Сосудисто-тромбоцитарный (первичный) гемостаз. Общая информация

Остановка кровотечения при повреждении стенки сосуда начинается с сосудистотромбоцитарных реакций. Основным звеном первичного гемостаза являются тромбоциты. Плазматическая мембрана тромбоцитов имеет двухслойную структуру, ее продолжением служит открытая канальцевая система, связанная с поверхностью клетки. В этой системе канальцев секретируется содержимое внутритромбоцитарных гранул. Плотные гранулы секретируют низкомолекулярные вещества – ионы кальция, серотонин, АТФ, АДФ. Высокомолекулярные соединения (тромбоцитарные факторы, фактор Виллебранда, ростовые факторы, тромбоглобулины и др.) секретируются α-гранулами. Также тромбоциты секретируют кислые гидролазы, ряд белков и липидов, которые играют важную роль в первичном гемостазе.

Тромбоциты способны к быстрой адгезии почти ко всем известным искусственным и естественным поверхностям: стеклу, в т. ч. и покрытому силиконом, коллагену, эластину, мембране фибробластов и др. В норме тромбоциты циркулируют в крови, не прикрепляясь к эндотелию. При повреждении эндотелиальной выстилки сосудов в тромбоцитах происходят морфологические и метаболические изменения, способствующие адгезии к субэндотелию, агрегации и реакции высвобождения биологически активных веществ.

Вещества, выделяемые тромбоцитами, вызывают разнообразные эффекты: стимулируют спазм сосудов, адгезию и агрегацию тромбоцитов, а также плазменный гемостаз. Тромбоцитарный и другие факторы роста стимулируют миграцию и пролиферацию гладкомышечных клеток и фибробластов, ингибируют миграцию и пролиферацию эндотелиальных клеток. Другие выделяемые кровяными пластинками вещества повышают проницаемость сосудов, связывают гликозаминогликаны, индуцируют хемотаксис лейкоцитов к месту повреждения сосуда.

Одновременно с адгезией происходит образование агрегатов, обусловленное воздействием на тромбоциты биологически активных веществ: АДФ, адреналина, тромбина и др. Регуляторами агрегации тромбоцитов являются концентрация ионов кальция в тромбоцитах и уровень циклических нуклеотидов.

Во взаимодействии тромбоцитов с сосудистой стенкой важная роль принадлежит адгезивным гликопротеинам, которые содержатся в плазме, тромбоцитах и сосудистой стенке. К ним относятся фибриноген, витронектин, фибронектин, фактор Виллебранда и др. Растворимый фибриноген после соединения со специфическими рецепторами на поверхности тромбоцитов и сосудистой стенки подвергается конформационным изменениям и образует вокруг кровяных пластинок плотные аморфные или пластинчатые структуры, которые служат высококонцентрированным суб-стратом для тромбина. Активированные тромбоциты представляют каталитическую поверхность для активации сериновых протеаз коагуляционного каскада и быстрой генерации тромбина. Последний отщепляет от фибриногена фибринопептид, индуцирует дальнейшую многоступенчатую полимеризацию и образование нерастворимого сгустка, который представляет собой трехмерную тромбино-фибриновую сеть с расположенными в узловых ее точках тромбоцитами или их агрегатами. Укрепление фибриновых волокон достигается также образованием ковалентных поперечных связей с помощью фактора XIIIa.

Первичный гемостатический тромб нестабилен и проницаем для жидкой части крови. Одновременно с сосудисто-тромбоцитарным гемостазом включается и коагуляционный (плазменный) гемостаз за счет активации факторов свертывания крови, адсорбированных на поверхности тромбоцитов.

Сосудисто-тромбоцитарный (первичный) гемостаз

Первичный (сосудисто-тромбоцитарный) гемостаз начинается спазмом сосудов и завершается их механической закупоркой агрегатами тромбоцитов через 1–3 минуты. Сосудисто-тромбоцитарный гемостаз включает последовательные процессы:

1. Спазм поврежденных сосудов.

2. Адгезию (приклеивание) тромбоцитов к месту повреждения.

3. Обратимую агрегацию (скучивание) тромбоцитов.

4. Необратимую агрегацию тромбоцитов — «вязкий метаморфоз кровяных пластинок».

5. Ретракцию тромбоцитарного сгустка.

1. Рефлекторный спазм поврежденных сосудов.

После повреждения сосуда внешним разрушающим фактором наступает первичный спазм сосудов. Поэтому в первые секунды часто наблюдается побледнение тканей и отсутствие кровотечения. Первичный спазм обусловлен сокращением гладкомышечных клеток стенки сосудов:

1) под влиянием норадреналина, освободившегося из окончаний иннервирующего сосуд симпатического нерва;

2) как реакция на механическое воздействие травмирующего фактора.

Спазм сосудов усиливается за счет циркулирующих в крови катехоламинов, повышение концентрации которых связано с эмоционально-болевым стрессом, который сопровождает любую травму.

2. Адгезия (приклеивание, прилипание) тромбоцитов к раневой поверхности.

Повреждение сосуда создает условия для контакта тромбоцитов с субэндотелием, коллагеном, соединительной тканью. Травмированный участок становится положительно заряжен (+), а тромбоциты имеют отрицательный электрический заряд (-). С участием рецепторов они прикрепляются к фактору Виллебранта, коллагену, фибронектину в зоне повреждения сосуда.

Белок плазмы и тромбоцитов — фактор Виллебранта (FW) имеет активные центры, которые связываются с активизированными тромбоцитами и коллагеном. Таким образом, тромбоциты связываются между собой и с участком поврежденной сосудистой стенки — происходит процесс адгезии.

В процессе адгезии тромбоцит истончается, появляются шиповидные отростки.

3. Накопление и агрегация (скучивание, образование конгломерата) тромбоцитов у места повреждения.

Процесс адгезии (приклеивания) тромбоцитов к месту повреждения сопровождается образованием их агрегатов.

Стимуляторами данного процесса являются АДФ, адреналин, АТФ, Са

++, тромбопластин, освобождающиеся из тромбоцитов и эритроцитов, и АДФ, фактор Виллебранта, коллаген, высвобождающиеся из клеток тканей поврежденного сосуда. В результате образуется рыхлая тромбоцитарная пробка. Агрегация тромбоцитов вначале носит обратимый характер, (тромбоциты могут выйти из агрегатов), а под влиянием ее ингибиторов (простациклина, простагландинов) тромбоциты переходят в неактивное состояние.

4. Необратимая агрегация тромбоцитов.

Тромбоциты сливаются в единую массу, образуя пробку, непроницаемую для плазмы крови.

Необратимая агрегация тромбоцитов протекает под влиянием тромбина, который образуется под действием тканевого тромбопластина. Тромбин вызывает фосфорилирование внутриклеточных белков в тромбоците и высвобождение ионов кальция. В результате активации фосфолипазы А₂ катализируется образование арахидоновой кислоты. Под влиянием циклооксигеназы образуются простагландины G

2 и H₂ и тромбоксан А₂. Эти соединения инициируют необратимую агрегацию, увеличивают распад тромбоцитов и выделение биологически активных веществ.

Возникает вторичный спазм сосудов, который связан с активацией тромбоцитов. Разрушение гранул тромбоцитов сопровождается выделением вазоконстрикторных веществ: серотонина, адреналина, тромбоксана А₂. Сокращение стенки сосуда уменьшает его просвет, что снижает объем кровопотери и снижает кровяное давление в месте повреждения. Снижение кровяного давления уменьшает вероятность вымывания тромбоцитарной пробки.

Выделяющийся тромбоцитарный тромбопластин запускает механизм коагуляционного гемостаза. Образуется небольшое количество нитей фибрина.

5. Ретракция тромбоцитарного тромба.

Под влиянием сократительного белка тромбоцитов — тромбостенина наступает ретракция (сокращение) сгустка, тромбоциты приближаются друг к другу, тромбоцитарная пробка уплотняется.

Фибриновые нити уплотняют кровяной сгусток. Стабилизация тромба обеспечивается фибринстабизирующим фактором (F9). Это приводит к остановке кровотечения.

Важными регуляторами адгезии и агрегации тромбоцитов является соотношение в крови концентрации простагландина I₂ (простациклина) и тромбоксана А₂. В норме действие простациклина преобладает над эффектом тромбоксана и в сосудистом русле не идет процесс взаимодействия тромбоцитов. В месте повреждения сосудистой стенки увеличивается синтез простациклина, что приводит к образованию тромбоцитарной пробки.

В мелких сосудах остановка кровотечения происходит в основном за счет первичного, сосудисто-тромбоцитарного (микроциркуляторного) гемостаза.

В крупных сосудах, в которых имеется высокое кровяное давление, образуется более прочный тромб в результате включения еще одного механизма — коагуляционного или вторичного гемостаза.

Сосудисто-тромбоцитарный и коагуляционный гемостаз (первичный): что это такое, функции

Защитная функция крови заключается в ее способности к свертыванию. Благодаря этому процессу, происходит локальная остановка кровотечения с целью сохранения полноценного функционирования кровеносной системы. Так сосудисто-тромбоцитарный гемостаз обеспечивает полную остановку кровотечения из сосудов мелкого диаметра, которые имеют низкое артериальное давление. Однако при повреждении артерий и вен данного механизма недостаточно для остановки кровотечения, так как он является первичным гемостазом, выступающим основной для формирования всех фаз гемостаза. Какие же механизмы включаются для ликвидации кровотечения, и как осуществляется их регуляция?

