Болезнь Виллебранда — Википедия

Болезнь Виллебранда-Диана — наследственное заболевание крови, характеризующееся возникновением эпизодических спонтанных кровотечений, которые схожи с кровотечениями при гемофилии.

Заболевание наследуется по принципу аутосомного доминирования. Возможно наследование и по аутосомно-рецессивному типу (2 и 3 тип болезни).

Распространенность болезни Виллебранда составляет 1 на 800—1000. В отдельных источниках указывается, что частота случаев равна 2%^[3].

Причина кровотечений — нарушение свертываемости крови из-за недостаточной активности фактора Виллебранда, который участвует в адгезии тромбоцитов на коллагене и защищает VIII фактор от протеолиза. При дефиците Фактора Виллебранда VIII фактор подвергается протеолизу, и его содержание в плазме снижается. Кроме того, при болезни Виллебранда снижается содержание серотонина и развивается патологическая дилатация сосудов и повышение их проницаемости. При болезни Виллебранда наблюдаются самые длинные кровотечения, т.к. у больных нарушены все три звена гемостаза.

• Ангиогемофилия;
• Атромбопеническая пурпура;
• Атромбоцитопеническая пурпура;
• Геморрагическая капилляропатия;
• Конституциональная тромбопатия, конституциональная тромбопатия фон Виллебранда-Юргенса;
• Наследственная псевдогемофилия; синдром Юргенса;
• Сосудистая гемофилия, псевдогемофилия.

Различают три типа болезни Виллебранда.

• 1-й тип обусловлен частичным количественным дефицитом фактора Виллебранда. При этом мультимерная структура его сохранена. Имеется снижение прокоагулянтной активности фактора VIII, агрегации тромбоцитов, индуцированной ристоцетином, ристоцетинкофакторной активности, антигена фактора Виллебранда. Частота данной формы составляет от 75 % до 80 % всех случаев болезни Виллебранда. Наследование аутосомно-доминантное.

• 2-й тип обусловлен качественными изменениями фактора Виллебранда, связанными с нарушением формирования мультимеров, и подразделяется на подтипы: 2A, 2B, 2M, 2N.

• Фенотип подтипа 2A является результатом нарушения двух различных механизмов: дефекта синтеза высокомолекулярных мультимеров и повышения протеолиза фактора Виллебранда. При подтипе 2B отмечается повышенное сродство фактора Виллебранда к рецептору на мембране тромбоцитов гликопротеину Ib.

• Подтип 2M характеризуется нарушением связи фактора Виллебранда с рецептором гликопротеином Ib на мембране тромбоцитов.

• Подтип 2N характеризуется нормальным уровнем фактора Виллебранда и низкой прокоагулянтной активностью, что обусловлено нарушением связи фактора VIII и фактора Виллебранда.

Наследование болезни Виллебранда 2-го типа аутосомно-доминантное, за исключением подтипа 2N, где оно рецессивное. Частота встречаемости данных форм составляет от 5 % до 15 % всех случаев болезни Виллебранда.

• 3-й тип — наиболее тяжелая форма с полным дефицитом фактора Виллебранда. Эта форма характеризуется отсутствием фактора Виллебранда в плазме, тромбоцитах и сосудистой стенке. Уровень фактора VIII ниже 10 %. Наследование — аутосомно-рецессивное. Заболевание проявляется у гомозигот с одинаковыми дефектными аллелями или двойных гетерозигот с двумя различными дефектными аллелями. У пациентов с 3-м типом имеется вероятность появления аллоантител к фактору Виллебранда. Частота встречаемости заболевания 3-го типа болезни Виллебранда менее 5 %.

Кроме того, существует тромбоцитарный тип болезни Виллебранда, который обусловлен мутацией в гене тромбоцитарного рецептора гликопротеина Ib, вследствие которой повышается чувствительность данного рецептора к высокомолекулярным мультимерам фактора Виллебранда. Фенотип аналогичен подтипу 2B.

• Приобретенный синдром Виллебранда определяется у пациентов с аутоиммунными, лимфопролиферативными заболеваниями, обусловлен появлением ингибитора против фактора Виллебранда, а также качественными аномалиями фактора VIII в связи с адсорбцией высокомолекулярных мультимеров патологическими белками.

Наиболее характерным и специфическим симптомом при болезни Виллебранда являются кровотечения из слизистых полости рта, носа, внутренних органов. Симптомы кровоточивости варьируют от умеренно выраженных до крайне тяжелых, протекают преимущественно по микроциркуляторному типу. У пациентов с резким дефицитом фактора VIII наблюдаются обильные и продолжительные кровотечения (носовые, десневые, маточные), также кровоизлияния в мышцы и суставы. Кроме того, могут возникать длительные кровотечения при травмах, удалении зубов, операциях.

В детском возрасте часто бывают кровотечения из слизистых оболочек полости рта, носовые кровотечения, синяки на коже. Более тяжелое течение геморрагического диатеза отмечается во время или вскоре после перенесенных инфекционных заболеваний. Наиболее вероятным пусковым механизмом кровотечения на фоне инфекции является нарушение проницаемости сосудов. Вследствие этого появляются самопроизвольные кровотечения диапедезного типа.

Гематомы — кровоизлияния в подкожную клетчатку и мышечные ткани наблюдаются преимущественно после травм у больных с тяжелыми формами заболевания.

При болезни Виллебранда геморрагический синдром проявляется не всегда, периоды обострения чередуются с периодами полного или почти полного отсутствия геморрагий. У некоторых пациентов болезнь Виллебранда может сочетаться с признаками мезенхимальной дисплазии: повышенной растяжимостью кожи, слабостью связок с повышенной подвижностью суставов, пролабированием створок клапанов сердца.

Аутосомный тип наследования обусловливает одинаковую частоту возникновения болезни Виллебранда у пациентов обоих полов. У женщин вследствие особенностей физиологического строения организма, связанных с репродуктивной функцией, наблюдается более частое проявление геморрагических симптомов. Около 65 % женщин с болезнью Виллебранда страдают

меноррагиями. Рецидивирующие маточные кровотечения, продолжающиеся более 10 дней, сопровождаются постгеморрагической анемией.

Желудочно-кишечные кровотечения у пациентов с болезнью Виллебранда не являются преобладающей формой кровоточивости. Они могут быть вызваны приемом препаратов, влияющих на агрегацию тромбоцитов (ацетилсалициловая кислота и другие нестероидные противовоспалительные средства). Кроме того, источниками кровотечений являются латентные язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, также эрозивные гастриты, геморроидальные узлы.

У пациентов с болезнью Виллебранда могут быть длительные кровотечения при операциях, у женщин — во время родов. Роды у женщин с болезнью Виллебранда связаны с риском возникновения значительной кровопотери. У большинства пациентов со среднетяжелой и легкими формами заболевания во время беременности уровень фактора VIII повышается в 2—3 раза и достигает нормальных значений, однако в послеродовом периоде возвращается к исходному уровню.

