Лейкоз волосато клетчатый: симптомы, выживаемость, лечение в Израиле – Волосатоклеточный лейкоз у взрослых. Клинические рекомендации.

Содержание

Волосатоклеточный лейкоз. Препараты и прогноз

Одна из форм хронического лейкоза, которая проявляется разрастанием лейкоцитов, была выделена из общей группы лейкозных заболеваний в связи со своей специфической морфологией. Эта патология называется волосатоклеточный лейкоз (ВКЛ). Такое название она получила из-за особого строения лимфоидных раковых клеток, которые имеют волосоподобные отростки цитоплазмы.

Чем опасно данное заболевание?

Болезнь встречается редко, 6 ─ 7 случаев на 1 миллион человек в год. Средний возраст обнаружения болезни 50 лет, но в последнее время наблюдается тенденция к уменьшению этой цифры.

Опасность волосатоклеточного лейкоза заключается в том, что болезнь развивается медленно, как доброкачественная опухоль, без каких-либо проявлений на протяжении многих лет. Затем происходит резкое прогрессирование с нарастающим дефицитом клеток крови, которое приводит к гибели пациента, в первую очередь от анемических, геморрагических и инфекционных осложнений.

Клиническая картина

Точная причина заболевания, как и большинства лейкозов, не установлена. Патологические В-лимфоциты продуцируются в костном мозге и постепенно наполняют собой кровь.

Ранние признаки развития болезни неспецифические, поэтому больные не придают им особого значения, объясняя свое состояние общей усталостью и старением организма:

слабость, постоянная утомляемость;
одышка при незначительных физических нагрузках;
небольшое повышение температуры;
плохой аппетит и снижение массы тела;
тяжесть в подреберье;
ослабление иммунитета и частые вирусные инфекции.

На поздних стадиях проявляются такие характерные симптомы:

склонность к геморрагиям (кровоизлияния в органы, слизистые, кожу) и кровотечениям;
выраженная спленомегалия ─ увеличение селезенки;
лимфаденопатия ─ увеличение лимфатических узлов;
цитопения ─ недостаток одного или нескольких видов кровяных клеток;
тяжелые инфекционные осложнения;

вторичные опухоли.

Что входит в диагностику?

По клинической картине и показателям крови ВКЛ схож с другими лимфопролиферативными заболеваниями (болезни при которых патологические клетки имеют лимфоидную природу). Этот факт требует проведения доскональной дифференциальной диагностики:

Общий анализ крови ─ низкое количество тромбоцитов, у 50% менее 100×109 л., пониженное содержание лейкоцитов, хотя в 25% случаев лейкопения не фиксируется, снижение гемоглобина и гематокрита (процентное соотношение кровяных клеток).
Цитохимия ─ исследует динамику химических процессов в клетках. ТРФК (тартрат-резистентная кислота фосфатазы) ─ этот маркер применяют при мониторинге онкологических заболеваний костной системы ─ реакция положительная. Маркеры специфической эстеразы и миелопероксидазы ─ используют для обнаружения острых лейкозов ─ реакция отрицательная.
Особенностью заболевания является трудность получения материала из костного мозга при трепанобиопсии. В 50% случаев результат взятия биоматериала отрицательный, или так называемый «сухой прокол». Это связано с высоким содержанием соединительных ретикулярных волокон (соединительная ткань из коллагена) в красном мозге.

Лечение и основные препараты

Выбор терапии зависит от степени тяжести заболевания. Если ВКЛ выявлен в молодом возрасте, то после лечения рецидивы случаются чаще.

Оптимально безопасная терапия при любых проявлениях волосатоклеточного лейкоза ─ это последовательное применение “Интерферон-Альфа” и “Кладрибина”. У молодых пациентов присоединяют специальное лечение для поддержания ремиссии.

“Интерферон-Альфа” ─ фармпрепарат класса иммуномодуляторов. Его широко используют в онкологии при комплексной терапии клеточных лейкемий, меланомы, саркомы Капоши, фолликулярной лейкомы. Лечение ВКЛ одним этим препаратом в 10% случаев приводит к полному выздоровлению, в 70% ─ к частичной ремиссии, что существенно улучшает течение болезни и прогноз. К недостаткам такого метода относятся длительность терапии, невысокие показатели полных ремиссий, необходимость в пожизненном поддержании организма лекарствами.

Применение фармпрепаратов ─ аналогов пурина ─ привело к кардинальным переменам в результативности лечения. Химиопрепараты 2-дезоксикоформицин (“Пентостатин”, “DCF”) имеют эффект выраженного подавления разрастания лимфоцитов. Их применение в 60% случаев привело к полной ремиссии, в 25% ─ частичной, в том числе и у пациентов с неэффективной другой терапией.

Наиболее частым препаратом при лечении ВКЛ является “Кладрибин”. Он оказывает цитотоксическое действие в отношении неделящихся и делящихся клеток. Наиболее чувствительны к препарату лимфоидные клетки. Эффективность терапии выражается в таких показателях: полные ремиссии до 85%, частичные ─ 12%.

Важно!

Даже при абсолютном исчезновении клинических и гематологических симптомов почти всегда можно найти в костном мозге минимальный клон раковых клеток, в четверти случаев они приводят к рецидивам.

“Кладрибин” и “Пентостатин” оказывают гематологическую токсичность, вызывают глубокую и продолжительную нейтропению. Это создает риск для развития тяжелых и даже фатальных осложнений. Также, они оказывают токсическое воздействие на печень, почки, нервную систему, сильно угнетают кроветворение в костном мозге. Чтобы избежать инфекционных осложнений перед их применением назначают “Интерферон-Альфа”.

В зависимости от тяжести патологии, проводят спленэктомию ─ удаление селезенки, в комплексе с терапией “Интерферон-Альфа” и “Кладрибином”.

Прогноз

При адекватном лечении прогноз благоприятный. В 95% случаев выживаемость более 10 лет. У пожилых людей после 70 лет показатели выживаемости хорошие только в случае ранней постановки диагноза.

Каждый четвертый случай заболевания ─ это пациенты младше 40 лет.

Если волосатоклеточный лейкоз не лечить, то средняя продолжительность жизни не превысит 5 лет. Причиной смертности в 25% случаев являются осложнения.

что это, симптомы, стадии, прогноз, диета, диагностика, лечение

Хронический волосатоклеточный лейкоз достаточно редкое и представляет собой опухоль, возникающую в кровеносной системе. Такой вид опухоли называется злокачественным. Волосатоклеточным лейкозом болеют лица старше пятидесяти лет. Среди детей данная патология наблюдается очень редко. По статистике этой аномалией страдают мужчины в большей степени, чем женщины.

Внешний вид клеток

Волосатоклеточный лейкоз, что это и каковы патологические изменения, характеризующие его протекание в организме человека? Название болезни происходит от внешнего вида клеток, ее вызывающих. Это – лимфоциты крови, которые больше не обслуживают иммунные процессы. Данный вид клеток имеет ядро в форме овала или круга, с разместившейся там цитоплазмой бледно-серого или светло-голубого цвета. Внутри этих клеток образуются наросты. Такие образования имеют свойство разрастаться по всем органам и тканям, потому что образуют метастазы.

Клетки волосатоклеточного лейкоза

Преобразуются В-лимфоциты – это происходит в девяносто процентов случаях, бывает, что злокачественному преобразованию подвергаются и Т-лимфоциты.

Такие переродившиеся клетки вытесняют из костного мозга здоровые элементы – эритроциты, тромбоциты и лейкоциты.

В результате в кроветворной системе человека образуется панцитопения, характеризующаяся низким уровнем всех составляющих крови, а не лейкоцитоз.

Следствием лейкопении является низкое количество моноцитов и нейтрофилов.

Причинами такой патологии являются факторы:

Ткань костного мозга заполняется лимфоцитами.
Селезенка начинает разрушать основные компоненты крови.
Фиброз костного мозга.

Развитие

В медицинской практике до сих пор не изучены причины лимфолейкоза.

Удалось выделить некоторые факторы, влияющие на развитие лимфолейкоза:

Если работа больного связано с химическими продуктами, такими как лаки, краски, нефть, щелочи и кислоты.
Если пациент часто употреблял в пищу продукты со стабилизаторами, которые требуют длительного хранения, а также газированную воду с пищевыми красителями.
Частое употребление лекарств с канцерогенами таких как левомицетин и цитостатики.
Важная роль в развитии болезни принадлежит полу и возрасту пациента. Например, у мужчин после пятидесяти лет происходят гормональные сдвиги, от чего может начаться данное заболевание.

Выделяют и такую причину заболевания, как нестабильную работу вилочковой железа, снижающие иммунитет и способствующие волосатоклеточному лейкозу.

Среди родственников, у которых в анамнезе наблюдались случаи данного заболевания, оно может развиваться в первую очередь. По проведённые исследованиям, выявили связь с хромосомой номер пять и участком длинного плеча, в которых происходят изменения.

Симптомы

Симптомы волосатоклеточного лейкоза связаны с кровеносной системой человека, в которой происходят патологические нарушения.

Наблюдается характерное увеличение селезёнки. Первоначально больной чувствует тяжесть под левым ребром, а потом наблюдаются боли распирающего характера в левом боку. Такие признаки волосатоклеточного лейкоза и боль приходят не сразу, поэтому при визите к врачу, как правило, можно нащупать увеличенные размеры селезенки.

У больных наблюдается геморрагический синдром, который связан со снижением количества тромбоцитов в крови. В этом случае наблюдаются ни с чем не связанные кровотечения из десен, нома, появление гематом на теле. Если данным заболеванием страдает женщина, то у нее могут наблюдаться маточные кровотечения. Правда, они не сопровождаются сильным кровотечением.

Геморрагический синдром

Может развиться анемия, которая связана со снижением количества эритроцитов в крови. Тогда пациент жалуется на следующие симптомы анемии: слабость, головокружение, повышенная утомляемость, учащенное сердцебиение, одышка, в тепле могут чувствовать холод.

На осмотре у таких больных можно заметить тонкие волосы, потливость, холодные руки и ноги и бледную кожу.

Если болезнь связана с иммунодефицитным синдромом, то у больного наблюдется:

Температура тела быстро повышается.
Частые и повторные заболевания вирусными инфекциями.
При эпидемии разных заболеваний больные заболевают сами.
Раны на теле заживают долго и плохо.

Если у больного наблюдается гнойное заболевание, то оно может перейти в сепсис.
Часто наблюдается потеря аппетита и снижение веса.

Также является признаком заболевания хронического волосатоклеточного лейкоза увеличение лимфоузлов в паховой, околоушной, шейной и подчелюстной областях. Такой признак не является характерным для данного заболевания, но на фоне других признаков является сигналом для плохого прогноза.

У некоторых пациентов наблюдаются боли в суставах, васкулит, узловые эритемы на лице, а также опухоли суставов. Такие аутоиммунные нарушения являются первыми сигнала начала заболевания, поэтому, чтобы поставить верный диагноз, врачу необходимо выяснить были ли у пациента показатели аллергии различных видов.

Аутоиммунные нарушения

Стадии

Обычно первые симптомы болезни Волосатоклеточного лейкоза больные связывают со старением, поэтому не всегда на начальной стадии обращаются к врачу. Изменения связаны, прежде всего, с кроветворной системой и костным мозгом Рассмотрим стадии волосатоклеточного лейкоза:

Начальная стадия – на ней отмечается увеличение селезенки и слабые болевые ощущения в области левого ребра. В костном мозге, если сделать цитологическое исследование, наблюдаются лимфоциты, которые уже успели измениться.
Стадия прогрессирования – здесь наблюдается увеличение раковых клеток, а содержание обычных клеток снижено. В кроветворной системе наблюдается тромбоцитопения, лейкопения и эритропения. У больного ярко выражены все основные симптомы заболевания. Появляются метастазы. Опухоль переносится в головной мозг и в другие ткани и органы.
Стадия рецидива – она может возникнуть после проведенного лечения, когда все наблюдаемые ранее симптомы обострены.
Рефрактерная — это стадия болезни, на которой ее уже невозможно вылечить.

Некоторые исследователи считают эти стадии видами лейкемии крови и наиболее распространенными среди них являют не поддающаяся лечению стадия и прогрессирующая.

Диагностика

Лабораторная диагностика волосатоклеточного лейкоза проводится методом микроскопии периферической крови и подсчетом ее компонентов (форменных элементов).

Обращают внимание на следующие признаки и симптомы:

Лимфоциты изменяют свой внешний вид, а именно появляются нити по оболочке ядра.
Панцитопения, т.е. снижение всех форменных элементов – лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов крови.

Мазок крови в процессе микроскопии окрашивается специальным раствором (краской) – тартратрезистентной кислой фосфатазой. В 1971 году была выявлена активность данного препарата у девяносто пяти процентов больных. Клетки с высокой активностью наблюдаются вот двадцати до ста процентах случаев. Гемоглобин снижается у восьмидесяти процентов больных.

Для того, чтобы поставить точный диагноз, врач может направить пациента на пункцию костного мозга и селезенки. Если в них выявлены измененные лимфоциты, то заболевание подтверждается.

Применяется и компьютерная томография внутренних органов, которая может показать метастазы, разросшиеся в организме.

Лечение

Лечение волосатоклеточного лейкоза зависит от нескольких факторов:

Стадии заболевания.
Количества лейкозных клеток в костном мозге.
Выраженность симптомов.

Как и при всех заболеваниях, имеющих раковый характер применятеся химиотерапия. Если говорить о лекарственных средствах при волосатоклеточном лейкозе, то, в первую очередь, прописывают Кладрибин, который будет назначен после лечения Пентостатином или Интерфероном альфа.

Кладрибин

В некоторых случаях могут произвести удаление селезенки, которое необходимо как способ лечения анемии. После такой операции пациент восстанавливает свое здоровье в течение восьми месяцев.

Самыми лучшими на сегодняшний день являются методы пересадки костного мозга и стволовых клеток.

Если у пациента анемия, то ему необходимо сделать переливание крови (эритроцитарную массу), если наблюдаются необоснованные кровотечения, то больному переливают тромбоциты.

Прогноз

Прогноз волосатоклеточного лейкоза для больных до шестидесятипятилетнего возраста в целом благоприятен. Но требуется длительное лечение, и период выздоровления занимает много времени.

Однако после шестидесяти пяти лет организм человека старится, поэтому больные плохо переносят оперативное вмешательство, а болезнь быстро прогрессирует.

Выживаемость при волосатоклеточном лейкозе у таких пациентов крайне высокая и они могут прожить после лечения заболевания еще десять лет.

При повторном заболевании назначают уже полный курс лекарственной терапии, после которого у одной трети пациентов болезнь возникает повторно через пять лет, а у сорока – сорока восьми процентов через десять лет.

Если говорить о продолжительности жизни с таким заболеванием, то она может колебаться в пределах от одного года до тридцати двух лет.

Причинами смерти в данном случае будут являться:

Парапроктит.
Пневмония.
Гнойные абсцессы в тканях организма, которые в дальнейшем переходят в сепсис.

