«Что такое селективный ингибитор обратного захвата серотонина, и существуют ли «неселективные»?» – Яндекс.Кью

Разобью ваш вопрос на 2 независимых:

1. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина — (СИОЗС) – Лекарства, которые относятся к классу антидепрессантов 3его поколения.

С воздействием на рецепторы серотонина связывают такие эффекты препаратов этой группы, как коррекция настроения, снижение тоски, тревоги и страха.

Эти препараты избирательно блокируют обратный захват серотонина в головном мозге и смысл заключается в том, что СИОЗС повышают активность серотониновых нейронов, подавляя их обратное всасывание в пресинаптические окончания. Препараты СИОЗС повышают концентрацию серотонина — это усиливает передачу нервных импульсов и имеет антидепрессивный эффект.

Согласно теории возникновения депрессии, в основе развития депрессии лежит дефицит серотонина

Препараты СИОЗС:

• Золофт
• Прозак
• Ципралекс

1. Существуют ли неселективные ИОЗС?

Так и есть, скажу больше — они до сих пор используются в медицинской практике.

Первые лекарства от депрессии действовали неизбирательно (см. неселективно), усиливая активность разных нейромедиаторов — не только серотонина, но и норадреналина, дофамина и др. Такой широкий спект действия сопровождался и высоким уровнем побочных эффектов и противопоказаний.

Представителями первых двух поколоений служат такие препараты как:

• Амитриптилин
• Кломипрамин

Например, противопоказаниям к применению антидепрессантов первых поколений чаще всего являются нарушение сердечного ритма, закрытоугольная глаукома и др.

Спустя 30 лет после практики неселективных лекарств от депрессии на смену в 80-е годы пришли СИОЗС, влияющие только на определенные нейроны, без влияния на другие нейромедиаторные системы головного мозга, на вегетативную нервную систему.

Постарался рассказать простым языком, надеюсь получилось

«Что такое селективный ингибитор обратного захвата серотонина, и существуют ли «неселективные»?» – Яндекс.Знатоки

Разобью ваш вопрос на 2 независимых:

1. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина — (СИОЗС) – Лекарства, которые относятся к классу антидепрессантов 3его поколения.

С воздействием на рецепторы серотонина связывают такие эффекты препаратов этой группы, как коррекция настроения, снижение тоски, тревоги и страха.

Эти препараты избирательно блокируют обратный захват серотонина в головном мозге и смысл заключается в том, что СИОЗС повышают активность серотониновых нейронов, подавляя их обратное всасывание в пресинаптические окончания. Препараты СИОЗС повышают концентрацию серотонина — это усиливает передачу нервных импульсов и имеет антидепрессивный эффект.

Согласно теории возникновения депрессии, в основе развития депрессии лежит дефицит серотонина

Препараты СИОЗС:

• Золофт
• Прозак
• Ципралекс

1. Существуют ли неселективные ИОЗС?

Так и есть, скажу больше — они до сих пор используются в медицинской практике.

Первые лекарства от депрессии действовали неизбирательно (см. неселективно), усиливая активность разных нейромедиаторов — не только серотонина, но и норадреналина, дофамина и др. Такой широкий спект действия сопровождался и высоким уровнем побочных эффектов и противопоказаний.

Представителями первых двух поколоений служат такие препараты как:

• Амитриптилин
• Кломипрамин

Например, противопоказаниям к применению антидепрессантов первых поколений чаще всего являются нарушение сердечного ритма, закрытоугольная глаукома и др.

Спустя 30 лет после практики неселективных лекарств от депрессии на смену в 80-е годы пришли СИОЗС, влияющие только на определенные нейроны, без влияния на другие нейромедиаторные системы головного мозга, на вегетативную нервную систему.

Постарался рассказать простым языком, надеюсь получилось

Сравнение НПВС при артрозе: какой обезболивающий препарат выбрать

Каждый больной артрозом рано или поздно задается вопросом: какой обезболивающий препарат выбрать для суставов? Предлагаем вашему вниманию объективное сравнение пероральных(в таблетках) НПВС – нестероидных противовоспалительных средств.

Содержание статьи:

Несмотря на накопленный опыт применения анальгетиков и нестероидных противовоспалительных средств для облегчения боли при остеоартрите, новые клинические исследования постоянно вносят свои коррективы.

Надеемся, эти сведения станут основой для правильного выбора.

Селективные и неселективные НПВС: краткое сравнение

Терапевтические опции при остеоартрите включают прием анальгетика парацетамола и НПВС, как неселективных агентов (диклофенак, индометацин), как и новых препаратов, избирательно воздействующих на энзим ЦОГ-2 с минимальным риском побочных эффектов со стороны пищеварительного тракта.

Все НПВС подавляют энзимы семейства циклооксигеназы (COX, ЦОГ) – ключевой элемент в биосинтезе простаноидов (простагландинов), включая воспалительные и болевые медиаторы простагландины и лейкотриены.

Изоформа ЦОГ-1 неизменно присутствует в здоровых тканях. Она управляет барьерами слизистой оболочки желудка, активацию тромбоцитов, функции почек. Напротив, ЦОГ-2 индуцируется в ответ на воспалительные стимулы, поддерживая воспаление и боль.

Неселективные НПВС подавляют обе изоформы. Причем противовоспалительное и анальгезирующее действие обусловлено ингибированием ЦОГ-2. Действие на изоформу ЦОГ-1 крайне нежелательно, и в значительной мере отвечает за изъязвление пищеварительного тракта и кровотечения во время терапии.

Селективные НПВС получили другой существенный недостаток – повышенный сердечно-сосудистый риск, сопряженный с экспрессией изоформы ЦОГ-2 в сосудах и почках. Этот риск выше, чем у старого поколения препаратов.

У парацетамола (ацетаминофена) сложный и не конца объясненный механизм действия при артрозе. Это слабый ингибитор ЦОГ-1 и ЦОГ-2, активность которого сосредоточена в головном мозге (гипоталамусе) и спинном мозге, а не в периферических тканях, претерпевающих воспалительные изменения.

Будучи сравнительно безопасным для сердечно-сосудистой системы и желудочно-кишечного тракта, он отличается повышенной токсичностью для печени.

С чего начать медикаментозное лечение артроза?