Гемартроз — наиболее редкое проявление болезни Виллебранда, характерное для заболевания 3-го типа. Острый гемартроз сопровождается болевым синдромом, обусловленным повышением внутрисуставного давления. Сустав увеличен в объеме, кожа над ним гиперемирована и горячая на ощупь. Если гемартроз возник после травмы, нужно исключить дополнительные повреждения (внутрисуставной перелом, отрыв мыщелка, ущемление тканей). Рецидивирующие гемартрозы вызывают хронический синовит. На стадии синовита синовиальная оболочка гипертрофируется и становится основным источником кровоизлияния в сустав. При остром синовите гемартрозы могут рецидивировать, несмотря на трансфузии фактора свертывания VIII, что обусловлено воспалительным процессом в синовиальной оболочке. При хроническом синовите болевой синдром может отсутствовать, поскольку разрушена капсула сустава.

В отличие от гемофилии, при болезни Виллебранда дальнейшего прогрессирования патологического процесса и развития деформирующего остеоартроза, как правило, не наблюдается.

Кровоизлияния в головной и спинной мозг и их оболочки при болезни Виллебранда возникают в связи с травмой. В отдельных случаях причиной таких кровоизлияний может быть гипертонический криз или прием препаратов, значительно нарушающих гемостатическую функцию тромбоцитов (ацетилсалициловая кислота, бутадион и др.).

Учитывая аутосомно-доминантный тип наследования, генетический риск для потомства составляет 50 % независимо от пола плода^[4].

Лечение зависит от типа заболевания. Выделяют два основных способа. При первом используются препараты плазмы с высоким содержанием фактора Виллебранда или препараты фактора VIII. В легких случаях может быть достаточно одного введения, при тяжелых травмах и операциях препараты вводят дважды в сутки 2—3 дня. Второй подход к лечению применим для легких форм. Пациентам назначается десмопрессин. Существует опасность привыкания при использовании десмопрессина более 2-х суток.

Болезнь Виллебранда — причины, симптомы, диагностика, лечение

Современная медицина шагнула далеко вперёд, но даже это не спасает от генетических и врождённых патологий. Врачи до сих пор активно ведут исследования этих проблем, одна из них – это количественный и качественный дефицит плазменного фактора Виллебранда. Каковы основные причины развития и симптомы? Что необходимо предпринять для лечения и профилактики?

Что это такое

Болезнь Виллебранда — что это такое? Другое название – ангиогемофилия.

Заболевание является разновидностью геморрагического диатеза, который передаётся по наследству. Но может быть и приобретённым.

Патология обусловлена дефицитом или малой активностью плазменного компонента VIII-го фактора свёртываемости крови. Диагностируется у 1-2 человек из десяти тысяч. Занимает третье место после тромбоцитопатии и гемофилии.

Часто наблюдается совместно с другими заболеваниями:

• соединительной дисплазией;
• слабостью связок;
• гипермобильностью суставов;
• высокой растяжимостью кожи;
• пролапсом клапанов сердца.

Развивается у мужчин и у женщин, но у последних протекает в более тяжело.

При недуге спонтанно появляются подкожные петехии, экзимозы. Повышается склонность к кровотечениям и к избыточной потере кровяной жидкости при травмах и операциях.

Важно! Патология возникает постепенно и без ярких симптомов, обнаружить самостоятельно на начальных стадиях крайне сложно и часто она переходит в более тяжёлую форму.

Почему появляется

Причины делят на две группы – внешние и внутренние. Врождённую форму провоцирует мутация в гене Виллебранда, то есть передаётся от матери к ребёнку. Приобретённая патология развивается из-за этого же, но только на фоне внешнего воздействия, например,

• постоянные высокие физические нагрузки;
• стрессы, невроз;
• на фоне беременности;
• от перенесённых инфекций.

Норма при хорошей свёртываемости крови – 10 мг/л. Если уровень повышен или понижен, то со временем проявляется симптоматика.

Как развивается

При внешнем воздействии или же из-за наследственности VIII фактор свёртывания распадается, а кровеносные сосуды становятся шире и в итоге проницаемость их стенок увеличивается. Из-за этого у больного часто возникают кровотечения, которые локализуются в разных местах и с разной интенсивностью.

Страдает полностью система гемостаза, то есть нарушается процесс образования тромбов для прекращения кровотечений, потому что для этого необходима высокая активность фактора Виллебранда.

Классификация

Патологию делят на несколько типов.

1. Классический тип — I стадия. Самая распространённая форма, протекает легко и без серьёзных осложнений. Уровень плазменного количества немного снижен.
2. II стадия – наблюдается у 25-30 % больных. Анализ крови в норме, но активность VIII-го компонента снижена.
3. Тяжёлая степень — III стадия. Проявляются выраженные симптомы, анализы выдают недостаток в крови необходимых элементов. Люди с болезнью в данной форме – большинство инвалиды.
4. Псевдогемофилия или тромбоцитарный тип – так назвал эту стадию открыватель-учёный. Количество элемента, отвечающего за свёртываемость в норме, но нарушена связь с изменёнными рецепторами тромбоцитов.

Симптомы

Болезнь Виллебранда имеет основные симптомы:

• кровотечения при малейших травмах;
• подкожные гематомы;
• маточная кровопотеря;
• длительный менструальный цикл.

У каждой формы существуют отличительные черты проявления, I и II тип сопровождается:

• частое носовое кровотечение;
• постоянные подкожные гематомы;
• повышенное количество крови при и после операций, травм;
• длительные месячные у женщин.

III тип самый тяжёлый и похож на гемофилию:

• гематомы и подкожные кровоизлияния;
• болезненные ощущения в местах синяков;
• затруднённые движения и отеки;
• кровоизлияния в сосудах —гемартроз— в матке, в желудке, урологические, внутричерепные.

Часто возникают десенные кровотечения, примеси крови в кале и моче.

Чем опасна

Если фактор Виллебранда повышен, то могут возникнуть следующие осложнения:

• анемия;
• большая кровопотеря;
• тромбоз;
• маточные кровотечения;
• летальный исход при тяжёлой форме;
• проблемы при беременности — угроза выкидыша, отслойка плаценты, гестоз, роды с осложнениями.

Патология не является приговором при вынашивании, главное – это нужно тщательно спланировать беременность, пройти скрининги и постоянно быть под наблюдением врача.

Болезнь Виллебранда у детей проявляется в первый год жизни, если передаётся по наследственному фактору. Поэтому новорождённых сразу же обследуют.

Диагностика

Чтобы выявить болезнь Виллебранда для диагностики используют следующие методы:

При необходимости врач может назначить дополнительные обследования, это зависит от состояния больного.

Терапия

При лёгкой форме болезни лечение проводится при необходимости, например, ввиду скорой операции, при травмах или в целях профилактики.

Самая уязвимая категория пациентов – это беременные женщины. Терапия заключается в употреблении препаратов и частых переливаниях кровяных компонентов.  Лишь такими способами можно избежать избыточной кровопотери при родах.

Для лечения детей применяют средства:

• криопреципитаты;
• свежезамороженную плазму;.
• гомеопатические препараты.

Постоянный прием медикаментов необходим людям с тяжёлой формой патологии. Для этого назначают лекарства, которые имеют кровоостанавливающее воздействие и, содержащие компонент необходимый для свёртываемости.

Женщинам же рекомендовано дополнительно гормональное лечение.

Иногда, в редких случаях, проводят хирургическую операцию для перевязки сосудов или удаления некоторой части, чтобы купировать кровоизлияние.

