Гепарин Распространение в природе

Гепарин – природный полисахарид класса сульфатированных гликозаминогликанов. Содержится в тканях млекопитающих: печени, легких, селезенке, почках, коже, в стенках кровеносных сосудов; синовиальной жидкости суставов; стекловидном теле глаза. В живом организме гепарин в свободном состоянии не встречается, поскольку всегда связан с молекулами белка, образуя так называемый углевод-белковый комплекс (протеогликан).

Получение

В организме животных и человека гепарин синтезируется (базофильными) тучными клетками, являющимися разновидностью клеточных элементов соединительной ткани. В связи с этим важнейшим источником для получения гепарина в фармакологических и медицинских целях является ткань легких и печени животных.

В промышленности получают два типа гепарина: высокомолекулярный

(ВМГ) инизкомолекулярный (НМГ) гепарины. Производят ВМГ на заводах эндокринных препаратов, как правило, в виде Na-соли. При получении препарата гепарина медицинской степени чистоты применяютпротеолизи обработку основаниями, что приводит к деградации белковой части молекул протеогликанов. Для очистки раствора гепарина используютионообменную хроматографиюилифракционное осаждениеиз водных растворов ПАВ (например, N-ацетилпиридинийхлоридом, ацетилтриметил-аммонийхлоридом).

НМГ получают путем химической или ферментативной деполимеризации ВМГ.Например,далтепаринполучают методом деполимеризации с использованием азотистой кислоты,эноксапарин–методом бензилирования с последующей щелочной деполимеризацией, для получениятинзапаринаиспользуют метод ферментативного расщепления с помощьюгепариназы.

Один из методов получения НМГ заключается в использовании иммобилизованного на силохроме ферментного хитинолитического комплекса из

Streptomyces kurssanovii.В процессе используется Na-ацетатный буфер с рН = 7—7.5, температура 40 — 45 С. Продолжительность гидролиза 3 ч. В зависимости от соотношения гепарин/иммобилизо-ванный ферментный комплекс были получены образцы с молекулярной массой от 1.7 до 4.7 кДа, обладающие ингибирующей фактор Ха активностью в 2.0 — 3.7 раз большей, чем у исходного гепарина.

Количественно гепарин определяют фотоколометрически по смещению длины волны максимума поглощения (_макс) растворов некоторых красителей (например, азура А) в присутствии гепарина.

Химическое строение и молекулярная структура

Наиболее изучено химическое строение и молекулярная структура макромолекул гепарина различных видов соединительной ткани и некоторых жидкостей организма (синовиальная жидкость суставов, стекловидное тело глаза).

Гепарин – линейный гетерополисахарид, построенный в основном из чередующихся остатков

a—D-глюкопиранозилуроновой(глюкуроновой)кислотыи2-сульфамино-2-дезокси-a—D-глюкопиранозы(сульфатированногоN-ацетилглюкозамина), связанныхa-1,4-гликозидными связями.Кроме сульфатных групп гепарин содержит и сульфоэфирные группы (при С₆остатков сульфо-N-глюкозамина и, частично, при С₂глюкуроновой кислоты). На каждый тетрасахаридный фрагмент приходится приблизительно 5 остатков серной кислоты. Структурная формула гепарина представлена на рис.1.

Рис.1. Структурная формула макромолекулы гепарина.

Таким образом, гепарин – типичный сополимер, содержащий в составе одной макромолекулы дисахаридные звенья нескольких типов (рис.2).

Рис.2.Повторяющаяся дисахаридная единица высокомолекулярного гепарина.

Дисахаридной единице гепарина близка по структуре дисахаридная единица гепарансульфата.Отличие этих гликозаминогликанов заключается в следующем: в гепарине большеN—сульфатных групп, а в гепарансульфатеN-ацетильных. Гепарин и гепарансульфат отличаются по локализации и функции в животных тканях. Гепарансульфат в отличие от гепарина содержится в плазматических мембранах различных клеток и в межклеточном веществе.

Изучение структуры гепарина методом ЯМР показало, что звенья остатков глюкуроновой кислоты находятся в макромолекуле в

конформации С1 (рис.3).

Рис.3.Энергетически выгодная конформация повторяющейся дисахаридной единицы макромолекулы гепарина.

