Как принимать варфарин и что такое МНО?

Рис.1

Прием варфарина и МНО

Здравствуйте, уважаемые читатели и гости портала о нейрореабилитации. Сегодня наша статья о том что такое МНО, что за препарат варфарин- для чего его назначают и как его принимать правильно. Очень важная информация!Читаем до конца!

Варфарин сегодня широко назначается в лечении кардиологических, неврологических заболеваний. Сегодня этот препарат постепенно уходит с позиции основного препарата для лечения осложнений в лечении сосудистых заболеваний, на фармрынок приходят более безопасные. Но многие кардиологи и сердечно-сосудистые хирурги назначают именно варфарин.

Однако, имея доказанную эффективность при определенных показаниях и доступную цену, он по-прежнему помогает определенной категории больных в лечении и предупреждении этих осложнений.

В неврологии он назначается чаще всего в качестве профилактики тромбоэмболических осложнений- закупоркой тромбом просвета сосуда и нарушению кровотока в нем, следствием чего может являться развитие инсульта (см. инсульт). 

Среди заболеваний сердца, которые повышают риск инсульта, стоит выделить мерцательную аритмию.

Что такое мерцательная аритмия?

Мерцательная аритмия или фибрилляция предсердий- это нарушение сердечного ритма, вызывающие изменения кровотока внутри полостей сердца, в результате чего появляется вихревой (турбулентный) поток крови.

В следствии которого появляются “сгустки” крови- эмболы, которые срываясь со стенок полостей сердца попадают в левый желудочек, а оттуда в сосуды, вызывая их закупорку, что так же является причиной ишемического инсульта. Такая вот опасность кроется в этом нарушении сердечного ритма.

Такой ишемический инсульт называется кардиоэмболический. Ишемический инсульт имеет несколько подтипов-в зависимости от причины, его вызвавшей. Кардиоэмболический подтип- указывает на то, что его причиной является закупорка сосудов головного мозга эмболом из полостей сердца. “Прилетая” в устье этих сосудов, они перекрывают кровоток в них, приводя к ишемии (недостатку кровотока) участок мозга, который этот сосуд питает. Критическое снижение мозгового кровотока приводит к инсульту.

Для того, чтобы такие сгустки не образовывались назначают эти препараты – антикоагулянты. Кроме того, они улучшают кровообращения в сосудах организма, улучшая текучесть они стимулируют кровоток в мелких сосудах и капиллярах всего тела. Есть у варфарина существенный недостаток и он вот в чем: во время приема варфарина нужно в обязательном порядке контролировать уровень МНО крови- это такой показатель “текучести” крови, в нашем случае он нам покажет до какой степени “разжижается” кровь.

Анализ крови на МНО- что это такое?

Термин МНО означает- международное нормализованное отношение и если не вдаваться глубоко в подробности, то его основная задача отражать текучесть крови. При приеме варфарина анализ крови на МНО- обязателен, без этого показателя никуда!

ВНИМАНИЕ! Норма МНО крови у здоровых людей в норме 0,9-1,1 , у принимающих варфарин 2,0-3,0.

Есть установленный диапазон МНО, который оптимален при приеме варфарина, обычно это диапазон от 2 до 3х, норма без приема варфарина около 0,9-1,1. Поэтому прежде, чем принимать варфарин нужно установить дозу, подходящую конкретному человеку и делается это под контролем МНО. После установления дозы, человек может принимать варфарин длительное время- годами, контролируя этот анализ крови амбулаторно, 1 раз в месяц бывает достаточно. Что такое этот показатель мы выяснили, теперь самое важное….

К чему может привести бесконтрольный или самостоятельный прием варфарина? – к кровотечениям, которые бывает очень тяжело остановить и ишемический инсульт может с легкостью трансформироваться в геморрагический инсульт. Поэтому варфарин нужно принимать только по назначению врача, в строго установленной дозе и под контролем МНО не реже 1 раз в месяц . 

Не так давно появились препараты, которые выгодно отличаются от варфарина, они более безопасны при приеме. Самые распространенными являются дабигатрана этаксилат, торговое название Прадакса и еще один безопасный препарат ривароксабан- торговое название Ксарелто. Плюсом их является то, что при их приеме не нужно контролировать уровень МНО, риск кровотечений при их приеме в сравнении с варфарином значительно ниже.

Цена этих препаратов значительно превосходит цену варфарина.  Но при приеме этих препаратов не нужно постоянно делать МНО крови, а это тоже бывает довольно проблемно и накладно, особенно если лечение назначено тяжелобольному и передвижение его затруднено. Поэтому при назначении этих препаратов нужно обязательно поддерживать контакт с Вашим лечащим врачом для достижения максимального эффекта в лечении, выполнять указанные предписания чтобы исключить осложнения, которые могут быть достаточно опасными.

 

Прием варфарина МНО контроль | BESSUDNOV.COM

При мерцательной аритмии по типу фибрилляция предсердий, особенно если это постоянная форма, наличие протезированных клапанов является большим риском образования тромбов. Для того чтобы предупредить состояния связанный с повышением вязкости крови и развитию ишемических осложнений (инфаркт, инсульт, ТЭЛА) при этом необходимо принимать препараты снижающие свертывающую способность крови – антикоагулянты. Самый известный из них это варфарин, который замедляет процесс образования витамина К в печени, тем самым влияя на свертываемую способность крови.

Контроль МНО при приеме варфарина

Минус в лечении варфарином состоит в том, что подбор дозы должен осуществляться строго и точно, так как высок риск кровотечений при передозировках. Поэтому при его лечении нужно контролировать показатель крови под названием МНО (международное нормализованное отношение

). Нормальное значение МНО при профилактики инсультов для фибрилляции предсердий считается от 2 до 3. При наличии протезированных клапанов сердца оно составляет 2,5-3,5. Простыми словами чем ниже МНО тем кровь становиться гуще, чем выше тем жиже. Это соотношение нужно постоянно контролировать.

При подборе дозы МНО контролируется 1 раз в 5-7 дней. Затем после трех подряд анализов крови на международное нормализованное отношение в целевом диапазоне (2-3 при фибрилляции предсердий и 2,5-3,5 при искусственных клапанах) переходят на контроль 1 раз в 2 недели. И в дальнейшем его осуществляют не реже, чем 1 раз в месяц. Подбор дозы и оценку контрольных показателей проводит лечащий врач.

МНО можно контролировать и самостоятельно не выходя из дома, так как появились современные средства мобильной диагностики для личного пользователя. И только уже при отклонении показателей обращаться к врачу. Один из таких приборов CoaguChek XS

и уже давно имеется в свободной продаже.

На действие варфарина могут влиять различные вещества и усиливать или наоборот ослаблять его действие:

Механизм действия варфарина:

Он игибирует (замедляет) синтез фермента эпоксиредуктазы в печени, который необходим для образования активной формы витамина К – гидрохинона. А сам витамин К-гидрохинон участвует в синтезе факторов свертывания крови: II (протромбин), VII (антифибринолизин, проконвертин), IX (антигемофильный глобулин, Кристмас фактор), X (фактор Стюарта-Прауэра).

На самом деле варфарин – это крысиный яд, но в малых дозах может использоваться для лечебных целей. У крыс варфарин вообще останавливает процесс свертываемости крови, что в итоге приводить их гибель от кровотечений. Крысы умирают не сразу, а спустя неделю или чуть больше, так как варфарин действует постепенно накапливая эффект. В изобретении крысиных ядов это был большой прорыв, так как при применении быстродействующих ядов крысы быстро понимали от чего умирают их сородичи и не употребляли больше отраву, что делало данные яды малоэффективными.

Несколько лет назад появились современный антикоагулянты при применении которых контроль МНО не требуется. Это связано с тем, что они действуют на другие механизмы свертываемости крови в отличие от варфарина.

Самое интересное

Подбор дозы варфарина в зависимости от показателя МНО

Последнее обновление статьи: Апрель , 2019

Начало приема варфарина должно проводиться под тщательным контролем МНО и строгим наблюдением врача, который может корректировать дозы препарата. На стабилизацию показателя МНО и подбор необходимой дозы варфарина обычно уходит 10-14 дней. После этого пациенту раз в 2-4 недели необходимо сдавать кровь повторно и корректировать дозу либо самостоятельно, либо постоянно консультироваться с врачом.

Безусловно, консультироваться с врачом лучше, но далеко не всегда это удобно и, к сожалению, в районах не всегда есть специалист который сможет Вас проконсультировать. Поэтому лучше научиться дозировать препарат самостоятельно, тем более что многим пациентам придется принимать варфарин всю жизнь. Но в этом Вам должени помочь Ваш лечащий врач и эта таблица.

Инструкция по подбору дозы варфарина в

зависимости от показателя МНО

Шаг 1

Всегда принимайте варфарин в одно и то же время, всегда сдавайте кровь на МНО в одно и то же время. Например: если начали пить варфарин в 18:00, то и дальше пейте его в это время; если сдали кровь на МНО в 9:00, то и дальше сдавайте ее в 9:00. Желательно всегда пользоваться одной и той же лабораторией. Если случайно пропустили прием препарата, просто выпейте следующую дозу вовремя, но пропусков быть не должно — от этого, порой, зависит Ваша жизнь.

Шаг 2

Если МНО ниже 2,0 то кровь «густая» и пользы от препарата нет, нужно повышать дозу варфарина.

Если МНО более 3,0 то кровь «жидкая» повышается риск кровотечения и дозу препарата нужно снижать.

Полумеры не допускаются, даже если Вы ежедневно будете пить варфарин, но МНО будет ниже 2,0, то это все равно, что ничего не пить!

Шаг 3

Вы должны расписывать себе дозу варфарина на 1-2 недели вперед, так как его дозировка может меняться по различным причинам и уследить за ней без записи тяжело. Для этого удобно пользоваться следующей таблицей. В первом столбце таблицы Вы отмечаете показатель МНО, полученный после сдачи анализа, а в остальных записываете сколько таблеток в какой день пить, ведь совсем не обязательно, что удастся подобрать одинаковую дозу на каждый день, например:

Учебная таблица (пример)
МНО	Пн	Вт	Ср	Чт	Пт	Сб	Вскр
2,2	1 т.	2 т.	1 т.	2 т.	1 т.	2 т.	1 т.

Шаг 4

Перейдем к следующей более сложной таблице – дозирование варфарина в зависимости от показателя МНО.

Осваиваем таблицу.

Первая колонка — это показатель МНО, вторая — говорит о том, что нужно делать с дозировкой при таком МНО, третья — когда делать следующий анализ. Именно по этой таблице Вы будете определять дозу Варфарина в период до следующего анализа.