Роль первичного гемостаза в процессе свертывания крови

Стенки кровеносных сосудов не только поддерживают постоянство гемостаза, но и обеспечивают жидкое состояние крови. Одним из важных условий сохранения крови в жидком состоянии является возможность эндотелия не пропускать тромбоциты. При нарушении целостности кровеносных сосудов происходит активация тромбоцитов, они увеличиваются в размерах и приобретают дополнительные отростки, чтобы закрыть место повреждения.

В структуре тромбоцита содержится большое количество веществ, участвующих в остановке кровотечения

Первичный гемостаз состоит из двух основных компонентов:

• Сосудистый. Повреждение сосудов вызывает их спазм, что служит быстрой первичной реакцией системы кровообращения. Сужение просвета сосудов возникает как ответная реакция на боль при повреждении, которую обеспечивают гормоны надпочечников. Однако за счет спазма невозможно ликвидировать кровотечение, которое продолжается 2–3 минуты.
• Тромбоцитарный. Динамические превращения тромбоцитов происходят в несколько этапов, в результате чего происходит их разрушение с дальнейшим включением факторов свертываемости крови.

Благодаря двум компонентам первичного гемостаза, на месте повреждения формируется рыхлая тромбоцитарная пробка, препятствующая появлению кровотечения.

При сближении большого количества тромбоцитов формируется белый тромб, стягивающий раневую поверхность поврежденного сосуда

При возникновении кровотечения в области микроциркуляции первичный сосудисто-тромбоцитарный гемостаз способен в полной мере остановить кровопотерю. Однако сформировавшаяся тромбоцитарная пробка без последующего образования фибрина в сосудах большего диаметра способна лишь временно остановить кровотечение, но не исключено его последующее возобновление.

Функции тромбоцитов в тромбоцитарно-сосудистом гемостазе

Тромбоциты являются важным звеном, обеспечивающим весь процесс ликвидации кровотечения. Для полноценного функционирования первичного звена гемостаза в кровотоке должны присутствовать структурно целостные клетки.

Процесс налипания тромбоцитов в очаге повреждения

Роль кровяных клеток в гемостазе определяется их действием в кровотоке:

• Ангиотрофическое. Обеспечивают нормальную функциональную способность и проницаемость стенок кровеносных сосудов.
• Репарационное. В местах повреждения микрососудов активируется ростовой фактор, стимулирующий образование коллагеновых волокон.
• Ангиоспастическое. Поддерживают спазм микрососудов путем выработки активных веществ.
• Коагуломодулирующие. Регулирование процессов свертывания крови.
• Ретрактильное. Уплотнение образовавшегося тромба.
• Адгезивно-агрегационное. Прилипание клеток к поверхности поврежденных сосудов.

Замедление или остановка кровотечения происходит в результате формирование тромба небольшого диаметра, однако он не может вернуться в кровоток, вызвав полную закупорку сосуда.

Механизм первичного гемостаза

Механизм первичного гемостаза заключается в образовании тромбоцитного сгустка на месте поврежденного сосуда. Данный процесс необходим для остановки кровотечения и для дальнейшего заживления поврежденных участков.

Фазы первичного гемостаза

В механизме выделяют следующие этапы сосудисто-тромбоцитарного гемостаза:

1. Повреждение внутренней оболочки сосуда и его спазм (процесс обусловлен рефлекторным спазмом сосуда вследствие сократительных движений клеток кровеносных сосудов).
2. Склеивание тромбоцитов в участке повреждения (под силой действия электростатического притяжения происходит адгезия тромбоцитов с участием специфического белка).
3. Активирование тромбоцитов и повторный спазм сосудов (активирование вызывает тромбин в процессе метаболических реакций мембран кровяных клеток, из которых высвобождаются вазоактивные компоненты, провоцирующие повторный спазм).
4. Агрегация тромбоцитов (происходит слипание тромбоцитов и коллагена, этот процесс стимулируют вещества, вырабатываемые поврежденным кровеносным сосудом и гормонами, усиливающими его спазм).
5. Формирование гемостатической пробки (вследствие слипания кровяных клеток образуется временная гемостатическая пробка, перекрывающая дефект сосуда, после чего включается вторичный гемостаз с образованием тромба).

В механизме сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза кровяные тела выступают в роли поверхности, на которой формируется тромб.

Нарушение функционирования первичного гемостаза

В большинстве случаев патология, связанная с нарушением в работе сосудисто-тромбоцитарного гемостаза, вызвана изменениями в синтезе одного из рецепторов, расположенного на поверхности тромбоцитарной мембраны.

Врожденные формы пониженной свертываемости крови развиваются вследствие нарушенного процесса адгезии тромбоцитов

Наиболее распространенные заболевания, связанные с нарушением данной системы:

• Синдром Бернара-Сулье. Наследственная геморрагическая дистрофия тромбоцитов, когда на мембране отсутствуют рецепторы, необходимые для присоединения фактора Виллебранда.
• Тромбастения Гланцмана-Негли. На поверхности тромбоцитов отсутствует специальный белок, что приводит к невозможности клеток контактировать между собой, вследствие чего они не стягивают место дефекта.

Синдром Ослера

Врожденное генетическое заболевание сопровождается разрушением сосудистой стенки в результате сниженного количества коллагена в организм, что приводит к уменьшению адгезии тромбоцитов. Болезнь проявляется образованием на коже и слизистых оболочках ангиоэктазий после перенесенной механической травмы.

Заболевание Ослера сопровождается кровоизлияниями, по характеру схожими с гематомой

Макроцитарная тромбоцитодистрофия

Наследственная патология, которая заключается в отсутствии рецептов к гликопротеину плазмы крови, из-за чего поверхности кровяных клеток не взаимодействуют между собой. В клинической картине наблюдаются кровотечения из пищеварительного тракта, кровоточивость, образование гематом при незначительных механических повреждениях.

Заболевание Гланцмана

Генетическое нарушение развивается на фоне функционального расстройства тромбоцита. Причиной патологии является отсутствие рецепторов на мембране к фибриногену.

Характеристика клинической картины:

• Повышенная проницаемость сосудистой стенки, из-за чего наблюдаются частые кровотечения.
• Значительно удлиняется время кровотечения.
• Появление петехий в местах повреждений.

У новорожденных нарушение первичного звена гемостаза развивается на фоне несовместимости матери и ребенка по тромбоцитарному антигену или рождение детей от женщины, страдающей системными заболеваниями, и после проведенной спленэктомии.

Методы оценки функции тромбоцитов

Оценка первичного гемостаза заключается в определении следующих диагностических методов:

• Манжетная проба. Позволяет выявить степень ломкости сосудов. Путем дозированного повышения венозного давления на поверхности предплечья образуются петехии в количестве не более 10.
• Метод Айви. Позволяет оценить время свертываемости крови. Кожу верхней трети предплечья прокалывают, в норме кровь сворачивается в течение 5–8 минут.
• Проба Дьюка. Определение скорости свертывания крови при помощи прокола мочки уха, в норме – 2–4 минуты.
• Агрегация тромбоцитов. Оценка начальной стадии формирования тромба.
• Фотоэлектроколориметрия с применением агрегометра. Определяет уровень фактора Виллебранда в плазме.
• Степень ретракции кровяного сгустка.

Методы исследования свойств и структуры тромбоцитов позволяют уточнить характер патологии

Сниженное количество тромбоцитов в крови приводит к неполноценному функционированию эндотелия, вследствие чего повышается ломкость капилляров. Параллельно происходит нарушение адгезивной и агрегационной функции тромбоцитов, что способствует усилению и удлинению времени кровотечения при повреждении сосудов.

Повышенный уровень тромбоцитов и увеличение их вязкости приводит к развитию тромбоза, инфаркта миокарда, ишемии и облитерирующим болезням сосудов конечностей.

Первичное звено гемостаза является важным этапом в остановке кровотечения. Так, при травмах микрососудов компенсаторный механизм включается в первые секунды и продолжается до полной остановки кровопотери. Однако нарушение функций тромбоцитов приводит к дисбалансу в организме, что выявляется различными патологическими состояниями.

СОСУДИСТО-ТРОМБОЦИТАРНЫЙ ГЕМОСТАЗ

⇐ ПредыдущаяСтр 13 из 17Следующая ⇒

Сосудисто-тромбоцитарный гемостаз обеспечивает остановку кровотечения в микроциркуляторных сосудах, диаметр которых не превышает 100 мкм. В первичном гемостазе участвуют два компонента:

1 сосудистый. При повреждении сосуда наступает их спазм это самая быстрая первичная реакция системы гемостаза. Спазм вызывают адреналин и норадреналин, выбрасываемые из надпочечников в ответ на боль при травме. Серотонин, адреналин, тромбоксан, которые освобождаются из тромбоцитов в месте повреждения сосуда, также оказывают прессорное действие. Основное назначение спазма сосудов защитное, уменьшение кровопотери. Спазм сосудов, длящийся 2-3 минуты, не способен остановить кровотечение. Для этого необходимо подкрепление сосудистого компонента тромбоцитарным.

2 тромбоцитарный компонент. Включает ряд последовательных изменений тромбоцитов динамических превращений, состоящих из 4 этапов.

