Болезнь Рандю-Ослера-Вебера — причины, симптомы, диагностика и лечение

В статье приведены основные данные о болезни Рандю-Ослера. Когда и как проявляется эта патология, особенности разных форм локализации патологических образований сосудов. Чем опасен этот синдром, и какие методы лечения используют. Можно ли полностью излечиться от заболевания.

Болезнью Рандю-Ослера называют заболевание, которое приводит к нарушению строения сосудистой стенки в процессе развития эмбриона. Проявляется множественными сосудистыми новообразованиями на коже, слизистых и серозных оболочках (телеангиэктазии или ангиомы), формированием патологических связей между артериальной и венозной системой во внутренних органах (мальформации).

Проявление телеангиэктазии на лице

Заболевание носит наследственный характер, то есть связано с нарушениями в строении генов и передается ребенку от родителей. Редко встречаются спонтанные или спорадические случаи болезни, возникшие на фоне мутации (патологического изменения) генов в процессе развития эмбриона.

По-другому синдром называют:

Диагностируют у одного человека на 50 тыс. населения. Несмотря на генетический характер заболевания, оно передается не во всех случаях и может протекать с разной степенью тяжести даже в пределах одной семьи.

При наследственной телеангиэктазии происходит нарушение строения стенки мелких капилляров в виде недоразвития двух из трех оболочек. Патологический очаг представлен только внутренней выстилкой, или интимой, мышечный и серозный слой полностью отсутствуют. Такой истонченный участок стенки под действием давления крови выбухает, формируя ангиому.

Интима, которой представлена стенка образования, – очень хрупкая структура, она легко травмируется, что ведет к кровотечению. Отсутствие в зоне травматизации сосуда основных оболочек не дает ему сократиться и «склеить» дефект. В результате развивается длительное и обильное кровотечение, приводящее к снижению количества гемоглобина в крови заболевшего (анемии).

При развитии таких дефектов в сосудах внутренних органов (печень, головной мозг, легкие) между участками с истонченной стенкой формируются патологические связи, или шунты, по которым происходит сброс венозной крови в артериальную или наоборот. Это приводит к недостаточному кровоснабжению участков органа и нарушает его функцию.

Генерализованный ангиоматоз – опасное заболевание, которое может привести к гибели заболевшего в результате:

• • обильного кровотечения;
  • острого нарушения кровотока в головном мозге;
  • дыхательной или сердечной недостаточности.
  
  

Учитывая, что причиной патологии является генетический дефект, излечиться от заболевания невозможно. Процесс формирования патологических деформаций сосудов продолжается в течение всей жизни. Пациенты регулярно нуждаются в медицинской помощи, требуют ограничительных мероприятий в обычной жизни и на работе. Тяжесть проявлений и продолжительность жизни зависят от объема поражения сосудистого русла, особенно внутренних органов.

Наблюдают и лечат пациентов с такой патологией врачи многих специализаций, что связано с обширностью поражения организма. Заболевшие часто бывают у гематологов, сосудистых и общих хирургов, отоларингологов, терапевтов. Могут требовать помощи торакальных и нейрохирургов.

Классификация

В зависимости от стадии деформации стенки сосуда выделяют основные типы телеангиэктазий.

Тип	Описание
Ранний	Изменения проявляются в виде мелких, разной формы пятен розоватого цвета
Промежуточный	Пятна превращаются в образования с множественными извитыми лучами, похожими на лапки паука
Поздний	На месте плоского паукообразного образования развивается плотный узел до 0,5–0,7 см яркого красного цвета, возвышающийся над поверхностью на 1–3 см.

Симптомы болезни

Несмотря на генетическую основу, заболевание обычно проявляет себя в промежутке между шестью и десятью годами жизни ребенка, когда возникают первые сосудистые звездочки на коже и слизистых. Синдром активно прогрессирует в период полового созревания с 12–14 до 18–20 лет. К этому возрасту у пациентов на коже и слизистых можно увидеть все три типа телеангиэктазий.

Патологическое изменение сосудов продолжается на протяжении всей жизни. И если в 16 лет проявления болезни есть у 71 % пациентов, то к 40 годам более 90 % заболевших регулярно обращаются за помощью.

Симптоматика зависит от интенсивности поражения сосудистой системы. Всех пациентов беспокоят кровотечения из сосудистых образований, но их продолжительность и тяжесть различны: от незначительного дискомфорта до крайней степени анемии, требующей длительного стационарного лечения. Независимо от этого, ограничительный режим рекомендован всем заболевшим.

Особенность болезни Рандю-Ослера – обширность поражения сосудистой системы всего организма. Встречаемость изменений по системам и органам представлена в таблице.

Орган	Как часто поражается в процентах
Слизистая оболочка носа	90
Кожный покров	75
Легкие	33–50
Печень	30
Слизистая желудочно-кишечного тракта	15
Головной и спинной мозг	5–23

Кожа и слизистые оболочки

Первыми проявлениями болезни всегда являются телеангиэктазы на слизистых оболочках. Частота поражения органов по ее уменьшению:

Основная жалоба пациентов: повторные кровотечения, в 80–90 % носовые. Частота эпизодов может колебаться от одного раза в сутки до одного в месяц. Интенсивность кровотечения также носит индивидуальный характер: умеренное, с которым возможно справиться в домашних условиях, или тяжелое, требующее обращения в больницу.

Кровотечение из ангиом на веке проявляется кровавыми слезами.

Кожные телеангиэктазы локализуются преимущественно на лице (губах, крыльях носа), значительно реже – на теле и под ногтями. Их отличие от других сосудистых образований (петехий): при надавливании бледнеют, а после прекращения давления быстро восстанавливают свой цвет.

Кожные изменения присоединяются в течение года после первого эпизода кровотечения.

Желудочно-кишечный тракт и печень

Проявления поражения желудочно-кишечного тракта есть у 10–40 % заболевших. Они возникают в более поздние сроки, чем носовые кровотечения, и длительно протекают без каких-либо симптомов.

Первые жалобы пациентов	На более поздних сроках присоединяются жалобы на
Разлитая, умеренная болезненность в животе	Желтушность кожного покрова
Дискомфорт, реже – боль, под ребрами справа	Нарастающую слабость
Периодическое окрашивание кала в темный цвет	Отеки
	Увеличение живота за счет жидкости
	Одышку
	Эпизоды кровавой рвоты

Легкие

Большая часть пациентов с небольшим шунтированием крови в сосудистой системе легких никаких жалоб не предъявляет. При более обширном поражении проявления болезни включают:

У симптомных заболевших постепенно развивается легочная гипертензия.