Важно! Избавиться от болезни навсегда нельзя, возможно только снятие симптомов и профилактика.

При патологии, протекающей в тяжёлой стадии, пациенту иногда присваивается инвалидность. Но чаще люди, с содержанием плазменного элемента ниже 5 % не доживают и до тридцати лет.

Профилактика

Для динамичного лечения необходимо придерживаться правил профилактики:

• активный и здоровый образ жизни;
• избегать травм и опасных видов спорта;
• беременность планировать с гинекологом;
• выполнять предписания врача и употреблять прописанные препараты;
• следить за массой тела;
• регулярно наблюдаться у доктора.

Несмотря на то, что патология мало распространена, однако при игнорировании симптомов и отсутствии лечения может обернуться инвалидностью и летальным исходом. Главное вовремя диагностировать недуг и начать терапию. Поэтому не стоит пренебрегать профилактическими осмотрами у врача.

Недуг в наследство: чем опасна болезнь Виллебранда?

Сегодня согласно официальной статистике в России гемофилией страдают около 8,5 тысяч пациентов, хотя когда -то эта патология считалась царской болезнью.  Гемофилия- наследственное заболевание, обычно проявляющееся только у мужчин,  в то время как женщины выступают в качестве носительниц гена. Конечно, самой известной носительницей гемофилии в истории стала королева Виктория. Предположительно, эта мутация произошла в её генотипе de novo, так как в семьях ее родителей не были зарегистрированы больные гемофилией. Наиболее распространенные формы заболевания —  классическая гемофилия типа А и гемофилия типа В, при которых развивается недостаточность VIII тромбообразующего фактора или фактора плазмы IX (Кристмаса).

В отличие от гемофилии, которой страдают только мужчины, существует еще один наследственный геморрагический диатез, которому подвержены и женщины — болезнь Виллебранда. Эта патология, наследуемая по аутосомно-доминантному типу, намного тяжелее диагностируется и зачастую пациент узнает о ней  лишь во время тяжелых травм,  хирургических вмешательств и других критических состояниях. В мире болезнь Виллебранда встречается с частотой у 1 человека из 100. В России по официальным данным распространенность составляет 0,001 %, однако многие эксперты полагают, что реальное число пациентов гораздо больше. Низкую выявляемость болезни можно объяснить преобладанием легких и бессимптомных форм, а также сложностью диагностики. Основная масса больных гемофилией и болезнью Виллебранда – люди трудоспособного возраста, именно поэтому на первый план выступают мероприятия, направленные на профилактику осложнений.  При болезни Виллебранда возникает недостаточность фактора Виллебранда, белка, играющего важную роль в регуляции адгезии тромбоцитов к коллагену субэндотелия и защищающего VIII фактор от протеолиза. Кроме того снижается содержание серотонина и развивается патологическая дилатация сосудов и повышение их проницаемости. Стоит подчеркнуть, что именно при данной патологии наблюдаются самые длительные кровотечения, так как повреждены все три звена гемостаза. Существует также приобретенный синдром Виллебранда, характерный для пациентов с аутоиммунными и лимфопролиферативными заболеваниями и обусловленный образованием ингибитора против фактора Виллебранда.

Клиническое течение болезни Виллебранда может существенно снизить качество жизни, приводить к ранней и стойкой утрате трудоспособности, а в тяжелых случаях даже к летальному исходу. Долгое время заболевание рассматривалось как одна из форм гемофилии, так как многие проявления болезни Виллебранда схожи  с симптомами данной нозологии.  Однако лечение гемофилии не всегда оказывалось эффективным в случае болезни Виллебранда. В связи с этим в марте 2015 г вступил в силу новый Перечень лекарственных препаратов, в котором лечение болезни Виллебранда было вынесено в отдельный пункт.

К наиболее патогномоничным симптомам болезни Виллебранда относят кровотечения из слизистых полости рта, носа, внутренних органов, а также появление долго не проходящих синяков. В отличие от гемофилии, которую обнаруживают еще при рождение, болезнь Виллебранда, особенно ее легкие формы, диагностируют лишь в подростковом возрасте или при проведение инвазивных вмешательств, когда кровотечение бывает трудно остановить. Выраженность проявлений может варьировать от легких форм до весьма тяжелых вариантов с длительными кровотечениями самой разнообразной локализации, формированием гематом и кровоизлияний в мягкие ткани, суставы и внутренние органы. При таких формах дети уже к 12-15 годам становились инвалидами и редко доживали до 30 лет.

Сегодня благодаря достижениям мировой науки пациенты с нарушениями свертываемости крови, могут жить полноценной жизнью, получать образование, работать, успешно социализироваться. Продолжительность и качество их жизни находится на том же уровне, что и у здорового человека. При подозрение на болезнь Виллебранда необходимо исследование крови на качественные и количественных характеристики фактора Виллебранда. Наиболее часто применяются следующие диагностические тесты: ристомицин кофакторная активность, агрегация тромбоцитов с ристомицином, коллаген связывающая активность фактора Виллебранда, фактор VIII связывающая активность фактора Виллебранда или анализ мультимеров. Вместе с тем остается еще несколько вопросов, над которыми стоит работать. Как часто нужно проводить диагностику? Какие пациенты нуждаются в ней ? Как оценивать норму? Более того, активность фактора Виллебранда постоянно изменяется. Она может повышаться при стрессе или снижаться с уменьшением концентрации эстрогенов у женщин.

Лечение болезни Виллебранда разделяют на специфическое и неспецифическое. Наиболее важным патогенетически обусловленным моментом, является введение гемопрепаратов, содержащих комплекс фактора VIII и фактора Виллебранда. Открытым остается вопрос, какие кровотечения следует лечить с помощью заместительной  терапии и какая должна быть доза препаратов с фактором Виллебранда?  Трансфузию следует начинать за несколько дней до предполагаемых хирургических операций, так как коррекция гемостаза происходит постепенно.  Переливание тромбоцитарной массы или применение препаратов, воздействующих на тромбоциты, не эффективно, так как в данном случае дисфункция тромбоцитов возникает вторично.  При легкой и средней степени тяжести и развитии кровотечений микроциркуляторного типа доказана эффективность аминокапроновой кислоты.

В настоящее время в России действует программа «7 нозологий», которая предназначена для лечения больных семью редкими и дорогостоящими нозологиями за счет средств федерального бюджета. Благодаря этой программе значительно сократился процент инвалидизации, улучшилось качество жизни  пациентов и снизился риск жизнеугрожающих кровотечений.  Преимуществом программы «7 нозологий» стало предоставление лекарственной помощи  по нозологическому принципу, а не по статусу инвалидности. Крайне важно сохранить действующую систему лекарственного обеспечения и централизованную закупку препаратов, так как для некоторой категории пациентов эта программа становится единственной возможностью поддерживать и сохранять собственную жизнь.

Список используемой литературы:

1. Christine A. Lee, Rezan A. Kadir, Peter A. Kouides: Inherited Bleeding Disorders in Women.

2. Chandler WL, Peerschke EI, Castellone DD, Meijer P (June 2011). «Von Willebrand factor assay proficiency testing. The North American Specialized Coagulation Laboratory Association experience». Am. J. Clin. Pathol. 135 (6): 862–9.
   
