискотта-Олдрича был связан в 1994 году с мутациями в гене на коротком плече X-хромосомы, этот ген был назван Wiskott-Aldrich syndrome protein (WASP) (белок синдрома Вискотта-Олдрича). Позже было открыто, что Х-сцепленная тромбоцитопения объясняется мутацией гена WASP. Кроме того, редкое заболевание — Х-сцепленная нейтропения — связана с особой мутацией гена WASP.

Ген WASP кодируется белком с таким же названием, содержащим 502 аминокислоты, и в основном выраженном в клетках гемопоэза (эти клетки вырабатываются красным костным мозгом и затем развиваются в клетки крови). Точная функция гена WASP еще не известна, но были предложены сигнальная трансдукция и поддержание цитоскелета.

Иммунодефицит обусловлен снижением выреботки антител, также повреждаются Т-лимфоциты (то есть иммунодефицит является комбинированным). Это ведет к к повышенной восприимчивости к инфекционным заболеваниям, в особенности глаз и ЛОР-органов.

Лечение

Радикальное

Поскольку у больных синдромом Вискотта—Олдрича снижено количество тромбоцитов, а тромбоциты разрушаются в селезенке, спленэктомия часто помогает уменьшить проявления геморрагического синдрома. Эффективна трансплантация костного мозга, однако трансплантация осложняется трудностью в выборе донора (не более, чем у 11 % пациентов удается подобрать донора).

Консервативное

Возможно проведение заместительной терапии эритроцитарной массой при значительной эритропении. При массивных кровотечениях показано переливание крови (с осторожностью у больных с глубоким падением Т-клеточного иммунитета). Антибиотики (цефалоспорины, аминогликозиды, полусинтетические пенициллины, сульфаниламиды) — эффективны в отношении бактериальной флоры. Также целесообразно переливание иммуноглобулинов.

Режим

В связи с высокой возможностью заражения на время обострения необходимо помещать больных с синдромом Вискотта-Олдрича в бокс. По тем же причинам больным с синдромом Вискотта-Олдрича противопоказано нахождение в детском коллективе. Также противопоказаны прививки живыми вакцинами и препаратами, содержащими полисахаридный антиген.

См. также

Ссылки

Симптомы синдрома Вискотта-Олдрича | Компетентно о здоровье на iLive

Тяжесть симптомов заболевания у больных с синдромом Вискотта-Олдрича варьирует от интермиттирующей тромбоцитопении с минимальными геморрагическими проявлениями до тяжелого заболевания с выраженным инфекционным и аутоиммунным синдромами. Таким образом, на настоящий момент не удалось установить четкой корреляции между тяжестью заболевания и типом мутации. Расхождения между несколькими группами исследователей могут объясняться отсутствием четкой классификации WAS и, как следствие этого, исследователи классифицируют больных со сходной выраженностью болезни по разному. Tew не менее, в целом большинство миссенс мутаций во 2 экзоне сопровождаются легким течением заболеваний, нонсенс и СРС мутации ведут к тяжелому синдрому Вискотта-Олдрича.

Геморрагический синдром

Средний возраст постановки диагноза синдрома Вискотта-Олдрича по данным исследования 1994 года составляет 21 месяц, и у 90% больных геморрагический синдром присутствует в момент постановки диагноза. Поскольку тромбоцитопения, как правило, отмечается с рождения, заболевание может манифестировать кровотечениями из пупочной ранки, а также такими симптомами, как мелена, эпистаксис, гематурия, петехиальная сыпь, а также жизнеугрожающими внутричерепными и гастроинтестинальными кровотечениями. В 1994 г, кровотечения были отмечены как основная причина летальности при синдроме Вискотта-Олдрича.

Больным с синдромом Вискотта-Олдрича нередко ставится диагноз идиопатической тромбоцитопенической пурпуры (ИТП), что значительно оттягивает постановку настоящего диагноза.

У некоторых больных с синдромом Вискотта-Олдрича тромбоцитопения и геморрагические проявления являются единственными симптомами заболевания, и на протяжении многих лет, до выявления гена, ответственного за данный синдром, этих больных относили в группу Х-сцепленной тромбоцитопении. При более тщательном обследовании у некоторых из них удавалось выявить лабораторные нарушения иммунного ответа при отсутствии или минимальных клинических проявлениях иммунодефицита.

Экзема или атопический дерматит различной степени выраженности проявляется, как правило, на первом году жизни и часто сопровождается местным инфицированием, У больных с легким течением WAS экзема может отсутствовать или носить легкий, преходящий характер.

