Екатерина Ростова, Омск

При возникновении описторхоза я сразу начала принимать препарат Празиквантел. Благодаря хорошему составу данный препарат помогает избавиться от многих заболеваний, особенно от вредоносных паразитов. Мне понравилось то, что основной компонент быстро вызывает нарушение в работе обмена веществ непосредственно у паразитов, поэтому они быстро погибают. Второе, что мне очень понравилось – симптомы заболевания начали проходить практически сразу. Теперь если у моих родных возникнет такая проблема, как была у меня, я знаю, что им можно дать.

Ольга Миростовая, Гатчина

Альбендазол – вот именно этот препарат прописал мне мой доктор при описторхозе. Если внимательно посмотреть на инструкцию, то принимать его необходимо по 400 мг. Но на самом деле врачи не назначают препарат в дозировке по 400 мг. Препарат необходимо принимать 2 раза в день, поэтому первоначальная дозировка должна быть не более 300 мг, а вот вторая доза непосредственно на второй день по 400 мг. Вот так и я лечилась от описторхоза. При помощи такой схемы лечения я смогла быстро избавиться от противного заболевания.

Наталья Захарова, Владивосток

Сейчас я начала принимать хороший препарат, а вот раньше мне доктор прописывал препарат Вормил. Так вот, после первого же применения у меня началась сильная тошнота. На второй день я снова выпила таблетку, тошноты не было, но потом возникло что-то страшное. Вечером мой муж посмотрел на мою спину, и сказал, что она вся покрылась красными волдырями. Я очень испугалась и вызвала бригаду скорой помощи. Как выяснилось, что это такая аллергическая реакция на препарат. Поэтому и принимаю сейчас другое средство, которое не вызывает у меня побочных эффектов.

Максим Фиритов, Москва

Как же больно об этом говорить, но иного выхода нет. На данный момент я принимаю только самостоятельно приготовленные рецепты из народной медицины. Но до этого принимал в качестве лечения препарат под названием Дарсил. Как оказалось, что это лекарство неспособно избавить меня от моей проблемы. Оно только помогает немного нормализовать работу ЖКТ, вот и все. Смысла принимать его нет.

Людмила Дартова, Гай

Препараты в статье описаны неплохие, но вот лично я свой выбор остановила на Вермоксе. Я просто знаю, что это лекарство действительно мне хорошо поможет, и мне не придется принимать больше никаких препаратов.

Ирина Серова, Москва

Многие утверждают, что народная медицина помогает избавить больного практически от всех заболеваний в мире. Если честно, я в такой положительный эффект не верю, поэтому решила самостоятельно проверить, так это или нет. Выбрала из статьи, самый, на мой взгляд, нормальный рецепт. В него входили: свекла и чеснок. Начала лечение, но как я и говорила, результата положительного нет. Без настоящего медикаментозного лечения не справиться. Можно использовать таблетки и народную медицину в комплексе, но только необходимо правильно составить схему лечения.

Юлия Хрипова, Дубна

Часто использую народные методы, но если честно, при описторхозе они бессильны. Ведь данные паразиты быстро приспосабливаются в нашем организме, поэтому их необходимо лечить убойной дозой антибиотиков.

Описторхоз — обзор | Темы ScienceDirect

7 компонентов, необходимых для успешных программ борьбы

O. viverrini — один из трех очень важных видов печеночных двуусток, которые являются высокопатогенными для человека и передаются при употреблении в пищу плохо приготовленной или сырой зараженной рыбы. Описторхоз viverrini — важная проблема общественного здравоохранения в Юго-Восточной Азии, особенно в Таиланде, где его распространенность остается высокой в ​​северо-восточных провинциях, несмотря на долгую историю борьбы с ним.Sripa et al. (2015) сообщили о новой стратегии борьбы, которую он и его группа разработали, под названием «модель Лава», которая была внедрена в районе озера Лава в провинции Кхон Каен, где печеночная двуустка является очень эндемичной.

Основанная на подходе EcoHealth / One Health, компоненты новой программы включали антигельминтное лечение, новые методы интенсивного санитарного просвещения как в сообществах, так и в школах, мониторинг экосистем и активное участие сообществ. Новая программа привела к снижению уровня инфицирования в 10 деревнях, расположенных вокруг озера, на одну треть от среднего значения, составляющего 50% от исходного обследования.Инфекция у карповых промежуточных рыб-хозяев также снизилась до 1% по сравнению с очень высоким исходным уровнем распространенности 70%. Модель Лавы в настоящее время признана не только на национальном, но и на международном уровне как эффективная программа контроля и распространяется на другие части Таиланда и соседние страны Меконга. До разработки модели Лава надзор на уровне сообществ и вмешательство против семейных психотерапевтов отсутствовали, особенно в отношении описторхоза.