Диета и питание

Принципы диеты при волосатоклеточном лейкозе или питание ничем не отличается от питания здорового человека, но должна содержать в себе высокий уровень марганца, кобальта, витамина С, железа, никеля и меди. Эти вещества способствуют восстановлению красных кровяных телец, которые могут вести борьбу против данного заболевания.

Сбалансированное питание

Также больному необходимо есть гематоген при пониженном гемоглобине и сухую белковую смесь, которые способствуют лучшему усвоению железа.

Рекомендуются и травяные чаи из шиповника или бузины, с добавлением мелиссы или мяты. Если больной употребляет овощи и фрукты в сыром виде, то они должны быть тщательно промыты, потому что организм ослаблен болезнью и проникновение в него микробов крайне нежелательно.

После химиотерапии больному назначается витаминные комплексы и пищевые добавки, которые помогают восстановить организм после лечения.

Помогает при лейкоза и козье молоко, с помощью которого можно восстановить организм и даже лечит данное заболевание. Его рекомендуется выпивать по триста миллилитров в день.

Нельзя употреблять в пищу продукты, содержащие уксус, а также продукты, разжижающие кровь, потому что может возникнуть кровотечение.

Волосатоклеточный лейкоз – это заболевание, который на данный момент времени не является опасным для жизни. Современные врачи ищут более результативные методы его лечения.

С подозрением на малейшие признаки лейкоза нужно обращаться к специалисту, который даст направление на анализы. Профилактикой острого лейкоза является частые анализы крови и ежегодный профилактический осмотр.

Волосатоклеточный лейкоз | Рак — лечение и профилактика

Волосатоклеточный лейкоз является онкологическим заболеванием, при котором в костном мозге образуется очень много лимфоцитов. Данная патология имеет низкую распространенность. Обычно заболевание протекает доброкачественно, так как либо вообще не прогрессирует, либо очень медленно. Волосатоклеточный лейкоз называется так, потому что новообразованные патологические клетки под микроскопом имеют волоски.

Причины заболевания и механизм развития

Основной механизм развития волосатоклеточного лейкоза – это нарушение процесса деления и дифференцировки в костном мозге. В нормальных условиях из базальной клетки происходит образование двух ростков. Это миелоидные и лимфоидные базальные клетки. Из первых в последующем созревают эритроциты, лейкоциты и тромбоциты. Из лимфоидной базальной клетки в будущем созревают и дифференцируются В-лимфоциты, Т-лимфоциты и натуральные киллеры. Последние в норме должны выявлять и уничтожать опухолевые клетки и вирусные частицы.

Образование зрелых клеток крови всегда связано с процессом их дифференцировки. При волосатоклеточном лейкозе этот этап нарушается, поэтому циркулирующие в крови клетки являются несозревшими. В итоге в крови появляется очень много незрелых лимфоцитов (лейкозные клетки), которые не могут в полном объеме выполнять все свои функции по защите организма. К тому же эти лейкозные клетки вытесняют из костного мозга другие клетки-предшественники. Поэтому нарушается процесс образования зрелых лейкоцитов, тромбоцитов и эритроцитов.

Причины, по которым развивается волосатоклеточный лейкоз, точно не выявлены, что связано со сложностью происходящих процессов. Но однозначно установлено, что имеются так называемые факторы риска, которые существенно повышают риск данной патологии.

К этим факторам относятся:

Мужской пол – у женщин данное заболевание развивается намного реже, чем у мужчин.
Пожилой возраст пациента, когда повышается риск генетических мутаций (в возрасте старше 40 лет повышается риск данной патологии).

Клинические проявления

Диагностика лейкоза

Симптомы волосатоклеточного лейкоза заключаются в следующих синдромах:

геморрагический синдром – повышенная кровоточивость;
анемический синдром – сниженный уровень эритроцитов;
иммунодефицитный синдром, проявляющийся частыми инфекциями;
спленомегалия – увеличение селезенки из-за повышенного накопления в ней лейкозных клеток.

Симптомы этого заболевания могут быть как специфическими, так и неспецифическими, а именно:

боли в левом подреберье;
общая слабость, которая не может быть объяснена объективными причинами;
быстрая утомляемость;
беспричинное повышение температуры тела, не связанное с инфекционным заболеванием;
быстрое возникновение синяков;
повышенная кровоточивость десен;
длительное кровотечение при повреждении целостности органов;
чувство нехватки воздуха;
учащенное дыхание;
беспричинное снижение веса;
увеличенные лимфоузлы, которые совершенно безболезненны при пальпации, обычно поражаются лимфатические узлы подмышечной области, паховой области, шеи и живота.

Очень часто волосатоклеточный лейкоз ассоциируется с узелковым периартериитом. Данное заболевание связано с аутоиммунным процессом, в первую очередь тем, который обусловлен активацией гуморального звена иммунной системы. При волосатоклеточном лейкозе повышается пролиферация именно В-лимфоцитов, ответственных за реализацию гуморального иммунитета. В итоге это приводит к узелковому периартерииту. Суть этого заболевания заключается в поражении сосудистой стенки мелких артерий антителами, которые вырабатываются В-лимфоцитами.

Методы диагностики

Пункция костного мозга

Волосатоклеточный лейкоз окончательно может быть диагностирован только при использовании дополнительных методов обследования. Обязательно должны быть проведены лабораторные анализы крови и пункция костного мозга, которая подразумевает гистологическую оценку полученного пунктата.

Заподозрить наличие данного заболевания помогают клинические симптомы и результаты объективного обследования. Врач может обнаружить следующие признаки, указывающие на данное онкологическое заболевание:

Увеличенная селезенка.
Увеличенные безболезненные лимфатические узлы.
Нормальные размеры печени.
Может быть определена болезненность при пальпации костей.

В общеклиническом анализе крови на волосатоклеточный лейкоз указывают следующие признаки:

Сниженный уровень гемоглобина.
Уменьшенное количество эритроцитов.
Уменьшенное количество тромбоцитов.
Уменьшенное количество лейкоцитов.
Повышенное содержание лимфоцитов (незрелых).
Ускорение скорости оседания эритроцитов.

Клинические симптомы, подозрительные на волосатоклеточный лейкоз, и наличие отклонений в общем анализе крови, как правило, являются показанием для пункции костного мозга. Только при ее проведении возможно установить окончательный диагноз. Микроскопическое исследование материала, полученного при пункции, позволяет идентифицировать незрелые лимфоциты, напоминающие клетки с волосками.

Пункция костного мозга (трепанобиопсия) выявляет характерные признаки заболевания, к которым относятся:

Гиперплазия клеток костного мозга.
Разрастание миелоидного ростка кроветворения.

Лечение

Лечение волосатоклеточного лейкоза

Лечение волосатоклеточного лейкоза начинается не сразу после установления диагноза. За пациентами выбирается активно-выжидательная тактика. Это означает, что до появления определенных признаков лечение не проводится. Как только возникнут показания для проведения терапии, она сразу же начинается. Для их выявления следует проводить динамическое наблюдение с оценкой лабораторных показателей крови.

Лечение волосатоклеточного лейкоза начинают в следующих случаях:

Тотальное снижение клеток крови в общеклиническом анализе.
Постоянно возникающие инфекции, особенно вызванные условно-патогенными микроорганизмами (в норме они не приводят к воспалительным процессам, а при снижении иммунитета приобретают патогенные свойства).
Клинические проявления спленомегалии (например, симптомы сдавления органов, располагающихся рядом с селезенкой).

При наличии хотя бы одного из вышеперечисленных состояний прогноз для пациента заметно ухудшается. Поэтому лечение необходимо начинать сразу же после диагностирования данного состояния.

Волосатоклеточный лейкоз раньше лечили, выполняя спленэктомию, то есть удаление селезенки. Прогноз в этом случае был не очень благоприятным, так как эффективность достигнутого вмешательства сохранялась всего лишь 8 месяцев. Поэтому в настоящее время от этого метода, как лечебного мероприятия номер один, отказались. В настоящее время предпочтение отдается химиотерапии – назначаются лекарственные препараты, являющиеся аналогами пуриновых соединений. В первую очередь речь идет о препарате Кладрибин. Его применение позволяет добиться полных ремиссий в 80% случаев. Ремиссия достигается даже после одного курса химиотерапии. Длительность достигнутого результата сохраняется в течение 3 лет как минимум, что положительно сказывается на состоянии пациента. Прогноз для человека в этом случае благоприятный. Это говорит о том, что клетки опухоли хорошо реагируют на данную терапию и не вышли из-под ее контроля.

Добиться терапевтического результата возможно, в том числе и при использовании интерферона. Этот препарат подавляет образование патологических клеток в костном мозге, повышая собственную противоопухолевую активность.

В настоящее время не приходится говорить о наступлении полного клинического излечения пациентов с волосатоклеточным лейкозом. Даже на фоне длительной и стойкой ремиссии в костном мозге могут быть обнаружены патологические клетки, дающие начало опухолевому ростку. Эти клетки оснащены специальными адгезивными молекулами, которые определяют возможность их прикрепления как в селезенке, так и в костном мозге.

Прогноз

Прогноз волосатоклеточного лейкоза относительно благоприятен. Средняя выживаемость таких пациент больше четырех лет при использовании химиотерапевтических препаратов, когда возникают показания.

В заключение необходимо отметить, что симптомы волосатоклеточного лейкоза в начальной стадии не позволяют с точностью выставить данный диагноз. Для этого требуется проведение общеклинического анализа крови и пункции костного мозга. Заболевание, как правило, протекает доброкачественно, и прогноз его благоприятный (даже в отсутствие лечения). Поэтому всегда при появлении хотя бы малейших клинических проявлений необходимо сразу же обращаться к врачу для выставления точного диагноза и определения дальнейшей тактики ведения пациента. Это особенно актуально, если учитывать, что под маской этого заболевания могут скрываться более серьезные патологические процессы, прогноз которых менее благоприятный.

прогноз для жизни, симптомы, лечение

Данное онкологическое заболевание характеризуется нарушением кроветворной функции костного мозга. В результате мутации в красную жидкость поступает большое количество незрелых и атипичных лимфоцитов.

Из всех видов лейкозов эта патология встречается крайне редко и протекает без особой агрессии, с медленной скоростью развития. Своё название получило из-за строения атипичных лейкоцитов. Под микроскопом можно наблюдать «волосатые» клетки с небольшими жгутиками.

Появление незрелых клеток

Волосатоклеточный лейкоз — это онкологическое злокачественное заболевание, в результате которого в кровь попадают огромное количество незрелых лейкоцитов. Входит в группу лимфопролиферативных заболеваний.

Костный мозг отвечает за производство всех клеток крови. Если в процессе созревания из-за мутации костной клетки произойдёт сбой, то на свет начнут появляться незрелые клетки крови. В простонародье лейкоз ещё называют лейкемией.

Базальная ткань костного мозга имеет два отдела — миелоидную и лимфоидную часть клеток. Они на свет производят все клетки крови: тромбоциты, лейкоциты и эритроциты. Из-за сбоя или мутации в крови появляется незрелые лейкоциты. Они заполоняют всю красную жидкость и частично вытесняют здоровые клетки, мешая им полноценно функционировать.

Лейкозные клеточки не могут в полной мере выполнять свою защитную функцию из-за чего сильно падает иммунитет.

Причины

Точных факторов, которые бы влияли на появление лейкоза, пока не выявлены, но есть статистические данные которые указывают на повышение и понижение вероятности возникновения онкологии крови, при том или ином внешнем или внутреннем воздействии.

Повышенный радиационный фон или работа связанная с радиацией;
Долгое воздействие химических реагентов;
Курение;
Алкоголь;
Иммунодефицитные заболевания;
Мужчины болеют данным недугом чуть чаще женщин, но пока не известно почему;
Генетическая предрасположенность — если мама, папа, бабушка или дедушка болели данным недугом, то риск появления лейкоза у потомства возрастает;
Люди старшего возраста болеют чаще и риск мутации клеток выше.

Проблемой пока является то, что учёные и медики, пока не сошлись во мнении из-за чего появляется рак и лейкоз, а точных доказательств нет. Напомним нашим читателям, что рак и лейкоз — это два разных онкологических заболевания, так как одно возникает из эпителиальных клеток, а второе из костного мозга.

Симптоматика и признаки

Увеличение практически всех лимфатических узлов по всему телу. При надавливании отсутствует болевые или неприятные ощущения.
На средних стадиях развития болезни, лейкозные клетки вытесняют тромбоциты из-за чего даже малейшая рана очень долго затягивается. Геморрагический синдром может прогрессировать.
Быстрая потеря массы тела, без изменения питания и двигательной активности.
Происходит понижение количество кровяных телец или эритроцитов. За счёт чего появляется анемия.
Появляется одышка и ощущения нехватки воздуха.
Даже небольшие инфекционные заболевания протекают крайне тяжело. Повышается иммунодефицит с повышением в крови незрелых лейкоцитов.
На поздних стадиях есть большая вероятность умереть от внутреннего кровотечения.
Увеличение селезенки или спленомегалия.
Кровоточивость мягких тканей, появление синяков на теле и покраснение десен.
Постоянное сонливость, потеря работоспособности, быстрое утомляемость.
Повышение температуры без видимых признаков ОРВИ, гриппа и других простудных заболеваний.
Боль в костях и суставах.

Стадии развития

К сожалению, но данная патология до конца не изучена, из-за редкости случаев. Поэтому онкологи выделяют несколько нечётких стадий, по которым развивается болезнь.

Степень	Описание
Первичная стадия	В крови только начинают появляться незрелые лейкоциты. Есть небольшое увеличение селезёнки и лимфоузлов.
Прогрессирующая стадия	Сильное понижение количества здоровых клеток крови, из-за чего появляется соответствующая симптоматика: анемия, падения иммунитета и т.д. С данной степени с болезнью уже начинают активно бороться.
Возможен рецидив	Затишье после лечения, когда проводят восстановительную терапию и нет никаких активных симптомов болезни.
Рефракторный этап	Лейкоз имеет запущенную форму развития и не поддается лечению. Количество лейкозных клеток зашкаливает.

Диагностика

В первую очередь больной сдаёт анализы крови на общий и биохимический состав. Если будет выявлено сильное отклонение от нормы баланса веществ и клеток крови — врач назначает дополнительные исследования. При резком понижении количества: эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов указывает на проблемы кроветворной функции.
Пальпация внутренних органов. При этом врач может заметить аномальное увеличение селезёнки.
Проводят пункцию костного мозга — это когда с помощью специальной толстой иглы прокалывают кость и берут образец костного мозга. Далее на гистологическом осмотре под микроскопом смотрят присутствие атипичных клеток. Также смотрят их уровень дифференцировки.

Терапия и методы лечения

Перед проведением лечения, очень тщательно проводят все диагностические процедуры, для того чтобы выяснить полную картину болезни, её стадию и уровень агрессии. Так как данный вид рака крови очень медленный и не агрессивный — онкологи выбирают выжидательную тактику, чтобы не навредить пациенту.