 

1 этап адгезия (прилипание). Уже в первые секунды после травмы тромбоциты прилипают к краям поврежденного эндотелия и коллагеновым волокнам. Адгезия обусловлена электростатическим притяжением разноименнозаряженных тромбоцитов и коллагеновых волокон. Тромбоциты заряжены отрицательно (в норме 10-20 мв). Такой же заряд сосудистой стенки. При её повреждении обнажаются коллагеновые волокна базальной мембраны, которые несут /+ / заряд за счет NН-групп. Поэтому тромбоциты прилипают к /+/ заряженному эндотелию сосудов. При этом они образуют множество псевдоподий, за счет которых фиксируются к коллагену. На адгезию влияет фактор Виллебранда, который имеет три активных центра, два из которых связываются с рецепторами тромбоцитов, а один с рецепторами субэндотелия и коллагеновых волокон. Таким образом, тромбоцит с помощью FW оказывается «подвешенным» к травмированной поверхности сосуда.

 

2 этап агрегация слипание тромбоцитов друг с другом. Тромбоциты прикрепляются не только к стенке сосуда, но и склеиваются друг с другом, образуя агрегаты тромбоцитарную пробку. Агрегацию стимулирует АДФ, которая выделяется из поврежденного сосуда и при гемолизе эритроцитов. В результате адгезии и начальной агрегации из тромбоцитов выделяются серотонин, адреналин и АДФ. Эта АДФ собственная, внутренняя. Она способствует дальнейшему скучиванию тромбоцитов, а серотонин и адреналин усиливают спазм поврежденного сосуда. Однако эта агрегация обратима. Агрегаты тромбоцитов могут отрываться и уноситься в кровоток. Связывающими агентами между отдельными тромбоцитами и структурами поврежденного сосуда являются «интегрины» комплексы белков и полипептидов.

 

3 этап необратимая агрегация, или реакция высвобождения, в результате образуется гомогенная тромбоцитарная пробка. Тромбоциты теряют свои очертания, происходит их разрушение и освобождение факторов свертывания крови. Эти изменения тромбоцитов вызывают следы тромбина. Из поврежденных тканей и эндотелия выделяется небольшое количество тканевого тромбопластина. При его взаимодействии с VII, IV, X и V факторами формируется тканевая протромбиназа, которая действует на протромбин и в результате образуется небольшое количество тромбина, которого достаточно, чтобы вызвать реакцию освобождения второго порядка. Вследствие этой реакции освобождаются большие количества АДФ, тромбоксана и вазоактивных веществ: серотонина, норадреналина, адреналина. Тромбин приводит также к образованию фибрина, в сети которого застревают отдельные лейкоциты и эритроциты. Так формируется белый тромбоцитарный тромб.

4 ретракция. Из тромбоцитов наряду с другими факторами освобождается тромбостенин. При его сокращении тромбоциты сближаются друг с другом, сгусток становится более плотным непроницаемым для крови. Сформировавшийся белый тромб надежно стягивает края поврежденного микроциркуляторного сосуда, противостоит его расширению и не пропускает жидкую часть крови. В норме остановка кровотечения из мелких сосудов занимает 2-4 минуты.

В сосудах более крупного калибра, чем капилляры, несмотря на их более длительный спазм /около 2-х часов/, образовавшийся белый тромб не может противостоять расхождению краев поврежденного сосуда при его дилятации, он разрывается и вымывается. В сосудах с повышенным кровяным давлением пластинчатый тромб пропускает как сито плазму и форменные элементы. В связи с этим кровотечение будет продолжаться. Поэтому для окончательного надежного гемостаза в поврежденных крупных венах и артериях первичного тромба недостаточно. У здоровых людей в таких случаях на первичном /белом/ тромбоцитарном тромбе образуется красный.

 

КОАГУЛЯЦИОННЫЙ ГЕМОСТАЗ

В процессе коагуляционного гемостаза свертывание крови протекает в три последовательные фазы. Наиболее сложная I фаза образование протромбиназ.

I фаза образование протромбиназ

Различают 4 вида протромбиназ: тканевую, эритроцитарную, тромбоцитарную и лейкоцитарную. Причем 3 последние объединены в кровяную протромбиназу .Тканевая протромбиназа образуется очень быстро за 5-10 секунд.

тромбоцитарные

лейкоцитарные

Тк. фосфолипиды Кр. фосфолипиды: эритроцитарные

VII + Ca²⁺ XII + XI

5-10 X IX + VIII + Ca²⁺ 5-10

V X + V + Ca²⁺

тк. протромбиназа кровяная протромбиназа

При повреждении тканей в месте раны в кровь попадают тканевые тромбопластины. На обнаженных торцах фосфолипидных мембран адсорбируется VII, который взаимодействует с Са²⁺ и активируется. Комплекс факторов VII+IV на фосфолипидах активирует фактор Х. Кроме того на фосфолипидах адсорбируется фактор V. Это приводит к образованию комплекса Х_а+V+Cа²⁺, в котором активируется фактор V. Этот комплекс энзиматически действует на протромбин, превращая его в тромбин. Поэтому он называется протромбиназным комплексом. Он и завершает образование тканевой протромбиназы.

В большинстве тканей этого соединения образуется немного. Оно расходуется для образования следов тромбина, которые вызывают вязкий метаморфоз тромбоцитов их необратимую агрегацию. Ряд тканей содержит очень активный тромбопластин, который вызывает образование значительных количеств протромбиназы, а затем и тромбина. Последний самостоятельно обеспечивает остановку кровотечения. Таким образом, за счет тканевой протромбиназы осуществляется локальный гемостаз в матке и ЖКТ.

Образование кровяной протромбиназы занимает более значительное время, причем оно определяется в основном временем активации фактора ХII, который активируется при контакте с поверхностью любого вещества, отличающегося по смачиваемости от эндотелия сосуда. Активаторами фактора ХII являются поврежденная или измененная вследствие васкулитов, атеросклероза, интоксикации сосудистая стенка, а также иммунные комплексы, адреналин, насыщенные жирные кислоты, холестерин, триглецериды, трипсин и другие вещества. Для его активации не нужен Са²⁺, она проходит в цитратной или оксалатной плазме. Важным активатором фактора XII является калликреин. Сам фактор XII_а, активирует прекалликреин, фактор XI и кровяной проактиватор плазминогена. Калликреин активирует фактор VII, а также превращает кининоген в кинин. Под влиянием фактораXII_а, кинина, ионов Са²⁺ активируется XI. Активные факторы ХII_а и XI_а образуют комплекс продукт контактной активации. На все эти процессы тратится 5-7 минут. За это время разрушаются эритроциты и тромбоциты. В кровь выходят фосфолипиды и в дальнейшем все процессы развертываются на их поверхности. Первый комплекс активирует фактор IХ. Фактор IX_а и Са²⁺ активируют VIII, а затем все вместе (IХ_а+VIII_а+Са²⁺ ) образуют второй комплекс кальциевый. Этот комплекс активирует фактор Х, который с фактором V и Са²⁺ образуют третий комплекс протромбиназный, превращающий протромбин в тромбин.

Этот путь образования протромбиназы с участием факторов плазмы и форменных элементов внутри сосуда назван внутренним (внутрисосудистым). В отличие от него путь образования тканевой протромбиназы с участием тканевого тромбопластина назван внешним. Эти два пути, как правило, параллельны, ибо при травме всегда активируются и внутрисосудистая, и тканевая системы протромбинообразования.

Появление протромбиназы (активного тромбопластина) свидетельствует о завершении первой фазы свертывания крови. По звеньям механизма образования протромбиназ эту фазу можно назвать контактно-калликреин-кинин-каскадной.

II фаза образование тромбина (тромбинообразование)

Тромбин образуется из протромбина плазмы. Этот процесс протекает мгновенно за 2-5 с.

Протромбин

III_а

2-5 c IV (протромбиназы)

V

X

Альфа-, бета-, гамма — тромбины

Большая скорость этой реакции связана с тем, что она происходит на матрице протромбиназ, адсорбирующих протромбин, который под их влиянием превращается в три молекулы тромбина. Этим завершается 2 фаза тромбинообразования.

III фаза–превращение фибриногена в фибрин

Эта фаза протекает в 3 этапа. На первом этапе фибриноген под влиянием тромбина расщепляется на фибрин-мономер и на 2 молекулы фибринопептидов А и В.

На втором этапе происходит полимеризация фибрин-мономера. Этот процесс протекает при участии ионов Са²⁺, т.е. он не является ферментативным процессом. В результате образуется фибрин-полимер, в котором молекулы фибрин-мономера связаны непрочными водородными связями. Это гель. Однако он отличается плохими механическими свойствами и быстро растворяется плазмином и трипсином. Отсюда он и получил свое название – фибрин «S» (soluble), растворимый фибрин.

_{тромбин Са2+}

ФИБРИНОГЕН ФИБРИН-МОНОМЕР ФИБРИН-

^{+Фибринопептиды А и В}

_Ф.XIII

ПОЛИМЕР ФИБРИН “I”

или (фибрин “S”) (фибрин окончательный)

На третьем этапе из фибрин-полимера образуется окончательной фибрин, или нерастворимый фибрин «I» (insoluble). Этот процесс происходит с участием фибринстабилизирующего фактора – фактора ХIII плазмы. Он находится в плазме, в тромбоцитах, эритроцитах и тканях. Активируется он под влиянием тромбина. Фибриназа дополнительными пептидными связями укрепляет фибрин-полимер, делает его более прочным и устойчивым. Волокна фибрина «J» не растворяются фибринолизином. Процесс образования фибрина из фибриногена длится всего 2-5 секунд.