Центральная нервная система

Патологические сосудистые шунты в головном мозге (мальформации) встречаются у 10 % пациентов с наследственной геморрагической телеангиэктазией, из них у 33 % поражение носит множественный характер.

Жалобы при таком расположении образований могут включать:

• • мигренеподобные боли;
  • периодические судороги;
  • выпадение чувствительности или движений на отдельных участках тела;
  • нарушения зрения, слуха, речи.

Диагностика

Болезнь Рандю-Ослера относится к заболеваниям, которые устанавливаются по данным клинических проявлений. Дополнительные методы исследования назначают в спорных случаях и с целью выявления поражения внутренних органов.

Классические критерии диагноза генерализованного ангиоматоза:

Совпадение по трем и более пунктам говорит о наличии болезни Рандю-Ослера. Если пациент соответствует только двум критериям – это подозрение на синдром. Один признак – болезни нет.

Дополнительные исследования при подозрении на семейный ангиоматоз (или если диагноз установлен только клинически) обязательно включают ряд процедур.

Эндоскопическое обследование

Исследование	Что смотрят
ФГДС (фиброгастродуоденоскопия)	Слизистую оболочку желудка и двенадцатиперстной кишки на предмет наличия телеангиэктазов
ФКС (фиброколоноскопия)	Наличие поражения слизистой на протяжении всего толстого кишечника
ФЭС (фиброэнтероскопия)	Исследуют тонкую кишку
ФБС (фибробронхоскопия)	Состояние выстилки трахеи и бронхиального дерева

Общий вид всех эндоскопических исследований

Лучевые обследования

Исследование	Что смотрят
Рентген	Первичное исключение тяжелых изменений легких
МСКТ (мультиспиральная компьютерная томография) с контрастом	Наличие ангиом в легких и печени Степень нарушения работы внутренних органов
МРТ (магнитно-резонансная томография) с контрастом	Исследуют головной мозг для выявления сосудистых аномалий развития

Лабораторная диагностика

Исследование	Что смотрят
Свертывающая система крови	Исключают заболевания крови, ведущие к повторяющимся кровотечениям Оценивают степень потери активных веществ, необходимых для остановки кровотечения
Общие показатели крови	Исследуют степень потери эритроцитов и гемоглобина (анемии)
Генетическое обследование	Выявление генетического типа болезни

Лечение

Заболевание связано с нарушениями в структуре генов, отвечающих за правильное развитие стенки сосудов, поэтому вылечиться от болезни Рандю-Ослера невозможно.

Проводят только терапию возникших проявлений патологического процесса.

Общие рекомендации для пациентов

Остановка кровотечения

Терапевтические методы:

• • тугая перевязка, тампонада носа: передняя и (или) задняя;
  • местное применение лекарственных препаратов, которые останавливают кровотечение: Аминокапроновая кислота, Перекись водорода, Гемостатическая и Коллагеновая губки;
  • внутривенное введение средств, улучшающих свертывание крови: Транексамовая кислота, Дицинон, Этамзилат, Аминокапроновая кислота;
  • инфузии компонентов крови: свежезамороженная плазма, криопреципитат, факторы свертывания.

Хирургические методы:

Проведение эндоваскулярной операции

Коррекция нарушений после кровотечения

Прогноз

Заболевание у всех пациентов протекает в разной степени тяжести, что обусловлено степенью изменения генов, поэтому нет никаких точных цифр и сроков жизни для заболевших.

Излечения от наследственной геморрагической телеангиэктазии нет, процесс образования патологических ангиом на сосудах продолжается в течение всей жизни. Внутренние органы обычно поражаются после слизистых оболочек и кожного покрова. Опасными для жизни пациентов являются обильные кровотечения из мальформаций в печени и головном мозге. Редко встречаются фатальные эпизоды носовых и желудочно-кишечных кровотечений.

Все пациенты требуют ограничительного режима и пожизненного наблюдения с контролем показателей красной крови.

Причины возникновения

Причиной возникновения синдрома Ослера является мутация двух генов, которые отвечают за процессы восстановления тканей и морфогенез (формообразование) сосудов.

Передается синдром Рандю — Ослера — Вебера по аутосомно-доминантному принципу: развитие болезни у ребенка происходит при передаче поврежденного гена от любого из родителей. Ненаследственные патологии фиксируются крайне редко. Считается, что причиной изменения структуры стенок сосудов являются неблагоприятные факторы (чаще всего это химические вещества и инфекции), которым подвергается плод на протяжении беременности.

Первые симптомы болезни Рандю — Ослера можно наблюдать у детей 6-10 лет. Как правило, они проявляются на голове, мочках ушей, слизистых десен, щек, губ и на крыльях носа. По мере взросления количество ангиэктазий увеличивается, а кровоточат они чаще и сильнее.

Симптоматика

Внешние проявления и проявления геморрагического характера

Ослер выделил три вида телеангиэктазий:

• • ранние — небольшого размера пятнышки неправильной формы;

• • промежуточные — сосудистые паутинки;

• • узловатые — выступающие на 1-3 сантиметра красные узелки овальной или круглой формы.

У достигших двадцатипятилетнего возраста больных нередко выявляются ангиэктазии сразу нескольких или всех видов. От других подобных образований их отличают, используя легкое надавливание. Характерные для данной болезни ангиэктазии бледнеют при надавливании и наливаются кровью после того, как давление прекращается.

Первые геморрагические явления чаще всего проявляются в виде носовых кровотечений с тенденцией к обострению. На протяжении длительного времени может кровоточить только одно носовое отверстие. Реже чередуются кровотечения различной локализации.

Их длительность и интенсивность может быть самой различной — от непродолжительных и относительно несильных до продолжающихся на протяжении нескольких дней и недель, приводящих к тяжелой форме анемии, которая может окончиться летальным исходом, несмотря на своевременно оказанную медицинскую помощь.

Артериовенозные аневризмы и другие проявления

Во внутренних органах генетически обусловленная неполноценность сосудов выражается в артериовенозных аневризмах, в большинстве случаев локализованных в легких. Симптомы: увеличение количества эритроцитов, гиперемия конъюнктивы, одышка, синюшно-красный цвет лица.

Значительно реже аневризмы образуются в селезенке, печени и почках. Распознать эти артериовенозные аневризмы достаточно сложно из-за схожей симптоматики хронического лейкоза, туберкулеза, врожденных пороков сердца и других болезней.

Продолжительный ангиоматоз органов со временем может стать причиной необратимых изменений их структуры, развития хронической почечной и сердечно-легочной недостаточности. Однако к смерти чаще всего приводят повторяющиеся кровотечения с последующей анемией и сердечной недостаточностью.