Если болезнь переходит в фазу наступления и общее состояние здоровья пациента ухудшается, тогда врач переходят к более жёстким мерам лечения.

Если селезенка имеет внушительные размеры, давит на соседние органы и мешает им полноценно функционировать — её могут удалить. Но это делаю в крайних случаях.
Назначается химиотерапевтический препарат Кладрибин. Данный препарат напрямую действует на атипичные клетки крови и помогает быстро добиться результата. Чаще применяют именно это лекарство.
При проведении химиотерапии, сильно страдает иммунная система, которая до этого была не в лучшей форме. Врачи назначают ряд препаратов, которые способствуют улучшению иммунитет больного. Здоровые лейкоциты сами начинают бороться с недугом.

При правильном лечении и постоянном осмотре пациента можно добиться длительного вполне здорового состояния. Рак может вообще себя не проявлять длительное время. Несмотря на это пациент должен регулярно проходить обследования для выявления очагов ремиссии.

Прогноз для жизни и выживаемость

Продолжительность жизни гораздо выше чем у других видов онкологии. Это связанно с тем что болезнь может протекать тихо и без осложнений даже без лечения. Но есть опасность резкого осложнения, в результате которого пациент может погибнуть.

Если ухудшилось состояние нужно немедленно проводить курс химии, который сможет или окончательно победить болезнь или получить долгую ремиссию. В любом случае нужно после диагностирования болезни регулярно проходить обследования у врача.

Волосатоклеточный лейкоз: прогноз для жизни, симптомы, лечение

Загрузка…

ВОЛОСАТОКЛЕТОЧНЫЙ ЛЕЙКОЗ У БОЛЬНЫХ СТАРШЕГО ВОЗРАСТА

Л.С. Аль-Ради, А.В. Пивник

Волосатоклеточный лейкоз – особый вариант хронического лимфопролиферативного заболевания с вовлечением костного мозга и селезенки, морфологическим субстратом которого служат В-лимфоциты со своеобразным фестончатым краем цитоплазмы. Основные признаки заболевания: панцитопения с лимфоцитозом, моноцитопенией и спленомегалия.

Заболевание подробно описано и впервые выделено в самостоятельную нозологическую единицу Bertha Bouroncle в 1958 г. у 26 больных как «лейкемический ретикулоэндотелиоз», а в 1966 г. Schrek и Donnelly ввели термин «волосатоклеточный лейкоз».

Ежегодная заболеваемость волосатоклеточным лейкозом составляет 1-1,5 на 100 000 населения. На его долю приходится примерно 2% всех лейкозов, он встречается у мужчин в 2-4 раза чаще, чем у женщин. Средний возраст заболевших превышает 50 лет, то есть болезнь чаще встречается в старшей возрастной группе. Существуют 2 формы волосатоклеточного лейкоза: встречающаяся у 80% больных классическая форма с цитопенией и вариантная форма – с нормальным или повышенным уровнем лейкоцитов.

К настоящему времени известный уже более полувека как отдельная нозология волосатоклеточный лейкоз стал примером блестящего лечебного эффекта современной терапии, позволяющей практически у всех больных получать длительные стойкие ремиссии, причем у абсолютного большинства – полные, хотя и с наличием минимальной остаточной болезни в костном мозге. При этом алгоритм терапии прост и применяемые в лечении препараты не обладают тяжелыми побочными эффектами, что особенно важно для пациентов пожилого возраста.

Как и при других опухолях, многие, если не все, особенности проявлений волосатоклеточного лейкоза связаны с биологическими характеристиками опухолевых лимфоцитов. К настоящему времени установлено, что ворсинчатые лимфоциты являются аномальным клоном резко активированных зрелых В-лимфоцитов, остановленных на поздней стадии созревания и дифференцировки на этапе переключения изотипов тяжелых цепей иммуноглобулинов. Причины подобной активации до настоящего времени неизвестны. Тем не менее, несмотря на активацию, у этих лимфоцитов низкий индекс пролиферации, вследствие чего болезнь обычно протекает хронически.

В процессе нормального иммунного ответа активация В-лимфоцитов является результатом быстрой последовательности реакций в ответ на стимуляцию антигеном, окружающими клетками и цитокинами. Ворсинчатые лимфоциты также проходят этот этап, поскольку на их поверхности сильно экспрессированы маркеры активации нормальных В-лимфоцитов, а маркеры, теряемые в норме после В-клеточной активации, экспрессируются в очень небольшом количестве. Возможно, самым наглядным проявлением активации волосатых лимфоцитов является их необычная клеточная поверхность с множеством цитоплазматических отростков, отражающая изменение цитоскелета клетки при активации. Эта активация сопровождается появлением у этих клеток специфического профиля рецепторов адгезии, ответственных, вероятно, за отличительную для волосатоклеточного лейкоза лимфоидную инфильтрацию красной, а не белой пульпы селезенки и печеночных синусов. Ворсинчатые лимфоциты содержат интегрин α4β1, осуществляющий связь с клетками эндотелия. При этом клеточным лигандом для α4β1 является VCAM-1, экпрессирующийся именно в клетках стромы костного мозга и синусоидов печени и селезенки; видимо, поэтому для волосатоклеточного лейкоза характерны эти области поражения. Еще одним механизмом специфической инфильтрации селезенки может являться интегрин αvβ3, присутствующий на поверхности воринчатых лимфоцитов. Этот интегрин вызывает клеточную миграцию в области, богатые витронектином, которого особенно много в строме красной пульпы селезенки. Более того, в красной пульпе опухолевые лимфоциты не только взаимодействуют с эндотелиальными клетками, но и способны стимулировать образование ими псевдосинусоидов. Внеклеточным лигандом для α4β1 является фибронектин, этим объясняется появление характерной фиброзной ретикулиновой сети в инфильтрированных участках костного мозга. Ранние стадии реализации лимфоидными клетками «инстинкта дома» связаны с не-интегриновыми рецепторами семейства селектинов. L-селектин (наиболее важный на начальных этапах миграции лимфоцитов в лимфоузлы) утрачен «волосатыми» лимфоцитами, что, вероятно, является одной из причин отсутствия лимфоаденопатии в большинстве случаев заболевания.

Клиническая картина

Клинические симптомы заболевания при классической и вариантной форме волосатоклеточного лейкоза сходны, так как связаны с проявлениями спленомегалии и цитопении. Поэтому на ранних этапах симптомов может не быть, и болезнь обнаруживается при случайном исследовании крови или УЗИ брюшной полости, однако с течением времени возникают тяжесть в левом подреберье из-за спленомегалии, а также слабость, потливость и похудание как проявления интоксикации. В связи с нарастающей анемией могут наблюдаться тахикардия и одышка. Однако основную опасность для жизни пациента представляют разнообразные инфекционные осложнения, очень часто развивающиеся у больных волосатоклеточным лейкозом в связи с нейтропенией. Эти инфекции склонны к затяжному течению, абсцедированию и генерализации, поэтому при любом подозрении на воспалительно-инфекционный процесс жизненно необходимо назначать массивную антибактериальную терапию. Геморрагический синдром, несмотря на тромбоцитопению, возникает нечасто и обычно ограничен умеренными кожными проявлениями, тем не менее, не редкость возникновение межмышечных гематом с последующим инфицированием и формированием абсцессов (особенно часто в икроножных мышцах). Лимфоузлы обычно не увеличены, хотя в 20-30% случаев, особенно при вариантной форме болезни, встречается небольшое увеличение единичных висцеральных (чаще внутри- и забрюшинных, реже – внутригрудных) и изредка единичных периферических лимфоузлов. Селезенка в 90% случаев увеличена, размером от четко пальпируемого нижнего полюса в левом подреберье до гигантской спленомегалии, достигающей нижним полюсом малого таза. Размеры печени увеличены незначительно.

Поражение некроветворных органов встречается редко. В нашей практике встречалось специфическое поражение кожи, печени и легких, в литературе описаны редкие случаи специфического поражения костей, легких, нервной системы, мягких тканей и других органов. Поражение кожи может носить характер васкулита и быстро регрессировать на фоне специфической терапии лейкоза. Чаще выявляется неспецифическое поражение кожи в виде воспалительных гнойно-септических очагов, связанное с лейкопенией. В целом, специфическое поражение некроветворных органов не является плохим прогностическим фактором и успешно излечивается при проведении адекватной терапии лейкоза.

Несмотря на довольно четкие и несложные критерии диагностики волосатоклеточного лейкоза, к сожалению, больные нередко поступают к гематологу в крайне тяжелом состоянии, с глубокой цитопенией и инфекцией из-за потери времени на выяснение диагноза и, часто, неадекватной терапии кортикостероидами.

Лабораторная диагностика

В анализе периферической крови выявляется одно-, двух- или трехростковая цитопения, связанная с угнетением и вытеснением элементов нормального кроветворения лимфоидными клетками. Анемия в основном нормохромная нормоцитарная, но у пожилых больных может встречаться и сочетание с железо- или В12-дефицитной анемией, аутоиммунный гемолиз встречается крайне редко. Тромбоцитопения варьирует в широких пределах, изредка проявляясь кожным геморрагическим синдромом при снижении числа тромбоцитов менее 30×10⁹/л. При типичной форме волосатоклеточного лейкоза лейкоциты снижены, часто довольно значительно – менее 1,5 ×10⁹/л, но при вариантной форме лейкопении не наблюдается, может быть даже лейкоцитоз (обычно умеренный). Тем не менее, вне зависимости от числа лейкоцитов, обнаруживается характерная для этого лейкоза лейкоцитарная формула – лимфоцитоз от 50% до 95%, при этом часть лимфоцитов более крупного размера, с «разрыхленной», более нежной структурой хроматина ядра, и своеобразным фестончатым или ворсинчатым краем цитоплазмы. При типичной форме лейкоза также выявляется моноцитопения, однако она часто отсутствует при вариантной форме болезни или при сопутствующей микобактериальной инфекции (туберкулез).

Для уточнения диагноза волосатоклеточного лейкоза необходимо исследование костного мозга – миелограмма и трепанобиопсия. Для волосатоклеточного лейкоза характерно то, что аспират костного мозга получается с трудом, что связано с фиброзом костного мозга (существует даже специальный термин «сухой пунктат»). В миелограмме выявляется лимфоцитоз с наличием атипичных «ворсинчатых» лимфоцитов, количество бластов не увеличено, нормальные ростки гемопоэза сужены. В гистологическом препарате костного мозга на фоне уменьшения элементов нормального кроветворения (иногда до степени выраженной аплазии) выявляется диффузная инфильтрация неплотно расположенными зрелыми лимфоцитами с довольно крупной неровной цитоплазмой, фиброз, поля кровоизлияний – картина, позволяющая отграничить этот вид лейкоза от других лимфопролиферативных заболеваний.

Подтверждением диагноза волосатоклеточного лейкоза служат цитохимическая реакция на присутствие тартрат-устойчивой кислой фосфатазы (TRAP) и иммунофенотипирование лимфоцитов крови или костного мозга. При иммунофенотипировании выявляется κ- или λ-клон иммунологически зрелых В-лимфоцитов, несущих характерные для волосатоклеточного лейкоза маркеры CD103, CD25, CD11c, HC-2, FMC7, DBA.44. При этом обычно отсутствуют маркеры CD23, CD5, CD10, хотя иногда (чаще при вариантной форме) эти маркеры могут слабо экспрессироваться на части клеток, наряду с типичными маркерами волосатоклеточного лейкоза. Кроме того, для вариантной формы заболевания считается характерным более слабая степень экспрессии или отсутствие CD103 или CD25. Поскольку в крови популяция «волосатых лимфоцитов» может быть невелика, а аспират костного мозга нередко «сухой» и малоклеточный, особое значение для диагностики волосатоклеточного лейкоза приобретает иммуногистохимическое исследование трепанобиоптата. При этом выявляется сильная экспрессия В-клеточных маркеров CD20, CD79a и высокоспецифичных маркеров этого лейкоза CD103, CD25 и DBA.44, выявляемых более чем в 90% случаев. Цитохимическую реакцию на TRAP невозможно провести на фиксированном материале, однако можно провести иммуногистохимическое исследование трепанобиоптата с анти-TRAP-антителом 9С5.

Интересно, что волосатоклеточный лейкоз является еще одним заболеванием, наряду с лимфомой мантийной зоны, при котором выявлена гиперэкспрессия циклина D1. Но, в отличие от мантийной лимфомы, эта экспрессия при волосатоклеточном лейкозе не связана с транслокацией 11;14 (и, соответственно, нет перестройки bcl-1). Моноклональная секреция нехарактерна для волосатоклеточного лейкоза, однако в небольшом проценте случаев может выявляться клональный иммуноглобулин в сыворотке крови или моче. Чаще такая секреция носит следовой характер, крайне редко достигает измеряемых значений и не ухудшает течение и прогноз болезни.

При компьютерной томографии и ультразвуковом исследовании органов брюшной полости определяется спленомегалия разной степени, умеренное увеличение размеров печени, иногда – небольшая абдоминальная лимфаденопатия, в основном в воротах селезенки и близких областях. Томографическое исследование грудной клетки также может выявлять незначительное увеличение размера внутригрудных лимфоузлов, но гораздо чаще обнаруживаются неспецифические воспалительные изменения легочной ткани, возможен туберкулез.

Дифференциальный диагноз проводится с цитопениями и спленомегалиями при других заболеваниях, как гематологических (в первую очередь, лимфоцитома селезенки, лейкоз из больших гранулированных лимфоцитов, селезеночная форма лимфомы из клеток мантийной зоны), так и терапевтических – цирроз печени, перенесенная вирусная инфекция, ревматические болезни.

Лечение

Продолжительность жизни при естественном течении заболевания без лечения составляет около 5 лет, но в настоящее время при своевременном и адекватном лечении продолжительность жизни пациентов с волосатоклеточным лейкозом не короче общей продолжительность жизни в популяции.

Так как ранее (с 1960-х гг.) основным лечебным методом являлась спленэктомия, лечение проводилось лишь при показаниях, к которым относились симптомная цитопения и спленомегалия, инфекционные и аутоиммунные осложнения. Эффект спленэктомии наблюдался у 90% больных и не зависел от размеров селезенки, но у большинства больных был кратковременным, и рецидив цитопении наступал в течение 6-12 мес. после операции. В связи с этим к спленэктомии в настоящее время прибегают реже, особенно у пожилых больных с отягченным терапевтическим анамнезом. Общая 4-летняя выживаемость пациентов после спленэктомии составляла около 65%. Среди наших пациентов максимальная продолжительность ремиссии после спленэктомии составила 24 года, с последующим рецидивом, который в свою очередь был успешно лечен последовательно α-интерфероном и кладрибином (2-CdA).