Текущая модель Lawa представляет собой экосистемный подход к здоровью и описывается как трансдисциплинарный, основанный на широком участии и учитывающий гендерные аспекты, справедливость и экологические принципы при разработке мер вмешательства.Переменные, ответственные за передачу, идентифицируются, чтобы можно было разработать комплексную программу вмешательства, имеющую высокую степень устойчивости. В модели Лава, внедренной в деревнях вокруг озера Лава, используется подход EcoHealth, и она оказалась успешной в значительном снижении распространенности описторхоза. Аналогичная стратегия под названием Pilot EcoHealth для лечения печеночной двуустки человека была предназначена для реализации в эндемичных районах Лаосской Народно-Демократической Республики, Камбоджи, Вьетнама и южного Китая.

Успех программы вмешательства при шистосомозе зависит от учета социально-экологического контекста. Эколого-социальные факторы, влияющие на сохранение шистосомоза, не так хорошо изучены, особенно на уровне домохозяйства или деревни. Исследование Yang et al. (2014) показали, что важные факторы, выявленные в 26 деревнях округа Эрюань, провинция Юньнань, Китайская Народная Республика, которые связаны с шистосомозом, — это отсутствие санитарных стойл для домашнего скота и наличие в непосредственной близости живых и инфицированных промежуточных улиток-хозяев.Группа пришла к выводу, что подход, включающий пространственно явный байесовский многоуровневый анализ, может помочь более глубоко понять эко-социальные детерминанты, влияющие на передачу шистосомоза в небольшом географическом масштабе.

В КНР шистосомоз сохраняется в пяти провинциях озер и болот и в двух провинциях, в основном горных. Предыдущие исследования показали, что восприятие как на индивидуальном, так и на общинном уровне, отношение к шистосомозу и гигиеническое поведение являются критическими факторами, влияющими на контроль и профилактику шистосомоза.В исследовании Liu et al. (2014) оценили знания, отношение и практики (KAP) в отношении шистосомоза в двух подтипах горного региона в округе Эрюань, провинция Юньнань, Китайская Народная Республика. Хотя общий уровень знаний о шистосомозе оказался высоким в округе Эриан, группа рекомендовала, чтобы в свете различных факторов риска стратегии контроля были разработаны таким образом, чтобы различные подтипы эндемичных районов, а именно бассейны плато и каньоны плато для этого горного региона будут тщательно рассмотрены.Например, следует учитывать большее количество факторов риска в регионах каньона плато, таких как частый выпас скота, выкапывание овощей и стрижка травы в поле, а также разведение крупного рогатого скота на свободном выпасе по сравнению с регионами бассейнов плато.

Qian et al. (2013a) предложили принять различные меры вмешательства в разных группах населения из-за разницы в знаниях, поведении и интенсивности инфекции среди групп населения. Взрослым, особенно взрослым мужчинам, следует отдавать приоритет химиотерапии.Медико-санитарное просвещение, особенно ориентированное на детей, может в конечном итоге дать хорошие результаты в долгосрочном контроле над болезнью. Рестораны также должны быть включены в программу вмешательства.

Hung et al. (2015), в перекрестном исследовании, проведенном в коммунах Гиа Минь и Гиа Тхинь района Гиа Вьен, провинция Ниньбинь, было обнаружено, что эти коммуны остаются эндемичными для семейного ребенка, даже если люди осведомлены о рисках употребления в пищу сырой рыбы. Группа рекомендовала, чтобы стратегия борьбы с гельминтозными заболеваниями увенчалась успехом, необходимо активизировать усилия по информированию людей о вреде, причиняемом семейной беременностью, и важности отказа от привычки потреблять сырую рыбу.

Ян и др. (2013b) рассмотрели возникающие и повторно возникающие болезни, которые в настоящее время являются эндемичными для Китая, такие как шистосомоз, денге, птичий грипп, ангиостронгилиоз и гельминтозы, передаваемые через почву, которые, как считается, связаны с изменениями окружающей среды и сельского хозяйства. Обзор подтвердил, что изменения окружающей среды, методы ведения сельского хозяйства и социальный статус существенно влияют на существующий порочный круг между бедностью и инфекционными заболеваниями. Для определения множественных факторов риска, связанных с глобальными изменениями, группа рекомендовала следующий четырехэтапный подход: определение показателей, определение факторов риска количественно и качественно, создание моделей факторов риска и разработка политики и программ. для конкретного заболевания для лиц, принимающих решения.Оценка играет решающую роль в разработке стратегий вмешательства, которые подходят к местным условиям и должны минимизировать влияние глобальных изменений.