Образование фибрина завершает 3 стадию свертывания крови и коагуляционный гемостаз в целом. Образовавшийся фибриновый тромб называют еще кровяным, или красным (т.к. в его сгустках оседают эритроциты), и он способен закупорить надолго крупный сосуд.

Таким образом, наиболее сложной и длительной (5-10 мин) фазой коагуляции является фаза протромбиназообразования. Между тем на 2 и 3 фазы требуется только по 2-5 секунд.

Во время свертывания крови в пробирке также последовательно образуются протромбиназа, тромбин, фибрин. Этих веществ нет в циркулирующей крови здорового человека. Если же они появляются, это свидетельствует о начавшемся внутрисосудистом свертывании крови. Оно может явиться временной защитной реакцией организма, но может наблюдаться более длительное время при патологии. Повышение свертываемости крови гиперкоагулемия часто заканчивается тромбозами, тромбоэмболией и ДВС-синдромом (диссеминированным, или распространенным внутрисосудистым свертыванием крови).

Наоборот, при медленном образовании протромбиназы, тромбина и фибрина снижается свертываемость крови, т.е. развивается гипокоагулемия. Гипокоагулемия может привести к кровотечениям.

Поэтому оценка скорости появления протромбиназы, тромбина и фибрина имеет большое клиническое значение для выяснения патогенеза кровоточивости и тромбоза, а также для терапевтической коррекции.

Скорость свертывания крови тем больше, чем лучше смачиваемость поверхности пробирки. В обычной сухой пробирке кровь свертывается за 5-7 минут, а в силиконированной – за 10-20 минут. Если же кровь прилить в пробирку, содержащую взвесь каолина, который обладает максимальной смачиваемой поверхностью, то кровь свернется за 1-2 минуты. Таким образом, степень контактной активации обусловлена активацией фактора XII.

Из сопоставления этих результатов ясно, что основное время в первой фазе занимает контактная активация. Поэтому для форсирования свертывания крови необходимо ускорить контактную активацию. Ускорением же 2 и 3 фаз гиперкоагулемию получить невозможно, ибо они протекают практически мгновенно, за 2-5 секунд.

При исследовании времени свертывания капиллярной, маточной и венозной крови было обнаружено, что капиллярная кровь свертывается в 2-3 раза, а маточная в 10 раз быстрее, чем венозная кровь. Это связано с тем, что капиллярная и особенно маточная кровь содержат в большом количестве тканевый тромбопластин, который превращается в тканевую протромбиназу гораздо быстрее, чем образуется кровяная протромбиназа.

Следовательно, основными причинами гиперкоагуляции являются ускорение контактной активации и поступление тканевого тромбопластина в кровеносное русло.

Гипокоагулемия (удлинение времени свертывания крови) может быть вызвана снижением концентрации факторов свертывания крови (при гемофилиях и при гипофибриногенемии), появлением циркулирующих антикоагулянтов. Так, гепарин парализует как контактную активацию и последующие фазы протромбинообразования, так и образование тканевой протромбиназы. И действительно, при введении гепарина резко удлиняется время свертывания крови.

Наличие антикоагулянтов в крови имеет очень большое значение: они ограничивают процесс образования фибрина, препятствуют его распространению от места повреждения стенки сосуда по сосудистому руслу. Среди циркулирующих антикоагулянтов важное значение имеют антитромбины.

Антитромбиныпо скорости их действия разделяются на две группы.

Быстродействующие антитромбины антитромбины I и II, которые очень быстро инактивируют тромбин. Антитромбин I это фибрин, обладающий свойствами адсорбировать тромбин и выводить его из реакции. Антитромбин II глобулин, кофактор гепарина. В настоящее время идентифицирован с антитромбином III, т.е. не существует.

Медленнодействующие антитромбины антитромбины III и IV, которые инактивируют тромбин медленно, но с постоянно нарастающей скоростью. Поэтому их называют как медленнодействующими, так и прогрессивными. Антитромбин III гамма-глобулин, антитромбин IV белок ускоритель действия антитромбина III.

Позже были открыты антитромбины V и VI. Антитромбин V патологические иммуноглобулины и парапротеины, ингибирущие гемокоагуляцию на различных стадиях и прежде всего фибринообразование. Антитромбин VI – продукты фибринолиза и фибриногенолиза, т.е. продукты расщепления фибрина и фибриногена плазмином. Они тормозят действие тромбина на фибриноген, препятствуют полимеризации фибрин-мономера.

После детального изучения свойств антитромбинов все антикоагулянты стали классифицировать по механизму образования в организме.

Первичные антикоагулянты синтезируются в организме как самостоятельные обособленные вещества и постоянно с определенной скоростью поступают в кровоток. Там они взаимодействуют с активными факторами коагуляции и нейтрализуют их. Первичные антикоагулянты не действуют на неактивные формы факторов свертывания крови /проферменты, прокоагулянты/. К первичным антикоагулянтам относятся: антитромбин III, гепарин, альфа₂-макроглобулин, контактный ингибитор, ингибитор комплемента-1, антикефалин (липидный ингибитор Токантиса), антипротромбиназы и др.

АНТИТРОМБИН III – гамма₂-глобулин. Мм=64000. 0бразуется в печени. Это мощный естественный антикоагулянт. На его долю приходится 70-90% всей антитромбиновой активности крови. АТ_III выполняет роль основного плазменного кофактора гепарина. Он активен только в присутствии гепарина. Гепарин превращает его из прогрессивного антикоагулянта в ингибитор немедленного, быстрого действия. Ингибиторная активность АТ_III в присутствии гепарина возрастает в 50-100 раз. АТ_III инактивирует тромбин, факторы ХII_а, XI_а, X_а, IX_а,VIIa, фибринолизин, калликреин. Вместе с тем, способность гепарина замедлять свертывание крови и инактивировать тромбин и другие факторы гемокоагуляции в значительной степени зависит от содержания в крови АТ_III: чем меньше его в плазме, тем менее эффективен гепарин. Для эффективного действия гепарина в крови должно быть не менее 50% АТ_III.

При врожденном или приобретенном дефиците АТ_III развиваются тромбозы и тромбоэмболии. Недостаточность АТ_III наследуется. При врожденном недостатке уже в раннем детском возрасте возникают тромбозы и тромбоэмболии. Приобретенный дефицит его встречается во второй половине беременности, во время родов, послеоперационном периоде. Снижается активность АТ_III при сахарном диабете, атеросклерозе, инфаркте миокарда, остром панкреатите, болезнях печени. Норадреналин и женские половые гормоны снижают содержание АТ_III. Увеличивается содержание его при холестазе и у женщин с климактерическими кровотечениями.

ГЕПАРИН сульфатированный полисахарид с Мм = 12000. Синтезируется базофилами и в большом количестве тучными клетками. Его много в печени и легких. Еще в 1887 году И.П.Павлов обнаружил, что кровь, прошедшая малый круг, свертывается медленнее, чем кровь большого круга. Значит из легких поступают вещества, препятствующие свертыванию крови. А. А. Шмидт в 1890 году обнаружил в печени цитоглобин – вещество, которое тормозит свертывание. В 1916 году канадский студент Мак ЛИН выделил это вещество в чистом виде и назвал его гепарином. Содержание его в крови 0,2 мг%.

Гепарин за счет сульфатированных группировок обладает сильными кислотными свойствами и мощным отрицательным зарядом. За счет этого заряда гепарин обладает большой реактивной способностью, взаимодействует с тромбоцитами и белками плазмы. С фибриногеном, плазмином и адреналином образует комплексы, обладающие антикоагулянтным и фибринолитическим действиями. В малых концентрациях ингибирует реакцию между факторами IX, VIII и 3, аутокаталическую активацию тромбина и действие фактора Х. В высоких концентрациях ингибирует коагуляцию во всех фазах, в том числе и образование фибрина под влиянием тромбина. Тормозит агрегацию тромбоцитов и выделение из них серотонина. Стимулирует фибринолиз, подавляет активность гиалуронидазы, понижает проницаемость сосудов, тормозит реакцию антиген-антитело, является противовоспалительным, противоболевым и главным средством лечения инфаркта.

Экзогенный /введенный в организм/ гепарин инактивируется в основном печени, но около 20% выделяется с мочой. Поэтому поcле назначения его больным с поражениями печени и почек необходимо следить за эффективностью лечения и уменьшать его дозы. Антагонистом гепарина является протамин.

₂—макроглобулин. Это гликопротеид. Он медленно ингибирует тромбин, калликреин, плазмин и трипсин. На его долю приходится 3,5% обшей антитромбиновой активности крови.

Контактный ингибитор /анти-XI /.Это глобулин специфический ингибитор XI.

Ингибитор комплемента-I ингибирует факторы XI, XII, калликреин. Активность контактного ингибитора и ингибитора комплемента играет существенную роль в предупреждении и ограничении тромбозов, особенно венозных.

₂-антитрипсин инактивирует фактор XI, тромбин, плазмин.

Липидный ингибитор Токантиса /антикефалин/ представляет сфингомиелин, или фосфоинозин. Он ингибирует фактор 3 тромбоцитов, эритроцитин, кефалин. Нарушает как внешний, так и внутренний механизмы тромбообразования.

Вторичные физиологические антикоагулянты образуются из факторов свертывания и других белков в результате их протеолиза в процессе гемокоагуляции и фибринолиза. Это «отработанные» факторы свертывания крови и их фрагменты.

Антитромбин Iфибрин, адсорбирующий и превращающий тромбин в неактивную форму метатромбин.