Американский колледж ревматологии (ACR) и Международное общество по изучению остеоартрита (OARSI) предлагают свои руководства по лечению артроза НПВС.

Эксперты ACR отмечают, что неселективные НПВС при боли в суставах более эффективны и предпочтительны по сравнению с ацетаминофеном, но различия между ними невелики. Чтобы правильно выбрать обезболивающий препарат для суставов, они рекомендуют следовать простому алгоритму:

1. Легкая или умеренная суставная боль: желательно начинать с парацетамола.
2. Сильная боль и отсутствие реакции на ацетаминофен: переход на НПВС.

В руководстве OARSI говорится: «Ацетаминофен в суточной дозе до 4000 мг может считаться эффективным для начальной терапии легкой и умеренной суставной боли у больных остеоартритом коленного или тазобедренного сустава»

Но эксперты OARSI предупреждают о потенциальных рисках длительного приема парацетамола в таких высоких дозах (повреждение печени).

При сильной боли или недостаточной эффективности парацетамола следует начинать НПВС в наименьшей эффективной дозе как можно более коротким курсом.

Парацетамол при артрозе: хороший, но не лучший

Согласно последним клиническим исследованиям, парацетамол облегчает боль и нормализует функции суставов при остеоартрите, но не настолько, как неселективные НПВС, особенно при умеренно выраженной боли. Высокие дозы ацетаминофена ассоциируются с тяжелыми побочными эффектами.

Одно из исследований выявило: ацетаминофен в дозах ≥2000 мг/сут повышает риск перфорации и кровотечений из верхних отделов пищеварительного тракта.

Другая работа демонстрирует, что в дозах >3000 мг/сут частота побочных эффектов парацетамола со стороны ЖКТ становится сопоставимой с традиционными НПВС.

Правда, непонятно: отражают ли эти исследования реальные последствия приема ацетаминофена или же дело в ожидаемом высоком риске для пациентов с артрозом, которые отказались от лечения НПВС из-за состояния желудка?

У здоровых взрослых людей, принимающих 4000 мг в день на протяжении двух недель, существенно повышается содержание сывороточной аланинаминотрансферазы (АЛТ) – это говорит о повреждении печени.

Длительный прием высоких доз ацетаминофена в ряде исследований ассоциируется с гипертонической болезнью и хронической почечной недостаточностью.

Неселективные НПВС при артрозе: прикрываем желудок

Все неселективные НПВС в эквивалентных терапевтических дозах (равной степени подавления ЦОГ-2) считаются одинаково эффективными при артрозе.

Обезболивающий эффект дозозависимый, что дает возможность начинать терапию с минимальной дозы препарата, постепенно доводя до оптимальной.

Во всех случаях риск НПВС-гастропатии дозозависимый: чем выше доза и продолжительность лечения, тем тяжелее последствия для ЖКТ.

Без назначения можно принимать Ибупрофен по 200-400 мг 3 раза в день (до 1200 мг/сут). Максимальная доза, которую может назначить врач – 3200 мг/сут. Аналогичным образом максимальная суточная доза напроксена без рекомендации врача не должна превышать 660 мг, по назначению – не более 1500 мг/сут.

Обезболивающие средства в порядке опасности для желудка

За счет ингибирования энзима ЦОГ-1 часто развиваются нежелательные явления со стороны верхних отделов пищеварительного тракта.

Факторы риска перфорации и кровотечений:

• пожилой возраст;
• язвенная болезнь в прошлом;
• инфекция Helicobacter pylori;
• перенесенное ранее кровотечение;
• одновременный прием нескольких НПВС;
• прием профилактических доз аспирина для сердца;
• одновременный прием ангиагрегантов и антикоагулянтов;
• лечение препаратами группы СИОЗС (антидепрессанты).

Таблица: «Обезболивающие средства в порядке опасности для желудка»

Низкий риск (ОР<2)*	Умеренный риск (ОР 2-4)	Высокий риск (ОР 4-5)	Очень высокий риск (ОР>5)
Ацеклофенак	Рофекоксиб	Теноксикам	Кеторолак
Ибупрофен	Мелоксикам	Напрксен	Азапропазон
Целекоксиб	Нимесулид	Дифлунизал	Пироксикам
	Диклофенак	Индометацин
	Кетопрофен
	Сулиндак

*-относительный риск побочных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта.

Последние данные свидетельствуют, что неселективные НПВС (за исключением напроксена) могут повышать риск сердечно-сосудистых заболеваний до значений, наблюдаемых при приеме высокоселективных ингибиторов ЦОГ-2.

Клинические факторы риска НПВС-гастропатии у мужчин

УЗНАЙТЕ БОЛЬШЕ:

Селективные НПВС при артрозе: угроза для сердца

Ингибиторы ЦОГ-2 (целекоксиб) вызывают осложнения со стороны пищеварительного тракта значительно реже по сравнению с неселективными агентами, сохраняя высокую терапевтическую эффективность.

Но возникает другая угроза – тромботические осложнения (тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда, инсульт). Наиболее вероятный их механизм заключается в снижении активности антитромботического простациклина относительно протромботического тромбоксана, что ведет к образованию тромбов.

Обезболивающие средства в порядке опасности для сердца

Вероятность острого инфаркта миокарда при лечении отдельными коксибами и неселективными оральными НПВС оценивалась в ходе крупных плацебо-контролируемых исследований. Одно из них, включавшее 2,4 миллиона человеко-лет наблюдения и 15,3 тысячи случаев инфаркта, позволило выстроить их в порядке опасности.

Индометацин (риск +71%), сулиндак (+41%) и мелоксикам (+37%) связаны с самой высокой вероятностью острого инфаркта, тогда как набуметон (-17%) – с минимальным риском для сердца. Среди коксибов наиболее опасным оказался рофекоксиб (+32%), тогда как целекоксиб (+9%) и вальдекоксиб (-1%) переносились лучше.

Обезболивающие препараты в порядке опасности для сердца

 Риск со стороны сердечно-сосудистой системы прямо пропорционален дозе и продолжительности приема НПВС при артрозе.