В очень редких случаях в толстом кишечнике у больных семейной наследственной телеангиэктазией образуются доброкачественные полипы, которые могут кровоточить или со временем трансформироваться в рак ободочной и прямой кишки.

Другой, также довольно редкий симптом, — легочная гипертензия: состояние, при котором из-за повышения давления в артериях легкого оказывается давление на правую сторону сердца, приводящее к периферическим отекам ног, обморокам и приступообразной боли в сердце.

Диагностика

Болезнь Рандю — Ослера — Вебера может быть диагностирована на основании результатов опроса самого обследуемого, инструментальных исследований и лабораторных анализов.

В числе наиболее эффективных лабораторных исследований:

• • общий анализ и биохимия крови: при наличии болезни будет выявлен недостаток железа и понижение уровня красных кровяных телец и гемоглобина;
  • общий анализ мочи: присутствие эритроцитов в случае кровотечения в мочевыводящих путях;
  • пробы для биохимической и иммунологической оценки гомеостаза: могут обнаружить характерные признаки внутрисосудистого свертывания крови, однако существенных нарушений чаще всего не выявляют.

Инструментальные методы диагностики — проводящиеся с использованием оснащенной камерой гибкой трубки (эндоскопа) осмотры внутренних органов. Эндоскоп вводится в маленькие надрезы или естественные отверстия. Чаще всего для этих целей применяют эндоскопию толстого кишечника — колоноскопию; органов брюшной полости — лапароскопию; тонкого кишечника, желудка и пищевода — фиброэзофагогастродуоденоскопию (ФЭГДС); эндоскопию мочевыводящих и дыхательных путей — цитоскопию и бронхоскопию, соответственно.

В случае выявления поражений внутренних органов проводят позволяющую детально визуализировать аномалии сосудов контрастно-усиленную томографию. В случае если в головном мозге ребенка обнаруживаются артериовенозные фистулы и расширение сосудов, рекомендуется в возрасте 10-14 лет пройти МРТ мозга и КТ легких.

Терапия болезни

Люди, страдающие болезнью Рандю — Ослера, нуждаются в пожизненной поддерживающей терапии под наблюдением врачей.

Лечение состоит из нескольких ключевых компонентов:

• • восполнение кровопотери и необходимых для нормального функционирования организма веществ;
  • купирование кровотечений и соответствующие профилактические меры;
  • устранение стойких расширений мелких сосудов кожи;
  • хирургическое вмешательство с целью коррекции аномалий сосудов.

Не рекомендуется использовать для остановки носового кровотечения тугие тампонады, увеличивающие вероятность рецидивов. Временно снизить интенсивность кровотечения можно с помощью промывания слизистой носа Лебетоксом, перекисью водорода или Тромбином, однако все эти средства малоэффективны.

После того как кровотечение купировано, следует задействовать лекарства, содержащие декспантенол, ланолин и витамин Е, способствующие скорейшему заживлению поверхности эпителия. Все вышеперечисленные методы и средства следует использовать только после врачебной консультации.

Профилактика

Профилактические меры заключаются в устранении вызывающих кровотечения факторов, в числе которых:

• • употребление острой пищи и алкогольных напитков;
  • дефицит минералов и витаминов;
  • прием разжижающих кровь лекарственных препаратов;
  • значительные физические нагрузки;
  • повышение артериального давления;
  • прямая травматизация телеангиэктазий.

Системное лечение болезни Рандю — Ослера заключается в приеме гормонов, препаратов для укрепления сосудов (этамзилат, витамин С и др.) и железосодержащих лекарств для лечения анемии. В случае существенной кровопотери осуществляется переливание крови.

Устранение телеангиэктазий осуществляется с помощью:

• • прижиганий электротоком — термокоагуляция;
  • обработки слизистой жидким азотом — криодеструкция;
  • обработки лазером — лазерная абляция;
  • воздействия на сосуды хромовой и трихлоруксусной кислотами — химическая деструкция.

Хирургическое вмешательство осуществляется при систематических сильных кровотечениях, а также при обнаружении артериовенозных аневризмов. В процессе операции производится частичное удаление пораженного сосуда с последующей перевязкой питающих его кровью капилляров.

Прогноз

При условии прохождения регулярного профилактического лечения, болезнь Рандю — Ослера имеет благоприятный прогноз.

Без надлежащей поддерживающей терапии заболевание способно вызывать такие осложнения:

• • железодефицитная анемия (ЖДА) — дефицит железа в организме человека следствием которого является быстрая утомляемость, слабость, нарушение внимания, сонливость. Кроме того отмечается появление проблем с кожей, ногтями и волосами;
  • анемическая кома — крайне тяжелое состояние обусловлено недостатком кислорода в тканях или блокировки дыхательных ферментов;
  • легочная гипертензия (ЛГ) — сужение легочных сосудов приводящее к правожелудочковой недостаточности и преждевременной смерти;
  • цирроз печени — необратимая гибель здоровых клеток печени и их замещение фиброзной соединительной тканью приводящее к полной потери работоспособности органа, что влечет за собой летальный исход;
  • слепота — наступает в результате кровоизлияния в сетчатку глаза;
  • абсцесс головного мозга — гнойно-воспалительный процесс в полости черепа.

Важно помнить, что синдром Рандю — Ослера бывает причиной больших кровотечений, приводящих к смерти.

Болезнь Рандю-Ослера: клиника

Впервые данное заболевание описал выходец из Франции – Луи Мари Рандю. Полную же картину болезни предоставил английский специалист Уильям Ослер. Информацию дополнили и наблюдения Фредерика Вебера. Установлено, что данное заболевание передается по наследству. Ребенку достаточно унаследовать дефектный ген родителя. Страдают данным синдромом одинаково как мальчики, так и девочки. За развитие его отвечают следующие гены: первый отвечает за эндоглин, контролирует выработку гликопротеина. Второй относится к категории трансформирующих факторов роста. При их мутации сосуды теряют эластичность, наблюдаются дефекты их соединений, отклонения от нормы в строении эндотелиальных клеток. Стоит отметить, что болезнь Рандю-Ослера (диссеминированный гемангиоматоз) – состояние довольно редкое, а природа его происхождения не всегда понятна. Показатели распространенности болезни таковы: ею страдает 1 человек на 5000.