Дозирование варфарина в зависимости от показателя МНО
……МНО……	Что делать	Следующий анализ на МНО
< 1.50	2 дня в неделю увеличить дозу на 1 таб. (остальные дни принимать прежнюю дозу)	Через неделю
1.50-1.99	Увеличить дозу на 1 таб 1 раз в неделю	Через неделю
2.00-3.00	Доза без изменений	Через 2 недели, затем можно раз в 1-2 месяца
3.01-3.50	Уменьшить дозу на 1 таб 1 раз в неделю	Через неделю
3.51-4.50	Уменьшить дозу на 1 таб	Через 3 дня
4.51-6.00	Уменьшить дозу на 1.таб	На следующий день
> 6.0	Прекратить прием варфарина и связаться с врачом	.

ШАГ 5

Теперь давайте попробуем смоделировать несколько ситуаций, чтобы было более понятно.

Возьмем пример, когда пациент принимает варфарин по нижеприведенной схеме неделю, в понедельник сдал кровь на МНО и получил значение 1,9 (целевые значения 2.0-3,0). Как расписать дозу?

Учебная таблица (пример)
МНО	Пн	Вт	Ср	Чт	Пт	Сб	Вскр
2,2	1 т.	2 т.	1 т.	2 т.	1 т.	2 т.	1 т.
1,9	?	?	?	?	?	?	?

Смотрим на таблицу дозирования варфарина в зависимости от показателя МНО и видим, что нужно увеличить дозу варфарина на 1 таблетку один раз в неделю! и через неделю повторить анализ.

Пациент должен расписать себе дозу на следующую неделю так:

Учебная таблица (пример)
.	Пн	Вт	Ср	Чт	Пт	Сб	Вскр
было	1 т.	2 т.	1 т.	2 т.	1 т.	2 т.	1 т.
стало	1 т.	2 т.	2 т.	2 т.	1 т.	2 т.	1 т.

По сравнению с предыдущим расписанием, прием варфарина в среду увеличился на 1 таблетку (в среду). Можно увеличить дозу в любой день, но старайтесь чтобы распределение было равномерное.

Теперь пациент через неделю сдал кровь МНО=2,5, смотрим на таблицу, все отлично менять ничего не нужно. Остается последняя удачная схема, следующий контроль через 2 недели.

Учебная таблица (пример)
МНО	Пн	Вт	Ср	Чт	Пт	Сб	Вскр
2,5	1 т.	2 т.	2 т.	2 т.	1 т.	2 т.	1 т.

Теперь предположим, что наш пациент, который подобрал дозу и принимал все как положено 2 недели, сделал анализ крови и получил МНО=3,6.

Учебная таблица (пример)
МНО	Пн	Вт	Ср	Чт	Пт	Сб	Вскр
2,5	1 т.	2 т.	2 т.	2 т.	1 т.	2 т.	1 т.
3,6	?	?	?	?	?	?	?

Смотрим таблицу: нужно уменьшить дозу на 1 таблетку и через три дня повторить анализ. Получается так:

Учебная таблица (пример)
.	Пн	Вт	Ср	Чт	Пт	Сб	Вскр
было	1 т.	2 т.	2 т.	2 т.	1 т.	2 т.	1 т.
стало	0 т.	1 т.	1 т.	.
можно	0,5 т.	1 т.	0,5 т.	.

В четверг утром пациент сдал кровь и после обеда получил результат МНО=2,4 (целевое значение), значит такая схема подошла и тогда доза на следующие две недели должна быть расписана так:

Учебная таблица (пример)
МНО	Пн	Вт	Ср	Чт	Пт	Сб	Вскр
2,4	0 т.	1 т.	1 т.	1 т.	0 т.	1 т.	0 т.
.	0 т.	1 т.	1 т.	1 т.	0 т.	1 т.	0 т.

Получается, что три раза в неделю пациент не должен пить варфарин, но делать столько пропусков в неделю не годится, нужно дозу препарата распределить равномерно по дням недели, приблизительно так:

Учебная таблица (пример)
.	Пн	Вт	Ср	Чт	Пт	Сб	Вскр
было	0 т.	1 т.	1 т.	1 т.	0 т.	1 т.	0 т.
стало	0,5 т.	0,5 т.	0,5 т.	1 т.	0,5 т.	0,5 т.	0,5 т.

Получилось, что суммарная доза 4 таблетки в неделю просто более равномерно распределилась по дням.

Особое внимание уделите моментам когда МНО более 4.5 – это угрожающая ситуация и требует ответственного отношения.

Различных вариантов может быть много, но по мере приобретения опыта решать новые задачи становиться легче и не составляет значимых проблем.

Советую распечатать эту схему и начинать ее осваивать с лечащим врачом, будьте предельно внимательны «уменьшить дозу на одну таблетку раз в неделю (недельная) » и «уменьшить дозу на 1 таб (суточную)» — разные вещи.

Вначале кажется все сложно, но если разобраться, ничего страшного нет.

Желаю Вам удачи, и убедительная просьба, не использовать эту статью как руководсво к самолечению, а только по согласованию с Вашим лечащим врачом.

Обратите внимание, что уровень МНО может значительно изменяться из-за избыточного приема некоторых продуктов питания, содержащих витамин К, полная таблица содержания витамина К в продуктах приведена в следующей статье.

The following two tabs change content below.

Автор статьи, доктор Гохман Александр. врач- кардиолог/терапевт интернист медицинский центр Каплан (Израиль)

Анализ МНО при терапии Варфарином

Свертывание крови – это сложный биохимический процесс. Его активация начинается при повреждении кровеносной системы. Анализ МНО при терапии Варфарином проводится обязательно. Зачем еще это необходимо, и где его можно пройти – рассказывается далее.

Свертывание крови и его влияние на тромбоз

Коагуляция — это очень важная функция, которая предотвращает плазму крови в сгусток, таким образом, останавливается кровотечение. На фоне сосудистых заболеваний, при малоподвижном образе жизни часто возникает венозный застой.

Нарушение этого процесса опасно. Последствием может быть неконтролируемое кровотечение или тромбоз.

Пациенты, которые принимают антикоагулянты, должны знать, что показывает анализ  крови на МНО.

Что это такое

При терапии пероральными антикоагулянтами важно знать, что это — анализ крови на МНО. Исследование позволяет подобрать необходимую дозу антикоагулянтов.

МНО расшифровывается как международное нормализированное отношение в системе гемостаза человека. Его высчитывают с помощью математической формулы.

Показатель определяют, учитывая отношение протромбинованного времени пациента к данным свертываемости крови здорового человека. Формула – МНО = (ПВ/пациента/ПВ контроля).

Значение МНО дает возможность сравнивать результаты, которые предоставили разные лаборатории в разное время.

Такой показатель является стандартным во всех странах и этими результатами пользуются все врачи.

Зачем нужен

Контроль этих данных сравнивают с другими показателями для определения свертывания крови. Исследования необходимы для диагностики патологий, связанных с образованием тромбов или повышенной кровоточивостью.

Но в основном контролируют норму МНО при приеме Варфарина и других антикоагулянтов. Это позволяет определять безопасную дозу лекарства.

Показателем учитываются болезни печени – гепатит, цирроз. Это связано с тем, что именно функция печени влияет на свертывание крови.

Как часто надо проводить контроль

Частый контроль МНО позволяет провести точную корректировку антикоагулянтной терапии.

Результаты позволяют определить любые изменения. Еженедельные тесты имеют больше преимуществ, чем те, которые проводят 1 раз в месяц.

Пациентам, самостоятельно проводящим контроль МНО при приеме Варфарина, лучше это делать 1 раз в неделю. При этом важно придерживаться определенного рациона и графика приема пищи, ограничить употребления алкоголя, вести специальный дневник. В нем записывают каждый показатель.

При вынужденном изменении образа жизни, приеме новых медикаментов, смене образа жизни, врач порекомендует вести более частый мониторинг. Это позволит быстро обнаружить отклонения и вовремя скорректировать дозу лекарства.

Как измеряется

Существует специальный препарат для проверки свертываемости крови – коагулометр. Он подходит для использования в лабораториях и домашних условиях.

На специальную тестовую полоску нанесено вещество, которое показывает реакцию крови пациента. Под воздействием химического состава тестера кровь сворачивается, а на дисплее аппарата можно увидеть результат.

Сам процесс забора и определения не является сложным. Для получения результатов достаточно взять каплю крови из пальца. Аппарат обрабатывает ее, и, спустя минуту, выдает показатель МНО, в том числе и при приеме Варфарина.

В лаборатории

Перед анализом в лабораторных условиях, крайний дневной прием антикоагулянтов должен осуществляться за 16-17 часов. Забор крови для исследования осуществляется из периферической вены.

Анализ сдают натощак, не ранее, чем через 8 часов после приема пищи. При этом пациенту запрещено голодать более 14 часов. При анализе МНО и приеме Варфарина диета обязательна в течение 2 дней до начала исследований.

От полученного биоматериала отделяют плазму. Затем в пробирке ее смешивают с консервантом, который предотвращает свертывание крови. К ней добавляют кальций, который нейтрализирует консервант.

В этот момент оценивается время свертывания плазмы – протромбированное время. После проведения всех тестов точность результатов МНО при терапии Варфарином составляет 98%.

Современные лаборатории часто интерпретируют результаты по методу Квика.

При лечении непрямыми антикоагулянтами исследование проводят 2-3 раза в неделю. Это помогает определить достоверный показатель ПВ.

В домашних условиях

Самоконтроль свертываемости крови позволяет определять показатели в домашних условиях. Это удобно для пациентов, которые только начали терапию антикоагулянтами амбулаторно.

С помощью аппарата, одной капли крови необходимо капнуть на тест-полоску и оценить результат. Результаты контроля МНО достоверны, и с точностью отражаются все колебания. Данные необходимо внести в дневник наблюдений и показать лечащему врачу на ближайшем контрольном визите.

Нормы

Сейчас определение ПТИ (индекс протромбированного времени) не проводят. Современные обследования учитывают только показатель МНО.

Нормы МНО и ПТИ человека, который не принимает Варфарин составляют – 0,7 — 1,3.

У женщин во время вынашивания малыша показатели колеблются от 0,8 до 1,25

Для пациентов, принимающих антикоагуляционные лекарства нормы — 0,8 — 1,2.

Диапазон с 2,0 до 3,0 характерен для времени терапии непрямыми антикоагулянтами.

После хирургических вмешательств на сердце и сосуды нормальный уровень составляет 2,5 — 3,5 единиц.

Врач выбирает необходимую дозировку антикоагулянтов индивидуально. Перед приемом Варфарина у пациента обязательно определяется норма МНО.

Причины изменения

В подавляющем большинстве случаев отклонения от норм связаны с нарушением рациона питания.

Пациенты, которые принимают Варфарин, должны контролировать прием витамина К. Употребление большого количества зелени также способствует уменьшению действия антикоагулянтов.

Поэтому диетологи рекомендуют отказаться от ряда продуктов:

• капусты;
• шпината;
• брокколи;
• рыбы;
• печени.

Взаимодействие Варфарина с биодобавками влияет на изменение МНО. Показатели меняются после приема травяных чаев, витаминов и минералов, гомеопатических средств.

Что может произойти, если МНО повышен, и что при этом делать расскажет лечащий врач.