Другой мета-анализ, включавший более 30 рандомизированных контролируемых исследований (116 тысяч пациентов) показал следующее:

1. Рофекоксиб и люмиракоксиб чаще других НПВС приводят к инфаркту: относительный риск 2,12 и 2,00 соответственно.
2. Эторикоксиб и диклофенак связаны с наибольшим риском смерти в результате сердечно-сосудистых событий, включая ТЭЛА, аритмию, инсульт: относительный риск 4,07 и 3,98 соответственно.
3. Ибупрофен и диклофенак ассоциируются с наибольшим риском инсульта: относительный риск 3,36 и 2,86 соответственно.

Некоторые селективные НПВС, в том числе рофекоксиб и вальдекоксиб, были выведены с рынка западных стран по причине тяжелых сердечно-сосудистых осложнений, а в случае с вальдекоксибом – еще из-за непредвиденных кожных реакций.

Целекоксиб продолжает использоваться, в том числе в Соединенных Штатах.

Низкодозовый аспирин с НПВС: плохая комбинация

Артроз – это болезнь пожилого возраста. Поэтому неудивительно, что многие больные, нуждающиеся в нестероидных противовоспалительных средствах, регулярно принимают низкодозовый аспирин для профилактики инфаркта.

Американские ученые (Кателла-Лоусон и др.) отмечали нежелательные взаимодействия между ацетилсалициловой кислотой и некоторыми НПВС для лечения артроза.

Можно ли принимать низкодозовый аспирин с ибупрофеном?

Комбинация ибупрофен с аспирином вызывает ослабление кардиопротекторного действия последнего. Долгосрочные исследования подтверждают это опасение.

Эксперты FDA предупреждают: «Профессионалы здравоохранения должны знать о взаимодействии между низкодозовым аспирином (81 мг/сут) и ибупрофеном, которое ослабляет его антиагрегантный и кардиопротекторный эффект».

Чтобы минимизировать нежелательное взаимодействие, FDA советует принимать ибупрофен за 8 часов до или через 30 минут после приема обычных таблеток аспирина (без кишечнорастворимого покрытия). Пока непонятно, поможет ли прием преодолеть взаимодействие. Лучший выход – избегать неудачного сочетания.

Это взаимодействие, которое, как считается, связано с конкурентным связыванием Ибупрофена и аспирина молекулы ЦОГ-1, не было продемонстрировано ни с другими НПВС, такими как Диклофенак и Напроксен, ни с ацетаминофеном.

Согласно последним исследованиям, низкие дозы аспирина резко усиливают гастротоксичность неселективных НПВС (Диклофенака, Индометацина).

Какой обезболивающий препарат выбрать при артрозе?

Нормальный риск со стороны ЖКТ	Повышенный риск со стороны ЖКТ	Повышенный сердечно-сосудистый риск	Повышенный почечный риск
Неселективные НПВС + ИПП*	ЦОГ2 высоскоселективные НПВС + ИПП	Предпочтителен напроксен	Избегать НПВС
ЦОГ2 высоскоселективные НПВС(рассмотреть ИПП)	Желательно избегать неселективных НПВС	Избегать высох доз диклофенака или ибупрофена
		Избегать ЦОГ2 высоскоселективные НПВС

Таблица: «Повторные или длительные курсы пероральных НПВС»

Для больных с высоким сердечно-сосудистым риском и принимающих аспирин (кардиомагнил), не склонных к язвенной болезни, оптимальный агент – напроксен.

Двойную терапию аспирином и напроксеном прикрывают ингибиторами протонной помпы – ИПП (Эзомепразол, Рабепразол, Омепразол).

При умеренном риске со стороны пищеварительного тракта и низком сердечно-сосудистом риске комбинируют НПВС с ИПП, фамотидином или мизопростолом.

При повышенном риске осложнений со стороны ЖКТ более предпочтительны селективные НПВС с прикрытием антисекреторными агентами.

Видеоматериалы по теме

Перспективы применения неселективных нестероидных противовоспалительных препаратов (на примере кетопрофена) и селективных ингибиторов ЦОГ-2 в клинической практике | Насонов Е.Л., Чичасова Н.В., Шмидт Е.И.

Институт ревматологии РАМН, ММА имени И.М. Сеченова

к.м.н. Е.И. Шмидт

Клиническая больница № 1 им. Н.И. Пирогова

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), основными показаниями для назначения которых являются воспаления различной природы и локализации, боль и лихорадка – наиболее широко применяемые в медицине лекарственные средства [1–3]. Наряду с воспалительными заболеваниями, они широко используются при различных патологических состояниях, характеризующихся острыми и хроническими болями, а также в качестве компонента периоперационной и послеоперационной анальгезии [1].

Основной механизм действия НПВП – подавление синтеза простагландинов (ПГ) – важных медиаторов боли и воспаления. В настоящее время широкое распространение получила концепция о том, что анальгетический и противовоспалительный эффекты НПВП определяются ингибицией циклооксигеназы (ЦОГ)–2, а развитие побочных реакций – подавлением ЦОГ–1 – изоферментов, регулирующих синтез соответственно «провоспалительных» и «цитопротективных» ПГ [4,5]. Эта концепция оказалась весьма плодотворной и послужила основой для разработки нового класса противовоспалительных препаратов, так называемых «селективных ингибиторов ЦОГ–2» (целекоксиб, рофекоксиб, мелоксикам, нимесулид, этодолак). В процессе многочисленных клинических исследований было показано, что селективные ингибиторы ЦОГ–2 столь же эффективны, как и «неселективные» НПВП, но реже вызывают побочные эффекты со стороны желудочно–кишечного тракта (ЖКТ) [4,6,7].

Однако в последние годы появились новые факты о роли ЦОГ–зависимого синтеза ПГ в норме и патологии и ЦОГ–независимых механизмах эффективности и токсичности НПВП. Точка зрения о том, что ЦОГ–1 является «физиологическим», а ЦОГ–2 – «патологическим» ферментами в настоящее время пересматривается [4]. Например, при некоторых формах воспаления ингибиторы ЦОГ–2 проявляют противовоспалительные эффекты только в очень высоких дозах, блокирующих активность не только ЦОГ–2, но и ЦОГ–1, и не влияют (в отличие от «неселективных» НПВП) на лейкоцитарную инфильтрацию в зоне воспаления. Имеются данные о ЦОГ–независимых центральных и периферических анальгетических эффектах НПВП и о способности «неселективных» НПВП оказывать более выраженное анальгетическое действие по сравнению с селективными ингибиторами ЦОГ–2 [8,9].