Инфекционные проявления

У большинства больных синдромом Вискотта-Олдрича с возрастом проявляются прогрессирующие признаки иммунодефицита. Вследствие нарушений гуморального и клеточного иммунитета, у больных со среднетяжелым или тяжелым течением синдрома Вискотта-Олдрича наблюдаются частые инфекции, которые нередко встречаются в первые шесть месяцев жизни. Из них наиболее распространенны воспаление среднего уха (78%), синуситы (24%) и пневмония (45%). То же ретроспективное исследование показало, что у 24% больных наблюдался сепсис, у 7% менингит и инфекции ЖКТ у 13%. Наиболее частыми возбудителями являются Н. influenzae, S. pneumoniae, P. carinii, C. albicans. Реже встречаются вирусные инфекции, которые включают ветрянку и герпетические инфекции. Грибковые заболевания встречаются редко. У больных с легким течением синдрома Вискотта-Олдрича упоминания о частых инфекциях могут отсутствовать.

Аутоиммунные заболевания

По данным Sullivan аутоиммунные нарушения наблюдаются у 40% больных синдромом Вискотта-Олдрича. Наиболее часто встречаются гемолитическая анемия, васкулиты и поражение почек. Аутоиммунные нарушения характерны для тяжелого течения болезни. Некоторые больные развивают более одного аутоиммунного заболевания. Часто больные WAS развивают иммунную тромбоцитопению, сопровождающуюся повышенным уровнем тромбоцитарного IgG. У больных синдромом Вискотта-Олдрича, имеющих нормальный уровень тромбоцитов как следствие спленэктомии, подчас наблюдается повторное снижение числа тромбоцитов в результате вторичного аутоиммунного процесса.

Злокачественные новообразования

Злокачественные новообразования чаще развиваются у взрослых или подростков с синдромом Вискотта-Олдрича, но могут встречаться и у детей. Средний возраст развития злокачественных новообразований у больных синдромом Вискотта-Олдрича составляет 9,5 лет. Ранее у больных WAS старше 5 лет частота опухолевых заболеваний составляла в среднем 18-20%. С увеличением продолжительности жизни больных синдромом Вискотта-Олдрича вследствие улучшения медицинской помощи возросла пропорция больных, у которых развиваются опухолевые заболевания. Большинство опухолей имеют лимфоретикулярное происхождения, среди них чаще всего встречаются неходжкинские лимфомы, вто время, как типичные для детского возраста нейробластома, рабдомиосаркома, саркома Юинга и др. отсутствуют. Лимфомы часто имеют экстранодальную локализацию и характеризуются неблагоприятным прогнозом.

Лабораторная патология

Как было сказано выше, наиболее постоянным проявлением синдрома Вискотта-Олдрича является тромбоцитопения со снижением объема тромбоцитов. Сниженный объем тромбоцитов является практически уникальным симптомом, позволяющим проводить дифференциальный диагноз с другими тромбоцитопениями. Проводить определение функциональных характеристик тромбоцитов в условиях клинической лаборатории не рекомендуется, так как это исследование усложнено уменьшенным объемом тромбоцитов больных WAS.

Иммунные нарушения при синдроме Вискотта-Олдрича включают е себя нарушения как гуморального, так и клеточного звена. Нарушения Т-клеточного иммунитета включают в себя в первую очередь, лимфопению, которая отмечается у больных WAS с раннего возраста. В большей степени у больных снижены CD8 лимфоциты. Кроме того, у больных WAS отмечаются снижение реакции на митогены, снижение пролиферации в ответ на стимуляцию аллогенными клетками и моноклинальными антителами к CD3, нарушение реакции гиперчувствительности замедленного типа в ответ на специфические антигены. Реакции гиперчувствительности замедленного типа нарушены у 90% больных. В гуморальном звене отмечается умеренное снижение В-пимфоцитов, снижение уровня IgM, нормальный или сниженный уровень IgG, повышение IgA и ГдЕ. Интересной особенностью иммунного статуса больных WAS является относительное и абсолютное повышение натуральных киллеров. Существуют данные, что этот факт имеет патогенетическое значение.

Для синдрома Вискотта-Олдрича также характерна неспособность больных синтезировать антитела к пол исахаридным антигенам. Впервые этот дефект был описан как отсутствие у этих больных изогенагглютининов. Позже было показано, что больные с синдромом Вискотта-Олдрича неспособны продуцировать антитела в ответ на такие антигены, как пневмококковые полисахариды, липополисахарид VI E.coli антигены сальмонеллы.

Стандартные исследования нейтрофильного и макрофагального звеньев иммунитета, включавшие исследования подвижности нейтрофилов, фагоцитарного ответа, высвобождения гранул не выявили нарушений. Существуют сообщения о нарушении хемотаксиса нейтрофилов и моноцитов.

63.Охарактеризуйте синдром Вискота — Олдрича.

