Повышенный ТГГ во время беременности, каких последствий ожидать?

Актуальность 

Известно, что нелеченый гипотиреоз отрицательно сказывается на беременности, однако как влияет слегка повышенный уровень тиреотропного гормона (ТТГ) на акушерские и перинатальные исходы не до конца ясно. 

Американские коллеги изучили влияние повышенного уровня ТТГ на исходы беременности в ретроспективном анализе. 

Дизайн исследования 

В ретроспективный анализ вошли 8413 беременных женщин в возрасте 18 лет и старше, которые наблюдались в медицинском центре Бостона Речь шла о женщинах с одноплодной беременностью и отсутствием заболеваний щитовидной железы. 

Результаты 

• Средний возраст женщин составил 29 лет, средний гестационный возраст детей 38,5 недели, средний вес при рождении 3155 г. 
• Уровень ТТГ рассматривался как повышенный при показателе >4 мЕд/л. 
• Средний уровень ТТГ у беременных составил 1,06 мЕд/л, у 130 женщин (1,6%) уровень ТТГ был выше 4 мЕд/л.  
• Показано, что у детей, матери которых имели повышенный уровень ТТГ, был выше в 2 раза риск родиться недоношенными (относительный риск, 2,17, [95% доверительный интервал (ДИ) 1.15-4.07, P=0,016) и выше практически в 3 раза риск развития неонатального респираторного дистресс-синдрома (относительный риск, 2.83, 95% ДИ 1,02-7,86, P=0.046). 
• Отмечено повышение относительного риска потери плода, преэклампсии/эклампсии и низкого веса при рождении при уровне материнского ТТГ >4 мЕд/л, однако различие не достигло статистической значимости. 
• Повышение уровня ТТГ выше 4 мЕд/л не было ассоциировано с отслойкой плаценты, кесаревым сечением, гестационной гипертензией или диабетом или необходимостью в госпитализации новорожденных в отделение интенсивной терапии. 

Заключение

Материнский уровень ТТГ выше 4 мЕд/л ассоциирован с повышением в 2 раза риска недоношенности и неонатального респираторного дистресс-синдрома.

 

Источник: Lee SY et al. Associations between maternal thyroid function in pregnancy and obstetric and perinatal outcomes. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, dgz275,

Щитовидная железа и беременность / Эндокринология / Статьи о здоровье / Статьи и энциклопедия / madez.ru

Щитовидная железа оказывает огромное влияние на репродуктивную функцию женщины.   Гормоны  щитовидной железы:
— регулируют процессы развития, созревания, специализации и  обновления всех тканей плода;
 —  имеют исключительное значение для закладки и развития головного мозга плода;
—  формируют интеллект ребенка, обучаемость, IQ;
—  роста и созревания костного скелета, половой системы ребенка.

Гормоны щитовидной железы производятся из поступающего с пищевыми продуктами йода. Если до беременности производство тиреоидных гормонов относительно стабильно, то с первых недель беременности уже происходит изменение функционирования щитовидной железы. Изменения в гормональной системе, обмене веществ в первый триместр беременности прямо или косвенно стимулирует щитовидную железу женщины. В первый триместр беременности щитовидная железа плода ещё не функционирует (до 15 недели беременности) и высокая потребность в тиреоидных гормонах у плода, а именно правильное и качественное развитие плода, формирование его центральной нервной системы, щитовидной железы, других органов и систем, обеспечивается только за счет достаточного содержания гормонов матери, особенно в первый триместр беременности, когда происходит закладка органов плода.  В целом продукция тиреоидных гормонов во время беременности в норме увеличивается до 50%.

Даже после начала синтеза гормонов щитовидной железой плода во 2 половине беременности материнские гормоны своей роли не теряют.

Заболевания щитовидной железы матери могут оказывать существенное влияние на синтез тиреоидных гормонов железой матери и приводить к недостаточному или избыточному количеству их для плода.

Итак, согласно современным представлениям  о влиянии патологии щитовидной железы на репродукцию, можно сформулировать несколько постулатов:

1.Во время беременности происходит изменение функционирования щитовидной железы матери.

2.Беременность является мощным фактором, стимулирующим щитовидную железу, что при определенных условиях может приобретать патологическое значение.

3.Для нормального развития плода, прежде всего на ранних этапах, необходим нормальный уровень гормонов щитовидной железы матери

4.Принципы диагностики и лечения заболеваний щитовидной железы у беременных существенно отличаются от стандартных лечебно-диагностических подходов

5.Как сниженная, так и повышенная функция щитовидной железы могут обусловить снижение репродуктивной способности у женщин и являются фактором риска нарушений развития плода.

6.Беременность может развиваться как на фоне гипотиреоза (сниженной функции ЩЖ), так и на фоне тиреотоксикоза (повышенной функции ЩЖ)

7.Показания для прерывания беременности у женщин с нарушениями функции щитовидной железы существенно ограничены.

8.Показания для оперативного лечения патологии щитовидной железы во время беременности существенно ограничены.

9.Во время беременности проводится коррекция нарушенной функции щитовидной железы медикаментозными препаратами в соответствие с принятыми принципами лечения беременных.

Необходимые обследования.

В настоящее время обследование функции щитовидной железы у здоровых женщин не внесено в обязательные рекомендации для подготовки к беременности. Тем не менее существуют клинические рекомендации с хорошей степенью доказательности, принятые во всем мире, которые говорят о том, что лучшие условия для зачатия, вынашивания, развития плода существуют именно при определенных интервалах тиреоидных гормонов (ТТГ, Т4св) как до зачатия, так и во время беременности, особенно в 1 триместре.

Так, наилучший интервал ТТГ для зачатия находится в пределах 0,4-2,5 МЕД\л при нормальных значениях Т4св. При выпадении ТТГ из необходимых интервалов, существует возможность подкорректировать содержание гормонов.

По законам физиологии ТТГ в 1 половине беременности должен снижаться, иногда достаточно сильно; уровень Т4 должен повышаться, иногда до верхней границы нормы. Во 2 половине беременности ТТГ выравнивается, повышается по сравнению с низким уровнем в 1 половине; Т4 может быть нормальным или низконормальным.

В последнее время изменились референсные интервалы (допустимое содержание) тиреоидных гормонов у беременных в 1, 2, 3 триместрах беременности, требуется консультация эндокринолога.

Иные подходы к женщинам, страдающих патологией щитовидной железы. Необходимо постоянное наблюдение и лечение у эндокринолога, контроль гормонов щитовидной железы с определенной регулярностью, которая зависит от вида заболевания.

Если вам назначили определение АТ/ТПО и выявлено их повышение, не следует бить тревогу. Так называемое «носительство АТ/ТПО» — распространенный феномен в популяции, определяется у здоровых женщин и далеко не всегда имеет прогностическое значение. Среди беременных АТ/ТПО выявляются не менее чем в 10% случаев и не оказывают патологического влияния на плод.

Тем не менее увеличение АТ/ТПО может быть диагностическим критерием хр. аутоиммунного тиреоидита, а также иметь прогностическое значение в развитие послеродового тиреоидита и гипотиреоза (сниженной функции щитовидной железы) в последующем, требуется консультация эндокринолога.

УЗИ щитовидной железы во время беременности не противопоказано.

Пункционная биопсия узлов щитовидной железы во время беременности не противопоказана в любом сроке беременности. Узлы с размером больше 1 см и с прогрессирующим ростом , особенно во время беременности, подлежат обязательной биопсии.

Фаустова Елена Вячеславовна,
врач эндокринолог высшей категории

Ключевые слова беременность, эндокриология

ТТГ (тиреотропный гормон) в медицинском центре «Мать и Дитя»

Тиреотропный гормон (ТТГ) – гликопротеин, вырабатываемый клетками передней доли гипофиза. Он является важным элементом системы обмена веществ и управляет функциями щитовидной железы, поэтому ТТГ называют регулирующим гормоном.

Роль и значение ТТГ в организме

Тиреотропин регулирует активность тиреоидных гормонов – трийодтиронина (Т3) и тироксина (Т4). Все они тесно связаны по типу обратной связи. Недостаток Т3 и Т4 стимулирует выработку ТТГ, а их избыток угнетает синтез тиреотропина. Кроме регулирующей функции, тиреотропный гормон:

• контролирует поступление йода в ткани щитовидной железы;
• стимулирует процесс расщепления жиров;
• ускоряет образование в организме белков, фосфолипидов, ДНК и РНК.

При нарушении выработки ТТГ ткани щитовидной железы разрастаются, железа увеличивается в размере, и эту патологию называют зобом. При этом функция гипертрофированной железы нарушается, что влияет на обменные процессы во всем организме.

Для определения уровня гормона ТТГ проводят анализ крови. Количество гормона измеряется в мЕд\л и варьирует в зависимости от возраста, времени суток, состояния, вида употребляемых лекарств.

Показания к назначению анализов

Основанием для назначения анализа на ТТГ является:

• подозрение на дисфункцию щитовидной железы;
• бесплодие у мужчин или ослабление потенции;
• лечение с помощью гормонзаместительной терапии;
• заболевания сердца;
• облысение;
• нарушение менструального цикла у женщин;
• депрессивное состояние;
• миопатия – патология мышечной ткани;
• задержка физического и умственного развития у детей и др.

Анализ на ТТГ, как правило, проводят с одновременным исследованием содержания в крови гормонов щитовидной железы, для того чтобы получить полную картину функции и состояния «щитовидки». Когда сдавать анализ, определяет опытный эндокринолог, так как некоторые состояния, например, беременность, время суток, состояния после оперативного вмешательства могут влиять на уровень гормонов щитовидной железы и ТТГ.

Подготовка и проведение анализа

Анализ на ТТГ можно сдавать в любой лаборатории, принимающей кровь на анализ – в поликлинике по месту жительства или в частной лаборатории медицинского центра, в ведомственном медучреждении. Перед тем, как отправиться на исследования уровня гормона ТТГ, необходимо предварительно подготовиться. Подготовка должна начаться заранее и состоять из следующих правил:

• за 2-3 дня до того, как сдавать кровь нужно исключить прием лекарственных препаратов (после согласования с врачом), высокие физические нагрузки, избегать стрессов;
• исключить прием алкоголя, курение, воздействие низких или высоких температур на организм;
• анализ крови сдают натощак, поэтому за 12 часов до назначенного времени не стоит принимать пищу, ограничиться только водой;
• анализ сдают утром (8-11 часов) из-за наличия циркадных ритмов в синтезе гормона.

Несоблюдение перечисленных правил подготовки к сдаче анализа крови негативно отразится на его результате.

После подготовки сотрудник лаборатории берет кровь из вены для проведения анализа. Если у человека уже проводился подобный анализ, и результат исследований был выше нормы, то необходимо проводить контроль уровня ТТГ дважды в год.

Норма ТТГ указана в бланке анализа и можно самостоятельно сравнить полученный результат с референсными значениями, но расшифровку должен провести специалист. Норма ТТГ зависит от возраста и состояния, поэтому референсные значения различаются:

Референсные значения уровня ТТГ в разных возрастных группах (мЕд/л)
У детей
новорожденных	1,1-17,0
1-2,5 мес	0,6-10,0
2,5-14 мес	0,4-7,0
14 мес. – 5 лет	0,4-6,0
5-14 лет	0,4-5,0
старше 14 лет	0,4-4,0
У женщин
Половозрелого возраста	0,4-4,0
При беременности:
1 триместр	0,1-0,4
2 триместр	0,3-2,8
3 триместр	0,4-3,5
У мужчин
Половозрелого возраста	0,29-4,9

На показатели ТТГ при беременности влияет даже количество плодов. Так при многоплодной беременности уровень гормона снижается обязательно, а при одноплодной – в ¼ случаев.

Расшифровка результатов исследований

Если уровень ТТГ повышен, то это может указывать на ряд патологий в организме, например:

• состояние после резекции желчного пузыря;
• беременность;
• нарушение функции надпочечников;
• резистентность (устойчивость) к гормонам щитовидной железы;
• новообразование в гипофизе;
• дисфункция ЦНС;
• тиреоидит Хашимото.

Высокий уровень ТТГ может свидетельствовать о нарушении правил подготовки к анализу. Низкий уровень гормона может быть вызван строгой диетой, голоданием, стрессом, воспалительным процессом.

Если уровень тиреотропина понижен, то это может свидетельствовать о:

• нарушении структуры щитовидки – новообразование, гиперплазия;
• психических заболеваниях;
• токсикоинфекции или травме железы;
• нарушении дозы гормональных препаратов;
• некрозе клеток после гестоза.

Расшифровка результата должна проводиться только специалистом, так как причины дисбаланса могут быть различны и должны рассматриваться в совокупности симптомов и признаков.

Стоимость анализа

В зависимости от региона, уровня медицинского учреждения и количества исследуемых гормонов формируется цена на услугу. Можно предварительно провести мониторинг цен на исследование ТТГ по опубликованным на сайтах лабораторий прейскурантам. Сколько стоит анализ, лучше узнавать непосредственно в лаборатории, так как многие частные учреждения применяют систему скидок, бонусов и программу кредитования.

Субклинический гипотиреоз и беременность | Шестакова Т.П.

В обзоре представлены последние данные о влиянии субклинического гипотиреоза на течение беременности и ее исходы.

    Введение

   Особое отношение к субклиническому гипотиреозу объясняется тем, что до настоящего времени не выработана однозначная тактика в отношении этого заболевания, особенно когда оно выявляется во время планирования или после наступления беременности. Многие вопросы или не изучены, или имеют противоречивые данные, так что врач принимает решение, основываясь на своих представлениях об этом заболевании. В последнее время опубликованы данные многочисленных исследований, метаанализов, посвященных этой теме. В связи с этим представляется актуальным рассмотреть некоторые вопросы, связанные с субклиническим гипотиреозом и беременностью, которые интересуют прежде всего практического врача.
    Ключевыми вопросами являются, во‑первых, критерии диагностики субклинического гипотиреоза во время беременности, которые неразрывно связаны с понятием нормы тиреотропного гормона (ТТГ) для беременных; во‑вторых, влияние субклинического гипотиреоза на фертильность женщины, течение и исходы беременности.

    Нормы ТТГ при беременности

    Прежде всего обсудим понятие нормы ТТГ для беременных женщин. Отличия от общей популяции обусловлены физиологическими изменениями тиреоидной функции во время беременности.
    Проникновение тиреоидных гормонов через плаценту к плоду, увеличение концентрации тиреоидсвязывающего 
глобулина, сопровождающееся повышенным связыванием гормонов, и их повышенный распад в плаценте под воздействием дейодиназы 3-го типа диктуют увеличение синтеза тиреоидных гормонов в организме женщины. Для усиленного синтеза гормонов необходимо, чтобы щитовидная железа имела достаточно функциональных резервов и отсутствовал дефицит йода. Дополнительным стимулом для повышения функциональной активности щитовидной железы в I триместре беременности является плацентарный гормон — хорионический гонадотропин человека (ХГЧ), агонист ТТГ, способный взаимодействовать с его рецепторами. Около 8-й недели на пике секреции ХГЧ повышается синтез тиреоидных гормонов, которые по механизму отрицательной обратной связи подавляют выработку ТТГ, так что для I триместра типично снижение ТТГ, иногда ниже нормы. По окончании I триместра по мере снижения ХГЧ происходит восстановление уровня ТТГ до исходных значений [1].
    В исследованиях показано, что уровень ТТГ и свободного Т₄, но несвободного Т₃, статистически значимо изменяется в разные сроки беременности, причем минимальный уровень ТТГ наблюдается в начале беременности, а минимальный уровень свободного Т₄ — в конце беременности [2].
    Нормальный уровень тиреоидных гормонов важен и для беременной женщины, и для плода, особенно в I триместре, когда собственная щитовидная железа плода еще не функционирует. Принимая во внимание физиологические изменения функции щитовидной железы во время беременности и важность сохранения нормального уровня тиреоидных гормонов для правильного формирования и роста плода, необходимо четко определить понятие нормы для беременной женщины, и эту норму сохранять на протяжении всей беременности. Кроме того, необходимо оценить оправданность медицинских вмешательств во время беременности, принимая во внимание не только здоровье женщины, но и здоровье ее будущего ребенка.
   

С 2011 г. в нашей стране, как и во многих других странах, использовались триместрспецифичные нормы ТТГ, рекомендуемые Американской тиреоидологической ассоциацией (АТА): для I триместра 0,1–2,5 мЕд/л, для II триместра — 0,2–3,0 мЕд/л и для III триместра — 0,3–3,0 мЕд/л. Необходимо заметить, что в рекомендациях АТА данные нормы предлагались только для лабораторий, которые по каким-либо причинам не имеют собственных установленных норм. Рекомендуемые референсные интервалы ТТГ основывались на результатах шести когортных исследований, проведенных в США и некоторых странах Европы, в которых было показано, что в I триместре уровень ТТГ у беременных значительно ниже, чем во II и III триместрах [3].
    Однако использование такой нормы приводило во многих странах к очень высокой распространенности субклинического гипотиреоза. Так, при использовании в качестве верхней границы нормы ТТГ для I триместра 2,5 мЕд/л в одном исследовании, проведенном в Китае, субклинический гипотиреоз выявлялся у 27,8% беременных, в некоторых районах Испании у 37%, а в Чехии у 21% [4–6].
    В связи с этим во многих странах Азии и Европы были проведены исследования по определению собственных норм ТТГ. При суммировании данных этих исследований было показано, что уровень ТТГ у беременных без патологии щитовидной железы, проживающих в различных регионах, значительно отличается. В I триместре верхняя граница нормальных показателей ТТГ находится в интервале от 2,15 до 4,68 мЕд/л. При использовании региональных норм ТТГ частота гипотиреоза значительно снижалась и составила в среднем около 4% [7, 8].
    Надо заметить, что более высокая, чем 2,5–3,0 мЕд/л, верхняя граница нормы ТТГ была выявлена не только в странах Азии, таких как Индия, Южная Корея, Китай [4, 9], но и в некоторых странах Европы, например Нидерландах, Чехии, Испании [10–12]. Эти отличия могут объясняться этническими особенностями, а также обеспеченностью йодом региона, в котором проводится исследование, и распространенностью носительства антитиреоидных антител [13].
    Учитывая накопленные данные, рекомендации АТА вышли в 2017 г. с некоторыми изменениями. По-прежнему предпочтительным является использование нормы ТТГ для беременных, определенной в данной популяции с учетом места проживания. Но если такие нормы не могут быть определены по каким-либо причинам, то рекомендуется использовать обычно применяемые в данной популяции референсные значения [14]. Однако в этом случае не учитываются физиологические изменения ТТГ, особенно в I триместре беременности. В исследовании, проведенном в Нидерландах, показано, что при использовании общепопуляционных норм ТТГ невозможно выявить вовремя всех беременных со сниженной функцией щитовидной железы, что сказывается на исходах беременности [15]. В связи с этим целесообразно снизить обычно используемую верхнюю границу нормы ТТГ на 0,5 мЕд/л, что также учтено в последних рекомендация АТА [14].
    Таким образом, учитывая накопленные данные и последние рекомендации АТА, в настоящее время рекомендуется использовать либо нормы для беременных, определенные в данной этнической группе с учетом региона проживания, либо обычно используемые популяционные нормы со сниженной верхней границей на 0,5 мЕд/л.
    К сожалению, в России в настоящее время нет национальных клинических рекомендаций по диагностике и лечению заболеваний щитовидной железы во время беременности. В такой ситуации каждый врач основывается на доступных ему информационных ресурсах. На известном в России и пользующeмся большой популярностью у врачей интернет-ресурсе «Тиронет.ру» в клинических рекомендациях, основанных на предыдущей версии рекомендаций АТА, уровень ТТГ

    Влияние субклинического гипотиреоза на фертильность, течение и исходы беременности 

    Чтобы определить показания для лечения субклинического гипотиреоза, необходимо учитывать влияние различного уровня ТТГ на течение беременности и ее исходы. К сожалению, не во всех исследованиях выделяют группы беременных с разной степенью повышения ТТГ и учитывают титр антитиреоидных антител, которые также влияют на течение беременности. В исследовании N. Benhadi [17] выявлена положительная корреляция между уровнем ТТГ, начиная с нормальных показателей, и самопроизвольным прерыванием беременности: при каждом удвоении ТТГ вероятность выкидыша увеличивалась на 80%. Повышение ТТГ в интервале 2,5–5,0 мЕд/л у женщин без антитиреоидных антител сопровождается повышением риска выкидыша примерно в 2 раза, причем как на ранних, так и на поздних сроках беременности [18, 19].
    Надо заметить, что влияние субклинического гипотиреоза на вынашивание беременности возрастает при использовании локальных норм ТТГ. Исследование, проведенное в Австралии, показало, что риск выкидыша увеличивается в 3,66 раза при ТТГ>95 персентиля на ранних сроках беременности, хотя ТТГ>95 персентиля объединяет субклинический и манифестный гипотиреоз, что может сказываться на результатах исследования [20].
    Риски самопроизвольного прерывания беременности увеличиваются при сочетании повышенного ТТГ и высокого титра антител к тиреопероксидазе (ТПО). В исследовании C. Lopez-Tinoco et al. [21] было продемонстрировано, что наличие антител к ТПО у беременных с субклиническим гипотиреозом повышает риск прерывания беременности более чем в 10 раз. Похожие данные получили исследователи из Китая. Наибольший риск выкидыша был выявлен в группе беременных с субклиническим гипотиреозом (ТТГ 5–10 мЕд/л) и повышенным титром антител к ТПО (отношение шансов (ОШ) 9,56; p2,5 мЕд/л и высоком титре антитиреоидных антител.
    Однако не во всех исследованиях подтверждено негативное влияние ТТГ>2,5 мЕд/л на течение беременности. Так, в исследовании H. Liu [22] статистически значимых различий в частоте прерывания беременности в группах беременных с ТТГ
    В Кокрановском обзоре проведено сравнение исходов беременности при тотальном скрининге на тиреоидную дисфункцию и скрининге на основании факторов риска. При ТТГ>2,5 мЕд/л беременным проводилась заместительная терапия левотироксином. В группе универсального скрининга гораздо чаще выявлялся гипотиреоз (ОШ 3,15) и чаще назначалась фармакотерапия, но, несмотря на лучшее выявление гипотиреоза в группе тотального скрининга, различий по осложнениям беременности и ее исходам не выявлено. Авторы сделали вывод, что тотальный скрининг не улучшает исходов беременности [23]. Однако нельзя исключить в данном исследовании влияния массы, т. к. здоровые беременные значительно превосходили числом больных гипотиреозом в обеих группах.
    Противоречивые данные получены при исследовании ассоциации субклинического гипотиреоза и преждевременных родов. В исследовании Casey et al. [24] выявлена связь субклинического гипотиреоза и родов ранее 34 нед. гестации, но при этом такой связи не обнаружено для сроков менее 32 или менее 36 нед. В дальнейшем в подобных исследованиях получены противоречивые данные, обусловленные отчасти объединением в одну группу беременных с субклиническим и манифестным гипотиреозом, а также включением в исследование беременных с антитиреоидными антителами.
    Как было показано T. Korevaar et al. [25], осложненное течение беременности зависит от степени повышения ТТГ. Беременные были разделены на группы в зависимости от уровня ТТГ: 2,5–4,0 мЕд/л или более 4,0 мЕ/л. При ТТГ ниже 4,0 мЕд/л не выявлено повышения частоты преждевременных родов, тогда как при ТТГ>4,0 мЕд/л риск родов ранее 37 нед. повышался в 1,9 раза, а ранее 34 нед.  — в 2,5 раза. Но первичный анализ проводился без учета титра антител к ТПО. При исключении из анализа беременных с повышенными антителами к ТПО разница между группами исчезла, и даже изолированное повышение ТТГ>4 мЕд/л не влияло на частоту преждевременных родов. Данное исследование еще раз продемонстрировало важность разграничения беременных с нормальным и повышенным титром антител к ТПО, т. к. они являются самостоятельным фактором риска осложненного течения беременности.
    Влияние субклинического гипотиреоза на развитие ассоциированной с беременностью гипертензии и преэклампсии представляется на данный момент сомнительным. Ранее в когортных исследованиях выявлялась ассоциация субклинического гипотиреоза и преэклампсии, но только если скрининг на гипотиреоз проводился на поздних сроках беременности. Если же функция щитовидной железы исследовалась до 20 нед. беременности, то никакой зависимости не выявлялось [26, 27]. Предполагается, что на начальных стадиях развития преэклампсии плацентой могут вырабатываться факторы, влияющие на функцию щитовидной железы [28]. При повышенном ТТГ (>2,15 мЕд/л) в I триместре беременности не выявлено увеличения частоты осложнений беременности, в т. ч. преэклампсии, развивающихся после 20 нед. [29].
     При изучении умеренно повышенного ТТГ, от 2,5 мЕд/л до 97,5 персентиля, и популяционной нормы было выявлено повышение частоты преэклампсии только у беременных с высоконормальным свободным Т4, у остальных высоконормальный уровень ТТГ не влиял на частоту преэклампсии [11]. Однако в некоторых исследованиях все же выявлялась ассоциация между повышенным ТТГ и повышенным артериальным давлением во время беременности. Так, например, в исследовании L. M. Chen [30] выявлены повышенный риск гестационной гипертензии, а также маленькая масса тела плода у беременных с субклиническим гипотиреозом. То есть на первый взгляд были получены диаметрально противоположные результаты. Но в данном исследовании субклинический гипотиреоз диагностировался при ТТГ>3,47 мЕд/л, который был определен как верхняя граница нормы в данной лаборатории, что значительно выше, чем 2,5 мЕд/л. Вероятно, именно применяемый для диагностики субклинического гипотиреоза уровень ТТГ сказывается на результатах исследования его влияния на течение беременности.
    Обычно при противоречивых данных применяется метод метаанализа для выявления истины. Недавно проведенный метаанализ 18 когортных исследований показал, что субклинический гипотиреоз ассоциируется с несколькими неблагоприятными исходами беременности, такими как выкидыш (ОШ 2,01; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,6–2,44), плацентарная недостаточность (ОШ 2,14; 95% ДИ 1,23–3,7) и повышенная неонатальная смертность (ОШ 2,58; 95% ДИ 1,41–4,73). Ассоциации с другими неблагоприятными исходами, как, например, преэклампсия, не выявлено [31]. Надо заметить, что исследования, включенные в метаанализ, применяли различные пороговые значения ТТГ для диагностики субклинического гипотиреоза. Только в 6 из 18 исследований пороговым значением ТТГ являлся уровень 2,15–2,5 мЕд/л. Причем в три исследования включались беременные с ТТГ≥2,5 мЕд/л и нормальным уровнем свободного Т4. То есть степень повышения ТТГ могла быть различной, от 2,5 до 10 мЕд/л. А как мы видим по другим исследованиям, различная степень повышения ТТГ оказывает неодинаковое влияние на исходы беременности. В большинстве исследований метаанализа субклинический гипотиреоз диагностировался при ТТГ>3,5 мЕд/л. А это как раз рекомендуемая сегодня верхняя граница нормы ТТГ для беременных, если использовать модифицированные общепопуляционные нормы.
    Влияния ТТГ от 2,5 до 4 мЕд/л на психоневрологическое развитие плода и другие показатели здоровья плода не выявлено [31, 32].
    Учитывая полученные в настоящее время данные, можно считать, что ТТГ>2,5 мЕд/л ассоциирован с самопроизвольным прерыванием беременности. Другие неблагоприятные исходы беременности связаны с более высоким пороговым значением ТТГ. Особого внимания заслуживают беременные с повышенным ТТГ и антитиреоидными антителами. В этом случае неблагоприятное влияние на течение беременности увеличивается.
    Но необходимо понимать, изменится ли ситуация к лучшему, если компенсировать функцию щитовидной железы при субклиническом гипотиреозе у беременных. Многие исследователи поддерживают идею лечения, т. к. оно довольно безопасно и может оказать положительное воздействие на вынашивание беременности [32]. Исходы беременности у женщин, принимавших левотироксин натрия по поводу манифестного или субклинического (ТТГ>2,5 мЕд/л) гипотиреоза, и эутиреоидных женщин не различались. А это свидетельствует о безопасности лечения левотироксином натрия, во всяком случае относительно беременности [33].
    Назначение левотироксина натрия беременным с ТТГ выше нормы, определенной в локальной лаборатории, приводил к суммарному снижению осложнений беременности. Причем эффект зависел от сроков начала лечения и времени, затраченного на достижение целевого уровня ТТГ. 
Частота осложнений уменьшалась, если лечение начиналось до 12 нед. беременности и цель лечения достигалась менее чем за 4 нед. [34].
    В исследовании S. Maraka et al. [35] показано, что назначение заместительной терапии при ТТГ 2,5–5 мЕд/л снижает риск внутриутробной задержки развития плода и низкой балльной оценки состояния плода при рождении по шкале Апгар. По другим исходам беременности, в т. ч. самопроизвольному прерыванию беременности, отличий не выявлено.
    В других исследованиях положительный эффект от лечения левотироксином выявлялся только в группах беременных с ТТГ>4,0–5,0 мЕд/л. При этом в одном исследовании показано значительное снижение частоты преждевременных родов (ОШ 0,38; 95% ДИ 0,15–0,98). У беременных с ТТГ 2,5–4,0 мЕд/л назначение заместительной терапии не улучшало исходов беременности [36–38].
    Таким образом, в настоящее время положительное влияние заместительной терапии левотироксином натрия при уровне ТТГ 2,5–4,0 мЕд/л, особенно при нормальном уровне антитиреоидных антител, не доказано. Вместе с тем при более выраженном повышении ТТГ положительное влияние лечения не вызывает сомнения. Возможно, положительное влияние проявляется только при использовании локальных норм ТТГ, что увеличивает важность их определения.
    Основываясь на последних данных, можно сделать вывод, что во время беременности для принятия решения о назначении лечения левотироксином натрия лучше использовать локальные нормы ТТГ. При отсутствии локальных норм, либо при ТТГ>2,5 мЕд/л у беременных с антитиреоидными антителами, либо ТТГ>3,5 мЕд/л у женщин без антител назначение заместительной терапии как минимум снижает вероятность самопроизвольного прерывания беременности, а возможно, имеет и другие положительные влияния, особенно если инициируется на ранних сроках беременности.

    Субклинический гипотиреоз и фертильность

    Важный вопрос — каково влияние субклинического гипотиреоза на фертильность женщины. И этот вопрос порождает еще два: 1) при каком уровне ТТГ необходимо начинать лечение при планировании беременности 
и 2) каков целевой уровень ТТГ на стадии планирования беременности.
    При выявлении у женщины на стадии планирования беременности ТТГ более общепопуляционной нормы назначение лечения не вызывает сомнения. Сложнее решить вопрос о необходимости лечения при нормальновысоком уровне ТТГ. В последнее время появляется все больше данных о влиянии умеренно повышенного ТТГ на фертильность. Действительно, было установлено, что при бесплодии у женщины уровень ТТГ выше, чем в группе контроля, особенно если причиной бесплодия являлась дисфункция яичников либо причина была неизвестна. [39]. В одном из исследований назначение левотироксина натрия бесплодным женщинам с ТТГ>3 мЕд/л у 84,1% женщин сопровождалось наступлением беременности, причем у части женщин — самопроизвольной [40]. Но в более ранних исследованиях не выявлено ассоциации повышенного ТТГ и сниженной фертильности у женщин [41]. Выявленный однократно повышенный уровень ТТГ>2,5 мЕд/л на стадии планирования беременности может самостоятельно снизиться после наступления беременности. В одном малочисленном исследовании показано, что у 50% беременных с ТТГ>3 мЕд/л на стадии планирования после наступления беременности уровень ТТГ самостоятельно нормализовался и стал менее 2,5 мЕд/л. К сожалению, в данном исследовании не изучались различия между группами с повышенным и нормальным после наступления беременности уровнем ТТГ [42].
    В более крупном исследовании с участием 482 женщин, прошедших процедуру экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), оценивалась вероятность наступления 
и сохранения беременности в зависимости от исходного ТТГ. У 55% беременных после наступления беременности ТТГ снизился с исходного уровня 2,5–4,0 мЕд/л до 2,5 мЕд/л. Наступление беременности не зависело от исходного уровня ТТГ. Авторы сделали вывод, что лечение при повышении ТТГ от 2,5 до 4,0 мЕд/л может быть отложено до наступления беременности, когда данный уровень будет подтвержден [43].
    С другой стороны, в популяционном исследовании, проведенном в Китае, выявлена зависимость исходов самопроизвольно наступившей беременности от уровня ТТГ, определенного в пределах 6 мес. до наступления беременности. У женщин с ТТГ 2,5–4,28 мЕд/л при сравнении с женщинами с ТТГ ниже 2,5 мЕд/л (0,48–2,49 мЕд/л) выявлено незначительное, но все же статистически значимое повышение частоты самопроизвольных выкидышей (ОШ 1,1) и преждевременных родов 
(ОШ 1,09). Более тяжелые осложнения беременности, такие как перинатальная смертность, внутриутробная гибель плода, кесарево сечение, наблюдались лишь при уровне ТТГ>4,0 мЕд/л [44].
    Во многих исследованиях оценивается влияние субклинического гипотиреоза и его лечения на результативность различных вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). Особое внимание к данной группе женщин объясняется использованием в процессе стимуляции высоких доз эстрогенов, которые могут проявить компенсированную тиреоидную недостаточность. Не выявлено негативного влияния уровня ТТГ от 2,5 до 4,9 мЕд/л на результаты инсеминации. В одном исследовании у эутиреоидных женщин выявлена обратная ассоциация между уровнем ТТГ на момент наступления беременности и частотой самопроизвольных выкидышей [45]. В другом подобном исследовании не обнаружено связи повышенного уровня антитиреоидных антител и/или ТТГ>2,5 мЕд/л на частоту родов у женщин после инсеминации [46], хотя в ретроспективном исследовании результативность инсеминации повышалась при назначении заместительной терапии женщинам с уровнем ТТГ>2,5 мЕд/л [47]. Результативность ЭКО при уровне ТТГ<2,5 мЕд/л была даже выше и качество эмбрионов было выше, чем у женщин с более высоким ТТГ [48–50].
    Но не во всех исследованиях получены одинаковые данные. Так, M. Aghahosseini et al. [51] не выявили статистически значимых различий в частоте наступления беременности в результате ВРТ в зависимости от уровня ТТГ. В проспективном исследовании показано, что назначение заместительной терапии женщинам с субклиническим гипотиреозом (ТТГ 4,2–20,0 мЕд/л и свободный Т4 в норме) перед проведением ЭКО улучшает его исходы и они сопоставимы с эутиреоидными женщинами. Но речь в данном исследовании идет об уровне ТТГ выше популяционной нормы, но не о высоконормальном ТТГ. После назначения заместительной терапии различий по исходам беременности в зависимости от целевого уровня ТТГ (0,5–2,5 или 2,5–4,0 мЕ/л) не получено, достаточно только его нормализации [52].
    Таким образом, назначение заместительной терапии на стадии планирования беременности, в т. ч. женщинам, планирующим проведение ВРТ, показано только при повышении уровня ТТГ выше общепопуляционной нормы. Использование на этом этапе нормативов для беременных не оправданно.
    Интересен также вопрос об отдаленных рисках женщин с субклиническим гипотиреозом, выявленным во время беременности. В исследовании, проведенном в Индии, показано, что через 2 года после беременности у 17,8% женщин развился гипотиреоз субклинический или манифестный. Факторами риска заболевания был возраст (23,6–25,5 года), зоб, степень повышения ТТГ во время беременности (7,9–5,1 мЕд/л), повышенный титр антител к ТПО [53]. Такими образом, при наличии таких факторов риска следует проводить периодическое обследование на гипотиреоз, частота обследований, однако, не определена.