Прорыв в лечении волосатоклеточного лейкоза с середины 1980-х годов связан с применением препаратов интерферона-a, позволивших добиться ремиссий в 75-90% случаев. Несмотря на то, что абсолютное большинство этих ремиссий были частичные и требовали почти постоянной поддерживающей терапии, 5-летняя выживаемость при лечении интерфероном-a выросла до 90%. Интерферон-a применяли чаще всего в дозе 3 млн. ед./сут. в течение 4-6 недель (в зависимости от степени цитопении) с переходом на поддерживающую дозу 3 млн. ед. 3 раза/нед. длительно, не менее года, а в большинстве случаев пожизненно. В настоящее время интерферон-a применяется лишь как первый, подготовительный этап терапии в течение 3-4 мес. перед проведением одного курса цитостатической терапии препаратами из группы пуриновых аналогов (2-дезоксикоформицин и 2-хлордезоксиаденозин). Изредка интерферон-a приходится быстро отменять из-за индивидуальной непереносимости или иммунокомплексных осложнений, самым частым из которых является индуративный миозит (чаще мышц голеней). Гипертермия и гриппоподобный синдром не являются признаками непереносимости, для их профилактики используется парацетамол или индаметацин и начало терапии по 1 млн.ед. интерферона-a с постепенным повышением дозы до 3 млн.ед × 3 р/нед. Такое ступенчатое начало терапии облегчает переносимость лечения, что важно у пожилых пациентов с множеством сопутствующих заболеваний.

С 1990-х гг. в результатах терапии зрелоклеточных лимфопролиферативных заболеваний и, в частности, волосатоклеточного лейкоза произошли революционные улучшения, связанные с внедрением в лечебную практику новых лекарственных препаратов из группы аналогов пуринов. В лечении волосатоклеточного лейкоза наибольшей активностью обладают 2 препарата: 2-дезоксикоформицин (2-DCF, пентостатин) и 2-хлордезоксиаденозин (2-CdA, кладрибин, леустатин, биодрибин, лейкладин, вера-кладрибин). Эти препараты являются структурными аналогами аденозина, их применение приводит к внутриклеточному накоплению трифосфатов аденозина и дезоксиаденозина, что через ряд промежуточных этапов ингибирует синтез ДНК и препятствует восстановлению ДНК. Ценным качеством препаратов этой группы является то, что они действуют как на делящиеся, так и на покоящиеся лимфоидные клетки, что и обуславливает их высокую эффективность при таком медленно пролиферирующем заболевании, как волосатоклеточный лейкоз.

Наиболее высока эффективность лечения при использовании 2-CdA, когда в результате применения одного 5-7 дневного курса удается получить ремиссии у 95% больных, при этом большинство ремиссий (до 80%) полные и длительные (3-15 лет, медиана 5 лет), и эффективность лечения не зависит от предшествующего лечения a-интерфероном, спленэктомии, рецидива или рефрактерности к другим видам терапии. Эффективность непрерывного внутривенного введения в течение 7 суток и 2-часовых внутривенных инфузий идентична, поэтому мы в последнее время применяем 2-часовые инфузии кладрибина в дозе 0,1 мг/кг/сут в течение 7 дней или 0,14 мг/кг/сут в течение 5 дней, что позволяет проводить лечение в амбулаторном режиме.

Препарат отлично переносится, не вызывая обычных побочных эффектов, таких, как тошнота, рвота и аллопеция. В используемых дозах кладрибин не обладает нефро- и гепатотоксичностью. Единственным побочным эффектом является миелосупрессия до степени агранулоцитоза, который может быть довольно длительным. Однако степень и длительность агранулоцитоза напрямую связана с уровнем нейтропении перед применением кладрибина, поэтому при успешном предварительном лечении интерфероном-a в стандартной дозе в течение 8-12 недель (для уменьшения гранулоцитопении и лимфоцитоза в крови) последующий недельный курс 2-CdA либо не вызывает агранулоцитоза, либо этот агранулоцитоз очень короток, протекает без инфекционных осложнений и заканчивается без назначения ростовых факторов. При амбулаторном ведении больных следует иметь в виду, что агранулоцитоз может быть отсроченным – в течение 1-2 недель после курса, в связи, с чем необходимо контролировать анализы крови 2 раза в неделю в течение этого времени. На фоне курса 2-CdA сразу происходит снижение числа лимфоцитов, затем примерно в течение 2-4 недель происходит прирост тромбоцитов, гемоглобина и лейкоцитов. Селезенка также сокращается в процессе лечения, и сокращение ее размеров продолжается в течение 1-2 мес. после завершения терапии.

После проведения одного курса лечения кладрибином пациент не нуждается в терапии, необходимо только наблюдение с контролем показателей крови и размеров селезенки ежеквартально, затем каждые 6 мес. О полной ремиссии свидетельствует уровень гемоглобина >120 г/л, тромбоцитов >100×10⁹, нейтрофилов >1,5×10⁹, отсутствие «ворсинчатых» лимфоцитов в крови и <5% этих клеток в костном мозге, нормальные размеры селезенки. Полноту ремиссии в костном мозге целесообразно оценивать не ранее полугода после окончания лечения. Небольшая остаточная спленомегалия может быть обусловлена фиброзом и не требует лечения. Улучшение перечисленных показателей более чем на 50% от исходного уровня соответствует частичной ремиссии. Обнаружение иммуногистохимических признаков минимальной остаточной болезни в костном мозге не является плохим прогностическим признаком и не коррелирует со сроком ремиссии.

Мы наблюдали за 15-летний период (с 1995 г. по 2010 г.) 42 пациента с волосатоклеточным лейкозом в возрасте старше 60 лет (от 60 до 83 лет, медиана 64 года), что составило около 20% от общего количества больных с этим лейкозом в клинике Гематологического Научного Центра Минздравсоцразвития России (Москва). Среди пациентов старшего возраста отмечалось преобладание мужчин (34 мужчины и 8 женщин, м:ж=4,25:1) с типичной формой заболевания (36 с типичной и 6 с вариантной формой лейкоза).

У 40% больных заболевание было диагностировано в период инфекционных осложнений (пневмония, туберкулез, бронхит, абсцесс, парапроктит, отит и др.). Несмотря на проведение интенсивной антибактериальной терапии, 3 пациента умерли от инфекционных осложнений до начала противоопухолевой терапии. У 6 больных была удалена увеличенная селезенка весом от 2,4 до 4 кг (медиана 3,5 кг). Спленэктомия привела к многолетней ремиссии у 3 пациентов, однако у 2 больных в дальнейшем развился рецидив болезни. У 38 больных мы применяли интерферон-α по 3 млн. ед. × 3 р/нед. подкожно или внутримышечно, а затем у 35 пациентов был применен кладрибин внутривенной длительной (3-4 часа) инфузией в дозе 0,1 мг/кг/сут. №7 или 0,14 мг/кг/сут. №5. При такой последовательности лечения только у 2 (5%) больных развился короткий агранулоцитоз (3 и 4 дня), протекавший без инфекционных осложнений. Ремиссия после применения кладрибина была достигнута у всех пациентов, в том числе у 9 больных с рецидивом заболевания после многолетнего применения интерферона-α в предыдущие годы. У 31 больного (89%) ремиссия сохранялась при сроках наблюдения от 1 года до 14 лет (медиана 7 лет). У 4 пациентов (11%) развился рецидив лейкоза в сроки от 2 до 7 лет после курса химиотерапии кладрибином, успешно леченный повторным последовательным применением интерферона-α и кладрибина у 2 больных.

В лечении волосатоклеточного лейкоза мы с равным эффектом применяли препараты кладрибина разных производителей – Леустатин (Ortho Bioteсh, США и Janssen Сilag, Бельгия-Швейцария), Биодрибин (Биотон, Польша), Лейкладин (Белмедпрепараты, Беларусь), Веро-кладрибин (Верофарм, Россия).

Наш опыт лечения волосатоклеточного лейкоза показывает, что возраст отнюдь не является фактором неблагоприятного прогноза при этой болезни. Так, в числе наших пациентов наблюдаются мужчина 90 лет во второй ремиссии и женщина 87 лет в первой ремиссии заболевания. Возраст этих пациентов на момент установления диагноза волосатоклеточного лейкоза составлял соответственно 71 год и 83 года, продолжительность первой ремиссии – 4 года в обоих случаях. После развития рецидива у первого пациента было успешно проведено повторное лечение интерфероном-α и кладрибином, с достижением второй ремиссии, длящейся более 9 лет, а всего с данным заболеванием пациент наблюдается уже 20 лет.

У второй пациентки первая ремиссия сохраняется спустя 4 года наблюдения. Интересно, что правильный диагноз у этой больной был установлен не сразу, и в течение 3 лет пациентка наблюдалась в различных гематологических учреждениях с диагнозом хронический лимфолейкоз. Цитостатической терапии не проводилось в связи с небольшим лейкоцитозом (<20×10⁹/л) и отсутствием лимфоаденопатии, однако беспокоили проявления анемии (гемоглобин <80 г/л), по поводу чего неоднократно получала гемотрансфузии, препараты железа. В связи с рецидивирующей анемией и нарастающей спленомегалией пациентке планировалось проведение химиотерапии хронического лимфолейкоза, однако до начала лечения больная была обследована в клинике Гематологического Научного Центра (Москва), где впервые обратили внимание на «ворсинчатую» морфологию лимфоцитов, выполнили иммунофенотипирование и цитохимическое исследование лимфоцитов. Исследования показали, что 52% лимфоцитов крови содержат тартрат-устойчивую кислую фосфатазу, а 70% лимфоцитов у этой больной представлены κаппа-клоном В-лимфоцитов с фенотипом CD5-, CD10-, CD23-, CD43-, CD19+, CD20++, CD22++, CD25+, CD103+, CD11c+, FMC7+, что соответствует диагнозу не хронического лимфолейкоза, а волосатоклеточного лейкоза и требует другой тактики лечения. Источником ошибочного первоначального диагноза в данном случае послужил умеренный лейкоцитоз, что увело диагностический поиск в сторону хронического лимфолейкоза, хотя отсутствие лимфаденопатии, спленомегалия и, главное, «ворсинчатая» морфология лимфоцитов должны были стать поводом к уточнению диагноза с помощью цитохимического и иммунофенотипического исследований вариантной формы волосатоклеточного лейкоза. Больной была проведена терапия интерфероном-α в течение 3 мес., приведшая к улучшению гемограммы – приросту гемоглобина, тромбоцитов, снижению лимфоцитоза, сокращению размеров селезенки, после чего был применен 1 пятидневный курс кладрибина. Вся терапия проводилась амбулаторно. При контрольных обследованиях в течение 4 лет после терапии сохраняется полная клиническая ремиссия волосатоклеточного лейкоза.

У пациентов с волосатоклеточным лейкозом старше 60 лет мы наблюдали редкие случаи сочетания волосатоклеточного лейкоза со вторым гематологическим заболеванием – по одному случаю сочетания волосатоклеточного лейкоза с хроническим лимфолейкозом и с гетерозиготной дельта/бета талассемией.

Как и при других лимфопролиферативных заболеваниях, у пациентов с волосатоклеточным лейкозом могут возникать солидные опухоли. Мы наблюдали возникновение вторых опухолей у 4 (9,5%) пациентов старшего возраста, позже их число увеличилось до 7 за счет заболевших волосатоклеточным лейкозом в более молодом возрасте, у которых вторая опухоль развилась в возрасте старше 60 лет. Вторую опухоль выявляли на 2-20 году (медиана 12 лет) заболевания волосатоклеточным лейкозом, независимо от вида предшествующего лечения. Среди опухолей диагностированы аденокарцинома сигмы – в 2 случаях, низкодифференцированный рак желудка, рак молочной железы, мочевого пузыря, легкого, простаты – по 1 случаю.

Прогноз

Продолжительность жизни при своевременно диагностированном и адекватно леченном волосатоклеточном лейкозе не отличается от общей в популяции. Без лечения заболевание в течение 5 лет заканчивается смертью больного из-за разнообразных осложнений, в первую очередь, инфекционных. В наших наблюдениях максимальная давность заболевания составляла 25 лет.

Из 42 наблюдавшихся нами пациентов пожилого возраста живы 34 (81%) больных. Умерли 8 (19%) больных, в их числе 5 больных – от инфекционных осложнений (3 в дебюте заболевания и 2 в рецидиве) и 3 пациента в ремиссии волосатоклеточного лейкоза – от других причин (инсульт, аденокарцинома).

Таким образом, волосатоклеточный лейкоз – в прошлом грозное, смертельное из-за осложнений заболевание – в последние годы стал одной из наиболее простых для лечения болезней. После обязательной 2-3–месячной терапии препаратами интерферона-α амбулаторное лечение кладрибином занимает 5 или 7 дней. Ремиссия с полным сохранением работоспособности больного сохраняется 5 лет и более. Отличающаяся от классической формы волосатоклеточного лейкоза вариантная форма (с лейкоцитозом), скорее всего, представлена неоднородной группой разнообразных лимфатических опухолей, имеющих один или несколько, но не полный набор признаков классической формы, что может быть причиной укорочения срока ремиссии после стандартной терапии интерфероном и кладрибином. В случае короткой (менее 3 лет) продолжительности ремиссии рекомендуется дополнительная поддерживающая терапия моноклональным антителом анти-CD20 (ритуксимаб, мабтера) в дозе 375 мг/м² раз в 3 мес. №4-8.

Волосатоклеточный лейкоз — диагностика, стадии, лечение

Волосатоклеточный лейкоз (ВКЛ) является редким В-клеточным заболеванием, впервые описан в 1958 г.

Заболевание составляет около 2% от всех лейкозов и около 8% от всех лимфопролиферативных новообразований.

Заболевают преимущественно взрослые, возрастная медиана примерно 50 лет, соотношение мужчины: женщины составляет 4,5:1.

Интерес к ВКЛ повысился в связи с применением интерферона альфа и пентостатина в 1980-е годы и кладрибина в 1990-е годы.

Клиническая симптоматика у пациентов может отсутствовать и заболевание диагностируется при исследовании общего анализа крови по различным причинам. Некоторые пациенты имеют симптомы, обусловленные лейкопенией, в частности, при наличии инфекций.

Наиболее частыми лабораторными находками являются цитопения, обычно с поражением двух или трех клеточных линий; моноцитопения выявляется постоянно. Количество лейкоцитов снижено (обычно ниже 5,0х10⁹/л и очень редко выше 10,0х10⁹/л), исключая ВКЛ-вариантный (ВКЛ-в), при котором количество лейкоцитов обычно выше и моноцитопения отсутствует. «Волосатые» клетки обычно присутствуют в мазке периферической крови, но их количество вариабельно. Спленомегалия является очень частой находкой.