Метафактор V Ас-глобулин, который после участия в коагуляции приобретает свойства анти-Х.

Фибринопептиды продукты расщепления фибриногена тромбином.

ПДФ (АТ_VI) продукты расщепления фибриногена и фибрина плазмином. ПДФ тормозят полимеризацию фибрин-мономера, делают фибриноген недоступным воздействию тромбина, ингибируют фактор IХ, фибринолиз и агрегацию тромбоцитов.

Помимо физиологических /регулярных/ антикоагулянтов в крови при патологии могут образовываться мощные иммунные ингибиторы свертывания крови, являющиеся специфическими антителами против того или иного фактора. Такие антитела могут вырабатываться против любых факторов свертывания крови, но чаще всего в клинике встречаются ингибиторы факторов VIII и IX.

Наконец, при аутоиммунных процессах и при парапротеинемии в крови могут накапливаться патологические белки, которые ингибируют либо тромбин /АТ_V /, либо факторы X_а , II_a, V_a .Эти парапротеины часто блокируют адгезивно-агрегационную функцию тромбоцитов и одновременно повышают вязкость крови, вызывая расстройства микроциркуляции.

Основное назначение появления вторичных антикоагулянтов – обеспечение самоограничения свертывания крови. Благодаря этому процесс свертывания крови протекает локально, а не приводит к массивному внутрисосудистому свертыванию.

Особенно резко возрастает концентрация антикоагулянтов при стрессе, когда развивается гиперкоагулемия. Этим самым предупреждается внутрисосудистое свертывание крови.

 

ПОСЛЕФАЗА /посткоагуляционная фаза/

После стабилизации фибрина, который вместе с форменными элементами образует вторичный красный тромб, начинается послефаза. В посткоагуляционную фазу протекает два параллельных процесса: ретракцияи фибринолиз. Они обеспечивают образование гемостатически полноценного окончательного вторичного тромба.

Благодаря спонтанному фибринолизу фибриновая сеть первичного тромба частично растворяется. Часть форменных элементов освобождается от фибрина и выпадает в осадок. По % осевших форменных элементов и судят о спонтанной фибринолитической активности крови. В норме у здоровых людей фибринолитическая активность равна 15-25% .

Одновременно со спонтанным фибринолизом сгусток ретрагирует. Ретракция происходит за счет тромбостенина тромбоцитов. Он освобождается из тромбоцитов при их склеивании и разрушении в результате вязкого метаморфоза. В ходе ретракции сгусток уменьшается в 2-4 раза. Из него выделяется сыворотка это 60-75% жидкости сгустка. В выделившейся сыворотке отсутствуют факторы фибриногенового ряда: I, V, VIII, VIII.

Физиологический спонтанный фибринолиз и ретракция способствуют уплотнению тромба и выполнению им гемостатической функиии. Гемостатически полноценный тромб прочно удерживает края поврежденных сосудов, непроницаем для крови и даже после восстановления артериального и венозного давления хорошо противостоит спонтанному фибринолизу.

ФИБРИНОЛИЗ

Спонтанный /естественный, самопризвольный/ фибринолиз сложная реакция между плазминовой системой организма и фибрином, в результате которой происходит расщепление фибрина. Оно развивается под влиянием фермента специфической протеазы плазмина. Активного плазмина в крови нет. В крови находится его предшественник плазминоген. Для его активации нужны стимуляторы. Они находятся в крови и тканях. Все агенты, которые участвуют в процессе фибринолиза, образуют плазминовую систему. Она включает: плазминоген, плазмин, активаторы проферментов фибринолиза и его ингибиторы.

Плазминоген неактивный предшественник фермента плазмина, это -глобулин. Он осаждается из плазмы вместе эуглобулинами. Его концентрация в плазме крови равна 0,2 г/л. Плазминоген устойчив при комнатной температуре, а в кислой среде выдерживает нагревание до 70 градусов. Содержится во всех тканях и жидкостях организма: больше всего в плазме, экстрактах миометрия, плаценты и других тканей. Он обнаружен во всех разновидностях гранулоцитов.

Плазмин образуется из плазминогена в процессе спонтанной активации или под влиянием различных активаторов. Мм=76000-85000. Это эндопептидаза.. В пробирке он способен гидролизовать фибрин, фибриноген, факторы V и VIII, АКТГ, СТГ и другие вещества. В организме плазмин обладает специфичностью: он избирательно расщепляет фибрин. В плазме крови свободного плазмина нет.

Активаторы плазминогена. Плазминоген превращается в плазмин под влиянием физиологических активаторов веществ, активирующих фибринолиз. Они обнаружены в плазме, лейкоцитах, эритроцитах, тромбоцитах, в экскретах /слезах, молоке, слюне/, а также в большинстве тканей.

По механизму действия активаторы плазминогена делят на три группы.

I вещества, активирующие плазминоген прямо и специфично. К ним относятся: плазменный, сосудистый и тканевый активаторы, а также урокиназа.

Плазменный активатор в крови почти не обнаруживается. Но его количество резко увеличивается при эмоциональном стрессе, шоках, после введения адреналина. Плазменный активатор образуется из проактиватора при действии тканевых лизокиназ, стрептокиназы и фактора ХII /кровяной лизокиназы/.

Тканевые активаторы. В эндотелии сосудов и клетках всех органов находятся два вида тканевых активаторов плазминогена: один из них лабильный, водорастворимый, легко выбрасывается в кровь; другой кислотностабильный, нерастворимый, прочно связан с белками тканей. Этот активатор отвечает только за локальный фибринолиз.

Урокиназа фермент, продуцируемый почками. Он непосредственно активирует плазминоген.

2 вещества, превращающие неактивный кровяной, или плазменный, проактиватор в активатор. К ним относятся следующие вещества.

Тканевые лизокиназы. Они легко растворяются в воде, свободно выделяются из тканей в кровоток, вызывая активацию фибринолиза. Много их в микроциркуляторных сосудах. Они здесь синтезируются и депонируются. При изменении просвета сосудов они выбрасываются в кровь. Особенно интенсивно поступают тканевые лизокиназы в кровь при действии прессорных агентов: адреналина, норадреналина, а также при эмоциональном стрессе, шоке и т.д.

Стрептокиназа бактериальная киназа. Она вырабатывается гемолитическим стрептококком и в обычных условиях в крови отсутствует. В большом количестве стрептокиназа образуется при стрептококовой инфекции. Поэтому при этой инфекции может усиливаться фибринолиз.

Фактор ХIIа также способствует превращению кровяного проактиватора в активатор.

3 протеолитические ферменты, расщепляющие некоторые пептидные связи в плазминогене. Это трипсин и плазмин. Они являются аргининовыми эстеразами, расщепляющими аргинил-валиновую связь в молекуле плазминогена.

Важными физиологическими активаторами плазминогена являются кислая, щелочная и бактериальная фосфатазы.

В плазминовую систему входят и ингибиторы фибринолиза.

Ингибиторы фибринолиза. К ним относятся: антиплазмины, антиактиваторы тканевого активатора плазминогена, антиактиваторы стрептокиназы, урокиназы и т.д. Наиболее известны из них антиплазмины.

Антиплазмины – белки, тормозящие действие протеолитических ферментов: плазмина, трипсина, химотрипсина, тромбина.

₁-антиплазмин. Этот белок инактивирует плазмин постепенно. На его долю приходится 90% всей антиплазминовой активности. В плазме его содержание 2-5 г/л. Во время инфекции, хронических заболеваний и беременности содержание антиплазмина повышается в 2-3 раза.

₂-макроглобулин. Его концентрация 2-4 г/л. Он устойчив к действию температуры и кислот. Это быстродействующий антиплазмин. На его долю приходится 10 % антиплазминовой активности.

Антитромбин III обеспечивает 5% всей антиплазминовой активности плазмы. Это медленный антиплазмин.

Ингибиторы плазмина в организме находятся в избытке. Их активность в 10-30 раз превышает активность, необходимую для нейтрализации образующегося плазмина.

Таким образом, плазминовая система в основном обеспечивает лизис фибрина. Плазмин может разрушать также факторы I, V, VIII и др.

Мощная антиплазминовая система защищает эти белки и прежде всего фибрин от действия плазмина.

Каким же образом развертываются процессы, обеспечивающие фибринолиз?

В крови фибринолиз протекает в три этапа, так как кровяной активатор содержится в виде проактиватора, а в тканях два этапа. Схематично это можно выразить таким образом.

 

 

I-й этап. Образование кровяного активатора

Кровяной проактиватор плазминогена

 

тк.лизокиназы

Антилизокиназы ————> стрептокиназа

ф.ХIIа

кровяной активатор плазминогена

2-й этап. Образование плазмина из плазминогена

Плазминоген

кр.активатор

тк.активаторы

Антиактиваторы——> урокиназа

трипсин

кислая и щелочная фосфатазы

XIIa

калликреин и кинины

комплемент С

Плазмин

 

3-й этап. Расщепление фибрина плазмином

Фибрин

антиплазмины плазмин

пептиды + аминокислоты (ПДФ)

Таким образом, в результате расщепления фибринового сгустка восстанавливается просвет затромбированного сосуда.



Лекция 16. Физиология тромбоцитов. Понятие о гемостазе (сосудисто-тромбоцитарный и коагуляционный гемостаз).