    Заключение

    Накопленные на сегодняшний день данные подтверждают необходимость определения локальной нормы ТТГ для беременных. При решении вопроса о назначении лечения во время беременности необходимо учитывать не только повышенный уровень ТТГ, но и уровень антител к ТПО, т. к. именно у этой группы беременных имеется наибольший риск осложненного течения беременности. На стадии планирования беременности лечение при превышении ТТГ общепопуляционных референсных значений обязательно. Но не доказано преимущество заместительной терапии у женщин, планирующих беременность, в т. ч. с помощью репродуктивных технологий, с высоконормальным уровнем ТТГ.

.

Беременность и щитовидная железа — OXY-center

Во время беременности во всем организме женщины происходит множество изменений, а один из самых важных органов репродуктивной системы – щитовидная железа. От уровня функциональности которой зависит состояние здоровья беременной, ее гормональный статус и, конечно, правильное развитие малыша.

Как работает щитовидная железа?

Основная задача щитовидной железы – выработка гормона тироксина, который выступает регулятором обменных процессов и воздействует на все клетки и ткани.
Работу железы также регулирует гипофиз посредством тиреотропного гормона (ТТГ), который в свою очередь регулируется гипоталамусом, и на все эти взаимодействия оказывает непосредственное влияние центральная нервная система.
При нарушении этих процессов регуляции и взаимодействия и возникают патологические изменения.

Другими словами, в норме щитовидная железа выделяет достаточное количество гормонов, гипофиз определяя их концентрацию выделяет достаточное количество ТТГ, которое требуется для нормальной работы щитовидной железы и гормональный статус находится в равновесии.
При недостаточной функции щитовидной железы развивается гипотиреоз и наоборот при высокой концентрации гормонов – гипертиреоз.

Что происходит во время беременности?

Во время беременности уровень ТТГ снижается, в норме он составляет 0,4-4 мЕд, у беременных в 1 триместре – менее 2,5 мЕд, во 2 и 3 – менее 3 мЕд.

Это происходит из-за повышения уровня ХГЧ (хорионический гормон человека), который кроме поддержания беременности оказывает стимулирующее воздействие на щитовидную железу схожее с ТТГ. Соответственно ЩЖ активнее работает, выпускает больше гормонов. В ответ гипофиз понимает, что гормонов щитовидной железы стало больше и выбрасывает в кровь меньше ТТГ. Так происходит при нормальном течение беременности.
Однако в некоторых случаях гормональный статус при беременности меняется не одинаково и ХГЧ воздействует на щитовидную железу так активно, что уровень ТТГ снижается до 0,1 мЕд. В этом случае, при отсутствии выраженных симптомов (тахикардии, токсикоза) может быть диагностирован гестационный гипертиреоз, которые не требует лечения, но предполагает регулярное наблюдение у врача-эндокринолога и контроль уровня гормонов.

Контроль и диагностика таких состояний осуществляет при помощи лабораторной диагностики врачом-эндокринологом.

Записаться в нашу клинику на прием врача можно по телефону или через форму записи на сайте.

Влияние уровня гормона ТТГ при беременности на здоровье матери и плода

Норма ТТГ при беременности

Гормон гипофиза, ответственный за работу щитовидной железы колеблется в пределах – 0,2 – 3,5 мЕд/л у беременных.

Уровень ТТГ гормона при беременности может колебаться:

— Первый триместр: 0,1-2,5 мЕд/л

— Второй триместр 0,2-3,0 мЕд/л

— Уровень ТТГ гормона при третьем триместре беременности составляет 0,3-3,0 мЕд/л.

Расшифровка показателей ТТГ гормона при беременности

Уровень гормона ТТГ на различных этапах беременности может быть как повышен, так и незначительно понижен. Однако серьёзные колебания его концентрации говорят о необходимости дополнительных исследованиях и возможных гормональных нарушениях.

ТТГ – гормон при беременности может снижаться у 20 или 30% женщин в случае одноплодной беременности и у 100% при многоплодии. У 10% на фоне подавленной выработки ТТГ повышается уровень тироксина.

Значительное повышение ТТГ гормона при беременности (на ранних сроках)  может привести к необходимости лечения L- тироксином для создания условий для нормального течения беременности.

Особенно важен контроль уровня гормонов, в том числе и ТТГ гормона до 10 недели беременности. ТТГ при беременности на этом сроке особенно влияет на развитие эндокринной и прочих систем ребёнка, поскольку щитовидная железа плода в этот период ещё не работает.

Врачи продолжают повторять, что беременность – это стресс-тест для щитовидной железы, результатом которого является гипертиреоз у женщин с йодным дефицитом или ограниченным тироидным резервом. Оценка ТТГ гормона при беременности, а также после неё важна для женщин со скрыто протекающим аутоиммунным тиреоидитом Хашимото, который до беременности мог «маскироваться» под нормальное эутиреоидное состояние.

Определение ТТГ гормона при беременности значение:

• Контроль функции щитовидной железы и йодного дефицита у женщин в разные триместры беременности;

• Выявление скрытых нарушений, в том числе и аутоиммунного поражения щитовидной железы;

• Прогноз на дальнейшее течение беременности и полноценное развитие ребёнка;

• Раннее обнаружение необходимости скорректировать уровень гормонов или восполнить недостаток йода, либо прибегнуть к другим видам терапии,  для сохранения здоровья матери и ребёнка. 

Где сдать кровь на ТТГ при беременности?

В LAB4U сдать кровь на ТТГ при беременности можно в любой из многочисленных клиник-партнеров. При этом, в интернет-лаборатории LAB4U высокое качество анализа крови на ТТГ сочетается с доступной ценой.

Изменение функции щитовидной железы во время беременности

Ушакова О.В., Позднякова Д.В., Волохова А.М., Покрыщенко Н.Н., Черемисина Л.В.

Муниципальное бюджетное учреждение здравоохранения «Клинико-диагностический центр» управления здравоохранения администрации г. Хабаровска

Резюме: Цель исследования – оценить частоту распространенности изменений функции щитовидной железы у беременных женщин.

Исследование показало, что в первом триместре только у 45,6% случаев во время беременности функция отмечается нормальное функционирование щитовидной железы.

В 39,6% случаев отмечалось повышение функции щитовидной железы. Средний показатель уровня ТТГ у женщин во второй группе составил 0,08±0,01 мкМЕ/мл, свободного Т4 – 29,2±0,8 пмоль/л. С учетом отсутствия клиники тиреотоксикоза, данное состояние было расценено как преходящий гестационный тиреотоксикоз, обусловленный продукцией хорионического гонадотропина плацентой, поэтому лечение тиреостатикими не проводилось. Во втором триместре показатели уровня гормонов щитовидной железы у женщин данной группы восстанавливались до нормальных значений.

В 12% случаев у женщин встречается субклинический гипотиреоз.

Ключевые слова: беременность, гестационный тиреотоксикоз, субклинический гипотиреоз.

Summary: A research objective – to estimate frequency of prevalence of changes of function of a thyroid gland at pregnant women.

Research showed that in the first trimester only at 45,6% of cases during pregnancy function is noted normal functioning of a thyroid gland.

In 39,6 % of cases increase of function of a thyroid gland was noted. The average value of level of TTG at women in the second group made 0,08±0,01 mkME/ml, free Т4 – 29,2±0,8 pmol/l the accounting of absence of clinic тиреотоксикоза, this condition was regarded as passing gestational тиреотоксикоз, caused by production of a horionichesky gonadotrophin by a placenta therefore treatment by the tireostatiky wasn’t carried out. In the second trimester indicators of level of hormones of a thyroid gland at women of this group were restored to normal values.

In 12 % of cases at women the subclinical hypothyroidism meets.

Keywords: pregnancy, gestational hyperthyroidism, subclinical hypothyroidism.

Введение:

В условиях ухудшения показателей соматического и репродуктивного здоровья женщин наиболее перспективными являются вопросы ранней диагностики, профилактики и коррекции состояний, ведущих к развитию угрозы невынашивания беременности, рождению здорового ребенка. От того насколько эффективно во время беременности щитовидная железа вырабатывает тиреоидные гормоны зависит течение беременности, физическое развитие ребенка, его интеллектуальный потенциал. Во время беременности уровень тиреоидных гормонов должен увеличиваться на 30-50%. В это время у женщин формируется временный эндокринный орган – плацента, секретирующая в организм женщины хорионический гонадотропин, плацентарный лактоген, эстриол, эстрадиол, прогестерон. Вырабатываемый в первом триместре беременности хорионический гонадотропин имеет структурную схожесть с тиреотропным гормоном (ТТГ), что позволяет стимулировать функцию щитовидной железы. От его влияние повышается уровень гормона Т4св. и снижается уровень ТТГ, вплоть до развития гестационного тиреотоксикоза с клиническими проявлениями.  Следующим механизмом стимулирования функции щитовидной железы является увеличение образования тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ) под действием под влиянием плацентарных эстрогенов, что приводит к повышению в крови уровня Т3 и общего Т4, в результате чего уровень Т4св. снижается, стимулируя выработку уровня ТТГ и дальнейшей стимуляции щитовидной железы.

Кроме этого, во время беременности в результате повышенной клубочковой фильтрации и почечного клиренса йода, трасплацентарного перехода йода к плоду в организме женщины развивается относительный дефицит йода, что также способствует стимулированию функции щитовидной железы.

Известно, что в первом триместре щитовидная железа плода только формируется, и его развитие будет осуществляться исключительно под действием тиреоидных гормонов матери.  Наличие как манифестного, так и субклинического гипотиреоза у матери может иметь необратимые последствия для развития плода и функций его мозга.

Цель исследования – оценить частоту распространенности изменений функции щитовидной железы у беременных женщин.

Материалы и методы: исследование содержания уровня гормонов щитовидной железы ТТГ и Т4св. проводилось у 414 беременных женщин в возрасте от 18 до 38 лет, вставших на учет в первом триместре, и у 98 беременных женщин, ставших на учет, во втором триместре. Обследование осуществлялось в клинико-диагностической лаборатории муниципального бюджетного учреждения здравоохранения «Клинико-диагностический центр» управления здравоохранения администрации г. Хабаровска.

Статистический анализ проводился при помощи пакета стандартных статистических программ: пакет Office 2000 и Statistica 6,0 для Windows.

Результаты и обсуждение

Функциональная активность щитовидной железы по данным литературы определяется по уровню ТТГ: эутиреоидное — ТТГ 0,4–4,0 мкМЕ/мл; гипертиреоидное — ТТГ менее 0,4 мкМЕ/мл; гипотиреоидное — ТТГ более 4,0 мкМЕ/мл. Для правильной интерпретации лабораторных показателей, отражающих деятельность щитовидной железы важно сочетанное определение уровня ТТГ и свободного Т4. Определение общего Т4 и Т3 неинформативно, так как во время беременности их уровни всегда повышены в 1,5 раза

Проведенное исследование показало (таблица 1), что  в 45,6% случаев от общего числа обследуемых беременных в первом триместре уровень ТТГ и свободного Т4 оставался в пределах нормы. В остальных случаях отмечалось отклонение уровня ТТГ и Т4св. как в сочетании, так по каждому виду гормонов от установленных норм (таблица 2). Так уровень ТТГ в первом триместре беременности был снижен в сочетании с повышенным уровнем свободного Т4 в 39,6% случаях от общего количества обследуемых женщин. У 12% беременных женщин от общего количества обследуемых отмечалось повышение уровня ТТГ выше нормы без изменения уровня свободного Т4, в  2,8% случаев имело место изолированного снижения уровня свободного Т4.

Таким образом, в зависимости от состояния функции щитовидной железы выделены три группы женщин: первая группа женщин в эутиреоидном состоянии, вторая группа – группа женщин, у которых функция щитовидной железы повышена, третья группа женщин с пониженной функцией щитовидной железы.

Средний показатель уровня ТТГ у женщин во второй группе составил 0,08±0,01 мкМЕ/мл, свободного Т4 – 29,2±0,8 пмоль/л. Данное состояние было расценено как преходящий гестационный тиреотоксикоз, обусловленный продукцией хорионического гонадотропина плацентой. При осмотре женщин, динамическом наблюдении за ними отмечено, что изменение функции щитовидной железы не проявлялось клиническими признаками тиреотоксикоза, не сопровождалось рвотой, уровень свободного Т4 в среднем превышал нормальный показатель в 1,2 раза, поэтому лечение тиреостатиками не назначалось.

При проведении повторного обследования во втором триместре отмечалось нормализация показателей, характеризующих функцию щитовидной железы. Средний показатель уровня ТТГ у женщин данной группы составил 0,4±0,08 мкМЕ/мл, свободного Т4 – 21±0,7 пмоль/л.

Средний показатель уровня ТТГ у женщин в третьей группе составил 5,1±0,09 мкМЕ/мл., уровень свободного Т4 — 18±0,04 пмоль/л. Данное состояние было расценено как субклинический гипотиреоз, в связи с чем женщинам назначена заместительная терапия левотироксином с поддержанием  уровня ТТГ в первом триместре до 2,5 мкМЕ/мл, во втором до 3 мкМЕ/мл.

Среди женщин, вставших на учет по беременности во втором триместре (таблица 3) в 93,9% случаев от общего количества проведенных исследований уровень ТТГ и свободного Т4 находился в пределах нормальных показателей. Средний уровень ТТГ составил  1,2±0,04 мкМЕ/мл, свободного Т4 – 19,2±0,4 пмоль/л.

В 6,1% случаев отмечался повышенный уровень ТТГ при уровне свободного Т4, находящегося в пределах нормы. Средний показатель уровня ТТГ у женщин данной группы составил 4,9±0,08 мкМЕ/мл., уровень свободного Т4 – 16,7±0,07 пмоль/л. Данной группе женщин был назначен л-тироксин в дозе, позволяющей поддерживать рекомендованный уровень ТТГ в пределах 3 мкМЕ/мл.

В последующем у женщин, получающих заместительную терапию л-тироксином, отклонение в течение беременности, родов не отмечалось.

Для полноценной физиологической адаптации щитовидной железы в период беременности, в связи с развивающимся йоддефицитным состоянием с профилактической целью всем женщинам был назначен йодид калия в дозе 200-250 мкг в сутки.

Выводы:

1. Беременность является провоцирующим фактором развития изменений функции щитовидной железы. В 39,6% случаев в первом триместре развивается преходящий гестационный тиреотоксикоз.
2. Во втором триместре беременности у женщин, имеющих в первом триместре преходящий гестационный тиреотоксикоз, функция щитовидной железы нормализуется.
3. Сочетание гипотиреоза и беременности наблюдается сравнительно редко. При обследовании беременных женщин по данным МБУЗ КДЦ гипотиреоз выявлен в 12% случаев среди беременных женщин.

Литература:

1. Дедов И.И. Мельниченко Г.А., Пронин В.С. и др. Клиника и диагностики эндокринных нарушений: Учебно-методическое пособие. — М., 2005.

2. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Андреева В.Н. и др. Рациональная фармакотерапия заболеваний эндокринной системы и нарушений обмена веществ: Руководство для практикующих врачей / Под общ. ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. — М.: Литера, 2006.

3. Свиридов Н.Ю. Вопросы терапии гипотиреоза//Русский медицинский журнал – 2012 — № 13 – с. 633 – 637.

4.  Helen E.Turner, John A.H.Wass. Oxford Handbook of Endocrinology and Diabetes. Second Edition. Oxford, University Press — 2009 — P.1-83.

5. Nohr S.B., Laurberg P. Opposite variations in maternal and neonatal thyroid function induced by iodine supplementation during pregnancy // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2000 — Vol. 85 — P. 623 — 627.

Таблица 1

Значения уровня гормонов щитовидной железы у беременных женщин в первом триместре (n=414)

ТТГ ˂ 0,2 мкМЕ/мл		ТТГ 04-4 мкМЕ/мл		ТТГ ˃ 4 мкМЕ/мл		Т4 св. 10-23,2пмоль/л		Т4св. ˃23,2пмоль/л		Т4 св. ˂ 10 пмоль/л
Абс.	%	Абс.	%	Абс.	%	Абс.	%	Абс.	%	Абс.	%
164	39,6	189	45,6	49	12	189	45,6	164	39,6	12	2,8

Таблица 2

Структура изменений уровня гормонов щитовидной железы у беременных женщин, ставших на учет в первом триместре (n=414)

Показатели	Количество беременных женщин
	Абс.	%
ТТГ 04-4 мкМЕ/мл+ Т4 св. 10-23,2пмоль/л	189	45,6
ТТГ ˂ 0,2 мкМЕ/мл + Т4св. ˃23,2пмоль/л	164	39,6
ТТГ ˃ 4 мкМЕ/мл+ Т4 св. 10-23,2пмоль/л	49	12
Т4 св. ˂ 10 пмоль/л	12	2,8

Таблица 3

Структура изменений уровня гормонов щитовидной железы у беременных женщин, ставших на учет во втором триместре (n=98)

Показатели	Количество беременных женщин
	Абс.	%
ТТГ 04-4 мкМЕ/мл+ Т4 св. 10-23,2пмоль/л	92	93,9
ТТГ ˃ 4 мкМЕ/мл+ Т4 св. 10-23,2пмоль/л	6	6,1

 

переменных, влияющих на функцию щитовидной железы (дис) у беременных: больше, чем антитела к щитовидной железе? — FullText — European Thyroid Journal 2018, Vol. 7, № 3

Аннотация

Вариабельность функции щитовидной железы у беременных женщин является результатом двух основных детерминант, каждая из которых составляет примерно половину. Первая — это генетически детерминированная часть, знания о которой быстро увеличиваются, но большую часть еще предстоит открыть. Второй детерминант обусловлен ансамблем переменных, из которых наиболее известен аутоиммунитет щитовидной железы, а также другими факторами, такими как паритет, курение, возраст и ИМТ.Совсем недавно были предложены новые переменные-кандидаты, такие как железо, эндокринные разрушители и этническая принадлежность беременных женщин. В будущем диагностика и лечение функции щитовидной железы (дис) могут быть оптимизированы за счет использования заданного значения гипофиза и щитовидной железы каждого человека, скорректированного с учетом фактора, учитывающего влияние негенетически определенных переменных.

© 2018 European Thyroid Association Опубликовано S. Karger AG, Базель

---

Введение

Беременность — это состояние, приводящее к повышенной потребности в гормонах щитовидной железы (ТГ) в результате потребности плода (особенно в возрасте до 18-20 недель), повышенной потери йодида почками, повышенных уровней сывороточного тироксин-связывающего глобулина и повышенная деградация TH плацентарной дейодиназой 3 типа.Наконец, примерно на 10–12-й неделе беременности высокий уровень ХГЧ увеличивает нагрузку на щитовидную железу матери и увеличивает выработку ТГ [1].

Во многих исследованиях субклинический гипотиреоз (SCH) и аутоиммунитет щитовидной железы (TAI) были связаны с неблагоприятными исходами беременности, такими как выкидыш и преждевременные роды [2, 3]. Кроме того, низкий уровень Т4 коррелирует с долгосрочными нейрокогнитивными проблемами у детей [1-3]. Для диагностики SCH рекомендации Американской тироидной ассоциации (ATA) рекомендуют определять диапазоны сывороточного ТТГ в зависимости от триместра и популяции.Эти диапазоны следует определять у беременных женщин без антител к тироидной пероксидазе (TPO-Abs) и тяжелого дефицита йода (ID) [4]. Кроме того, для диагностики SCH предлагается использовать сывороточный ТТГ, а не FT4 [4]. Адекватный диагноз SCH является предпосылкой для избежания ненужного лечения LT4, которое может привести к неблагоприятным исходам. Действительно, в недавнем исследовании было показано, что женщины, получавшие LT4 по поводу SCH (в этот период определяемый как сывороточный ТТГ между 2,5–4,0 мМЕ / л), имели повышенную распространенность преждевременных родов и преэклампсии [5].

Распространенность SCH во время беременности колеблется от 3,5 до 18% (в зависимости от контрольного диапазона сывороточного ТТГ и потребления йода населением), и основной причиной является наличие TAI, чаще всего диагностируемого по повышенным уровням TPO. -Abs [1, 3].

В пилотном исследовании Andersen et al. [6] было показано, что внутрииндивидуальная вариабельность уровней ТТГ и FT4 находится в узком диапазоне, тогда как индивидуальная вариабельность велика. Это говорит о том, что у каждого человека есть собственная уникальная уставка оси гипоталамуса, гипофиза и щитовидной железы [7, 8].Подсчитано, что 45–65% общей вариабельности функции щитовидной железы определяется генетическими факторами, а остальная часть определяется такими переменными, как факторы окружающей среды (например, йодный статус) и индивидуальные характеристики (например, ИМТ и паритет) [8 ].

Знание как можно большего количества переменных, влияющих на функцию щитовидной железы, может улучшить целевой скрининг женщин с риском развития SCH во время беременности. Однако систематический скрининг SCH у беременных приводит к более высокому уровню выявления, чем целевой скрининг [9, 10].

Цель данной обзорной статьи — описать влияние установленных переменных на функцию щитовидной железы, таких как курение, паритет и ИМТ, а также влияние новых переменных-кандидатов, таких как железо, этническая принадлежность, эндокринные разрушители и сосудистые факторы плаценты.

Установленные переменные, способствующие вариабельности функции щитовидной железы

Антитела к тироидной пероксидазе

Присутствие повышенных ТПО-АТ является основной переменной, ведущей к развитию SCH в областях с достаточным содержанием йода.В исследовании NHANES III сообщалось о положительной корреляции между титрами ТПО-Ab и функцией щитовидной железы, что можно объяснить более высокой степенью лимфоцитарной инфильтрации щитовидной железы [11, 12]. В исследовании на беременных женщинах, проведенном Vaidya et al. [10], наличие в личном анамнезе повышенных ТПО-АБ увеличивало риск высокого уровня ТТГ в сыворотке (ОР: 8,4; p <0,001). В исследовании Кореваара и соавт. [9], модель прогнозирования повышенного ТТГ стала более разборчивой, когда положительный результат на TPO-Abs был добавлен к уже включенным переменным, таким как BMI, паритет и курение.

Антитела к тиреоглобулину

На основании крупных эпидемиологических исследований в общей популяции общепризнано, что ТПО-АБ повышаются чаще, чем антитела к тиреоглобулину (ТГ-АТ) [11, 13]. В этих исследованиях распространенность TPO-Abs составляла 13 и 24% против 11,5 и 7% для Tg-Abs, соответственно. Разницу в распространенности можно объяснить менее чувствительными анализами, используемыми в тот период. Однако следует отметить, что в 2 исследованиях распространенность положительных антител у женщин в возрасте 25–40 лет была несколько выше для Tg-Abs, чем для TPO-Abs [11, 14].В недавнем исследовании Unuane et al. [15] в неотобранной группе женщин, консультирующихся по поводу бесплодия, 5% имели изолированные положительные Tg-Abs, по сравнению с 4% только с TPO-Abs. В исследовании NHANES III повышенные уровни Tg-Abs не были связаны с функцией щитовидной железы по сравнению с повышенными TPO-Abs [11]. Однако, в соответствии с улучшенным обнаружением Tg-Abs, некоторые исследования показали, что они также были связаны с более высокими уровнями ТТГ в сыворотке по сравнению с таковыми у TAI-отрицательных женщин [14, 15]. Наконец, важность Tg-Abs теперь также отмечается в рекомендациях ATA по щитовидной железе и беременности, но в то же время упоминается, что в подавляющем большинстве исследований TAI определялся наличием TPO-Abs, и, следовательно, комитет рекомендует измерять только TPO-Abs [4].

Анализ FT4 и TSH

Тестирование FT4 во время беременности является сложной задачей из-за снижения уровня альбумина и увеличения тироксин-связывающего глобулина. Иммуноанализы (ИА) FT4 могут быть чувствительны к этим изменениям в зависимости от метода. В исследовании Anckaert et al. [16], 3 автоматизированных ИА FT4 сравнивали с эталонной процедурой (спектрометрия равновесного диализа), и было подтверждено, что ИА были чувствительны к специфическим для беременности изменениям белка, но в разной степени.В другом исследовании Berta et al. [17], уровни FT4 сравнивали с использованием 5 различных анализов у ​​40 беременных (на 8–22 неделе гестации) без заболевания щитовидной железы, а коэффициент корреляции между различными анализами составлял 0,67–0,89. Поэтому в рекомендациях ATA упоминается, что если FT4 измеряется у беременных, следует использовать контрольные диапазоны для конкретного метода анализа и для конкретного триместра [4].

Комитет по стандартизации функциональных тестов щитовидной железы Международной федерации клинической химии и лабораторной медицины сравнительные исследования сообщают о значительных отклонениях между различными методами ТТГ, что не позволяет установить универсальные эталонные диапазоны ТТГ для населения или триместра, которые будут применяться ко всем методам.Поскольку ТТГ представляет собой сложный гликопротеин, методика референсного измерения недоступна. Однако было показано, что подход гармонизации, при котором методы перекалиброваны по «среднему значению для всех методов», может устранить различия ТТГ между методами [18]. В недавнем исследовании (но не на беременных женщинах) было показано, что различия между анализами ТТГ могут достигать 37% [19]. Однако эта разница менее заметна у беременных, как показано в исследовании Berta et al. [17] с коэффициентом корреляции 0.91–0,98 между 5 различными ИА ТТГ.

Йод

Тяжелая и длительная материнская идентификация может привести к явному гипотиреозу и кретинизму у детей. В случае ID легкой и средней степени тяжести щитовидная железа все еще может поддерживать уровни TH в пределах нормы, но в долгосрочной перспективе может возникнуть SCH, а у пожилых людей — токсический узловой зоб с подавленным уровнем ТТГ [20]. В исследовании, проведенном в Китае, функция щитовидной железы и содержание йода в моче определялись у> 7000 беременных женщин в течение первого триместра, а у женщин с низким содержанием йода в моче (100–149 мкг / л) медианные уровни ТТГ и FT4 в сыворотке были сопоставимы с контрольными уровнями. группа (йод в моче от 150 до 249 мкг / л) [21].Кроме того, в исследовании, проведенном в Бельгии (область с умеренным ID), сывороточные концентрации ТТГ существенно не менялись в зависимости от йодного статуса [22]. В регионах с давним ID, где была реализована программа обогащения йода, наблюдался транзиторный йод-индуцированный гипертиреоз, и в долгосрочной перспективе сообщалось о повышенной распространенности гипотиреоза, вероятно, в результате индуцированного йодом TAI и, возможно, снижение активности дейодиназы 2 типа в гипоталамусе и гипофизе [23].

Наконец, следует отметить, что высокое потребление йода (йод с мочой> 500 мкг / л) было связано с повышенным риском SCH в 2,2 раза и риском гипотироксинемии в 2,9 раза по сравнению с контрольной группой (мочевой йод 150–249 мкг / л) [21].

Уровни ХГЧ в сыворотке и неделя беременности

ХГЧ в сыворотке обладает слабой активностью, стимулирующей щитовидную железу, особенно при максимальных уровнях на 10–12 неделе беременности. В этот период у 10–20% беременных могут быть повышены сывороточные уровни FT4 и FT3, а TSH — снижены.В одном исследовании у всех женщин с сывороточным ХГЧ> 400 000 МЕ / л временно снижался уровень ТТГ [24]. В другом исследовании было показано, что средние уровни свободного β-ХГЧ у женщин с подавленным ТТГ были вдвое выше, чем у женщин без подавленного ТТГ в сыворотке ( p <0,05) [25]. Помимо количества уровней ХГЧ, действие ТТГ также может быть нарушено из-за наличия повышенных ТПО-АБ, более высокого ИМТ и паритета (≥2) [26]. В 2 сообщениях о случаях гестационного тиреотоксикоза был описан гестационный тиреотоксикоз при нормальных уровнях ХГЧ в сыворотке из-за мутации, наделяющей рецептор ТТГ повышенной чувствительностью к ХГЧ сыворотки по сравнению с рецептором дикого типа [27, 28].

В датском исследовании было хорошо задокументировано, что в течение первого триместра беременности функция щитовидной железы варьировалась в зависимости от гестационной недели [29]. Поэтому использование одного референтного предела для всего первого триместра, вероятно, является упрощением. Основываясь на результатах своего исследования, авторы предложили использовать референсные значения ТТГ небеременных женщин до 7-й недели беременности и снизить верхний предел ТТГ небеременных женщин на 0,4 мЕд / л в течение 9–12 недель. В период от 7 до 9 недель нижний предел контрольного ТТГ составляет 0.Было предложено 1 мЕд / л. Вариации сывороточного FT4, по-видимому, ограничиваются более высокими значениями в течение 9–12 недель, поэтому было предложено увеличить референсный предел для небеременных на 4% [29].

Индекс массы тела

В нескольких исследованиях значения ТТГ у беременных женщин различались по мере увеличения ИМТ, при этом распределение ТТГ смещалось в сторону более высоких значений, а FT4 — в более низкие. В исследовании, проведенном в Чили, ИМТ оказал небольшое, но значимое влияние на ТТГ и FT4, которое сохранялось после поправки на возраст матери, увеличения TPO-Abs, количества детей в возрасте, гестационного возраста и курения [30].В исследовании, проведенном в Финляндии, верхние пределы ТТГ у женщин с ИМТ от 20 до 25 и с ИМТ> 30 составляли 2,86 и 3,50 мЕд / л соответственно [31]. В некоторых исследованиях более высокие уровни ТТГ в сыворотке крови не наблюдались у женщин с более высоким ИМТ, что можно объяснить различиями в потреблении йода, этническим происхождением и количеством беременных женщин, включенных в исследования [32, 33].

Связь между более низким уровнем FT4 и более высоким ИМТ в первом триместре, по-видимому, является однозначной находкой.В исследовании Mannisto et al. [31], уровни FT4 снизились с 12,3 до 11,6 пмоль / л при сравнении женщин с ИМТ <20 с женщинами с ИМТ> 30. Bestwick et al. [34] выразили значения FT4, кратные медиане, и обнаружили уменьшение FT ₄ на 0,009 кратного среднего при увеличении ИМТ на 10 кг.

Существует несколько механизмов, которые могут привести к повышению уровня ТТГ при ожирении. Жировая ткань вырабатывала цитокины и другие воспалительные факторы, а лептин увеличивал уровни тиреотропин-рилизинг-гормона (TRH) за счет прямого воздействия на TRH нейроны.Кроме того, была описана повышенная активность дейодиназы, которая приводит к более высокому превращению Т4 в Т3 [35]. Наконец, ожирение было связано с более высокой распространенностью ТПО-АБ [36]. Руководящие принципы ATA рекомендуют скрининг на ТТГ у беременных женщин с морбидным ожирением (ИМТ ≥40) [4].