Первые симптомы развития болезни

Как правило, до 6 лет симптоматика заболевания не проявляется (несмотря на то что болезнь Рандю-Ослера передается по наследству). По достижении определенного возраста (6-10 лет) появляются первые признаки. На коже или слизистых других органов можно заметить появление ангиом (то есть опухолей сосудов). В результате дефектов капилляров и сосудов могут образовываться красные (или с оттенком синего) пятна, которые кровоточат. Болезнь Рандю-Ослера-Вебера характеризуется и низкими показателями свертываемости крови. В результате этого возможны кровотечения (даже как следствие микротравмы). Порой единственным симптомом, который может указать на наличие заболевания, являются носовые кровотечения. Также у девочек могут быть обильные менструации. Из-за частых кровотечений развивается малокровие, уровень гемоглобина падает.

Стадии заболевания

Болезнь Рандю-Ослера-Вебера имеет несколько стадий. Для каждой из них характерны определенные симптомы. На ранней стадии поражения сосудов небольшие, имеют вид мелких пятен. Промежуточная степень характеризуется наличием сосудистых звездочек, «паучков». Узловатая форма – это появление красных (круглых или овальных) узелков, которые выступают над поверхностью на несколько миллиметров. Диаметр они имеют от 5 до 7 миллиметров. При надавливании данные образования становятся бледными (все типы). Потом же они наполняются кровью.

Классификация форм болезни

Как уже упоминалось, может носить наследственный характер болезнь Рандю-Ослера (фото проявлений недуга можно увидеть в этой статье), которая передается от родителей. Если таким синдромом страдают и папа, и мама, то у ребенка заболевание будет протекать в более тяжелой форме. Также существуют и спорадические случаи, которые возникают из-за мутации. В зависимости от места поражения специалисты выделяют назальный тип (кровотечения из носа), глоточный, кожный (могут кровоточить определенные участки кожи). Висцеральная форма характеризуется кровотечениями из внутренних органов. Также может наблюдаться и смешанный тип, при котором поражаются как кожные покровы, так и внутренние органы.

Болезнь Рандю-Ослера (шифр МКБ-10): факторы риска при диагнозе

Прежде всего, главным фактором опасности является наследственность. Также болезнь могут спровоцировать медицинские препараты, которые принимает беременная женщина в первые три месяца. Небезопасны и инфекционные заболевания, перенесенные в данный период. Спровоцировать кровотечение могут следующие моменты: трение одежды о поврежденные участки, высокое давление, несбалансированное питание. Отсутствие в пище необходимых микроэлементов, которые способны укрепить сосуды, – вот одна из причин их слабости. Особенно это касается сторонников вегетарианства.

Методы диагностики

Формулировка клинического диагноза при болезни Рандю-Ослера базируется на осмотре физического состояния больного. Как правило, на лице, голове, слизистых можно увидеть телеангиэктазии. Это образования красного цвета, которые выступают над поверхностью кожного покрова. Располагаться такие дефекты могут и на внутренних органах. Необходим общий анализ крови, который может указать на наличие анемии. Биохимический анализ дает возможность распознать сопутствующие инфекции и болезни. Также производится анализ мочи. Если в ней будут обнаружены эритроциты, то можно говорить о том, что развивается кровотечение почек, мочевыводящих путей. Специалист проводит ряд тестов. Проба щипка дает возможность судить о подкожных кровоизлияниях. Для проведения теста кожу под ключицей сдавливают на некоторое время. Подобную информацию дает и проба жгута (он накладывается на область предплечья на несколько минут). Если существует подозрения на болезнь Рандю-Ослера, диагностика не обходится без проведения тестов на скорость свертываемости крови, длительность кровотечения (пробивается палец). Полости тела осматриваются с помощью эндоскопа. Если наружные симптомы отсутствуют, то проводится компьютерная томография. Данный метод позволяет увидеть любые нарушения во внутренних органах.

Лечение заболевания

Болезнь Рандю-Ослера лечение предусматривает следующее. Во-первых, это консервативная терапия. Суть ее заключается в применении ингибиторов для орошения поверхности, что кровоточит. Данные медикаменты препятствуют рассасыванию сгустка крови и останавливают таким образом кровотечение. Как показывает практика, другие лекарственные средства малоэффективны. Нередко требуется оперативное вмешательство. В ходе его проведения удаляется поврежденная часть сосуда. Ее может заменить протез (если это необходимо). При носовых кровотечениях неплохой результат дает криокоагуляция. Используя жидкий азот, замораживается участок сосуда. Менее эффективным является использование лазера для прижигания. В некоторых случаях необходима гормональная терапия.

Переливание крови (гемокомпонентная терапия)

В тех случаях, когда болезнь Рандю-Ослера вызывает большие кровопотери, необходимо использование донорской крови. Дефицит компонентов, отвечающих за свертывание, восполняет переливание плазмы (свежезамороженной). Такая терапия используется при состояниях, которые угрожают жизни человека. Также в подобных случаях может понадобиться переливание донорских тромбоцитов. В случаях если пациент имеет тяжелую форму анемии (очень низкий уровень гемоглобина) или наступила анемическая кома (утрата сознания из-за нехватки кислорода для головного мозга), проводится переливание эритроцитов из крови донора. Зачастую их освобождают от белков, находящихся на поверхности.

Возможные осложнения недуга

Болезнь Рандю-Ослера, патогенез ее развития и отсутствие эффективного лечения может привести к целому ряду негативных моментов. Во-первых, развивается анемия. Значительные кровопотери способны привести к анемической коме. Человек при этом находится без сознания и никак не реагирует на внешние раздражители. Возможно также и наступление паралича. Данное заболевание может привести к слепоте (при кровотечениях в области сетчатки). Состояние внутренних органов значительно ухудшается. Опасным побочным эффектом болезни может стать кровоизлияние в головной мозг. Однако вовремя выявленное заболевание и грамотная терапия позволяют спасти здоровье и жизнь пациенту.

Наследственный геморрагический ангиоматоз (болезнь Ослера-Рандю) — Клиническая дерматология и венерология — 2010-02

Целью данной работы является ознакомление врачей с этиологией, патогенезом, клиническими и патоморфологическими критериями диагностики, а также принципами терапии наследственного геморрагического ангиоматоза (НГА).

Определение, история. НГА — редкое семейное заболевание кожи и слизистых оболочек, проявляющееся образованием множественных ангиоподобных пятен, узелков и телеангиэктазий вследствие геморрагической вазопатии с дефектом мезенхимы [1—3].

Встречается с частотой 1—2: 100 000, наследуется по аутосомно-доминантному типу с различной пенетрантностью гена, расположенного в локусе 9q33—34 [1, 4]. В 1896 г. H. Rendu впервые описал сочетание множественных телеангиэктазий с носовыми кровотечениями у членов одной семьи. В 1901 г. W. Osler выделил наследственные геморрагические телеангиэктазии в самостоятельный синдром [1]. Впоследствии такое сочетание получило название «наследственная геморрагическая телеангиэктазия Ослера—Рандю» [1—2, 5].