Тромбоциты – или кровяные пластинки – образуются из гигантских клеток красного костного мозга мегакариоцитов. Их диаметр колеблется в пределах от 2 до 4 мкм, а объем составляет около 6-9 мкм³.Имеют двуслойную мембрану, в них нет ядра, но много гранул. При встрече с чужеродной поверхностью тромбоциты активируются и распластываются, у них появляется много (до 10) отростков, в результате чего диаметр тромбоцитов возрастает в 5-10 раз. На мембране тромбоцитов находятся интегрины ( выполняющие роль рецепторов). Они принимают участие во взаимодействии тромбоцитов друг с другом и поврежденным сосудом. Они представляют собой гликопротеиды, которые экспрессируют (становятся доступными) для фибриногена, коллагена, фактор Виллебранда (ФВ) и других веществ.

В тромбоцитах содержится много гранул, в которых находится большое количество биологически активных веществ. Различают – альфа – гранулы (содержат более 30 белков, имеющих отношение к гемостазу и другим реакциям – фактор 4 тромбоцитов, фибриноген, тромбостенин и другие) и плотные гранулы (содержат биологически активные вещества, имеющие отношение к тонусу сосудов и гемостазу – АДФ, адреналин, серотонин, тромбоксаны и другие). В тромбоцитах имеются еще и лизосомы, содержащие киназы и ферменты.

В норме количество тромбоцитов составляет 150 – 350 х 10⁹/л. Увеличение числа тромбоцитов носит наименование тромбоцитоз. Он может быть физиологическим (при болевой реакции, стрессе, физической нагрузке) и патологическим (например, при заболеваниях селезенки, ее удалении). Уменьшение числа тромбоцитов называется тромбоцитопения. Как правило, тромбоцитопения является признаком патологии и наблюдается при лучевой болезни, врожденных и приобретенных заболеваниях крови. Однако у женщин в период менструаций число тромбоцитов может уменьшаться, хотя редко выходит за пределы нормы. Но, следует отметить, что даже при резкой тромбоцитопении, доходящей до 50 х 10⁹, кровоточивости не бывает и врачебных вмешательств в подобных ситуациях не требуется. Только при достижении критических цифр – 25-30 х 10⁹/л возникает легкая кровоточивость, требующая лечебных мероприятий. Это свидетельствует о том, что тромбоцитов в кровотоке находится в избытке.

У новорожденных количество тромбоцитов в среднем около 200 х 10⁹/л (колебания от 100 до 400). К 7-10 дню жизни количество тромбоцитов почти такое же – 150-200 х 10⁹/л, а к 14 дню и далее становится в пределах нормы взрослого человека.

Функции тромбоцитов – участие в процессе гемостаза (как сосудисто-тромбоцитарного, так и коагуляционного или свертывания крови). Кроме этого, тромбоциты выполняют ангиотрофическую функцию (роль «кормильца» сосудистой стенки, питая ее). При резкой тромбоцитопении трофика сосудистой стенки нарушается, что приводит к повышению ее проницаемости и снижению резистентности. Тромбоциты обладают защитной функцией (фагоцитарной активностью, содержат иммуноглобулины, являются источником лизоцима, необходимы для репарации, являются источником цитокинов).

Регуляция тромбоцитопоэза – специфическая (тромбоцитопоэтины, интерлейкины –3,6,7,9,11,13) и неспецифическая (гормоны – АКТГ, адреналин; продукты питания – крапива,гриб-дождевик; возбуждение симпатического отдела вегетативной нервной системы).

Гемостаз – это комплекс реакций, направленных на остановку кровотечения. В действительности значение системы гемостаза намного сложнее и далеко выходит за рамки борьбы с кровотечением. Основными задачами гемостаза являются: сохранение жидкого состояния крови, регуляция транскапиллярного обмена, резистентности сосудистой стенки, влияние на интенсивность репаративных процессов и другие.

Принято различать сосудисто-тромбоцитарный гемостаз и процесс свертывания крови. В первом случае речь идет об остановке кровотечения из мелких кровеносных сосудов с низким кровяным давлением, во втором – о борьбе с кровопотерей при повреждении артерий и вен. Такое деление носит условный характер, ибо как при повреждении мелких, так и крупных сосудов всегда наряду с образованием тромбоцитарной пробки осуществляется и свертывание крови. Вместе с тем, подобное разделение очень удобно для клиники, ибо при нарушениях сосудисто-тромбоцитарного гемостаза прокол кожи пальца (или мочки уха) сопровождается длительным кровотечением, тогда как время свертывания крови остается в норме. При патологии свертывания крови время кровотечения при проколе пальца значительно не меняется, хотя образование фибринового сгустка может не наступать часами (например, при гемофилии).

Сосудисто-тромбоцитарный гемостаз – сводится к образованию тромбоцитарной пробки (или тромба). Условно он разделяется на 3 стадии. Первая – временный (первичный и вторичный) спазм сосудов – сразу же через доли секунды после травмы наблюдается первичный спазм кровеносных сосудов, благодаря чему кровотечение в первый момент может и не возникнуть или носит ограниченный характер. Это обусловлено выбросом в кровь в ответ на болевое раздражение адреналина и норадреналина и длится он около 10-15 с. В дальнейшем наступает вторичный спазм сосудов, обусловленный активацией тромбоцитов и отдачей в кровь из них сосудоактивных веществ – серотонина, адреналина, тромбоксанов. Вторая – образование тромбоцитарной пробки, что происходит за счет адгезии (прикрепления к чужеродной поверхности) и агрегации (склеивания тромбоцитов между собой). Адгезия наступает сразу же после травмы к коллагену и другим адгезивным белкам субэндотелия. Это происходит с помощью гликопротеидов, через которые тромбоциты прилипают к коллагеновым волокнам, а также с помощью ФВ, который, одним своих активных центров, связывается с рецептором тромбоцитов, а другим – с коллагеном или субэндотелием. Из адгезирующих тромбоцитов, а также из поврежденного эндотелия, высвобождается АДФ которая является одним из ведущих факторов агрегации тромбоцитов. Под влиянием АДФ тромбоциты склеиваются между собой, образуя агрегаты. Усилению этой реакции способствуют: фактор активации тромбоцитов (ФАТ), тромбин, адреналин. Но на этом этапе агрегация носит обратимый характер и может наступить дезагрегация. Для завершения образования тромбоцитарной пробки нужны еще ряд дополнительных механизмов (они в основном связаны с самими тромбоцитами). Когда поступает сигнал внутрь кровяных пластинок, в них увеличивается содержание кальция и наступает активация фосфолипазы А₂. Последняя приводит к освобождению из мембран тромбоцитов арахидоновой кислоты, которая далее превращается в очень активные простагландины и тромбоксаны. Они, выделяясь из тромбоцитов, делают агрегацию необратимой. В результате и образуется тромбоцитарная пробка или тромб. Но в первый момент она способна пропускать кровь, так как неплотная. После освобождения из тромбоцитов, во время их агрегации, актомиозина (тромбостенина) тромбоцитарная пробка сокращается или уплотняется. Это и есть третья стадия сосудисто-тромбоцитарного гемостаза – ретракция тромбоцитарного тромба.

В условиях нормы остановка кровотечения из мелких сосудов занимает от 2-х до 4-х минут. Этот показатель в клинике именуется как время кровотечения.

Чрезвычайно важную роль в регуляции сосудисто-тромбоцитарного гемостаза играют производные арахидоновой кислоты – простациклин и тромбоксан А₂. Простациклин образуется эндотелиальными клетками под влиянием фермента простациклинсинтетазы. В физиологических условиях простациклин преобладает над тромбоксаном – мощным агрегирующим агентом тромбоцитов. При повреждении эндотелия в месте травмы образование простациклина нарушается и начинает преобладать действие тромбоксана, и создаются благоприятные условия для агрегации тромбоцитов. Некоторые витамины (А, С, Е) и продукты питания (лук, чеснок) являются ингибиторами агрегации тромбоцитов.

У здоровых доношенных новорожденных отмечается сравнительно низкая адгезия тромбоцитов, а также менее выраженная агрегация. Время кровотечения у детей независимо от возраста остается в пределах нормы взрослых.

Свертывание крови – это ферментативный процесс, в котором принимают участие как плазменные, так и клеточные факторы. Большинство факторов свертывания крови, находящихся в плазме, являются проферментами, их активация происходит за счет протеолиза и сопровождается отщеплением пептидных ингибиторов. Для обозначения этого процесса к номеру фактора (плазменные факторы обозначаются римскими цифрами) присоединяется буква «а» (активный).

Плазменные факторы свертывания крови.

I , фибриноген – белок, образуется в печени, в процессе свертывания крови переходит в фибрин. Фибриноген необходим также, для агрегации тромбоцитов, репарации тканей. В норме его содержание в крови 2-4 г/л. Минимальный уровень – 0,8 г/л. Встречается гипо- и гиперфибриногенемия.

II, протромбин – гликопротеин, образуется в печени в присутствии витамина К. Под влиянием протромбиназы переходит в тромбин. В норме – 0,1-0,15 г/л. Минимальный уровень – 40%. Различают гипо и гиперпротромбинемию.

III, тромбопластин – состоит из белка апопротеина III и комплекса фосфолипидов. Входит в состав мембран многих тканей. Является матрицой для образования протромбиназы по внешнему пути.

IV, ионы кальция – необходим для образования протромбиназы, агрегации тромбоцитов, реакциях высвобождения и ретракции. В норме – 0,03-0,04 г/л. Процесс свертывания крови остается нормальным при снижении его уровня до развития судорог.