Возраст

В датском исследовании, многомерном логистическом регрессионном анализе демографических и экологических факторов, возраст матери> 30 лет был фактором риска для развития всех типов заболеваний щитовидной железы до, в течение и / или до 5 лет. после беременности [37].

Кроме того, в общей популяции распространенность TAI и сывороточного ТТГ увеличивается с возрастом [11]. В большинстве исследований с участием беременных женщин возраст> 30 лет не был связан с повышением уровня ТТГ в сыворотке [9, 10, 38, 39] или TAI [39, 40]. Напротив, в исследовании Велтри и соавт. [40] уровень ТТГ в сыворотке был значительно ниже у женщин старше 30 лет, а в исследовании Korevaar et al. [9], сывороточные уровни FT4 были значительно ниже. Различия в сывороточных уровнях ТТГ, наблюдаемые между исследованиями, могут быть объяснены разным уровнем йода и ИМТ у женщин.Руководящие принципы ATA рекомендуют скрининг на ТТГ у беременных женщин старше 30 лет [4].

Четность

В большинстве исследований паритет изучается в связи с наличием TAI. Гипотеза состоит в том, что после каждой беременности риск TAI увеличивается из-за микрочимеризма плода, подразумевая, что клетки плода, которые были перенесены в кровоток матери, сохраняются после рождения и вызывают аутоиммунные заболевания [41]. Однако выводы об этой связи однозначны, возможно, из-за количества предыдущих беременностей, которые были включены в исследование, и различий в определении TAI [42, 43].Более того, в недавнем исследовании значимая связь между паритетом и TAI была потеряна после поправки на возраст [43]. Наконец, в одном исследовании более низкая распространенность TAI наблюдалась у женщин с более высоким паритетом [9].

Некоторые исследования изучали влияние паритета на уровни TSH и FT4, и изменения часто совпадали с изменениями в TAI. В некоторых исследованиях не наблюдалось влияния на уровень ТТГ в сыворотке [9, 10], в то время как в других исследованиях наблюдались более низкие уровни ТТГ в сыворотке [29, 44]. Что касается уровней FT4, данные ограничены одним исследованием, в котором более низкие значения были отмечены у беременных [9], и другим, в котором не наблюдалось никакого воздействия [29].

Курение

В недавнем исследовании, проведенном среди беременных женщин в Бельгии, было показано, что 10% курили, но распространенность колебалась от 3% у женщин африканского происхождения до 23% у женщин кавказского происхождения. [45]. Известно, что курение влияет на функцию щитовидной железы, но степень и направление этого эффекта сильно различались в разных исследованиях. Данные можно резюмировать как отсутствие влияния на сывороточный ТТГ и небольшое снижение уровня FT4 [9, 10, 29, 31].

Курение было связано с более низким риском развития TAI, изменением активности дейодиназы 2 типа под действием никотина [46] и, наконец, с более низкими уровнями ХГЧ в сыворотке [47].

В недавнем исследовании беременных женщин без TAI курение было связано с более высокими уровнями ТТГ в сыворотке [44]. Расхождения между результатами исследования могут отражать различия в популяциях и йодном статусе. Более того, продолжительность отказа от курения (что связано с более высокой распространенностью впервые возникшего TAI) и количество паково-лет не всегда документируются [31, 48].

Суточные вариации ТТГ

В небольшом исследовании с участием 4 беременных женщин на поздних сроках беременности (34–38 недели) и 2 исследований, проведенных на ранних сроках беременности, у женщин был четкий суточный ритм с максимальными уровнями поздним вечером или ранней ночью. .Частоты отбора проб было недостаточно для анализа пульсации, но данные соответствовали данным у небеременных женщин [49]. Это изменение не влияет на диагностическую интерпретацию результатов тестов, так как большинство измерений ТТГ у беременных проводится с 8:00 до 18:00. Однако в большинстве исследований четко не указывается, корректируются ли определения референтного интервала для времени сбора данных.

Новые переменные-кандидаты, способствующие изменению функции щитовидной железы

Статус железа

Железо играет важную роль в нормальном функционировании ТПО, гем-зависимого белка, а также способствует действию йода в щитовидной железе [50, 51 ].У беременных женщин дефицит железа (Fe-D) возникает из-за того, что физиологические потребности не могут быть удовлетворены за счет абсорбции железа из рациона. В промышленно развитых странах распространенность Fe-D у беременных колеблется от 24 до 44%. Fe-D можно диагностировать по низким уровням ферритина в сыворотке (<15 мкг / л имеет специфичность 98% и чувствительность 75% для Fe-D) [52].

Пилотное исследование влияния Fe-D на функцию щитовидной железы у беременных во втором и третьем триместре беременности было опубликовано в 2007 году Zimmerman et al.[53] и проводился в Швейцарии (пограничный регион идентификации). В третьем триместре почти 40% женщин имели Fe-D, а 6% имели ТТГ> 4,0 мМЕ / л. Сывороточный ферритин обратно коррелировал с сывороточным ТТГ (р: –0,506; р <0,0001) и общим Т4 (р: 0,679; р <0,0001). В исследовании, проведенном в китайском регионе без ID у 7 953 беременных в течение первого триместра, уровни FT ₄ были ниже у беременных с Fe-D ( p <0,05). Логистическая регрессия показала, что Fe-D был независимым фактором риска гипотироксинемии (OR: 2.440, 95% ДИ: 1,324–4,496, p = 0,004; и OR: 3,278, 95% ДИ: 1,443–7,446, p = 0,005, соответственно) [54]. В обоих исследованиях TAI не принимался во внимание или являлся критерием исключения. В недавнем исследовании Велтри и соавт. [40] у 1900 беременных женщин, выполненных в Бельгии (легкая ID), TAI также анализировался в отношении Fe-D. В группе Fe-D (более 35%) распространенность TAI и SCH была выше, чем в группе без Fe-D (10 против 6 и 20 против 16% соответственно; p = 0.011 и 0,049 соответственно). Ферритин обратно коррелировал с сывороточным ТТГ ( р = –0,076; р = 0,001) и положительным с уровнями FT4 ( р = 0,112; р <0,001). При логистической регрессии и после коррекции мешающих факторов Fe-D оставался связанным с TAI ( p = 0,017), но не с SCH. Наконец, важно подчеркнуть, что в многомерном анализе Fe-D объяснил <1% вариабельности log ТТГ [40].

Патофизиологические механизмы, объясняющие эту связь между Fe-D и SCH / TAI, остаются в значительной степени спекулятивными.Одним из объяснений может быть нарушение активности ТПО с уменьшением включения йода в Tg и связывания йодтирозинов, что в конечном итоге приводит к более низким уровням FT4 и более высоким уровням TSH [51, 55]. Fe-D также может быть следствием TAI из-за сопутствующего наличия аутоиммунного гастрита, который в одном исследовании присутствовал у 33% пациентов с TAI [56].

Что касается более высоких уровней ТТГ / SCH, помимо более низкой активности ТПО, может быть нарушено связывание Т3 с ядерными рецепторами печени, транспорт кислорода и, наконец, преобразование Т4 в Т3 [51, 55].Другой гормон, который играет важную роль в метаболизме железа, — это гепсидин, системный гормон, регулирующий железо. Только в одном исследовании с участием небеременных женщин с болезнью Грейвса уровни гепсидина коррелировали с TH, и они были ниже в эутиреоидной фазе, чем в гипертироидной фазе, при измерении с помощью масс-спектрометрии [57]. Никакой разницы в уровнях гепсидина не было обнаружено при измерении с помощью метода ELISA, и эта методологическая проблема является одной из причин, по которым мало исследований изучали взаимосвязь между гепсидином и функцией щитовидной железы.

В повседневной практике беременные женщины часто получают поливитамины, некоторые из которых содержат железо (18 мг) и йод (150 мкг). В этой связи также заслуживает внимания, что прием этих препаратов должен быть отделен от приема LT4 не менее чем на 4 часа, чтобы избежать мальабсорбции LT4. На сегодняшний день не было опубликовано исследований с участием беременных женщин, подтверждающих, что добавки железа улучшают функцию щитовидной железы. Fe-D как таковой является известным фактором риска, связанным с акушерскими осложнениями, и это влияние могло частично опосредоваться через тироидный путь [58].Чтобы узнать, препятствуют ли Fe-D, TAI или SCH нормальному развитию беременности, необходимы проспективные исследования.

Этническое происхождение

Во многих крупных городах население многонационально. Этническая принадлежность — это совокупность генетических, диетических, экологических и культурных факторов. Несколько исследований показали разницу в распространенности функции щитовидной железы и TAI между людьми с разным этническим происхождением, как у беременных женщин, так и у населения в целом [11]. В одном исследовании, проведенном в США, распространенность TAI была ниже у афроамериканских женщин, чем у женщин с фоном Са [59].В одном исследовании, проведенном в Нидерландах, не наблюдалось разницы в распространенности TAI между беременными женщинами турецкого, марокканского, суринамского и голландского происхождения, но в более позднем голландском исследовании женщины турецкого происхождения имели более высокую распространенность TAI [60 , 61]. В 2 исследованиях, проведенных в США, у афроамериканок уровень ТТГ был значительно ниже, чем у женщин с кальцием [62, 63]. В одном из голландских исследований различий в уровнях ТТГ в сыворотке не наблюдалось [61].

Самые последние результаты по этому вопросу получены в результате перекрестного исследования, проведенного в Бельгии с участием 1683 беременных женщин [45].Распространенность TAI была значительно ниже у женщин потомков к югу от Сахары (Sa) по сравнению с женщинами с североафриканским (Na) и Са-фоном (3,3 против 8,6 и 11,1%; p <0,001, соответственно). . Медиана ТТГ была значительно ниже у Sa и Na, чем у Ca женщин (1,3 и 1,4 против 1,5 мМЕ / л; p = 0,006 и 0,014, соответственно). Распространенность SCH была значительно выше у женщин с кальцием, чем у Na (5,4 против 2,1%, p = 0,008).

Причина более низкой распространенности TAI у афроамериканок и женщин Sa остается спекулятивной.Курение и отказ от курения были связаны с более низкой и более высокой распространенностью болезни Хашимото соответственно [46, 48]. В бельгийском исследовании женщины с кальциевым фоном курили больше, чем другие женщины, но у них была самая высокая распространенность TAI [45]. Воздействие курения могло быть неправильно истолковано, поскольку прекращение курения не регистрировалось, а последнее было связано с появлением TAI [48]. В исследовании Ла’улу и Робертс [59] более низкий возраст женщин в группе афроамериканцев по сравнению с группой Са был возможным объяснением более низкой распространенности TAI.Однако в исследовании Велтри и соавт. [45], средний возраст между группами был сопоставим. Ожирение также было связано с повышенной распространенностью TAI, но распространенность ожирения была самой высокой у женщин с другим происхождением, кроме Sa или афроамериканцев [35, 36, 45]. Низкий уровень витамина D был связан с наличием TAI [для обзора см. 64]. Однако в бельгийском контексте низкие уровни витамина D одинаково распределялись среди женщин с разным происхождением [65]. Кроме того, содержание йода в моче (среднее: 117 мкг / л; межквартильный диапазон: 70–189 мкг / л) не было связано с определенной этнической принадлежностью [22, 66].По данным Walker et al. [63], более низкие уровни ТТГ у афроамериканок были связаны с более высокими уровнями ХГЧ по сравнению с женщинами с кальцием. Также в исследовании Korevaar et al. [61], у женщин Ca был более низкий уровень ХГЧ, чем у марокканских женщин.

Этническая принадлежность тесно связана с генетикой, определяя до 50–60% вариаций функции щитовидной железы [8]. В недавнем исследовании было показано, что средние уровни ТТГ различались в зависимости от этнической принадлежности младенцев в пятнах крови, проведенных для скрининга при рождении [67].

В некоторых исследованиях изучали влияние этнических эталонных диапазонов на распространенность SCH у беременных [45, 61]. В исследованиях Кореваара и соавт. [61] и Велтри и др. [45], было показано, что это изменит диагноз SCH у 13 и 16% соответственно. Этнические эталонные диапазоны могут быть полезны в определенных группах, но их реальная дополнительная ценность должна быть исследована в отношении исходов беременности, прежде чем они будут внедрены в повседневную практику.В рекомендациях ATA не предлагается определять эталонные диапазоны ТТГ с учетом этнической принадлежности [4].

Загрязняющие вещества / эндокринные разрушители

Перхлорат и тиоцианат снижают поглощение йода щитовидной железой, конкурентно подавляя симпортер йодида натрия (NIS), и, следовательно, они могут влиять на функцию щитовидной железы. Беременные женщины с повышенной потребностью в йоде более уязвимы для побочных эффектов [68]. Это утверждение было подтверждено в исследовании с участием 200 некурящих беременных женщин в Таиланде (зона легкой ID), в котором было показано, что воздействие перхлората на низком уровне положительно коррелирует с ТТГ и обратно — с FT4.Эти ассоциации сохранялись после коррекции гестационного возраста и соотношения концентрации нарушителя мочеиспускания и креатинина [69]. В недавнем исследовании беременных женщин в Нью-Йорке сопутствующее воздействие перхлората, нитрата и тиоцианата было исследовано с использованием регрессии взвешенной квантильной суммы (изучение эффектов смеси в эпидемиологических исследованиях), и было высказано предположение, что увеличение воздействия перхлората было связано с значительное увеличение шансов сывороточного ТТГ в наивысшем 10-м процентиле.Перхлорат имел наибольший вес в индексе, и не было обнаружено никакой связи между каким-либо воздействием и FT4 [70]. Расхождения в результатах исследования могут быть объяснены различиями в уровнях йода в моче, степенью воздействия, тем фактом, что были исследованы один или несколько нарушителей, использованием различных статистических методов и других методов обнаружения. Эндокринные разрушители, используемые в пластмассах и антипиренах, также могут оказывать воздействие на щитовидную железу. Однако отсутствуют долгосрочные исследования исходов, связанных с щитовидной железой, таких как рост и развитие [71].

Плацентарные факторы помимо ХГЧ

Щитовидная железа имеет высокую плотность сосудов, на которую могут влиять специфические для беременности ангиогенные факторы, как проангиогенные (фактор роста плаценты), так и антиангиогенные (факторы роста эндотелия сосудов), такие как растворимый FMS-подобный тирозин киназа-1 [72].

В когорте норвежских беременных женщин с преэклампсией уровни ТТГ в сыворотке были увеличены в 2,42 раза по сравнению с исходным уровнем по сравнению с 1,48 в контроле, а уровни FT3 снизились (отношение случаев к контролю: 0.96, 95% ДИ: 0,92–0,99). Как у женщин, у которых развилась преэклампсия, так и у контрольной группы, повышение уровня ТТГ в сыворотке было тесно связано с повышением уровня растворимой FMS-подобной тирозинкиназы 1 перед родами (p <0,001). Кроме того, у женщин с преэклампсией в анамнезе во время первой беременности уровень ТТГ был выше 3,5 мМЕ / л (скорректированный OR: 1,7, 95% ДИ: 1,1–2,5), и связь сохранялась после исключения TAI [73 ]. Эти результаты были подтверждены в голландском исследовании, в котором влияние высоких уровней фактора роста плаценты привело к снижению уровня ТТГ ( p <0.001) и повышенный риск гипотироксинемии (OR: 1,77; 95% ДИ: 1,02–3,06) [74]. По аналогии с норвежским исследованием, антиангиогенные факторы также были связаны со снижением (F) T4 ( p <0,001), повышенным риском SCH (OR: 2,37; 95% CI: 1,16–4,83) и изолированной гипотироксинемией. (ОШ: 3,05; 95% ДИ: 1,42–6,55). Присутствие TPO-Abs усиливало как эффект антиангиогенного профиля, так и проангиогенные факторы роста плаценты.

На рисунке 1 влияние переменных на функцию щитовидной железы показано полуколичественным образом.

Рис. 1.

Иллюстрация влияния переменных на функцию щитовидной железы представлена ​​полуколичественным образом. =, без воздействия; ↑ или ↓, слабое воздействие; ↑↑ или ↓↓, умеренное или сильное воздействие; N / A, не применимо; ИД, йодная недостаточность; Fe-D, дефицит железа; Са, к югу от Сахары; АфАм, афроамериканец; SNP, однонуклеотидные полиморфизмы; PGF, фактор роста тромбоцитов; Tg-Abs, антитела к тиреоглобулину; TPO-Abs, антитела к тироидной пероксидазе.

Выводы и перспективы

Хотя клинические характеристики влияют на референсные диапазоны в популяциях, они являются плохими предикторами (субклинического) гипотиреоза у людей.Следовательно, еще предстоит выяснить, может ли использование референтных диапазонов на основе триместра, ИМТ или этнической принадлежности улучшить ведение и исход беременности. Будущие исследования должны быть направлены на определение влияния новых переменных, таких как эндокринные разрушители, железо и плацентарные факторы, на развитие заболеваний щитовидной железы для соответствующих подгрупп пациентов. В будущем все эти маркеры могут быть добавлены в качестве поправочного коэффициента к индивидуальному заданному значению гипофиза и щитовидной железы, а затем использоваться в качестве оптимальной индивидуальной цели лечения.

В настоящее время TAI остается самой сильной переменной, связанной с SCH и измененными исходами беременности, и, следовательно, его диагноз должен быть улучшен, например, с помощью измерения Tg-Abs и / или эхографии щитовидной железы.

Заявление о раскрытии информации

Флора Велтри не получала поддержки от какой-либо организации.

Крис Поппе получил поддержку в виде гонорара на вспомогательное собрание Европейской тироидной ассоциации (ETA) (IBSA Institut Biochimique SA) в 2016 году и образовательное собрание по щитовидной железе ETA (компания Berlin-Chemie AG) в 2017 году.

Список литературы

1. Krassas GE, Poppe K, Glinoer D: Функция щитовидной железы и репродуктивное здоровье человека. Endocr Rev 2010; 31: 702–755.
2. Chan S, Boelaert K: Оптимальное лечение гипотиреоза, гипотироксинемии и эутиреоидных антител к ТПО до зачатия и во время беременности.Clin Endocrinol (Oxf) 2015; 82: 313–326.
3. Кореваар Т.И.М, Медичи М., Виссер Т.Дж., Петерс Р.П. Заболевание щитовидной железы во время беременности: новые взгляды на диагностику и клиническое ведение. Nat Rev Endocrinol 2017; 13: 610–622.
4. Александр Е.К., Пирс Э.Н., Брент Г.А., Браун Р.С., Чен Х., Досиоу С., Гробман В.А., Лаурберг П., Лазарус Дж. Х., Мандель С.Дж., Петерс Р.П., Салливан С.: Рекомендации Американской тироидной ассоциации по диагностике и лечению щитовидной железы, 2017 г. заболевание во время беременности и в послеродовом периоде.Thyroid 2017; 27: 315–389.
5. Maraka S, Mwangi R, McCoy RG, Yao X, Sangaralingham LR, Singh Ospina NM, O’Keeffe DT, De Ycaza AE, Rodriguez-Gutierrez R, Coddington CC 3rd, Stan MN, Brito JP, Montori VM: лечение гормонами щитовидной железы среди беременные женщины с субклиническим гипотиреозом: национальная оценка в США.BMJ 2017; 356: i6865.
6. Андерсен С., Педерсен К.М., Бруун Н.Х., Лаурберг П.: Узкие индивидуальные вариации в сыворотке T ₄ и T ₃ у нормальных субъектов: ключ к пониманию субклинического заболевания щитовидной железы. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 1068–1072.
7. Roef GL, Taes YE, Kaufman JM, Van Daele CM, De Buyzere ML, Gillebert TC, Rietzschel ER: Уровни тироидных гормонов в пределах нормы связаны с частотой сердечных сокращений, структурой сердца и функцией у мужчин и женщин среднего возраста.Thyroid 2013; 23: 947–954.
8. Медичи М., Виссер Т.Дж., Петерс Р.П.: Генетика функции щитовидной железы. Лучшая практика Res Clin Endocrinol Metab 2017; 31: 129–142.
9. Korevaar TI, Nieboer D, Bisschop PH, Goddijn M, Medici M, Chaker L, de Rijke YB, Jaddoe VW, Visser TJ, Steyerberg EW, Tiemeier H, Vrijkotte TG, Peeters RP: Факторы риска и модель клинического прогнозирования для матери с низким уровнем материнства функция щитовидной железы на ранних сроках беременности: два популяционных проспективных когортных исследования.Clin Endocrinol (Oxf) 2016; 85: 902–909.
10. Вайдья Б., Энтони С., Билоус М., Шилдс Б., Друри Дж., Хатчисон С., Билоус Р. Выявление дисфункции щитовидной железы на ранних сроках беременности: универсальный скрининг или целевое выявление случаев высокого риска? J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 203–207.
11. Hollowell JG, Staehling NW, Flanders WD, Hannon WH, Gunter EW, Spencer CA, Braverman LE: сывороточный ТТГ, T ₄ и антитела к щитовидной железе у населения Соединенных Штатов (1988-1994): Национальное исследование здоровья и питания ( NHANES III).J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 489–499.
12. Yoshida H, Amino N, Yagawa K, Uemura K, Satoh M, Miyai K, Kumahara Y: Ассоциация сывороточных антитиреоидных антител с лимфоцитарной инфильтрацией щитовидной железы: исследования семидесяти вскрытых случаев. J Clin Endocrinol Metab 1978; 46: 859–862.
13. Strieder TG, Prummel MF, Tijssen JG, Endert E, Wiersinga WM: Факторы риска и распространенность заболеваний щитовидной железы в поперечном исследовании среди здоровых родственниц пациентов с аутоиммунным заболеванием щитовидной железы. Clin Endocrinol (Oxf) 2003; 59: 396–401.
14. Педерсен И.Б., Кнудсен Н., Йоргенсен Т., Перрилд Х., Овесен Л., Лаурберг П.: Аутоантитела к тироидной пероксидазе и тиреоглобулину в большом исследовании населения с легкой и умеренной недостаточностью йода.Clin Endocrinol (Oxf) 2003; 58: 36–42.
15. Unuane D, Velkeniers B, Anckaert E, Schiettecatte J, Tournaye H, Haentjens P, Poppe K: Аутоантитела к тиреоглобулину: есть ли дополнительная ценность в обнаружении аутоиммунитета щитовидной железы у женщин, обращающихся за лечением бесплодия? Thyroid 2013; 23: 1022–1028.
16. Anckaert E, Poppe K, Van Uytfanghe K, Schiettecatte J, Foulon W., Thienpont LM: иммуноанализы FT4 могут отображать картину во время беременности, аналогичную процедуре эталонного измерения кандидатов ID-LC при равновесном диализе / тандемном MS, несмотря на предрасположенность к изменениям связывающих белков .Clin Chim Acta 2010; 411: 1348–1353.
17. Берта Э., Самсон Л., Ленки А., Эрдей А., Чеке Б., Дженей К., Майор Т., Якаб А., Дженей З., Параг Дж., Надь Э. В., Бодор М.: Оценка функции щитовидной железы здоровых беременных женщин с помощью пяти различных гормональных анализов. . Pharmazie 2010; 65: 436–439.
18. Thienpont LM, Van Uytfanghe K, Van Houcke S, Das B, Faix JD, MacKenzie F, Quinn FA, Rottmann M, Van den Bruel A, Комитет IFCC по стандартизации тестов функции щитовидной железы (C-STFT): отчет о ходе работы Комитет IFCC по стандартизации тестов функции щитовидной железы.Eur Thyroid J 2014; 3: 109–116.
19. Коэн К.Л., Демир А.Ю., Броерен М.А., Вершууре П., Лентес Э.Г., Бур А.К.: Субклинический гипотиреоз: «лабораторно-индуцированное» состояние? Eur J Endocrinol 2015; 173: 499–505.
20. Leung AM, Pearce EN, Braverman LE: Йодное питание при беременности и кормлении грудью.Endocrinol Metab Clin North Am 2011; 40: 765–777.
21. Ши Х, Хань Ц., Ли Ц., Мао Дж, Ван В., Се Х, Ли Ц, Сюй Б, Мэн Т, Ду Дж, Чжан С., Гао З, Чжан Х, Фань Ц, Шань З, Дэн З: Оптимальный и безопасные верхние пределы потребления йода на ранних сроках беременности в регионах с достаточным содержанием йода: перекрестное исследование 7 190 беременных женщин в Китае.J Clin Endocrinol Metab 2015; 100: 1630–1638.
22. Морено-Рейес Р., Глинер Д., Ван Ойен Х., Вандевиджвере С.: Высокая распространенность заболеваний щитовидной железы у беременных женщин в стране с умеренным дефицитом йода: популяционное исследование. J Clin Endocrinol Metab 2013; 98: 3694–3701.
23. Bliddal S, Boas M, Hilsted L, Friis-Hansen L, Tabor A, Feldt-Rasmussen U: Функция щитовидной железы и аутоиммунитет у датских беременных женщин после программы обогащения йода и связи с акушерскими исходами.Eur J Endocrinol 2015; 173: 709–718.
24. Локвуд С.М., Гренаш Д.Г., Гроновски А.М.: Концентрации хорионического гонадотропина человека в сыворотке крови, превышающие 400 000 МЕ / л, неизменно связаны со сниженными концентрациями тиреотропина в сыворотке. Thyroid 2009; 19: 863–868.
25. Спрингер Д., Зима Т., Лиманова З .: Референсные интервалы при оценке функции щитовидной железы матери в течение первого триместра беременности.Eur J Endocrinol 2009; 160: 791–797.
26. Кореваар Т.И., Стигерс Е.А., Поп В.Дж., Броерен М.А., Чакер Л., де Рийке Ю.Б., Джаддо В.В., Медичи М., Виссер Т.Дж., Таймайер Х., Петерс Р.П.: аутоиммунитет щитовидной железы ухудшает ответ щитовидной железы на хорионический гонадотропин человека: два популяционных проспекта когортные исследования.J Clin Endocrinol Metab 2017; 102: 69–77.
27. Родиен П., Бремонт С., Сансон М.Л., Парма Дж., Ван Санде Дж., Костальола С., Лутон Дж. П., Вассарт Дж., Дюпрез Л.: Семейный гестационный гипертиреоз, вызванный мутантным рецептором тиреотропина, гиперчувствительным к хорионическому гонадотропину человека. N Engl J Med 1998; 339: 1823–1826.
28. Coulon AL, Savagner F, Briet C, Vernin M, Munier M, Chabre O, Rodien P: длительный и тяжелый гестационный тиреотоксикоз из-за повышенной чувствительности к ХГЧ мутантного рецептора тиреотропина. J Clin Endocrinol Metab 2016; 101: 10–11.
29. Лаурберг П., Андерсен С.Л., Хиндерссон П., Нор Э.А., Олсен Дж.: Динамика и предикторы референсных пределов сывороточного ТТГ и fT4 на ранних сроках беременности: исследование в датской национальной когорте родившихся.J Clin Endocrinol Metab 2016; 101: 2484–2492.
30. Mosso L, Martinez A, Rojas MP, Latorre G, Margozzini P, Lyng T, Carvajal J, Campusano C, Arteaga E, Boucai L: Референсные диапазоны гормонов щитовидной железы на ранних сроках беременности у чилийских женщин: влияние индекса массы тела. Clin Endocrinol (Oxf) 2016; 85: 942–948.
31. Mannisto T, Surcel HM, Ruokonen A, Vaarasmaki M, Pouta A, Bloigu A, Jarvelin MR, Hartikainen AL, Suvanto E: Референсные интервалы концентрации гормонов щитовидной железы на ранних сроках беременности в популяции беременных с отрицательными антителами к щитовидной железе. Thyroid 2011; 21: 291–298.
32. Pop VJ, Biondi B, Wijnen HA, Kuppens SM, Lvader H: параметры щитовидной железы матери, индекс массы тела и последующее увеличение веса во время беременности у здоровых эутиреоидных женщин.Clin Endocrinol (Oxf) 2013; 79: 577–583.
33. Gowachirapant S, Melse-Boonstra A, Winichagoon P, Zimmermann MB: Избыточный вес увеличивает риск гипотироксинемии в первом триместре у беременных с дефицитом йода. Matern Child Nutr 2014; 10: 61–71.
34. Bestwick JP, John R, Maina A, Guaraldo V, Joomun M, Wald NJ, Lazarus JH: тиреостимулирующий гормон и свободный тироксин во время беременности: концентрация, кратная медиане (МоМ).Clin Chim Acta 2014; 430: 33–37.
35. Ротонди М., Магри Ф., Чиовато Л.: Щитовидная железа и ожирение: не одностороннее взаимодействие. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96: 344–346.
36. Marzullo P, Minocci A, Tagliaferri MA, Guzzaloni G, Di Blasio A, De Medici C, Aimaretti G, Liuzzi A: Исследования тиреоидных гормонов и антител при ожирении: уровни лептина связаны с аутоиммунитетом щитовидной железы независимо от биоантропометрических, гормональных и веса -связанные детерминанты.J Clin Endocrinol Metab 2010; 95: 3965–3972.
37. Андерсен С.Л., Олсен Дж., Лаурберг П. Заболевание щитовидной железы матери в датской национальной когорте рожденных: распространенность и факторы риска. Eur J Endocrinol 2016; 174: 203–212.
38. Dieguez M, Herrero A, Avello N, Suarez P, Delgado E, Menendez E: Распространенность дисфункции щитовидной железы у женщин на ранних сроках беременности: увеличивается ли она с возрастом матери? Clin Endocrinol (Oxf) 2016; 84: 121–126.
39. Потлукова Е., Потлука О., Жискра Дж., Лиманова З., Телика З., Бартакова Дж., Спрингер Д.: Является ли возраст фактором риска гипотиреоза во время беременности? Анализ 5223 беременных. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97: 1945–1952.
40. Veltri F, Decaillet S, Kleynen P, Grabczan L, Belhomme J, Rozenberg S, Pepersack T, Poppe K: Распространенность аутоиммунитета и дисфункции щитовидной железы у женщин с дефицитом железа на ранних сроках беременности: изменилось ли это? Eur J Endocrinol 2016; 175: 191–199.
41. Lepez T, Vandewoestyne M, Hussain S, Van Nieuwerburgh F, Poppe K, Velkeniers B, Kaufman JM, Deforce D: Микрохимерные клетки плода в крови женщин с аутоиммунным заболеванием щитовидной железы. PLoS One 2011; 6: e29646.
42. Грир Л.Г., Кейси Б.М., Халворсон Л.М., Спонг С.Й., Макинтайр Д.Д., Каннингем Ф.Г.: Антитиреоидные антитела и паритет: дополнительные доказательства микрохимеризма при аутоиммунном заболевании щитовидной железы.Am J Obstet Gynecol 2011; 205: 471.e1 – e4.
43. Yehuda M, Wang CH, Pak Y, Chiu KC, Gianoukakis AG: Соотношение и риск аутоиммунитета щитовидной железы на основе NHANES (2001–2002, 2007–2008, 2009–2010 и 2011–2012). J Clin Endocrinol Metab 2017; 102: 3437–3442.
44. Велтри Ф., Клейнен П., Грабчан Л., Саладжан А., Розенберг С., Пеперсак Т., Поппе К.Г.: На исходы беременности не влияет изменение функции щитовидной железы в пределах нормального диапазона у женщин, не страдающих заболеваниями щитовидной железы.Eur J Endocrinol 2017; 178: 191–199.
45. Велтри Ф., Белхомм Дж., Клейнен П., Грабчан Л., Розенберг С., Пеперсак Т., Поппе К.: Параметры материнской щитовидной железы у беременных женщин с различным этническим происхождением: улучшают ли диапазоны эталонных показателей диагностику субклинического гипотиреоза? Clin Endocrinol (Oxf) 2017; 86: 830–836.
46. Виерсинга В.М.: Курение и щитовидная железа. Clin Endocrinol (Oxf) 2013; 79: 145–151.
47. Кореваар Т.И., Стигерс Е.А., де Рийке Ю.Б., Шалекамп-Тиммерманс С., Виссер В.Е., Хофман А., Джаддо В.В., Тимейер Х., Виссер Т.Дж., Медичи М., Пеэтерс Р.П.: Референсные диапазоны и детерминанты общих уровней ХГЧ во время беременности: поколение R Изучение.Eur J Epidemiol 2015; 30: 1057–1066.
48. Карл А., Бюлоу Педерсен I, Кнудсен Н., Перрилд Х., Овесен Л., Банке Расмуссен Л., Йоргенсен Т., Лаурберг П. За прекращением курения следует резкое, но временное повышение заболеваемости явным аутоиммунным гипотиреозом — популяционный случай -контрольное исследование.Clin Endocrinol (Oxf) 2012; 77: 764–772.
49. Roelfsema F, Veldhuis JD: Паттерны секреции тиротропинов при здоровье и болезнях. Endocr Rev 2013; 34: 619–657.
50. Циммерманн МБ, Корле Дж .: Влияние дефицита железа и селена на метаболизм йода и щитовидной железы: биохимия и актуальность для общественного здравоохранения.Thyroid 2002; 12: 867–878.
51. Гесс С.Ю., Циммерманн М.Б., Арнольд М., Лангханс В., Харрелл Р.Ф. Железодефицитная анемия снижает активность пероксидазы щитовидной железы у крыс. J Nutr 2002; 132: 1951–1955.
52. Паворд С., Майерс Б., Робинсон С., Аллард С., Стронг Дж., Оппенгеймер С., Британский комитет по стандартам в гематологии: Руководящие принципы Великобритании по ведению дефицита железа во время беременности.Br J Haematol 2012; 156: 588–600.
53. Циммерманн МБ, Берджи Х., Харрелл Р.Ф. Дефицит железа предсказывает плохой статус щитовидной железы матери во время беременности. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 3436–3440.
54. Ю Икс, Шань З., Ли Ц., Мао Дж., Ван В., Се Х, Лю А, Тэн Х, Чжоу В., Ли С, Сюй Б., Би Л, Мэн Т, Ду Дж, Чжан С., Гао З, Чжан Х , Yang L, Fan C, Teng W. Дефицит железа, независимый фактор риска изолированной гипотироксинемии у беременных и небеременных женщин детородного возраста в Китае.J Clin Endocrinol Metab 2015; 100: 1594–1601.
55. Beard JL, Brigham DE, Kelley SK, Green MH: Кинетика плазменного гормона щитовидной железы изменена у крыс с дефицитом железа. J Nutr 1998; 128: 1401–1408.
56. De Block CE, De Leeuw IH, Van Gaal LF: Высокая распространенность проявлений аутоиммунитета желудка у пациентов с диабетом типа 1 (инсулинозависимый), положительных к париетальным клеткам.Бельгийский регистр диабета. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 4062–4067.
57. Фишли С., фон Виль В., Траммлер М., Конрад Д., Вуэст С., Рюфер А., Херинг К., Штреули Р., Штойер С., Бернаскони Л., Рехер М., Хенцен С. Метаболизм железа у пациентов с гипертиреозом Грейвса. Clin Endocrinol (Oxf) 2017; 87: 609–616.
58. Аллен ЛХ: Анемия и дефицит железа: влияние на исход беременности. Am J Clin Nutr 2000; 71: 1280S – 1284S.
59. Ла’улу С.Л., Робертс В.Л.: Референтные интервалы второго триместра для тестов щитовидной железы: роль этнической принадлежности.Clin Chem 2007; 53: 1658–1664.
60. Benhadi N, Wiersinga WM, Reitsma JB, Vrijkotte TG, van der Wal MF, Bonsel GJ: этнические различия в ТТГ, но не в концентрациях свободного Т4 или антител к ТПО во время беременности. Clin Endocrinol (Oxf) 2007; 66: 765–770.
61. Кореваар Т.И., Медичи М., де Рийке Ю.Б., Виссер В., де Мюнк Кейзер-Шрама С.М., Джаддо В.В., Хофман А., Росс Х.А., Виссер В.Е., Хойкаас Х., Стигерс Е.А., Таймайер Х., Бонгерс-Шоккинг Дж.Дж., Виссер Т.Дж., Пеэтерс. РП: Этнические различия в параметрах щитовидной железы матери во время беременности: исследование поколения R.J Clin Endocrinol Metab 2013; 98: 3678–3686.
62. Ла’улу С.Л., Робертс В.Л.: Этнические различия в референтных интервалах щитовидной железы в первом триместре. Clin Chem 2011; 57: 913–915.
63. Walker JA, Illions EH, Huddleston JF, Smallridge RC: Расовые сравнения функции щитовидной железы и аутоиммунитета во время беременности и в послеродовой период.Obstet Gynecol 2005; 106: 1365–1371.
64. D’Aurizio F, Villalta D, Metus P, Doretto P, Tozzoli R: Является ли витамин D игроком или нет в патофизиологии аутоиммунных заболеваний щитовидной железы? Autoimmun Rev 2015; 14: 363–369.
65. Вандевиджвере С., Амсалхир С., Ван Ойен Х., Морено-Рейес Р.: Высокая распространенность дефицита витамина D у беременных женщин: национальное перекрестное исследование.PLoS One 2012; 7: e43868.
66. Vandevijvere S, Mourri AB, Amsalkhir S, Avni F, Van Oyen H, Moreno-Reyes R: Обогащение хлеба йодированной солью устраняет дефицит йода у детей школьного возраста, но не у их матерей: национальное перекрестное исследование в Бельгии . Thyroid 2012; 22: 1046–1053.
67. Питерс С., Брук И., Хилс С., Ифедеру А., Лангхэм С., Хиндмарш П., Коул Т.Дж .: Определение референтного интервала скрининга пятен крови новорожденных на ТТГ: влияние этнической принадлежности. J Clin Endocrinol Metab 2016; 101: 3445–3449.
68. Пирс Э. Н., Браверман Л. Е.: Загрязняющие окружающую среду вещества и щитовидная железа.Лучшая практика Res Clin Endocrinol Metab 2009; 23: 801–813.
69. Charatcharoenwitthaya N, Ongphiphadhanakul B, Pearce EN, Somprasit C, Chanthasenanont A, He X, Chailurkit L, Braverman LE: связь между воздействием перхлората и тиоцианата и функцией щитовидной железы у беременных тайских женщин в первом триместре беременности.J Clin Endocrinol Metab 2014; 99: 2365–2371.
70. Хортон М.К., Блаунт Б.К., Валентин-Блазини Л., Вапнер Р., Уайатт Р., Геннингс С., Фактор-Литвак П. Совместное воздействие перхлората, нитрата и тиоцианата изменяет функцию щитовидной железы у здоровых беременных женщин. Environ Res 2015; 143: 1–9.
71. Боас М., Фельдт-Расмуссен У., Главный КМ: Тиреоидные эффекты химических веществ, нарушающих эндокринную систему. Mol Cell Endocrinol 2012; 355: 240–248.
72. Coolman M, Timmermans S, de Groot CJ, Russcher H, Lindemans J, Hofman A, Geurts-Moespot AJ, Sweep FC, Jaddoe VV, Steegers EA: Ангиогенные и фибринолитические факторы в крови во время первой половины беременности и неблагоприятные исходы беременности.Obstet Gynecol 2012; 119: 1190–1200.
73. Левин Р.Дж., Ваттен Л.Дж., Горовиц Г.Л., Циан С., Ромундстад П.Р., Ю К.Ф., Холленберг А.Н., Хеллевик А.И., Асволд Б.О., Каруманчи С.А.: преэклампсия, растворимая fms-подобная тирозинкиназа 1 и риск снижения функции щитовидной железы: вложенное исследование случай-контроль и популяционное исследование.BMJ 2009; 339: b4336.
74. Кореваар Т.И., Стигерс Е.А., де Рийке Ю.Б., Виссер В.Е., Джаддо В.В., Виссер Т.Дж., Медичи М., Петерс Р.П.: Плацентарные ангиогенные факторы связаны с функцией щитовидной железы матери и модифицируют опосредованную ХГЧ стимуляцию FT4. J Clin Endocrinol Metab 2015; 100: E1328 – E1334.