С другой стороны, получены данные о физиологической роли ЦОГ–2 зависимого синтеза ПГ в заживлении язв, «адаптивной цитопротекции» клеток ЖКТ к токсическим веществам и стрессу, регуляции овуляции, функции почек, синтезе простациклина (PGI₂) клетками эндотелия сосудов, репарации переломов костей скелета [10]. «Симптоматические» побочные эффекты (боли в животе, диспепсия и др.), которые нередко являются основанием для прерывания лечения, с одинаковой частотой развиваются у пациентов, принимающих селективные ЦОГ–2 ингибиторы и «неселективные» НПВП [6]. Кроме того, несмотря на относительную безопасность, у пациентов, получавших «селективные» ЦОГ–2 ингибиторы, также описано развитие тяжелых осложнений со стороны ЖКТ (желудочные кровотечения, перфорации, обструкция), иногда приводивших к летальным исходам. Поэтому пациентам, имеющим высокий риск осложнений со стороны желудочно–кишечного тракта, необходимо проводить интенсивную профилактику (блокаторы протонной помпы, мизопростол) независимо от того, получают ли они «селективные» ингибиторы ЦОГ–2 или «неселективные» НПВП [6].

Особое внимание в последние годы уделяется кардиоваскулярной и почечной безопасности селективных ЦОГ–2 ингибиторов, сосудистые эффекты которых (подавление синтеза PGI₂ и отсутствие действия на синтез тромбоксана (Tx) А₂) противоположны действию ацетилсалициловой кислоты в низких дозах (подавление TxA₂ и отсутствие влияния на продукцию PGI₂) и, исходя из теоретических предпосылок, могут приводить к усилению тенденции к гиперкоагуляции [4]. Действительно, результаты отдельных исследований и клинических наблюдений свидетельствуют о более высокой частоте развития инфаркта миокарда у больных остеоартрозом на фоне лечения рофекоксибом, чем напроксеном [11], и о развитии тромбозов у 4 пациентов с системной красной волчанкой (СКВ) и антифосфолипидным синдромом, получавших целекоксиб [12]. Детальное обсуждение кардиоваскулярных и почечных эффектов селективных ЦОГ–2 ингибиторов и НПВП в целом выходит за рамки задач данной публикации. Следует лишь подчеркнуть, что, по мнению ряда исследователей, увеличение риска тромбозов на фоне лечения селективными ингибиторами ЦОГ–2 представляется маловероятным и не подтверждается при анализе результатов их применения в клинической практике [6,7]. Более вероятно, что некоторые «неселективные» НПВП (например, напроксен), могут обладать определенным «аспириноподобным» кардиопротективным действием. Поэтому пациентам, которые имеют факторы риска кардиоваскулярных катастроф, на фоне приема селективных ингибиторов ЦОГ–2 особенно показано профилактическое назначение низких доз ацетилсалициловой кислоты [6]. Однако поскольку прием ацетилсалициловой кислоты сам по себе является фактором риска тяжелых осложнений со стороны ЖКТ, вопрос о том, каковы реальные преимущества «селективных» ЦОГ–2 ингибиторов в отношении риска развития осложнений со стороны ЖКТ перед «неселективными» НПВП при сочетанном приеме с ацетилсалициловой кислотой, остается открытым. Еще один аспект этой проблемы, требующий дальнейшего изучения, связан с тем, что некоторые НПВП (например, ибупрофен) обладают способностью отменять «антитромботический» эффект низких доз ацетилсалициловой кислоты [13].

Таким образом, поскольку селективные ингибиторы ЦОГ–2 также потенциально не лишены недостатков (табл. 1), «неселективные» НПВП продолжают оставаться лекарственными средствами, которые еще длительное время будут занимать очень важное место в клинической практике. Необходимо также иметь в виду, что безопасность «неселективных» НПВП зависит не только от выраженности ингибиции ЦОГ–2, но и от других фармакологических свойств препаратов. Например, наличие печеночной энтероциркуляции, определяющей более длительный контакт препарата со слизистой желудочно–кишечного тракта, приводит к увеличению гастроэнтерологической токсичности НПВП [14]. Поэтому «неселективные» НПВП с определенными фармакологическими свойствами (коротким T_1/2, быстрым всасыванием и элиминацией, отсутствием печеночной рециркуляции) и «сбалансированной» активностью в отношении ингибиции ЦОГ–1 и ЦОГ–2 могут превосходить селективные ингибиторы ЦОГ–2 по эффективности и лишь незначительно уступать им по безопасности.

 

К таким препаратам можно отнести производное пропионовой кислоты – кетопрофен, который в течение многих лет широко применяется в клинической практике [15]. С фармакологической точки зрения кетопрофен характеризуется следующими особенностями [16]. Он очень быстро абсорбируется в ЖКТ и достигает максимальной концентрации в плазме в течение 1–2 часов, легко проникает в полость суставов и длительно задерживается в синовиальной жидкости. Препарат обладает очень коротким Т_1/2 (1–2 часа) и быстро выводится из организма. Это снижает риск его аккумуляции даже у больных пожилого возраста с нарушением функции печени и почек. Действительно, в специальных исследованиях не было обнаружено выраженных фармакокинетических различий при назначении кетопрофена больным с заболеваниями суставов молодого и пожилого возраста, а его хорошая переносимость лицами пожилого возраста подтверждена в серии специальных клинических исследований [17,19]. Важное значение имеет тот факт, что кетопрофен не оказывает существенного влияния на синтез протеогликана хондроцитами кролика и человека in vitro и in vivo и, следовательно, может рассматриваться, как «хондронейтральный» препарат [20]. Это свидетельствует о том, что применение кетопрофена у больных дегенеративными заболеваниями суставов более предпочтительно, чем некоторых других НПВП. Кетопрофен не обнаруживает значимых лекарственных взаимодействий с антацидами и блокаторами Н₂–рецепторов, непрямыми антикогулянтами, антидиабетическими средствами и метотрексатом. Особый интерес представляют недавно полученные данные об определенном «кардиопротективном» эффекте кетопрофена или, по крайней мере, отсутствии ингибирующего действия препарата на аспирин–зависимое подавление агрегации тромбоцитов [21].