Клинические и лабораторные признаки при ВКЛ:

Спленомегалия — 60-70%
Гепатомегалия — 40-50%
Увеличение абдоминальных лимфоузлов — 10%
Анемия: гемоглобин ниже 100 г/л — 70%
Тромбоцитопения — 80%
Уровень лейкоцитов ниже 5,0×10⁹/л — 65%
Гранулоцитопения: ниже 1,0×10⁹% — 75%
Моноцитопения: ниже 0,1×10⁹% — 90%
«Волосатые» клетки в мазке крови — 95%

Диагностические тесты при волосатоклеточном лейкозе

Обычное исследование мазка периферической крови позволяет обнаружить «волосатые» клетки, которые примерно в два раза крупнее нормальных лимфоцитов и имеют круглое, овальное или почкообразное ядро с глыбчатым хроматином. Аспирация костного мозга (КМ) результативна только примерно в 10% случаев. В мазке КМ могут присутствовать «волосатые» клетки, но верификация диагноза возможна только при проведении трепанобиопсии в связи с возможной «сухой пункцией».

В идеале столбик ткани в 2-3 см достаточен для приготовления мазка и гистологического исследования. Гистологическое исследование выявляет наличие очагов инфильтрации, диффузных интерстициальных или фокальных, при этом опухолевые клетки имеют светлоголубую цитоплазму.

Ретикулиновые волокна в строме КМ диффузно повышены в сочетании с «волосатоклеточными» инфильтратами, что обусловливает «сухую пункцию» при попытке получения аспирата костного мозга. Уточнение характера инфильтратов проводится с определением CD20, DBA.44 и с антителами, реагирующими с тартрат резистентной кислой фосфатазой (TRAP).

Экспрессия TRAP и CD72 (антигена, реагирующего с DBA.44) имеет 100% чувствительность при ВКЛ и является высокоспецифичной для этого заболевания; комбинация TRAP/DBA.44 положительна только в 3% случаев других лимфопролиферативных заболеваний. Моноклональные CD11c, CD25, CD123 антитела не определяются при использовании парафиновых срезов, но аннексин А1, который является наиболее специфичным маркером ВКЛ, при этом определяется.

Аннексин А1 не экспрессируется при любых других В-клеточных лимфопролиферативных новообразованиях. В связи с этой специфичностью аннексина А1, его определение не проводится для определения минимального вовлечения или при низком уровне резидуального ВКЛ после лечения, поскольку он экспрессируется миелоидными клетками и некоторыми Т-клетками.

Следует отметить, что при проведении иммуногистохимического исследования при диагностике ВКЛ в трепанате 50% клеток являются положительными при исследовании ядерного циклина D1. Цитологически и гистологически волосатоклеточный лейкоз необходимо дифференцировать в первую очередь с лимфомой клеток мантии. Опухолевые клетки экспрессируют иммуногистохимически определяемый антиген CD10 примерно в 20% случаев, что не ассоциируется с плохим прогнозом.

Содержимое трепаната при его хорошем качестве позволяет не только верифицировать диагноз, но также и прогнозировать ответ на терапию. При малом количестве «волосатых» клеток их определение при окраске гематоксилин-эозином затруднительно, поскольку стромальный ретикулин часто предваряет появление неопластических клеток.

Поэтому крайне необходимо иммуногистохимическое исследование на CD20. Свидетельством наличия минимальной остаточной болезни является наличие положительно реагирующих в виде кластеров или диффузно расположенных CD20 положительных лимфоцитов.

Определение TRAP цитохимическим методом является кардинальным тестом при диагностике ВКЛ, но способность моноклональных антител (mAbs) реагировать с TRAP может применяться при исследовании трепаната.

При наличии жидкого материала (периферическая кровь или аспират КМ) информативно использование проточной цитометрии. Положительны маркеры В-клеток такие как CD19, CD20, CD22. «Волосатые» клетки отрицательны по CD5 и CD23, экспрессируют поверхностный мембранный иммуноглобулин (SmIg) с каппа или лямбда цепями и положительны на FMC7.

Панель mAbs более специфична для «волосатых» клеток и может применяться для верификации диагноза. Панель ВКЛ для проточной цитометрии состоит из CD11c, CD25, CD103 и CD123. Если три из этих параметров положительны, этого достаточно для дифференциальной диагностики между ВКЛ и другими лимфопролиферативными новообразованиями.

В исключительных случаях диагноз ВКЛ выставляется при гистологическом исследовании селезенки после спленэктомии или пункционной биопсии селезенки. Гистология селезенки выявляет инфильтрацию красной пульпы с нарушением нормальной цитоархитектоники стромы и синусоидов в сочетании с выраженной атрофией белой пульпы.

Эти показатели уникальны и не встречаются при других лимфопролиферативных заболеваниях, при которых белая пульпа обычно гиперплазирована. Исключением является В-клеточная лимфома красной пульпы (предлагаемая форма в ВОЗ-классификации лимфом, 2008) и ВКЛ-в с пролимфоцитарной морфологией. Гистологическое исследование селезенки позволяет верифицировать диагноз в затруднительных случаях, однако спленэктомия с диагностической целью показана в единичных случаях.

Диагностические тесты при волосатоклеточном лейкозе:

• Исследование мазка периферической крови,
• Трепанобиопсия КМ с окраской гематоксилин-эозином и окраской на ретикулин плюс иммунохимическое исследование: CD20, DBA.44, TRAP и дополнительная панель для исключения других лимфопролиферативных заболеваний из малых лимфоцитов,
• Проточная цитометрия периферической крови или взвеси клеток КМ с панелью моноклональных антител:
• Панель В-клеток: CD19, CD20, CD22, SmIg,
• Панель клеток ВКЛ: CD11c, CD25, CD103, CD123,
• Скрининг на наличие мутации гена BRAF V600E.

Секвентирование экзома «волосатых» клеток, проводимое параллельно с нормальными клетками, показало наличие мутации гена BRAF V600E во всех случаях ВКЛ. В будущем эти находки могут играть большую роль в диагностике, мониторингу и лечении ВКЛ, поэтому требуется скрининг на его наличие у всех вновь диагностированных пациентов.

Стадии и прогностические признаки волосатоклеточного лейкоза

Не существует общепринятой системы для стадирования ВКЛ. Заболевание поражает в основном костнsq мозг и селезенку и медленно прогрессирует. Большинство прогностических признаков относится к состоянию пораженных органов. Максимальная степень лейкопении развивается при выраженной инфильтрации КМ и увеличенной селезенке.

Анемия (гемоглобин 9/л) и тромбоцитопения (9/л) в любом сочетании ассоциированы с относительно плохим прогнозом. По крайней мере, 9% пациентов имеют абдоминальную лимфоаденопатию, что повышает возможность рецидива, поскольку она ассоциирована с плохим ответом на терапию и с укорочением общей выживаемости (ОВ). Компьютерная томография (КТ) может давать некоторую прогностическую информацию. Если выявляется лимфоаденопатия, повторное исследование должно включать КТ.

Учет прогностических факторов включает ответ на терапию аналогами пуриновых нуклеозидов. Выход только в частичную ремиссию (ЧР) прогностически хуже, чем выход в полную ремиссию (ПР). Показано, что у пациентов, вышедших в ПР, бессобытийная выживаемость (БВ) составила в среднем около 20 лет; при выходе в ЧР — 4 года. При мультивариантном анализе ответ на терапию достоверно ассоциировался с улучшением БВ, поэтому достижение ПР является основным условием в лечении ВКЛ.

Выполнение спленэктомии, приводящее к улучшению гематологических показателей, является вариантом терапии и в некоторых случаях является обязательной частью терапии.

Лечение

Большинство пациентов получает терапию, направленную на коррекцию цитопении и проблем, связанных с анемией, инфекцией и кровотечениями. Если пациенты не имеют клинической симптоматики и цитопения минимальная, показана тактика «наблюдай и жди».

Надо учитывать, что риск оппортунистических инфекций у пациентов с моноцитопенией и нейтропенией очень высокий, поэтому эти пациенты могут нуждаться в терапии на ранних стадиях заболевания. Основными показаниями для терапии являются: клинические проявления цитопении или спленомегалия с болевым синдромом.

Режимы терапии пациентов с волосатоклеточным лейкозом

Пентостатин (2-деоксиформицин,2-DCF), продукты крови необходимо облучать в дозе 25 Грей.
4 мг/м каждые 2 недели до достижения максимального эффекта, дополнительно одно или два введения. Измерение клиренса креатинина до начала лечения — при наличии клиренса креатинина

Кладрибин (2-хлородеоксиаденозин, 2-CDA (продукты крови облучать в дозе 25 Грей):

0,1 мг/кг/день в виде постоянной внутривенной инфузии на протяжении 7 дней и повторно через 6 мес. при отсутствии достижения ПР, или

0,14 мг/кг/день в виде внутривенной 2-часовой инфузии на протяжении 5 дней и повторно через 6 мес. при отсутствии полной ремиссии, или

0,14 мг/кг/день в виде внутривенной инфузии еженедельно на протяжении 6 последовательных недель и повторно через 6 мес. при отсутствии ПР, или

0,14 мг/кг/день в виде подкожной болюсной инъекции на протяжении 5 дней и повторно через 6 мес. при отсутствии ПР, или

0,14 мг/кг/день в виде подкожной болюсной инъекции еженедельно на протяжении 5 недель и повторно через 6 мес. при отсутствии ПР.

Ритуксимаб (всего 6-8 введений):

375 мг/м в виде внутривенной инфузии еженедельно применять совместно или последовательно с любым аналогом пуриновых нуклеозидов у пациентов, не достигших полной ремиссии при применении только пентостатина или кладрибина.

Интерферон альфа:

3 млн ед/день до достижения максимального ответа и продолжить введение в той же дозе трижды в неделю. У пациентов с выраженной цитопенией начинать терапию с введения препарата в той же дозе трижды в неделю.

Спленэктомия

Показана при очень больших размерах селезенки (нижний полюс >10 см ниже левой реберной дуги) при умеренном вовлечении в процесс КМ.

Поскольку введение кладрибина подкожно по эффекту сравнимо с другими вариантами введения, его можно рекомендовать в качестве режима первой линии терапии. Если после лечения достигнута только ЧР, целесообразно провести второй курс терапии.

При введении кладрибина рекомендуется минимизировать введение других препаратов во избежание аллергических реакций типа кожного зуда. Поскольку лечение должно быть комплексным, для профилактики пневмоцистной пневмонии и предупреждения реактивации герпес-инфекции необходимо применение ко-тримоксазола и ацикловира соответственно.

Если необходимо, нужно провести лечение имеющейся инфекции до начала лечения аналогами пуриновых нуклеозидов. Пациентам, получающим пентостатин или кладрибин, необходимо проводить трансфузии компонентов крови, облученных в дозе 25 Грей во избежание реакции трансплантат против хозяина (РТПХ).

Терапия аналогами пуриновых нуклеозидов как терапия первой линии

Краеугольным камнем в терапии ВКЛ является применение двух аналогов пуриновых нуклеозидов — пентостатина и кладрибина. Оба препарата вызывают ПР у большинства пациентов (более 80%), которая является продолжительной в большинстве случаев; средняя продолжительность БВ превышает 10 лет.

Рандомизированных исследований по эффекту пентостатина в сравнении с кладрибином не проводилось. При длительном наблюдении не отмечено разницы в результатах при лечении обоими препаратами; БВ составила около 16 лет.

После того, как диагноз ВКЛ верифицирован и установлено, что необходимо проведение терапии, начинают лечение одним из аналогов пуриновых нуклеозидов. Применяются различные режимы терапии с целью достижения ПР при минимальной токсичности. Средняя БВ значительно выше при достижении полной ремиссии чем при достижении ЧР.

Из этих соображений, терапия одним из этих препаратов должна продолжаться во время ремиссии. Добавление 6-8 доз ритуксимаба совместно с терапией аналогами пуриновых нуклеозидов или после терапии ими может помочь пациентам в связи с сокращением количества курсов пентостатина или проведением второго курса кладрибина.

Пентостатин применяется в полной дозе при нормальном клиренсе креатинина (выше 60 мл/мин) и в половинной дозе при его клиренсе между 40 и 60 мл/мин Антиэметики должны назначаться при каждом введении препаратов; профилактика котримоксазолом проводится у пациентов с лимфопенией (менее 1,0х10⁹/л) на протяжении 6 месяцев. Во избежание поражения почек проводится гидратация путем введения 1,5 литра солевых растворов внутривенно при каждом введении препарата.

Кладрибин применяется различными путями включая постоянные внутривенные инфузии на протяжении 7 дней, внутривенные инфузии в течение 2 часов на протяжении 5 дней или ежедневные подкожные инъекции на протяжении 5 дней, а также еженедельные подкожные инъекции на протяжении 5-6 недель.

Не получено разницы при применении различных схем лечения, однако есть преимущество при применении кладрибина в виде постоянных внутривенных введений. Результаты подкожного или внутривенного болюсного введения кладрибина сходны с таковыми при его постоянном внутривенном введении.

Оценка ответа на применение аналогов пуриновых нуклеозидов

Оценка ответа является важнейшим моментом результата лечения. При этом должна быть нормализация показателей гемограммы, за исключением лимфопении, сохраняющейся после терапии; после чего проводится биопсия КМ. ПР считается отсутствие «волосатых» клеток в мазке периферической крови и костном мозге при резорбции спленомегалии и цитопении.

В ПР при иммуногистохимии отсутствуют кластеры (более 3 клеток CD20 положительных или DBA.44 положительных клеток). ЧР считается нормализация цитопении и уменьшение минимум на 50% органомегалии и/или наличие более 5% циркулирующих волосатых клеток.

После применения кладрибина оценка ответа проводится спустя минимум 4 мес. по окончании терапии. Если достигнута ЧР, с достоверными остаточными данными ВКЛ, может быть проведен второй курс терапии кладрибином, обычно спустя 6 мес после окончания терапии. Ко второму курсу кладрибина можно добавить ритуксимаб.

При применении пентостатина после 8-9 курсов терапии при нормализации показателей периферической крови показано выполнение биопсии КМ (хотя лимфо-пения сохраняется). Если достигнута ЧР, рекомендуется провести дополнительно одну или две инъекции пентостатина.

Лечение рецидива волосатоклеточного лейкоза

Большинство пациентов в рецидиве достигают повторной ремиссии при повторном введении кладрибина или пентостатина. Выбор препарата при рецидиве зависит от длительности первой ремиссии: при короткой, 2 лет, повторяют лечение тем же препаратом.

Долговременное наблюдение показывает, что ПР имеет одинаковую продолжительность при применении терапии первой, второй или третьей линии. Конечно, процент пациентов в полной ремиссии уменьшается с каждым циклом терапии. Комбинация пентостатина или кладрибина в сочетании с ритуксимабом рекомендуется пациентам при рецидиве.

Данные по неответившим или рефрактерным к проводимой терапии пациентам показывают снижение перекрестной резистентности между пентостатином и кладрибином. Оба препарата хорошо переносятся при длительном лечении у пациентов с лимфоцитопенией.

Минимальная остаточная болезнь

Несмотря на достигнутый клинический эффект при применении кладрибина или пентостатина, необходимо определить наличие минимальной остаточной болезни (МОБ). Выявлено два подтипа МОБ, которые коррелируют с риском рецидива спустя 55 месяцев после лечения.