V, акцелератор- глобулин – белок, образуется в печени, активируется тромбином, входит в состав протромбиназного комплекса. В норме до 0,01 г/л. Минимальный уровень – 10-15%. При его отсутствии возникает заболевание – болезнь Оврена или парагемофилия.

VII, проконвертин – гликопротеин, для его образования нужен витамин К, образуется в печени. Принимает участие в формировании протромбиназвы по внешнему пути. В норме около 0,005 г/л, минимальный уровень – 5-10%. При его отсутствии возникает болезнь Александера или парагемофилия.

VIII, антигемофильный глобулин (АГГ) – гликопротеин, образуется в печени, селезенке, сосудистой стенке. Он необходим для образования протромбиназы по внутреннему пути. В плазме образует комплекс с ФВ. В норме – 0,01-0,02 г/л. Минимальный уровень – 30-35%. При его отсутствии или резком снижении концентрации возникает заболевание гемофилия А.

IX, фактор Кристмасса, антигемофильный фактор В – гликопротеин, образуется в печени при участии витамина К, принимает участие в образовании протромбиназы по внутреннему пути. В норме – 0,003 г/л. Минимальный уровень – 20-30%. При его отсутствии или резком снижении концентрации возникает заболевание гемофилия В.

Х, фактор Стюарт — Прауэра – гликопротеин, он образуется в печени, при участии витамина К. Является основной частью протромбиназного комплекса. В норме – 0,01 г/л. Минимальный уровень – 10-20%.

XI, плазменный предшественник тромбопластина – гликопротеин, образуется в печени, принимает участие в образовании протромбиназы по внутреннему пути. В норме – 0,005 г/л. При его отсутствии развивается болезнь Розенталя.

XII, фактор Хагемана или контакта – белок, активируется отрицательно заряженной поверхностью, адреналином, калликреином. Запускает внешний и внутренний механизм образования протромбиназы и фибринолиза. В норме – 0,03 г/л. Кровотечение не возникает даже при дефиците этого фактора до 1%.

XIII, фибринстабилизирующий фактор (ФСФ), фибриназа – глобулин, синтезируется фибробластами, мегакариоцитами, стабилизирует фибрин. Он необходим для нормального течения репаративных процессов. В норме 0,01-0,02 г/л. Минимальный уровень – 2-5%.

Фактор Флетчера (прекалликреин) – белок, принимает участие в активации XII фактора, плазминогена и высокомолекулярного кининогена (ВМК). В норме – 0,05 г/л. Минимальный уровень – 1%.

Фактор Фитцджеральда, ВМК — активируется калликреином, принимает участие в активации XII,XI факторов и фибринолиза. В норме – 0,06 г/л. Минимальный уровень – 1%.

Важная роль в процессе свертывания крови принадлежит тромбоцитам. Они содержат много (более 30) различных веществ, которые имеют отношение к процессу гемостаза. Некоторые из них (по разным литературным источникам от 5 до 15) так и называют тромбоцитарные факторы свертывания крови, которые обозначаются арабскими цифрами. О наиболее важных из них мы уже упоминали выше. Это фосфолипид тромбоцитов является субстратом для образования протромбиназы по внутреннему пути. Тромбостенин принимает участие в ретракции, не только тромбоцитарного тромба, но и кровяного (фибринового) сгустка.

В эритроцитах обнаружен ряд соединений, аналогичных тромбоцитарным факторам. Они получили название эритроцитарных факторов свертывания крови. Они не имеют цифрового обозначения. Наиболее важным из них является фосфолипидный фактор (напоминает такой же фактор тромбоцитов и является частичным тромбопластином). Особенно велика роль эритроцитов в свертывании крови при массовом их разрушении, что наблюдается при переливании крови, резус-конфликте матери и плода и гемолитических состояниях.

Лейкоциты содержат факторы свертывания, получившие название лейкоцитарные. В частности, моноциты и макрофаги при стимуляции антигеном синтезируют белковую часть тромбопластина – апопротеин III (тканевой фактор).

Важная роль в процессе свертывания крови отводится тканевым факторам, к которым, в первую очередь, относится тромбопластин. Тромбопластин или тканевой фактор состоит из белковой части – апопротеина III и комплекса фосфолипидов и нередко представляет собой отломок клеточных мембран. При разрушении тканей или стимуляции эндотелия провоспалительными цитокинами или эндотоксином тканевой фактор способен поступать в кровоток. В различных регионах кровообращения в сосудах его содержание неодинаково (например, в венах и артериях, нижних или верхних конечностей, справа или слева у одноименных сосудов).

После того как мы рассмотрели основные факторы свертывания крови, можно перейти к характеристике в целом всего процесса. Процесс свертывания крови может быть разделен на 3 фазы. Первая включает в себя комплекс последовательных реакций, приводящих к образованию протромбиназы. Образование протромбиназы может осуществляться по внешнему и внутреннему пути. Внешний путь образования протромбиназы предполагает обязательное присутствие тромбопластина (или фактора III, тканевого фактора). Формирование протромбиназы по внешнему пути начинается с активации фактора VII при его взаимодействии с тромбопластином. В свою очередь фактор VIIa переводит фактор Х в активное состояние. В последующем Ха активирует фактор V. Факторы III+ IV + Xa +Va образуют комплексное соединение, получившее название протромбиназы. По внешнему пути протромбиназа образуется очень быстро (занимает секунды!).

Инициатором внутреннего пути образования протромбиназы является фактор XII. В этой реакции принимает участие калликреин и ВМК. Фактор контакта активируется травмированной поверхностью, кожей, коллагеном, адреналином и переводит фактор XI в активное состояние. XIa оказывает непосредственное влияние на фактор IX, переводя его в фактор IXa. Специфическая деятельность последнего направлена на протеолиз фактора Х (переводя его в активный) и протекает на поверхности фосфолипидов тромбоцитов при обязательном участии фактора VIII. Весь комплекс факторов на фосфолипидной поверхности тромбоцитов получил наименование теназы (теназного комплекса). В процессе свертывания крови, как уже отмечалось выше, принимают участие прекалликреин и ВМК, благодаря которым происходит объединение внешнего и внутреннего путей. Внутренний путь более продолжителен по времени (до 5-6 минут), так как осуществляется с участием большого количества различных факторов свертывания крови. Он осуществляется и без повреждения сосудистой стенки (например, при увеличении в крови концентрации адреналина, активирующего фактор XII).

Вторая фаза свертывания крови – это переход протромбина в тромбин, который осуществляется протромбиназой и сводится к протеолитическому расщеплению протромбина, благодаря чему появляется фермент тромбин, обладающий свертывающей активностью. Происходит это очень быстро (всего за несколько секунд).

Третья фаза свертывания крови – это переход фибриногена в фибрин. Вначале под влиянием тромбина от фибриногена отщепляются два фибринопептида А и два фибринопептида В. В результате этого образуется фибрин-мономер. В дальнейшем, благодаря полимеризации образуется легко или быстрорастворимый фибрин. Но вследствии активации XIII фактора происходит его переход в труднорастворимый фибрин или фибрин-полимер. Образовавшийся фибриновый сгусток, благодаря тромбоцитам, входящим в его структуру, сокращается (уплотняется) – наступает ретракция фибринового сгустка. Вследствие этого сгусток прочно закупоривает поврежденный сосуд и, кровотечение из него прекращается.

У новорожденного наблюдается физиологическое снижение уровня факторов свертывания II,VII, IX, X, XI, XII, XIII. Концентрация же факторов V и VIII у доношенных новорожденных соответствует цифрам, характерным для взрослых. У недоношенных детей наблюдается более выраженное снижение этих факторов. На показатели системы гемостаза оказывают влияние сроки перевязки пуповины и время первого прикладывания ребенка к груди. Надо не торопиться с первым и как можно раньше осуществлять второе. На 3-й день после рождения ребенка содержание прокоагулянтов падает, что приводит к замедлению свертывания крови. В дальнейшем концентрация факторов свертывания крови начинает нарастать и 14 дню практически нормализоваться до уровня взрослых.

07.СОСУДИСТО-ТРОМБОЦИТАРНЫЙ ГЕМОСТАЗ

СОСУДИСТО-ТРОМБОЦИТАРНЫЙ ГЕМОСТАЗ

Сосудисто-тромбоцитарный гемостаз обеспечивает остановку кровоте­чения в микроциркуляторных сосудах, диаметр которых не превышает 100 мкм. В первичном гемостазе участвуют два компонента:

1 — сосудистый. При повреждении сосуда наступает их спазм — это са­мая быстрая первичная реакция системы гемостаза. Спазм вызывают адрена­лин и дорадреналин, выбрасываемые из надпочечников в ответ на боль при травме.уСеротонин, адреналин, тромбоксан, которые освобождаются из тромбоцитов в месте повреждения сосуда, также оказывают прессорное дей­ствие, фсновное назначение спазма сосудов — защитное, уменьшение крово-потери.Х^пазм сосудов, длящийся 2-3 минуты, не способен остановить крово­течение. Для этого необходимо подкрепление сосудистого компонента тром-боцитарным.

2 — тромбоцитарный компонент. Включает ряд последовательных из­менений тромбоцитов — динамических превращений, состоящих из 4 этапов.