В процессе терапевтического курса  не рекомендуется употребление алкоголя из-за его негативного влияния на свертывание крови.

Для получения достоверных результатов  в процессе терапии, строго соблюдают рекомендации врача, проводят исследование, выдерживая необходимые временные интервалы.

Это поможет вовремя определить негативные отклонения и принять меры по их устранению.

Материал подготовлен
специально для сайта venaprof.ru
под редакцией врача Глушаковой Н.А.
Специальность: терапия, кардиология, семейная медицина

Варфарин: инструкция по применению, цена, отзывы, побочные эффекты. Аналоги и показания к применению

Закрыть

• Болезни
  • Инфекционные и паразитарные болезни
  • Новообразования
  • Болезни крови и кроветворных органов
  • Болезни эндокринной системы
  • Психические расстройства
  • Болезни нервной системы
  • Болезни глаза
  • Болезни уха
  • Болезни системы кровообращения
  • Болезни органов дыхания
  • Болезни органов пищеварения
  • Болезни кожи
  • Болезни костно-мышечной системы
  • Болезни мочеполовой системы
  • Беременность и роды
  • Болезни плода и новорожденного
  • Врожденные аномалии (пороки развития)
  • Травмы и отравления
• Симптомы
  • Системы кровообращения и дыхания
  • Система пищеварения и брюшная полость
  • Кожа и подкожная клетчатка
  • Нервная и костно-мышечная системы
  • Мочевая система
  • Восприятие и поведение
  • Речь и голос
  • Общие симптомы и признаки
  • Отклонения от нормы
• Диеты
  • Снижение веса
  • Лечебные
  • Быстрые
  • Для красоты и здоровья
  • Разгрузочные дни
  • От профессионалов
  • Монодиеты
  • Звездные
  • На кашах
  • Овощные
  • Детокс-диеты
  • Фруктовые
  • Модные
  • Для мужчин
  • Набор веса
  • Вегетарианство
  • Национальные
• Лекарства
  • Антибиотики
  • Антисептики
  • Биологически активные добавки
  • Витамины
  • Гинекологические
  • Гормональные
  • Дерматологические
  • Диабетические
  • Для глаз
  • Для крови
  • Для нервной системы
  • Для печени
  • Для повышения потенции
  • Для полости рта
  • Для похудения
  • Для суставов
  • Для ушей
  • Желудочно-кишечные
  • Кардиологические
  • Контрацептивы
  • Мочегонные
  • Обезболивающие
  • От аллергии
  • От кашля
  • От насморка
  • Повышение иммунитета
  • Противовирусные
  • Противогрибковые
  • Противомикробные
  • Противоопухолевые
  • Противопаразитарные
  • Противопростудные
  • Сердечно-сосудистые
  • Урологические
  • Другие лекарства
  ДЕЙСТВУЮЩИЕ ВЕЩЕСТВА
• Врачи
• Клиники
• Справочник
  • Аллергология
  • Анализы и диагностика
  • Беременность
  • Витамины
  • Вредные привычки
  • Геронтология (Старение)
  • Дерматология
  • Дети
  • Женское здоровье
  • Инфекция
  • Контрацепция
  • Косметология
  • Народная медицина
  • Обзоры заболеваний
  • Обзоры лекарств
  • Ортопедия и травматология
  • Питание
  • Пластическая хирургия
  • Процедуры и операции
  • Психология
  • Роды и послеродовый период
  • Сексология
  • Стоматология
  • Травы и продукты
  • Трихология
  • Другие статьи
• Словарь терминов
  • [А] Абазия .. Ацидоз
  • [Б] Базофилы .. Булимия
  • [В] Вазектомия .. Выкидыш
  • [Г] Галлюциногены .. Грязи лечебные
  • [Д] Дарсонвализация .. Дофамин
  • [Е] Еюноскопия
  • [Ж] Железы .. Жиры
  • [З] Заместительная гормональная терапия
  • [И] Игольный тест .. Искусственная кома
  • [К] Каверна .. Кумарин
  • [Л] Лапароскоп .. Лучевая терапия
  • [М] Магнитотерапия .. Мутация
  • [Н] Наркоз .. Нистагм
  • [О] Общий анализ крови .. Отек
  • [П] Паллиативная помощь .. Пульс
  • [Р] Реабилитация .. Родинка (невус)
  • [С] Секретин .. Сыворотка крови
  • [Т] Таламус .. Тучные клетки
  • [У] Урсоловая кислота
  • [Ф] Фагоциты .. Фолиевая кислота
  • [Х] Химиотерапия .. Хоспис
  • [Ц] Цветовой показатель крови .. Цианоз
  • [Ш] Штамм
  • [Э] Эвтаназия .. Эстрогены
  • [Я] Яд .. Язва желудка

Актуальные вопросы терапии Варфарином для практикующих врачей | Кропачева Е.С.

Развитие фатальных и жизнеугрожающих осложнений у большинства больных сердечно–сосудистыми заболеваниями связано с тромботическими событиями. Основной группой пероральных препаратов, влияющих на каскад коагуляции, являются антагонисты витамина К (АВК). Варфарин относится к АВК, называемым также непрямыми антикоагулянтами, механизм действия которых связан со снижением образования в печени четырех витамин–К–зависимых факторов свертывания (II, VII, IX, X), что приводит к снижению образования ключевого фермента свертывания – тромбина. Мето­дом контроля за терапией Варфарином является международное нормализованное отношение (МНО).