В КНР применение химических моллюскицидов остается одной из наиболее эффективных мер борьбы с шистосомозом. Ян и др. (2012a) исследовали рентабельность применения моллюскицида, чтобы рекомендовать оптимальный подход к управлению улиткой-промежуточным хозяином O. hupensis при приемлемых пороговых значениях, исходя из цели Национальной программы борьбы с шистосомозом.В исследовании сделан вывод о том, что на различных этапах национальной программы борьбы с шистосомозом / ликвидации шистосомоза, а именно, контроль заболеваемости, контроль передачи и прерывание передачи, следует использовать различные стратегии лечения моллюскицидами для достижения максимальной экономической эффективности. Группа рекомендовала использовать лечение моллюскицидом один раз в год для перехода от контроля заболеваемости к контролю передачи. Кроме того, изменение среды обитания улиток может быть сделано в качестве окончательного варианта на этапе перехода от контроля передачи к прерыванию передачи.На этапе после устранения / прерывания передачи необходимо немедленно ликвидировать вновь появляющиеся места обитания улиток.

Развивающиеся страны страдают от тропических болезней, которые были основной причиной заболеваемости и смертности. За последние 20 лет коллективные усилия позволили улучшить ситуацию, но бедные сообщества продолжают бороться с этими заболеваниями. В целом эта тенденция идет на спад, особенно в результате улучшения ответов на основные проблемы со здоровьем и улучшения системы оказания медицинской помощи уязвимым группам населения.Лондонская декларация о забытых тропических болезнях (NTDs), основанная на дорожной карте ВОЗ по борьбе с заболеванием, задала направление для контроля и окончательной ликвидации ряда тропических болезней к 2020 году, придав импульс местным и региональным программам ликвидации болезней.

В ответ на это в июне 2012 года в Шанхае был организован «Первый форум по системе эпиднадзора и ответных мер, ведущих к ликвидации тропических болезней» с целью выявления и определения приоритетности стратегических исследований по ликвидации тропических болезней.Во время встречи была проведена оценка текущих стратегий и дорожной карты NTD, за которой последовали обсуждения с целью выявления и анализа преобладающих проблем и возможностей, а также межсекторального сотрудничества и подходов к ликвидации ряда инфекционных тропических болезней. На первом форуме также была разработана повестка дня приоритетных исследований в рамках концепции глобального здравоохранения «Единое здоровье — единый мир». Компоненты программы исследований включали (i) создание платформы для обмена ресурсами и эффективных систем эпиднадзора и реагирования для Азиатско-Тихоокеанского региона и Африки с первоначальным акцентом на ликвидацию лимфатического филяриоза, малярии и шистосомоза; (ii) разработка новых стратегий, инструментов и подходов, таких как улучшенная диагностика и противомалярийная терапия; (iii) тщательная проверка систем надзора и реагирования; и (iv) разработка пилотных исследований для передачи китайского опыта успешных систем эпиднадзора и реагирования в эндемичные страны с ограниченными ресурсами.