1 этап — адгезия (прилипание). Уже в первые секунды после травмы тромбоциты прилипают к краям поврежденного эндотелия и коллагеновым волокнам. Адгезия обусловлена электростатическим притяжением разно-именнозаряженных тромбоцитов и коллагеновых волокон. Тромбоциты за­ряжены отрицательно (в норме 10-20 мв). Такой же заряд сосудистой стенки. При её повреждении обнажаются коллагеновые волокна базальной мембра-ны^крторые несут /+ / заряд за счет NH-rpynn. Поэтому тромбоциты прили­пают^ /+/ заряженному эндотелию сосудов. При этом они образуют множе­ство псевдоподий, за счет которых фиксируются к коллагену. На адгезию влияет фактор Виллебранда, который имеет три активных центра, два из ко­торых связываются с рецепторами тромбоцитов, а один — с рецепторами су­бэндотелия и коллагеновых волокон. Таким образом, тромбоцит с помощью FW оказывается «подвешенным» к травмированной поверхности сосудаГ^)

2 этап — агрегация — слипание тромбоцитов друг с другом. Тромбоциты прикрепляются не только к стенке сосуда, но и склеиваются друг с другом^, образуя агрегаты — тромбоцитарную пробку. Агрегацию стимулирует АДФХ которая выделяется из поврежденного сосуда и при гемолизе эритроцитов. В результате адгезии и начальной агрегации из тромбоцитов выделяются серо-тонин, адреналин и АДФ. Эта АДФ — собственная, внутренняя^Она способ­ствует дальнейшему скучиванию тромбоцитов, а серотонин и адреналин уси­ливают спазм поврежденного сосуда. Однако эта агрегация обратима. Агре­гаты тромбоцитов могут отрываться и уноситься в кровоток. Связывающими агентами между отдельными тромбоцитами и структурами поврежденного сосуда являются «интегрины» — комплексы белков и полипептидов.

3 этап — необратимая агрегацияг~ялк реакция высвобождения, в ре­зультате образуется гомогенная тромботгйтарная пробка. Тромбоциты теряют свои очертания, происходит их разрушение и освобождение факторов свер­тывания крови.чЭти изменения тромбоцитов вызывают следы тромбина^ТИз поврежденных тканей и эндотелия выделяется небольшое количество ткане­вого тромбопластина. При его взаимодействии с VII, IV, X и V факторами

формируется тканевая протромбиназа, которая действует на протромбин и в результате образуется небольшое количество тромбина, которого достаточно, чтобы вызвать реакцию освобождения второго порядкаЬВследствие этой ре­акции освобождаются большие количества АДФ, тромбоксана и вазоактив-ных веществ: серотонина, норадреналина, адреналина. Тромбин приводит также к образованию фибрина, в сети которого застревают отдельные лейко­циты и эритроциты. Так формируется белый тромбоцитарный тромб.

($ — ретракция. Из тромбоцитов наряду с другими факторами освобож­дается тромбостенин. При его сокращении тромбоциты сближаются друг с другом, сгусток становится более плотным непроницаемым для крови. Сформировавшийся белый тромб надежно стягивает края поврежденного микроциркуляторного сосуда,Чфотивостоит его расширению и не пропускает жидкую часть крови. В норме остановка кровотечения из мелких сосудов за­нимает 2-4 минуты.

В сосудах более крупного калибра, чем капилляры, несмотря на их бо­лее длительный спазм /около 2-х часов/, образовавшийся белый тромб не может противостоять расхождению краев поврежденного сосуда при его ди-лятации, он разрывается и вымывается. В сосудах с повышенным кровяным давлением пластинчатый тромб пропускает как сито плазму и форменные элементы. В связи с этим кровотечение будет продолжаться. Поэтому для окончательного надежного гемостаза в поврежденных крупных венах и арте­риях первичного тромба недостаточно. У здоровых людей в таких случаях на первичном /белом/ тромбоцитарном тромбе образуется красный. /

Морфофункциональная характеристика тромбоцитов в норме и при патологии. Понятие о гемостазе. Тромбоцитарно-сосудистый гемостаз.

12

Система гемостаза – это система механизмов, которые, с одной стороны, поддерживают жидкое состояние крови, с другой – обеспечивает закупорку поврежденных сосудов и остановку кровотечений.

Компоненты гемостаза – их 3:

1. Сосудистая стенка,

2. Клетки крови (прежде всего тромбоциты),

3. Плазменные ферментные системы:

— свертывающая,

— противосвертывающая – тромбоциторезистентность сосудистой стенки + система антикоагулянтов + фибринолитическая (или плазминовая) система.

Виды гемостаза:

1. Тромбоцитарно-сосудистый (первичный) гемостаз,

2. Коагуляционный (вторичный) гемостаз.

Тромбоцитарно-сосудистый гемостаз

Тромбоцитарно-сосудистый гемостаз (ТСГ) первым реагирует на повреждение – в связи с этим его называют первичным. Компонентами ТСГ являются сосудистая стенка и тромбоциты.

Происхождение и биологические свойства тромбоцитов

Схема образования тромбоцитов: мегакариобласт → промегакариоцит → мегакариоцит → тромбоцит (в результате отщепления от мегакариоцита).

Мегакариоцитопоэз протекает в КМ. Отличительной его чертой является деление клеточного ядра без разделения цитоплазмы – в результате из мегакариобласта небольших размеров (18-20 мкм) образуются гигантские клетки — мегакариоциты диаметром 30-40 мкм (мегакариоцит – самая крупная клетка КМ). Процесс созревания мегакариобласта в мегакариоцит занимает около 25 ч. Дифференцировка мегакариоцитов происходит вблизи КМ-ых синусов. По мере созревания внутрь мегакариоцита врастают разделительные мембраны, происходит деление цитоплазмы на тромбоциты. Отшнуровка тромбоцитов происходит в синусах КМ, куда проникают лентообразные отростки цитоплазмы мегакариоцита.

Время созревания тромбоцита – 8 дней, время пребывания в кровотоке – 9-11 дней. Место гибели – селезенка, печень, легкие. Нормальное содержание тромбоцитов в крови – 150-350 Г/л. Выделяют 2 пула тромбоцитов: циркулирующий (это примерно 67% клеток) и пристеночный (оставшиеся 33%).

Тромбоциты – безъядерные тельца со средним диаметром 2-4 мкм. Различают юные (незрелые) (2-4,5%), зрелые (87-98%), старые тромбоциты (0-3%) и формы раздражения (2-4,5%). Кроме того выделяют микро-, макро- и мегалоформы тромбоцитов (их диаметр соответственно составляет 1,5, 5 и 6-10 мкм). В цитоплазме зрелого тромбоцита содержится обильная азурофильная зернистость. Форма клеток – круглая или овальная. При активации клетки образуют псевдоподии и приобретают звездчатую форму. В структуре тромбоцита выделяют 2 основные зоны:

1. Мембрана – богата фосфолипидами (на поверхности которых происходит взаимодействие плазменных факторов свертывания), имеет рецепторы:

— гликопротеины I, II, III, состоящие из 2-х субъединиц (α и β) – они необходимы для адгезии, агрегации, ретракции сгустка и взаимодействия с фибриногеном, фактором Виллебранда, фибронектином,

— рецепторы для адреналина, АДФ и др.

2. Гель-зона (матрикс цитоплазмы) – в ней располагаются:

— микротрубочки и филаменты – они обеспечивают образование псевдоподий, участвуют в секреции;

— канальцы – участвуют в секреции,

— грануломер: плотные тельца и α-гранулы – содержащиеся в них вещества обладают вазоактивным действием, опосредуют активацию, адгезию и агрегацию тромбоцитов, обеспечивают ретракцию тромба.

Плотные тельца содержат пероксидазу, катионные белки и небелковые компоненты (АМФ, АДФ, АТФ, фибронектин, адреналин и норадреналин, серотонин, гистамин, ионы Са²⁺ и т.д).

В состав α-гранул входят фибриноген, фактор Виллебранда, тромбоспондин, фибронектин, β-тромбоглобулин, тканевой активатор плазминогена (t-pa), IV и V факторы свертывания, фибринстабилизирующий фактор, фактор роста тромбоцитов, калликреин, α₂-антиплазмин и др., а также гликоген и гидролитические ферменты (кислая фосфатаза, неспецифическая эстераза, β-глюкуронидаза, катепсины).

Функции тромбоцитов:

1. Ангиотрофическая – поддерживают целостность и нормальную проницаемость сосудистой стенки, способствуют её репарации (реэндотелизации). На эту функцию ежедневно расходуется около 15% циркулирующих тромбоцитов.

2. Вазоконстрикторная (ангиоспастическая) – тромбоциты высвобождают вазоактивные вещества — адреналин, норадреналин, серотонин, ТхА₂.

3. Закупорка поврежденных сосудов – обусловливается способностью тромбоцитов прилипать к субэндотелиальным структурам поврежденной сосудистой стенки (адгезия), образовывать скопления (агрегация), вызывать ретракцию кровяного сгустка с образованием первичного тромба (посредством секреции тромбостенина, который осаждается на нитях фибрина и вызывает их уплотнение и скручивание).

4. Активация коагуляционного гемостаза за счет тромбоцитарных фак-

5. Участие в воспалении торов, освобождающихся при

дегрануляции тромбоцитов.

6. Сорбционно-транспортная – состоит в адсорбции тромбоцитами на своей поверхности и доствке к месту кровотечения плазменных факторов свертывания, антикоагулянтов, БАВ (например, серотонина), ЦИК.

7. Защитная – тромбоциты способны фагоцитировать чужеродные частицы, вирусы и АТ (выражена слабо).