В настоящее время доказана эффективность Варфарина для профилактики тромбоэмболических осложнений у больных мерцательной аритмией (МА), после протезирования клапанов сердца, в лечении и профилактике венозных тромбозов, а также при вторичной профилактике сердечно–сосудистых эпизодов у больных, перенесших острый коронарный синдром [1,2].
Применение Варфарина
при мерцательной аритмии
Основной причиной смерти и инвалидизации больных с МА без поражения клапанов сердца считается ишемический инсульт (ИИ), который по своему механизму является кардиоэмболическим [3–6]. Источником тромботических масс является в большинстве случаев тромбоз ушка левого предсердия, реже – полость левого предсердия. Кардиоэмболические инсульты у больных с МА характеризуются обширным инфарктом мозга, приводящим к выраженному неврологическому дефициту, что влечет за собой в большинстве случаев стойкую инвалидизацию больного [7]. По данным крупных исследований, риск инсульта у больных с МА возрастает в 6 раз по сравнению с лицами, имеющими синусовый ритм, он сопоставим при пароксизмальной и постоянной формах МА и не зависит от успеха антиаритмической терапии [3–6,8,9].
Снижение риска ИИ при терапии Варфарином у больных с МА без поражения клапанов сердца доказано крупными рандомизированными исследованиями, оно составляет 61% [10–14]. Определяющим в выборе тактики антитромботической терапии у каждого конкретного больного с МА является наличие факторов риска (ФР) тромбоэмболических осложнений (ТЭО). Основу стратификации больного с МА составляет шкала CHADS2, впервые опубликованная в 2001 г. и оставленная в качестве начальной оценки риска в обновленных рекомендациях 2011 г. [1]. Такие факторы, как хроническая сердечная недостаточность (ХСН), артериальная гипертония (АГ), возраст ≥ 75 лет и сахарный диабет, оцениваются в 1 балл, а ИИ/ТИА или системные эмболии в анамнезе – в 2 балла. Риск оценивается как высокий при наличии 2–х и более баллов.
В 2009 г. группой исследователей из Бирмингема под руководством G. Lip [15] была предложена новая система стратификации больных, названная ими CHA2DS2–VASc. В основу было положено наблюдение в течение 1 года за когортой из 1577 больных с МА без поражения клапанов сердца, которые не получали антикоагулянтную терапию. По шкале CHA2DS2–VASc факторы разделяются на «большие» и «клинически связанные небольшие». К «большим» относятся предшествующие ИИ/ТИА/системные эмболии и возраст ≥ 75 лет (оцениваемые в 2 балла), а к «клинически связанным небольшим» – ХСН или бессимптомное снижение фракции выброса левого желудочка ≤40%, АГ, сахарный диабет, возраст 65–74 года, женский пол и сосудистые заболевания (инфаркт миокарда, атеросклероз периферических артерий, атеросклероз аорты), оцениваемые в 1 балл. Принципиальными изменениями являются оценка женского пола и сосудистых заболеваний как ФР и разделение возраста на две градации (табл.1).
Шкала CHADS2 рекомендована для начального определения риска ТЭО у больных с МА. Больным, имеющим по шкале CHADS2 ≥2 баллов, показана длительная терапия АВК под контролем МНО 2,0–3,0, если нет противопоказаний. Для более детального и обстоятельного расчета риска (у больных, имеющих 0–1 балл по шкале CHADS2) рекомендовано оценить наличие «больших» и «клинически связанных небольших» ФР. Больные, имеющие 1 «большой» или ≥2 «клинически связанных небольших» ФР, подвержены высокому риску ТЭО, и им рекомендована терапия АВК в случае отсутствия противопоказаний. Больные, у которых есть 1 «клинически связанный небольшой» ФР, имеют средний риск ТЭО, и им рекомендована терапия АВК или ацетилсалициловой кислотой (АСК) в дозе 75–325 мг в сутки. Больным, не имеющим ФР или имеющим низкий риск, возможно назначение АСК по 75–325 мг, или им не нужна никакая антитромботическая терапия.
Помимо больных с хронической фибрилляцией предсердий назначение антикоагулянтов требуется пациентам, у которых планируется восстановление синусового ритма. Риск системных тромбоэмболий при кардиоверсии без использования антикоагулянтов доходит до 5%, а использование 4–недельной терапии Варфа­рином до и после кардиоверсии позволяет уменьшить этот риск до 0,5–0,8% [16–17]. Всем пациентам с пароксизмом МА длительностью 48 ч и более или когда невозможно установить длительность пароксизма, показана терапия АВК с поддержанием МНО 2,0–3,0 в течение трех недель до и четырех недель после кардиоверсии, независимо от способа восстановления синусового ритма (электрическая или фармакологическая). Исключение тромбоза ушка и полости левого предсердия по данным ЧП–ЭхоКГ позволяет приблизить сроки кардиоверсии и провести восстановление синусового ритма после достижения целевого диапазона МНО 2,0–3,0. Однако в этом случае больному для исключения нормализационных тромбоэмболий показана терапия Варфарином в течение 4–х нед. после кардиоверсии.
При проведении срочной кардиоверсии показана терапия гепарином (нефракционированным или гепарином с низким молекулярным весом). В случае, если пароксизм МА длился 48 ч и более или когда невозможно установить длительность пароксизма, после экстренной кардиоверсии показана терапия АВК в течение 4–х нед. Если длительность пароксизма не превышала 48 ч у больного, не имеющего ФР ТЭО, возможно проведение кардиоверсии после введения гепарина без последующего назначения Варфарина.
Больным, имеющим ФР инсульта или высокую вероятность рецидива МА, показана терапия АВК неопределенно долго независимо от удержания синусового ритма непосредственно после кардиоверсии.
Подходы к антикоагулянтной терапии при кардиоверсии, проводимой в связи с трепетанием предсердий, аналогичны подходам, применяемым при мерцательной аритмии [1–2].
Варфарин у больных
с искусственными клапанами сердца
Основную опасность для жизни больных с искусственными клапанами сердца представляют тромбоэмболические осложнения, источником которых являются тромбы, образующиеся на поверхности протеза клапана. Риск тромбоза искусственного клапана – жизнеугрожающего осложнения, при отсутствии терапии АВК достигает 8–22% в год [2,18]. Назначение Варфарина позволяет снизить риск тромбоэмболий на 75%, поэтому при установке механических протезов клапанов сердца АВК обязательны и не могут быть заменены АСК. Исключение составляют больные с биопротезами без ФР ТЭО, длительность терапии АВК у которых составляет три месяца, во всех остальных случая лечение должно быть пожизненным. ФР для больных с искусственными клапанами сердца являются тромбоэмболии в анамнезе, МА, недостаточность кровообращения, атриомегалия. Уровень антикоагуляции в подавляющем большинстве случаев должен соответствовать диапазону МНО 2,5–3,5. Исклю­чение составляют больные после имплантации современного двустворчатого протеза аортального клапана при отсутствии у них других ФР тромбоэмболий, в этом случае целевой диапазон МНО – 2,0–3,0 [2,18]. Показания к терапии АВК у больных после протезирования клапанов сердца представлены в таблице 2.
Варфарин в лечении
венозного тромбоза
Длительность терапии Варфарином у больных после тромбоза глубоких вен (ТГВ) или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭОЛА), связанного с обратимым фактором, составляет 3 мес. Длительность терапии Варфарином у больных после неспровоцированного ТГВ/ТЭОЛА составляет как минимум 3 мес. В дальнейшем необходимо оценить соотношение риска и пользы продолжения терапии АВК. Пациентам, перенесшим первый эпизод неспровоцированного ТГВ проксимальной локализации/ТЭОЛА, имеющим адекватный мониторинг МНО и не имеющим факторов риска кровотечений, рекомендовано длительное (пожизненное) применение АВК. Пациентам, перенесшим второй эпизод неспровоцированного венозного тромбоза, показана длительная терапия АВК. Принципы лечения асимптомного и симптоматического венозного тромбоза аналогичны. Уровень антикоагуляции для профилактики рецидивов венозного тромбоза соответствует МНО 2,0–3,0 [2].
АВК при вторичной
профилактике ИБС
Эффективность Варфарина при вторичной профилактике ИБС изучалась в исследованиях ASPECT–2, APRICOT–2, WARIS–II, CHAMP [19–22]. Данные исследования отличались по дизайну, режимам антикоагуляции, наличию сопутствующей терапии АСК и дозе последней. Эффективность комбинации Варфарина и АСК была выше, чем монотерапия АСК, однако риск геморрагических осложнений был выше в группе комбинированной терапии. В связи с этим в рутинной клинической практике без специальных показаний Варфарин больным ИБС не назначают.
Практические аспекты терапии АВК
Терапия Варфарином должна подбираться на основании схемы титрования дозы с достижением целевых значений МНО. Перед назначением Варфарина необходимо оценить наличие противопоказаний, риск кровотечений у больного, а также провести обследование, направленное на верификацию потенциальных источников кровотечения.
Абсолютными противопоказаниями к назначению Варфарина являются аллергия на препарат, геморрагический инсульт в анамнезе, активное кровотечение, значимая тромбоцитопения. Все остальные состояния являются относительными противопоказаниями, и выбор осуществляется на основании индивидуального соотношения пользы и риска кровотечений.
Перед назначением Варфарина необходимо уточнить, были ли у больного геморрагические осложнения в анамнезе, провести обследование, направленное на уточнение состояния потенциальных источников кровотечения. План обязательного и дополнительного обследования представлен на рисунке 1.
Необходимо оценивать риск кровотечений у всех больных перед назначением антитромботической терапии, принимая во внимание сопоставимый риск АСК и Варфарина, особенно у пожилых больных. Экспертами Европейского общества кардиологов в 2010 г. введена шкала HAS–BLED, которая позволяет рассчитать риск кровотечения у больного. Риск оценивается как высокий при наличии ≥3 баллов, однако это не является противопоказанием для антикоагулянтной терапии, но требуется регулярное наблюдение на фоне терапии АВК или АСК (табл. 3).
В качестве стартовой дозы Варфарина целесообразно использовать 5–7,5 мг в течение первых двух суток с дальнейшим титрованием дозы, ориентируясь на достигнутый уровень МНО (рис. 2). Меньшие стартовые дозы Варфарина (5 мг и менее) рекомендуются больным старше 70 лет, имеющим низкую массу тела, ХСН или почечную недостаточность, а также при исходном нарушении функции печени, совместном приеме амиодарона и больным, недавно перенесшим хирургическую операцию.
В американских рекомендациях 2012 г. [2] указана доза Варфарина (10 мг) в качестве стартовой, однако, принимая во внимание отличие американской популяции от населения России, а также повышенный риск кровотечений именно в период насыщения, целесообразно не превышать начальной стартовой дозы 7,5 мг. Кроме того, назначение сразу высоких стартовых доз Варфарина (10 мг и более) не рекомендуется, так как это приводит к снижению уровня естественного антикоагулянта протеина С, что может привести к развитию венозного тромбоза.
Во время подбора дозы контроль МНО осуществляется 1 раз в 2–3 дня. После получения результатов МНО в пределах целевого диапазона дважды доза Варфарина считается подобранной, и в дальнейшем контроль МНО осуществляется 1 раз в месяц.
Целевой диапазон МНО для больных с МА без поражения клапанов сердца и после перенесенного венозного тромбоза при применении Варфарина без антиагрегантов составляет 2,0–3,0, при их сочетании с антиагрегантами – 2,0–2,5. У больных после имплантации искусственных клапанов сердца в большинстве случаев целевое МНО составляет 2,5–3,5.
В настоящее время выявлены полиморфизмы в основном гене биотрансформации Варфарина – CYP2C9 и молекуле–мишени его действия – VKORC1. Носителям мутантных аллелей требуется меньшая поддерживающая доза Варфарина, при этом частота кровотечений и эпизодов чрезмерной гипокоагуляции у них выше. В настоящее время существуют алгоритмы расчета дозы Варфарина на основании генотипирования [23–28], выполнение которого и с точки зрения рутинной практики, и с экономической точки зрения является вполне возможным. Однако в рекомендациях [1–2] говорится, что в отсутствие в настоящее время данных специальных рандомизированных исследований использование для всех больных фармакогенетического подхода к назначению АВК не рекомендовано.
Варфарин является лекарством, для которого характерны межиндивидуальные различия в лекарственном ответе, обусловленные целым рядом факторов, как внешних (диета, лекарственные взаимодействия), так и внутренних (соматическое состояние пациента, возраст), а также генетически обусловленных. Для исключения нежелательных лекарственных взаимодействий при назначении сопутствующей терапии предпочтение следует отдавать препаратам, действие которых на антикоагулянтный эффект Варфарина незначимо (рис. 3). Использование препаратов, влияющих на метаболизм АВК, требует контроля МНО через 3–5 дней и, при необходимости, коррекции дозы Варфарина.
Больные, принимающие антикоагулянты, требуют системы патронажа, что обусловлено необходимостью регулярного контроля МНО, коррекции дозы препарата и оценки других факторов, влияющих на значения МНО. Целесообразно выдавать больному памятку.
Колебания значений МНО могут быть обусловлены несколькими факторами:
1. Лабораторная погрешность.
2. Значимые изменения потребления витамина К с пищей.
3. Влияние изменений соматического статуса, приема лекарственных препаратов, алкоголя и веществ растительного происхождения на метаболизм Варфа­рина.
4. Отсутствие приверженности лечению Варфа­рином.
Для исключения пищевых взаимодействий следует рекомендовать пациентам, принимающим Варфарин, придерживаться одинакового режима питания, ограничить употребление алкоголя, не принимать самостоятельно без консультации с врачом лекарственных препаратов и веществ растительного происхождения, учитывая возможность их влияния на метаболизм Варфарина.
Значения МНО от измерения к измерению у одного и того же больного могут меняться внутри терапевтического диапазона. Колебания МНО, незначительно выходящие за пределы терапевтического диапазона (1,9–3,2), не являются основанием для изменения дозы препарата. Необходимо проконтролировать значение МНО через 1 нед., после чего в случае необходимости скорректировать дозу Варфарина. Во избежание значительных колебаний уровня антикоагуляции целесообразно уменьшить дозировки Варфарина при значениях МНО более 3,0, но менее 4,0, не пропуская при этом очередной прием препарата.
Средней суточной дозы Варфарина не существует. Доза должна подбираться исходя из целевого диапазона. Вопрос о том, что считать истинной резистентностью к Варфарину, остается до настоящего времени открытым. Возможно, стоит говорить об истинной резистентности, если назначение дозы Варфарина, превышающей 20 мг в сутки, не привело к достижению терапевтического уровня антикоагуляции. Это так называемая «фармакодинамическая (или истинная) резистентность», которая может быть подтверждена выявлением высокой концентрации Варфарина в плазме крови при отсутствии повышения значений МНО. Число таких случаев среди больных, по данным специализированных исследований, не превышает 1% [27,28].
Риск кровотечений при терапии АВК
Развитие геморрагических осложнений является наиболее грозным побочным эффектом терапии АВК и основной причиной неназначения препаратов этой группы. Частота больших кровотечений на фоне терапии Варфарином составляет около 2%, а фатальных – около 0,1% в год [3–7,29–32]. Очень редко встречаются негеморрагические побочные действия Варфарина – аллергические реакции (зуд, сыпь), желудочно–кишечные расстройства (тошнота, рвота, боли в животе), преходящее облысение.
Основными факторами риска геморрагических осложнений являются степень гипокоагуляции, пожилой возраст, взаимодействия с другими лекарственными препаратами и инвазивными вмешательствами, а также начало терапии [29–32]. Для повышения безопасности терапии необходимо выявлять противопоказания и потенциальные источники кровотечений, учитывать сопутствующую патологию (ХСН, хроническая почечная недостаточность, печеночная недостаточность, послеоперационный период) и терапию.
Возникновение большого кровотечения (т.е. приведшего к смерти, нарушениям сердечной/дыхательной деятельности, другим необратимым последствиям, потребовавшего хирургического лечения или переливания крови) всегда требует срочной госпитализации больного для поиска его причины и быстрой остановки. Возобновление терапии Варфарином после большого кровотечения возможно лишь в том случае, если причина кровотечения найдена и устранена. Целевой диапазон МНО при этом должен быть снижен до 2,0–2,5.
Возникновение малых геморрагических осложнений (любого внутреннего или наружного кровотечения, не потребовавшего госпитализации, дополнительного обследования и лечения) требует временной отмены Варфарина вплоть до остановки кровотечения, поиска его возможной причины и коррекции дозы Варфарина. В случае, если малое кровотечение возникло на фоне значения МНО > 4,0, необходимо выяснить возможные причины развития чрезмерной гипокоагуляции (в первую очередь прием лекарств, влияющих на метаболизм АВК). Возобновить терапию Варфарином после остановки малого кровотечения можно при МНО < 3,0. В случае рецидивирования малых геморрагий целевой уровень МНО необходимо снизить до 2,0–2,5.
Чрезмерная антикоагуляция является предиктором развития кровотечений, поэтому внимания врача требует любое, даже бессимптомное повышение уровня МНО выше терапевтического диапазона. Необходимо уточнить у больного возможные причины повышения МНО (в первую очередь лекарственные взаимодействия, а также такие причины развития чрезмерной гипокоагуляции, как ХСН, печеночная недостаточность, гипертиреоз, употребление алкоголя).
Выявление у больного бессимптомного повышения МНО при отсутствии в ближайшее время необходимости в проведении инвазивного вмешательства требует временной отмены Варфарина с последующей корректировкой его дозы, но нет необходимости во введении свежезамороженной плазмы или концентрата протромбинового комплекса. Витамин К способствует синтезу витамин–К–зависимых факторов свертывания de novo за счет влияния на процессы карбоксилирования, поэтому эффект после его приема наступает медленно и он бесполезен для быстрого восстановления витамин–К–зависимых факторов свертывания. Имеющийся в распоряжении врачей отечественный препарат фитоменадион в капсулах по 0,1 г , содержащий 10% раствор в масле витамина К1, не может использоваться с целью снижения уровня МНО, так как доза витамина К, равная 10 мг, вызывает резистентность к действию АВК в течение 7–10 дней.
Риск кровотечений возрастает при проведении инвазивных вмешательств и хирургических операций. Основой правильно выбранной периоперационной тактики у больного, принимающего Варфарин, является оценка риска кровотечений и тромбоэмболических осложнений (рис. 4). В 2010 г. рекомендации ESC [1] предписывают раннее возобновление антикоагулянтной терапии у больных высокого риска тромбоэмболических осложнений при условии адекватного гемостаза. Эксперты ESC также опубликовали дополнение к существующим рекомендациям [33] об отсутствии необходимости отмены Варфарина у больных высокого риска инсульта при проведении экстракции зубов, удалении катаракты и эндоскопическом удалении полипов из желудочно–кишечного тракта при условии использования современной техники и обеспечения адекватного гемостаза. В таком случае, по собственному мнению автора, целесообразно пропустить прием Варфарина накануне вмешательства при условии соблюдения адекватного гемостаза.
В настоящее время существуют портативные приборы для измерения уровня МНО. Метаанализ, проведенный С. Heneghan в 2006 г. [34] показал, что самоконтроль МНО улучшает исходы больных, получающих Варфарин. Однако необходимым условием адекватного самоконтроля с помощью портативного прибора является врачебное наблюдение для правильной интерпретации результатов полученного анализа и коррекции факторов, оказывающих влияние на антикоагулянтную терапию.
Заключение
В настоящее время Варфарин является основным препаратом для профилактики тромбоэмболических осложнений у больных МА, после протезирования клапанов сердца, перенесенного венозного тромбоза. Определяющим в вопросе эффективности терапии антагонистами витамина К является целевой диапазон МНО, стараться достичь которого необходимо у каждого больного. Частота геморрагических осложнений, а также необходимость постоянного лабораторного контроля являются основными причинами неназначения или отмены Варфарина в реальной клинической практике. Появление новых антитромботических препаратов, не требующих регулярного лабораторного контроля, еще требует приобретения врачами практического клинического опыта. Существующие алгоритмы подбора индивидуальной поддерживающей дозы Варфарина, система патронажа и регулярного лабораторного контроля МНО позволяют повысить безопасность антикоагулянтной терапии.