3. «Molecular basis of von Willebrand disease and its clinical implications». Haematologica 89 (9): 1036. 1 September 2004.
   

Подготовила: Драпкина Ю.С.

Фактор фон Виллебранда — Википедия

Локус: 12p13.3

Фактор фон Виллебранда (англ. von Willebrand factor, VWF) — гликопротеин плазмы крови, играющий важную роль в гемостазе, а именно обеспечивающий прикрепление тромбоцитов к участку повреждённого сосуда. Кодируется геном VWF, расположенным на 12-й хромосоме. Нехватка или дефекты фактора фон Виллебранда приводят к развитию болезни Виллебранда и многих других заболеваний, в числе которых тромботическая пурпура^[en], синдром Гейде^[en] и уремическо-гемолитический синдром^[en].

Фактор фон Виллебранда кодируется геном VWF, расположенным на коротком плече 12-й хромосомы в локусе 13.3 (с 5 948 874-й по 6 124 670-ю пару оснований). Известно более 300 мутаций гена VWF, приводящих к болезни Виллебранда^[1].

Синтез[править | править код]

VWF — крупный мультимерный гликопротеин плазмы крови, который постоянно производится в виде ультра-крупных мультимеров клетками эндотелия (в тельцах Вайбеля — Паладе), мегакариоцитами (α-гранулы тромбоцитов) и субэндотелиальной соединительной тканью^[2].

Структура[править | править код]

Мономер VWF представляет собой белок, состоящий из 2050 аминокислотных остатков. Каждый мономер содержит ряд доменов, выполняющих специфические функции; среди них стоит особо выделить:

После синтеза мономеры подвергаются N-гликозилированию^[en], собираются в димеры в эндоплазматическом ретикулуме и в мультимеры в аппарате Гольджи путём образования дисульфидных мостиков между остатками цистеина. Димеризацию осуществляют белковые дисульфидизомеразы^[3]. VWF — один из немногих белков, несущих антигены системы групп крови ABO^[en][2].

Мультимеры VWF могут быть очень крупными: состоять из более чем 80 субъединиц массой 250 кДа каждая и иметь массу более 20 000 кДа. Функциональны только крупные мультимеры^[2].

Мономеры и мультимеры VWF

Катаболизм[править | править код]

Биологическое разрушение (катаболизм) фактора фон Виллебранда осуществляет в основном фермент ADAMTS13^[en] — металлопротеиназа^[en], которая разрезает VWF между остатками тирозина 842 и метионина 843 в домене А2. Это приводит к распаду мультимеров на мелкие составляющие, которые разрушаются другими пептидазами^[4].

Фактор фон Виллебранда играет важную роль в прикреплении тромбоцитов к местам повреждения сосудов, связываясь с другими белками, прежде всего фактором свёртывания крови VIII. Фактор свёртывания крови VIII связан с VWF, когда в неактивном состоянии циркулирует по кровотоку, и быстро разрушается, когда не связан с VWF. Связь фактора VIII с VWF разрушается под действием тромбина. Кроме того, VWF связывается с коллагеном (типа 1 альфа 1^[en][5]), в том числе тогда, когда он соприкасается с эндотелиальными клетками в результате повреждения сосуда. Показано, что в связывании VWF с коллагеном имеет место эффект кооперативности^[6]. VWF связывается с гликопротеином Ib, когда он формирует комплекс с гликопротеинами IX и V. Это связывание может происходить в любых условиях, однако оно наиболее сильно в условиях сильного напряжения сдвига, то есть при быстром движении крови в узких сосудах. Наконец, VWF связывается с другими рецепторами тромбоцитов, когда они активированы, например, тромбином (то есть когда уже произошла стимуляция коагуляции)^[2].

Таким образом, VWF играет важную роль в свёртывании (коагуляции) крови, поэтому его недостаток или дисфункция увеличивает склонность к кровотечениям, особенно в тканях, в которых наблюдается высокая скорость кровотока в узких сосудах. В этих условиях VWF разворачивается, уменьшая скорость движения тромбоцитов^[2]. Скорость рефолдинга домена А2 VWF увеличивается в присутствии ионов кальция, благодаря чему VWF может функционировать как сенсор напряжения сдвига^[7].

Наследственные или приобретённые дефекты фактора фон Виллебранда приводят к болезни Виллебранда — геморрагическому диатезу кожи и слизистых оболочек, который выражается в носовых кровотечениях, меноррангии^[en] и желудочно-кишечных кровотечениях^[en]. Точка возникновения мутации определяет степень выраженности симптомов геморрагического диатеза^[8]. Выделяют три типа болезни Виллебранда (I, II и III), а тип II, в свою очередь, делится на несколько подтипов. Большая часть случаев болезни Виллебранда носит наследственный характер, однако болезнь может быть и приобретённой. Так, стеноз аортального клапана связан с болезнью Виллебранда типа IIA и потому приводит к желудочно-кишечным кровотечениям; такое связанное заболевание получило название синдрома Гейде (англ. Heyde’s syndrome)^[9].

При тромботической пурпуре и уремическо-гемолитическом синдроме наблюдается недостаток фермента ADAMTS13 или его подавление антителами. Это приводит к снижению разрушения ультра-крупных мультимеров VWF и микроангиопатической гемолитической анемии^[en], при которой в узких сосудах накапливаются фибрин и тромбоциты, из-за чего происходит некроз капилляров. При тромботической пурпуре поражается в основном мозг, а при уремико-гемолитическом синдроме — почки^[10].

Высокий уровень VWF в крови характерен для людей, которые пережили первый ишемический инсульт в результате сворачивания крови. ADAMTS13 с этим не связана, и единственным значимым генетическим фактором в случае такого инсульта может быть группа крови пациента^[11].

Фактор назван по имени финского врача Эрика Адольфа фон Виллебранда (1870—1949), который в 1924 году описал наследственное заболевание крови (позже ставшее известным как болезнь Виллебранда) в нескольких семьях с Аландских островов. Члены этих семей имели склонность к кровотечениям из кожи и слизистых (включая меноррангию). Хотя фон Виллебранд не смог установить причину болезни, он сумел отличить её от гемофилии и других форм геморрагических диатезов^[12]. В 1950-х годах было показано, что болезнь Виллебранда обусловлена нехваткой фактора плазмы крови, а не нарушением функционирования тромбоцитов, а в 1970-х годах был выделен^[en] фактор фон Виллебранда^[2].