По ширине рентгеновских отражений установлено, что молекула гепарина содержит 10 тетрасахаридных повторяющихся единиц.

В молекуле нативного гепарина протяженные полисахаридные цепи присоединены к белковой молекуле, которая называетсякором (рис.4).Структура кора определяется местоположением и функциямиуглевод-белкового комплекса в живом организме. Связь белковой и углеводной компоненты осуществляется посредством трисахаридного мостика ксилоза – галактоза – галактоза (рис.4). Белковая часть протеогликана составляет ~5%, углеводная – ~95%.

Рис.4.Структура гепарин-белкового комплекса (протеогликана).

Препараты низкомолекулярного гепарина (НМГ) различаются по химической структуре, методам получения, периоду полураспада, специфическому действию на организм. Химическая структура некоторых НМГ представлена на рис.5.

(а)

(б)

(в)

Рис.5. Химическая структура некоторых низкомолекулярных гепаринов: далтепарин (а), эноксипарин (б), тинзапарин (в).

Доказано, что ~1/3 молекулы гепарина обусловливает его антикоагулянтную активность. НМГ обладают более широким спектром фармакологических эффектов в сравнении с ВМГ.

XuMuK.ru — ГЕПАРИН — Химическая энциклопедия

ГЕПАРИН (от греч. hepar- печень), протеогликан соединительной ткани, обладающий антикоагулянтным и гиполипидемич. действием. В молекуле нативного гепарина протяженные полисахаридные цепи присоединены к белковой цепи, структура к-рой полностью не выяснена. В узле углевод-белковой связи содержится фрагмент галактоза — галактоза-ксилоза, в к-ром ксилоза присоединена О-гликозидной связью к группе ОН остатка L-серина или L-треонина. Полисахаридные цепи молекулы гепарина (см. ф-лу) построены из чередующихся остатковD-глюкозамина и уроновой к-ты с 1 -> 4-связями между ними. Большинство остатков глюкозамина сульфатировано по аминогруппе и группе ОН в положении 6; небольшая часть аминогрупп м. б. ацетилирована, а О-сульфатные группы могут отсутствовать или занимать положение 3. Звенья уроновой к-ты представляют собой остаткиL-идуроновой к-ты (гл. обр. в виде 2-сульфата) или эпимерные по С 5 остатки-D-глюкуроновой к-ты. Биол. активность гепарина обусловлена его углеводными цепями; при получении мед. препарата гепарина осуществляется их отщепление от белковой части молекулы. Выделенный поли-сахарид довольно устойчив к кислотному гидролизу, однако в кислой среде легко десульфатируется (в первую очередь у атомов N) и теряет антикоагулянтные св-ва. Механизм действия гепарина обусловлен его способностью специфически связываться с антитромбином III, что резко повышает ингибирующее действие последнего по отношению к тромбину и др. протеазам, участвующим в свертывании крови. Для такого связывания необходима вполне определенная комбинация моносахаридных звеньев на достаточно протяженных участках полисахарида. Активному антикоагулянтному центру соответствует последовательность остатков 2-6, среди к-рых остатки 2, 3 и 4-минорные компоненты молекулы. Гепарин вырабатывается в тканях специализированными (т. наз. тучными) клетками. Препарат гепарина получают из легких и печени рогатого скота в виде Na-соли (мол. м. 17-20 тыс.)-аморфного продукта, легко р-римого в воде. Количеств. определение гепарина основано на измерении биол. активности препарата или смещения р-ров нек-рых красителей (напр., азура А) в присут. гепарина. Препараты гепарина применяют в хирургии для предотвращения свертывания крови при длительных операциях с искусств. кровообращением, для предупреждения послеоперационных тромбозов, лечения инфарктов миокарда и атеросклероза и др. === Исп. литература для статьи «ГЕПАРИН»: Джинлоз Р. В., Гепарин, в кн.: Методы химии углеводов, пер. с англ., М., 1967, с. 364-37; Heparin. New biochemical and medical aspects, ed. by I. Witt, B.-N. Y., 1983. А. И. Усов. Страница «ГЕПАРИН» подготовлена по материалам химической энциклопедии. Еще по теме:

Гепарин

Гепарин

Историческая справка. В 1916 г. студенту-медику Маклейну, изучавшему природу растворимых в эфире прокоагулянтов, посчастливилось открыть фосфолипидный антикоагулянт. Вскоре после этого Говелл, в чьей лаборатории работал Маклейн, открыл водорастворимый гликозаминогликан, названный из-за высокого содержания в печени гепарином (Jaques, 1978). Успешное предотвращение гепарином свертывания in vitro привело позднее к его использованию для лечения венозных тромбозов.