Литература
1. Guidelines for the management of patients with atrial fibrillation 2011. The task force for the management of patients with atrial fibrillation of European Society of Cardiology.
2. ACCP American college of Chest Physicians Evidence–Based Clinical Practice Guidelines (9th Edition) // Chest. – 2012. in press.
3. Wolf P.A., Dawber T.R., Thomas E. Jr et al. Epidimiologic assessment of chronic atrial fibrillation and risk of stroke: The Framingham Study // Neurol. – 1978. – Vol. 28. – P. 973–977.
4. Onundarson P.T., Thorgeirsson G., Jonmundsson E. et al. Chronic atrial fibrillation – Epidimiologic features and 14 year follow–up: A case control study // Eur. Heart. J. – 1987.– Vol. 3. – P.521–27.
5. Flegel K.M., Shipley M.J., Rose G. Risk of stroke in non–rheumatic atrial fibrillation // Lancet. – 1987.– Vol. 1.– P.526–529.
6. Tanaka H., Hayashi M., Date C. et al. Epidemiologic studies of stroke in Shibata, a Japanese provincial city: Preliminary report on risk factors for cerebral infarction // Stroke. – 1985. – Vol. 16.– P. 773–780.
7. Hylek M.P.H., Alan S. Go, Yuchiao Chang et al. Effect of Intensity of Oral Anticoagulation on Stroke Severity and Mortality in Atrial Fibrillation // NEJM. – 2003. –Vol. 349. – P.1019–1026.
8. Wyse D.G., Waldo A.L., DiMarco J.P. et al. The Atrial Fibrillation Follow–up Investigation of Rhythm Management (AFFIRM) Investigators. A comparison of rate control and rhythm control in patients with atrial fibrillation // NEJM. – 2002. – Vol. 347. – P.1825–1833.
9. Stefan H. Hohnloser , Karl–Heinz Kuck, Jurgen Lilienthal. For the PIAF Investigators Rhythm or rate control in atrial fibrillation—Pharmacological Intervention in Atrial Fibrillation (PIAF): a randomised trial // Lancet. – 2000. – Vol. 356. –P. 1789 – 1794.
10. Petersen P., Boysen G., Godtfredsen J. et al. Placebo–controlled, randomised trial of warfarin and aspirin for prevention of thromboembolic complications in chronic atrial fibrillation. The Copenhagen AFASAK study // Lancet. – 1989. – Vol. 28;1(8631). – P.175–179.
11. Secondary prevention in nonrheumatic atrial fibrillation and transient ischemic attack or minor stroke. EAFT (European Atrial Fibrillation Trial) Study Group // Lancet. – 1993. – Vol. 342. – P. 1255–1262.
12. Hart R.G., Pearce L.A., McBride R. et al. Factors associated with ischemic stroke during aspirin therapy in atrial fibrillation: analysis of 2012 participants in the SPAF I–III clinical trials. The Stroke Prevention in Atrial Fibrillation (SPAF) Investigators // Stroke. – 1999. –Vol. 30(6). – P.1223–1229. The effect of low–dose warfarin on the risk of stroke in patients with nonrheumatic atrial fibrillation.
13. The Boston Area Anticoagulation Trial for Atrial Fibrillation Investigators // NEJM. – 1990. – Vol. 323. – P.1505–1511.
14. Ezekowitz M.D., Bridgers S.L., Javes K.E. et al. Warfarin in the prevention of stroke associated with nonrheumatic atrial fibrillation // NEJM. – 1992. – Vol. 327, № 20. – P. 1406–1413.
15. Lip G.Y.H., Nieuwlaat R., Pisters R. et al. Refining Clinical Risk Stratification for Predicting Stroke and Thromboembolism in Atrial Fibrillation Using a Novel Risk Factor–Based Approach The Euro Heart Survey on Atrial Fibrillation // Chest. – 2010.– Vol. 137. – P. 263–272.
16. Arnold A.Z., Mick M.J., Mazurek R.P. Role of prophylactic anti–coagulation for direct cardioversion in patients with atrial fibrillation or atrial flutter // J. Am. Coll. Cardiol.– 1992.– Vol.19.– P. 851–855.
17. Manning W.J., Silverman D.I., Keighley C.S. et al. Transesophageal echocardiographically facilitated early cardioversion from atrial fibrillation using short term anticoagulation : final results of a prospective 4,5–year study // J. Am. Coll. Cardiol. – 1995. – Vol. 25(6). – P.1354–1361.
18. Дземешкевич С.Л, Панченко Е.П. Антикоагулянтная терапия у пациентов с клапанными пороками сердца // РМЖ. – 2001. – Т. 9, № 10. – С. 427–430.
19. Anticoagulants in the Secondary Prevention of Events in Coronary Thrombosis (ASPECT) Research Group. Effect of long–term oral anticoagulant treatment on mortality cardiovascular morbidity after myocardial infarction // Lancet. – 1994.– Vol. 343. – P. 499–503.
20. Brouwer M.A., van den Bergh P.J., Aengevaeren W.R. et al. Aspirin plus coumarin vs aspirin alone in the prevention of reocclusion after fibrinolysis for acute myocardial infarction: results of the Antithrombotics in the Prevention of Reocclusion in Coronary Thrombolysis (APRICOT)–2 Trial // Circulation. – 2002. – Vol.106. – P.659–665.
21. Hurlen M., Smith P., Arnesen H. et al. Warfarin–Aspirin Reinfarction Study II WARIS –II // NEJM. – 2002. – Vol. 347. – P.969–974.
22. Fiore L.D., Ezekowitz M.D., Brophy M.T. et al. For the Combination Hemotherapy and Mortality Prevention (CHAMP) Study Group Warfarin combined with low dose aspirin in myocardial infarction did not provide clinical benefit beyond that of aspirin alone // Circulation. – 2002. – Vol.105. – P. 557–563.
23. Holbrook A. M., Jennifer A. Pereira, Renee Labiris et al. Systematic Overview of Warfarin and Its Drugand Food Interactions // Arch. Intern. Med. – 2005. – Vol. 165. – P. 1095–1106.
24. Rieder M.J., Reiner A.P., Gage B.F. et al. Effect of VKORC1 haplotypes on transcriptional regulation and warfarin dose // NEJM. – 2005. –Vol. 352(22). – P.2285–2293.
25. Higashi M.K., Veenstra D.L., Kondo L.M. et al. Association between CYP2C9 genetic variants and anticoagulation–related outcomes during warfarin therapy // JAMA. – 2002. –Vol. 287. – P.1690–1698.
26. Tabrizi A.R., Zehnbauer B.A., Borecki I.B. et al. The frequency and effects of cytochrome P450 (CYP) 2C9 polymorphisms in patients receiving warfarin // J. Am. Coll. Surg. – 2002. – Vol. 194. – P.267–273.
27. Harrington D.J., Underwood S., Morse C. et al. Pharmacodynamic resistance to warfarin associatedwith a Val66Met substitution in vitamin K epoxide reductase complex subunit 1 // Thromb. Haemost. – 2005. – Vol. 93. – P. 23–26.
28. Bodin L., Horellou M.H., Flaujac C. et al. A vitamin K epoxide reductase complex subunit–1 (VKORC1) mutation in a patient with vitamin K antagonist resistance // J. Thromb. Haemost. –2005. – Vol. 3. – P.1533–1535.
29. Fihn S.D., McDommel M., Matin D. et al. Risk factors fоr complications of chronic anticoagulation. A multicenter study. Warfarin Optimized Outpatient Follow–up Study Groop // Ann. Intern. Med. – 1993. – Vol. 118(7). – P. 511–520.
30. Mhairi Copland, Walker I.D., Campbell R. et al. Oral Anticoagulation and Hemorrhagic Complications in an Elderly Population With Atrial Fibrillation // Arch. Intern. Med. – 2001. – Vol. 161, № 17. – P. 24.
31. Levine M.N., Raskob G., Landefeld S., Kearon C. Hemorrhagic complication of anticoagulant treatment // Chest. – 2001. – Vol. 19(1 Suppl). – P.108S–121S.
32. Palareti G., Leali N., Coccheri S., Poggi M. et al. Hemorrhagic complications of oral anticoagulant therapy: results of a prospective multicenter study ISCOAT (Italian Study on Complications of Oral Anticoagulant Therapy) // G. Ital. Cardiol. – 1997. – Vol. 27(3).– P.231–243.
33. Skolarus L.E., Morgenstern L.B., Froehlich J.B. et al. Guidline–Discordant Perioprocedural Interruption in warfarin therapy // Circ. Cardiovasc. Qual. Outcomes. – 2011. –Vol. 4.
34. Heneghan C., Alonso–Coello P., Garcia–Alamino J.M. et al. Self–monitoring of oral anticoagulation: a systematic review and meta–analysis // Lancet. – 2006. – Vol. 367. – P. 404–411.