Эффективность кетопрофена при ревматических заболеваниях, таких как ревматоидный артрит (РА), остеоартроз (ОА) и анкилозирующий спондилоартрит (АС), была продемонстрирована в многочисленных открытых и контролируемых испытаниях [15, 22]. Установлено, что кетопрофен в стандартных дозах (200–300 мг/сут) по меньшей мере не уступает по противовоспалительной и анальгетической активности таким широко применяемым НПВП, как индометацин (150 мг/сут), пироксикам (20 мг/день) и диклофенак (100 мг/сут), и достоверно превосходит ибупрофен (>1200 мг/сут). Интересно, что у больных РА, «отвечающих» на кетопрофен (уменьшение боли по 100 мм визуальной аналоговой шкале и опроснику McGill), до назначения препарата отмечено достоверное увеличение концентрации фактора некроза опухоли (ФНО)–a, а также тенденция к увеличению концентрации растворимого антагониста интерлейкина (ИЛ)–1 и ИЛ–6, по сравнению с больными, не «отвечающими» на кетопрофен [23]. Эти данные свидетельствуют о выраженном противовоспалительном действии кетопрофена, вероятно, не связанном с ингбицией синтеза простагландинов. Совсем недавно было показано, что кетопрофен обладает способностью селективно ингибировать активацию нейтрофилов, стимулированную хемокином ИЛ–8, которому отводится важная роль в иммунопатогенезе РА [24].

В качестве эффективного и относительно безопасного анальгетика кетопрофен широко используется не только в ревматологии, но и в других областях медицины: в акушерстве и гинекологии (дисменорея, послеродовые боли), стоматологии (зубная боль), хирургии (послеоперационные боли), неврологии (головные боли, боли в нижней части спины) [22]. Способность кетопрофена снижать интенсивность послеоперационных болей и уменьшать потребность в опиоидных анальгетиках стимулировала разработку концепции так называемой «сбалансированной аналгезии», основанной на сочетанном применении опиоидов и НПВП [25]. Например, имеются данные о том, что кетопрофен при внутривенном введении в стандартных дозах не уступает по эффективности морфину и позволяет снизить потребность в фентаниле после протезирования коленного и тазобедренного суставов [26, 27].

Результаты клинических исследований свидетельствуют о хорошей переносимости кетопрофена как при кратковременном, так и длительном приеме. При анализе результатов применения кетопрофена (200 мг/сут в течение 1 мес.) у 19800 больных (большинство с ОА в возрасте старше 60 лет) отличная переносимость препарата была зарегистрирована в 60,8% случаев, а плохая – только у 5,1% больных. В целом побочные эффекты были зарегистрированы в 15,3% случаев, но прерывание лечения имело место только у 4,5% пациентов. Примечательно, что общая частота побочных эффектов у лиц пожилого возраста была такая же, как и у больных молодого возраста. Не отмечено связи между развитием побочных эффектов, возрастом и кумулятивной дозой. Согласно результатам многоцентрового исследования эффективности и безопасности кетопрофена у 823 больных (620 женщин и 203 мужчины) в возрасте старше 62 лет (средний возраст 72 года) в течение 12 мес, к концу исследования 63,3% больных продолжали принимать препарат. При этом тяжелое поражение ЖКТ имело место только у 1,7% больных, то есть было ниже, чем при приеме других «неселективных» НПВП (2–4%). Ни у кого из больных не зарегистрированы другие тяжелые побочные эффекты, характерные для НПВП (гепатит, нарушение кроветворения, синдром Лайела и синдром Стивенса–Джонсона), и смертельные исходы [17]. Совсем недавно было показано, что у пациентов с АС частота симптоматических побочных эффектов на фоне лечения кетопрофеном такая же, как и на фоне лечения селективным ингибитором ЦОГ–2 целекоксибом [28].

Приемлемая безопасность кетопрофена подтверждается данными Комитета по контролю за безопасностью препаратов в Великобритании (1986) и в США (1997) [32]. Среди других НПВП кетопрофен занимает третье место по общей безопасности и второе – по наименьшей частоте смертельных побочных эффектов и поражений ЖКТ (табл. 2) [33].

 

Наши данные также свидетельствуют о высокой эффективности и безопасности кетопрофена [30]. Как видно из таблицы 3, на фоне лечения отмечено статистически достоверное уменьшение большинства проявлений суставного синдрома и продолжительности утренней скованности у больных ревматоидным артритом. Четверо больных отметили, что кетопрофен (Кетонал) по эффективности превосходит другие НПВП (диклофенак натрия, ибупрофен и мелоксикам), а по мнению остальных – не уступает диклофенаку натрия. Симптоматические побочные эффекты отмечены у 5 из 24 больных. Однако при ретроспективном анализе было установлено, что они, вероятнее всего, были связаны не с приемом собственно кетопрофена, а с другими причинами, такими как сопутствующая терапия метотрексатом или амилоидное поражение слизистой ЖКТ. При серийной гастроскопии только у 3–х больных выявлена отрицательная динамика в виде множественных эрозий слизистой желудка и луковицы 12–перстной кишки. С другой стороны, у 8 пациентов с эрозивно–язвенным поражением ЖКТ, выявленном до начала лечения, на фоне применения Кетонала и сопутствующей противоязвенной терапии сроки заживления язв и эрозий не удлинялись и при контрольных гастроскопиях отмечена положительная динамика.

 

В другом нашем исследовании было показано, что Кетонал–ретард в относительно небольшой дозе (150 мг/сут) успешно снижал интенсивность болей при коксартрозе и гонартрозе [31] и хорошо переносился большинством пациентов.

Таким образом, за последние 20 лет в мире накоплен громадный опыт применения кетопрофена, который продолжает оставаться одним из самых эффективных и безопасных современных НПВП и, без сомнения, заслуживает более широкого применения в ревматологической практике.

 

 

Литература:

1. Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты (Перспективы применения в медицине). Москва, Издательство «Анко», 2000, 143 стр.