Химические свойства и механизм действия

Гепарин — гликозаминогликан, содержащийся в гранулах тучных клеток. В ходе его синтеза из различных УДФ-сахаров образуется полимер, состоящий из чередующихся остатков D-глюкуроновой кислоты и N-ацетил-глюкозамина (Bourin and Lindahl, 1993). Примерно 10— 15 таких гликозаминогликановых цепей (по 200—300 моносахаридов каждая) присоединяются к белковой части молекулы, образуя протеогликан с молекулярной массой 750 000—1 000 000. Затем происходит модификация гликозаминогликановых цепей: N-деацетилирование и N-cyльфатирование остатков глюкозамина, эпимеризация D-глюкуроновой кислоты в L-идуроновую, О-сульфатирование остатков этих кислот в положении 2, О-сульфатирование остатков глюкозамина в положениях 3 и 6 (рис. 55.2). Так как эти реакции затрагивают не все моносахариды, структура получающихся молекул весьма разнообразна. Гликозаминогликановые цепи гепарина, перенесенного в гранулы тучных клеток, в течение нескольких часов расщепляются p-глюкуронидазой на фрагменты с молекулярной массой 5000—30 000 (в среднем около 12 000, то есть 40 моносахаридов).

Родственные гликозаминогликаны

Гепарансульфат присутствует на клеточной мембране большинства эукариотических клеток и во внеклеточном матриксе. Он синтезируется из тех же повторяющихся последовательностей дисахаридов, что и гепарин (D-глюкуроновая кислота и N-ацетилглюкозамин), но подвергается меньшей модификации и поэтому содержит больше D-глюкуроновой кислоты и N-ацетилглюкозамина и меньше сульфатных групп. Гепарансульфат также обладает антикоагулянтными свойствами in vitro, но в значительно больших концентрациях.

Дерматансульфат представляет собой полимер L-идуроновой кислоты и N-ацетилгалактозамина с различной степенью О-сульфатирования L-идуроновой кислоты в положении 2 и га-лактозамина в положениях 4 и 6. Как и гепарансульфат, дерматансульфат присутствует на клеточной мембране и во внеклеточном матриксе и обладает антикоагулянтными свойствами in vitro.

Источники

Гепарин обычно получают из бычьих легких или слизистой свиного кишечника. Такие препараты могут содержать небольшую примесь других гликозаминогликанов. Хотя состав гепаринов различного производства несколько отличен, их биологическая активность примерно одинакова (около 150 ед/мг). За 1 ед принимается количество гепарина, предотвращающее свертывание 1 мл цитратной овечьей плазмы в течение часа после добавления 0,2 мл 1% СаС12.

Низкомолекулярные гепарины с молекулярной массой 1000— 10 000 (в среднем 4500, то есть 15 моносахаридов) получают из обычного препарата путем гельфильтрации, преципитации этанолом или частичной деполимеризации с помощью азотистой кислоты и других реагентов. Низкомолекулярные гепарины отличаются от обычного и друг от друга фармакокинетическими свойствами и механизмом действия (см. ниже). Их активность обычно определяют по ингибированию фактора Ха.

Физиологическая роль

Гепарин содержится в тканях внутри тучных клеток. По-видимому, он нужен для хранения внутри гранул этих клеток гистамина и некоторых протеаз (Humphries et al., 1999; Forsberg et al., 1999). После выхода из тучных клеток гепарин быстро захватывается и разрушается макрофагами. У здоровых людей в плазме его выявить не удается. Однако у больных системным мастоцитозом при массивной дегрануляции тучных клеток иногда наблюдается небольшое удлинение АЧТВ, предположительно связанное с выбросом гепарина в кровоток.