Варфарин — Википедия

Варфарин — лекарственное средство, антикоагулянт непрямого действия.

В начале 20-х годов XX века возникла вспышка ранее не зарегистрированного заболевания коров на северных территориях США и Канады. У коров возникали кровотечения после небольших процедур, а в некоторых случаях спонтанно. Например, 21 из 22 коров погибли после удаления рогов, а 12 из 25 быков скончались после кастрации. Причиной смерти всех этих животных стала потеря крови.^[1]

В 1921 году Фрэнк Шофилд, канадский ветеринар-патологоанатом, определил, что коровы ели заплесневелый силос из донника («сладкого клевера»), который является мощным антикоагулянтом. Только испорченное сено из донника приводило к заболеванию^[2]. Шофилд разделял нормальные и испорченные стебли клевера из одного стога сена и давал их разным кроликам. Состояние кролика, который поедал нормальные стебли, не изменялось, но кролик, получавший испорченные стебли, умирал от множественных кровотечений. Повторный эксперимент с другими образцами донника дал схожий результат^[1]. В 1929 году ветеринар Северной Дакоты Родерик Л. М. продемонстрировал, что такое состояние связано с недостаточным функционированием протромбина^[3].

Антикоагулирующее вещество в испорченном доннике не удавалось обнаружить до 1940 года. В 1933 году группа химиков, работавших в лаборатории Университета Висконсина под руководством Карла Пауля Линка, намеревались выделить из испорченного сена и описать вещество, вызывающее кровотечения. Потребовалось 5 лет, чтобы ученик Линка Гарольд Кэмпбелл смог получить 6 мг кристаллического антикоагулянта. Далее ученик Линка Марк Стахманн начал проект по извлечению 1,8 г перекристаллизованного антикоагулянта в течение около 4 месяцев. Этого материала было достаточно, чтобы проверить результаты работы Кэмпбелла и подробно описать полученное соединение. Было установлено, что это был 3,3′-метиленбис-(4-гидроксикумарин), который позже был назван дикумаролом. Эти результаты были подтверждены путём синтеза дикумарола и доказательства его идентичности естественному агенту, вызывавшему кровотечения^[4].

Дикумарол был продуктом растительных молекул кумарина. Кумарин, как теперь известно, присутствует во многих растениях и вызывает сладкий запах свежескошенной травы или сена, а также некоторых растений, например зубровка душистая. На самом деле, название «сладкий клевер» донник получил из-за сладкого запаха за счёт высокого содержания кумарина в его составе, а не за горький вкус^[1]. Кумарины в частности присутствуют в подмареннике душистом и в меньшем количестве в лакрице, лаванде и в различных других видах. Однако, сам по себе кумарин не влияет на свёртывание крови, но может быть вначале метаболизирован различными грибами в соединения, такие как 4-гидроксикумарин, а далее (в присутствии естественного формальдегида) в дикумарол, который обладает антикоагулянтными свойствами. Повреждение и гибель стеблей клевера под воздействием грибов объясняет наличие антикоагулянта только в испорченном силосе клевера. Дикумарол считается продуктом брожения и микотоксином.^[5]

В течение следующих нескольких лет у многочисленных аналогичных веществ (например, 4-гидроксикумарины) обнаруживали те же антикоагулянтные свойства. Первый лекарственный препарат из класса антикоагулянтов был собственно дикумарол, запатентованный в 1941 году и затем применяемый как фармакологическое средство. Карл Линк продолжил работы над созданием более мощных кумарин-подобных антикоагулянтов для использования в качестве яда для грызунов, в результате чего в 1948 году был синтезирован варфарин. Название «варфарин» (англ. warfarin) происходит от аббревиатуры WARF (англ. Wisconsin Alumni Research Foundation) + окончание -arin, указывающее на связь с кумарином. Варфарин вначале был зарегистрирован как яд для грызунов в США в 1948 году и сразу же стал популярным.^[6]

После события в 1951 году, когда призывник армии США безуспешно пытался покончить жизнь самоубийством, приняв несколько доз варфарина в составе яда для грызунов и полностью выздоровел в госпитале, где ему вводили витамин K (уже тогда известный как специфический антидот)^[6], были начаты исследования по применению варфарина в качестве терапевтического антикоагулянта. Было обнаружено, что он превосходит по эффективности дикумарол, а в 1954 году был одобрен для медицинского использования у людей. Одним из первых известных лиц, получавших варфарин, был президент США Дуайт Эйзенхауэр, которому был назначен варфарин после сердечного приступа в 1955 году^[6].

Точный механизм действия оставался неизвестным, пока в 1978 году не было продемонстрировано, что варфарин ингибирует фермент эпоксид редуктазу и, следовательно, нарушает метаболизм витамина K^[7].

Гипотеза, опубликованная в 2003 году утверждает, что Лаврентий Берия, Никита Хрущёв и другие вступили в сговор с целью использования варфарина, чтобы отравить Иосифа Сталина. Варфарин безвкусный и бесцветный и вызывает симптомы, которые появились у Сталина.^[8]

Варфарин содержит стереоцентр и состоит из двух энантиомеров. Это рацемат, т. Е. Смесь 1: 1 ( R ) — и ( S ) — форма:^[9]

Энантиомер варфарина
CAS-Nummer: 5543-58-8	CAS-Nummer: 5543-57-7

Фармакологическое действие[править | править код]

Антикоагулянт непрямого действия. Оптимальное антикоагулянтное действие наблюдается на 3-5 день от начала применения и прекращается через 3-5 дней после приёма последней дозы. Варфарин подавляет витамин K-зависимый синтез биологически активных форм кальций-зависимых факторов свёртывания крови II, VII, IX и X, а также белки С, S и Z в печени^[10][11]. Также варфарин может воздействовать на другие белки, не участвующие в свёртывании крови, такие как остеокальцина или протеин Gla.

Предшественникам этих факторов необходимо карбоксилирование их остатков глутаминовой кислоты, чтобы факторы свёртывания связались с фосфолипидной поверхностью эндотелия кровеносных сосудов. Гамма-глутамил карбоксилаза — фермент, который осуществляет карбоксилирование глутаминовой кислоты. Реакция карбоксилирования будет продолжаться только если карбоксилаза способна преобразовать окисленную форму витамина K (витамин K гидрохинон) в витамин K эпоксид. Витамин K эпоксид в свою очередь, превращается обратно в витамин K и витамин K гидрохинон под действием фермента витамин K эпоксид редуктазы (VKOR, от англ. Vitamin K epoxide reductase). Варфарин ингибирует эпоксид редуктазу^[7] (в частности VKORC1 субъединицу^[12][13]), тем самым уменьшая доступность витамина K и витамин K гидрохинона в тканях, которые ингибируют карбоксилирующую активность глутамил карбоксилазы. Когда это происходит, у предшественников факторов свёртывания крови больше не карбоксилируются определённые остатки глутаминовой кислоты и факторы свёртывания не способны связываться с эндотелиальной поверхностью кровеносных сосудов, тем самым становясь биологически неактивными. Когда запасы активных факторов в организме уменьшаются (в течение нескольких дней) и заменяются на неактивные факторы, проявляется антикоагулянтный эффект. Факторы свёртывания образуются, но функциональность их снижена из-за отсутствия декарбоксилирования; такие белки вместе именуются PIVKA (англ. proteins induced [by] vitamin K absence/antagonism — белки, индуцированные отсутствием/антагонизмом витамина K). Каждый такой фактор свёртывания называется PIVKA-x, где x — номер (например, PIVKA-II). Таким образом, в конечном итоге применение варфарина уменьшает свёртываемость крови у пациента.

Фармакокинетика[править | править код]

Варфарин представляет собой рацемическую смесь двух активных энантиомеров — R- и S-форм, каждая из которых выводится из организма разными путями. S-варфарин в пять раз сильнее R-изомера в отношении антагонизма к витамину K.^[14]

Варфарин действует медленнее, чем гепарин, хотя он имеет ряд преимуществ. Гепарин должен вводиться инъекционно, в то время как варфарин доступен в таблетированной форме. Варфарин имеет длительный период полураспада и принимается только один раз в день. Гепарин также может привести к протромботическому состоянию, гепарин-индуцированной тромбоцитопении, что повышает риск тромбоза. Терапевтический эффект достигается только через несколько дней после начала приёма варфарина. Также назначение варфарина в начале без дополнительной антикоагулянтной терапии может увеличить риск тромбоза (см. ниже). По этим основным причинам, госпитализированным пациентам обычно дают гепарин с варфарином в начале лечения, гепарин назначают в течение 3—5 дней и затем постепенно отменяется в течение нескольких дней.

Абсорбция — полная. Связь с белками плазмы — 97-99 %. Терапевтическая концентрация в плазме — 1-5 мкг/мл (0.003-0.015 ммоль/л). Проникает через плаценту, но не секретируется с грудным молоком. Препарат метаболизируется ферментной системой CYP2C9 с образованием неактивных и слабоактивных метаболитов, которые реабсорбируются из желчи, при этом S-изомер метаболизируется быстрее. T_½ рацемического варфарина — 40 ч. Выводится почками.

Фармакогеномика[править | править код]

Активность варфарина частично определяется генетическими факторами. Управление по контролю качества продуктов и лекарств США «подчёркивает возможность использование работниками здравоохранения генетических тестов для улучшения подбора первоначальной дозы варфарина для конкретного пациента»^[15]. Полиморфизмы в двух генах (VKORC1 и CYP2C9) особенно важны.