1. ↑ Genetics Home Reference: VWF (неопр.).
2. ↑ ^{1 2 3 4 5 6 7} Sadler J. E. Biochemistry and genetics of von Willebrand factor. (англ.) // Annual review of biochemistry. — 1998. — Vol. 67. — P. 395—424. — DOI:10.1146/annurev.biochem.67.1.395. — PMID 9759493. [исправить]
3. ↑ Lippok S., Kolsek K., Löf A., Eggert D., Vanderlinden W., Müller J. P., König G., Obser T., Röhrs K., Schneppenheim S., Budde U., Baldauf C., Aponte-Santamaría C., Gräter F., Schneppenheim R., Rädler J. O., Brehm M. A. Von Willebrand factor is dimerized by protein disulfide isomerase. (англ.) // Blood. — 2015. — DOI:10.1182/blood-2015-04-641902. — PMID 26670633. [исправить]
4. ↑ Levy G. G., Motto D. G., Ginsburg D. ADAMTS13 turns 3. (англ.) // Blood. — 2005. — Vol. 106, no. 1. — P. 11—17. — DOI:10.1182/blood-2004-10-4097. — PMID 15774620. [исправить]
5. ↑ Pareti F. I., Fujimura Y., Dent J. A., Holland L. Z., Zimmerman T. S., Ruggeri Z. M. Isolation and characterization of a collagen binding domain in human von Willebrand factor. (англ.) // The Journal of biological chemistry. — 1986. — Vol. 261, no. 32. — P. 15310—15315. — PMID 3490481. [исправить]
6. ↑ Heidari M., Mehrbod M., Ejtehadi M. R., Mofrad M. R. Cooperation within von Willebrand factors enhances adsorption mechanism. (англ.) // Journal of the Royal Society, Interface / the Royal Society. — 2015. — Vol. 12, no. 109. — P. 20150334. — DOI:10.1098/rsif.2015.0334. — PMID 26179989. [исправить]
7. ↑ Jakobi A. J., Mashaghi A., Tans S. J., Huizinga E. G. Calcium modulates force sensing by the von Willebrand factor A2 domain. (англ.) // Nature communications. — 2011. — Vol. 2. — P. 385. — DOI:10.1038/ncomms1385. — PMID 21750539. [исправить]
8. ↑ Sadler J. E., Budde U., Eikenboom J. C., Favaloro E. J., Hill F. G., Holmberg L., Ingerslev J., Lee C. A., Lillicrap D., Mannucci P. M., Mazurier C., Meyer D., Nichols W. L., Nishino M., Peake I. R., Rodeghiero F., Schneppenheim R., Ruggeri Z. M., Srivastava A., Montgomery R. R., Federici A. B. Update on the pathophysiology and classification of von Willebrand disease: a report of the Subcommittee on von Willebrand Factor. (англ.) // Journal of thrombosis and haemostasis : JTH. — 2006. — Vol. 4, no. 10. — P. 2103—2114. — DOI:10.1111/j.1538-7836.2006.02146.x. — PMID 16889557. [исправить]
9. ↑ Vincentelli A., Susen S., Le Tourneau T., Six I., Fabre O., Juthier F., Bauters A., Decoene C., Goudemand J., Prat A., Jude B. Acquired von Willebrand syndrome in aortic stenosis. (англ.) // The New England journal of medicine. — 2003. — Vol. 349, no. 4. — P. 343—349. — DOI:10.1056/NEJMoa022831. — PMID 12878741. [исправить]
10. ↑ Moake J. L. von Willebrand factor, ADAMTS-13, and thrombotic thrombocytopenic purpura. (англ.) // Seminars in hematology. — 2004. — Vol. 41, no. 1. — P. 4—14. — PMID 14727254. [исправить]
11. ↑ Bongers T. N., de Maat M. P., van Goor M. L., Bhagwanbali V., van Vliet H. H., Gómez Garc E. B., Dippel D. W., Leebeek F. W. High von Willebrand factor levels increase the risk of first ischemic stroke: influence of ADAMTS13, inflammation, and genetic variability. (англ.) // Stroke; a journal of cerebral circulation. — 2006. — Vol. 37, no. 11. — P. 2672—2677. — DOI:10.1161/01.STR.0000244767.39962.f7. — PMID 16990571. [исправить]
12. ↑ Von Willebrand E. A. Hereditary pseudohaemophilia. (англ.) // Haemophilia : the official journal of the World Federation of Hemophilia. — 1999. — Vol. 5, no. 3. — P. 223—231. — PMID 10444294. [исправить]

• Blackshear J. L., Kusumoto H., Safford R. E., Wysokinska E., Thomas C. S., Waldo O. A., Stark M. E., Shapiro B. P., Ung S., Moussa I., Agnew R. C., Landolfo K., Chen D. Usefulness of Von Willebrand Factor Activity Indexes to Predict Therapeutic Response in Hypertrophic Cardiomyopathy. (англ.) // The American journal of cardiology. — 2015. — DOI:10.1016/j.amjcard.2015.11.016. — PMID 26705879. [исправить]
• Hudzik B., Kaczmarski J., Pacholewicz J., Zakliczynski M., Gasior M., Zembala M. Von Willebrand factor in patients on mechanical circulatory support — a double-edged sword between bleeding and thrombosis. (англ.) // Kardiochirurgia i torakochirurgia polska = Polish journal of cardio-thoracic surgery. — 2015. — Vol. 12, no. 3. — P. 233—237. — DOI:10.5114/kitp.2015.54459. — PMID 26702279. [исправить]
• Li Y., Li L., Dong F., Guo L., Hou Y., Hu H., Yan S., Zhou X., Liao L., Allen T. D., Liu J. U. Plasma von Willebrand factor level is transiently elevated in a rat model of acute myocardial infarction. (англ.) // Experimental and therapeutic medicine. — 2015. — Vol. 10, no. 5. — P. 1743—1749. — DOI:10.3892/etm.2015.2721. — PMID 26640545. [исправить]

причины и развитие, типы, течение, диагностика, лечение

Автор: Солдатенков Илья Витальевич, врач-терапевт

Болезнь Виллебранда (БВ, болезнь фон Виллебранда) — гематологическая патология, передающаяся по наследству и проявляющаяся внезапно возникающими кровотечениями. Дефицит фактора Виллебранда в крови нарушает работу всей свертывающей системы. VIII фактор подвергается протеолизу, кровеносные сосуды расширяются, их проницаемость повышается. Патология проявляется частыми кровотечениями различной локализации и интенсивности.

Гемостаз обеспечивается адекватной работой свертывающей системы крови и является защитной реакцией организма. При повреждении кровеносного сосуда начинается кровотечение. Активизируется система гемостаза. Благодаря плазменным факторам крови происходит агрегация и адгезия тромбоцитов, формируется сгусток, который закрывает имеющийся дефект в эндотелии. Дефицит хотя бы одного из факторов крови нарушает адекватный гемостаз.

Фактор Виллебранда (ФБ) — специфический белок системы гемостаза, отсутствие или недостаток которого приводит к нарушению процессов коагуляции. Этот мультимерный гликопротеин является активным носителем элемента VIII фактора, обеспечивает адгезию тромбоцитов, их прикрепление к сосудистой стенки в зоне повреждения эндотелия. Гликопротеин синтезируется в эндотелиоцитах и соединяет рецепторы тромбоцитов с субэндотелием. Болезнь передается от родителей к детям каждое поколение и чаще встречается у женщин.

Данная патология впервые была описана в начале прошлого столетия финским ученым Виллебрандом. Он наблюдал за семьей, члены которой страдали геморрагическим диатезом, сходным с гемофилией. Кровотечения у них протекали по гематомному типу, имели сложную форму и ставили под угрозу жизнь больных. Было доказано доминантное наследование патологии с разной проявляемостью патологического гена.

Заболевание имеет несколько наименований, но самым информативным является термин «ангиогемофилия». Он позволяет понять суть патологического процесса, но в настоящее время редко употребляется.