Этиология. НГА относится к наследственной и семейной патологии, возникающей вследствие конституциональной дисплазии. Имеются сообщения о семьях, в которых заболевание обнаружено в нескольких поколениях [5]. Однако нередко наследственной передачи и семейного характера болезни выявить не удается.

Патогенез. По данным современных авторов, в результате мутации гена, кодирующего белок эндотелиальных клеток эндоглин, связывается трансформирующий фактор роста β. Это ведет к утрачиванию опорных структур сосудов (перициты, гладкие мышечные клетки, эластические волокна), дефекту их мышечного и эластического слоев, разрушению контактов между эндотелиальными клетками, длительной дилатации и ломкости капилляров [3—4].

Патоморфология. Изменения выявляются в верхней части дермы (или слизистой оболочки) в виде множественных мешковидных расширений капиллярных сосудов; их стенки состоят из одного эндотелия и окружены рыхлой соединительной тканью [1—2].

Клиническая картина. Заболевание нередко начинается в 10-летнем возрасте, проявляясь частыми носовыми кровотечениями и телеангиэктазиями на коже и слизистых оболочках. Симптоматика усиливается к 20—40 годам. Болеют как мужчины, так и женщины. Изменения на коже и слизистых оболочках представлены сосудистыми пятнами типа телеангиэктазий величиной от булавочной головки до 0,5—3 см в диаметре, бледнеющими при надавливании, или пурпурными милиарными ангиоматозными узелками. Провокационные пробы «жгута» и «щипка» отрицательные. Локализация: лицо (щеки, лоб, подбородок), ушные раковины, реже — грудь, сгибательные поверхности конечностей, почти всегда — слизистые оболочки носа, рта, губ и языка. Сосудистые узелки могут выявляться также и во внутренних органах (легкие, желудочно-кишечный тракт, печень, мочевой пузырь), мягкой мозговой оболочке, сетчатке глаз.

Сосудистые узелки и телеангиэктазии склонны к периодическим, часто внезапным кровотечениям, особенно в пубертатном периоде, во время беременности, инфекционных заболеваний, а также при проведении врачебных манипуляций, чистке зубов. В результате частых и повторных кровотечений возможно развитие анемий.

При лабораторном обследовании не обнаруживается изменений показателей свертываемости крови, тромбоцитов, ретракции сгустка, времени кровотечения [1—4].

Течение. Патологические изменения с увеличением возраста усиливаются и без лечения существуют на протяжении всей жизни.

Прогноз сомнительный из-за возможности возникновения обширных кровотечений.

Диагностика. Диагноз основывается на анамнезе, клинической и гистологической картине заболевания.

Дифференциальный диагноз проводится с телеангиэктазиями при циррозе печени, гемофилией, тромбоцитопенической пурпурой, диффузной ангиокератомой туловища Фабри.

Лечение. Исключение физических нагрузок и травм. Остановка и профилактика кровотечений (препараты кальция, аминокапроновая кислота, викасол и др.). Устранение постгеморрагической анемии (препараты железа, витамин В₁₂, фолиевая кислота, гемотрансфузии). При упорных кровотечениях назначают эстрогены. Сосудоукрепляющие средства (витамины C, P). Удаление отдельных элементов с помощью электрокоагуляции, криотерапии, лазеродеструкции [1—4].

Приводим собственные клинические наблюдения.

Больная С., 35 лет, заболела в 12-летнем возрасте, когда стали беспокоить частые кровотечения из носа, а к 20 годам на коже и слизистых оболочках появились множественные расширенные сосуды и мелкие красного цвета узелки. К врачам не обращалась. Лечение не получала. Сходные симптомы отмечает у близких родственников по материнской линии. В настоящее время имеет беременность сроком 36 нед, во время которой отметила усиление проявлений заболевания. Направлена на консультацию в клинику кожных и венерических болезней СГМУ.

В анамнезе: ОРВИ, грипп, ангина.

Объективно: на коже лица и верхней части груди отмечаются множественные расширения капилляров величиной от булавочной головки до горошины, располагающиеся в виде телеангиэктатических сплетений, паукообразные сосудистые невусы, бледнеющие при надавливании. На ушных раковинах, пальцах кистей, слизистой оболочке губ и языка имеются пурпурные милиарные узелки, слегка возвышающиеся над уровнем нормальной кожи и слизистых оболочек. Субъективных ощущений нет. Пробы «жгута» и «щипка» отрицательные (рис. 1).Рисунок 1. Больная С., 35 лет. Болезнь Ослера—Рандю. а — звездчатые сосудистые невусы, милиарные пурпурозные узелки на лице; б — расширенные капилляры и милиарные пурпурозные узелки на груди. Общее состояние пациентки удовлетворительное. Общие анализы крови и мочи без патологии. Показатели свертываемости крови, количества тромбоцитов, ретракции сгустка, времени кровотечения без отклонений от нормы.

Назначена терапия: аскорутин по 1 таблетке 3 раза в сутки в течение 1 мес, наблюдение дерматолога по месту жительства.

Больная А., 12 лет, заболела в 10-летнем возрасте, когда периодически стала отмечать обильные носовые кровотечения без видимой причины. Спустя 2 года на лице, груди, руках и ногах возникли множественные пятнистые и узелковые высыпания синюшно-красного цвета, не сопровождающиеся субъективными ощущениями. К врачу не обращалась. Не лечилась. Направлена педиатром на консультацию в клинику кожных болезней СГМУ для установления диагноза.

В анамнезе: ветряная оспа, ОРВИ, ангина, грипп. Семейного характера заболевания выяснить не удалось.

Объективно: на коже лица (щеки, лоб, подбородок, спинка носа) имеются множественные ангиоматозные красно-фиолетовые пятна диаметром от 5 мм до 1 см, склонные к группировке и слиянию, бледнеющие при надавливании, телеангиэктазии. На туловище (грудь, живот), верхних и нижних конечностях — диссеминированные мелкие сосудистые пятна и пурпурные узелки величиной от булавочной головки до горошины, синюшно-красного цвета, слегка возвышающиеся над уровнем нормальной кожи. При осмотре слизистой оболочки носа определяются телеангиэктазии и точечные ангиоподобные узелки. Провокационные пробы «жгута» и «щипка» отрицательные (рис. 2).Рисунок 2. Больная А., 12 лет. Болезнь Ослера—Рандю. а — множественные ангиоматозные красно-фиолетовые пятна, склонные к группировке и слиянию на лице; б — ангиоподобные узелки и сосудистые пятна на груди; в — множественные пурпурозные узелки и сосудистые пятна на бедрах. Субъективных ощущений нет. Общее состояние пациентки удовлетворительное. Общий анализ крови и мочи без патологии. Показатели свертываемости крови, количества тромбоцитов, ретракции сгустка, время кровотечения без отклонений от нормы.