В группе пациентов, получавших ритуксимаб в комбинации с аналогами пуриновых нуклеозидов, МОБ не определялась методом молекулярного исследования или проточной цитометрии более чем у 90% пациентов. С другой стороны выявлено, что МОБ присутствует у длительно живущих пациентов без признаков прогрессирования заболевания.

Роль интерферона альфа

В связи с отличными результатами, полученными при применении аналогов пуриновых нуклеозидов, интерферон альфа реже применяется при лечении ВКЛ. Роль интерферона альфа лимитирована сегодня применением у пациентов с выраженной панцитопенией и у пациентов, у которых необходимо возможно быстрое восстановление количества клеток крови.

Режим введения в дозе 3 млн ед. трижды в неделю вызывает ступенчатое улучшение гемограммы и обеспечивает условия для последовательного применения аналогов пуриновых нуклеозидов.

Имеются данные, что улучшение функции КМ до применения пентостатина улучшает долговременный эффект терапии и снижает количество инъекций, вызывающих ремиссию. Поддерживающая терапия этим препаратом не рекомендуется в связи с ограниченным эффектом и частотой побочных эффектов, ухудшающих качество жизни.

Роль ростовых факторов

Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) может также применяться для лечения тяжелой нейтропении (менее 0,5х10⁹/л) до, во время или после применения пентостатина или кладрибина, хотя применение Г-КСФ в обычной практике не рекомендуется. Хотя Г-КСФ сокращает количество дней нейтропении, он не сокращает количество фебрильных дней или длительность применения антибиотиков.

Роль спленэктомии

Показания для спленэктомии изменились с внедрением в терапию аналогов пуриновых нуклеозидов. Принципиальным показанием для спленэктомии является выраженная спленомегалия (нижний полюс селезенки >10 см ниже левой реберной дуги) при наличии незначительной инфильтрации КМ.

Надо помнить, что некоторые пациенты (максимально 2% всех случаев и 15% спленэктомированных в связи с наличием большой селезенки) могут находиться в состоянии клинической ремиссии с нормальной гемограммой в течение 15-25 лет. У части пациентов костный мозг вовлекается в процесс минимально и циркулирующие «волосатые» клетки могут случайно определяться в мазке периферической крови.

Не ясно, насколько спленэктомия, вызывая уменьшение опухолевой массы, улучшает долговременные результаты. Поэтому рекомендуется спустя 6 мес. после спленэктомии решить вопрос о проведении дальнейшей терапии. Медленное нарастание количества циркулирующих «волосатых» клеток свидетельствует о прогрессировании заболевания.

Если гемограмма нормализовалась и нет клинической симптоматики, вопрос о проведении терапии решается индивидуально, причем у этих пациентов необходимо проведение профилактики инфекций.

Лечение рефрактерного заболевания

Другим условием применения ритуксимаба в лечении ВКЛ является лечение пациентов, у которых заболевание рефрактерно к терапии пентостатином или кладрибином. Режимом с получением наилучшего эффекта является применение ритуксимаба в дозе 375 мг/м еженедельно на протяжении 8 недель.

В настоящее время недостаточно данных для решения вопроса об эффективности комбинации ритуксимаба с аналогами пуриновых нуклеозидов у неответивших пациентов. Изучается применение иммунотоксина, направленного против CD25 и CD22. Проводится изучение и других препаратов, которые могут быть внедрены в лечение пациентов ВКЛ.

Терапия волосатоклеточного лейкоза у беременных

Поскольку ВКЛ заболевают чаще мужчины чем женщины и заболевание развивается в пожилом возрасте, наличие ВКЛ у беременных женщин бывает крайне редко. При отсутствии симптомов следует воздержаться от проведения терапии. Если терапию необходимо проводить, в качестве терапии первой линии следует применять интерферон альфа.

Волосатоклеточный лейкоз вариантный (ВКЛ-в)

Это редкое В-лимфопролиферативное заболевание в принципе не относится к волосатоклеточному лейкозу и согласно классификации лимфом (ВОЗ, 2008) выделено в отдельную нозологическую форму. Идет дискуссия о дифференциальной диагностике этого заболевания и ВКЛ. В частности, необходимо дифференцированно подходить к стандартной терапии ВКЛ, поскольку ВКЛ-в резистентен к терапии интерфероном альфа и очень редко наступает ремиссия при терапии кладрибином и пентостатином.

По классификации ВОЗ (2008) гематопоэтических опухолей заболевание рассматривается как неклассифицируемая селезеночная В-клеточная лимфома/лейкоз (вариант селезеночной диффузной В-клеточной лимфомы красной пульпы селезенки).

ВКЛ-в отличается от ВКЛ отсутствием моноцитопении и повышенным уровнем лейкоцитов периферической крови до 40,0-60,0х10⁹/л. Клетки в большинстве случаев ВКЛ-в «волосатые» и крупнее нежели при волосатоклеточный лейкоз^{, но имеют круглое ядро с наличием вакуолей, которое напоминает В-клетки при пролимфоцитарном лейкозе (В-ПЛЛ); в некоторых случаях наблюдается их полиморфизм.}

В противоположность В-ПЛЛ и лимфоме селезенки с «волосатыми» лимфоцитами, гистологические данные со стороны КМ и селезенки сходные с таковыми при ВКЛ. Аспират КМ можно получить почти во всех случаях, поскольку наличие ретикулиновых волокон в КМ снижено.

Иммунофенотипирование В-клеток при ВКЛ-в отличается от клеток при ВКЛ: клетки экспрессируют CD25 и HC2, но не экспрессируют CD103 и очень редко бывают положительны по CD11c.

Адекватная терапия данного заболевания не разработана. Хорошая ПР достигается после спленэктомии. Очень редко достигается ПР после четырех курсов кладрибина; есть сообщения о полной ремиссии при лечении ритуксимабом. Поэтому в случае отсутствия эффекта при терапии аналогами пуриновых нуклеозидов возможным вариантом терапии является применение ритуксимаба.

Рекомендации по ведению пациентов с ВКЛ:

• исследование морфологии клеток периферической крови и костного мозга обязательно для установления диагноза ВКЛ,
• необходимо проведение проточной цитометрии при наличии жидкого материала на наличие CD25, CD 11c, CD103, CD123 при подозрении на ВКЛ,

• иммуногистохимия трепаната КМ должно включать определение CD20, CD72(DBA.44)
CD20 является наиболее гистохимически значимым критерием для уточнения ремиссионного статуса после проведения терапии,
• желательно проводит скрининг для определения мутации ВТШ7 V600E,

• пациенты при отсутствии клинических проявлений могут не требовать проведения терапии после установления диагноза, но нуждаются в активном мониторинге,
• пациенты с цитопенией при наличии клиники или спленомегалии с болевым синдромом нуждаются в терапии,

• аналоги пуриновых нуклеозидов (пентостатин и кладрибин) являются наиболее приемлемыми препаратами терапии первой линии. Не выявлено разницы по эффекту при применения любого из этих препаратов,
• подкожное введение кладрибина более приемлемо в связи с более низкой стоимостью,
пациентам, которые получают кладрибин или пентостатин, показаны трансфузии компонентов крови, облученных в дозе 25 Грей в течение всей жизни для минимизации риска ассоциированной с трансфузиями РТПХ,

• пациенты, которые получают пентостатин или кладрибин, должны получать ацикловир или котримоксазол для профилактики герпетической инфекции и пневмоцистной пневмонии при уровне лимфоцитов ниже 1,0х10⁹/л,
• пациенты, которые получают пентостатин или кладрибин и получают профилактику герпетической инфекции или пневмонии, должны получать длительную профилактику ацикловиром или котримоксазолом в связи со снижением уровня CD4+ ниже 0,2х10⁹/л,

• ответ на терапию аналогами пуриновых нуклеозидов следует оценивать при нормализации гемограммы исследованием КМ обычно 4-6 мес. спустя после терапии кладрибином или после 8-9 курсов пентостатина,
• при наличии МОБ необходимо проводить дальнейшую терапию аналогами пуриновых нуклеозидов,

• пациенты с рецидивом после терапии аналогами пуриновых нуклеозидов должны повторно лечиться или тем же самым препаратом или альтернативным аналогом пуриновых нуклеозидов в зависимости от длительности ремиссии. В таких случаях рекомендовано применение ритуксимаба,
применение ростовых факторов в обычной практике не рекомендуется,
• спленэктомия показана у пациентов при наличии болевого синдрома при минимальном вовлечении в процесс костного мозга,

• в отношении лечения ВКЛ-в в настоящее время рекомендации отсутствуют, однако спленэктомия эффективна для достижения ПР у части пациентов с ВКЛ-в,
• терапия аналогами пуриновых нуклеозидов в сочетании с ритуксимабом эффективна у части пациентов с ВКЛ-в.

Е.В. Зуховицкая, А.Т. Фиясь

Опубликовал Константин Моканов

Волосатые клеточный лейкоз — Hairy cell leukemia

Волосатая клеточный лейкоз является необычным гематологических злокачественности характеризуется накоплением аномальных лимфоцитов . Это, как правило , классифицируются как подтип хронического лимфолейкоза (ХЛЛ). Волосатые клеточный лейкоз составляет примерно 2% всех лейкозов , с менее чем 2000 новых случаев ежегодно диагностируется в Северной Америке и Западной Европе вместе взятых.

Волосатые клеточный лейкоз был первоначально описан как гистиоцитарной лейкемией, злокачественной ретикулез, или лимфоидной миелофиброза в публикациях , начиная с 1920 — х годов. Болезнь была официально названа лейкозным ретикулоэндотелиозом и его характеристика значительно продвинулась по Берту Bouroncle и его коллегами из штата Огайо Университетского колледжа медицины в 1958 г. Его общего название, которое было придумано в 1966 году, происходит от «волосатого» внешнего вида злокачественного B клетки под микроскопом.

Признаки и симптомы

В волосистой клеточной лейкемии, в «волосатых» клеток (злокачественные В — лимфоциты) накапливаются в костном мозге, препятствуя производству нормальных белых кровяных клеток , красных кровяных клеток и тромбоцитов . Следовательно, пациенты могут развить инфекции , связанные с низкими лейкоцитами в крови , анемию и усталость из — за отсутствие красных кровяных клеток, или легкого кровотечения из — за низкое количество тромбоцитов . Лейкозных клеток может собрать в селезенке и вызывают его набухание; это может иметь побочный эффект сделать человека чувствовать себя полной , даже если он или она не ела.

Волосатые клеточный лейкоз обычно диагностируется после рутинной анализ крови показывает неожиданно низкие количества одного или нескольких типов нормальных клеток крови, или после необъяснимых синяков или рецидивирующие инфекции в противном случае, по-видимому здорового пациента.

Функция тромбоцитов может быть несколько нарушена у пациентов HCL, хотя это не оказывает какой-либо существенный практический эффект. Это может привести к нескольким более мягким, чем ушибам бы в противном случае можно ожидать для данного количества тромбоцитов или умеренно увеличения времени кровотечения для незначительного разреза. Это, вероятно, является результатом производства слегка ненормальные тромбоциты в перенапряженных ткани костного мозга.

Пациенты с высоким бременем опухоли, возможно, также несколько снижается уровень холестерина в крови, особенно у пациентов с увеличенной селезенки. Уровень холестерина в крови вернуться к более нормальным значениям с успешным лечением HCL.

причина

Как и многие другие виды рака, причиной волосатые лейкоза неизвестна. Воздействие табачного дыма, ионизирующего излучения , или промышленных химических веществ (с возможным исключением дизельного топлива ) не появляется , чтобы увеличить риск развития HCL. Сельское хозяйство и садоводство коррелирует с повышенным риском развития HCL в некоторых исследованиях , которые не обязательно означают причинно — следственная связь.

Недавние исследования выявили соматический BRAF V600E мутацию у всех больных с классической формой волосистой клеточной лейкемии, таким образом, секвенировали, но ни в коих пациентах с формой варианты.

США Институт медицины (МОМ) видит корреляцию , которая позволяет связь между воздействием гербицидов и последующего развития хронических лейкозов В-клеточных лимфом и в целом. В докладе МОМ подчеркивается , что ни животных , ни человека исследования указывают на связь гербицидов с HCL специально. Тем не менее, МЫЙ экстраполировать данные от хронического лимфолейкоза и неходжкинской лимфомы к выводу , что HCL и другие редкие опухоли В-клетки могут разделить этот фактор риска. В результате доклада МОМ, США Департамент по делам ветеранов считает HCL болезнь предположительно является неспособность услуг , связанных с (см Agent Orange ).

Человеческий Т-лимфотропный вирус 2 (HTLV-2) был выделен в небольшом количестве пациентов с вариантной формой HCL. В 1980 году был идентифицирован HTLV-2 у пациента с заболеванием Т-клеточных лимфопролиферативных; этот пациент позже реснитчатого клеточный лейкоз (заболевание В — клеток), но HTLV-2 не был обнаружен в волосистой клеточных клонов. Там нет никаких доказательств того, что HTLV-II вызывает какое — либо гематологические злокачественные новообразования, в том числе HCL.

патофизиология

Панцитопения в HCL обусловлено прежде всего отказом мозга и спленомегалии . Отказ костного мозга вызван накоплением волосатых клеток и ретикулин фиброза в костном мозге, а также вредного воздействия дизрегуляции продукции цитокинов. Спленомегалия снижает показатели крови через секвестрацию, маргинализацию, и разрушение здоровых клеток крови внутри селезенки.

Волосатые клетки почти зрелых В — клетки , которые активируются клоновых клетки с признаками дифференциации генов VH. Они могут быть связаны с предварительно плазменной маргинальной зоны В — клетки или клетки памяти .

Цитокина производства нарушается в HCL. Волосатые клетки производят и процветают на ФНО-альфа . Этот цитокин также подавляет нормальное производство здоровых клеток крови в костном мозге.

В отличие от здоровых В — клеток, волосатых клетки экспрессируют и секретируют иммунной системы белок под названием интерлейкин-2 рецептор (IL-2R). В HCL-V, только часть этого рецептора выражается. В результате, статус заболевания можно контролировать путем измерения изменений в размере IL-2R в сыворотке крови. Уровень возрастает по мере волосатых клетки пролиферируют, и уменьшается , когда они погибают. Хотя необыкновенно используется в Северной Америке и Северной Европе, этот тест лучше коррелирует с состоянием заболевания и предсказывает рецидив более точно , чем любой другой тест.

Волосатые клетки реагируют на нормальное производство некоторых цитокинов Т — клеток с повышенным ростом. Лечение с помощью интерферона-альфа подавляет выработку этого цитокина про-рост от Т — клеток. Низкий уровень Т — клеток, которые обычно наблюдается после обработки кладрибин или пентостатин , и , как следствие , снижению этих цитокинов, также связано с пониженным содержанием волосатых клеток.