Молекулы гепарансульфата на поверхности эндотелиальных клеток и во внеклеточном матриксе субэндотелиального слоя взаимодействуют с антитромбином III, препятствуя тромбообразованию. При злокачественных новообразованиях иногда наблюдается кровоточивость, вызванная попаданием гепарансульфата или дерматансульфата в кровоток (вероятно, при распаде опухоли).

Механизм действия

В 1939 г. Бринкхаус и сотр. обнаружили, что антикоагулянтное действие гепарина опосредуется одним из компонентов плазмы, и назвали его кофактором гепарина. Тридцатью годами позже выяснилось, что им является антитромбин III — белок плазмы, который быстро инактивирует тромбин в присутствии гепарина (Olson and Bjork, 1992). Антитромбин III представляет собой гликозилированный одноцепочечный полипептид с молекулярной массой около 58 000, гомологичный семейству серпинов (спиновых яротеаз ингибиторов), в частности агантитрипсину. Антитромбин III синтезируется в печени, его сывороточная концентрация составляет 2,6 мкмоль/л. Он активен против факторов внутреннего и общего механизмов свертывания (в частности, 1Ха, Ха и тромбина), но слабо действует на фактор Vila. Механизм ингибирующего действия антитромбина III следующий. Перечисленные факторы свертывания, как уже говорилось, являются протеазами. Антитромбин III выступает в роли их субстрата: активные факторы свертывания атакуют определенную пептидную связь между аргинином и серином в реактивном центре его молекулы. Однако расщепления этой связи не происходит, и образуется устойчивый комплекс из фактора свертывания и антитромбина III в эквимолярном соотношении. В результате фактор свертывания теряет протеолитическую активность.

Гепарин ускоряет взаимодействие антитромбина III с тромбином более чем в 1000 раз благодаря тому, что служит матрицей, связывающей оба белка. Связывание с гепарином изменяет также конформацию антитромбина III, делая его реактивный центр более доступным для тромбина (Jin et al., 1997). После образования комплекса тромбин—антитромбин III молекула гепарина высвобождается. Участок молекулы гепарина, отвечающий за связывание с антитромбином III, представляет собой пентасахаридную последовательность, содержащую остаток глюкозамина, О-сульфатированный в положении 3 (рис. 55.2). Эта структура обнаруживается примерно в 30% молекул гепарина и, реже, в гепарансульфате. Другие гликозаминогликаны (дерматансульфат, хондрои-тинсульфаты) лишены этой структуры и не способны активировать антитромбин III. Гепарины с молекулярной массой менее 5400 (содержащие меньше 18 моносахаридов) не могут связывать одновременно антитромбин III и тромбин и потому не ускоряют инактивацию последнего. В то же время показанный на рис. 55.2 пентасахарид катализирует ингибирование антитромбином III фактора Ха (видимо, для этого достаточно только конформа-ционных изменений антитромбина III). Именно этим объясняется антикоагулянтное действие низкомолекулярных гепаринов, большинство молекул которых слишком коротки, чтобы связывать тромбин.

Антитромбин III быстро (Т1/2 Рисунок 55.2. Антитромбинсвязываюший участок молекулы гепарина.

Таким образом, гепарин ускоряет инактивацию фактора Ха и «юмбина лишь после их освобождения из мест связывания. Тромбоцитарный фактор 4, высвобождающийся из а-гранул при агрегации тромбоцитов, препятствует связыванию антитромбина III с гепарином и гепарансульфатом, способствуя образованию тромба в месте свертывания.

При концентрации гепарина или дерматансульфата выше 5 ед/мл их ингибирующее действие на тромбин опосредовано преимущественно кофактором гепарина П. Гепарин стимулирует также подавление активности тромбина антиактиватором плазминогена 1, ингибитором протеина С и протеазой нексин-1 и активности фактора Ха ингибитором внешнего механизма свертывания. Концентрации четырех последних ингибиторов в плазме в 100 с лишним раз меньше, чем концентрация антитромбина III. В/в введение гепарина повышает концентрацию ингибитора внешнего механизма свертывания в несколько раз (возможно, вызывая его высвобождение из мест связывания на эндотелии).