Раньше пациенты с болезнью Виллебранда рано становились инвалидами и редко доживали до зрелого возраста. В настоящее время больные с геморрагическим диатезом могут вести полноценный образ жизни, заниматься трудовой деятельностью и даже некоторыми малотравматичными видами спорта.

Классификация

Болезнь Виллебранда подразделяется на три типа:

• 1 тип — недостаточное содержание ФВ в крови, приводящее к снижению активности VIII фактора и нарушению агрегации тромбоцитов. Эта «классическая» форма патологии встречается чаще остальных. Частично или полностью блокируется синтез рассматриваемого фактора в сосудистом эндотелии. При этом работа свертывающей системы крови существенно не изменяется. Больные чувствуют себя удовлетворительно. Проблемы в виде кровотечений возникают после операций и стоматологических процедур. У них быстро появляются синяки даже от обычного прикосновения.
• 2 тип — ФВ находится в крови в нормальном количестве, изменяется его структура. Под воздействием провоцирующего фактора возникают внезапные кровотечения различной локализации и степени интенсивности.
• 3 тип — самая тяжелая форма патологии, обусловленная полным отсутствием ФВ в крови. Это очень редкая форма болезни, проявляющаяся микроциркуляторными кровотечениями и скоплением крови в суставных полостях.
• В отдельную группу выделяют тромбоцитарный тип, в основе которого лежит мутация гена, ответственного за состояние тромбоцитарного рецептора фактора Виллебранда. Тромбоцитарный фактор Виллебранда высвобождается из активных тромбоцитов и обеспечивает их адгезию и агрегацию.

Существует приобретенная форма патологии, которая встречается крайне редко. Механизм ее образования обусловлен появлением в крови аутоантител. Клетки собственного организма начинают восприниматься как чужеродные, к ним и вырабатываются антитела. Спровоцировать развитие патологии у лиц из группы риска могут острые инфекционные заболевания, травмы, стрессы. Этот тип БВ обнаруживают у пациентов с аутоиммунными заболеваниями, онкообразованиями, пониженной функцией щитовидной железы, мезенхимальными дисплазиями.

Причины

Болезнь фон Виллебранда – геморрагический диатез, при котором процесс свертывания крови полностью или частично нарушается. Гемостаз является довольно сложным процессом и состоит из нескольких стадий, последовательно сменяющих друг друга. Под воздействием определенных факторов свертывания начинается процесс тромбообразования, в результате которого образуется кровяной сгусток, закупоривающий место повреждения сосуда. При БВ снижается в крови содержание особого белка – фактора Виллебранда, который обеспечивает агрегацию тромбоцитов и их прилипание к поврежденному эндотелию.

Главная причина болезни – полиморфизм гена, кодирующего синтез фактора Виллебранда. В результате он синтезируется в недостаточном количестве или вообще отсутствует в крови. БВ встречается как среди мужчин, так и среди женщин. В связи с физиологическими особенностями строения женского организма, обусловленными репродуктивной функцией, геморрагический синдром проявляется у женщин наиболее часто.

БВ часто протекает легко и может быть вообще не диагностирована. Дефицит ФВ обычно заканчивается кровотечениями из органов, имеющих развитую капиллярную сеть – кожу, ЖКТ и матку. Тяжелая форма заболевания, проявляющаяся клинически, возникает у людей с I (О) группой крови. Банальное кровотечение из носа или из лунки после удаления зуба может закончиться смертью больного.

Симптоматика

У здоровых людей при повреждении кровеносного сосуда мелкие кровяные пластинки направляются в очаг кровотечения, склеиваются друг с другом и закрывают образовавшийся дефект. У больных этот процесс нарушается, и кровь теряет способность сворачиваться.

Специфическим симптомом заболевания является кровотечение различной интенсивности, обширности и локализации. Причины длительных кровотечений — травматические повреждения, оперативные вмешательства, стоматологические манипуляции. При этом у больных появляется слабость, головокружение, бледность кожи, учащается сердцебиение, снижается кровяное давление, возникает предобморочное состояние. Клиническая картина патологии во многом определяется величиной и скоростью кровопотери.

У детей геморрагический диатез протекает наиболее тяжело после перенесенных ОРЗ и прочих острых инфекций. Во время интоксикации повышается проницаемость сосудов, что приводит к появлению спонтанных кровотечений. Болезнь Виллебранда является неизлечимой патологией с волнообразным течением, при котором периоды обострения сменяются полным отсутствием геморрагий.

Основные проявления геморрагического синдрома при болезни Виллибранда:

1. Кровотечения из пищеварительного тракта возникает после приема лекарств из группы НПВС и дезагрегантов. У больных обычно кровоточат язвы слизистой ЖКТ и геморроидальные узлы. Артериовенозные соустья часто становятся причиной повторяющихся кровотечений. Симптомами желудочного кровотечения является мелена – дегтеобразный черный жидкий стул и рвота измененной темной кровью.
2. Гемартроз — кровоизлияние в полость сустава, проявляющееся болью, ограничением функции, отечностью и покраснением кожи, усилением болезненности при пальпации. Сустав увеличивается в объеме, становится шарообразным, контуры его сглаживаются. При продолжающимся кровотечении в сустав кожа становится синюшной, мягкие ткани – тугими, напряженными, появляется местная гипертермия.
3. В особо тяжелых случаях геморрагический синдром у больных сочетается с признаками мезенхимальной дисплазии. Местные сосудистые и стромальные дисплазии провоцируют упорно повторяющиеся кровотечения преимущественно одной локализации.

Течение болезни Виллебранда непостоянно и изменяется со временем. Симптомы могут надолго исчезать и появляться вновь безо всяких на то причин. Некоторые пациенты спокойно живут с данной патологией и чувствуют себя удовлетворительно. Другие страдают от постоянных, смертельно опасных кровотечений. У них снижает качество жизни с самого рождения. Кровотечения возникают внезапно, являются массивными, останавливаются только в условиях стационара.

Симптоматика легкой формы патологии:

• Частые кровотечения из носа,
• Обильные менструальные кровотечения,
• Продолжительные кровотечения при незначительных повреждениях кожи,
• Петехии,
• Геморрагии после травм.

Клинические признаки тяжелой формы:

• Кровь в моче сопровождается болью в пояснице и симптомами дизурии,
• Обширные гематомы после легкого ушиба сдавливают крупные сосуды и нервные стволы, что проявляется болью,
• Гемартрозы, сопровождающиеся болью в пораженном суставе, его отеком, местной гипертермией,
• Продолжительные кровотечения из десен после чистки зубов,
• Кровотечения из зева и носоглотки могут привести к бронхообструкции,
• Кровоизлияния в оболочки мозга приводят к поражению ЦНС или летальному исходу.

В этом случае симптомы болезни практически идентичны гемофилии.

Диагностика

Болезнь Виллебранда трудно диагностировать. Чаще всего ее обнаруживают только в подростковом возрасте. Диагностика болезни Виллебранда начинается со сбора семейного анамнеза и опроса больного. Наследственная предрасположенность и выраженный геморрагический синдром — признаки, позволяющие врачу поставить предварительный диагноз.