В июне 2011 года E Tiacci и др обнаружили , что 100% проб лейкемии волосатые клеток , проанализированных имели онкогенного BRAF мутации V600E, и предположил , что это мутация драйвера для этого заболевания. До этого момента, лишь несколько геномные дисбалансы не были найдены в волосатых клеток, такие как трисомия 5 было найдено. Экспрессия генов также дизрегуляции в сложной и определенной схеме. Клетки под экспресс 3p24, 3p21, 3q13.3-Q22, 4p16, 11q23, 14q22-q24, 15q21-q22, 15q24-q25 и 17q22-q24 и гиперэкспрессией 13q31 и Xq13.3-Q21. Он до сих пор не было показано , что любое из этих изменений имеют какое — либо практическое значение для пациента.

диагностика

Диагноз HCL может быть предложен аномальными результатами на полном анализе крови (CBC), но дополнительное тестирование необходимо , чтобы подтвердить диагноз. Общий анализ крови обычно показывает низкие показатели для белых кровяных клеток, красных кровяных клеток и тромбоцитов у пациентов HCL. Однако, если большое количество волосатых клеток в потоке крови, а затем нормальные или даже отсчеты высоких лимфоцитов могут быть найдены.

На физическом экзамене, 80-90% пациентов имеют увеличенную селезенку , которая может быть массивным. Это менее вероятно , среди пациентов , которым поставлен диагноз на ранней стадии. Периферическая лимфаденопатия (увеличение лимфатических узлов) редко (менее 5% пациентов), но в животе лимфаденопатии является относительно частая находка на компьютерной томографии (КТ).

Волосатые лейкемии клеток: аномальные В-клетки выглядят «волосатые» под микроскопом из радиальных выступов от их поверхности.

Наиболее важная лаборатория находка является наличием волосатых клеток в крови. Волосатые клетки ненормальные белые кровяные клетки с волосовидными выступами цитоплазмы ; их можно увидеть, изучив мазок крови или биопсии костного мозга образца. Исследование мазок крови осуществляется путем окрашивания клеток крови с красителем Райта и смотрит на них под микроскопом . Волосатые клетки видны в этом тесте около 85% случаев.

Большинство пациентов требуют биопсию костного мозга для окончательного диагноза. Биопсии костного мозга используется как для подтверждения наличия HCL , а также отсутствие каких — либо дополнительных заболеваний, таких как селезеночной лимфомы маргинальной зоны или В-клеточной лейкемии пролимфоцитарной . Диагноз может быть подтвержден путем просмотра клетки с помощью специального красителя , известного как TRAP ( тартратрезистентная кислой фосфатазы ). Совсем недавно, тестирование DB44 обеспечивает более точные результаты.

Также возможно , чтобы окончательно диагностировать волосатые клеточный лейкоз через проточной цитометрии на крови или костного мозга. Волосатые клетки больше , чем обычно , и положительным для CD19 , CD20 , CD22 , CD11c , CD25 , CD103 и FMC7 . ( CD103 , CD22 , и CD11c сильно выраженно.)

Волосатые клеточный лейкоз-вариант (HCL-V), который разделяет некоторые характеристики с В — клеточной лейкемии пролимфоцитарной (B-PLL), не показывает CD25 (также называемый рецептор интерлейкина-2, альфа). Поскольку это относительно новая и дорогая технология, ее принятие врачами не является равномерным, несмотря на преимущества комфорта, простоты и безопасности для пациента по сравнению с биопсией костного мозга. Наличие дополнительных лимфопролиферативных заболеваний легко проверяется в ходе испытания проточной цитометрии, где они характерно показывают различные результаты.

Дифференциальные диагнозы включают в себя: несколько видов анемии , в том числе myelophthisis и апластической анемии , и большинство видов новообразований крови, в том числе гипоплазии миелодиспластического синдрома , атипичный хронического лимфолейкоза, В-клеточной лейкемии пролимфоцитарной , или идиопатический миелофиброза .

классификация

Когда не уточнено «классическая» форма часто подразумевается. Тем не менее, два варианта были описаны: Волосатые клеточный лейкоз-вариант и японский вариант. Неяпонцев вариант более трудно поддается лечению, чем любой из «классического» HCL или японском варианте HCL.

Волосатые клеточный лейкоз-вариант

Волосатые клеточный лейкоз-вариант, или HCL-V, как правило, описываются как пролимфоцитарные варианты волосистой клеточной лейкемии. Это был первый формально описан в 1980 году бумаги из Университета Кембриджа лаборатории Hayhoe. Около 10% людей с HCL иметь этот вариант форму заболевания, что составляет около 60-75 новых случаев HCL-V каждого года в США В то время как классический HCL в первую очередь влияет на мужчина, HCL-V более равномерно распределен между мужчинами и женщинами. Несмотря на то, что эта болезнь может появиться в любом возрасте, средний возраст на момент постановки диагноза составляет более 70.

По аналогии с В-клеточная лейкемия пролимфоцитарной ( «В-ФАПЧ») в хронической лимфоцитарной лейкемии , HCL-V является более агрессивным заболеванием. Исторически сложилось так , что было рассмотрено менее вероятно, будет успешно вылечены , чем классический HCL, и ремиссия, как правило, короче.

Тем не менее, введение комбинированной терапии с одновременным ритуксимаба и кладрибином терапии показал отличные результаты в начале наблюдения. По состоянию на 2016 год, эта терапия считается первой линией выбора для лечения многих людей с HCL-V.

Многие старые подходы к лечению, такие как интерферон — альфа , комбинированной химиотерапии «Чоп», а также общие алкилирующих агентов , таких как циклофосфамид показали очень мало пользы. Pentostatin и кладрибин вводят в виде монотерапии (без одновременного ритуксимаба) обеспечивают некоторую пользу для многих людей с HCL-V, но , как правило , вызывают более короткие периоды ремиссии и более низкий уровень ответа , чем когда они используются в классическом HCL. Более половины людей , частично ответить на спленэктомию.

С точки зрения развития В-клеток, в пролимфоцитов менее развиты , чем лимфоциты или плазматические клетки , но еще более зрелыми , чем их лимфобластный прекурсоров.

HCL-V отличается от классического HCL главным образом в следующих аспектах:

Более высокие белые клетки крови подсчитывает, иногда превышающие 100000 клеток на микролитр;
Более агрессивный курс болезни требует более частого обращения;
Волосатые клетки с необычно большим ядрышком для их размера;
Производство небольшого избытка фибронектина , полученного с помощью классических волосатых клеток; препятствовать биопсии костного мозга; а также
Низкий или отсутствие клеточной поверхности выражение CD25 (также называемый интерлейкин-2 [ИЛ-2] рецептора альфа — цепь, или р55).

Низкие уровни CD25, часть рецептора для ключевого иммунорегуляторного гормона, могут объяснить, почему HCL-V случаи, как правило, гораздо более устойчивы к лечению с помощью гормонов иммунной системы.

HCL-V, который обычно имеет высокую долю волосатых клеток без функционального р53 гена — супрессора опухоли , несколько более вероятно , превратить в более высокой степени злокачественности. Типичная скорость превращения 5% -6% были постулированы в Великобритании, похожи на преобразование Рихтера скорость для SLVL и ХЛЛ. Среди пациентов HCL-V, наиболее агрессивные случаи , как правило , имеют наименьшее количество генов р53 активности. Волосатые клетки без гена р53 , как правило, в течение долгого времени, чтобы вытеснить менее агрессивную р53 (+) волосатые клетки.

Существует несколько свидетельств того, что перегруппировка гена иммуноглобулина Vh5-34, который находится приблизительно в 40% пациентов HCL-V и 10% пациентов классических HCL, может быть более важным плохим прогностическим фактором, чем статус варианта, с HCL -V пациентов без Vh5-34 перегруппировки отвечая о, а также классических пациентов HCL.

Волосатые клеточный лейкоз-японский вариант

Существует вариант называется Волосатые клеточный лейкоз-японский вариант или HCL-J, который более легко лечится.

Лечение кладрибином сообщалось.

профилактика

Потому что причина неизвестна, не может быть принято никаких эффективных профилактических мер.

Поскольку это заболевание встречается редко, рутинный скрининг не рентабелен.

лечение

Некоторые процедуры доступны, и успешный контроль заболевания является распространенным явлением.

Не все сразу нуждается в лечении. Лечение обычно дается , когда симптомы болезни мешать повседневной жизни пациента, или когда белые клетки крови или тромбоцитов снизится до опасно низкого уровня, такие как абсолютное число нейтрофилов ниже одной тысячи клеток на микролитр (1,0 К / мкл). Не все пациенты нуждаются в лечении сразу же после установления диагноза.

Лечение задержки менее важны , чем в солидных опухолях. В отличии от большинства видов рака, успех лечения не зависит от лечения болезни на ранней стадии. Потому что задержки не влияют на успешность лечения, нет никаких стандартов , как быстро пациент должен получать лечение. Тем не менее, ждать слишком долго может привести свои собственные проблемы, такие как инфекции , которые могли бы избежать путем правильного лечения для восстановления функции иммунной системы. Кроме того , имея большее количество волосатых клеток во время лечения может сделать определенные побочные эффекты , несколько хуже, так как некоторые побочные эффекты , в первую очередь вызвано естественной реакцией организма на умирающие волосатые клетки. Это может привести к госпитализации пациента, лечение которых в противном случае будет осуществляться исключительно в офисе гематолога в.

Лечение одним препаратом является типичным. В отличие от большинства видов рака, только один препарат , как правило , дают пациенту одновременно. В то время как монотерапия нормальная, комбинированная терапия, как правило , с использованием одной первой линией терапии и один вторая линией терапии, в настоящее время изучаются в текущих клинических испытаниях и используются чаще для огнеупорных случаев. Сочетание ритуксимаба с кладрибиной или пентостатином может или не может привести к какой — либо практической пользе для пациента. Комбинированная терапия практически не используется с новым пациентом. Поскольку показатели успеха с пуриновой аналоговой монотерапией уже настолько высоки, дополнительная выгода от немедленного лечения второго препарата в нелеченном пациенте с считается очень низкими. Например, один раунд либо кладрибин или пентостатин дает средний показатель первого времени пациенту десятилетней ремиссии; добавление ритуксимаба, что дает средний пациента только три или четыре года, не может предоставить никакой дополнительной ценности для этого легко пролеченного больного. В более сложном случае, однако, польза от первого лекарственного средства может быть существенно уменьшена , и , следовательно , комбинация может обеспечить некоторую выгоду.

Первая линия терапии

Кладрибин (2CdA) и пентостатин (ДДП) являются двумя наиболее распространенными терапии первой линии. Они оба принадлежат к классу лекарств , называемых пуриновых аналогов , которые имеют незначительные побочные эффекты по сравнению с традиционными химиотерапевтическими режимами.

Кладрибин можно вводить путем инъекции под кожу, путем инфузии в течение нескольких часов в вену, или с помощью насоса, носимого пациентом, который обеспечивает медленное капельное в вену, 24 часа в сутки в течение 7 дней. Большинство пациентов получают кладрибин путем внутривенной инфузии один раз в день в течение пяти-семи дней, но больше пациентов предоставляется возможность принимать этот препарат один раз в неделю в течение шести недель. Различные схемы дозирования, используемые с кладрибиными примерно одинаково эффективны и в равной степени безопасны. Относительно немногие пациенты имеют значительные другие, чем усталость и высокой лихорадкой, вызванной раковыми клетками умирающих побочные эффекты, хотя осложнения, такие как инфекции и острой почечной недостаточности были замечены.

Pentostatin химически подобен кладрибином, и имеет такой же уровень успеха и профиль побочных эффектов, но всегда дается в течение более длительного периода времени, как правило, одну дозу путем внутривенной инфузии каждые две недели в течение трех-шести месяцев.

В течение нескольких недель после лечения пациента иммунной системы сильно ослаблена, но их костный мозг начинает вырабатывать нормальные клетки крови снова. Лечение часто приводит к длительной ремиссии. Около 85% пациентов добиться полного ответа от лечения либо кладрибиным или пентостатином, а еще 10% получают некоторую выгоду от этих препаратов, хотя нет никакого постоянного лечения этого заболевания. Если вернуть раковые клетки, лечение может быть повторено и должны снова привести к ремиссии, хотя шансы снижения успеха при повторном лечении. Длины ремиссий значительно варьируются от одного года до более чем двадцати лет. Средний пациент может рассчитывать на лечение свободного интервал около десяти лет.

Это, кажется, не имеет значения, какой препарат пациент получает. Пациент, который не успешно лечится с помощью одного из этих двух препаратов имеет уменьшенный шанс быть успешно вылечены с другой. Тем не менее, есть и другие варианты.

Вторая линия терапии

Если пациент устойчив к любому кладрибину или пентостатину, то вторая линия терапия преследуется.

Моноклональные антитела Наиболее распространенное средство для лечения кладрибин устойчивости заболевания вливая моноклональные антитела , которые разрушают раковые клетки B. Ритуксимаб на сегодняшний день является наиболее часто используемым. Большинство пациентов получают одну инфузию в течение нескольких часов каждую неделю в течение четырех-восьми недель. В публикации 2003 года было установлено два частичных и десять полных ответов из 15 пациентов с рецидивом заболевания, в общей сложности 80% отвечает. Медиана пациента ( в том числе не-респондеров) не требует дальнейшего лечения в течение более трех лет. Это исследование восемь доз имели более высокую скорость отклика , чем исследования четырех доз в Scripps, которая достигла скорости отклика только 25%. Ритуксимаб успешно индуцированный полный ответ в Hairy Cell-Variant.

Основной побочный эффект ритуксимаба является сывороточной болезнью, обычно описываются как «аллергическая реакция», которое может быть очень серьезным, особенно на первую инфузии. Сыворотка болезнь в первую очередь вызвано антитела Clumping во время инфузии и вызывающего комплемент каскада. Хотя большинство пациентов находят , что побочные эффекты адекватно контролируются антиаллергическими лекарствами, некоторые серьезные, и даже смертельные, реакции происходят. Следовательно, первая доза всегда дается в больницах, хотя последующие инфузии может быть дано в кабинете врача. Ремиссия, как правило , короче , чем с предпочтительными препаратами первого ряда, но гематологические ремиссии длительности нескольких лет не являются редкостью.

Другие клеточные B разрушающего моноклональные антитела , такие как Алемтузумаб , Ibritumomab Tiuxetan и I-131 Тозитумомаб могут быть рассмотрены для упорных случаях.

Интерферон-альфа — интерферон-альфа является иммунной системой гормона , который может быть очень полезным для относительно небольшого числа пациентов, и в некоторой степени полезно для большинства пациентов. Около 65% пациентов, препарат помогает стабилизировать заболевание или произвести медленное, незначительное улучшение для частичного ответа.

Типичный график дозирования впрыскивает по меньшей мере, 3 миллиона единиц интерферона-альфа (не полиэтиленгликолем версии) три раза в неделю, хотя первоначальный протокол начал с шести месяцев ежедневных инъекций.