2. Brooks P.M., Day R.O. Non–steroidal anti–inflammatory drugs: differences and similarities. N. Engl. J .Med. 1993;324:1716–1725.

3. Насонов Е.Л. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов: терапевтические перспективы. РМЖ, 2002, 10, 4, 206–212.

4. FitzGerald G.A., Partono C. The coxibs, selective inhibitors of cyclooxigenase–2. N Engl J. Med., 2001; 345: 433–442

5. Насонов Е.Л. Специфические ингибиторы ЦОГ–2: решенные и нерешенные проблемы. Клин. Фармакология и терапия 2000; 1:57–64.

6. Simon L.S., Smolen J.S., Abramson S.B. et al. Controversies in COX–2 selective inhibition. J. Rheumatology 2002; 29: 1501–1510.

7. Strand Y., Hochberg M,C. The risk of cardiovascular thrombotic events with selective cyclooxigenase–2 inhibitors. Arthritis Care Res., 2002; 47: 349–255

8. МcCormack K., Urquhat E. Correlation between non–steroidal anti–inflammatory drug efficacy in a clinical pain model and the dissociation of their anti–inflammatory and analgesic properties in animal model/ Clin. Drug. Invest. 1995; 9: 88–97.

9. Bannwarth B., Demotes–Mainard F., Schaeverbeke T., et al. Central analgesic effects of aspirin–like drugs. Fund. Clin. Pharm. 1995; 9:1–7.

10. Partono C., Partignani P., Garcia–Rodrigues L.A. Cyclooxigenase selective inhibition of prostanoid formation: transducing biochemical selectivity into clinical readout. J. Clin. Invest., 2001; 108:

11. Mukjherjee D., Nissen S.E., Topol E.J. Risk of cardiovascular events associated with selective COX–2 inhibitors. JAMA 2001; 286: 954–959.

12. Crofford L.J., Oates J.C., McCune W.J., et al. Thrombosis in patients with connective tissue diseases treated with specific cyclooxigenase inhibitor: a report of four cases. Arthritis Rheum., 2000; 43: 1891–1896.

13. Catella–Lawson F., Reilly M.P., Kapoor S.C., et al. Cyclooxigenase inhibitors and the antiplatelet effects of aspirin. N Engl J Med., 2001; 345: 1809–1817

14. Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты при ревматических заболеваниях: стандарты лечения. РМЖ, 2001; 9, 7–8;265–270

15. Veys E.M. 20 years experience with ketоprofen. Scand. J. Rheumatol. 1991 (Suppl. 90): 1–44.

16. Williams R.L., Upton R.A. The clinical pharmacology of ketoprofen. J.Clin. Pharnacol. 1988;28:13–22.

17. Schattenkirchner M. Long–term safety of ketoprofen in an eldery population of arthritis patients. Scand. J. Rheumatol. 1991; 91;(suppl): 27–36.

18. Le Loet X. Safety of ketoprofen in the eldery: a prospective study on 20000 patients. Scand. J. Rheumatol. 1989;83:21–27.

19. Аrone S. Long term study of ketoprofen SR in eldery patients. Scand J. Rheumatol. 1989;83:15–19..

20. Huber–Bruning O., Willbrinck B., Vanroy J.L.A.M., Vanderveen M.J. Potential influences of ketoprofen on human healthy and osteoarthritic cartilage in vitro. Scand. J. Rheumatol. 1989;18:29–32.

21. Van Solingen R.M., Rosenstein E.D., Mihailescu G., et al. Comparison of the effects of ketoprofen on platelet function in the presence and absence of aspirin Am. J. Med., 2001; 111: 285–289

22. Насонов Е.Л., Чичасова Н.В. Кетопрофен: новые аспекты применения в ревматологической практике. Российская ревматология 1999;3:8–14

23. Walker J.S., Sheather–Rehd R.B., Carmody J.J., et al. Nonsteroidal anti–inflammatory drugs in rheumatoid arthritis and osteoarthritis. Support for the concept of «responder» and «nonresponder». Arthritis Rheum., 1887; 11: 1944–1954.

24. Bizzarri C., Pagliei S., Brandolini L., et al. Selective inhibition of interleukin–8 induced neutrophil chemotaxis by ketoprofen isomers. Biochem Pharmacol., 2001; 61: 1429–1437

25. Kehler H., Dahl J.B. The value of multimodal or balanced analgesia in postoperative treatment. Anesth. Anal. 1993;77:1048–1056.

26. Hommeril J.–H., Bernard J–M., Pinaud M. Ketoprofen for pain after hip and knee arthroplasty. Br. J. Anestesia 1994;72:383–387.

27. Kostamovaara P.E., Laitinen J.O., Nuutiken L.S., Koivuranta M.K. Intravenous ketoprofen for pain relief after total hip or knee replacement. Acts Anaest. Scand. 1996;40:697–703.

28. Dougados M., Behier J–M., Jolchine I., et al. Efficacy of celecoxib, cycloxigenase–2 specific inhibitor, in the treatment of ankylosing spondilitis. A six–week controlled study with comparison against placebo and ketoprofen .

29. Garnett W.R. Proper choice and use of OTC analgesics. OTC analgesic use. Special report. 1996; 59–67.

30. Чичасова Н.В., Иммаметдинова Г.Р., Каратеев А.Е., и соавт. Эффективность и безопасность кетопрофена (кетонал) при ревматоидном артрите (клинико–эндоскопическое исследование) Научно–практическая ревматология 2001;1;47–52

31. Шмидт Е.И., Коган К.М., Белозерова И.В. Оценка эффективности кетонала–ретард у больных остеоартрозом. Научно–практическая ревматология 2000;2:77–79.

32. Adams S.S. Nonsteroidal anti–inflammatory drugs, plasma half–life and adverse reactions. Lancet 1987;2:1204–1205.

33. Singh G., Terry R., Ramey D.R., et al. Comparative GI toxicity of NSAIDs. Arthritis Rheum. 1997;40 (Suppl.): S115

ЦОГ-1, ЦОГ-2, описание, показания, противопоказания

По клинической эффективности и частоте использования нестероидные противовоспалительные препараты (НСПВП, НПВС или НПВП) занимают одно из лидирующих мест. Это объясняется их способностью быстро останавливать воспалительный процесс, купировать болевой синдром, устранять отеки, воспаление, лихорадку. НПВП не содержат гормонов, не вызывают зависимости, привыкания, не приводят к развитию серьезных заболеваний. Но при длительном приеме у пациентов отмечались различные побочные реакции. Чтобы снизить риск развития осложнений были разработаны более современные селективные противовоспалительные препараты.