---

Автор Контакты

K. Poppe, MD, PhD

CHU Saint-Pierre, Université Libre de Bruxelles (ULB)

Rue Haute 322

BE – 1000 Брюссель (Бельгия)

Электронная почта [email protected]

---

Подробности статьи / публикации

Предварительный просмотр первой страницы

Поступила в редакцию: 29 декабря 2017 г.
Дата принятия: 6 марта 2018 г.
Опубликована онлайн: 27 апреля 2018 г.
Дата выпуска: июнь 2018 г.

Количество страниц для печати: 9
Количество рисунков: 1
Количество столов: 0

ISSN: 2235-0640 (печатный)
eISSN: 2235-0802 (онлайн)

Для дополнительной информации: https: // www.karger.com/ETJ

---

Авторские права / Дозировка препарата / Заявление об ограничении ответственности

Авторские права: Все права защищены. Никакая часть данной публикации не может быть переведена на другие языки, воспроизведена или использована в любой форме или любыми средствами, электронными или механическими, включая фотокопирование, запись, микрокопирование, или с помощью какой-либо системы хранения и поиска информации, без письменного разрешения издателя. .
Дозировка лекарств: авторы и издатель приложили все усилия, чтобы гарантировать, что выбор и дозировка лекарств, указанные в этом тексте, соответствуют текущим рекомендациям и практике на момент публикации.Тем не менее, ввиду продолжающихся исследований, изменений в правительственных постановлениях и постоянного потока информации, касающейся лекарственной терапии и реакций на них, читателю настоятельно рекомендуется проверять листок-вкладыш для каждого препарата на предмет любых изменений показаний и дозировки, а также дополнительных предупреждений. и меры предосторожности. Это особенно важно, когда рекомендованным агентом является новый и / или редко применяемый препарат.
Отказ от ответственности: утверждения, мнения и данные, содержащиеся в этой публикации, принадлежат исключительно отдельным авторам и соавторам, а не издателям и редакторам.Появление в публикации рекламы и / или ссылок на продукты не является гарантией, одобрением или одобрением рекламируемых продуктов или услуг или их эффективности, качества или безопасности. Издатель и редактор (-ы) не несут ответственности за любой ущерб, нанесенный людям или имуществу в результате любых идей, методов, инструкций или продуктов, упомянутых в контенте или рекламе.

границ | Антитела к рецепторам тиреотропного гормона при беременности: клиническая значимость

Введение

Беременность представляет собой проблему для щитовидной железы матери: различные гормональные изменения и повышенные метаболические потребности, возникающие во время беременности, глубоко влияют на функцию щитовидной железы.Это означает, что во время беременности ожидается несколько изменений в продукции и метаболизме гормонов щитовидной железы (1). В течение первого триместра гормон хорионического гонадотропина человека (ХГЧ), который имеет некоторые структурные сходства с тиреотропным гормоном (ТТГ), действует как тиреотропный агонист, подавляя нормальное действие системы обратной связи гипоталамус-гипофиз-щитовидная железа. Результатом этого является временное повышение уровня свободного тироксина (FT4) и временное снижение уровня ТТГ, концентрация которого в плазме обратно пропорциональна концентрации ХГЧ.Из-за высокого уровня эстрогенов концентрация тироксинсвязывающего глобулина (ГТГ) в сыворотке повышается почти вдвое в течение первых 20 недель беременности и остается на высоком уровне до родов. Это означает, что концентрации общего тироксина (Т4) и трийодтиронина (Т3) в сыворотке повышаются, в то время как их соответствующие свободные фракции (FT4, FT3) снижаются всего на 10–15%. Как следствие, гипофиз увеличивает секрецию ТТГ, концентрации которого после первого триместра стабильно возвращаются к нормальному диапазону и демонстрируют небольшую тенденцию к увеличению в ответ на снижение уровня бессывороточных гормонов щитовидной железы (2).Новое равновесие достигается с увеличением производства гормонов щитовидной железы примерно на 50% щитовидной железой матери. Для достижения большей выработки гормонов щитовидной железы беременным женщинам необходимо более высокое потребление йода из-за увеличения почечной экскреции и потребности плода в йоде в связи с беременностью (3). Связанные с беременностью изменения в физиологии щитовидной железы приводят к изменениям в тестах функции щитовидной железы, и, следовательно, параметры здоровых беременных женщин отличаются от параметров эутиреоидных небеременных женщин.Необходимо применять диапазон значений ТТГ для конкретного триместра, как это определено в группах населения с оптимальным потреблением йода, в то время как интерпретация значений FT4 требует диапазонов, зависящих от триместра и метода, учитывая значительную вариацию в зависимости от метода измерения FT4 во время беременности (4, 5 ). Таким образом, материнская щитовидная железа предназначена для увеличения секреции гормонов щитовидной железы, и этого можно достичь, когда железа анатомически и функционально не повреждена, а потребление йода находится на адекватном уровне (2).Материнские гормоны щитовидной железы играют важную роль в развитии головного мозга плода, и поскольку щитовидная железа плода вырабатывает гормон щитовидной железы, начиная с 10–12 недели беременности, а полное созревание оси гипоталамус-гипофиз-щитовидная железа достигается на 20 неделе, развитие плода зависит от материнская щитовидная железа в первой половине беременности (6). Заболевания щитовидной железы часто встречаются во время беременности, а неконтролируемая дисфункция щитовидной железы (как явный гипотиреоз, так и явный гипертиреоз) связана с бесплодием, потерей беременности и осложнениями у матери и плода / новорожденного (7).Следовательно, диагностика и лечение заболеваний щитовидной железы у женщин в период до зачатия, беременности и послеродового периода (ПП) являются предметом пристального внимания научных ассоциаций. Несколько руководств были опубликованы и совсем недавно обновлены (8, 9). Большинство заболеваний щитовидной железы, поражающих женщин детородного возраста, являются аутоиммунными, и до 20% беременных женщин, прошедших скрининг в первом триместре беременности, имели положительные аутоантитела к щитовидной железе (10). Аутоиммунитет щитовидной железы связан с бесплодием, а также с различными осложнениями беременности, такими как выкидыш, преждевременные роды и депрессия на ПП (11, 12).Среди аутоиммунных заболеваний щитовидной железы особое значение при беременности имеет болезнь Грейвса. Фактически, болезнь Грейвса вместе с ее лечением может повлиять на исход для матери и плода; однако беременность сама по себе может изменить проявление и течение болезни Грейвса. Этот обзор сфокусирован на роли антител к рецепторам ТТГ (TRAbs), которые представляют собой отличительную черту болезни Грейвса и способны влиять, одновременно и / или независимо, на функцию щитовидной железы матери и плода.

Болезнь Грейвса при беременности

Болезнь Грейвса встречается до беременности у 0,4–1% женщин и у 0,2–0,4% во время беременности, представляя наиболее частую причину (85%) явного или субклинического гипертиреоза у женщин репродуктивного возраста (11, 13). Более частой и своеобразной формой гипертиреоза у беременных является гестационный транзиторный тиреотоксикоз (GTT), распространенность которого в Европе оценивается от 2 до 3% с более высокими уровнями (5,5-11%) в Азии (2, 14, 15). GTT определяется как преходящий тиреотоксикоз, вызванный стимулирующим действием β-HCG на рецепторы TSH в конце первого триместра беременности, и часто связан с гиперемезисом беременных и беременностью двойней.Распространенность других причин тиреотоксикоза во время беременности (многоузловой токсический зоб, токсическая аденома, подострый или тихий тиреоидит, йодид-индуцированный тиреотоксикоз, фактиция тиреотоксикоза, пузырный занос и гиперплацентоз) незначительна (2). В популяционном исследовании, проведенном в Дании, в котором участвовали 403 958 женщин, частота гипертиреоза (определяемая выкупленным рецептом антитиреоидных препаратов (ATD) и предполагаемая как болезнь Грейвса) была высокой на ранних сроках беременности, снижалась во время беременности и значительно увеличивалась в период беременности. 7–9 месяцев Стр.Такая картина не наблюдалась для других аутоиммунных заболеваний (16). Это наблюдение служит ключом к пониманию специфического течения болезни Грейвса во время беременности. У беременных женщин могут наблюдаться различные клинические сценарии: (1) стабильные активные заболевания, получающие ATD, (2) рецидив беременности после ремиссии, вызванной курсом ATD, (3) de novo , начало беременности на ранних сроках, и (4) предыдущие хирургическое вмешательство или лечение радиоактивным йодом с сохранением TRAbs (Таблица 1). У женщин со стабильным заболеванием на ATD может наблюдаться обострение гипертиреоза на ранних сроках беременности из-за аддитивного тиреотропного эффекта ХГЧ (рис. 1).Точно так же недиагностированный субклинический гипертиреоз Грейвса может проявиться на ранних сроках беременности. Рецидив беременности на ранних сроках после отмены АТД может наблюдаться у женщин, которые получали лечение менее 6 месяцев, страдали офтальмопатией или высоким уровнем TRAbs (17). На более поздних сроках беременности гипертиреоз Грейвса улучшается с ремиссией у 30% женщин к середине третьего триместра и с рецидивом в течение периода PP (18). Основное объяснение этого курса — снижение TRAbs из-за связанной с беременностью иммуносупрессии / гемодилюции.Вклад в клиническое улучшение заключается в уменьшении пула йода и увеличении связывающей способности ТБГ, что приводит к снижению количества свободных и активных гормонов щитовидной железы.

Таблица 1 . Клинические сценарии болезни Грейвса при беременности.

Рисунок 1 . Стимуляция рецептора ТТГ (TSHR) при беременности.

Диагностика, осложнения и терапия

Диагностика гипертиреоза во время беременности не вызывает затруднений у женщин с болезнью Грейвса, известной еще до беременности, поскольку эти женщины проходят консультирование и наблюдение до беременности на ранних стадиях.Если это не так, основная диагностическая задача состоит в том, чтобы выявить признаки и симптомы тиреотоксикоза, а также отличить болезнь Грейвса от GTT. Симптомы различаются в зависимости от степени тиреотоксикоза. Клинические проявления часто хорошо выражены при болезни Грейвса, тогда как при GTT они могут отсутствовать или быть скрытыми. Некоторые симптомы и признаки могут совпадать с типичными для гипердинамического состояния беременности, тогда как другие более специфичны, например тахикардия, часто превышающая 100 ударов в минуту, слабость проксимальных мышц и неспособность набрать вес, несмотря на повышенный аппетит.Наличие зоба и / или других проявлений щитовидной железы, таких как офтальмопатия или дермопатия, является клиническим признаком болезни Грейвса (2, 17). Клиническое подозрение на гипертиреоз должно быть подтверждено обнаружением повышенных сывороточных концентраций FT4 и подавленных сывороточных уровней ТТГ. Измерение TRAbs помогает выяснить этиологию тиреотоксикоза, и положительный результат убедительно подтверждает диагноз болезни Грейвса (9). Ультразвук щитовидной железы и цветная допплерография могут помочь в диагностике гипоэхогенного характера и интенсивной васкуляризации, радионуклидная сцинтиграфия или поглощение радиоактивного йода противопоказаны во время беременности.Измерение TRAbs может иметь более высокую диагностическую ценность на ранних сроках беременности, учитывая, что их уровни имеют тенденцию к снижению по мере развития беременности из-за физиологической иммуносупрессии (2). Клиническое значение положительного результата TRAbs выходит за рамки диагностической роли для матери, так как он более важен для прогнозирования дисфункции щитовидной железы плода. TRAbs проникают через плаценту и могут вызвать зоб и гипертиреоз у плода; поэтому болезнь Грейвса во время беременности уже давно признана неоспоримым показанием для измерения TRAbs (8, 9, 19).Несколько проспективных и ретроспективных исследований подчеркнули, что явный гипертиреоз связан с рядом неблагоприятных последствий для исходов беременности, которые напрямую связаны с продолжительностью тиреотоксикоза на протяжении всей беременности. Наиболее частым осложнением является гипертензия, вызванная беременностью; Риск эклампсии у женщин с неконтролируемым гипертиреозом в пять раз выше, чем у женщин с контролируемым гипертиреозом и беременных женщин без гипертиреоза (20, 21). Наложение гипертонии на дисфункцию левого желудочка, вызванную длительным тиреотоксикозом, может привести к застойной сердечной недостаточности.Явный гипертиреоз также увеличивает риск задержки внутриутробного развития, спонтанных преждевременных родов, преждевременных родов, гестационного сахарного диабета, кесарева сечения и младенцев с низкой массой тела при рождении. Самый высокий риск мертворождения (до восьми раз) и низкой массы тела при рождении наблюдается у женщин с неконтролируемым заболеванием (22, 23). Субклинический гипертиреоз хорошо переносится матерью и плодом, тогда как явный гипертиреоз требует адекватного лечения для предотвращения акушерских и медицинских осложнений.Лечением выбора при явном гипертиреозе у беременных являются АТД (8, 9, 13). Лечение радиоактивным йодом противопоказано при беременности. Хирургическое вмешательство показано в отдельных случаях, таких как тяжелые побочные эффекты ATD или неконтролируемый тиреотоксикоз, несмотря на высокие дозы ATD, и его следует планировать предпочтительно во втором триместре беременности, чтобы минимизировать потенциальные тератогенные эффекты анестетиков. Используемые препараты — пропилтиоурацил (PTU) и метимазол (MMI). ПТУ обычно предпочтительнее в течение первого триместра беременности, а затем заменяется на MMI из-за риска развития эмбриопатии, вызванной MMI, в основном, аплазии кожи, атрезии пищевода и хоан (24–26), частота которых, как сообщается, выше, чем предполагалось ранее (27) .Распространенность связанных с PTU, но менее тяжелых врожденных дефектов не является незначительной (9, 28). После первого триместра MMI является предпочтительным ATD, потому что PTU имеет больший риск гепатотоксичности (9). Начальная доза варьируется в зависимости от степени тиреотоксикоза, и эквивалент активности MMI и PTU составляет 1:20 (9). Следует помнить, что и MMI, и PTU проникают через плаценту (29) и, как правило, оказывают большее влияние на функцию щитовидной железы плода, чем мать. Следовательно, дозы ATD должны быть адаптированы для коррекции тиреотоксикоза матери и предотвращения гипотиреоза плода, который пагубно сказывается на развитии мозга плода.Это достигается за счет использования минимальной дозы ATD для поддержания концентрации FT4 на высоких значениях нормального диапазона для небеременных независимо от уровней TSH, нормализация которых потребует доз, способных определить гипотиреоз плода. В большинстве случаев из-за облегчения болезни Грейвса, вызванного беременностью, дозу можно постепенно снижать и даже прекращать прием АТД в третьем триместре, особенно у женщин с отрицательными или уменьшающимися TRAb.

TRAbs при беременности

Во время беременности, как и в небеременном состоянии, TRAbs являются признаком болезни Грейвса.Рецептор ТТГ (ТТГ), тиреоглобулин (ТГ) и тироидпероксидаза (ТПО) являются иммунными мишенями аутореактивных Т-клеток и аутоантител при аутоиммунном заболевании щитовидной железы, но хотя аутоантитела к ТГ и ТПО обнаруживаются также у здоровых субъектов, анти-TRAb могут быть обнаруживается только в сыворотках крови большинства пациентов с болезнью Грейвса и у 10–15% пациентов с тиреоидитом Хашимото (30). TRAb также уникальны среди антитироидных аутоантител, играющих ключевую патогенетическую роль в определении гипертиреоза и экстратироидных проявлений болезни Грейвса, таких как офтальмопатия (31).Стоит отметить, что термин TRAbs означает антитела, способные взаимодействовать с рецептором ТТГ, независимо от их действия и метода их обнаружения (32). Характеристика TRAbs была предметом исследования с момента первоначального описания стимуляторов щитовидной железы длительного действия в пятидесятые годы (33). В настоящее время известно, что TRAbs способны влиять на функцию щитовидной железы, воздействуя на TSHR по-разному: стимулируя (TSAbs), блокируя (TBAbs) и не определяя функциональный ответ с нейтральным эффектом (N-TRAbs).TSAbs — отличительный признак болезни Грейвса (31). TBAbs также можно наблюдать при болезни Грейвса, поскольку они ответственны за эволюцию в сторону гипотиреоза у небольшого процента пациентов, в то время как они играют патогенетическую роль в атрофической форме тиреоидита Хашимото (34). Переключение между TBAb и TSAb (или , наоборот, ) происходит, хотя и редко, у пациентов с гипотиреозом и у пациентов с болезнью Грейвса, получавших лечение ATD (35).

Анализы TRAbs

Учитывая патогенетическую и прогностическую роль TRAb в болезни Грейвса, неудивительно, что в исследованиях были предприняты серьезные усилия по разработке методов количественной оценки и характеристики TRAb, которые могут быть полезны в клиническом ведении.Различные анализы для обнаружения TRAb доступны уже более 30 лет с использованием различных поколений лабораторных методов, и было достигнуто значительное улучшение чувствительности и специфичности. Описание различных методов анализа выходит за рамки этого обзора и исчерпывающе подробно описано в других источниках (30, 31, 36–39). Вкратце можно выделить два разных метода: «рецепторные анализы» и «биоанализы». С помощью рецепторных анализов измеряют иммуноглобулины, ингибирующие связывание ТТГ (TBII), что означает, что они выявляют аутоантитела в сыворотке по их способности конкурировать за связывание меченого ТТГ с препаратом рецептора in vitro TSH.Было разработано три поколения анализа TBII. Анализы первого поколения представляют собой конкурентные иммуноанализы в жидкой фазе, и они обнаруживают ингибирование антителами в сыворотке крови пациента связывания радиоактивного или ферментно-меченного ТТГ с экстрактами мембран щитовидной железы. Анализы второго поколения представляют собой конкурентные иммуноанализы в твердой фазе, в которых используются рекомбинантный человеческий TSHR или свиной TSHR. Анализы третьего поколения представляют собой твердофазные конкурентные иммуноанализы, основанные на конкуренции между антителами в сыворотке пациента и меченным тироид-стимулирующим моноклональным антителом (M22) человека за связывание с TSHR.Повышение чувствительности и специфичности было достигнуто с помощью различных поколений иммуноанализов, и большой прогресс был достигнут в автоматизации анализов. Общая чувствительность и специфичность тестов TRAbs второго и третьего поколений составляют 86,5 и 97,4%, 97 и 99,2% соответственно, с небольшой разницей между типами используемых методов иммуноанализа (рецептор человека или свиньи, ручная или автоматическая процедура). (39). Основным ограничением анализов рецепторов является то, что они не могут оценить функциональные свойства TRAb (т.е.е., они не различают TSAb и TBAb в образцах сыворотки). Следовательно, они не предсказывают фенотипы болезни Грейвса, и может наблюдаться отсутствие корреляции между уровнями TRAbs, измеренными с помощью этих анализов, и клинической и биохимической серьезностью заболевания. Биотесты — это функциональные тесты, основное преимущество которых заключается в обнаружении функциональных свойств TRAbs, то есть стимулирования (TSAbs) или блокирования (TBAbs). Это достигается путем инкубации сыворотки пациента с культивированными клетками, которые естественным образом или искусственно экспрессируют TSHR (клетки FRTL-5 или CHO), а затем измерения продукции циклического АМФ с помощью радиоиммуноанализа или хемилюминесцентного анализа.Подобно иммуноанализу, биоанализы претерпели значительные улучшения от технически сложных методов до анализов, которые теперь доступны в виде коммерческих наборов (39). Новый биоанализ Mc4, который измеряет только TSAb, без вмешательства блокирования TRAbs, теперь доступен в коммерческом наборе, демонстрирующем хорошую чувствительность и специфичность (40, 41). Этот анализ выборочно обнаруживает TSAb, поскольку он основан на клетках, экспрессирующих химерный рецептор, который, по сравнению с диким типом, сохраняет основной сайт связывания TSAb, но теряет основной эпитоп, распознаваемый TBAbs, который заменяется той же частью рецептора. ЛГ / ХГЧ.С другой стороны, был разработан биологический анализ, избирательно определяющий TBAb, с использованием химерного TSHR (42). Беременность влечет за собой несколько различий в интерпретации, поведении, а также в роли и значении TRAb по сравнению с небеременным состоянием. Неизменным остается тот факт, что во время беременности TRAbs легко проникают через плаценту. Таким образом, потенциальное влияние на будущих матерей, а также на функцию щитовидной железы плода во время беременности и, опять же, на функцию щитовидной железы новорожденных и матери при ПП рассматривается (43).Исходя из методологических вопросов обнаружения TRAbs, лучшим анализом TRAbs, используемым во время беременности, должен быть биоанализ, поскольку функциональная активность TRAbs имеет решающее значение, особенно для плода (11). Фактически, если TRAbs обнаруживаются у беременных женщин с гипертиреозом, они, очевидно, обладают стимулирующими свойствами, это неверно для женщин, у которых обнаруживаются обнаруживаемые уровни TRAbs, но которые больше не являются гипертиреозом, получив окончательное лечение своего заболевания (например, хирургическое вмешательство или радиоактивный йод). . У этих женщин информация о биологической активности TRAbs имеет решающее значение для прогнозирования их воздействия на плод.Рецепторные анализы и биоанализы дополняют друг друга при беременности (36, 44).

Изменения TRAbs при беременности

Что касается поведения TRAb, следует отметить, что из-за индуцированной беременностью иммуносупрессии уровни аутоантител имеют тенденцию к снижению на протяжении всей беременности. Наиболее типичный сценарий состоит в том, что TRAbs обнаруживаются в первом триместре, но их уровни снижаются после 20 недель беременности, становясь неопределяемыми к сроку беременности.Это отражает обычно наблюдаемое улучшение при тиреотоксикозе. Исследование 45 беременных женщин с GD (20, получавших ATD на протяжении всей беременности и 20 в стадии ремиссии до беременности), показало значительное снижение уровней TRAbs (измеренных с помощью иммуноанализа первого поколения) со значительным отскоком PP (45). В исследовании, проведенном в Японии, уровни TRAbs измерялись серийно у 23 женщин от ранних до поздних сроков беременности с использованием четырех методов (анализы TBII первого, второго и третьего поколений и биотест) и снижение TRAbs независимо от анализа. использованного метода, наблюдали по мере прогрессирования беременности (46).В более позднем исследовании 42 беременных женщин уровни TRAbs (измеренные с помощью анализа TBII второго поколения) снизились или оставались стабильными у 86% пациентов, тогда как повысились у 14% (47). Тем не менее течение болезни Грейвса варьируется во время беременности, а также в небеременном состоянии, и поэтому есть женщины, у которых TRAbs, хотя и на низком уровне, остаются стабильными во время беременности, а также женщины с более тяжелой болезнью Грейвса с высокими уровнями TRAbs. не уменьшается на протяжении всей беременности (рис. 2) (48). Исчезновение TRAb у беременных женщин с болезнью Грейвса, которые эутиреоидны на низких дозах ATD, поддерживает решение о сокращении или отмене лекарств на поздних сроках беременности.Фактически, при таком сценарии гипертиреоз плода / новорожденного менее вероятен в отношении гипотиреоза плода, вызванного ATD (9). TRAbs могут сохраняться в течение различного времени после окончательной терапии болезни Грейвса (радиоактивный йод или хирургическое вмешательство). Установлено, что радиойодтерапия может приводить к ухудшению аутоиммунитета при повышении уровня TRAbs (49, 50). В проспективном рандомизированном исследовании TRAbs были серийно измерены у пациентов, получавших ATD, субтотальную тиреоидэктомию и радиойодтерапию.Во время лечения ATD и после операции уровни TRAbs постепенно снижались до верхнего уровня нормального референтного интервала для анализа примерно через 1 год и исчезали у 70–80% пациентов через 18 месяцев. После радиоактивного йода сразу после терапии наблюдалось увеличение TRAbs с максимальным значением через 3 месяца. После этого уровни медленно возвращались к уровням до лечения через 1 год и продолжали медленно снижаться; однако в течение 5 лет средние значения были значительно выше нормальных значений, при этом примерно 40% пациентов все еще оставались TRAbs-положительными (51).В недавнем исследовании серийная оценка уровней TRAbs, измеренная с помощью количественного анализа третьего поколения, после тотальной тиреоидэктомии, показала, что значения TRAbs быстро снизились у большинства пациентов, особенно в раннем послеоперационном периоде (3 месяца). Тем не менее, период полувыведения TRAbs составлял от 3 месяцев у пациентов с болезнью Грейвса, не осложненных офтальмопатией и не курящих, до 5 месяцев у пациентов с офтальмопатией или курением и до 1 года у пациентов с офтальмопатией и курением (52).Необходимо учитывать курс TRAbs после операции и / или радиоактивного йода, чтобы оценить время, необходимое для достижения безопасного значения для матери у женщин, планирующих беременность (53). Можно сказать, что TRAbs могут сохраняться дольше предложенного интервала в 4–6 месяцев, чтобы избежать зачатия для радиозащиты, а также сверх времени, необходимого для достижения стабильного эутиреоза после операции (8, 9). Как упоминалось выше, это единственная клиническая ситуация, когда может потребоваться знать биоактивность TRAb, поскольку их влияние на плод нельзя предсказать, исходя из функции щитовидной железы матери (11).Этим женщинам следует уделять внимание, поскольку изолированный гипертиреоз плода может развиться, несмотря на материнский эутиреоз или адекватно замещенный гипотиреоз. С другой стороны, гипотиреоз плода также может развиться, если аутоантитела обладают блокирующей активностью (9). Помимо «количественного» изменения TRAbs, наблюдается «качественное» изменение, то есть изменение их функциональных свойств во время беременности. Действительно, переключение между TBAb и TSAb (или , наоборот, ) происходит, хотя и необычно, у пациентов во время заместительной терапии L-T4 или лечения ATDs при болезни Грейвса (35).Переход от стимулирующей к блокирующей активности TRAbs может способствовать улучшению / ремиссии тиреотоксикоза во время беременности. В исследовании, в котором участвовали 15 беременных женщин с болезнью Грейвса, которые не получали или получали низкие дозы ATD, и 14 здоровых беременных женщин, сыворотки были протестированы на TRAbs с помощью иммуноанализа рецепторов первого поколения (TBII) и на TSAbs и TBAbs с помощью биопроб. Все здоровые беременные женщины были отрицательными на TSAb, TBII и TBAbs. У беременных женщин с болезнью Грейвса TSAbs значительно снизились во время беременности, а TBAb значительно увеличились.TBII колебался и не коррелировал с активностью TSAb (54). Другое исследование привело к такому же выводу. В сыворотке крови 13 беременных женщин с болезнью Грейвса во время беременности были измерены TBII, TSAb и TBAbs (последние два обнаружены с помощью анализов с использованием химерных рецепторов). По мере того, как беременность продвигалась, TSAbs уменьшались, а TBAbs увеличивались, в то время как TBII, хотя и колебался, существенно не изменялся. TBAb появлялись во время беременности также у женщин, не имевших TSAb (55).Эти результаты не были подтверждены в исследовании шести пациентов с болезнью Грейвса, которые не получали или получали низкую дозу АТД. Во время беременности TBII и TSAbs постепенно снижались, но увеличивались после родов. TBAb были ниже порогового значения на ранних сроках беременности и значительно снизились у четырех пациенток во время беременности (56).