Полиморфизмы VKORC1 объясняют 30 % вариаций дозы между пациентами:^[16] в частоности, мутации делают VKORC1 менее восприимчивым к подавлению варфарином.^[13] Существуют два основных гаплотипа, которые объясняют 25 % вариаций: низко-дозовый гаплотип группы (А) и высоко-дозовый гаплотип группы (В).^[17] Полиморфизмы VKORC1 объясняют почему афроамериканцы в среднем относительно устойчивы к действию варфарина (высокая доля группы гаплотипов B), в то время как азиаты, как правило, более чувствительны (высокая доля гаплотипов группы A).^[17] Группы A VKORC1 полиморфизмы приводят к более быстрому достижению целевого уровня международного нормализованного отношения (МНО), но и быстрее достигается МНО более 4, что связано с кровотечением.^[18]

Полиморфизмы CYP2C9 объясняют 10 % вариаций дозы между пациентами.^[16] Эти CYP2C9 полиморфизмы не влияют на время достижения целевого уровня МНО в отличие от VKORC1, но сокращают время достижения МНО > 4.^[18]

Антагонизм[править | править код]

Эффекты варфарина могут быть отменены применением витамина K. Для быстрой отмены (например, при тяжёлом кровотечении) применяют свежезамороженную плазму или концентрат протромбинового комплекса (содержит только факторы, ингибируемые варфарином) в дополнении с внутривенным введением витамина K. Пациентам с МНО от 4,5 до 10,0 достаточно перорального применения малых доз витамина K.^[19]

Взаимодействие с другими лекарственными средствами[править | править код]

Варфарин взаимодействует со многими широко используемыми препаратами и метаболизм варфарина сильно различается у пациентов. Сообщается, что некоторые пищевые продукты также взаимодействуют с варфарином.^[20] Помимо метаболических взаимодействий, препараты, хорошо связывающиеся с белками, могут вытеснять варфарин из сывороточного альбумина и вызывать увеличение МНО.^[21] Это приводит к сложности подбора правильной дозировки и подчёркивает необходимость мониторинга МНО; когда начинается лечение препаратом, который известно взаимодействует с варфарином (например, симвастатин), контроль МНО учащается или корректируется доза, пока не будет найдена новая идеальная дозировка.

Многие широко используемые антибиотики, такие как метронидазол или макролиды, значительно повышают эффект варфарина за счёт снижения метаболизма этого антикоагулянта в организме. Другие антибиотики широкого спектра действия могут уменьшить количество нормальной бактериальной флоры в кишечнике, которая производит большое количество витамина K, что усиливает эффект варфарина.^[22] Кроме того, пища, которая содержит большое количество витамина K, снижает эффект варфарина.^[20] Активность щитовидной железы также влияет на эффективность варфарина;^[23]гипотиреоз (снижение функции щитовидной железы) делает пациентов менее чувствительными к лечению варфарином,^[24] в то время как гипертиреоз (сверхактивная щитовидная железа) повышает эффект антикоагулянта.^[25] Предполагают несколько механизмов такого эффекта, в том числе изменения в скорости распада факторов свёртывания крови и изменения в метаболизме варфарина.^[23][26]

Пациенты должны избегать чрезмерного употребления алкогольных напитков при приёме варфарина, так как это влияет на его метаболизм и может повышать уровень МНО^[27].

Варфарин взаимодействует со многими травами и специями,^[28] используемыми в пище (например, имбирь и чеснок) или исключительно для медицинских целей (например, женьшень и гинкго).

В медицине[править | править код]

Варфарин назначают пациентам с повышенной склонностью к тромбозам, а также для первичной профилактики лицам, имеющим риск тромбоза или эмболии или в качестве вторичной профилактики (предотвращение последующих эпизодов) лицам, у которых уже образовывался тромб.

Основные клинические показания для применения варфарина: фибрилляция предсердий, наличие искусственных клапанов сердца, тромбоз глубоких вен и ТЭЛА. Его также применяют в лечении антифосфолипидного синдрома. Иногда может быть использован после инфаркта миокарда, но он гораздо менее эффективен в предотвращении новых тромбозов в коронарных артериях. Профилактика тромбообразования в артериях обычно проводится в сочетании с антитромбоцитарными препаратами (например, аспирин, клопидогрел), которые обладают механизмом действия, отличным от такового у варфарина (который обычно не влияет на функцию тромбоцитов).^[14]

Дозирование варфарина осложняется тем, что он взаимодействует со многими широко используемыми лекарствами и даже с химическими веществами, которые могут присутствовать в некоторых продуктах питания^[20]. Эти взаимодействия могут усилить или ослабить антикоагулянтный эффект варфарина. С целью оптимизации терапевтического эффекта без риска опасных побочных эффектов, таких как кровотечение, требуется проведение анализа крови для контроля степени антикоагуляции (контроль МНО — международное нормализованное отношение). На начальном этапе лечения контроль может проводится каждый день; временные промежутки между анализами крови для МНО могут быть увеличены, если пациенту удаётся достичь стабильного должного уровня МНО при неизменной дозе варфарина.^[14] Целевой уровень МНО будет варьировать от случая к случаю в зависимости от клинических показаний, но в большинстве случаев составляет 2-3. В частности, целевые значения МНО могут быть 2,5-3,5 (или даже 3,0-4,5) у пациентов с одним и более искусственных клапанов сердца.^[29]

В некоторых странах могут применяться другие кумарины вместо варфарина, например аценокумарол и фенпрокумон. Они имеют более короткий (аценокумарол) или более длительный (фенпрокумон) период полураспада и не являются полностью взаимозаменяемыми с варфарином. Ожидалось, что пероральный антикоагулянт ксимелагатран в значительной степени заменит варфарин, однако сообщения о его гепатотоксичности побудило производителя изъять его из разработки. Существуют и другие препараты, схожие с эффективностью варфарина без необходимости контроля МНО, такие как дабигатран и ривароксабан.^[30]

В качестве родентицида[править | править код]

Предупреждающий знак на трубке с крысиным ядом на плотине в области реки Шельда, Бельгия. Трубка содержит бромадиолон, антикоагулянт второго поколения («супер-варфарин»).

По сей день, так называемые «кумарины» (производные 4-гидроксикумарина) применяют в качестве родентицидов для уничтожения крыс и мышей в жилых, промышленных и сельскохозяйственных районах. Варфарин не имеет вкуса и запаха и эффективен при смешивании с пищей в качестве приманки, потому что грызуны возвращаются к приманке и продолжают поедать яд в течение дня, пока в их организме не накопится смертельная доза (1 мг/кг/день в течение около шести дней). Он также может быть смешан с тальком, который оседает на коже и мехе животного и впоследствии потребляется им во время чистки/ухода за собой. LD₅₀ — 50-500 мг/кг. IDLH составляет 100 мг/м³.^[31]

В настоящее время варфарин как крысиный яд используют реже, так как у многих популяций крыс развилась устойчивость к нему и доступны более эффективные яды. К другим 4-гидроксикумаринам, применяемые в качестве родентицида, относят куматетралил и бродифакум, которые иногда называют «супер-варфаринами», поскольку они более сильного, длительного действия и эффективнее уничтожают популяции крыс и мышей, даже устойчивых к варфарину. В отличие от варфарина, который легко выделяется из организма, новые яды-антикоагулянты накапливаются в печени и почках после их употребления.^[32]

Гиперчувствительность, острое кровотечение, тяжёлые заболевания печени или почек, тяжёлая артериальная гипертензия, острый ДВС-синдром, дефицит белков C и S, геморрагический диатез, тромбоцитопения, язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки в стадии обострения, кровоизлияние в головной мозг, алкоголизм, почечная недостаточность.

Беременность[править | править код]

Варфарин противопоказан при беременности, так как он проходит через плацентарный барьер и может вызвать кровотечения у плода. Применение варфарина при беременности обычно ассоциируется с возникновением выкидышей, мертворождений, неонатальной смертности и преждевременных родов.^[33] Кумарины (в том числе варфарин) обладают также тератогенным свойством, то есть вызывают врождённые дефекты; частота врождённых дефектов у детей, подвергшихся действию варфарина внутриутробно, составляет около 5%, хотя более высокие цифры (до 30%) были зарегистрированы в некоторых исследованиях.^[34] В зависимости от того, на каком сроке беременности происходит воздействие, могут возникать две различные комбинации врождённых аномалий.^[33]

Когда варфарин (или другое производное 4-гидроксикумарина) даётся в течение первого триместра (особенно в период между шестой и девятой неделями беременности) может возникать группа врождённых дефектов известные по-разному, как фетальный варфариновый синдром (ФВС), варфариновая эмбриопатия или кумариновая эмбриопатия. ФВС характеризуется в основном скелетными дефектами, которые включают носовую гипоплазию, опущение или сужение спинки носа, сколиоз и кальцификацию в позвоночнике, бедренной и пяточной костях. Также могут возникать аномалии конечностей, такие как брахидактилия (необычайно короткие пальцы рук и ног) или слаборазвитые конечности.^[33][34]

Применение варфарина во втором и третьем триместрах гораздо реже приводит к возникновению врождённых дефектов и когда они происходят, значительно отличаются от фетального варфаринового синдрома. В этот период могут возникать расстройства ЦНС, в том числе, спазмы, эпилептические припадки и дефекты глаз.^[33][34] Как правило, варфарин не применяют в первом триместре заменяют его низкомолекулярным гепарином, например эноксапарином. С гепарином риск кровотечений у матери и других осложнений выше, но гепарины не проходят через плацентарный барьер и поэтому не вызывают врождённых дефектов.^[34]

Внутрь, в один приём, в одно и то же время суток. Начальная доза — 2.5-5 мг/сут. Дальнейший режим дозирования устанавливают индивидуально в зависимости от результатов определения протромбинового времени или международного нормализованного отношения (МНО). Протромбиновое время должно быть увеличено в 2-4 раза от исходного, а МНО должно достигать 2.2-4.4 в зависимости от заболевания, опасности тромбоза, риска развития кровотечений и индивидуальных особенностей больного. При оценке протромбинового времени (ПТВ) и протромбинового индекса (ПТИ) следует учитывать международный индекс чувствительности тромбопластина (МИЧ) и использовать этот показатель в качестве поправочного коэффициента. Показатель МНО выгодно отличается от ПТВ и ПТИ тем, что при его расчёте учитывается МИЧ. Пожилым и ослабленным больным обычно назначают более низкие дозы препарата. Перед предстоящим хирургическим вмешательством (при высоком риске тромбоэмболических осложнений) лечение начинают за 2-3 дня до операции. В случае острого тромбоза лечение проводят в комбинации с гепарином до того момента, пока полностью не проявится эффект от пероральной антикоагулянтной терапии (не ранее чем на 3-5 сут лечения). При протезировании клапанов сердца, остром венозном тромбозе вен или тромбоэмболии (на начальных этапах), тромбозе левого желудочка и для профилактики ишемии миокарда нужно стремиться к эффективному действию, отмечающемуся при МНО — 2.8-4. В случае мерцания предсердий и при проведении поддерживающей терапии при тромбозе вен и тромбоэмболии добиваются умеренного противосвертывающего эффекта (МНО 2.8-3). При совместном применении варфарина с аспирином показатель МНО должен находиться в пределах 2-2.5. Продолжительность лечения зависит от состояния больного. Лечение можно отменять сразу.