Другие свойства гепарина

Высокие дозы гепарина могут удлинять время кровотечения, нарушая агрегацию тромбоцитов. Не ясно, велик ли вклад антиагрегантного действия гепарина в вызываемую им кровоточивость. Гепарин просветляет хилезную плазму, вызывая выход в кровоток липопротеидлипазы, которая расщепляет триглицериды на жирные кислоты и глицерин. Этот феномен наблюдается даже при низких концентрациях гепарина, недостаточных для проявления антикоагулянтного действия. После отмены препарата возможна рикошетная гипер-липопротеидемия.

Гепарин подавляет рост многих клеток в культуре, в том числе эндотелиальных и гладкомышечных клеток сосудов, а также мезангиальных клеток почек. В опытах на животных он препятствовал пролиферации гладкомышечных клеток сосудов после повреждения эндотелия сонных артерий. Это действие гепарина никак не связано с его антикоагулянтной активностью (Wright et al., 1989).

Кислый и основный факторы роста фибробластов обладают высоким сродством к гепарину. Эти факторы стимулируют рост гладкомышечных, эндотелиальных и других мезенхимных клеток, а также ангиогенез. Сам гепарин подавляет рост эндотелиальных клеток капилляров, но в то же время потенцирует действие кислого фактора роста фибробластов на эти клетки (Sudhal-teretal., 1989). Это действие зависит не от его антикоагулянтной активности, а от размера и степени сульфатирования молекул гепарина. Гепарансульфат на поверхности мезенхимных клеток служит низкоаффинным участком связывания для основного фактора роста фибробластов, а во внеклеточном матриксе стабилизирует этот фактор и выступает в качестве депо, из которого основный фактор роста фибробластов высвобождается под действием гепаринсульфатлиазы или избытка гепарина. Кроме того, он, как и гепарин, необходим для проявления биологической активности основного фактора роста фибробластов, способствуя его связыванию с высокоаффинным рецептором с собственной тирозинкиназной активностью (Yayon et al., 1991).

Применение

Гепарин начинает действовать быстро, что позволяет использовать его при венозных тромбозах и ТЭЛА. Длительность лечения обычно составляет 4—5 сут. Сразу назначают и непрямые антикоагулянты внутрь, которые к моменту отмены гепарина начинают действовать в полную силу (см. ниже). При тромбозах и эмболиях, рецидивирующих на фоне обычного лечения непрямыми антикоагулянтами (например, при синдроме Труссо), проводят длительную гепаринотерапию. Гепарин применяют также: при нестабильной стенокардии и инфаркте миокарда; при баллонной коронарной ангиопластике и установке стента; при операциях, требующих искусственного кровообращения; у некоторых больных с ДВС-синдромом. Низкие дозы гепарина успешно предотвращают венозные тромбозы и ТЭЛА у больных из группы риска (например, после операций на костях и суставах). Недавно были разработаны подробные рекомендации по применению гепарина (Proceedings of the American College of Chest Physicians 5th Consensus Conference on Antithrombotic Therapy, 1998).

Первым утвержденным ФДА показанием к применению низкомолекулярных гепаринов стала профилактика венозных тромбозов и ТЭЛА. Недавно была показана их эффективность при венозных тромбозах, ТЭЛА и нестабильной стенокардии (Hirsh et al., 1998а). Главное их преимущество перед обычным гепарином — более предсказуемая фармакокинетика, позволяющая назначать их п/к без лабораторного контроля (см. ниже). Это дает возможность лечить многих больных на дому. Кроме того, лечение низкомолекулярными гепаринами реже осложняется гепариновой тромбоцитопенией и, по-видимому, остеопорозом и кровоточивостью.

В отличие от варфарина гепарин не проходит через плаценту и не вызывает пороков развития, что позволяет назначать его беременным. Гепарин не повышает перинатальную смертность и риск преждевременных родов (Ginsberg et al., 1989а, b). Для уменьшения риска послеродового кровотечения гепарин желательно отменять за сутки до родов. Вопрос об использовании низкомолекулярных гепаринов у беременных изучен недостаточно.

Фармакокинетика

Гепарин не всасывается из ЖКТ, и поэтому его вводят п/к или путем в/в инфузии. При в/в введении препарат начинает действовать немедленно. Напротив, при п/к введении его биодоступность может сильно различаться, а действие проявляется лишь через 1—2 ч. Биодоступность низкомолекулярных гепаринов примерно одинакова.