Рисунок 2 . Схематическое изображение поведения антител к рецепторам ТТГ (TRAbs) во время беременности. UNL, верхний нормальный предел и (x) кратные.Серая заштрихованная область представляет нормальный предел.

TRAbs и функция щитовидной железы у плода и новорожденного

Помимо клинического значения TRAb в определении течения болезни Грейвса у беременных женщин, более важная роль отводится аутоантителам, влияющим на функцию щитовидной железы плода и новорожденного. Дисфункция щитовидной железы у плода / новорожденного является идеальной экспериментальной системой in vivo человека для оценки TRAb (рис. 3). TRAbs легко проникают через плаценту с первых недель беременности.Однако проницаемость плаценты низкая на ранних сроках беременности и постепенно увеличивается. Щитовидная железа плода начинает реагировать на ТТГ и TRAbs примерно на 20 неделе беременности.

Рисунок 3 . Влияние антител к рецепторам ТТГ и антитиреоидных препаратов (ATD) на функцию щитовидной железы матери и плода. (A) Щитовидная железа матери и плода стимулируется TSAbs (продолженная линия) и ингибируется ATD и TBAbs (пунктирная линия). Если TBAb присутствуют, может возникнуть гипотиреоз плода, а также материнский. (B) Гипотиреоз у матери при замещении L-T4 после радиойодотерапии или тиреоидэктомии по поводу болезни Грейвса. Может возникнуть изолированный гипертиреоз плода. Если TBAb присутствуют, также может возникнуть гипотиреоз плода.

Гипертиреоз плода и новорожденного

Гипертиреоз плода, который является наиболее распространенной и ожидаемой дисфункцией, обычно развивается примерно на 26 неделе или уже на 18 неделе в тяжелых случаях (57). Распространенность гипертиреоза у плода установить сложно, и было опубликовано несколько клинических случаев (58).Отсутствие лечения материнской болезни Грейвса может привести к тяжелому гипертиреозу плода, и этим можно объяснить перинатальную смертность в 20–45%, наблюдаемую до введения ATD (59, 60). В качестве альтернативы можно не заметить легкий гипертиреоз плода. За гипертиреозом плода почти всегда следует неонатальный гипертиреоз, распространенность которого, по-видимому, лучше установлена. О явном неонатальном гипертиреозе сообщается у 1–5% новорожденных, рожденных от матерей с болезнью Грейвса (58, 61, 62). Гипертиреоз плода / новорожденного связан с состоянием щитовидной железы матери (уровни FT4 в сыворотке, доза ATD, необходимая для достижения адекватного эутиреоза) и с уровнями TRAbs в сыворотке (63).Несколько исследований были направлены на установление пороговых значений материнских уровней TRAbs, которые могут определять риск гипертиреоза у плода / новорожденного. При использовании анализа TRAbs первого поколения сообщалось о повышенном риске гипертиреоза у плода / новорожденного, если уровень TBII у матери был выше 40 МЕ / л (нормальный диапазон <10 МЕ / л) или более 50% (нормальный диапазон <10–10). 15%) в третьем триместре беременности (19, 64–66). В исследовании с участием 62 беременных женщин с болезнью Грейвса TRAbs измеряли с помощью четырех иммуноанализов: первого поколения, второго поколения с использованием свиного TSHR, второго поколения с использованием рекомбинантного TSHR человека и третьего поколения.Отсечка анализа первого поколения (> 50%) коррелировала с эквивалентом отсечки анализа второго (> 10 МЕ / л) и третьего (> 75%) поколения при прогнозировании риска дисфункции плода-новорожденного. Однако анализ третьего поколения выявил дополнительных женщин из группы высокого риска, у которых TRAbs первого поколения были ниже 50%. В том же исследовании TSAbs были проанализированы у 20 матерей, 4 из которых, имея высокие значения TSAbs в диапазоне от 412 до 1584%, родили детей с гипертиреозом; этого не наблюдалось у новорожденных, рожденных от матерей, у которых TSAbs было ниже 400%, независимо от значения TBII (46).Совсем недавно исследование 47 новорожденных, рожденных от 42 матерей с измеримыми уровнями TBII во время беременности (по результатам иммуноанализа второго поколения), показало, что все 9 новорожденных с гипертиреозом родились от матерей со значениями TRAbs выше 5 МЕ / л во втором триместре. беременности. Значение TBII более 5 МЕ / л (что в 3,3 раза выше уровня обнаружения метода) во втором и третьем триместре беременности предсказывало неонатальный гипертиреоз с чувствительностью 100% и специфичностью только 43%.Измерение TSAbs с помощью биоанализа показало, что ни одна мать с TSAb ниже 400% не родила новорожденного с гипертиреозом (47). Таким образом, гипертиреоз плода / новорожденного можно предсказать по уровням TRAbs у матери. Согласно руководящим принципам, в клинической практике рекомендуется наблюдение за плодами у женщин с уровнями TRAbs, превышающими в три раза верхний предел нормы на любом сроке беременности (9). Таким образом, определение TRAb для определения риска гипертиреоза плода / новорожденного является рекомендацией, разделяемой различными опубликованными руководствами (8, 9, 19, 67, 68) (Таблица 2).Беременность с повышенным риском требует тщательного наблюдения с повторными ультразвуковыми исследованиями, начиная с 20 недель беременности, для выявления зоба и выявления дисфункции щитовидной железы плода (58). Действительно, история матери, функциональное состояние щитовидной железы, уровни TRAbs и ультразвуковые параметры являются диагностическими ключами к гипертиреозу плода. Увеличение щитовидной железы является первым признаком гипертиреоза плода и предшествует тахикардии плода (частота сердечных сокращений плода> 160 / мин).Размер щитовидной железы плода необходимо определять с использованием нормативных данных в соответствии с гестационным возрастом (69). Стоит помнить, что зоб плода может наблюдаться и у гипотиреозных плодов как следствие передачи материнской ATD. Периферическая васкуляризация щитовидной железы вместо диффузного увеличения кровотока, задержки созревания костей и частоты сердечных сокращений плода <160 / мин способствует диагностике гипотиреоза плода. Другие результаты ультразвукового исследования гипертиреоза - ускоренное созревание костей (т.д., дистальный центр бедренной кости наблюдается до 32 недель) и задержка внутриутробного развития. Рост плода должен сопровождаться стандартными сонографическими параметрами гестационного возраста, в частности окружностью живота, поскольку гипертиреоидные плоды тонкие. Сообщается, что чувствительность и специфичность ультразвукового исследования щитовидной железы плода на 32 неделе для диагностики клинически значимой дисфункции щитовидной железы плода составляет 92 и 100%, соответственно, и может заменить инвазивные и опасные исследования, такие как забор крови плода или забор образцов околоплодных вод (48 , 70).Ранняя диагностика и лечение гипертиреоза плода имеют решающее значение для предотвращения смерти в утробе матери , преждевременных родов или застойной сердечной недостаточности. К счастью, ATD, используемые для лечения гипертиреоза матери, проникают через плаценту, таким образом контролируя гипертиреоз плода. ATD имеют тенденцию к чрезмерной нагрузке на плод, поэтому доза лекарства, вводимая матери, должна быть как можно более низкой (рис. 3). Мониторинг функции щитовидной железы матери и ультразвуковое исследование плода являются ключом к решению проблемы лечения болезни Грейвса во время беременности.Своеобразной формой изолированного гипертиреоза плода является тот, который наблюдается у беременных с эутиреоидом или гипотиреозом, ранее леченных хирургическим путем и / или радиоактивным йодом по поводу GD, поскольку, как обсуждалось выше, TRAb может сохраняться в течение многих лет. Гипертиреоз плода / новорожденного был описан при двух последовательных беременностях у женщины, перенесшей хирургическое вмешательство за 10 лет до первой беременности (71), и у 11% женщин, получавших радиойод, у которых уровни TRAb не снижались во время беременности независимо от времени. от лечения радиоактивным йодом до зачатия (72).У этих пациентов может произойти стимуляция щитовидной железы плода, несмотря на материнский эутиреоз или гипотиреоз вместо левотироксина. Это единственные женщины, которые должны получать блокирующую и заместительную терапию во время беременности, то есть ATD для лечения гипертиреоза плода и левотироксин для поддержания эутиреоза матери, помня, что плацентарный перенос ATD больше, чем у левотироксина. В обзоре было опубликовано 11 опубликованных отчетов о 13 беременностях, лечение матерей, у которых уровни TRAbs были> 5 раз выше нормы, привело к 13 живорожденным, в то время как при предыдущих беременностях было 6 серьезных осложнений (выкидыши, мертворожденные или младенческие смерти). наблюдается (73).Неонатальный гипертиреоз подозревают у новорожденных с тахикардией, повышенной возбудимостью и недостаточным набором веса. Зоб, ретракция века и / или экзофтальм, небольшой передний родничок — дополнительные клинические признаки. Застойная сердечная недостаточность — одна из основных непосредственных причин заболеваемости. Однако у серьезно пострадавших новорожденных могут возникать долгосрочные осложнения, такие как краниосиностоз, микроцефалия и психомоторные нарушения (58). Примечательно отметить, что признаки гипертиреоза могут не проявиться до 2–5 дней у новорожденных матерей, принимающих АТД.Это время, необходимое для вывода ATD из кровотока новорожденного (70). Гипертиреоз носит временный характер и сохраняется до тех пор, пока TRAbs не обнаруживаются. Период полувыведения TRAbs оценивается в 2–3 недели (74–76). Продолжительность лечения младенцев с ATD обычно составляет 1-2 месяца и только в исключительных случаях дольше (47, 77). Была обнаружена корреляция между материнскими уровнями TRAbs и неонатальным гипертиреозом. В исследовании 172 беременных женщин с болезнью Грейвса неонатальный гипертиреоз развился у 6.5% младенцев, большинство из них родились от матерей, у которых уровни TRAbs были 30% или более (т. Е. В 2–5 раз выше нормального диапазона) при родах (61). В исследовании с участием 29 женщин с историей болезни Грейвса и положительными TRAbs неонатальный тиреотоксикоз развился у 17%. Пороговое значение уровня TRAbs 5UI позволяет прогнозировать неонатальный тиреотоксикоз с чувствительностью 100%, специфичностью 76,0%, положительной прогностической ценностью 40,0% и отрицательной прогностической ценностью 100% (78). В более недавнем исследовании 68 новорожденных, рожденных от матерей с GD, ни у одного из младенцев, рожденных от TRAbs-отрицательных матерей, не развился неонатальный гипертиреоз.73% младенцев, рожденных от TRAbs-положительных матерей, имели положительные TRAbs в анализах пуповинной крови, и у 30% из них развился неонатальный гипертиреоз. У всех новорожденных с гипертиреозом уровни TRAbs в пуповинной крови более чем в два раза превышали верхний нормальный уровень. Была обнаружена корреляция между уровнями TRAbs в пуповинной крови и уровнями TRAbs в материнской сыворотке в срок, что подтверждает, что последние являются хорошим предиктором неонатального гипертиреоза. Это было не то же самое для FT4, уровни пуповинной крови которого отражали функцию щитовидной железы плода, а не новорожденного.FT4 необходимо повторно оценить на 3-5 день, чтобы установить тиреотоксикоз и необходимость лечения (79).

Таблица 2 . Показания и время проведения анализов на антитела к рецепторам ТТГ (TRAb) при беременности в соответствии с руководящими принципами.

Гипотиреоз плода и новорожденного

Как упоминалось ранее, иногда TRAb блокирует рецептор ТТГ, вызывая, таким образом, гипотиреоз плода и новорожденного (рис. 3). Измерение TBAb с помощью биоанализа в высушенных образцах неонатальной крови, полученных от 788 новорожденных, идентифицированных как врожденный гипотиреоз в программе неонатального скрининга в США, продемонстрировало мощную активность по блокированию TSHR в 11 случаях.11 младенцев родились от 9 матерей, все из которых получали заместительную терапию щитовидной железы из-за аутоиммунного гипотиреоза, а 3 из них изначально лечились от болезни Грейвса. Антитела к ТПО, хотя и обнаруживаются у всех матерей, не предсказывали неонатальную дисфункцию щитовидной железы, в то время как наличие TBAb было подтверждено в сыворотке крови восьми матерей: у всех новорожденных был преходящий врожденный гипотиреоз. Автор оценил распространенность врожденного гипотиреоза, вызванного TBAbs, в 1 случай на 180000, или около 2% всех случаев (80).В большой серии новорожденных, прошедших скрининг на врожденный гипотиреоз в Уэльсе (375 случаев выявлено и более 966 969 обследованных младенцев), у 6 (1,6%) был обнаружен преходящий врожденный гипотиреоз, вызванный материнскими TBAb. Все матери имели гипотиреоз на заместительной терапии левотироксином или им был поставлен диагноз гипотиреоз после сообщения о повышении ТТГ у их младенцев (81). Присутствие TBAbs было рекомендовано для объяснения отсроченного начала неонатального гипертиреоза у новорожденных от матери с болезнью Грейвса, содержащей как стимулирующие, так и блокирующие антитела (82).В этой ситуации можно предположить, что различия в сродстве к рецепторам, а также в скорости клиренса двух популяций антител определяют клиническое течение дисфункции щитовидной железы у новорожденного (35).

TRAbs в послеродовом периоде

Во время ПП наблюдается обратная реакция на связанную с беременностью иммуносупрессию, что объясняет обострение аутоиммунных заболеваний в послеродовом периоде. Уровни TRAbs могут увеличиваться, и у женщин, у которых наступила ремиссия на поздних сроках беременности, а также у женщин, у которых была ремиссия после курса ATD до беременности, мог возникнуть рецидив PP.После отмены АТД рецидив гипертиреоза Грейвса наблюдался у 84% женщин, у которых были дальнейшие беременности, по сравнению с 56% женщин, которые не остались беременными. Количество беременностей после прекращения ПТД достоверно коррелировало с риском рецидива. Рецидив гипертиреоза Грейвса произошел через 4-8 месяцев после родов (83). С другой стороны, de novo начало болезни Грейвса после беременности было зарегистрировано у 7-8% (84). Несколько исследований были сосредоточены на установлении прогностической роли положительности TRAbs на ранних сроках беременности в послеродовом начале тиреотоксикоза Грейвса.Из 71 женщины с положительными антитироидными микросомальными антителами (MCAb) 10% показали положительные TRAb (как TBII, так и TSAb) на ранних сроках беременности, хотя и без какой-либо дисфункции щитовидной железы; У 71% из них развилась болезнь Грейвса PP, ни у одного из субъектов с отрицательным TSAbs не развился тиреотоксикоз Грейвса. Различные типы дисфункции щитовидной железы в результате послеродового аутоиммунного тиреоидита были обнаружены у 62% женщин с положительной реакцией на MCAb (85). В дополнительном исследовании 38 беременных женщин, которые были положительными на TPOAb, 10% были положительны на TSAb, измеренные с помощью чувствительного биоанализа.Гипертиреоз П.П. Грейвса развился у 50% женщин с положительным результатом на TSAbs. Эти данные указывают на то, что анализ TRAbs третьего поколения бесполезен; однако чувствительный биоанализ TSAbs оказался умеренно полезным для прогнозирования начала гипертиреоза Грейвса с помощью PP (86). Помимо возможной роли, которую анализ TRAbs играет на ранних сроках беременности в прогнозировании риска развития заболевания в послеродовом периоде, тестирование на антитела играет важную роль в клинической практике для дифференциации гипертиреоза Грейвса от тиреотоксической фазы послеродовой дисфункции щитовидной железы (PPTD).PTDD встречается примерно у 5–10% женщин в общей популяции в течение 1 года после родов, что значительно выше, чем распространенность болезни Грейвса в детородном возрасте. Дифференциальный диагноз имеет важное значение, поскольку эти два состояния значительно различаются по курсу и лечению. В серии из 42 женщин, у которых развился тиреотоксикоз PP, 86% имели PPDT и 24% имели болезнь Грейвса. TRAbs, измеренные с помощью анализа рецепторов третьего поколения, были положительными у всех пациентов с болезнью Грейвса и отрицательными у всех пациентов с PTTD; последний также показывает низкий кровоток в щитовидной железе, количественно измеренный с помощью цветного допплеровского ультразвукового исследования.PPTD возникла раньше (на 3 месяца или менее раньше после родов), тогда как болезнь Грейвса развивалась через 6 месяцев или позже (87). В другом исследовании тест второго поколения на TRAbs был полезен для дифференциации рецидива тиреотоксикоза Грейвса от развития безболезненного тиреоидита у пациентов, которые, по-видимому, находились в стадии ремиссии после лечения АТД от болезни Грейвса. 85,7% из 14 пациентов с рецидивом тиреотоксикоза Грейвса были положительными на TRAbs, а 91,7% из 12 пациентов, у которых развился безболезненный тиреоидит после лечения ATDs от болезни Грейвса, были отрицательными на TRAbs (88).Клиническая значимость этих наблюдений заключается в том, что у женщин с болезнью Грейвса в анамнезе мониторинг функции щитовидной железы и измерение TRAbs необходимы в ПП, независимо от того, как болезнь протекает во время беременности. Помимо роли изменений в аутоиммунном ответе, происходящих во время беременности и в ПП, необходимо подчеркнуть, что беременность и роды следует рассматривать как стрессовые события, которые сами по себе могут иметь причинную роль в возникновении рецидива. или обострение болезни Грейвса.В парадигматическом клиническом случае сообщается о сочетании стрессовых жизненных событий и беременности. У молодой женщины болезнь Грейвса возникла вскоре после эмоционального стресса. Женщина проходила лечение ATD и пережила обострение гипертиреоза во время первой беременности и через 9 месяцев после первых родов. И в том, и в другом случае стрессовое событие в ее истории прослеживалось (89). Сообщалось, что существуют пациенты с болезнью Грейвса, у которых появлению, обострению или рецидиву гипертиреоза систематически предшествует по крайней мере одно стрессовое событие (90).Совсем недавно в этой группе пациентов HLA-типирование продемонстрировало, что молекулы HLA класса I и класса II связаны со стресс-триггером Грейвса с определенными аллелями и локусами HLA, предрасполагающими, в то время как другие защищают от связанной со стрессом болезни Грейвса (91 ).

Заключение

Заболевания щитовидной железы во время беременности влияют на физиологические механизмы, которые позволяют функции щитовидной железы соответствовать требованиям как матери, так и плода. Аутоиммунные заболевания щитовидной железы являются наиболее частой причиной дисфункции щитовидной железы у женщин детородного возраста, а аутоантитела к щитовидной железе связаны с несколькими неблагоприятными исходами для матери и плода.TRAbs, которые являются патогенетическим признаком болезни Грейвса, создают особые проблемы во время беременности. Фактически, в отличие от аутоантител к Tg и TPO, они могут прямо временно и / или независимо влиять на функцию щитовидной железы плода и матери. С другой стороны, связанная с беременностью иммуносупрессия в большинстве случаев снижает материнские уровни антител. Информация о статусе TRAbs (наличие, уровни), об их поведении (изменения после радиойодтерапии или хирургического вмешательства, во время беременности и ПП) и об их многогранных свойствах (стимулирующая или блокирующая активность) важна как для доконцептуального консультирования, так и для терапии. болезни Грейвса во время вынашивания и в пп.Эта информация также имеет решающее значение для прогнозирования и лечения дисфункции щитовидной железы плода. Сохранение эутиреоза у матери и плода является сложной задачей при лечении болезни Грейвса во время беременности.

Авторские взносы

IB: существенный вклад в концепцию и дизайн работы; обзор литературы; составление работ; окончательное утверждение публикуемой версии; и согласие нести ответственность за все аспекты работы, чтобы вопросы, связанные с точностью или целостностью любой части работы, должным образом исследовались и решались.CG: существенный вклад в дизайн работы; критический пересмотр работы на предмет важного интеллектуального содержания; окончательное утверждение публикуемой версии; и согласие нести ответственность за все аспекты работы, чтобы вопросы, связанные с точностью или целостностью любой части работы, должным образом исследовались и решались. GN: существенный вклад в концепцию работы; критический пересмотр на предмет интеллектуального содержания; окончательное утверждение публикуемой версии; и согласие нести ответственность за все аспекты работы.

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Список литературы

1. Глинер Д. Регуляция функции щитовидной железы при беременности: пути эндокринной адаптации от физиологии к патологии. Endocr Rev (1997) 18: 404–33. DOI: 10.1210 / edrv.18.3.0300

CrossRef Полный текст | Google Scholar

2.Вермиглио Ф., Молети М., Тримарчи Ф. Заболевания щитовидной железы во время беременности. В: Монако Ф, редактор. Заболевания щитовидной железы . Бока-Ратон, Флорида: CRC Press (2012). п. 425–40.

Google Scholar

5. Роти Э., Гардини Э., Минелли Р., Бьянкони Л., Флиси М. Оценка функции щитовидной железы с помощью различных имеющихся в продаже бесплатных наборов для измерения гормонов щитовидной железы у доношенных беременных женщин и их новорожденных. J Endocrinol Invest (1991) 14: 1–9. DOI: 10.1007 / BF03350244

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

6.де Эскобар GM, Обрегон MJ, дель Рей FE. Материнские гормоны щитовидной железы на ранних сроках беременности и в развитии головного мозга плода. Лучшая практика Res Clin Endocrinol Metab (2004) 18: 225–48. DOI: 10.1016 / j.beem.2004.03.012

CrossRef Полный текст | Google Scholar

8. Де Гроот Л., Абалович М., Александр Е.К., Амино Н., Барбур Л., Кобин Р.Х. и др. Управление дисфункцией щитовидной железы во время беременности и в послеродовом периоде: руководство по клинической практике эндокринного общества. J Clin Endocrinol Metab (2012) 97: 2543–65.DOI: 10.1210 / jc.2011-2803

CrossRef Полный текст | Google Scholar

9. Александр Е.К., Пирс Е.Н., Брент Г.А., Браун Р.С., Чен Х., Досиоу С. и др. Рекомендации 2017 г. Американской тироидной ассоциации по диагностике и лечению заболеваний щитовидной железы во время беременности и в послеродовом периоде. Щитовидная железа (2017) 27: 315–89. DOI: 10.1089 / th.2016.0457

CrossRef Полный текст | Google Scholar

10. Стагнаро-Грин А., Роман С.Х., Кобин Р.Х., эль-Харази Е., Альварес-Марфани М., Дэвис Т.Ф.Выявление беременности группы риска с помощью высокочувствительных тестов на аутоантитела щитовидной железы. JAMA (1990) 264: 1422–5. DOI: 10.1001 / jama.1990.03450110068029

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

13. Купер Д.С., Лаурберг П. Гипертиреоз у беременных. Ланцет, диабет, эндокринол (2013) 1: 238–49. DOI: 10.1016 / S2213-8587 (13) 70086-X

CrossRef Полный текст | Google Scholar

14. Орито Й., Оку Х., Кубота С., Амино Н., Шимогаки К., Хата М. и др.Функция щитовидной железы на ранних сроках беременности у здоровых японских женщин: связь с экскрецией йода с мочой, рвотой и развитием плода и ребенка. J Clin Endocrinol Metab (2009) 94: 1683–8. DOI: 10.1210 / jc.2008-2111

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

15. Yeo CP, Khoo DH, Eng PH, Tan HK, Yo SL, Jacob W. Распространенность гестационного тиреотоксикоза у азиатских женщин, оцененная на 8–14 неделях беременности: корреляция с общим и свободным бета-хорионическим гонадотропином человека. Clin Endocrinol (Oxf) (2001) 55: 391–8. DOI: 10.1046 / j.1365-2265.2001.01353.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

16. Андерсен С.Л., Олсен Дж., Карле А., Лаурберг П. Заболеваемость гипертиреозом сильно колеблется во время и во время беременности и расходится с некоторыми другими аутоиммунными заболеваниями: датское популяционное исследование. J Clin Endocrinol Metab (2015) 100: 1164–71. DOI: 10.1210 / jc.2014-3588

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

17.Лаурберг П., Андерсен С.Л. Беременность и заболеваемость, диагностика и лечение болезни Грейвса. Eur J Endocrinol (2016) 175: R219–30. DOI: 10.1530 / EJE-16-0410

CrossRef Полный текст | Google Scholar

18. Amino N, Tanizawa O, Mori H, Iwatani Y, Yamada T., Kurachi K, et al. Обострение тиреотоксикоза на ранних сроках беременности и после родов при болезни Грейвса. J Clin Endocrinol Metab (1982) 55: 108–12. DOI: 10.1210 / jcem-55-1-108

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

19.Лаурберг П., Найгаард Б., Глиноер Д., Груссендорф М., Оргияцци Дж. Рекомендации по измерению антител к рецепторам ТТГ во время беременности: результаты научно обоснованного симпозиума, организованного Европейской тироидной ассоциацией. Eur J Endocrinol (1998) 139: 584–96. DOI: 10.1530 / eje.0.13

CrossRef Полный текст | Google Scholar

20. Истерлинг Т.Р., Шмукер BC, Карлсон К.Л., Миллард С.П., Бенедетти Т.Дж. Гемодинамика матери при беременности, осложненной гипертиреозом. Obstet Gynecol (1991) 78: 348–52.

Google Scholar

21. Миллар Л.К., Винг Д.А., Леунг А.С., Кунингс П.П., Монторо М.Н., Местман Дж. Х. Низкая масса тела при рождении и преэклампсия при беременности, осложненной гипертиреозом. Obstet Gynecol (1994) 84: 946–9.

PubMed Аннотация | Google Scholar

22. Phoojaroenchanachai M, Sriussadaporn S, Peerapatdit T., Vannasaeng S, Nitiyanant W., Boonnamsiri V, et al. Влияние гипертиреоза матери на поздних сроках беременности на риск неонатальной низкой массы тела при рождении. Clin Endocrinol (2001) 54: 365–70. DOI: 10.1046 / j.1365-2265.2001.01224.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

23. Аггаравал Н., Сури В., Сингла Р., Чопра С., Сикка П., Шах В. Н. и др. Исход беременности при гипертиреозе: исследование случай-контроль. Gynecol Obstet Invest (2014) 77: 94–9. DOI: 10.1159 / 000357615

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

24. Clementi M, Di Gianantonio E, Pelo E, Mammi I, Basile RT, Tenconi R.Метимазоловая эмбриопатия: определение фенотипа. Am J Med Genet (1999) 83: 43–6. DOI: 10.1002 / (SICI) 1096-8628 (199) 83: 1 <43 :: AID-AJMG8> 3.0.CO; 2-C

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

25. Ди Джанантонио Э., Шефер С., Мастрояково П.П., Курно М.П., ​​Бенедисенти Ф., Реуверс М. и др. Побочные эффекты пренатального воздействия метимазола. Тератология (2001) 64: 262–6. DOI: 10.1002 / tera.1072

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

26.Йошихара А., Но Дж., Ямагути Т., Охе Х., Сато С., Секия К. и др. Лечение болезни Грейвса антитиреоидными препаратами в первом триместре беременности и при распространении врожденных пороков развития. J Clin Endocrinol Metab (2012) 97: 2396–403. DOI: 10.1210 / jc.2011-2860

CrossRef Полный текст | Google Scholar

27. Андерсен С.Л., Олсен Дж., Ву С.С., Лаурберг П. Врожденные дефекты после использования антитиреоидных препаратов на ранних сроках беременности: датское общенациональное исследование. J Clin Endocrinol Metab (2013) 98: 4373–81.DOI: 10.1210 / jc.2013-2831

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

28. Лаурберг П., Андерсен С.Л. Использование антитиреоидных препаратов при беременности и врожденных дефектах: почему некоторые исследования обнаруживают четкую связь, а некоторые — нет. Щитовидная железа (2015) 25: 1185–90. DOI: 10.1089 / th.2015.0182

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

29. Мортимер Р.Х., Каннелл Г.Р., Аддисон Р.С., Джонсон Л.П., Робертс М.С., Бернус I. Метимазол и пропилтиоурацил в равной степени проникают через перфузируемую дольку плаценты у человека. J Clin Endocrinol Metab (1997) 82: 3099–102. DOI: 10.1210 / jcem.82.9.4210

CrossRef Полный текст | Google Scholar

30. Андо Т., Латиф Р., Дэвис Т.Ф. Антитела к рецепторам тиротропина: новое понимание их действия и клинической значимости. Лучшая практика Res Clin Endocrinol Metab (2005) 19: 33–52. DOI: 10.1016 / j.beem.2004.11.005

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

32. Kahaly GJ, Диана Т. Функциональность и номенклатура антител к рецептору ТТГ. Фронт-эндокринол (2017) 8:28. DOI: 10.3389 / fendo.2017.00028

CrossRef Полный текст | Google Scholar

33. Адамс Д.Д. Наличие аномального тиреотоксического гормона в сыворотке крови некоторых пациентов с тиреотоксичными реакциями. J Clin Endocrinol Metab (1958) 18: 699-712. DOI: 10.1210 / jcem-18-7-699

CrossRef Полный текст | Google Scholar

34. Джулиани К., Монако Ф. Первичный гипотиреоз у взрослых. В: Монако Ф, редактор. Заболевания щитовидной железы .Бока-Ратон, Флорида: CRC Press (2012). п. 171–94.

Google Scholar

35. Маклахлан С.М., Рапопорт Б. Аутоантитела, блокирующие тиреотропин, и аутоантитела, стимулирующие тиреоид: потенциальные механизмы, участвующие в колебании маятника от гипотиреоза к гипертиреозу или наоборот. Щитовидная железа (2013) 23: 14–24. DOI: 10.1089 / th.2012.0374

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

36. Барбесино Г., Томер Ю. Клиническая полезность антител к рецепторам ТТГ. J Clin Endocrinol Metab (2013) 98: 2247–55. DOI: 10.1210 / jc.2012-4309

CrossRef Полный текст | Google Scholar

38. Tozzoli R, Bagnasco M, Giavarina D, Bizzarro N. Иммуноанализ аутоантител к рецепторам TSH у пациентов с болезнью Грейвса: повышение диагностической точности по сравнению с методами разных поколений, систематический обзор и метаанализ. Autoimmun Rev (2012) 12: 107–13. DOI: 10.1016 / j.autrev.2012.07.003

CrossRef Полный текст | Google Scholar

39.Джулиани С., Саджи М., Буччи И., Наполитано Г. Биологические анализы аутоантител к рецептору ТТГ, от клеток FRTL-5 к химерам рецептора ТТГ-LH / CG: вклад Леонарда Д. Кона. Фронт-эндокринол (2016) 7: 103. DOI: 10.3389 / fendo.2016.00103

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

40. Джулиани С., Серроне Д., Харии Н., Торнтон М., Кон Л.Д., Дагиа Н.М. и др. Химера TSHr-LH / CGr, которая измеряет функциональный TSAb при болезни Грейвса. J Clin Endocrinol Metab (2012) 97: E1106-15.DOI: 10.1210 / jc.2011-2893

CrossRef Полный текст | Google Scholar

41. Джулиани С., Серроне Д., Харии Н., Торнтон М., Кон Л.Д., Дагиа Н.М. и др. Химера TSHr-LH / CGr, которая измеряет функциональные тиреотропные аутоантитела (TSAb), может предсказывать ремиссию или рецидив у пациентов Грейвса, проходящих лечение антитиреоидными препаратами (ATD). J Clin Endocrinol Metab (2012) 97: E1080-7. DOI: 10.1210 / jc.2011-2897

CrossRef Полный текст | Google Scholar

42.Ли Й., Ким Дж., Дайана Т., Класен Р., Оливо П.Д., Кахали Дж. Дж. Новый биоанализ на аутоантитела к рецепторам тиреотрофина обнаруживает как блокирующую, так и стимулирующую активность щитовидной железы. Clin Exp Immunol (2013) 173: 390–7. DOI: 10.1111 / cei.12129

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

43. Chan GW, Mandel SJ. Взгляд на терапию: лечение болезни Грейвса во время беременности. Nat Clin Pract Endocrinol Metab (2007) 3: 470–8. DOI: 10.1038 / ncpendmet0508

CrossRef Полный текст | Google Scholar

45.Гонсалес-Хименес А., Фернандес-Сото М.Л., Эскобар-Хименес Ф., Глинер Д., Наваррете Л. Параметры функции щитовидной железы и антитела к рецепторам ТТГ у здоровых субъектов и пациентов с болезнью Грейвса: последовательное исследование до, во время и после беременности. Тироидология (1993) 5: 13–20.