Диагностические мероприятия при БВ:

1. Медико-генетическое консультирование показано всем супружеским парам, находящимся в группе риска. Генетики выявляют носительство дефектного гена, анализируют генеалогические данные.
2. Лабораторное определение активности фактора Виллебранда, его количества в плазме крови и функциональности.
3. Анализ коагулограммы.
4. Полный анализ крови — обязательный анализ в диагностике патологии. В общем анализе крови выявляют признаки постгеморрагической анемии.
5. Выявить гемартрозы можно путем проведения рентгенографии суставов, диагностической артроскопии, компьютерной или магнитно-резонансной томографии; внутренние кровотечения — с помощью УЗИ брюшной полости, лапароскопии, эндоскопии; наружные кровотечения видны невооруженным глазом.
6. Анализ кала на скрытую кровь.
7. Проба жгута и щипка.

Лечение

Лечением болезни Виллебранда занимаются врачи-гематологи. Справиться с патологий окончательно невозможно, поскольку она имеет наследственный характер. Врачи борются с ее последствиями и облегчают жизнь больным.

Основу терапии составляет заместительная трансфузионная терапия. Она направлена на нормализацию всех звеньев гемостаза. Больным вводят гемопрепараты, содержащие фактор Виллебранда — антигемофильную плазму и криопреципитат. Заместительная терапия способствует повышению биосинтеза дефицитного фактора в организме.

• Остановить небольшое кровотечение поможет давящая повязка, гемостатическая губка, обработка раны тромбином.
• Кровоостанавливающим эффектом обладают лекарственные препараты: «Десмопрессин», антифибринолитики, гормональные пероральные контрацептивы при маточным кровотечениях.
• На кровоточащую рану наносят фибриновый гель.
• При гемартрозе накладывают на ногу гипсовую лонгету, прикладывают холод и придают конечности возвышенное положение. В дальнейшем больным назначают УВЧ и ограничение нагрузки на сустав. В тяжелых случаях проводят пункцию сустава под местной анестезией.

Для лечения болезни крови 1 и 2 типа применяют «Десмопрессин» – препарат, стимулирующий выброс в системный кровоток ФВ. Его выпускают в форме назального спрея и раствора для инъекций. Когда этот препарат оказывается неэффективным, проводят заместительную терапию плазменным концентратом ФВ.

К антифибринолитикам относятся аминокапроновая и транексамовая кислоты. Их вводят внутривенно капельно или принимают внутрь. Препараты на основе этих кислот наиболее эффективны при маточных, желудочно-кишечных и носовых кровотечениях. «Транексам» – основное средство в лечении легкой формы БВ. В тяжелых случаях препарат применяют в сочетании со специфическими гемостатиками – «Этамзилатом» или «Дициноном».

Профилактика

Предотвратить развитие болезни невозможно, поскольку она передаются по наследству. Снизить риск кровотечений можно путем соблюдения следующие профилактических мероприятий:

1. Генетическое консультирование супружеских пар, входящих в группу риска,
2. Диспансерное наблюдение за больными детьми,
3. Регулярное посещение специализированного гематологического центра,
4. Предупреждение травматизма,
5. Запрет на прием «Аспирина» и прочих препаратов, снижающих функцию тромбоцитов,
6. Проведение операций строго по жизненным показаниям,
7. Ведение здорового образа жизни,
8. Правильное питание.

Все эти мероприятия позволяют избежать появления внутрисуставных и внутримышечных кровотечений и предотвратить развития осложнений. Своевременная и адекватная терапия делает прогноз заболевания благоприятным. Тяжелое течение БВ с частыми и массивными кровотечениями ухудшает прогноз и состояние больных.

Видео: Лекция по болезни Виллебранда

Видео: болезнь Виллебранда в программе “Жить здорово”

Вывести все публикации с меткой:

Рекомендации читателям СосудИнфо дают профессиональные медики с высшим образованием и опытом профильной работы.

На ваш вопрос ответит один из ведущих авторов сайта.

В данный момент на вопросы отвечает: А. Олеся Валерьевна, к.м.н., преподаватель медицинского вуза

Поблагодарить специалиста за помощь или поддержать проект СосудИнфо можно произвольным платежом по ссылке.

Болезнь виллебранда

Болезнь Виллебранда — наследственная псевдогемофилия, обусловленная нарушениями как тромбоцитарно-сосудистого, так и плазменного звеньев системы свертывания крови. Ген заболевания картирован на 12-й хромосоме.

Эпидемиология. Частота болезни Виллебанда составляет около 2 случаев на 100000 населения.

Этиология неизвестна.

Патогенез. Болезнь Виллебранда представляет собой группу родственных по патогенезу геморрагических диатезов, обусловленных количественной либо качественной аномалией аутосомного компонента фактора VIII. Фактор Виллебранда синтезируется в эндотелиальных клетках кровеносных сосудов и мегака-риоцитах. В нормальных условиях он выполняет две функции: служит переносчиком фактора VIII и стимулирует адгезию тромбоцитов. Поэтому не случайно болезнь Виллебранда очень часто сочетается с ангиодисплазиями и другими де­фектами соединительной ткани.

Клиническая картина. При легких формах — кожные геморрагии («синя­ки», единичные петехии) и редкие носовые кровотечения. При тяжелых фор­мах отмечаются длительные и обильные кровотечения различной локализа­ции. Могут возникать обширные гематомы в мягких тканях и внутренних орга­нах. В очень тяжелых случаях возможны кровоизлияния в суставы.

Проявления геморрагического синдрома при болезни Виллебранда выраже­ны не всегда. Периоды кровоточивости могут сменяться довольно длительными периодами без каких-либо геморрагических проявлений.

Диагноз устанавливают по типичной форме пожизненной кровоточивости и выявлению в разных сочетаниях следующих признаков:

— положительные пробы на ломкость капилляров;

— удлинение времени кровотечения, особенно в пробах с наложением манжеты (+40 мм рт. ст.) по Айви, Борхгревинку или Шитиковой, при нормальном содержании тромбоцитов в крови, нормальной их величине;

— снижение адгезивности тромбоцитов к стеклу и коллагену, снижение агглютина­ции их под влиянием ристомицина и одновременного нарушения начального этапа свертываемости крови (в аутокоагуляционном тесте, при исследовании активи­рованного парциального тромбопластинового времени).

При большинстве форм снижены активность фактора Виллебранда в плаз­ме и (или) тромбоцитах, а также уровень связанного с ним антигена. Коагуляционная активность фактора VIII при одних формах снижена, при других — нормальная. После трансфузии свежей донорской плазмы или введений криопреципитата активность фактора VIII при болезни Виллебранда возрастает в большей степени и на более длительный срок, чем при гемофилии А.

Ряд форм болезни Виллебранда связан с неправильным распределением это­го фактора между плазмой и тромбоцитами (например, в тромбоцитах их мало, в плазме — много или наоборот) и нарушением его мультимерной структуры. Из-за этого разнообразия патогенетических форм каждый из перечисленных лабо­раторных признаков может отсутствовать, что затрудняет диагностику отдель­ных вариантов данного заболевания. Однако типичные формы диагностируют достаточно надежно.

Дифференциальная диагностика с ИТ или дисфункцией тромбоцитов (тромбоцитопатией) и гемофилией.