Т1/2 гепарина зависит от дозы. При в/в введении в дозе 100, 400 и 800 ед/кг его антикоагулянтная активность уменьшается наполовину соответственно за 1, 2,5 и 5 ч (Приложение II). Разрушение гепарина в основном идет в макрофагах; небольшое количество препарата выводится в неизмененном виде с мочой. Т1/2 гепарина может несколько укорачиваться при ТЭЛА и удлиняться в терминальных стадиях цирроза печени и ХПН. У низкомолекулярных гепаринов Т1/2 несколько больше.

Дозы и лабораторный контроль

Стандартные дозы гепарина обычно вводят путем в/в инфузии. Лечение венозных тромбозов и ТЭЛА начинают с введения 5000 ед гепарина струйно с последующей инфузией со скоростью 1200—1600 ед/ч. Контроль за лечением проводят, определяя АЧТВ. Терапевтической дозой гепарина считается доза, соответствующая концентрации гепарина в плазме 0,3—0,7 ед/мл, определенной по анти-Ха-активности (Hirsh et al., 1998а). Значения АЧТВ, соответствующие этим концентрациям гепарина, зависят от используемого оборудования и реагентов. Обычно считают достаточным удлинение АЧТВ в 1,7—2,5 раза, но некоторые наборы для определения АЧТВ завышают этот показатель, следствием чего становится назначение недостаточных доз гепарина. Введение недостаточных доз в первые сутки повышает риск повторных тромбозов и эмболий. АЧТВ определяют до начала лечения и затем каждые 6 ч; по этим данным проводится коррекция дозы препарата с помощью номограмм (Raschke et al., 1993). Когда подбор дозы завершен, контроль можно проводить 1 раз в сутки.

Профилактика свертывания крови в условиях искусственного кровообращения требует очень больших доз гепарина. АЧТВ при этом удлиняется настолько, что становится неинформативным, поэтому для контроля зале-чением применяют другие тесты (например, активированное время свертывания).

При необходимости длительного лечения антикоагулянтами в ситуации, когда варфарин противопоказан (например, при беременности), гепарин можно вводить п/к. При суточной дозе около 35 ООО ед (в 2—3 приема) АЧТВ, определяемое в промежутке между введениями, удлиняется обычно в 1,5 раза. После подбора дозы дальнейший контроль обычно не требуется.

Малые дозы гепарина профилактически назначают больным со склонностью к тромбозам глубоких вен и ТЭЛА. Рекомендуемый режим введения: по 5000 ед п/к 2—3 раза в сутки. Так как АЧТВ при этом не удлиняется, лабораторный контроль не нужен.

Низкомолекулярные гепарины (эноксапарин, далте-парин, ардепарин, надропарин, ревипарин, тинзапарин; в США сегодня применяют только первые три) весьма различны по составу. Сопоставимая анти-Ха-активность двух каких-либо препаратов еще не гарантирует их одинакового антитромботического действия. Низкомолекулярные гепарины вводят п/к 1—2 раза в сутки. Так как они почти не влияют на показатели свертываемости крови, лабораторный контроль обычно не нужен. В терминальной стадии ХПН Т,/2 низкомолекулярных гепаринов удлиняется, что требует контроля анти-Ха-активности. Особые указания по применению конкретных препаратов можно найти в прилагающихся к ним инструкциях.

Резистентность к гепарину

Дозы гепарина, необходимые для удлинения АЧТВ, зависят от содержания в плазме гепаринсвязываюших белков (например, богатого гистидином гликопротеида, витронектина и тромбоцитарного фактора 4), которые конкурентно ингибируют взаимодействие гепарина с антитромбином Ill. Иногда даже очень большие дозы гепарина (более 50 ООО ед/сут) не удлиняют АЧТВ. При этом концентрация гепарина в плазме, измеренная другими методами (например, с помощью титрования протамина сульфатом или по анти-Ха-активности), формально остается терапевтической. У некоторых из таких бальных АЧТВ исходно резко укорочено из-за высокой концентрации фактора VIII, и у них может не быть истинной резистентности к гепарину. У других больных (например, при массивной ТЭЛА) усилена элиминация препарата. Больные с наследственным дефицитом антитромбина III обычно хорошо отвечают на гепаринотерапию, так как концентрация антитромбина III у них составляет 40—60% нормы. Однако при приобретенном дефиците с концентрацией антитромбина III ниже 25% нормы (при циррозе печени, нефротическом синдроме, ЛВС-синдроме) эффекта может не быть даже при введении больших доз гепарина.