Google Scholar

46. Камиджо К. Антитела к рецепторам ТТГ, определяемые с помощью тестов первого, второго и третьего поколения, и тиреотропные антитела у беременных с болезнью Грейвса. Endocr J (2007) 54: 619–24. DOI: 10.1507 / endocrj.K06-196

CrossRef Полный текст | Google Scholar

47. Abeillon-du Payrat J, Chikh K, Bossard N, Bretones P, Gaucherand P, Claris O, et al. Прогностическая ценность материнского анализа второго поколения тироид-связывающих ингибиторов иммуноглобулинов при неонатальном аутоиммунном гипертиреозе. Eur J Endocrinol (2014) 171: 451–60. DOI: 10.1530 / EJE-14-0254

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

48.Luton D, Le Gac I, Vuillard E, Castanet M, Guibourdenche J, Noel M и др. Ведение болезни Грейвса во время беременности: ключевая роль мониторинга щитовидной железы плода. J Clin Endocrinol Metab (2005) 90: 6093–8. DOI: 10.1210 / jc.2004-2555

CrossRef Полный текст | Google Scholar

49. Аткинсон С., МакГрегор А.М., Кендалл-Тейлор П., Петерсон М.М., Смит Б.Р. Влияние радиоактивного йода на стимулирующую активность иммуноглобулинов Грейвса. Clin Endocrinol (Oxf) (1982) 16: 537–43.DOI: 10.1111 / j.1365-2265.1982.tb03170.x

CrossRef Полный текст | Google Scholar

50. Чиаппори А., Вильялта Д., Боссерт I, Церезола Е. М., Ланаро Д., Скьяво М. и др. Измерение аутоантител к рецепторам тиротропина после радиометаболического лечения гипертиреоза: сравнение различных методов. J Endocrinol Invest (2010) 33: 197–201. DOI: 10.1007 / BF03346581

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

51. Лаурберг П., Валлин Г., Талльштедт Л., Абрахам Нордлинг М., Ланделл Г., Торринг О.Аутоиммунитет к ТТГ-рецепторам при болезни Грейвса после терапии антитероидными препаратами, хирургического вмешательства или радиоактивного йода: 5-летнее проспективное рандомизированное исследование. Eur J Endocrinol (2008) 158: 69–75. DOI: 10.1530 / EJE-07-0450

CrossRef Полный текст | Google Scholar

52. Йошиока В., Мияучи А., Ито М., Кудо Т., Тамаи Х., Нишихара Е. и др. Кинетический анализ изменений сывороточных антител к рецепторам ТТГ после тотальной тиреоидэктомии у пациентов с болезнью Грейвса. Endocr J (2016) 63: 179–85.DOI: 10.1507 / endocrj.EJ15-0492

CrossRef Полный текст | Google Scholar

53. Лаурберг П., Бурно С., Кармишолт Дж., Оргиацци Дж. Лечение гипертиреоза Грейвса во время беременности: внимание уделяется функции щитовидной железы матери и плода и предостережения от хирургической тиреоидэктомии во время беременности. Eur J Endocrinol (2009) 160: 1–8. DOI: 10.1530 / EJE-08-0663

CrossRef Полный текст | Google Scholar

54. Кунг А.В., Джонс Б.М. Переход от стимулирующей к блокирующей активности антител при болезни Грейвса во время беременности. J Clin Endocrinol Metab (1998) 83: 514–8. DOI: 10.1210 / jc.83.2.514

CrossRef Полный текст | Google Scholar

55. Кунг А.В., Лау К.С., Кон Л.Д. Картирование эпитопов антител, блокирующих рецептор ТТГ, при болезни Грейвса, которые появляются во время беременности. J Clin Endocrinol Metab (2001) 86: 3647–53. DOI: 10.1210 / jc.86.8.3647

CrossRef Полный текст | Google Scholar

56. Амино Н., Изуми Ю., Хидака Ю., Такеока К., Наката Ю., Тацуми К. И. и др. У пациенток с болезнью Грейвса не повышается уровень антител к рецепторам тиреотропина блокирующего типа во время беременности. J Clin Endocrinol Metab (2003) 88: 5871–4. DOI: 10.1210 / jc.2003-030971

CrossRef Полный текст | Google Scholar

57. Доннелли М.А., Вуд С., Кейси Б., Хоббинс Дж., Барбур Л.А. Ранняя тяжелая форма болезни Грейвса у матери после аблации щитовидной железы и тиреоидэктомии. Акушерский гинекол (2015) 125: 1059–62. DOI: 10.1097 / AOG.0000000000000582

CrossRef Полный текст | Google Scholar

58. Polak M, Le Gac I., Vuillard E, Guibourdenche J, Leger J, Toubert ME, et al.Функция щитовидной железы плода и новорожденного в связи с болезнью Грейвса у матери. Лучшая практика Res Clin Endocrinol Metab (2004) 18: 289–302. DOI: 10.1016 / j.beem.2004.03.009

CrossRef Полный текст | Google Scholar

59. Гарднер-Хилл Х. Беременность, осложняющая простой зоб и болезнь Грейвса. Ланцет (1929) 213: 120–4. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (00) 82433-2

CrossRef Полный текст | Google Scholar

61. Мицуда Н., Тамаки Х., Амино Н., Хосоно Т., Мияи К., Танидзава О.Факторы риска нарушений развития у младенцев, рожденных женщинами с болезнью Грейвса. Obstet Gynecol (1992) 80: 359–64.

PubMed Аннотация | Google Scholar

62. Zakaraija M, McKenzie JM, Hoffman WH. Прогнозирование и терапия внутриутробного и позднего неонатального гипертиреоза. J Clin Endocrinol Metab (1986) 62: 368–71. DOI: 10.1210 / jcem-62-2-368

CrossRef Полный текст | Google Scholar

63. Уэнака М., Танимура К., Тайраку С., Мориока И., Эбина Ю., Ямада Х.Факторы риска неонатальной дисфункции щитовидной железы при беременности, осложненной болезнью Грейвса. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol (2014) 177: 89–93. DOI: 10.1016 / j.ejogrb.2014.03.007

CrossRef Полный текст | Google Scholar

64. Клавель С., Мадек А.М., Борнет Х, Девиллер П., Стефанутти А., Оргиацци Дж. Антитела к рецепторам ТТГ у беременных пациенток с аутоиммунным заболеванием щитовидной железы. Br J Obstet Gynaecol (1990) 97: 1003–8. DOI: 10.1111 / j.1471-0528.1990.tb02472.х

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

65. Уоллес С, Коуч Р., Гинзберг Дж. Тиреотоксикоз плода: отчет о болезни и рекомендации по прогнозированию, диагностике и лечению. Щитовидная железа (1995) 5: 125–8. DOI: 10.1089 / th.1995.5.125

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

66. Мацуура Н., Кониси Дж., Фуджиэда К., Касаги К., Иида Ю., Хирасава М. и др. Антитела к рецепторам ТТГ у матерей с болезнью Грейвса и исходы у их потомства. Ланцет (1988) 1: 14–7. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (88) -X

CrossRef Полный текст | Google Scholar

67. Абалович М., Амино Н., Барбур Л.А., Кобин Р.Х., Де Гроот Л.Дж., Глинер Д. и др. Управление дисфункцией щитовидной железы во время беременности и в послеродовом периоде: Руководство по клинической практике эндокринного общества. J Clin Endocrinol Metab (2007) 92: S1–47. DOI: 10.1210 / jc.2007-0141

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

68. Стагнаро-Грин А., Абалович М., Александр Е., Азизи Ф., Местман Дж., Негр Р. и др.Рекомендации Американской тироидной ассоциации по диагностике и лечению заболеваний щитовидной железы во время беременности и в послеродовом периоде. Щитовидная железа (2011) 21: 1081–125. DOI: 10.1089 / th.2011.0087

CrossRef Полный текст | Google Scholar

69. Ранцини А.С., Анант К.В., Смулиан Дж.С., Кунг М., Лимбахия А., Винцилеос А.М. Ультрасонография щитовидной железы плода: нормограммы в зависимости от бипариетального диаметра и срока беременности. J Ultrasound Med (2001) 20: 613–7. DOI: 10.7863 / jum.2001.20.6.613

CrossRef Полный текст | Google Scholar

71. Dierickx I, Decallonne B, Billen J, Vanhole C, Lewi L, De Catte L, et al. Тяжелый гипертиреоз плода и новорожденного спустя годы после хирургического лечения болезни Грейвса у матери. J Obstet Gynaecol (2014) 34: 117–22. DOI: 10.3109 / 01443615.2013.831044

CrossRef Полный текст | Google Scholar

72. Хамада Н., Момотани Н., Исикава Н., Йошимура Но Дж., Окамото Ю., Кониси Т. и др. Постоянно высокие значения TRAb во время беременности предсказывают повышенный риск неонатального гипертиреоза после радиойодотерапии рефрактерного гипертиреоза. Endocr J (2011) 58: 55–8. DOI: 10.1507 / endocrj.K10E-123

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

73. Макнаб Т., Гинзберг Дж. Использование антитиреоидных препаратов у эутиреоидных беременных женщин с предшествующей болезнью Грейвса. Clin Invest Med (2005) 28: 127–31.

Google Scholar

75. Скуза К.А., Силлс И.Н., Стене М., Рапапорт Р. Прогнозирование неонатального гипертиреоза у младенцев, рожденных от матерей с болезнью Грейвса. J Pediatr (1996) 128: 264–8.DOI: 10.1016 / S0022-3476 (96) 70405-5

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

76. Карпман Б.А., Рапопорт Б., Филетти С., Фишер Д.А. Лечение гипертиреоза новорожденных, вызванного болезнью Грейвса, иподатом натрия. J Clin Endocrinol Metab (1987) 64: 119–23. DOI: 10.1210 / jcem-64-1-119

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

78. Пелег Д., Када С., Пелег А., Бен-Ами М. Взаимосвязь между тироид-стимулирующим иммуноглобулином материнской сыворотки и тиреотоксикозом плода и новорожденного. Акушерский гинекол (2002) 99: 1040–3. DOI: 10.1016 / S0029-7844 (02) 01961-0

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

79. Безансон А., Белтран Дж., Ле Гак И., Лутон Д., Полак М. Ведение новорожденных, рожденных от женщин с болезнью Грейвса: когортное исследование. Eur J Endocrinol (2014) 170: 855–62. DOI: 10.1530 / EJE-13-0994

CrossRef Полный текст | Google Scholar

80. Браун Р.С., Беллисарио Р.Л., Ботеро Д., Фурнье Л., Абрамс Калифорния, Каугер М.Л. и др.Заболеваемость преходящим врожденным гипотиреозом, вызванным материнскими антителами, блокирующими рецепторы тиреотропина, у более чем одного миллиона детей. J Clin Endocrinol Metab (1996) 81: 1147–51. DOI: 10.1210 / jcem.81.3.8772590

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

81. Эванс К., Грегори Дж. У., Бартон Дж., Биддер С., Гиббс Дж., Прайс Р. и др. Преходящий врожденный гипотиреоз, вызванный антителами, блокирующими рецепторы тиреотропного гормона: серия случаев. Ann Clin Biochem (2011) 48: 386–90.DOI: 10.1258 / acb.2011.011007

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

82. Закария М., Маккензи Дж. М., Манро Д.С. Иммуноглобулин G ингибитор тиреотропных антител является причиной задержки начала неонатальной болезни Грейвса. J Clin Invest (1983) 72: 1352–6. DOI: 10.1172 / JCI111091

CrossRef Полный текст | Google Scholar

83. Ротонди М., Капелли С., Пирали Б., Пирола I, Магри Ф., Фонте Р. и др. Влияние беременности на последующий рецидив болезни Грейвса после успешного курса антитиреоидной лекарственной терапии. J Clin Endocrinol Metab (2008) 93: 3985–8. DOI: 10.1210 / jc.2008-0966

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

84. Ротонди М., Пирали Б., Лодигиани С., Брей С., Лепорати П., Читирис С. и др. Послеродовой период и начало болезни Грейвса: переоцененный фактор риска. Eur J Endocrinol (2008) 159: 161–5. DOI: 10.1530 / EJE-08-0236

CrossRef Полный текст | Google Scholar

85. Хидака Й., Тамаки Х., Иватани Й., Тада Х., Мицуда Н., Амино Н.Прогнозирование послеродового тиреотоксикоза Грейвса путем измерения тиреотропных антител на ранних сроках беременности. Clin Endocrinol (Oxf) (1994) 41: 15–20. DOI: 10.1111 / j.1365-2265.1994.tb03778.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

86. Ide A, Amino N, Nishihara E, Kudo T, Ito M, Kimura Y, et al. Частичное прогнозирование послеродового тиреотоксикоза Грейвса с помощью чувствительного биотеста на тиреотропные антитела, измеренного на ранних сроках беременности. Endocr J (2016) 63: 929–32.DOI: 10.1507 / endocrj.EJ16-0296

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

87. Ide A, Amino N, Kang S, Yoshioka W., Kudo T, Nishihara E, et al. Дифференциация послеродового тиреотоксикоза Грейвса от послеродового деструктивного тиреотоксикоза с помощью антител к рецепторам тиреотропина и кровотока в щитовидной железе. Щитовидная железа (2014) 24: 1027–31. DOI: 10.1089 / th.2013.0585

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

88. Идзуми Ю., Такеока К., Амино Н.Полезность анализа 2-го поколения на антитела к рецепторам ТТГ для дифференциации рецидива тиреотоксикоза Грейвса от развития безболезненного тиреоидита после лечения антитиреоидными препаратами болезни Грейвса. Endocr J (2005) 52: 493–7. DOI: 10.1507 / endocrj.52.493

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

89. Вита Р., Лапа Д., Вита Дж., Тримарчи Ф., Бенвенга С. Пациент со стрессовым началом и обострениями болезни Грейвса. Nat Clin Pract Endocrinol Metab (2009) 5: 55–61.DOI: 10.1038 / ncpendmet1006

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

90. Вита Р., Лапа Д., Тримарчи Ф., Бенвенга С. Стресс вызывает начало и рецидивы гипертиреоза у пациентов с болезнью Грейвса. Эндокринная (2015) 48: 254–63. DOI: 10.1007 / s12020-014-0289-8

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

91. Вита Р., Лапа Д., Тримарчи Ф., Вита Дж., Фаллахи П., Антонелли А. и др. Определенные аллели HLA связаны с вызванной стрессом болезнью Грейвса и влияют на ее течение. Эндокринная (2017) 55: 93–100. DOI: 10.1007 / s12020-016-0909-6

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Функция щитовидной железы матери во время беременности может программировать кровяное давление у потомства, но не ожирение в возрасте 20 лет.

В исследовании продолжалась когорта новорожденных, созданная в Орхусе, Дания, с апреля 1988 по январь 1989 (когорта DaFO88). В исследование были включены в общей сложности 965 беременных женщин, что составляет 80% от последовательной выборки из 1212 женщин, посещающих плановую дородовую помощь в конкретном центре дородовой помощи в городе.Женщины заполнили анкету для самостоятельного заполнения за 1 неделю до запланированного дородового визита на 30-й неделе гестации и, если было дано согласие, дополнительное личное интервью было проведено после визита. Также в связи с посещением была взята, обработана и сохранена проба крови при -20 ° C. Средний возраст участниц составил 29 лет.

В общей сложности 915 (95%) диад матери и ребенка были живы, проживали в Дании и могли быть идентифицированы в центральном регистрационном реестре в 2008–2009 годах, куда потомки DaFO88 были приглашены для последующего наблюдения в возрасте 19–20 лет. .С потомством связались и попросили заполнить анкету для самостоятельного заполнения в Интернете, касающуюся антропометрических показателей, здоровья и образа жизни. Кроме того, их пригласили принять участие в медицинском осмотре. В 2015 году у 877 матерей было достаточное количество сыворотки для анализа гормонов щитовидной железы. Из 877 потомков матерей с информацией о воздействии в общей сложности 663 (76%) заполнили анкету, а 425 (48%) приняли участие в клиническом обследовании. ( Рисунок 1 ).

Рис. 1

Блок-схема когорты DaFO88, Орхус, Дания, 1988–2009 гг.

Слайд PowerPoint

Оценка воздействия

Материнские концентрации ТТГ и свободного Т4 были количественно определены в 2014 г. на основе сыворотки, собранной на 30 неделе беременности, с помощью автоматического иммуноанализа Dimension Vista (Siemens Healthcare Diagnostics, Германия) с использованием люминесцентного обнаружения и метода LOCI. Для ТТГ эталонный диапазон производителя был равен 0.358–3,74 мМЕ / л, функциональная чувствительность 0,005 мМЕ / л, аналитический диапазон измерения 0,005–100 мМЕ / л и межисследовательская CV 2,30–3,06% для пяти концентраций в диапазоне 0,39–76,5 мМЕ / л. Для свободного Т4 стандартный диапазон производителя составлял 9,8–18,8 пмоль / л, диапазон аналитических измерений 1,3–103 пмоль / л и межисследовательский CV 1,57–2,81% для пяти концентраций в диапазоне 9,7–82,2 пмоль / л. И для ТТГ, и для свободного Т4 были включены внутренние и внешние контроли. ТТГ и свободный Т4 потомства анализировали из образцов крови натощак, собранных во время наблюдения, с использованием того же метода.

Тиротропная активность гонадотропина человека вызывает снижение уровня ТТГ в сыворотке крови, наиболее выраженное в первом триместре беременности, и было рекомендовано использовать для каждого триместра референсные диапазоны во время беременности. Таким образом, согласно рекомендациям Американской тироидной ассоциации (27), матери были разделены на категории с гипотиреозом / субклиническим гипотиреозом (ТТГ> 3,00 мМЕ / л и свободный Т4 в пределах или ниже референсных уровней), гипертиреоидным / субклиническим гипертиреозом (ТТГ <0.36 и свободный Т4 в пределах или выше референсных уровней) или эутиреоид (остальные женщины).

Оценка результатов

Потомство предоставило информацию о росте, весе и окружности талии в интернет-анкете. Артериальное давление измерялось при физикальном обследовании, которое проводил обученный персонал. После 7-минутного отдыха артериальное давление измеряли три раза (с интервалом 2 минуты) с помощью автоматического прибора для измерения артериального давления (OMRON M6 Comfort (HEM-7000-E), Omron Healthcare Europe, Нидерланды).При анализе использовалось среднее значение двух последних измерений.

Статистика

Анализ множественной линейной регрессии использовался для оценки связи между функцией щитовидной железы матери и самооценкой ИМТ и окружностью талии, а также клинически измеренным систолическим и диастолическим артериальным давлением. В первичных анализах функция щитовидной железы матери была разделена на субклинический гипотиреоз, эутиреоз или субклинический гипертиреоз. В дополнительных анализах функция щитовидной железы матери была классифицирована в соответствии с квинтилями ТТГ или Т4 на основе всей исследуемой популяции с третьим квинтилем в качестве эталона.

Потенциальные искажающие факторы были определены априори, и следующие ковариаты были включены в полностью скорректированную модель: ИМТ матери до беременности (отсутствует <5%), возраст (отсутствует <2%), паритет (отсутствует <2%), образование (7– 9% отсутствуют), курение во время беременности (отсутствует <6%) и потребление йода с пищей во время беременности, согласно оценке на основе диетического вопросника на 30 неделе гестации (отсутствует <2%). Кроме того, пол ребенка считался сильным предиктором результатов и также был включен в модель (отсутствует 0%).У 10–12% участников отсутствовала информация хотя бы по одной ковариате. Поскольку группы субклинического воздействия на гипертиреоид и гипотиреоз были относительно небольшими, чрезмерные корректировки могли привести к нестабильным оценкам, и была включена дополнительная модель, учитывающая только пол и ИМТ до беременности матери. В основной анализ были включены только участники с полной информацией о ковариатах.

Из-за относительно высоких потерь от последующего наблюдения, анализ чувствительности проводился с использованием множественного вменения.Предполагая, что пропущенные значения отсутствовали случайным образом, значения были вменены на основе пола, ИМТ матери до беременности, паритета, курения матери во время беременности, образования матери и веса ребенка при рождении. Кроме того, вменение артериального давления также основывалось на самооценке роста и ИМТ. Кроме того, был проведен анализ чувствительности с использованием клинически измеренных антропометрических данных.

Чтобы выяснить, может ли потенциальная связь между функцией щитовидной железы матери и ожирением и кровяным давлением у потомства опосредоваться функцией щитовидной железы потомства, были проведены дополнительные анализы с поправкой на ТТГ или Т4 потомства.

Этика

Все процедуры с участием людей были одобрены местным комитетом по этике региона Центральная Ютландия (журнал № 20070157) и Датским агентством по защите данных (журнал № 2006-41-6257). Письменное информированное согласие было получено от всех участников.

Ассоциация тиреотропных гормонов и липидного профиля при беременности

Абстрактный

Введение: Гормоны щитовидной железы играют важную роль в эмбриогенезе и развитии плода.Данные свидетельствуют о том, что тиреотропный гормон (ТТГ) может оказывать экстратироидное действие и изменять профиль липидов в крови.
Цель: Определить связь между липидным профилем крови матери и тиреотропным гормоном во втором и третьем триместре беременности.
Методы и материалы: Настоящее исследование проводилось в больнице MGM, Нави Мумбаи, Индия. 200 дородовых случаев с октября 2012 г. по октябрь 2014 г. были включены после получения информированного согласия.Образцы крови на тиреотропный гормон и липидный профиль были взяты на 16 ^-й -й и 32 ^-й -й неделях.
Результаты: Средний уровень ТТГ во втором триместре составил 1,53 мМЕ / л со стандартным отклонением 1,147 мМЕ / л. В третьем триместре средний уровень ТТГ увеличился до 2,60 мМЕ / л со стандартным отклонением 0,836 мМЕ / л. Значение t-stat составило -10,649 (p <0,001). В третьем триместре ТТГ отрицательно коррелировал с холестерином (r = -0,214, p <0.01) и ЛПОНП (r = -0,148, p <0,05).
Заключение: Уровни ТТГ повышаются в зависимости от срока беременности, будучи выше в третьем триместре по сравнению со вторым триместром. Существует значительная отрицательная корреляция между уровнем ТТГ и холестерином и ЛПОНП в третьем триместре беременности. Следовательно, следует проверять уровни ТТГ, особенно в третьем триместре, чтобы контролировать проблемы, связанные с щитовидной железой.

Введение

Гормоны щитовидной железы играют важную роль в эмбриогенезе и развитии плода [1, 2].Широко известно, что функция щитовидной железы во время беременности претерпевает множество значительных изменений [3, 4, 5].

Однако размер щитовидной железы остается нормальным во время беременности. Таким образом, наличие зоба всегда следует исследовать. Метаанализ различных доступных исследований размера и функции щитовидной железы во время беременности показал, что размер щитовидной железы при осмотре и пальпации или измерении с помощью ультразвукового исследования (УЗИ) увеличивался только при дефиците йода, а увеличение размера железы оставалось в пределах нормальный диапазон [6].

Контролируемая гиперстимуляция яичников экзогенными гонадотропинами (для экстракорпорального оплодотворения) привела к повышению концентрации тироидсвязывающего глобулина (ТБГ), тироксина (T4) и трийодтиронина (T3) в сыворотке, в то время как в сыворотке крови наблюдалось снижение. Концентрация Т4 и небольшое повышение концентрации ТТГ в сыворотке (обычно в пределах нормы) [7].

Концентрация ТБГ в сыворотке крови во время беременности обычно увеличивается вдвое из-за эстрогена, который увеличивает выработку ТБГ и сиалирование; последний обычно снижает клиренс ТБГ [8, 9].Избыток ГТГ приводит к увеличению как концентраций Т4, так и Т3 в сыворотке, но не концентраций свободных Т4 и Т3 в сыворотке.

Таким образом, общие концентрации Т4 и Т3 обычно повышаются в течение первой половины беременности, однако наблюдается выход на плато примерно на 20 неделе беременности, а затем достигается новое стабильное состояние, и общая скорость выработки гормонов щитовидной железы возвращается к предыдущему уровню. показатели беременности. Таким образом, избыток ТБГ приводит к общему увеличению сывороточных общих концентраций Т4 и Т3.

Кроме того, уровень ТТГ обычно снижается из-за очень высокого уровня хорионического гонадотропина человека (ХГЧ) в течение первой половины беременности, особенно в первом триместре. ХГЧ, гликопротеиновый гормон, который секретируется плацентой, имеет общую альфа-субъединицу с ТТГ, следовательно, может действовать как слабый агонист рецепторов ТТГ [10]. ХГЧ оказывает умеренное стимулирующее действие на щитовидную железу и может вызывать временное «физиологическое» повышение уровня тироксина (FT4) и свободного трийодтиронина (FT3) [11]. Таким образом, измерение уровня ТТГ в настоящее время не может служить хорошим индикатором функции щитовидной железы.Было высказано предположение, что более поздние фазы беременности могут в большей степени отражать статус материнской щитовидной железы [12].

Дисфункция щитовидной железы без какого-либо первичного заболевания щитовидной железы может приводить к различным качественным или количественным изменениям триглицеридов, фосфолипидов, холестерина и других липопротеинов [13]. Дислипидемия, являющаяся следствием дисфункции щитовидной железы, обычно увеличивает риск сердечно-сосудистых заболеваний [14, 15, 16]. Предыдущие исследования показали, что тиреотропный гормон (ТТГ), свободный тироксин (FT4) и свободный трийодтиронин (FT3) в значительной степени связаны с липидным профилем у эутироидной популяции, независимо от пола [17, 18].

Предполагается, что влияние ТТГ на липидный профиль опосредовано косвенно, через его влияние на гормоны щитовидной железы. Однако дополнительные данные свидетельствуют о том, что эта ассоциация частично обусловлена ​​прямым экстратироидным эффектом ТТГ на липидный профиль [19, 20]. Нормальная беременность связана с прогнозируемыми изменениями липидного обмена и повышением концентрации липидов по мере прогрессирования беременности [21]. Однако эти изменения обычно считаются неатерогенными и после родов резко снижаются до уровня, существовавшего до беременности [22, 23].

Понимание физиологии тиреотропного гормона при нормальной беременности подчеркнуло важность последствий аномальной функции для акушерского исхода и благополучия плода. Что касается того, как модификация тиреотропного гормона модулирует изменения липидного профиля, то у населения Индии еще предстоит выяснить. Настоящее исследование является продолжением предыдущего исследования [24] и направлено на определение связи между тиреотропным гормоном и липидным профилем у индийских беременных женщин.

Настоящее исследование проводится с целью оценить связь между тиреотропным гормоном и липидным профилем у беременных женщин с нормальным давлением в Индии.

Материалы, методы, этика, статистический анализ, критерии включения и исключения

Настоящее исследование является продолжением нашего предыдущего исследования, и материалы, методы, этика, критерии включения и исключения могут быть получены из нашего предыдущего исследования [5].

Вкратце, настоящее исследование было проведено в больнице MGM, Нави Мумбаи, Индия.200 дородовых случаев с октября 2012 г. по октябрь 2014 г. были включены после получения информированного согласия. Из 200 субъектов у 10 развился GHTN в конце третьего триместра, который был обнаружен после 32-й недели во время наблюдения, которые также были включены. Образцы венозной крови были взяты у всех пациентов для измерения липидного и тироидного профиля на 16-й и 32-й неделе беременности для анализа.

В исследование были включены все беременные с одноплодной беременностью со сроком гестации 13–28 недель, независимо от рождения и беременности.Беременные женщины, у которых гипертония (АГ) была выявлена ​​до 14 недель, а также те, у кого были заболевания или осложнения, такие как хроническая АГ, акушерские и фетальные осложнения (водянка плода, врожденные аномалии плода), диабет, почечные заболевания и заболевания щитовидной железы.

Статистический анализ был выполнен с использованием пакета статистических данных для социальных наук (SPSS) версии 20. Все представленные значения P являются двусторонними, а доверительные интервалы были рассчитаны на уровне 95%. Данные были представлены с использованием частот, процентов, описательной статистики с последующими диаграммами и графиками.Уровень значимости был установлен на уровне 5%. Все значения p менее 0,05 считались значимыми.

Результаты

Средний уровень ТТГ во втором триместре составил 1,53 мМЕ / л со стандартным отклонением 1,147 мМЕ / л. В третьем триместре средний уровень ТТГ увеличился до 2,60 мМЕ / л со стандартным отклонением 0,836 мМЕ / л. Значение t-stat оказалось равным -10,649 (p, таблица 1) и (рисунок 1).

Таблица 1. . Сравнение ТТГ {мМЕ / л} во 2-м и 3-м триместрах

Триместр	№	Среднее	SD	SEM	Т	Df	Sig.
Второй триместр	200	1.53	1,147	0.081	-10,649	398
Третий триместр	200	2.60	0,836	0.059

× Фигура 1.. Уровни ТТГ при беременности Фигура 1. . Уровни ТТГ при беременности

Средние значения триглицеридов, холестерина, липопротеинов высокой плотности, липопротеинов низкой плотности, липопротеинов очень низкой плотности и ТТГ показаны в (таблица 2).

Таблица 2. . Средние значения из нашего предыдущего исследования

Триместр	Второй триместр	Третий триместр
Холестерин в сыворотке {мг / дл}	214.595 ± 18,163	242,645 ± 20,437
Триглицериды в сыворотке {мг / дл}	188.68 ± 20,874	216,78 ± 20,096
ЛПВП-ХОЛЕСТЕРИН {мг / дл}	49.125 ± 6,147	43,065 ± 4,364
ЛПНП-ХОЛЕСТЕРИН {мг / дл}	92.410 ± 18,938	137,815 ± 13,451
ЛПОНП-ХОЛЕСТЕРИН {мг / дл}	28.215 ± 7,664	36,27 ± 6,714
Уровень ТТГ {mIU / L}	1.528 ± 1,147	2,597 ± 0,836

Во втором триместре существует значимая положительная корреляция между ЛПОНП и ЛПВП (r = 0.158, п, таблица 3).

Таблица 3.. Корреляция между параметрами ТТГ и липидного профиля во 2-м триместре (** корреляция значима на уровне 0,01, * корреляция значима на уровне 0,05)

	TSH	Холестерин	Триглицериды	ЛПВП	ЛПНП	VLDL
TSH
Холестерин	-0.017
Триглицериды	-0.130	0,061
ЛПВП	-0.030	0,021	0.068
ЛПНП	0.052	-0,088	-0.002	0,010
VLDL	-0.059	-0,081	0.035	0,158 *	0.010

ТТГ отрицательно коррелировал с холестерином (r = -0,214, p, таблица 4).

Таблица 4.. Корреляция между параметрами ТТГ и липидного профиля в 3-м триместре (** Корреляция значима на уровне 0,01, * Корреляция значима на уровне 0,05)

	TSH	Холестерин	Триглицериды	ЛПВП	ЛПНП	VLDL
TSH
Холестерин	-.214 **
Триглицериды	.089	.065
ЛПВП	-.007	.080	.160 *
ЛПНП	.096	.126	-.049	-.049
VLDL	-.148 *	-.086	.118	0,176 *	-.042

Обсуждение

Во втором триместре средний уровень ТТГ был 1.53 мМЕ / л со стандартным отклонением 1,147 мМЕ / л. В третьем триместре средний уровень ТТГ увеличился до 2,60 мМЕ / л со стандартным отклонением 0,836 мМЕ / л. Было обнаружено, что значение t-stat составило -10,649 (p

). В нашем исследовании была проведена корреляция между параметрами ТТГ и липидного профиля во 2-м и 3-м триместрах, и мы обнаружили, что во втором триместре существует значимая положительная корреляция между ЛПОНП и ЛПВП ( r = 0,158, p

В третьем триместре ТТГ коррелировал с холестерином (r = -0.214, p

В исследовании, проведенном Ibrahem et. др., они обнаружили, что во втором триместре существовал значительный положительный коэффициент корреляции между Т3 с триглицеридом, ЛПОНП и СНО / ЛПВП. Был отрицательный коэффициент корреляции между ТТГ и триглицеридом, ЛПОНП и Т3. В третьем триместре был отрицательный коэффициент корреляции между Т4 с триглицеридом и ЛПОНП [25].