Назначена терапия: аскорутин по 1 таблетке 3 раза в сутки в течение 1 мес, наблюдение дерматолога по месту жительства.

Больная Ш., 15 лет, заболела за 1 нед до обращения к врачу дерматовенерологу, когда без видимой причины на слизистой оболочке рта и по всему кожному покрову возникли множественные кровоизлияния и мелкие красного цвета узелки без субъективных ощущений.

В анамнезе: простудные заболевания, обильные носовые и менструальные кровотечения. О наличии подобной патологии среди близких родственников сведений не имеет.

Объективно: на туловище, верхних и нижних конечностях — диссеминированные мелкие пурпурного цвета узелки, кровоизлияния, сосудистые пятна. На слизистой оболочке твердого неба и на языке имеются геморрагические эффлоресценции. Пробы «жгута» и «щипка» отрицательные (рис. 3).Рисунок 3. Больная Ш., 15 лет. Болезнь Ослера—Рандю. а — геморрагические эффлоресценции на слизистой оболочке твердого неба и языке; б — мелкоузелковые и геморрагические высыпания на бедрах; в — сосудистые пятна и пурпурозные узелки в области спины. Общее состояние не нарушено. Общий анализ крови и мочи без патологии. Показатели свертывания крови, количества тромбоцитов, ретракции сгустка, времени кровотечения в пределах нормы.

Рекомендовано наблюдение дерматолога и лечение по месту жительства.

Таким образом, приведенные наблюдения иллюстрируют трудности диагностики НГА ввиду редкости данной патологии. Однако тщательно собранный анамнез, характерная клиническая картина в сочетании с кровотечениями и нередко выявленный семейный характер заболевания дают возможность своевременно распознать данную патологию.

Синдром Апера — причины, симптомы, диагностика и лечение

Синдром Апера – генетическое заболевание, характеризующееся нарушениями процессов окостенения черепа и связанными с этим вторичными расстройствами, а также многочисленными пороками развития скелета и конечностей. Симптомами этого состояния являются карликовый рост, башенная форма черепа, расширенная переносица, незаращение твердого нёба, синдактилии на руках и ногах. Диагностика синдрома Апера производится по характерной клинической картине патологии, на основании рентгенологических данных и молекулярно-генетических исследований. Специфического лечения заболевания не существует, применяют поддерживающую терапию, проводят хирургические вмешательства паллиативного характера.

Общие сведения

Синдром Апера (акроцефалосиндактилия 1 типа) – генетическая патология, обусловленная нарушением образования некоторых видов соединительной ткани, главным образом костной. Впервые данное состояние было описано в 1906 году французским педиатром Э. Апером, дальнейшие исследования подтвердили генетическую природу этого заболевания. Этиология и молекулярно-генетические механизмы развития синдрома Апера были определены значительно позднее – лишь в 1995 году. Данная патология может наследоваться по аутосомно-доминантному механизму, однако в подавляющем большинстве случаев ее причиной являются спонтанные мутации в половых клетках родителей (так называемые герминативные мутации).

Синдром Апера с одинаковой частотой поражает как мальчиков, так и девочек, его встречаемость составляет в среднем 1 случай на 160 000-200 000 новорожденных. Врачи-генетики в настоящее время относят синдром Апера к особой группе наследственных заболеваний – акроцефалосиндактилиям, характеризующиеся одновременным поражением костей черепа и конечностей. Особенностью этой патологии является важность ее как ранней диагностики, поскольку паллиативные мероприятия в раннем возрасте могут в значительной степени влиять на дальнейшее интеллектуальное развитие больного.

Синдром Апера

Причины синдрома Апера

Синдром Апера, согласно последним научным данным, обусловлен мутациями гена FGFR2, расположенного на 10 хромосоме. Он кодирует белок-рецептор фактора роста фибробластов-2, который оказывает значительное влияние на развитие клеток соединительных тканей, в том числе и костной. Значительный размер (20 экзонов) и специфическое расположение гена делают его уязвимым к различного рода повреждениям, которые затем фенотипически проявляются наследственными заболеваниями. Помимо синдрома Апера дефекты гена FGFR2 приводят к развитию таких патологий, как синдром Бира-Стивенсона, синдром Пфайффера, синдром Сетре-Чотзена, краниофациально-скелетно-дерматологическая дисплазия и ряду других. Поэтому исследования данного гена довольно распространены в современной генетике.

Как показали исследования 1995-2000 годов, наиболее часто (в 96% случаев) к развитию синдрома Апера приводят мутации в области 7 экзона гена FGFR2. При этом на долю мутации S252W приходится порядка 74-76% от всех случаев заболевания, а примерно 21-23% вызываются дефектом P253R. Таким образом, причиной подавляющего большинства случаев синдрома Апера являются всего лишь два типа мутации, что упрощает молекулярно-генетическую диагностику этого состояния. Так как эти дефекты относятся к миссенс-мутациям, полученный в результате трансляции такого гена рецептор к фактору роста фибробластов имеет нарушенную структуру и неспособен выполнять свои функции. Это приводит к нарушению процессов окостенения черепа, в частности – к преждевременному зарастанию швов и остановке нормального роста черепной коробки. Дефект рецепторов при синдроме Апера также становится причиной пороков развития иных структур, где участвуют фибробласты (стенки сосудов крупного калибра, сердце, кости лицевого черепа, трахея). Наследуется это состояние по аутосомно-доминантному механизму, но чаще всего имеют место спонтанные мутации.

Кроме того, при синдроме Апера возникает аномальная экспрессия гена KGFR, тоже расположенного на 10 хромосоме. Он кодирует последовательность белка, являющегося рецептором к фактору роста кератоцитов. Никаких мутаций или других нарушений в структуре KGFR при синдроме Апера выявлено не было, лишь его чрезмерная активность, приводящая к увеличению количества кодируемых им рецепторов. Возможно, это явление объясняется сложными взаимоотношениями генов или же рецептор к фактору роста фибробластов 2 обладает супрессирующим действием на ген KGFR. Результатом аномальной экспрессии этого гена становятся фенотипические нарушения формирования конечностей – различные формы синдактилии, всегда встречающиеся при синдроме Апера, иногда полидактилия.