Побочные эффекты

Кровоточивость

Главные осложнения гепаринотерапии — геморрагические. Тяжелые кровотечения отмечались различными исследователями у 1— 33%больных; водном исследовании, включавшем 647 больных, было отмечено 3 смертельных исхода (Levine and Hirsh, 1986). В недавних исследованиях у больных ТЭЛА тяжелая кровоточивость отмечалась менее чем у 3% больных, получавших гепарин в/в (Levine et al., 1998). Сопоставимые данные получены при лечении ТЭЛА низкомолекулярными гепаринами. В целом риск кровоточивости возрастает с увеличением суточной дозы и АЧТВ, но корреляция между этими показателями слабая, и кровотечения могут отмечаться даже при терапевтических значениях АЧТВ. Обычно они вызваны сопутствующей патологией, например недавними операциями, травмами, язвенной болезнью или тромбоцитопатиями.

Антикоагулянтное действие гепарина прекращается через несколько часов после отмены препарата. При нетяжелой кровоточивости обычно нет необходимости в назначении антидота гепарина. При угрожающих жизни кровотечениях действие гепарина можно быстро остановить медленной инфузией протамина сульфата — смеси основных полипептидов, получаемой из спермы лосося. Протамин прочно связывается с гепарином, нейтрализуя его антикоагулянтное действие. Он связывается также с тромбоцитами, фибриногеном и другими белками плазмы и может сам по себе вызвать кровоточивость. Поэтому следует вводить лишь минимальную дозу протамина сульфата, обеспечивающую нейтрализацию гепарина. Эта доза обычно составляет 1 мг на каждые 100 ед оставшегося в организме гепарина, ее вводят в/в медленно (до 50 мгза 10 мин).

Протамина сульфат используют обычно для устранения действия гепарина после операций на сердце и сосудах. Анафилактические реакции возникают примерно у 1% больных сахарным диабетом, получавших протамин-содержащие инсулины (инсулин NPH или протамин-цинк-инсулин), но встречаются и у других больных. Реже наблюдается реакция в виде спазма легочных сосудов, правожелудочковой недостаточности, артериальной гипотонии и преходящей нейтропении.

Гепариновая тромбоцитопения

Этот диагноз ставят при уменьшении числа тромбоцитов ниже 150 000 мкл~’ или на 50% исходного уровня. Она возникает примерно у 3% больных после 5—10 сут лечения обычным гепарином (Warkentin, 1999). Низкомолекулярные гепарины реже вызывают тромбоцитопению. У трети больных с этим осложнением развиваются тяжелые тромбозы (иногда угрожающие жизни или требующие ампутации конечностей), которые могут предшествовать тромбоцитопении. Наиболее часты венозные тромбозы и ТЭЛА, но возможны и тромбозы периферических артерий, инфаркт миокарда, инсульт. Гепариновая тромбоцитопения может сопровождаться двусторонними некрозами надпочечников, кожными поражениями в местах инъекций и различными системными реакциями. Причиной этих осложнений считается выработка антител класса IgG к комплексу гепарина с фактором тромбоцитов 4 (реже с другими хемокинами). Эти комплексы связываются с Fcyl 1а-рецепторами тромбоцитов, вызывая агрегацию тромбоцитов, выброс еше большего количества фактора тромбоцитов 4 и образование тромбина. Кроме того, антитела могут повреждать сосудистую стенку, связываясь с комплексом фактора тромбоцитов 4 и гепарансул ьфата на поверхности эндотелия.