% PDF-1.7 % 380 0 объект > эндобдж xref 380 152 0000000016 00000 н. 0000004132 00000 н. 0000004360 00000 н. 0000004402 00000 н. 0000004438 00000 н. 0000004960 00000 н. 0000005067 00000 н. 0000005181 00000 п. 0000005296 00000 н. 0000005411 00000 н. 0000005526 00000 н. 0000005641 00000 п. 0000005755 00000 н. 0000005870 00000 н. 0000005985 00000 п. 0000006099 00000 н. 0000006214 00000 н. 0000006329 00000 н. 0000006444 00000 н. 0000006557 00000 н. 0000006670 00000 н. 0000006776 00000 н. 0000006881 00000 н. 0000006987 00000 п. 0000007094 00000 н. 0000007202 00000 н. 0000007310 00000 н. 0000007416 00000 н. 0000007520 00000 н. 0000007600 00000 н. 0000007680 00000 н. 0000007761 00000 н. 0000007841 00000 п. 0000007920 00000 н. 0000007998 00000 н. 0000008077 00000 н. 0000008155 00000 н. 0000008234 00000 н. 0000008313 00000 н. 0000008392 00000 п. 0000008470 00000 н. 0000008549 00000 н. 0000008628 00000 н. 0000008706 00000 н. 0000008783 00000 н. 0000008863 00000 н. 0000008943 00000 н. 0000009023 00000 н. 0000009104 00000 п. 0000009184 00000 п. 0000009265 00000 н. 0000009345 00000 п. 0000009425 00000 н. 0000009505 00000 н. 0000009585 00000 н. 0000009666 00000 н. 0000009799 00000 н. 0000009833 00000 н. 0000009995 00000 н. 0000010140 00000 п. 0000010186 00000 п. 0000010232 00000 п. 0000010399 00000 п. 0000010934 00000 п. 0000011616 00000 п. 0000011692 00000 п. 0000011927 00000 н. 0000012283 00000 п. 0000012455 00000 п. 0000012671 00000 п. 0000012935 00000 п. 0000013343 00000 п. 0000013540 00000 п. 0000013828 00000 п. 0000013887 00000 п. 0000014088 00000 п. 0000014254 00000 п. 0000014667 00000 п. 0000015125 00000 п. 0000015441 00000 п. 0000015831 00000 п. 0000016376 00000 п. 0000016579 00000 п. 0000016874 00000 п. 0000016943 00000 п. 0000017121 00000 п. 0000017199 00000 п. 0000017401 00000 п. 0000029553 00000 п. 0000041100 00000 п. 0000052069 00000 п. 0000062419 00000 п. 0000073249 00000 п. 0000083529 00000 п. 0000084030 00000 п. 0000084232 00000 п. 0000084517 00000 п. 0000084576 00000 п. 0000084750 00000 п. 0000084992 00000 п. 0000085283 00000 п. 0000096775 00000 п. 0000109069 00000 н. 0000115230 00000 н. 0000117539 00000 н. 0000118948 00000 н. 0000124463 00000 н. 0000127644 00000 н. 0000128093 00000 н. 0000128414 00000 н. 0000129272 00000 н. 0000129549 00000 н. 0000129826 00000 н. 0000130854 00000 н. 0000174217 00000 н. 0000174777 00000 н. 0000174925 00000 н. 0000223740 00000 н. 0000223779 00000 п. 0000223858 00000 н. 0000223919 00000 н. 0000223978 00000 н. 0000224037 00000 н. 0000224117 00000 н. 0000224180 00000 н. 0000224259 00000 н. 0000224342 00000 н. 0000224425 00000 н. 0000224483 00000 н. 0000224843 00000 н. 0000224954 00000 н. 0000225055 00000 н. 0000225183 00000 н. 0000225337 00000 н. 0000225457 00000 н. 0000225606 00000 н. 0000225817 00000 н. 0000226135 00000 п. 0000226312 00000 н. 0000226474 00000 н. 0000226639 00000 н. 0000226821 00000 н. 0000227150 00000 н. 0000227310 00000 н. 0000227596 00000 н. 0000227818 00000 п. 0000228035 00000 н. 0000228202 00000 н. 0000228405 00000 н. 0000228620 00000 н. 0000228914 00000 н. 0000003336 00000 н. трейлер ] >> startxref 0 %% EOF 531 0 объект > поток x ڤ] HSatKңѴl @ = qhlg # VIԅL2GYZAA.FjIDA҅H9; w>? Ϻs6

Объединенный популяционный фармакокинетический анализ трибендимидина для лечения инфекций Opisthorchis viverrini

РЕФЕРАТ

Описторхоз, вызываемый трематодой пищевого происхождения Opisthorchis viverrini, поражает более 8 миллионов человек в Юго-Восточной Азии. В рамках фазы 2b клинического исследования, проведенного в Лаосской Народно-Демократической Республике, фармакокинетические образцы были получены от 125 взрослых и подростков, инфицированных O. viverrini и получавших 400 мг трибендимидина, по схеме разреженной выборки через 20 мин и 2 минуты. 7.Через 75, 8 и 30 ч после обработки с использованием забора сухих пятен крови. Фармакокинетические данные для метаболитов, деацетилированного амидантела (dADT) и ацетилированного dADT (adADT), были объединены с данными двух предыдущих исследований возрастающей дозы и оценены с использованием нелинейного моделирования смешанных эффектов. Наблюдаемые фармакокинетические данные были описаны с использованием гибкой модели транзитной абсорбции для активного метаболита dADT, за которой следовали однокамерные модели распределения для обоих метаболитов. Существенными ковариатами были возраст, масса тела, состав и разрыв энтеросолюбильного покрытия на таблетках.Между излечением O. viverrini и максимальной концентрацией dADT и площадью под кривой зависимости концентрации от времени ( P <0,001) наблюдалась значительная связь, причем более молодой возраст ассоциировался с более высокой вероятностью излечения. Моделирование и моделирование воздействия на пациентов с различными сочетаниями веса и возраста показало, что пероральная однократная доза 400 мг трибендимидина достигла терапевтического успеха более чем у 90% взрослых пациентов. Наши данные подтвердили, что трибендимидин может быть ценной новой альтернативой стандартному лечению, празиквантелу, для лечения О.viverrini инфекции.