Механизм действия НПВП

НПВП воздействуют на циклооксигеназы (ЦОГ), подавляя их активность. ЦОГ – ключевые ферменты синтеза регуляторов обмена веществ, отвечают за выработку простаноидов, некоторые их которых поддерживают воспалительную реакцию и являются непосредственной причиной болевых ощущений.

Содержатся циклооксигеназы в различных органах и тканях человеческого организма, существуют в нескольких изоформах:

• ЦОГ-1 – структурный, постоянно присутствующий в тканях здорового человека фермент, выполняет полезные, физиологически важные функции. Содержится в слизистой желудка, кишечника, в почках и других органах;

• ЦОГ-2 – синтезирующийся фермент, в нормальных условиях в большинстве тканей отсутствует, в небольших количествах обнаруживается лишь в почках, головном, спинном мозге, костной ткани, женских репродуктивных органах. При воспалении уровень ЦОГ-2 в организме и скорость синтеза простагландинов, относящихся к простаноидам, возрастают, что способствует боли и развитию воспалительного процесса.

НПВП, действуя одновременно на оба фермента, вызывают не только ожидаемый противовоспалительный эффект и устранение болевых ощущений, за счет ингибирования ЦОГ-2, но приводят и к нежелательным последствиям – осложнениям со стороны ЖКТ, системы кроветворения, задержке воды в организме, боли в ушах и прочее. Эти побочные эффекты возникают в результате блокирования ЦОГ-1 и снижения уровня вырабатываемых простагландинов не только в зоне воспаления, но и во всем организме.

Классификация НПВП

Классифицируют НПВП исходя из общности строения, химических свойств и фармакологического действия.

По химическому происхождению их традиционно подразделяют на кислотные – препараты, в основе которых лежит слабая органическая кислота, и некислотные – производные других соединений. К первой группе относят лекарства, являющиеся производными следующих кислот:

• салициловая – из нее получают быстро и полностью всасываемую из желудочно-кишечного тракта Ацетилсалициловую кислоту, широко известную как Аспирин;

• уксусная – представлена ее родственными соединениями, такими как Индометаци́н, Ацеклофенак, мощное обезболивающее Диклофенак, обладающий также противоопухолевым действием;

• пропионовая – ее производные Ибупрофен, Кетопрофен входят в список важнейших и жизненно необходимых лекарств;

• эноликовая – пиразолоны: Анальгин, Фенилбутазон и оксикамы: Лорноксикам, Теноксикам, избирательно подавляющий ЦОГ Мелоксикам.

К НПВП на основе некислотных производных: алканоны, сульфонамиды, сульфонанилиды, относят избирательно подавляющие фермент ЦОГ-2 препараты – Целекоксиб, Нимесулид.

Клиническое значение для человека имеет классификация именно по механизму действия, основанная на избирательности торможения активности ЦОГ.

Все НПВП делят на 2 группы:

1. Неселективные – препараты, подавляющие сразу оба типа фермента циклооксигеназы, что сопровождается серьезными побочными эффектами. В эту группу входит большинство лекарственных средств.
2. Селективные – современные противовоспалительные средства нестероидного характера, разработанные с целью повышения эффективности и уменьшения вызываемых негативных последствий за счет избирательности воздействия. Полной селективности добиться пока не удалось и вероятность развития побочных эффектов не исключается. Но минимально затрагивающие ЦОГ-1 препараты предпочтительнее, т.к. являются более безопасными. Их подразделяют на селективные – преимущественно блокирующие ЦОГ-2 лекарства, такие как Мелоксикам, Нимесули́д и высокоселективные ингибиторы фермента ЦОГ-2 – коксибы: Целекокси́б, Эторикоксиб, Династат.

Особенности терапии

Благодаря универсальному спектру действия – способности НПВП оказывать одновременно обезболивающее, жаропонижающее действие, угнетать воспалительный процесс, минимизировать развитие негативных последствий, их широко применяют в клинической практике для симптоматической терапии.

Чаще всего НПВП назначают в следующих случаях:

• болезни соединительной ткани, костно-мышечной системы, ревматического и неревматического характера;

• травмы, ушибы, послеоперационный период;

• неврологические расстройства;

• инфекционные заболевания;

• колика почечная и желчная (печеночная), кишечная непроходимость;

• злокачественные новообразования толстой кишки;

• температура свыше 38 градусов, менструальная, зубная боль, мигрень;

• в кардиологической практике, для лечения тромбоза, сосудистых нарушений, профилактики инсультов, инфарктов.

Противопоказания и побочные эффекты

В лечении противовоспалительными препаратами нестероидного типа важен персональный подход, т.к. одно и то же средство вызывает разную реакцию в организме каждого человека.

С особой осторожностью и тщательным контролем следует подходить к лечению пожилых людей и людей с пороками сердца, болезнями крови, бронхиальной астмой, почечной или печеночной недостаточностью.

Подбор НПВП должен основываться на личном опыте врача или больного – на выявленной ранее индивидуальной непереносимости.

Несмотря на относительную безопасность большинства НПВП и их клиническую эффективность, существует ряд противопоказаний к применению, который также необходимо учитывать:

• наличие эрозии, язвенного поражения желудка, пищевода, двенадцатиперстной кишки;

• аллергическая реакция на отдельные компоненты медикамента;

• беременность, период грудного вскармливания.

Все НПВП хорошо всасываются, легко проникают в ткани, органы, очаг воспаления и синовиальную жидкость суставов, в ней концентрация лекарства сохраняется дольше всего. По продолжительности действия лекарственные средства разделяют на 2 категории:

1. Короткоживущие – период полувыведения не более 4-5 ч.
2. Длительноживущие – для потери половины фармакологического действия препарату понадобится 12 ч. и более.

Период выведения зависит от химического состава лекарства и скорости метаболизма – обмена веществ пациентов.