Симптомы синдрома Апера

Некоторые проявления синдрома Апера заметны с самого рождения – например, синдактилия, которая может быть полной или в виде перепонок. Как правило, срастаются 2, 3 и 4 пальцы на кистях, иногда аналогичный порок возникает и на пальцах ног. Среди неонатологов симптом иногда носит название «среднего пальца» – в тяжелых случаях эти три пальца прочно срастаются между собой и имеют один общий ноготь. Другим постоянным симптомом синдрома Апера, обнаруживающимся сразу после рождения или в первые месяцы жизни, является раннее развитие синостоза костей черепа. Чаще всего происходит срастание венечного или стреловидного шва, что по мере роста головного мозга приводит к деформации черепа по типу «башенной». Из-за черепного синостоза у больных синдромом Апера наблюдается хроническое повышение внутричерепного давления, становящееся причиной задержки умственного развития, головных болей, тошноты и рвоты.

Помимо деформации черепа о наличии синдрома Апера свидетельствует характерный внешний вид больных. У них обычно обнаруживается плоский или выпуклый лоб, гипертелоризм и экзофтальм, может развиваться косоглазие. Деформации затрагивают и кости лицевого черепа – переносица расширена, челюсти нередко недоразвиты, наблюдается нарушение прикуса. Из других симптомов синдрома Апера иногда регистрируются нарушения дыхания (из-за недоразвития верхней челюсти, сужения хоан или трахеи), незаращение твердого нёба, врожденные пороки сердца, аномалии развития позвонков, почек, прямой кишки.

У взрослых лиц, страдающих синдромом Апера, может возникать атрофия зрительных нервов вплоть до полной слепоты. Интеллектуальное развитие больных часто отстает от возрастной нормы, однако достоверно неизвестно, обусловлено это генетическими нарушениями или вторичными факторами (хронической внутричерепной гипертензией). Практически всегда при синдроме Апера наблюдается карликовый рост. При соответствующем паллиативном лечении и уходе больные могут доживать до преклонного возраста, но риск внезапной смерти из-за поражений дыхательной, нервной и сердечно-сосудистой систем у них намного выше, чем в популяции.

Диагностика синдрома Апера

Диагностика синдрома Апера производится на основании осмотра и изучения настоящего статуса пациента, рентгенологических исследований, молекулярно-генетических анализов. При осмотре у больного выявляется синдактилия (у лиц старшего возраста могут обнаруживаться следы ее хирургической коррекции), деформация черепа – башенный череп или брахикефалия, характерный внешний вид лица. С возрастом у больных синдромом Апера могут нарастать признаки нарушения дыхания, при ЭхоКГ нередко определяются пороки сердца и сосудов – стеноз легочного ствола или аорты, дефекты межжелудочковой перегородки. Иногда на этом фоне выявляются признаки сердечной недостаточности. Также возможно наличие иных пороков развития – аномалий позвонков, глухоты, слепоты (из-за катаракты, пигментного ретинита, атрофии зрительных нервов), патологий почек и поджелудочной железы. Из-за столь широкого спектра возможных нарушений больные синдромом Апера нуждаются в тщательном и всестороннем медицинском обследовании.

Рентгенологическими методиками уже у маленьких детей можно обнаружить синостоз костей черепа в области венечного или стреловидного шва. В дальнейшем при помощи рентгенографии можно определить характерную для синдрома Апера деформацию черепной коробки, пороки развития костей лицевого черепа, аномалии позвонков и другие нарушения. Наиболее достоверным диагностическим методом при этом состоянии является молекулярно-генетический анализ. Как правило, для выявления синдрома Апера производят секвенирование 7 экзона гена FGFR2, иногда используют менее затратные техники, ориентированные только на поиск наиболее распространенных мутаций (S252W и P253R), приводящих к этому заболеванию. Подобные методики более дешевые и быстрые в выполнении, обладают точностью на уровне 95%, возможно их использование в качестве пренатальной диагностики этого состояния. Подобный анализ особенно актуален, если посредством профилактических УЗИ у плода выявляются нарушения, предположительно связанные с синдромом Апера – пороки развития черепа, сердца, верхних или нижних конечностей.

Лечение синдрома Апера

Специфического лечения синдрома Апера на сегодняшний день не существует, однако паллиативные и симптоматические мероприятия могут значительно облегчить состояние больного и улучшить качество его жизни. Особенно важно как можно раньше диагностировать это заболевание по той причине, что своевременная хирургическая коррекция черепного синостоза позволит избежать значительного роста внутричерепного давления. По многочисленным данным, после таких операций, произведенных в раннем детстве, признаки умственной неполноценности у больных синдромом Апера были выражены значительно слабее, иногда сохранялся нормальный интеллект. Поэтому борьба с внутричерепной гипертензией играет центральную роль в паллиативном лечении этого состояния. Если же у пациентов имеется умственная отсталость, то ее выраженность снижается путем психокоррекционной работы.

Другой часто выполняемой паллиативной хирургической операцией при синдроме Апера является вмешательство для разделения сросшихся пальцев на руках и ногах. Это относительно несложная процедура при перепончатом типе сращения, однако при более тяжелых формах порока операция значительно усложняется. При синдроме Апера также может потребоваться помощь хирургов в случае пороков сердца, сужения хоан или трахеи, нарушения формирования прямой кишки и других проявлений этого генетического заболевания. Больные нуждаются в регулярных медицинских обследованиях у специалистов различного профиля.

Прогноз и профилактика синдрома Апера

Прогноз синдрома Апера неопределенный по причине очень широкого спектра проявлений и значительного диапазона их выраженности. На прогноз также оказывают влияние такие факторы, как своевременность диагностики заболевания, объем паллиативного и симптоматического лечения. При относительно легких случаях синдрома Апера или правильной терапии этого состояния больные могут доживать до преклонного возраста. При этом возможно снижение интеллекта и появляющиеся с возрастом нарушения все новых органов и систем, что негативно сказывается на качестве жизни пациентов. В тяжелых случаях наблюдается летальный исход в раннем детстве из-за врожденных пороков сердца или полиорганной недостаточности.

Профилактика синдрома Апера возможна только в качестве пренатальной диагностики, которая может производиться как ультразвуковыми методиками, так и путем молекулярно-генетического анализа. Обычно проявления патологии сначала обнаруживаются на профилактических УЗИ, а затем диагноз подтверждается врачом-генетиком. Если данное состояние удается выявить на ранних сроках беременности, то ставится вопрос о ее прерывании.