В своей классической форме синдром Вискотта-Олдрича (англ. Wiskott-AldrichSyndrome — WAS) — ПИД, характеризующийся склонностью к кровотечениям (по причине уменьшения количества тромбоцитов), экземой и повышенной чувствительностью к инфекционным заболеваниям. Кроме того, у больных повышен риск малигнизации (включая возникновение лимфомы и лейкоза) и развития аутоиммунных заболеваний. Синдром выявляют с частотой 1:250 000; болеют только мальчики.

Синдром описан в 1937 г. немецким педиатром А. Вискоттом (впервые сообщил о трех больных братьях) и в 1954 г. педиатром из США Р. Олдричем (доказал наследование по Х-сцепленному рецессивному пути). Выявление причинного гена дает возможность идентифицировать его внутриутробно в клетках, полученных путем амниоцентеза, или в ворсинках хориона.

Мутации в гене WASP разнообразны (больше 200 мутаций в виде замен, вставок, делеций) и до конца не изучены. У больных выявляют нарушения передачи сигналов, миграции и организации иммунных взаимодействий клеток. В Т-лимфоцитах, дендритных клетках и фагоцитах выявляют повреждения цитоскелета. В последние годы обнаружено, что белок синдрома Вискотта-Олдрича играет важную роль в активирующей и супрес-сорной функции регуляторных СD4+СD25+Т-клеток, нарушение функциональной активности которых может привести к развитию аутоиммунных заболеваний у пациентов. Отмечают усиленное разрушение тромбоцитов в селезенке. В периферической крови больных при электронной микроскопии выявляют так называемые лысые лимфоциты; кроме того, диагностируют врожденный дефект тромбоцитов и тромбоцитопению.

Начинаются с первых месяцев жизни и характеризуются триадой симптомов:

• геморрагическими проявлениями вследствие тромбоцитопении: кровотечениями из пупочной ранки, кефалогематомой, меленой, петехиями, экхимозами, макро- и микрогематурией. Эти проявления возникают первыми и являются диагностически значимыми. В более старшем возрасте возникают носовые и/или кишечные кровотечения и развивается постгеморрагическая анемия;

• дерматитом, возникающим практически одновременно с геморрагическими проявлениями и манифестирующим в виде атопического дерматита разной степени тяжести — от локализованной до распространенной формы;

• инфекционными заболеваниями: бактериальными (стафилококки, пневмококки, стрептококки, синегнойная палочка, Escherichiacoif), вирусными (вирусы герпеса, ротавирусы), грибковыми (кандиды, аспергиллы). У больных детей развиваются тяжелые пневмонии, отиты, синуситы, менингиты, сепсис.

У 40% больных выявляют аутоиммунные заболевания (васкулиты, артриты, гломерулонефрит, гемолитическую анемию и др.). С возрастом, особенно у детей старше 8 лет, значительно возрастает риск развития онкопатологии. У больных с классическим синдромом Вискотта-Олдрича в 13% случаев выявляют лимфому, ассоциированную в основном с вирусом Эпштейна-Барр. Следует отметить, что клиническая симптоматика существенно варьирует. Так, у некоторых больных могут развиваться все три классических проявления: тромбоцитопения и кровотечения, иммунодефицит и инфекционные заболевания, экзема, а у других только тромбоцитопения. Аутоиммунные нарушения при синдроме Вискотта-Олдрича включают гемолитическую анемию, васкулиты, пурпуру Шенлейна-Геноха, полиартрит, гломерулонефрит и колиты. Отмечаются и другие, реже встречающиеся аутоиммунные заболевания, такие, как нейтропения, дерматомиозит, увеиты и рецидивирующие ангиоотеки. Малигнизация обычно происходит у подростков или взрослых пациентов с классическим синдромом Вискотта-Олдрича. В основном это В-клеточиыелимфомы. Заболевание имеет разные фенотипы и широкий спектр клинических проявлений. Следует проводить дифференциальную диагностику синдрома Вискотта-Олдрича у каждого мальчика с кровотечениями, связанными с врожденной или рано возникшей тромбоцитопеиией и малыми размерами тромбоцитов. Наличие экземы подтверждает диагноз. Лечение синдрома Вискотта-Олдрича.

В настоящее время получены обнадеживающие результаты при трансплантации аллогенного костного мозга или стволовых клеток, что продлевало жизнь и улучшало качество жизни пациентов. Почти у 70% больных, получающих гемопоэтические стволовые клетки, выживаемость составляет больше 5 лет. В лечении используют также спленэктомию, внутривенное введение иммуноглобулинов, антибиотикотерапию.

Прогноз для жизни неблагоприятный. Причинами смерти могут быть тяжелые инфекционные заболевания, несовместимые с жизнью кровотечения, малигнизация.