Наиболее часто — кровотечения. Редко — диарея, повышение активности «печеночных» трансаминаз, экзема, некроз кожи; васкулиты, выпадение волос.

Кровотечения[править | править код]

Кровотечение — наиболее частый побочный эффект варфарина. Риск тяжёлого кровотечения небольшой, но определённый (в среднем в год от 0,9 до 2,7 % ^[35]) и польза от лечения должна перевешивать этот риск, когда рассматривается назначение варфарина.

Риск кровотечения увеличивается при сочетании варфарина с антитромбоцитарными препаратами, такими как клопидогрел, аспирин или другие нестероидные противовоспалительные препараты^[36]. Риск также может быть повышен у пожилых пациентов^[37] и у больных на гемодиализе^[38].

Варфариновый некроз[править | править код]

Варфариновый некроз — редкое, но серьёзное осложнение лечения варфарином. Он чаще встречается вскоре после начала лечения у пациентов с дефицитом протеина С. Протеин C — врождённый антикоагулянт, который как прокоагулянтный фактор ингибирует варфарин. Так как варфарин вначале снижает уровень протеина C быстрее, чем факторов свёртывания крови, то в начале лечения возможно парадоксальное увеличение свёртывающих свойств крови (для предупреждения этого многие пациенты в начале лечения варфарином также получают гепарин). Поэтому возможно возникновение массивных тромбозов с некрозом кожи и гангреной конечностей.^[39]

Остеопороз[править | править код]

После первых сообщений о том, что варфарин может снизить минеральную плотность кости, были проведены исследования, которые показали, что существует связь между применением варфарина и остеопорозом. В исследовании 1999 года у 572 женщин, принимавших варфарин при глубоком венозном тромбозе, риск перелома позвоночника и рёбер был повышен; другие виды переломов возникали реже^[40]. Рандомизированное исследование 2002 года у 1523 пациентов с остеопоротическим переломом не обнаружило повышенное влияние антикоагулянтов по сравнению с контрольной группой, а также не удалось определить зависимость склонности к переломам от длительности антикоагулянтной терапии^[41].

В ретроспективном исследовании 2006 года 14564 пациентов, принимавших препарат, показало, что применение варфарина более 1 года было связано с повышением риска переломов, связанных с остеопорозом, на 60 % у мужчин; подобная связь у женщин не была обнаружена. Такую связь объясняют снижением поступления витамина K в организм и ингибированием варфарином витамин K-опосредованного карбоксилирования некоторых белков костей, нарушая их функцию^[42].

Синдром фиолетового пальца[править | править код]

Синдром фиолетового пальца — другое редкое осложнение, которое может произойти во время раннего лечения варфарином (обычно в пределах от 3 до 8 недель от начала). Как полагают, это состояние возникает в результате мелких отложений холестерина в кровеносных сосудах кожи ног. При этом кожа приобретает голубовато-фиолетовый цвет и может быть болезненной.

Обычно, поражается большой палец ноги, но могут поражаться и другие части нижних конечностей, включая нижнюю часть стопы (подошвенную поверхность). При возникновении синдрома фиолетового пальца может потребоваться прекращение приёма варфарина.^[43]

Передозировка[править | править код]

В случае, если протромбиновое время составляет более чем 5 % и нет других возможных источников кровотечения (нефроуролитиаз и др.), коррекции режима дозирования не требуется. При незначительных кровотечениях необходимо снизить дозу препарата или прекратить лечение на короткий срок. В случае развития тяжёлого кровотечения — витамин К до восстановления коагулянтной активности. При угрожающих кровотечениях — переливание концентратов факторов протромбинового комплекса или свежезамороженной плазмы, или цельной крови. Риск кровотечения увеличивается, если МНО выше допустимых значений (в результате случайной или преднамеренной передозировки или из-за взаимодействия с другими веществами), и может вызвать кровохарканье, выраженные кровоподтёки, кровотечение из носа и дёсен или кровь в моче или стуле.

Перед началом терапии определяют показатель МНО (соответственно протромбиновому времени с учётом коэффициента чувствительности тромбопластина). В дальнейшем проводят регулярный (каждые 2-4-8 нед) лабораторный контроль. Препарат не следует назначать беременным женщинам в связи с выявленным тератогенным действием, развитием кровотечений у плода и гибелью плода. Варфарин выводится с материнским молоком в незначительном количестве и практически не оказывает влияния на свёртываемость крови у ребёнка, поэтому препарат можно применять в период лактации, однако желательно воздержаться от кормления грудью в первые 3 дня терапии варфарином. В период лечения необходимо воздерживаться от употребления этанола (риск развития гипопротромбинемии и кровотечений).

НПВП, дипиридамол, вальпроевая кислота, ингибиторы цитохрома P450, циметидин, хлорамфеникол повышают риск развития кровотечений. Следует избегать сочетанного применения этих лекарственных средств и варфарина (циметидин можно заменить на ранитидин или фамотидин). При необходимости лечения хлорамфениколом антикоагулянтную терапию следует временно прекратить. Диуретики могут снижать действие антикоагулянтов (в случае выраженного гиповолемического действия, которое может привести к увеличению концентрации факторов свёртывания крови).

Ослабляют действие[править | править код]

Барбитураты, витамин К, глутетимид, гризеофульвин, диклоксациллин, карбамазепин, миансерин, ретиноиды, рифампицин, сукральфат, феназон, колестирамин, кофермент Q10.

Усиливают[править | править код]

Аллопуринол, амиодарон, анаболические стероиды (алкилированные в положении C17), АСК и др. НПВП, гепарин, глибенкламид, глюкагон, даназол, диазоксид, дизопирамид, дисульфирам, изониазид, кетоконазол, кларитромицин, клофибрат, левамизол, метронидазол, миконазол, налидиксовая кислота, нилутамид, омепразол, пароксетин, прогуанил, пероральные гипогликемические лекарственные средства — производные сульфаниламидов, симвастатин, сульфаниламиды, тамоксифен, тироксин, хинин, хинидин, флувоксамин, флуконазол, фторурацил, хинолоны, хлоралгидрат, хлорамфеникол, цефалоспорины, циметидин, эритромицин, этакриновая кислота, этанол. В случае сочетанного применения варфарина с вышеперечисленными препаратами необходимо проводить контроль МНО в начале и в конце лечения и по возможности через 2-3 недели от начала терапии. При использовании лекарственных средств (например слабительные лекарственные средства), которые могут повысить риск развития кровотечений из-за снижения нормальной коагуляции (ингибирование факторов свёртывания крови или ферментов печени), стратегия антикоагулянтной терапии должна определяться возможностью проведения лабораторного контроля. Если возможен частый лабораторный контроль, то при необходимости терапии подобными лекарственными средствами дозу варфарина можно уменьшить на 5-10 %. Если проведение лабораторного контроля затруднено, то в случае необходимости назначения указанных лекарственных средств варфарин следует отменить.

Список А.В оригинальной упаковке при температуре не выше 25°

1. ↑ ^{1 2 3} Laurence, D.R. Clinical Pharmacology (неопр.). — Edinburgh, London and New York: Churchill Livingstone (англ.)русск., 1973. — С. 23.4—23.5. — ISBN 0443049904.
2. ↑ Schofield F.W. Damaged sweet clover; the cause of a new disease in cattle simulating haemorrhagic septicemia and blackleg (англ.) // J Am Vet Med Ass : journal. — 1924. — Vol. 64. — P. 553—556.
3. ↑ Roderick L.M. A problem in the coagulation of the blood; «sweet clover disease of the cattle» (англ.) // American Physiological Society (англ.)русск. : journal. — 1931. — Vol. 96. — P. 413—416. PDF (subscriber only)
4. ↑ Stahmann M.A., Huebner C.F., Link K.P. Studies on the hemorrhagic sweet clover disease. V. Identification and synthesis of the hemorrhagic agent (англ.) // J Biol Chem : journal. — 1941. — 1 April (vol. 138, no. 2). — P. 513—527.
5. ↑ Bye, A., King, H. K., 1970. The biosynthesis of 4-hydroxycoumarin and dicoumarol by Aspergillus fumigatus Fresenius. Biochemical Journal 117, 237—245.
6. ↑ ^{1 2 3} Link K.P. The discovery of dicumarol and its sequels (англ.) // Circulation (англ.)русск.. — Lippincott Williams & Wilkins (англ.)русск., 1959. — 1 January (vol. 19, no. 1). — P. 97—107. — PMID 13619027.
7. ↑ ^{1 2} Whitlon D.S., Sadowski J.A., Suttie J.W. Mechanism of coumarin action: significance of vitamin K epoxide reductase inhibition (англ.) // Biochemistry : journal. — 1978. — Vol. 17, no. 8. — P. 1371—1377. — DOI:10.1021/bi00601a003. — PMID 646989.
8. ↑ Naumov, Vladimir Pavlovich; Brent, Jonathan. Stalin’s last crime: the plot against the Jewish doctors, 1948–1953 (англ.). — London: HarperCollins, 2003. — ISBN 0-06-019524-X.
9. ↑ Rote Liste Service GmbH (Hrsg.): Rote Liste 2017 – Arzneimittelverzeichnis für Deutschland (einschließlich EU-Zulassungen und bestimmter Medizinprodukte). Rote Liste Service GmbH, Frankfurt/Main, 2017, Aufl. 57, ISBN 978-3-946057-10-9, S. 226.
10. ↑ Ошибка в сносках^?: Неверный тег <ref>; для сносок Ansell2004 не указан текст
11. ↑ Freedman M.D. Oral anticoagulants: pharmacodynamics, clinical indications and adverse effects (англ.) // J Clin Pharmacol (англ.)русск. : journal. — 1992. — March (vol. 32, no. 3). — P. 196—209. — PMID 1564123.
12. ↑ Li T., Chang C.Y., Jin D.Y., Lin P.J., Khvorova A., Stafford D.W. Identification of the gene for vitamin K epoxide reductase (англ.) // Nature : journal. — 2004. — Vol. 427, no. 6974. — P. 541—544. — DOI:10.1038/nature02254. — PMID 14765195.
13. ↑ ^{1 2} Rost S., Fregin A., Ivaskevicius V., et al. Mutations in VKORC1 cause warfarin resistance and multiple coagulation factor deficiency type 2 (англ.) // Nature : journal. — 2004. — Vol. 427, no. 6974. — P. 537—541. — DOI:10.1038/nature02214. — PMID 14765194.
14. ↑ ^{1 2 3} Hirsh J., Fuster V, Ansell J.,