Лечение. Основным методом терапии при болезни Виллебранда является заместительная терапия препаратами, содержащими комплекс фактора VIII (в том числе и фактор Виллебранда). Для этого чаще всего используют антигемофильную плазму и свежезаготовленную плазму. Показаниями к началу замес­тительной терапии служат интенсивные и длительные кровотечения различ­ной локализации или обширные кровоизлияния.

Дополнительные гемостатические мероприятия при болезни Виллебранда не отличаются от таковых при гемофилии.

Прогноз при болезни Виллебранда в целом благоприятный.

Профилактика сводится к медико-генетическому консультированию се­мей с отягощенной наследственностью. Избегать браков между больными (в том числе между родственниками) в связи с рождением детей с тяжелой гомо­зиготной формой болезни.

Болезнь Виллебранда — ДНК-диагностика болезни Виллебранда

Болезнь Виллебранда (БВ, MIM: 193400, 613554, 277480) — врожденная коагулопатия, представляющая собой наиболее распространенный наследственный геморрагический синдром человека (1-2% населения). При этой патологии нарушается свертывание крови из-за количественной или функциональной недостаточности фактора Виллебранда, который участвует в адгезии тромбоцитов на фибриллярном коллагене и защищает VIII фактор от протеолиза. Поскольку у большинства больных имеются только легкие симптомы, многие не подозревают, что являются носителями БВ. Исследования показали, что 9 из 10 людей с БВ не были своевременно диагностированы, а патология проявилась только при серьезных травмах или хирургическом вмешательстве. Заболевание имеет аутосомно-доминантный и, реже, аутосомно-рецессивный тип наследования. Диагностировать его можно после проведения ряда лабораторных исследований, таких, как: определение времени кровотечения, уровня фактора Виллебранда в плазме (VWF:С), уровня антигена VWF (VWF:Ag), активности фактора Виллебранда в качестве кофактора ристоцетина (VWF:CoR), индуцированной ристоцетином агрегации тромбоцитов (RIPA), способности фактора VWF связываться с коллагеном (VWF:CB) и анализа мультимерного профиля VWF и др.

Фактор Виллебранда (VWF) представляет собой адгезивный гликопротеин, присутствующий в различных типах клеток, таких как тромбоциты, эндотелиальные клетки, мегакариоциты, и т.д. Он имеет три основные функции: способствует адгезии тромбоцитов к субэндотелиальным структурам в месте повреждения сосудов, предохраняет от инактивации и быстрого протеолиза фактор VIII и способствует межтромбоцитарному взаимодействию.

Фактор Виллебранда кодируется геном VWF, расположенном на теломерном конце короткого плеча хромосомы 12 (локус 12p12). Размер гена составляет 178 Кб. Он содержит 52 экзона и является одним из самых больших генов, описанных у человека. Белок- предшественник, считывающийся с этого гена, впоследствии проходит сложный путь преобразований, прежде чем сформируется функционально полноценный факторVWF. Молекулярная диагностика болезни Виллебранда очень сложна. Поиск мутаций затруднен из-за большого размера гена и наличия на хромосоме 22 псевдогена с высокой степенью гомологии (>96%).

Существует три основных типа болезни Виллебранда:

 Тип 1 обусловлен частичным количественным дефицитом фактора Виллебранда.

Является самым мягким и наиболее распространенным типом БВ. На его долю приходится около 80% всех случаев. Наследование аутосомно-доминантное. Данный тип характеризуется умеренным снижением количества фактора. Уровень фактора VIII так же пропорционально снижен. С функциональной точки зрения фактор Виллебранда нормален. Для постановки диагноза у пациента с БВ тип 1 должно быть сочетание трех факторов: геморрагический анамнез, результаты лабораторных исследований, соответствующие БВ тип 1 и отягощенный семейный анамнез. Постановка диагноза сильно осложняется тем, что на уровень фактора влияют многие показатели: группа крови, возраст, пол, физические нагрузки, использование оральных контрацептивов и т.д. Например, у людей с первой группой крови уровень VWF на 25% -35% ниже, чем у лиц, с другими группами. Поэтому количество фактора может существенно меняться при проведении нескольких последовательных измерений. Есть и другие неизвестные генетические факторы, которые могут влиять на уровень VWF, что позволяет объяснить широкую вариабельность клинических проявлений и неполную пенетрантностью болезни Виллебранда 1 типа.

Тип 2 обусловлен качественными изменениями фактора Виллебранда. Большинство мутаций типа 2 расположены в экзонах 18-24 (тип 2N) и в экзоне 28 (типы 2A, 2B и 2M). Делится на подтипы:

Тип 2А

Это наиболее распространенный подтип среди качественных нарушений функции VWF. На его долю приходится 10-15% случаев. Наследование аутосомно-доминантное. Данный тип характеризуется потерей фактором Виллебранда функции связывания тромбоцитов, из-за отсутствия высокомолекулярных мультимеров VWF. Это связано с повышенной чувствительностью к металлопротеиназе ADAMTS-13, которая расщепляет данные мультимеры, или с дефектами их сборки.

Тип 2В

Заболевание является результатом различных мутаций в области связывания с рецептором-гликопротеином Ib на мембране тромбоцитов, в результате чего повышается сродство мультимеров VWF с данными рецепторами. Происходит спонтанное взаимодействие в кровяном русле и мультимеры быстрее подвергаются расщеплению под действием металлопротеиназы ADAMTS-13. Наследование аутосомно-доминантное. Данный тип характеризуется повышением индуцированной ристоцетином агрегации тромбоцитов под действием низких концентраций ристоцетина.

Тип 2М

Функциональный дефект обусловлен мутациями, в результате которых происходит нарушение связывания VWF с тромбоцитами или субэндотелием. Этот подтип характеризуется снижением RIPA, но в отличие от типа 2А, при нем наблюдаются нормальное распределение мультимеров VWF по молекулярной массе. Наследование аутосомно-доминантное. В отличии от БВ1 при данном типе наблюдается низкое соотношение уровней VWF:CoR и VWF:Ag.

Тип 2N

Этот последний подтип отличается от других аутосомно-рецессивным типом наследования и часто единственным изменением в лабораторных тестах является снижение FVIII: C, что иногда неправильно диагностируется как легкая гемофилия A (FVIII:C составляет 5–22%). Данный подтип обусловлен нарушением связывания VWF с FVIII.

Тип 3

Является наиболее тяжелым. Частота 1-3: 1000000, хотя в некоторых общинах, где распространены близкородственные браки, распространенность значительно выше. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. У большинства родителей пациентов с VWD тип 3 геморрагических симптомов нет либо они минимальны. Данный тип характеризуется практически полным отсутствием фактора Виллебранда и, соответственно, фактора VIII в плазме. У пациентов с БВ тип 3 случаются сильные рецидивирующие спонтанные подкожные кровотечения, кровоизлияния в слизистые оболочки, мышцы и суставы. Для купирования острых кровотечений таким пациентам необходимо вводить факторы VWF и FVIII. Данный тип встречается редко, у 1–3% пациентов с БВ.

В Центре Молекулярной Генетики проводится прямая диагностика болезни Виллебранда методом секвенирования гена VWF с использованием кастомной панели «Coagulum», включающей кодирующие последовательности генов: F8, F9, VWF.

Виллебранда болезнь