Начинать лечение целесообразно с наименее токсичных препаратов и минимальных доз. Если при постепенном повышении дозы, в пределах допустимости, в течение 7-10 дн. эффект не наблюдается, сменить на другой препарат.

Способность вещества быстро выводиться из организма и селективно ингибировать ферменты ЦОГ уменьшает риск развития нежелательных побочных реакций. Таковыми являются:

• нарушение мочеиспускания, протеинурия, снижение почечного кровотока, нарушение функции почек;

• снижение свертываемости крови в виде кровоточивости, синяков, в редких случаях сердечно-сосудистые осложнения;

• тошнота, диарея, затрудненное пищеварение, эрозии и язвы желудка, 12-перстной кишки;

• разнообразная кожная сыпь, зуд, отеки;

• повышенная утомляемость, сонливость, головокружение, нарушение координации.

Не следует назначать НПВП лицам, чья профессиональная деятельность требует точности, быстроты реакции, повышенного внимания и координации движений.

Взаимодействия с другими препаратами

При проведении лечения важно также учитывать способность НПВП взаимодействовать между собой и с другими лекарственными средствами, особенно со следующими веществами:

• снижают эффективность мочегонных и гипотензивных препаратов, применяющихся при гипертонических заболеваниях;

• усиливают действие противодиабетических средств перорального приема, непрямых антикоагулянтов – противосвертывающих, активирующих разжижение крови;

• увеличивают токсичность дигоксина, назначаемого при сердечной недостаточности и аминогликозидов, являющихся бактерицидными антибиотиками;

• стероидные гормоны, успокоительные, препараты золота, иммунодепрессанты, наркотические анальгетики усиливают анальгезирующий и противовоспалительный эффект НПВП.

Для хорошего всасывания лекарственные средства нестероидного типа нуждаются в кислой среде. Пищевая сода усиливает всасывание. Уменьшение кислотности желудка же замедляет процесс всасывания. Этому способствует:

• прием пищи;

• Холестирамин;

• алюминийсодержащие антациды, показанные при проблемах с ЖКТ.

Эффективность одновременного приема 2-х или более НПВП не доказана, кроме того, подобная фармакотерапия часто приводит к нежелательным последствиям и обратному эффекту.

Какие бывают формы выпуска

Для повышения эффективности использования и возможности выбора препарата для конкретного больного, исходя из обобщенной характеристики состояния его здоровья, вида и особенности течения заболевания, НПВП производят во всех лекарственных формах.

Это:

• капсулы или таблетки – обеспечивают быстрое всасывание и хорошую усвояемость действующего вещества;

• растворы для инъекций: внутримышечные, подкожные, внутрисуставные – позволяют быстро достичь очага воспаления, исключив попадание в другие органы и минимизировав побочные эффекты;

• ректальные суппозитории – свечи не оказывают раздражающего действия на слизистую желудка и тонкий кишечник;

• кремы, гели, мази – используют при лечении суставов, для целенаправленного воздействия на очаг заболевания.

Наиболее популярные НПВП

К наиболее популярным, классическим препаратам для безрецептурного применения относят:

• Аспирин – обладает всеми, свойственными нестероидным противовоспалительным препаратам, свойствами. Входит в состав различных медикаментов, его применяет самостоятельно и в сочетании с другими лекарствами. Обнаружено, что он способствует лечению бесплодия, снижает риск развития рака. Вызывает повреждение слизистой желудка, кровоточивость.

• Парацетамол – для лечения простудных заболеваний, инфекций, как обезболивающее и жаропонижающее средство для детской аптечки. Не оказывает противовоспалительного действия. Малотоксичный, выводится почками за 1-4 ч.

• Ибупрофен – безопасное и хорошо изученное лекарственное средство с преобладающим анальгезирующим и жаропонижающим действием. По силе действия несколько проигрывает другим НПВП этой группы.

• Диклофенак – сильнодействующее противовоспалительное средство, анальгетик более длительного действия, с широкой областью применения – от хирургии и спортивной медицины, до онкологии, гинекологии и офтальмологии. Имеет низкую стоимость. При длительном приеме увеличивает риск инфаркта.

• Кетопрофен – оказывает болеутоляющий и жаропонижающий эффект, к концу 1-ой недели приема достигается и противовоспалительный. Используется при суставных болезнях, травмах и различного вида болевых синдромах.

Прочие препараты, аналоги

Высокую эффективность в сочетании с минимальным вредным воздействием демонстрируют представители нового поколения НПВП – селективные препараты и их аналоги, такие как:

• Мелоксикам (Мовалис, Амелотекс, Мелбек) – обезболивает, снимает воспаление, жар, показан при артрите, остеоартрозе, менструальных болях. При высоких дозах и применении в течение длительного времени его избирательность снижается, что требует регулярного контроля врача. Является длительноживущим препаратом, что позволяет принимать его раз в сутки.
• Целекоксиб (Целебрекс, Дилакс) – благодаря противовоспалительной и анальгезирующей активности используется для лечения полипоза кишечника, заболеваний, связанных с поражением хрящевой ткани и мелких суставов, для уменьшения болезненности при менструациях. Препарат безвреден для органов пищеварения.

• Лорноксикам (Ксефокам, Ларфикс) – сильное противовоспалительное и противоревматическое средство, относится к оксикамам. При длительном приеме требуется регулярное наблюдение врача, т.к. НПВП способен оказывать влияние на слизистую ЖКТ, почечный кровоток, систему кроветворения, количество тромбоцитов в крови.

• Нимесулид (Найз, Месулид, Аулин) – недорогое, комплексно воздействующее на проблему лекарство. Обладает антиоксидантивными свойствами, снимает острую боль, в т.ч. посттравматическую, менструальную, мышечную и зубную, препятствует разрушению хрящевой ткани, улучшает подвижность. Назначается при системных заболеваниях соединительной ткани, бурсите коленного сустава, воспалении и дистрофии ткани сухожилия. Рецептура представлена разнообразными лекарственными формами.

Спектр показаний к применению широк, но важно помнить, что НПВП – селективные, а особенно неселективные, являясь незаменимым средством в лечении многих болезней, не исключают возможности развития различных осложнений и нежелательных реакций в организме. Длительное бесконтрольное применение препаратов недопустимо.

Сохранить