Бионди и Кляйн сообщили об увеличении средних уровней ТТГ в целом во время беременности [15]. В то время как несколько других исследований говорят об обратном [26, 27].Предыдущие исследования показали, что ТТГ в значительной степени связан с липидным профилем у эутироидной популяции, независимо от пола [18]. Предполагается, что влияние ТТГ на липидный профиль опосредовано косвенно, через его влияние на гормоны щитовидной железы. Более того, дополнительные данные указывают на то, что эта ассоциация частично обусловлена ​​прямым экстратироидным эффектом ТТГ на липидный профиль [20]. Однако незначительная положительная связь между ОХ и ТТГ, ТГ и ТТГ, наблюдаемая у беременных женщин, может поддерживать предположение о том, что ТТГ напрямую влияет на метаболизм липидов [19].

На уровни FT3 в кровообращении обратно влияет ТТГ, следовательно, отрицательная связь с ТГ среди беременных женщин также может быть связана с низким уровнем ТТГ и стимуляцией липидного обмена с помощью FT3. Гипертиреоз связан с оттоком эндогенной глюкозы из печени, который запускает липогенез [28, 29].

В ходе исследования было обнаружено, что уровень ТТГ связан с гестационным возрастом. Это может быть физиологическая роль ТТГ в поддержании уровня FT3 для регулирования синтеза ТГ с учетом гестационного возраста [30].

Заключение

Уровень ТТГ повышается в зависимости от срока беременности, будучи выше в третьем триместре по сравнению со вторым триместром. Существует значительная отрицательная корреляция между уровнем ТТГ и холестерином и ЛПОНП в третьем триместре беременности. Однако уровни все еще находятся в пределах нормы. Следовательно, следует проверять уровни ТТГ, особенно в третьем триместре, чтобы контролировать проблемы, связанные с щитовидной железой.

Список литературы

1. Малдер JE.Заболевания щитовидной железы у женщин. Med Clin N Am. 1998; 82 (1) : 103-125 .
   Просмотр статьи Google Scholar
2. Гийом J, Schussler GC, Goldman Дж.Компоненты общей концентрации гормона щитовидной железы в сыворотке крови во время беременности: высокий уровень свободного тироксина и притупленный тиреотропин (ТТГ) ответ на ТТГ-рилизинг-гормон в первом триместре. J Clin Endocrinol Metab. 1985; 60 (1) : 678-884 .
   Просмотр статьи Google Scholar
3. Нора GN, Фишер DA, Ларсен PR.Функция щитовидной железы матери и плода. Медицинский журнал Новой Англии, 1994 г., октябрь. 20; 331 (16) : 1072-8 .
   Просмотр статьи Google Scholar
4. Haddow JE, Паломаки GE, Аллан ТУАЛЕТ, Уильямс JR, Kinght ГДж, Ганьон J, et al.Материнская недостаточность щитовидной железы при беременности и последующее нейропсихологическое развитие ребенка. N Engl J Med. 1999; 341 (8) : 549-555 .
   Просмотр статьи Google Scholar
5. Brent GA.Функция щитовидной железы матери: интерпретация тестов щитовидной железы во время беременности. Clin Obstet Gynecol. 1997; 40 (1) : 3-15 .
   Просмотр статьи Google Scholar
6. Fantz CR, Дагого-Джек S, Ладенсон JH, et al.Функция щитовидной железы при беременности. Clin Chem. 1999; 45 (12) : 2250-8 .
   Просмотр статьи Google Scholar
7. Мюллер AF, Verhoeff А, Каминная полка MJ, et al.Снижение уровня свободного тироксина после контролируемой гиперстимуляции яичников. J Clin Endocrinol Metab. 2000; 85 (2) : 545-8 .
   Просмотр статьи Google Scholar
8. Сантин AP, Фурланетто TW.Роль эстрогена в функции щитовидной железы и регуляции роста. Журнал исследований щитовидной железы. 2011; 2011 г. (1) : 7 страниц .
   Просмотр статьи Google Scholar
9. Айн КБ, Мори Y, Refetoff С.Снижение скорости клиренса тироксин-связывающего глобулина (ТБГ) с повышенным сиалированием: механизм эстроген-индуцированного повышения концентрации ТБГ в сыворотке. J Clin Endocrinol Metab. 1987; 65 (4) : 689-96 .
   Просмотр статьи Google Scholar
10. Glinoer Д.Регуляция функции щитовидной железы при беременности: пути эндокринной адаптации от физиологии к патологии. Endocr Rev. 1997; 18 (3) : 404-33 .
    Просмотр статьи Google Scholar
11. Lacka K, Лакома ЧАС.Щитовидная железа и беременность: физиология и патология. Виад Лек. 2002; 55 (7-8) : 450-462 .
    Просмотр статьи Google Scholar
12. Лазарь JH.Функция щитовидной железы при беременности. Brit Med Bull. 2011; 97 (1) : 137-148 .
    Просмотр статьи Google Scholar
13. Чжу ИКС, Ченг SY.Новые взгляды на регуляцию липидного обмена гормоном щитовидной железы. Текущее мнение в эндокринологии, диабете и ожирении. 2010; 17 (5) : 408-413 .
    Просмотр статьи Google Scholar
14. Кляйн Я, Оджамаа К.Гормон щитовидной железы и сердечно-сосудистая система. New Engl J Med. 2001; 344 (7) : 501-509 .
    Просмотр статьи Google Scholar
15. Бионди B, Кляйн Я.Гипотиреоз как фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний. Эндокринная. 2004; 24 (1) : 1-13 .
    Просмотр статьи Google Scholar
16. Бионди B, Кахалы GJ.Поражение сердечно-сосудистой системы у пациентов с различными причинами гипертиреоза. Обзоры природы Эндокринология. 2010; 6 (8) : 431-443 .
    Просмотр статьи Google Scholar
17. Roos А, Баккер SJL, Ссылки ТП, Ганс ROB, Wolffenbuttel BHR.Функция щитовидной железы связана с компонентами метаболического синдрома у эутиреоидных субъектов. J Clin Endocrinol Metab. 2007; 92 (2) : 491-496 .
    Просмотр статьи Google Scholar
18. Гардуно-Гарсия JJ, Альвирде-Гарсия U, Лопес-Карраско Г, Падилья-Мендоса МНЕ, et al.Концентрации ТТГ и свободного тироксина связаны с различными маркерами метаболизма у эутиреоидных субъектов. Eur J Endocrinol. 2010; 163 (2) : 273–278 .
    Просмотр статьи Google Scholar
19. Ван F, Загар Y, Ван C, Чжан ИКС, Чжао Y, Песня ИКС, et al.Уровни тиреотропных гормонов в пределах нормы связаны с липидными профилями сыворотки крови независимо от гормонов щитовидной железы. J Clin Endocrinol Metab. 2012; 97 (8) : 2724-31 .
    Просмотр статьи Google Scholar
20. Рухла S, Weickert МО, Арафат ЯВЛЯЮСЬ, Остерхофф М, Искен F, Spranger J, et al.Высокий нормальный уровень ТТГ связан с метаболическим синдромом. Clin Endocrinol. 2010; 72 (5) : 696-701 .
    Просмотр статьи Google Scholar
21. Hadden ДР, Маклауглин С.Нормальный и ненормальный метаболизм матери во время беременности. Semin Fetal Neonatal Med. 2009; 14 (6) : 401 .
    Просмотр статьи Google Scholar
22. Vrijkotte ТГ, Крукзинер N, Hutten BA, et al.Липидный профиль матери на ранних сроках беременности и осложнениях и исходах беременности: исследование ABCD. J Clin Endocrinol Metab. 2012; 97 (11) : 3917-3925 .
    Просмотр статьи Google Scholar
23. Белу L, Caslake М, Гаффни D, et al.Изменения размера ЛПНП и концентрации ЛПВП при нормальной и преэкламптической беременности. Атеросклероз. 2001; 162 (2) : 425-32 .
    Просмотр статьи Google Scholar
24. Пусукуру Р, Шеной В ВИДЕ, Кьяда ПК, Ghodke B, Мехта V, Бхута K, Бхатия А.Оценка липидного профиля во втором и третьем триместре беременности. Журнал клинико-диагностических исследований. 2016; 10 (3) : QC12-QC16 .
    Просмотр статьи Google Scholar
25. Сухад Абдулазиз Ибрагем, Ахмед SA.Изучение связи между липидным профилем и гормонами щитовидной железы при беременности. Журнал Университета Аль-Нахрейн. 2013; 16 (4) : 37–45 .
    Просмотр статьи Google Scholar
26. McElduff А.Измерение уровня свободного тироксина (Т4) во время беременности. Obstet Gynecol. 1999; 39 : 158–161 .
    Просмотр статьи Google Scholar
27. Pasupathi ПП, Матиялаган Дипа П., Рани КБ, Видхья S, Сатиш КСП.Оценка изменений сывороточных липидов и гормонов щитовидной железы у небеременных, беременных и женщин с преэклампсией. Наука о щитовидной железе. 2009; 4 (10) : CLS1-6 .
    Просмотр статьи Google Scholar
28. Бейлот М.Регулирование кетогенеза in vivo: роль свободных жирных кислот и контроль с помощью адреналина, гормонов щитовидной железы, инсулина и глюкагона. Диабет и обмен веществ. 1996; 22 (5) : 299-304 .
    Просмотр статьи Google Scholar
29. Ямасита ЧАС, Такеношита М, Сакураи М, Bruick РК, Henzel WJ, Шиллинглоу W, Арно D, Уеда К.Фактор транскрипции, чувствительный к глюкозе, который регулирует углеводный обмен в печени. Клеточная биология. 2001; 98 (16) : 9116-21 .
    Просмотр статьи Google Scholar
30. айите Арье Н.Связь тиреотропного гормона и тиреоидных гормонов Т3 и Т4 с липидным профилем у беременных женщин с нормальным АД в Гане. Журнал биомедицинских и фармацевтических исследований. 2015; 4 (1) : 79-84 .
    Просмотр статьи Google Scholar

Включите JavaScript, чтобы просмотреть

Субклинический гипотиреоз во время беременности: разногласия по поводу диагностики и лечения

Введение

Значение влияния дефицита гормона щитовидной железы у матери во время беременности на развитие ребенка было обращено внимание эндокринологов более 20 лет назад.В 1999 г. Haddow и др. ¹ продемонстрировали, что невылеченный явный гипотиреоз у беременных женщин может отрицательно сказаться на нервном развитии детей. Хотя ни у кого из них не было гипотиреоза в младенчестве, их коэффициент интеллекта (IQ), оцененный в возрасте от 7 до 9 лет, был на 7 баллов ниже, а у 19% из них были оценки 85 или ниже по сравнению с 5% детей из контрольной группы. В том же году Pop et al. ² сообщили, что концентрация свободного тироксина у матери (fT ₄ ) ниже десятого процентиля, сопровождаемая нормальным уровнем тиреотропного гормона (ТТГ) на 12 неделе беременности, была связана с более низкими оценками. развития по индексу психомоторного развития Бейли у детей в возрасте 10 месяцев.Относительный риск (ОР) нарушения психомоторного развития составил 5,8 (95% ДИ 1,3–12,6). Эти результаты были подтверждены в 2003 г. той же командой у детей в возрасте 1 и 2 лет. ³ Также оказалось, что негативное влияние гипотироксинемии на ранних сроках беременности матери на развитие нервной системы ребенка может быть преодолено, если концентрация fT ₄ увеличится во время дальнейшего течения беременности. С того времени было опубликовано большое количество литературы о неблагоприятном влиянии явного и субклинического гипотиреоза (SH) матери на акушерские и неонатальные исходы.Многочисленные отчеты показали, что SH во время беременности связана с повышенным риском выкидыша, преждевременных родов, отслойки плаценты, гестационного диабета, гипертонических расстройств беременности, преэклампсии, ограничения внутриутробного развития, большого для гестационного возраста и низкой массы тела при рождении (Таблица 1 ). ^4-22 Однако в нескольких исследованиях не было обнаружено неблагоприятных перинатальных исходов SH. ^23-26 Эти противоречивые результаты могут быть связаны с различными критериями, используемыми для диагностики SH, сосуществованием антитиреоидных антител, которые считаются независимым фактором риска неблагоприятных исходов беременности, несоответствующим возрастом матери в исследуемых группах и различным сроком беременности. оценки функции щитовидной железы.Аналогичное несоответствие можно наблюдать в отношении взаимосвязи материнской SH во время беременности и нарушений нервного развития у детей, таких как низкий уровень интеллекта, аутизм и синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ). Мета-анализ 2018 года, включающий 11 исследований, опубликованных в период с 1999 по 2015 год, продемонстрировал значительную взаимосвязь между материнской СГ в первой половине беременности и умственной отсталостью в раннем детстве. Отношение шансов (ОШ) риска когнитивного расстройства развития составляло 2.14 (95% ДИ 1,2–3,83; P = 0,01). ²⁷ Ухудшение нервного развития, включая более низкие показатели IQ и моторики, нарушение развития зрения и снижение общего когнитивного индекса, были отмечены в возрасте от 6 и 25 до 30 месяцев, а затем в возрасте от 5 до 8 лет. Williams et al. ²⁸ продемонстрировали у детей в возрасте 5,5 лет снижение общего когнитивного индекса на 3,2 пункта на каждый миллилитр на литр прироста материнского ТТГ. ²⁸ Однако в нескольких исследованиях не было отмечено никакой связи между материнской SH и интеллектуальным дефицитом потомства, оцененным в возрасте 6, 12, 24, 36 и 60 месяцев. ^29-32 В том же метаанализе 2018 года не было обнаружено связи между материнской ВГ и аутизмом и СДВГ у детей на основании 3 и 5 исследований соответственно. ²⁷ Однако в недавнем когортном исследовании, проведенном Андерсеном и др., ³³ , наблюдался повышенный риск расстройства аутистического спектра с отношением рисков (HR) 1,7 (95% ДИ, 1,04–2,75), но не была обнаружена связь между материнской SH и СДВГ и эпилепсией. ³³ Принимая во внимание эти данные, есть веские основания полагать, что материнский SH во время беременности оказывает пагубное влияние на акушерские исходы и нервное развитие детей.К сожалению, возникли многочисленные сомнения относительно диагностики и лечения SH.

5

91

91

1,2

91

Гестационный диабет

¹⁴

0 и др. ²¹

0000

—

45 Соотношение

910; ОР, относительный риск

Таблица 1 . Мета-анализы и обсервационные исследования, подтверждающие связь между субклиническим гипотиреозом у матери во время беременности и неблагоприятными акушерскими и неонатальными исходами

)	RR (95% ДИ)
Мета-анализ
Лю и др. 4	0 9705 54 (1,62–7,15)	—
Тулис и др. 5	Гестационный диабет	1,39 (1,07–1,79) 9105 450 450 91 Chan et al 6	Потеря беременности	1,93 (1,4–2,64)	—
Преждевременные роды	1.3 (1,05–1,6)	—
Отслойка плаценты	2,16 (1,15–4,06)	—
950 9000 при предлежании 4 1,5–3,51)	—
Марака и др. 7	Выкидыш / потеря беременности	—	2,01 (1.66–2,44)
	Преждевременные роды	—	1,2 (0,97–1,5)
	Отслойка плаценты
	Ограничение роста	—	1,7 (0,83–3,5)
	Преэклампсия	— 3 (1–1,68)
	Гестационный диабет	—	1,28 (0,9–1,81)
	Неонатальная смерть 0	2,5 4,73)
Тонг и др. 8	Ограничение роста	1,54 (1,06–2,25)	–
1.56 (1,29–1,88)	—
Van den Boogaard et al 10	Преэклампсия	1,7 (1,1–2,61050)
Zhang et al 11	Выкидыш / потеря беременности	1,9 (1,59–2,27)	—
0000 9104 12					Ограничение роста	3.1 (1,22–8,01)	—
Гестационный диабет	4,33 (2,1–8,91)	—
и др.	C Преэклампсия	2,24 (1,25–4,02)	—
	Ограничение роста	3,36 (1,75–6,38)	Гестационный диабет	1.81 (1.08–1.73)	—
Arbib et al 15	Преждевременные роды	1.81 (1.02–3.28) 09100 4000 0500 4 Vrijkotte et al. 16		Большой для гестационного возраста у мужчин	1,95 (1,22–3,11)		–
Carty et al.	—		—
Фурукава и др. 18	Гестационный диабет	— 0 1			0		Преждевременные роды	4.58 (1,46–14,4)		—
Кианпур и др. 20	Выкидыш	—		6910
691
Гипертонические расстройства	4,04 (1,85–8,84)		—
Zhang et al 22	00	3 (1,85–6,75)	—
	Составные исходы для матери	2,19 (1,26–3,81)		—

Как распознать субклинический гипотиреоз во время беременности

Беременность существенно изменяет функцию щитовидной железы и метаболизм тиреоидных гормонов. Следовательно, контрольные диапазоны для тестов функции щитовидной железы (TFT) у беременных женщин отличаются от таковых в небеременной популяции и между триместрами.Плацентарный хорионический гонадотропин человека (ХГЧ), который проявляет структурное сходство с ТТГ и содержит 1/4000 тиреотропной активности ТТГ, стимулирует щитовидную железу непосредственно через рецептор ТТГ. Он достигает наивысшего уровня примерно на 10 неделе беременности и снижается до плато во втором и третьем триместрах. Между ХГЧ и ТТГ на протяжении всей беременности существует обратная зависимость: пиковая концентрация ХГЧ в первом триместре соответствует снижению секреции ТТГ, затем ТТГ немного повышается во втором и третьем триместрах, но не достигает значений перед беременностью.Следовательно, верхний и нижний пределы нормы ТТГ снижаются, изменяются по триместру, и секреция ТТГ может временно подавляться. Вследствие стимуляции ХГЧ концентрации в сыворотке крови fT ₄ и свободного трийодтиронина (fT ₃ ) повышаются в течение первого триместра, но при дальнейшем течении беременности его значения снижаются из-за трансплацентарной передачи плоду, деградации через плаценту. йодтирониндейодиназа 3-го типа и повышенная почечная фильтрация.

Диапазон нормальных сывороточных общих концентраций T ₄ (TT ₄ ) и T ₃ (TT ₃ ) во время беременности больше из-за быстрого увеличения уровней тироксин-связывающего глобулина (TBG).Поэтому во втором и третьем триместрах диапазон TT ₄ и TT ₃ следует умножить в 1,5 раза.

Субклинический гипотиреоз определяется как наличие повышенных уровней ТТГ в сыворотке с нормальными значениями fT ₄ или TT ₄ , но определение верхнего нормального предела ТТГ у беременных остается сложной задачей. Между международными и польскими рекомендациями по диагностике и лечению заболеваний щитовидной железы во время беременности существует общее согласие.Наиболее достоверными референсными диапазонами уровней ТТГ и гормонов щитовидной железы являются те, которые установлены медицинскими центрами для местного населения, у здоровых беременных женщин без заболеваний щитовидной железы, содержащих антитела к тироидной пероксидазе (TPOAb) с отрицательным содержанием йода. ^34-36 Выполнение этих рекомендаций может быть затруднено, поскольку уровни TSH и, в некоторой степени, fT ₄ не следуют гауссовскому распределению и смещены в сторону верхних значений, поэтому для установки требуется минимум 400 отдельных измерений. референтные интервалы. ³⁷

Еще одним ограничением таких эталонных диапазонов, полученных из популяции, является то, что они зависят от анализа. Springer et al. ³⁸ продемонстрировали, что контрольные диапазоны ТТГ, установленные одновременно с 7 различными аналитическими системами, представляющими иммуноанализы, наиболее часто используемые во всем мире у 229 женщин на ранних сроках беременности, могут варьироваться от 0,18 до 2,78 мЕд / л и от 0,25 до 3,9 мЕд / л. McNeil и Stanford ³⁹ задокументировали в своем элегантном обзоре, что ТТГ 97, специфичный для триместра.5 процентилей различались среди используемых анализов и попали в 2 группы: согласно анализам Architect, Beckman и Immulite, процентили 97,5 ТТГ в первом триместре составляли около 3 мЕд / л, а согласно анализам Centaur и Roche они были ближе к 4 мЕд / л. л. Только 4 из 27 исследований сообщили, что это значение близко к 2,5 мЕд / л. Однако другие авторы не подтвердили соответствующие различия между анализами для ТТГ, но указали на большую зависимость результатов измерений fT ₄ между анализами: до 100% уровней fT ₄ , определенных с помощью одного иммуноанализа, как нормальные, находились за пределами установленного референсного диапазона. другим иммуноанализом. ⁴⁰ Это означает, что результаты пациентов, полученные с помощью определенного аналитического метода, следует относить к референсным диапазонам, полученным с использованием того же анализа, в противном случае может произойти серьезная неправильная классификация.

Референсные интервалы уровней ТТГ, специфичные для триместра и анализов, не следует некритически экстраполировать от одной популяции к другой. В нескольких исследованиях были показаны различия в уровнях ТТГ в сыворотке крови беременных женщин из разных этнических групп. В 2 американских и 2 европейских исследованиях был обнаружен более низкий средний уровень ТТГ у чернокожих беременных женщин по сравнению с белыми: 1.1 против 1,5 мЕд / л, 0,82 против 1,02 мЕ / л, 1,3 против 1,5 мЕд / л и 0,77 против 1,12 мЕ / л. ^41-44 В свою очередь, азиатские женщины имели самые высокие концентрации ТТГ.

В двух исследованиях, проведенных в Нидерландах, ^45,46 , более высокие средние значения ТТГ были обнаружены у голландских женщин по сравнению с марокканскими и суринамскими женщинами: 1,5 против 1,29 и 1,33 мЕд / л соответственно, согласно Korevaar et al. ⁴⁵ Как предположил Peters et al, ⁴⁷ , эти различия могут быть связаны с различными установками оси щитовидная железа – гипофиз у людей разного этнического происхождения, а также с разными уровнями ХГЧ. ⁴⁷

Йодное питание, важный субстрат для синтеза гормонов щитовидной железы, является еще одним важным фактором, влияющим на TFT. Потребность в йоде во время беременности увеличивается на 50% одновременно с увеличением синтеза гормонов щитовидной железы на 50%: со 150 мкг у небеременных взрослых до 250 мкг в день у беременных. Согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения, концентрация йода в моче (UIC) от 150 до 249 мкг / л является хорошим показателем адекватного потребления йода у беременных, но не у отдельных пациентов.В некоторых исследованиях, но не во всех, сообщается, что дефицит йода сильно увеличивает уровень ТТГ во время беременности. ⁴⁸ Однако повышенное (UIC> 250–499 мкг / л) и чрезмерное (UIC> 500 мкг / л) потребление йода также может оказывать пагубное влияние на функцию щитовидной железы, что приводит к увеличению TSH и снижению fT ₄ концентрации и более высокая распространенность SH. ^48,49

Различные результаты TFT также могут наблюдаться при многоплодной беременности, обычно сопровождающейся более высоким уровнем ХГЧ и более низким уровнем ТТГ. ^50,51 По этой причине женщины с многоплодной беременностью должны быть исключены из контрольных групп.

Индекс массы тела (ИМТ) может представлять собой еще один фактор, влияющий на результаты TFT во время беременности. Несколько наблюдений подтвердили более высокие концентрации ТТГ и более низкие концентрации fT ₄ у беременных с ИМТ более 25–30 кг / м ² . ^51-53

Курение сигарет, хотя и может вызывать изменения TFT у небеременных популяций, имеет довольно ограниченное влияние на среднюю концентрацию ТТГ во время беременности. ^54-57 Однако наблюдались некоторые изменения в концентрации гормонов щитовидной железы у курильщиков по сравнению с некурящими. ^55,58,59

Возраст может быть еще одним фактором, влияющим на уровни ТТГ, поскольку они могут увеличиваться с возрастом. ^58,60 По данным Pearce et al., ⁵⁸ у беременных, уровни ТТГ увеличиваются на 0,03 мЕд / л за каждый год материнского возраста ( P = 0,03).

Как продемонстрировано Bestwick et al, ⁶¹ , проблемы, связанные с межисследовательскими, этническими и материнскими различиями в весе в уровнях ТТГ и fT ₄ , могут быть преодолены с помощью использования кратного медианы (MoM).Значение MoM рассчитывается путем деления каждого индивидуального результата на медианное значение для популяции и является мерой того, насколько далеко индивидуальный результат теста отклоняется от медианного значения для конкретной популяции. Например, Bestwick et al. ⁶¹ рассчитали увеличение уровней ТТГ на 0,025 мМ и снижение уровней fT ₄ на 0,009 мМ на увеличение массы тела на 10 кг.

Референсные диапазоны уровней ТТГ и свободных тироидных гормонов для населения Польши, рассчитанные с помощью электрохемилюминесцентного метода, для каждого триместра были установлены в многоцентровом исследовании ⁶² и представлены в таблице 2.

Таблица 2 . Популяционные, зависящие от триместра референсные диапазоны для тиреотропного гормона, свободного тироксина и свободного трийодтиронина, установленные для населения Польши с использованием метода электрохемилюминесценции (Elecsys, Roche) (данные для беременных из Kostecka-Matyja et al. ⁶² )

Параметр теста функции щитовидной железы	Население в целом	Беременные женщины
		6	9165 Первый триместр
ТТГ, мЕд / л	0.3–4,5	0,009–3,177	0,05–3,442	0,11–3,53
fT 3 , пмоль / л	50
–6,55	3,29–5,45	3,1–5,37
fT 4 , пмоль / л	11–22 5–		.46–16,67	8,96–17,23
Сокращения: fT 3 , свободный трийодтиронин; fT 4 , тироксин свободный; ТТГ, тиреотропный гормон

Если референсные диапазоны ТТГ, полученные из местного населения, триместра или анализы, недоступны, авторы рекомендаций Американской тироидной ассоциации (АТА) 2017 г. диапазоны, полученные от аналогичных популяций пациентов. ³⁶ Если такие нормы недоступны, польские и международные эндокринные общества рекомендуют использовать фиксированные референсные интервалы, основанные на опубликованных исследованиях (Таблица 3). Согласно рекомендациям ATA 2011 г., эндокринного общества 2012 г. и Европейской тироидной ассоциации (ETA) 2014 г., верхний предел нормы для ТТГ очень похож: 2,5 мЕд / л для первого, 3 мЕ / л для второго и от 3 до 3,5 мЕд. / л на третий триместр. ^35,63,64 В 2017 году ATA выпустила новые рекомендации с фиксированными референсными интервалами ТТГ до 4 мЕд / л для каждого триместра беременности. ³⁶ Эти новые пороговые значения были получены на основе последних данных из Индии, Китая, Кореи, США и Нидерландов, которые показали лишь умеренное снижение уровня ТТГ в верхнем референсном пределе первого триместра от 0,5 до 1 мЕд / l на 7–12 неделе. Интересно, что подобное наблюдение было сделано датскими авторами. ⁶⁵ Анализируя уставки ТТГ и fT ₄ у беременных, авторы рекомендаций ATA 2017 заявили, что значительное снижение fT ₄ произошло только тогда, когда уровень ТТГ в сыворотке был выше 4.8 мЕд / л.

Таблица 3 . Верхний предел тиреотропного гормона и контрольные диапазоны тиреотропного гормона для каждого триместра беременности, произвольно установленные польскими и международными эндокринными обществами

996–9162 34545

Автор рекомендации	TSH, mU / l
	Первый триместр	Второй триместр	Третий триместр
Польское общество эндокринологии
–2,5	–2,5
Американская тиреоидная ассоциация, 2011 г. 56	0,1–2,5	0,210–3 9503	0,210–3
Эндокринное общество, 2012 г. 57	–2,5	–3	–3,5
004 European Thyroid Association 96 00.5	–3	–3
Американская тиреоидная ассоциация, 2017 36	–4	–405 5000 450	–405 450 450	–405 450
Сокращения: см. Таблицу 2

Использование ранее рекомендованных фиксированных пороговых значений верхнего предела ТТГ от 2,5 до 3 мЕд / л может привести к ошибочной классификации некоторых здоровых беременных женщин как имеющих SH.По данным Медичи и др., ⁶⁶ 8,6% и 4,9% здоровых беременных женщин с отрицательным ТПОАb и уровнем ТТГ в пределах популяционного референсного диапазона имели значения ТТГ выше 2,5 и 3 мЕд / л в первом и втором триместре соответственно. . ⁶⁶ Еще более высокий уровень ошибочной классификации был отмечен Li et al. ⁶⁷ : 27,8% китайских беременных женщин в первом триместре имели уровень ТТГ выше 2,5 мЕд / л, тогда как только 4% из них имели уровень ТТГ выше верхнего предела. предел референтных интервалов для населения.

Различные критерии для установления верхнего нормального предела уровней ТТГ также повлияли на зарегистрированную распространенность SH у беременных: от 1,5% до 42,9% согласно метаанализу 56 исследований 2018 года. ⁶⁸ После объединения образцов распространенность SH составила 3,47% среди исследований, в которых использовалось пороговое значение уровня ТТГ 97,5 процентиля, полученное из популяции, 14,39% при использовании пороговых значений ТТГ 2011 г. и 4,05% при принятии пороговых значений ТТГ 2017 г.

Оценка сывороточных концентраций fT ₄ во время беременности представляет даже большую проблему, чем в случае TSH.Обычно используемые непрямые коммерческие тесты сильно зависят от сывороточных белков, включая тироксин-связывающий глобулин и альбумины, а также от свободных жирных кислот. Уровни тироксин-связывающего глобулина и свободных жирных кислот обычно повышаются во время беременности, тогда как альбумины уменьшаются. Следовательно, эти тесты могут давать ложно высокие или ложно низкие результаты. Подобно результатам ТТГ, измерения fT ₄ показывают межисследовательские различия и могут зависеть от этнических особенностей, веса матери, возраста и привычек курения: более низкие уровни fT ₄ наблюдались у беременных женщин с повышенным ИМТ и возрастом, а также среди курильщиков. ^55,58,59

В настоящее время эталонным методом, свободным от ограничений коммерческих испытаний, является измерение уровней свободных гормонов щитовидной железы в диализате или ультрафильтрате с использованием твердофазной экстракции с жидкостной хроматографией / тандемной масс-спектрометрией. ⁶³ Однако этот эталонный метод все еще недоступен в повседневной клинической практике. Предлагаемая альтернативная стратегия определения fT ₄ заключается в измерении концентрации TT ₄ и использовании эталонных диапазонов для небеременных (5–12 мкг / дл или 50–150 нмоль / л), умноженных на 1.5-кратный или для расчета индекса fT ₄ . Последние 2 метода редко используются в европейских странах.

Может ли терапия левотироксином предотвратить неблагоприятное влияние субклинического гипотиреоза на исходы беременности и новорожденных?