Некоторые пациенты переносят ИФН-альфа очень хорошо после того, как первые несколько недель, в то время как другие считают , что его характерные симптомы гриппа сохраняются. Около 10% пациентов развивается уровень депрессии . Вполне возможно , что, поддерживая более устойчивый уровень гормона в организме, что ежедневные инъекции могут вызывать меньше побочные эффекты у отобранных пациентов. Пить по крайней мере два литра воды каждый день, избегая при этом кофеин и алкоголь, могут уменьшить многие из побочных эффектов.

Снижение показателей крови обычно наблюдается в течение первого одного до двух месяцев лечения. Большинство пациентов считают, что их показатели крови ухудшаются в течение нескольких недель, сразу после начала лечения, хотя некоторые пациенты обнаруживают, что их показатели крови начинают улучшаться в течение всего двух недель.

Это обычно занимает шесть месяцев, чтобы выяснить, является ли это полезно лечение. Общие критерии для успешного лечения включают в себя:

нормализации уровней гемоглобина (выше 12,0 г / дл),
нормальный или несколько низкое количество тромбоцитов (выше 100 К / мкл), и
нормальный или несколько низкое абсолютное количество нейтрофилов (выше 1,5 К / мкл).

Если он хорошо переносится, пациенты обычно принимают гормон в течение 12 до 18 месяцев. Попытка может быть затем, чтобы закончить лечение, но большинство пациентов обнаруживают, что они должны продолжать принимать лекарство для того, чтобы быть успешным. Эти пациенты часто продолжают принимать этот препарат до бесконечности, пока либо заболевание становится устойчивым к этому гормону, или организм вырабатывает реакцию иммунной системы, которая ограничивает способность препарата функционировать. Некоторые пациенты могут достичь устойчивой клинической ремиссии после приема этого препарата в течение шести месяцев до одного года. Это может быть более вероятным, когда IFN-альфа была начата вскоре после другой терапии. Интерферон-альфа считается препаратом выбора для беременных женщин с активным HCL, хотя это несет определенные риски, такие как потенциальная возможность снижения притока крови к плаценте.

Интерферон-альфа работает путем сенсибилизировать волосатые клетки к убойному эффекту иммунного системы гормона TNF-альфа, производство которого она способствует. IFN-альфа лучше всего работает на классических волосатые клетки, которые не защитно прилипших к витронектину или фибронектину, который наводит на мысль, что у пациентов, которые сталкиваются с менее фиброзной тканью в их костных биоптатах костного мозга могут быть более склонно реагировать на интерферон-альфа-терапию. Это также объясняет, почему не приклеены волосатые клетки, такие как те, в крови, исчезают в течение ИФНА-альфа лечения задолго до сокращения наблюдается в прилипших волосистых клетках, такие как те, в костном мозге и селезенке.

Другие методы лечения

Спленэктомия может производить долгосрочные ремиссии у пациентов , у которых селезенка , как представляется, в значительной степени вовлечен, но скорость его успех заметно ниже , чем кладрибин или пентостатин. Splenectomies также выполняются для пациентов , у которых постоянно увеличена селезенка вызывают значительный дискомфорт или у пациентов , у которых постоянно низкое количество тромбоцитов показывают , идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура .

Трансплантации костного мозга , как правило , избегали в этом высоко поддающемся лечению заболевания из-за присущие риски в порядке. Они могут быть рассмотрены для упорных случаях у молодых, здоровых лиц. «Мини-трансплантаты» возможны.

Люди с низким количеством красных кровяных клеток или тромбоцитов могут также получать красные клетки крови и тромбоциты через переливание крови . Переливание крови всегда облучают , чтобы удалить белые клетки крови и тем самым уменьшить риск трансплантат против хозяина . Пострадавшие люди могут также получать гормон стимулирует выработку красных кровяных телец. Эти процедуры могут быть необходимы по медицинским показаниям , но не убивают волосатые клетки.

Люди с низкими нейтрофильными графами могут быть дан филграстимы или аналогичный гормон , чтобы стимулировать производство белых кровяных клеток. Однако исследование за 1999 год отмечается , что регулярное введение этого дорогостоящего вводимого препарата не имеет практическое значения для пациентов HCL после введения кладрибины. В этом исследовании у пациентов, получавших филграстим , были так же , как , вероятно, испытают высокую температуру и быть в больницу , как те , кто не сделал этого , даже если препарат искусственно раздували белых кровяных телец. Это исследование оставляет открытой возможность того, что филграстимом еще может быть неподходящими для пациентов, имеющих симптомы инфекции, а иногда, кроме вскоре после лечения кладрибина.

Хотя волосатых клетки технически долгоживущие, а не быстро делящиеся, некоторые пациенты поздней стадии обрабатывают широкого спектра действия химиотерапевтических агентов , таких как метотрексат , которые являются эффективными на убийство быстро делящиеся клетки. Это обычно не пытались , если все другие варианты были исчерпаны , и это , как правило , неудачными.

Прогноз

успех лечения

Более 95% новых пациентов обращаются хорошо или, по крайней мере адекватно кладрибин или пентостатин. Большинство новых пациентов можно ожидать безрецидивное время ремиссии продолжительности около десяти лет, а иногда и гораздо дольше после приема одного из этих препаратов только один раз. Если повторное лечение необходимо в будущем, наркотики, как правило, эффективны снова, хотя средняя продолжительность ремиссии несколько короче последующих обработок.

Как и В-клеточный хронический лимфолейкоз, мутации в IGHV на волосатые клетки связаны с лучшими ответами на первоначальное лечение и при длительном выживании.

Как скоро после лечения пациент чувствует себя «нормально», зависит от нескольких факторов, в том числе:

как передовые болезнь была на момент обращения;
статус основной здоровья пациента;
является ли пациент был «полный ответ» или только частичный ответ на лечение;
будь то опытный пациент какой-либо из редких, но серьезных побочных эффектов, таких как почечная недостаточность;
как агрессивное заболевание человека является;
ли пациент испытывает необыкновенную психологическую травму от «рака» диагноз; а также
как пациент воспринимается его или ее энергетический уровень предварительной подготовки и повседневной работы.

Срок жизни

При соответствующем лечении, общая прогнозируемое продолжительность жизни пациентов, является нормальным или почти нормальным. У всех пациентов в первые два года после установления диагноза имеют высокий риск летального исхода; как правило, пережив пять лет предсказывает хороший контроль заболевания. После клинической ремиссии через пять лет, пациенты в Соединенных Штатах с нормальными показателями крови часто могут претендовать на частное страхование жизни с некоторыми американскими компаниями.

Точное измерение выживаемости для пациентов с вариантной формой заболевания (HCL-V) осложняются относительно высокого среднего возраста (70 лет) на момент постановки диагноза. Тем не менее, пациенты HCL-V обычно выживают в течение более чем 10 лет, и молодые пациенты, скорее всего, можно ожидать, длительный срок службы.

По всему миру около 300 пациентов HCL в год, как ожидается, чтобы умереть. Некоторые из этих пациентов были диагностированы с HCL из-за серьезную болезнь, которая препятствовала им получать начальное лечение во время; многие другие умерли после того, как жить нормальной продолжительности жизни и переживания лет хорошего контроля заболевания. Может быть, больше пяти из шести пациентов HCL умереть от какой-то другой причины.

Последующий уход

Несмотря на десятилетнюю ремиссий и годы жизни очень нормальной жизни после лечения, волосатые лейкоз официально считается неизлечимым заболеванием. В то время как выжившие солидных опухолей, как правило, объявляется быть окончательно излечиваются после двух, трех или пяти лет, люди, которые имеют волосатый клеточный лейкоз никогда не считаются «вылечить». Рецидивы HCL произошли даже после более чем двадцати лет непрерывной ремиссии. Пациенты нуждаются в пожизненном мониторинге и должны быть осведомлено о том, что болезнь может рецидивировать даже после десятилетий хорошего здоровья.

Хотя большинство онколога считает Волосатыми клеточный лейкоз неизлечимым, есть некоторые доказательства того, что некоторые пациенты фактически вылечить после лечения. Из оригинального 358-пациентов когорты, обработанная кладрибиной в Scripps Clinic, 9 из 19 в непрерывном CR в среднем в течение 16 лет были свободны от HCL МОБА метода проточной цитометрии и IHC. Это говорит о том, что заболевание, по крайней мере, у некоторых пациентов может быть вылечено.

Люди в стадии ремиссии необходимы регулярные последующие экзамены после их лечение закончено. Большинство врачей настаивают на прием пациентов, по крайней мере один раз в год на всю оставшуюся жизнь пациента, и рассчитывает получать кровь два раза в год. Регулярный уход наблюдения гарантирует, что пациенты тщательно отслеживать любые изменения в состоянии здоровья, обсуждаются, а также новый или рецидивирующий рак можно обнаружить и лечить как можно скорее. Между регулярных встреч, люди, которые имеют волосатый клеточный лейкоз должны сообщать о любых проблемах со здоровьем, особенно вирусные или бактериальные инфекции, как только они появляются.

пациенты HCL также в немного выше, чем средний риск развития второго вида рака, таких как рак толстой кишки или рак легких, в какой-то момент во время их жизни (в том числе до диагноза HCL). Это, как представляется, относятся лучше к числу волосатых клеток, а не к различным видам лечения. В среднем, пациенты могли бы разумно ожидать, чтобы иметь столько, сколько двойной риск развития рака другой, с пиком около двух лет после установления диагноза HCL и постепенно снижается после этого, считая, что HCL был успешно вылечен. Агрессивные наблюдения и профилактические меры, как правило, это оправдано, хотя время жизни вероятность развития рака второй после постановки диагноза HCL все еще меньше, чем 50%.

Существует также более высокий риск развития аутоиммунного заболевания . Узелковый полиартериит был связанно с основным лейкозом ворсистых клеток в некоторых случаях. Аутоиммунные заболевания также могут идти в ремиссии после лечения HCL.

эпидемиология

Это заболевание встречается редко, с менее чем 1 в 10 000 человек с диагнозом HCL в течение своей жизни. Мужчины четыре-пять раз больше шансов на развитие волосатые лейкемии клеток , чем у женщин. В Соединенных Штатах, годовой заболеваемости составляет около 3 случаев на 1000000 мужчин каждый год, и 0,6 случаев на 1000000 женщин каждый год.

Большинство пациентов белых мужчин в возрасте старше 50 лет, хотя он был поставлен диагноз, по крайней мере, один подросток. Это менее распространено у людей африканского и азиатского происхождения по сравнению с людьми европейского происхождения.

Не похоже , чтобы быть наследственными, хотя иногда семейные случаи , которые свидетельствуют о предрасположенности сообщались, как правило , показывает общий человеческий лейкоцитарный антиген типа (HLA).

направления исследований

Волосатые клеточный лейкоз Консорциум был основан в 2008 году для решения проблем исследователей о долгосрочной перспективе исследований по болезни. Отчасти потому, что существующие методы лечения настолько успешным, поле привлекло очень мало новых исследователей.

В 2013 году Волосатые клеточный лейкоз Фонд был создан, когда волосатая клеточный лейкоз Consortium и Hairy Cell Research Foundation Лейкоз объединились. HCLF направлен на улучшение результатов для пациентов, продвигая исследование причин и лечение волосистой клеточной лейкемии, а также путем предоставления образовательных ресурсов и комфорта для всех людей, пострадавшими от ворсистых клеток лейкемии.

Три иммунотоксина препараты изучались у пациентов на NIH Национального института рака в США: BL22 , HA22 и LMB-2 . Все эти белковые препараты на основе объединить часть антитела анти-В — клеток с бактериального токсина , чтобы убить клетки на интернализации. BL22 и HA22 нападают на общие белка , называемых CD22, который присутствует на волосистые клетки и здоровых В — клетках. LMB-2 нападение белок под названием CD25, который не присутствует в HCL-варианте, поэтому LMB-2 используется только для пациентов с HCL-классическим или японским вариантом. HA-22, теперь переименован moxetumomab pasudotox, в настоящее время изучается у больных с рецидивом лейкоза ворсистых клеток в Национальном институте рака в Bethesda, Maryland, MD Anderson Cancer Center в Хьюстоне, штат Техас, и в университете штата Огайо в Колумбусе, штат Огайо. Другие сайты для исследования , как ожидается, начнут принимать пациентов в конце 2014 года, в том числе The Royal Marsden Hospital в Лондоне, Англия.

Другие клинические испытания изучают эффективность кладрибина следует ритуксимаб в ликвидации остаточных волосатые клеток , которые остаются после обработки кладрибина или пентостатином. В настоящее время не известно , если устранение таких остаточных клеток приведет к более прочным ремиссий.

мутация BRAF была часто обнаруживаемые в HCL (Tiacci и др. NEJM 2011) и некоторые пациенты могут отвечать на Vemurafenib

Основные остающиеся вопросы исследования выявляют причину HCL и определения того, что предотвращает волосатые клетки созревания обычно.

Волосатоклеточный лейкоз. Препараты и прогноз

Чем опасно данное заболевание?

Клиническая картина

Что входит в диагностику?

Лечение и основные препараты

Прогноз

что это, симптомы, стадии, прогноз, диета, диагностика, лечение

Внешний вид клеток

Развитие

Симптомы

Стадии

Диагностика

Лечение

Прогноз

Диета и питание

Волосатоклеточный лейкоз | Рак — лечение и профилактика

Причины заболевания и механизм развития

Клинические проявления

Методы диагностики

Лечение

Прогноз

прогноз для жизни, симптомы, лечение

Появление незрелых клеток

Причины

Симптоматика и признаки

Стадии развития

Диагностика

Терапия и методы лечения

Прогноз для жизни и выживаемость

ВОЛОСАТОКЛЕТОЧНЫЙ ЛЕЙКОЗ У БОЛЬНЫХ СТАРШЕГО ВОЗРАСТА

Волосатоклеточный лейкоз — диагностика, стадии, лечение

Диагностические тесты при волосатоклеточном лейкозе

Стадии и прогностические признаки волосатоклеточного лейкоза

Лечение

Режимы терапии пациентов с волосатоклеточным лейкозом

Спленэктомия

Терапия аналогами пуриновых нуклеозидов как терапия первой линии

Оценка ответа на применение аналогов пуриновых нуклеозидов

Лечение рецидива волосатоклеточного лейкоза

Минимальная остаточная болезнь

Роль интерферона альфа

Роль ростовых факторов

Роль спленэктомии

Лечение рефрактерного заболевания

Терапия волосатоклеточного лейкоза у беременных

Волосатоклеточный лейкоз вариантный (ВКЛ-в)

Волосатые клеточный лейкоз — Hairy cell leukemia

Признаки и симптомы

причина

патофизиология

диагностика

классификация

Волосатые клеточный лейкоз-вариант

Волосатые клеточный лейкоз-японский вариант

профилактика

лечение

Первая линия терапии

Вторая линия терапии

Другие методы лечения

Прогноз

успех лечения

Срок жизни

Последующий уход

эпидемиология

направления исследований

Смотрите также

Рекомендации

внешняя ссылка

Добавить комментарий Отменить ответ