Синдром Шейе — Википедия

Материал из Википедии — свободной энциклопедии

Синдро́м Шейе (мукополисахаридоз-I S, англ. MPS-I S) — тяжёлое наследственное заболевание из группы мукополисахаридозов^[1], относящихся к лизосомным болезням накопления. Характеризуется недостаточностью альфа-L-идуронидазы — фермента лизосом, участвующего в катаболизме кислых мукополисахаридов^[2], которые составляют основу межклеточного вещества соединительной ткани. Заболевание редкое, проявляется в детском возрасте.

Синдром Шейе является одним из представителей группы мукополисахаридозов, объединённых термином гаргоилизм^[3].

Впервые заболевание, изначально названное болезнь Пфаундлера — Гурлер, описано двумя педиатрами: австрийским — (нем. Hurler Gertrud [G. Hurler], 1889—1965) и немецким — (нем. Pfaundler Meinhard von [M. V. Pfaundler], 1872—1947)^[4].

Описанная авторами болезнь проявляется в первые месяцы жизни грубыми чертами лица (гаргоилизм), гепатоспленомегалией, тугоподвижностью суставов, деформацией позвоночного столба. Затем американским офтальмологом Шейе, (англ. Н. G. Scheie, 1909—1990) описана вторая форма болезни с более поздним началом и более доброкачественным течением, названная синдром Шейе^[4]. Позже описана промежуточная форма болезни, названная синдром Гурлер — Шейе^[5].

Эпоним[править | править код]

Заболевание названо в честь одного из первооткрывателей — американского офтальмолога Гарольда Шейе, (англ. Harold Glendon Scheie, 1909—1990).

Синдром Шейе встречается с частотой 1 на 100 000.

Аутосомно-рецессивный механизм наследования синдрома Шейе: оба родителя являются носителями дефектного гена (помечен красным кружочком). По законам Менделя 50 % детей станут носителями (как их родители), 25 % родятся генетически здоровыми и в 25 % случаев — больными.

Данная группа заболеваний наследуется, как и подавляющее большинство лизосомных болезней накопления, по аутосомно-рецессивному типу наследования^[6]. Таким образом, с одинаковой частотой встречается как у мужчин, так и у женщин.

Аутосомно-рецессивный тип наследования на практике означает, что дефектный ген расположен на одной из двух аллельных аутосом. Заболевание клинически манифестирует только в случае, когда обе аутосомы, полученные по одной от отца и матери, являются дефектными по данному гену. Как и во всех случаях аутосомно-рецессивного наследования, если оба родителя несут дефектный ген, то вероятность наследования болезни у потомства составляет 1 из 4. Таким образом в среднем, на одного больного ребёнка в такой семье приходится три без клинических признаков проявлений генной болезни. На схеме синим цветом обозначены здоровые, фиолетовым — носители дефектного гена, красным — синдром Шейе (два дефектных гена одной аллели). Синим кружочком помечен нормальный ген, красным — дефектный.

Согласно Международной классификации болезней десятого пересмотра (МКБ-10), различают:

Синдром Шейе (мукополисахаридоз-I S) является менее тяжёлым вариантом синдрома Гурлер. Клиническая симптоматика развивается на фоне нормальной продолжительности жизни^[7][8], обычно не проявляется до достижения возраста 4 — 5 лет и может включать в себя^[6]:

Современная наука получила возможность проводить фермент-заместительную терапию для пациентов с мукополисахаридозом I типа, вызываемого дефектом альфа-L-идуронидазы (англ. α-L-iduronidase, lauonidase) — фермента лизосом, участвующего в катаболизме кислых мукополисахаридов^[2], составляющих основу межклеточного вещества соединительной ткани. Группа мукополисахаридоза I типа включает в себя пациентов с синдромом Гурлер (мукополисахаридоз-I H), синдромом Шейе (мукополисахаридоз-I S), а также синдромом Гурлер — Шейе (мукополисахаридоз-I H/S). Ранняя диагностика и своевременная терапия развившейся компрессии спинного мозга может предотвратить необратимые повреждения нервов. Лечение также назначается пациентам с проблемами внутрисердечной гемодинамики, вызванными недостаточностью клапанов^[6].

1. ↑ NIH: (англ.) (недоступная ссылка). Mucopolysaccharidoses. ninds.nih.gov. Дата обращения 13 декабря 2014. Архивировано 18 августа 2016 года.
2. ↑ ^{1 2} James, William D.; Berger, Timothy G.; et al. Andrews’ Diseases of the Skin: clinical Dermatology (англ.). — Saunders Elsevier, 2006. — ISBN 0-7216-2921-0.  (англ.)
3. ↑ Т. Р. Харрисон. Внутренние болезни в 10 книгах. Книга 8. Пер. с англ. М., Медицина, 1996, 320 с.: ил (неопр.). Глава 316. Лизосомные болезни накопления (с. 250—273). med-books.info. Дата обращения 13 декабря 2014.
4. ↑ ^{1 2} Энциклопедический словарь по психологии и педагогике (неопр.). Гурлер синдром. psychology_pedagogy.academic.ru. Дата обращения 13 декабря 2014.
5. ↑ Rapini, Ronald P.; Bolognia, Jean L.; Jorizzo, Joseph L. Dermatology: 2-Volume Set (неопр.). — St. Louis: Mosby, 2007. — ISBN 1-4160-2999-0.  (англ.)
6. ↑ ^{1 2 3} Scheie syndrome — National Library of Medicine — PubMed Health (англ.). ncbi.nlm.nih.gov. Дата обращения 13 декабря 2014.
7. ↑ Ropper AH, Samuels MA, «Chapter 37. Inherited Metabolic Diseases of the Nervous System» (Chapter). Ropper AH, Samuels MA: Adams and Victor’s Principles of Neurology, 9e: http://www.accessmedicine.com/content.aspx?aID=3636356.  (англ.)
8. ↑ Bonakdar-Pour, Akbar. Diagnostic Imaging of Musculoskeletal Diseases: A Systematic Approach (англ.).  (англ.)

• Harrison’s Principles of Internal Medicine
• G. Hurler. Uber einen Typ multipler Abartungen, vorwiegend am Skelettsystem. Zeitschrift fUr Kinderheilkunde, Berlin, 1919; 24: 220—234.  (англ.)
• M. Pfaundler. Demonstrationen Uber einen Typus kindlicher Dysostose. Jahrbuch fUr Kinderheilkunde und physische Erziehung, Berlin, 1920; 92: 420.  (англ.)
• H. G. Scheie, G. W. Hambrick Jr., L. A. Barnes. A newly recognised forme fruste of Hurlers disease (gargoylism). American Journal of Ophthalmology, 1962; 55: 753—769.  (англ.)