Доказательства преимуществ лечения, связанных с исходами беременности

Несмотря на наличие большого количества данных о негативном влиянии SH на исходы беременности, данные о преимуществах терапии левотироксином (L-T ₄ ) в снижении осложнений беременности остаются неясными.В 2010 году в проспективном интервенционном исследовании Negro et al. ⁶⁹ оценили влияние терапии L-T ₄ на TPOAb-позитивных беременных женщин с уровнем ТТГ, превышающим 2,5 мЕд / л. Вмешательство проводилось в первом триместре, и доза L-T ₄ была титрована для поддержания уровня ТТГ ниже 2,5 мЕд / л в первом триместре и ниже 3 мЕд / л во втором и третьем триместрах. Терапия левотироксином привела к значительному снижению совокупности неблагоприятных исходов беременности. ⁶⁹ В 2017 году Назарпур и др. ⁷⁰ оценили результаты лечения L-T ₄ у TPOAb-положительных беременных женщин без явной дисфункции щитовидной железы. Доза LT ₄ в экспериментальной группе зависела от ТТГ: 0,5 мкг / кг в день для уровня ТТГ ниже 1 мЕ / л, 0,75 мкг / кг в день для уровня ТТГ от 1 до 2 мЕ / л и 1 мкг / кг ежедневно при уровне ТТГ выше 2 мЕд / л или титре ТПОАb выше 1500 МЕ / мл; дозировка поддерживалась на протяжении всей беременности. В этом небольшом проспективном рандомизированном исследовании с участием 65 и 66 нелеченных лиц авторы продемонстрировали, что терапия L-T ₄ была полезной в снижении частоты преждевременных родов (RR, 0.3; 95% ДИ 0,1–0,85; P = 0,0229) и поступление новорожденных в неонатальное отделение (ОР 0,17; 95% ДИ 0,04–0,73; P = 0,005), но этот эффект в основном наблюдался у женщин с уровнем ТТГ выше или равным 4 мЕд / л. ⁷⁰ Поскольку TPOAb-позитивность может быть независимым фактором, искажающим полученные результаты, в 2018 году та же группа представила эффект вмешательства L-T ₄ у 366 беременных женщин с SH, которые были TPOAb-негативными. Субклинический гипотиреоз определялся как уровень ТТГ в пределах 2.От 5 до 10 мЕд / л. Лечение левотироксином было начато в первом триместре и привело к значительному снижению частоты преждевременных родов в группе женщин с уровнем ТТГ выше или равным 4 мЕд / л (ОР 0,38; 95% ДИ 0,15–0,98; P = 0,04), но не у пациентов с уровнем ТТГ от 2,5 до 4 мЕд / л. ⁷¹ В китайском проспективном исследовании Zhao et al. ⁷² , проведенном с участием 93 женщин с SH (уровень ТТГ> 2,5 мЕ / л в первом триместре; уровень ТТГ> 3 мЕ / л во втором триместре), пациенты были рандомизированы. в 3 группы: лечение на сроке от 8 до 10 недель, лечение на сроке от 13 до 16 недель и без лечения.Целевой уровень ТТГ во время терапии L-T ₄ был ниже или равен 3 мЕд / л. У женщин, получавших LT ₄ на сроке от 8 до 10 недель, было обнаружено значительное снижение частоты общих осложнений беременности, включая гестационную гипертензию, преэклампсию, гестационный диабет и анемию, по сравнению с теми, кто лечился на сроке от 13 до 16 недель ». беременность и нелеченные: 9,7% против 41,9% против 64,5%; P 4 Терапия уменьшила количество осложнений беременности у женщин, которые были TPOAb-положительными, даже когда лечение было начато во втором триместре. ⁷² Однако в двух других испытаниях не сообщалось о каких-либо преимуществах лечения. В исследовании Casey et al. ⁷³ оценивалось влияние L-T ₄ на 677 женщин с SH и 526 женщин с изолированной гипотироксинемией в среднем на сроке гестации 16,7 недели. Референсные диапазоны для гестационных TFT были получены из популяции: пороговое значение ТТГ для SH было выше или равно 4 мЕд / л, а пороговое значение fT ₄ для гипотироксинемии было ниже 0,8 нг / дл. Начальная доза L-T ₄ для женщин с SH составляла 100 мкг в день, а затем дозу корректировали для достижения целевого уровня ТТГ, равного 0.От 1 до 2,5 мЕд / л. Эффект вмешательства L-T ₄ был аналогичен эффекту плацебо в предотвращении осложнений беременности, таких как выкидыш, преждевременные роды, преэклампсия, гестационный диабет и комбинированный неонатальный исход. ⁷³ Другое рандомизированное плацебо-контролируемое многоцентровое исследование таблеток (испытание антител к щитовидной железе и левотироксина) было разработано для оценки того, приведет ли использование L-T ₄ к увеличению числа живорождений среди эутиреоидных женщин с TPOAb. Всего было набрано 952 участника из числа женщин, у которых в анамнезе был хотя бы один выкидыш или бесплодие.Эутиреоз определялся как концентрация ТТГ в сыворотке от 0,44 до 3,63 мЕд / л, которая покрывала второй и третий квартили трех использованных анализов. Лечение 50 мкг L-T ₄ ежедневно было начато в период до зачатия и продолжалось на протяжении всей беременности. Не было различий между группами лечения и плацебо с точки зрения показателей живорождений: 37,4% против 37,9% (ОР 0,97; 95% ДИ 0,83–1,14; P = 0,74) или по другим исходам беременности, включая беременность. потеря или преждевременные роды, или неонатальные исходы.Хотя исследование в основном было адресовано эутиреоидным женщинам с TPOAb-положительным результатом, дополнительный анализ был проведен в подгруппах с уровнем ТТГ ниже или равным 2,5 мЕд / л и выше 2,5 мЕд / л, и не было отмечено различий между группами вмешательства и плацебо. относительно первичных и вторичных результатов. ⁷⁴

В другом исследовании Maraka et al. ⁷⁵ проанализировали как преимущества, так и побочные эффекты, связанные с терапией L-T ₄ для SH. В этом ретроспективном когортном исследовании 5405 беременных женщин с уровнем ТТГ 2.5-10 мЕд / л и неопределенный статус TPOAb, терапия LT ₄ значительно снизила частоту невынашивания беременности на 38% (лечение P 4 наблюдалось только у беременных с уровнем ТТГ от 4,1 до 10 мЕд / л. но не у тех, у кого уровень ТТГ от 2,5 до 4 мЕд / л. Более того, у женщин с уровнем ТТГ от 2,5 до 4 мЕд / л лечение LT ₄ представляло повышенный риск гестационной гипертензии по сравнению с нелеченными пациентами с ТТГ. в том же диапазоне (OR, 1,76; 95% ДИ, 1.13–2,74). Не было обнаружено значимого взаимодействия между концентрацией ТТГ перед лечением и неблагоприятным влиянием использования гормонов щитовидной железы на любой другой исход беременности. ⁷⁵ В аналогичном ретроспективном исследовании, оценивающем данные 3296 китайских беременных женщин, Zhang et al. ²² сообщили, что лечение LT ₄ , проведенное в подгруппе из 266 человек, снизило риск выкидыша у женщин с уровнем ТТГ 2,5. до 4,08 мЕд / л (27,4% из них были TPOAb-положительными) (OR, 0.05; 95% ДИ 0,01–0,35) и в группе женщин с уровнем ТТГ от 4,08 до 10 мЕд / л (34,2% из них были TPOAb-положительными) на 23% ( P 1,2–2,69). ²²

На основании результатов представленных 8 исследований (Таблица 4) трудно сделать твердые выводы из-за различных определений аномальных уровней ТТГ (> 2,5 мЕ / л, ≥4 мЕ / л и 2,5-10 мЕд / л), различный статус TPOAb (положительный, частично положительный, отрицательный и неопределенный), время лечебного вмешательства (первый триместр, второй триместр и неопределенный) и различные целевые уровни ТТГ (0.1–2,5 мЕд / л, 4 лечения, в основном для снижения частоты выкидышей. В 5 исследованиях, которые продемонстрировали преимущества лечения, L-T ₄ вводили в первом триместре. Важность раннего вмешательства была подчеркнута Zhao et al, ⁷² , которые наблюдали лучшие результаты, когда лечение было начато на сроке от 8 до 10 недель по сравнению с сроком от 13 до 16 недель. Однако в исследовании таблеток, которое не продемонстрировало преимуществ, связанных с L-T ₄ , вмешательство было начато до зачатия.

Таблица 4 . Эффекты лечения левотироксином при субклиническом гипотиреозе на исходы беременности

Исследование	Дизайн	64	64	64 9000 Определение субклинического лечения результат	Комментарии
Negro et al 69	Перспективный, рандомизированный	TSH> 2.5 мЕд / л и нормальный fT 4	Первый триместр	Снижение совокупного неблагоприятного исхода беременности	Популяция, положительная по TPOAb
970899 Назарпур и др.	Проспективный, рандомизированный	ТТГ 2,5–10 мЕд / л и нормальный fT 4 I 1–4,5	Первый триместр	Снижение частоты преждевременных родов и госпитализаций новорожденных неонатальное отделение	Популяция с положительной реакцией на TPOAb; положительный эффект лечения только при ТТГ ≥4 мЕд / л, но не у пациентов с ТТГ 2.От 5 до
Кейси и др. 73	Проспективное, рандомизированное, плацебо-контролируемое	ТТГ ≥4 мЕд / л и нормальное ФТ 4 при 11–24 пмоль / л	Среднее, срок беременности 16,7 недель	Нет положительного влияния лечения на исходы беременности и новорожденных	Статус TPOAb не определен
Марака и др. 75 0	ТТГ 2.5–10 мЕд / л	Неопределенно	Снижение частоты выкидышей	Неопределенный статус TPOAb; положительный эффект лечения только при уровне ТТГ 4,1–10 мЕд / л, но не у пациентов с уровнем ТТГ 2,5–4 мЕд / л; повышенная частота преждевременных родов, гестационного диабета, гестационной гипертензии и преэклампсии
Назарпур и др. 71	Проспективный, рандомизированный	ТТГ из 2.5–10 мЕд / л и норма fT 4 I в 1–4,5	Первый триместр	Снижение частоты преждевременных родов	Популяция отрицательная по TPOAb; положительный эффект лечения только при ТТГ ≥4 мЕд / л, но не у пациентов с ТТГ от 2,5 до
Zhao et al 72	Проспективный, рандомизированный	ТТГ> 2,5 мЕд / л в первом триместре,> 3 мЕд / л во втором триместре	Первый или второй триместр	Снижение общих осложнений беременности, включая гестационную гипертензию, преэклампсию, анемию, гестационный диабет	Популяция с положительным результатом для TPOAb — 32%; положительный эффект у женщин с ТТГ> 2.5 мЕд / л лечили на 8-10 неделе беременности по сравнению с теми, кто лечили на 13-16 неделе беременности или не получали лечения; нет заключения о скорости потери беременности
Dhillon-Smith et al 74	Проспективное, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое	ТТГ> 2,5–3,6 мЕд / л	Период до зачатия	Нет положительного влияния лечения на частоту живорождений, прерывание беременности, преждевременные роды или исходы новорожденных	Население с положительным результатом на TPOAb
Zhang	Ретроспектива	TSH из 2.5–10 мЕд / л, нормальный fT 4	Первый триместр	Снижение частоты выкидышей	Популяция, положительная на TPOAb в 27,4%; положительный эффект лечения также при уровне ТТГ 2,5–4,8 мЕд / л, но повышенном риске гестационного диабета
Сокращения: fT 4 I, индекс свободного тироксина; TPOAb, антитело к тироидной пероксидазе; другие, см. Таблицу 2

В 5 из 6 исследований, в которых был обнаружен благоприятный эффект лечения LT ₄ , исследуемая популяция была TPOAb-положительной, и только в одном исследовании сообщалось о преимуществах лечения TPOAb- отрицательные женщины, но исключительно у тех, у кого уровень ТТГ выше или равен 4 мЕд / л, а не у тех, у кого уровень ТТГ равен 2.От 5 до 4 мЕд / л. Это вызывает сомнения относительно того, может ли быть полезным проведение терапии у беременных женщин с уровнем ТТГ от 2,5 мЕд / л до верхнего предела нормы, которые являются ТПОАb-отрицательными, и необходимы дальнейшие исследования в этой группе женщин.

Самая интригующая проблема, связанная с SH во время беременности, — это уровень ТТГ, при котором следует проводить медицинское вмешательство. Основываясь на представленных исследованиях, он остается нерешенным в первую очередь из-за различного статуса TPOAb, который несет дополнительный риск потери беременности.

Неожиданно в 2 исследованиях ^22,75 были задокументированы побочные эффекты терапии L-T ₄ . Однако в своем небольшом проспективном исследовании Zhao et al. ⁷² наблюдали положительный эффект терапии L-T ₄ у женщин с уровнем ТТГ выше 2,5 мЕд / л в плане снижения частоты осложнений беременности. Необходимы дальнейшие исследования потенциальных побочных эффектов терапии L-T ₄ у беременных женщин.

Доказательства благоприятного воздействия лечения на когнитивные исходы детей

Было проведено 3 проспективных рандомизированных контролируемых испытания, оценивающих влияние L-T ₄ терапии материнской SH на IQ детей.В исследовании CATS (Controlled Antenatal Thyroid Screening) рандомизировано 880 беременных женщин с уровнем ТТГ, превышающим 97,5 перцентиля (субклинический гипотиреоз) или уровнем fT ₄ ниже 25 процентиля (изолированная гипотироксинемия), или и тем и другим для лечения L-T ₄ или плацебо. Вмешательство было выполнено при среднем сроке беременности 13 недель и 3 дня с начальной дозой L-T ₄ 150 мкг в день. Затем лечение корректировали по мере необходимости, чтобы достичь целевого уровня ТТГ, равного 0.От 1 до 1 мЕд / л. У 10% участников начальная доза L-T ₄ , равная 150 мкг, была снижена из-за передозировки. Когнитивные функции детей оценивались в возрасте 3 лет, и не было обнаружено различий между теми, чьи матери лечились (средний показатель IQ, 99,2) или не лечились (средний показатель IQ, 100) во время беременности ( P = 0,4). Доля детей с показателем IQ ниже 85 составляла 12,1% в группе лечения и 14,1% в группе контроля ( P = 0,39). ⁷⁶ Аналогичные результаты были получены в исследовании CATS II, в котором измерялся IQ в той же группе детей в возрасте 9 лет.5 лет. В него вошли 119 детей от матерей, получавших лечение, 98 из которых не получали лечения и 232 детей с нормальными гестационными результатами TFT. Интересно, что также не было различий в IQ ниже 85 между детьми матерей с нормальными и субнормальными результатами гестационного TFT (OR 1,15; 95% CI 0,52–2,51; P = 0,73). Другое важное наблюдение, полученное в результате этого исследования, заключалось в том, что избыточное количество LT ₄ , приводящее к уровню fT ₄ , превышающему 97,5 процентилей, не имело пагубного влияния на процент детей с показателем IQ ниже 85, но оно значительно увеличивало частоту возникновения Симптомы СДВГ и поведенческие трудности. ⁷⁷ В вышеупомянутом исследовании Кейси и др., ⁷³ , в котором оценивался эффект LT ₄ у 677 женщин с субклиническим гипотиреозом и 526 женщин с гипотироксинемией при среднем сроке беременности 16,7 недели, показатель IQ детей в возрасте 5 лет представляли собой первичный результат. Авторы не обнаружили различий в показателях IQ детей между группами L-T ₄ и плацебо. Средний показатель IQ детей от матерей с SH составлял 97 (95% ДИ, 94–99) в группе L-T ₄ и 94 (95% ДИ, 92–96) в группе плацебо ( P = 0.71). ⁶⁶

Исследование CATS и исследование Casey et al. ⁷³ подверглись критике из-за позднего начала лечения. Фактически, в обоих исследованиях было начато вмешательство с L-T ₄ , и целевые уровни ТТГ были достигнуты во втором триместре беременности, после того, как были завершены основные этапы органогенеза. Следует отметить, что существует предупреждение о недопустимости избыточного потребления L-T ₄ , полученное в исследовании Кореваара и др. ⁷⁸ Авторы отметили, что оба низкие (ниже 12.2 пмоль / л) и высокие (более 20,1 пмоль / л) материнские fT ₄ концентрации на ранних сроках беременности (возраст ⁷⁸

Рекомендации по ведению субклинического гипотиреоза во время беременности

Перед лицом противоречивых результатов LT ₄ лечения SH во время беременности, рекомендации национальных и международных эндокринных обществ различаются. Польское общество эндокринологов (PSE) в руководстве, выпущенном в 2011 году, рекомендует врачам лечить женщин в период до зачатия, когда уровень ТТГ выше 2 к 2.5 мЕд / л, особенно в случае положительной реакции на TPOAb, и для лечения всех женщин с SH, выявленным во время беременности (фиксированный верхний предел ТТГ, 2,5 мЕд / л для каждого триместра), независимо от статуса TPOAb. ³⁴ Принятое пороговое значение ТТГ 2,5 мЕд / л в период до зачатия в основном основывалось на референтных интервалах, установленных Американской национальной академией биохимической химии среди эутиреоидных, здоровых добровольцев, свободных от обнаруживаемых ТПО-АТ или антител к тиреоглобулину, и любых личных или семейный анамнез дисфункции щитовидной железы еще не основан на опросе населения в Польше. ⁷⁹

Аналогичным образом, в 2014 году ETA выпустило рекомендацию лечить SH у всех женщин до зачатия и во время беременности и поддерживать значения ТТГ в пределах нормального диапазона для каждого триместра беременности. ³⁵ Следует отметить, что произвольно установленный верхний нормальный предел ТТГ был выше во втором и третьем триместре, чем предложенный PSE (3 и 3,5 мЕд / л против 2,5 и 2,5 мЕд / л, соответственно).

Последние рекомендации ATA 2017 года учитывают как уровень ТТГ, так и статус TPOAb, предполагая, что существует синергетический негативный эффект TPOAb и дефицита гормона щитовидной железы на исход беременности.ATA настоятельно рекомендует лечение LT ₄ у TPOAb-положительных женщин с уровнем ТТГ выше специфичного для беременности верхнего нормального диапазона и предлагает рассмотреть вопрос о начале лечения у TPOAb-положительных женщин с уровнем TSH между 2,5 мЕд / л и верхним пределом нормы. . Женщинам с отрицательным TPOAb лечение рекомендуется, когда уровень ТТГ выше или равен 10 мЕд / л, и рекомендуется его рассмотреть, когда уровень ТТГ выше нормального предела и ниже 10 мЕд / л. Беременные женщины с отрицательным TPOAb и уровнем ТТГ между 2.5 мЕд / л и верхний предел нормы в лечении не нуждаются. В ATA произвольно предложенный верхний нормальный предел уровней ТТГ для каждого триместра беременности составляет 4 мЕд / л, а целевой уровень ТТГ во время лечения L-T ₄ ниже 2,5 мЕд / л, что сильно отличается от предложений PSE и ETA. ³⁶ Хотя в рекомендациях ATA не определяется нормальный диапазон ТТГ в период до зачатия, согласно Американскому национальному исследованию здоровья и питания III, нормальные референсные интервалы ТТГ для здоровой контрольной группы отрицательны по антителам к щитовидной железе и не принимают андрогены или эстрогенов — 0.47 до 4,15 мЕд / л. ⁸⁰

Заявление Американского конгресса акушеров и гинекологов, опубликованное в 2015 году, резко контрастирует с рекомендациями эндокринологических обществ, поскольку в нем предполагается, что в настоящее время нет доказательств того, что выявление и лечение SH во время беременности улучшается. результаты. ⁸¹ Напротив, в рекомендациях, выпущенных в 2015 г. Практическим комитетом Американского общества репродуктивной медицины, говорится, что лечение SH, определяемого как уровень ТТГ, превышающий 4 мЕд / л, связано с улучшением исходов беременности и снижением частоты выкидышей, но Недостаточно доказательств эффективности лечения у женщин с уровнем ТТГ 2.От 5 до 4 мЕд / л. ⁸²

Резюме и мнение авторов

Следует подчеркнуть, что с момента выпуска последних рекомендаций было опубликовано несколько новых испытаний, а следующие еще продолжаются, что делает поток информации довольно динамичным. Обобщая предыдущие и недавние данные, касающиеся SH при беременности, можно предположить, что:

• Определенные для беременных популяционные референсные диапазоны уровней ТТГ и fT ₄ для каждого триместра необходимы, чтобы избежать ложноположительного диагноза и ненужное лечение.
• Ввиду отсутствия таких норм, с учетом наблюдений в Польше, верхний предел ТТГ для населения в целом должен быть снижен на 1–1,5 мЕд / л в первом триместре и на 0,5–1 мЕд / л во втором и третьем триместре. триместры.
• Лечение левотироксином, введенное в первом триместре, может предотвратить потерю беременности, но оно может увеличить частоту некоторых осложнений беременности, включая преждевременные роды, гестационный диабет, гестационную гипертензию и преэклампсию.
• Наиболее благоприятный лечебный эффект, вероятно, достигается у женщин с уровнем ТТГ выше или равным 4 мЕд / л, а эффект неопределен в случае уровня ТТГ от 2,5 до менее 4 мЕд / л, особенно когда тест на TPOAb отрицательный.
• Из-за потенциального негативного воздействия лечения LT ₄ на здоровье матери и ребенка, которое требует дальнейшего изучения, следует принять меры предосторожности в отношении передозировки LT ₄ , а также строго контролировать статус матери и регулярно измерять уровень глюкозы для экземпляр каждые 2 месяца, рекомендуется.
• Проведение лечения L-T ₄ во втором триместре не улучшает интеллектуальное развитие потомства.
• Необходимы новые испытания, оценивающие влияние лечения L-T ₄ , начатого в начале первого триместра на IQ детей.

Большая часть неопределенности все еще остается и касается следующих вопросов:

• Польза от лечения L-T ₄ беременным женщинам с отрицательным ТПОАb с уровнем ТТГ от 2,5 до менее 4 мЕд / л?
• Каков целевой уровень ТТГ во время лечения L-T ₄ у беременных женщин: ниже или равен 2.5 мЕд / л или ниже верхних пределов для конкретного триместра?
• Должен ли не только ТТГ, но и уровень fT ₄ быть релевантной целью терапии, особенно в первом триместре, чтобы избежать негативного эффекта как низких, так и высоких значений fT ₄ ?
• Является ли положительность TPOAb или предыдущая потеря беременности показанием для начала терапии L-T ₄ при более низких уровнях ТТГ от 2,5 до 4 мЕд / л?

Наш обзор был направлен на то, чтобы указать на противоречия в диагностике и лечении SH у беременных.Однако клиницист предпочел бы получить строгие рекомендации. Кроме того, лечение SH у бесплодных женщин, подвергшихся экстракорпоральному оплодотворению, и женщин с изолированной гестационной гипотироксинемией, хотя и очень важно, выходит за рамки этого обзора.

В ожидании результатов будущих испытаний клиницист должен осознавать тот факт, что в сложных клинических сценариях применение низких доз LT ₄ в дозе 25–50 мкг в день, вероятно, не вредно и может быть полезным. но высокие уровни fT ₄ могут отрицательно сказаться на исходе беременности, IQ и поведении детей.

Гормоны щитовидной железы: беременность и развитие плода

Гормоны щитовидной железы: беременность и развитие плода

Гормоны щитовидной железы имеют решающее значение для развития мозга плода и новорожденного , а также для многих других аспектов беременности и роста плода. Гипотиреоз у матери или плода часто приводит к заболеванию плода; у людей это включает высокую частоту умственной отсталости.

Функция щитовидной железы матери во время беременности

Нормальная беременность влечет за собой существенные изменения функции щитовидной железы у всех животных.Эти явления наиболее широко изучены на людях, но, вероятно, аналогичны у всех млекопитающих. Основные изменения в системе щитовидной железы во время беременности включают:

• Повышенная концентрация в крови Т4-связывающего глобулина: ТБГ — один из нескольких белков, которые транспортируют гормоны щитовидной железы в крови, и имеет самое высокое сродство к Т4 (тироксину) в группе. Эстрогены стимулируют экспрессию ТБГ в печени, а нормальное повышение уровня эстрогена во время беременности вызывает примерно удвоение концентрации ТБГ в сыворотке крови.
• Повышенные уровни ТБГ приводят к снижению концентрации свободного Т4 , что приводит к повышенной секреции ТТГ гипофизом и, как следствие, к увеличению производства и секреции гормонов щитовидной железы. Чистый эффект повышенного синтеза ТБГ заключается в установлении нового равновесия между свободными и связанными гормонами щитовидной железы и, таким образом, в значительном увеличении общих уровней Т4 и Т3. Повышенная потребность в гормонах щитовидной железы достигается примерно к 20 неделе беременности и сохраняется до срока.
• Повышенная потребность в йоде: Это происходит в результате значительного увеличения клиренса йодида почками, связанного с беременностью (из-за повышенной скорости клубочковой фильтрации), и выкачивания материнского йодида плодом. Всемирная организация здравоохранения рекомендует увеличить потребление йода со стандартных 100 до 150 мкг / день до минимум 200 мкг / день во время беременности.
• Стимуляция щитовидной железы хорионическим гонадотропином: Плаценты людей и других приматов выделяют огромное количество гормона, называемого хорионическим гонадотропином (в случае людей, человеческий хорионический гонадотропин или ХГЧ), который очень тесно связан с лютеинизирующим гормоном.ТТГ и ХГЧ достаточно похожи, чтобы ХГЧ мог связывать и передавать сигналы от рецептора ТТГ к эпителиальным клеткам щитовидной железы. К концу первого триместра беременности у людей, когда уровень ХГЧ наиболее высок, значительная часть стимулирующей активности щитовидной железы приходится на ХГЧ. В это время часто снижается уровень ТТГ в крови, как показано на рисунке справа. Стимулирующая щитовидная железа активность ХГЧ на самом деле вызывает у некоторых женщин преходящий гипертиреоз.

Чистый эффект беременности — повышенная нагрузка на щитовидную железу. У нормальных людей это, по-видимому, не представляет большой нагрузки на щитовидную железу, но у женщин с субклиническим гипотиреозом дополнительные требования беременности могут ускорить клиническое заболевание.

Гормоны щитовидной железы и развитие мозга плода

В 1888 году Лондонское клиническое общество выпустило отчет, в котором подчеркивалось значение нормальной функции щитовидной железы для развития мозга. С тех пор многочисленные исследования на крысах, овцах и людях укрепили эту концепцию, обычно путем изучения последствий недостаточности щитовидной железы у плода и / или матери.Гормоны щитовидной железы, по-видимому, оказывают наиболее сильное влияние на терминальные стадии дифференцировки мозга, включая синаптогенез, рост дендритов и аксонов, миелинизацию и миграцию нейронов.

Гормоны щитовидной железы действуют путем связывания с ядерными рецепторами и модулирования транскрипции чувствительных генов. Рецепторы гормонов щитовидной железы широко распространены в мозге плода и присутствуют до того времени, когда плод способен синтезировать гормоны щитовидной железы. На удивление сложно определить молекулярные мишени для действия гормонов щитовидной железы в развивающемся мозге, но некоторый прогресс был достигнут.Например, промотор гена основного белка миелина непосредственно реагирует на гормоны щитовидной железы и содержит элемент ожидаемого гормонального ответа. Это согласуется с наблюдением, что индуцированный гипотиреоз у крыс приводит к снижению синтеза мРНК для некоторых миелин-ассоциированных белков.

Кажется очевидным, что предстоит еще многое узнать о молекулярных механизмах, с помощью которых гормоны щитовидной железы поддерживают нормальное развитие мозга.

Дефицит щитовидной железы у плода и новорожденного

У плода есть два потенциальных источника гормонов щитовидной железы — это собственная щитовидная железа и щитовидная железа матери.Плоды человека приобретают способность синтезировать гормоны щитовидной железы примерно на 12 неделе беременности, а плоды других видов — в аналогичные сроки развития. Текущие данные, полученные от нескольких видов животных, указывают на значительный перенос материнских гормонов щитовидной железы через плаценту. Кроме того, плацента содержит дейодиназы, которые могут преобразовывать Т4 в Т3.

Известно три типа или комбинации состояний недостаточности щитовидной железы, влияющих на развитие плода:

Изолированный материнский гипотиреоз: Явный материнский гипотиреоз обычно не является серьезной причиной заболевания плода, поскольку обычно связан с бесплодием.Когда беременность все же наступает, повышается риск внутриутробной гибели плода и гестационной гипертензии. Субклинический гипотиреоз все чаще признается причиной порока развития — это довольно пугающая ситуация. Несколько исследователей обнаружили, что умеренный материнский гипотиреоз, диагностированный только ретроспективно на основе собранной сыворотки, может отрицательно повлиять на плод, приводя у детей к таким эффектам, как несколько более низкая успеваемость по тестам IQ и трудности с учебой.Наиболее частой причиной субклинического гипотиреоза является аутоиммунное заболевание, и известно, что антитела к щитовидной железе проникают через плаценту человека. Таким образом, причиной этого нарушения может быть пассивная иммунная атака на щитовидную железу плода.

Изолированный гипотиреоз плода: Это состояние также известно как спорадический врожденный гипотиреоз. Это происходит из-за неспособности щитовидной железы плода вырабатывать достаточное количество гормона щитовидной железы. Большинство детей с этим заболеванием нормальны при рождении, потому что гормоны щитовидной железы матери переносятся через плаценту во время беременности. Что абсолютно важно, так это выявлять и лечить это заболевание вскоре после рождения. Если не начать лечение в ближайшее время, ребенок навсегда станет умственно отсталым, а рост — это расстройство, называемое кретинизмом. Эта проблема в значительной степени исчезла в США и многих других странах благодаря широкомасштабным программам скрининга для выявления детей с гипотиреозом.

Дефицит йода — комбинированный гипотиреоз матери и плода: Дефицит йода является, по большому счету, наиболее распространенной предотвратимой причиной умственной отсталости в мире. Без адекватного потребления йода матерью и у плода, и у матери наблюдается гипотиреоз, и если дополнительный йод не будет обеспечен, у ребенка вполне может развиться кретинизм с умственной отсталостью, глухотой и спастичностью.

По оценкам Всемирной организации здравоохранения в 1990 году, 20 миллионов человек имели определенную степень повреждения головного мозга из-за дефицита йода во время внутриутробного развития. Эндемический дефицит йода остается серьезной проблемой общественного здравоохранения во многих частях мира, включая многие районы Европы, Азии, Африки и Южной Америки.В районах с тяжелым дефицитом у значительной части взрослого населения может быть зоб. В таких условиях явный кретинизм может встречаться у 5-10 процентов потомков, и, возможно, в пять раз больше детей будет иметь легкую умственную отсталость. Это серьезная, трагичная и, главное, предотвратимая проблема.

Влияние умеренного материнского гипотиреоза на когнитивные функции детей было оценено в нескольких исследованиях, в том числе в некоторых, в которых матери с низким уровнем Т4 или высоким уровнем ТТГ лечились профилактически с помощью добавок щитовидной железы.Результаты этих исследований несколько расходятся, и польза от регулярного тестирования беременных женщин и лечения тех, у кого подозревается недостаточность щитовидной железы, остается невыясненной.

Плод у матери с дефицитом йода можно успешно вылечить, если принимать добавки йода в течение первого или второго триместра. Лечение в третьем триместре или после родов не предотвратит психических дефектов.

Дефицит йода также может быть серьезной проблемой для популяций животных. Наиболее частым проявлением у овец, крупного рогатого скота, свиней и лошадей является высокая частота мертворождений и рождения маленького, слабого потомства.

Гипертиреоз при беременности

Гестационный гипертиреоз связан с повышенным риском нескольких неблагоприятных исходов, включая преэклампизу, преждевременные роды, внутриутробную или перинатальную смерть и низкий вес при рождении. У людей гипертиреоз обычно является результатом болезни Грейвса, которая включает выработку аутоантител против рецептора ТТГ, которые стимулируют щитовидную железу.

Ссылки и обзоры

• Brent GA. Дебаты по поводу скрининга функции щитовидной железы во время беременности. New Eng J Med 2012; 366: 562-563.
• Glinoer D: Регулирование функции щитовидной железы во время беременности: пути эндокринной адаптации от физиологии к патологии. Endocr Rev 18: 404, 1997.
• Haddow JE, Palomaki GE, Allan WC, et al: Материнская недостаточность щитовидной железы во время беременности и последующее нейропсихологическое развитие ребенка. New Eng J Med 341: 549-555, 1999.
• Lazarus JH, Bestwick JP, Channon S, et al: Антенатальный скрининг щитовидной железы и когнитивные функции у детей. New Eng J Med 2012; 366: 493-498.
• Оппенгеймер JH, Шварц HL: Молекулярные основы развития мозга, зависимого от гормонов щитовидной железы. Endocr Rev 18: 462-475, 1997.
• Xue-Yi C, Xin-Min J, Zhi-Hong D, et al: Время уязвимости мозга к дефициту йода при эндемическом кретинизме. New Eng J Med 221: 1739-1744, 1994.
.

Отправить комментарий Ричарду[email protected]

% PDF-1.4 % 65 0 объект > эндобдж 74 0 объект > поток DOI: 10.1073 / pnas.14011application / pdf10.1073 / pnas.14011 http://dx.doi.org/10.1073/pnas.140112014-09-18false10.1073/pnas.14011

www.pnas.org

www.pnas.org

10.1073 / pnas.140112014-09-18false

www.pnas.org

2021-07-27T01: 12: 47-07: 002021-07-27T01: 12: 47-07: 002014-09-18T05: 57: 42 + 05: 30Arbortext Advanced Print Publisher 9.1.510 / Вт UnicodeAcrobat Distiller 10.1.8 (Windows) uuid: 51d930b2-1dd2-11b2-0a00-680827bd3700uuid: 51d930bb-1dd2-11b2-0a00-5b0000000000 конечный поток эндобдж 53 0 объект > эндобдж 130 0 объект > эндобдж 183 0 объект > / ExtGState> / Font> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageC] / Properties> / XObject >>> / Rotate 0 / Thumb 194 0 R / Type / Page >> эндобдж 41 0 объект > / ExtGState> / Font> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageC] / XObject >>> / Rotate 0 / Thumb 92 0 R / Type / Page >> эндобдж 113 0 объект > / ExtGState> / Font> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageC] / XObject >>> / Rotate 0 / Thumb 15 0 R / Type / Page >> эндобдж 172 0 объект > / ExtGState> / Font> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageC] / XObject >>> / Rotate 0 / Thumb 133 0 R / Type / Page >> эндобдж 32 0 объект > / ExtGState> / Font> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageC] / XObject >>> / Rotate 0 / Thumb 56 0 R / Type / Page >> эндобдж 101 0 объект > / ExtGState> / Font> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageC] / XObject >>> / Rotate 0 / Thumb 175 0 R / Type / Page >> эндобдж 162 0 объект > / ExtGState> / Font> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageC] / XObject >>> / Rotate 0 / Thumb 104 0 R / Type / Page >> эндобдж 25 0 объект > / ExtGState> / Font> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageC] / XObject >>> / Rotate 0 / Thumb 18 0 R / Type / Page >> эндобдж 90 0 объект > / ExtGState> / Font> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageC] / XObject >>> / Rotate 0 / Thumb 145 0 R / Type / Page >> эндобдж 152 0 объект > / ExtGState> / Font> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageC] / XObject >>> / Rotate 0 / Thumb 59 0 R / Type / Page >> эндобдж 229 0 объект > поток HW] s8 | # U1 $

.