Появление тромбоцитопении или других упомянутых выше осложнений после 5 сут гепаринотерапии или позднее (независимо от дозы или пути введения) требует немедленной отмены препарата. У больных, получавших гепарин в предыдущие 3—4 мес, из-за оставшихся антител гепариновая тромбоцитопения может развиться быстрее. Диагноз можно подтвердить выявлением антител к комплексу гепарина с фактором тромбоцитов 4, а также исследованием гепарин-зависимой активации тромбоцитов. Так как после отмены препарата могут возникнуть тромбозы (Wallis et al., 1999; Warkentin, 1999), при гепариновой тромбоцитопении назначают другие антикоагулянты — лепирудин или данапароид (см. ниже). Низкомолекулярные гепарины в таких случаях применять нельзя, так как они зачастую перекрестно реагируют с антителами к обычному гепарину. Варфарин у больных париновой тромбоцитопенией может вызвать влажную гангрену (Warkentin et al., 1997) или множественные некрозы кожи (Warkentin et al., 1999), его можно назначать лишь после устранения тромбоцитопении и проведения лечения другими антикоагулянтами.

Другие осложнения

У больных, получающих гепарин в/в ри п/к, зачастую несколько повышается активность аминотрансфераз при нормальном уровне билирубина и нормальной активности щелочной фосфатазы. Длительное лечение терапевтическими дозами гепарина (более 20000 ед/сут на протяжении, например, 3—6 мес) иногда, хотя и редко, вызывает остеопороз с компрессионными переломами позвонков. Гепарин даже в небольших дозах ингибирует синтез альдостерона в надпочечниках и изредка вызывает гиперкалиемию. Аллергические реакции на гепарин (исключая тромбоцитопению) редки.

Читайте также

Гепариновая мазь — Википедия

Материал из Википедии — свободной энциклопедии

Гепари́новая мазь — (лат. Unguentum Heparini) лекарственное средство содержащее гепарин натрий или гепароид (гепариноид). В ряде случаев вводят вспомогательные вещества (Бензокаин + Бензоникотиновая кислота (Heparin sodium + Benzocaine + Benzonicotinic acid) и др.).

Антикоагулянт прямой для местного применения.

Гепарин натрий + Бензокаин + Бензоникотиновая кислота.

Мазь для наружного применения.

Комбинированный препарат для наружного применения, действие которого обусловлено свойствами входящих в его состав компонентов. Антикоагулянт прямого действия. Постепенно высвобождающийся из мази гепарин натрий уменьшает воспалительный процесс и оказывает антитромботическое действие. Способствует рассасыванию уже имеющихся и препятствует образованию новых тромбов. Блокирует синтез тромбина, уменьшает агрегацию тромбоцитов. Угнетает активность гиалуронидазы, активирует фибринолитические свойства крови. Бензиловый эфир никотиновой кислоты расширяет поверхностные сосуды, способствуя всасыванию гепарина. Местный анестетик бензокаин уменьшает выраженность болевых ощущений. При нанесении на кожу оказывает местное анальгезирующее действие.

Тромбофлебит поверхностных вен (профилактика и лечение), постинъекционный и постинфузионный флебит, наружный геморрой, воспаление послеродовых геморроидальных узлов, трофические язвы голени, слоновость, поверхностный перифлебит, лимфангит, поверхностный мастит, локализованные инфильтраты и отеки, травмы и ушибы (в том числе мышечной ткани, сухожилий, суставов), подкожная гематома.

Гиперчувствительность, язвенно-некротические процессы, нарушение целостности кожных покровов. С осторожностью. Тромбоцитопения, повышенная кровоточивость.

При наличии на коже открытых ран или ссадин возможно усиление кровотечения.

Гиперемия кожи, аллергические реакции.

Наружно. Мазь наносят тонким слоем на область поражения (из расчета 0,5-1 г на участок диаметром 3-5 см) и осторожно втирают в кожу 2-3 раза в день ежедневно до исчезновения воспалительных явлений, в среднем от 3 до 7 дней. Возможность проведения более длительного курса лечения определяется врачом. При тромбозе наружных геморроидальных узлов применяют ректальные тампоны, мазь наносят на бязевую или полотняную прокладку, которую накладывают непосредственно на тромбированные узлы и фиксируют. Мазь следует применять ежедневно, до исчезновения симптомов, в среднем 3-14 дней. С этой же целью можно использовать тампон, пропитанный мазью, который вводят в задний проход.

Не следует наносить на открытые раны, при наличии гнойных процессов. Применение мази не рекомендуется при глубоком венозном тромбозе. Использовать с особой осторожностью при повышенной проницаемости сосудов.

Не назначают местно одновременно с НПВП, тетрациклинами, антигистаминными лекарственными средствами.