ВВЕДЕНИЕ

Трематода пищевого происхождения Opisthorchis viverrini — печеночный двуусток человека, широко распространенный в Юго-Восточной Азии, особенно в нижнем течении бассейна Меконга. Заражение происходит при употреблении в пищу сырых или недоваренных карповых, в основном в рамках местных культурных привычек питания (1–3). Заболевание обычно протекает бессимптомно в острой фазе, но может перерасти в хроническую, которая включает механическую желтуху, образование желчных камней, перидуктальный фиброз и восходящий холангит (4, 5).Более того, O. viverrini является основным фактором риска холангиокарциномы, высокоинвазивного рака желчных протоков (3).

Лечение инфекции O. viverrini основано исключительно на празиквантеле, но глистогонный агент трибендимидин, первоначально продаваемый китайскими властями десять лет назад для лечения гельминтозов, передаваемых через почву (6), потенциально может стать альтернативным эффективным лекарством для борьбы с потенциальная устойчивость к празиквантелу. Трибендимидин обладает высокой эффективностью против О.viverrini сравним с таковым празиквантела и имеет отличный профиль безопасности (7, 8). После приема внутрь трибендимидин быстро разлагается на деацетилированный амидантел (dADT) и терефталевый альдегид (TPAL) без участия ферментов. dADT всасывается через стенку кишечника в кровь и частично метаболизируется с образованием ацетилированного dADT (adADT), в то время как от 35 до 55% выводится в неизмененном виде с мочой. TPAL быстро и полностью метаболизируется до терефталевой кислоты (TPAC), которая также выводится с мочой (9, 10).Сравнительная активность трибендимидина и его метаболитов, оцененная in vitro и in vivo на родственном азиатском печеночном двуустке (Clonorchis sinensis), показывает, что трематоцидная активность определяется dADT (11).

В рамках программы клинических разработок в двух испытаниях фазы 2a (68 пациентов) с использованием однократных возрастающих доз от 25 до 600 мг оценивалась оптимальная доза трибендимидина для лечения инфекций, вызванных O. viverrini (12) в Лаосской Народно-Демократической Республике. (Лаосская НДР).Испытания, в которых участвовали пациенты с преимущественно легкой инфекцией, показали, что показатели выздоровления и уменьшения количества яиц выше 61% и 97%, соответственно, при дозах 100 мг и более. Самые высокие показатели излечения и уменьшения количества яиц наблюдались при однократном пероральном приеме 400 мг трибендимидина (91,5 и 99,9% соответственно) или более (12). Популяционный фармакокинетический (PK) анализ этих данных показал, что метаболиты как dADT, так и adADT хорошо охарактеризованы однокамерными моделями распределения с линейной кинетикой выведения (13).В настоящем исследовании мы объединили эти данные с новыми данными PK от 125 инфицированных O. viverrini взрослых, получавших 400 мг трибендимидина в рамках исследования фазы 2b (7). Объединенные данные были использованы для разработки объединенной фармакокинетической (PK) -фармакодинамической (PD) модели метаболитов трибендимидина в целевой взрослой популяции. Кроме того, модель PK-PD использовалась для моделирования воздействия активного метаболита dADT после доз 200 и 400 мг для разных возрастных и весовых комбинаций, чтобы дать рекомендации по дозировке для этого нового лечения.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Характеристики участников, инфекции на исходном уровне, лечение и выборка ФК. В исследовании фазы 2b все 125 участников получали, как и планировалось, однократную дозу 400 мг, за исключением 2 пациентов, которым была ошибочно введена дозировка 200 мг. и поэтому был включен в моделирование с фактической полученной дозой 200 мг. Средний возраст составлял 48 лет, средний вес — 54 кг, и 54% участников составляли женщины (Таблица 1). Большинство участников (90%, n = 113) имели светлый О.viverrini на исходном уровне, при среднем количестве яиц 145,3 на грамм (EPG). От каждого пациента было получено 5 образцов ПК, причем 93% образцов были собраны в запланированных окнах (см. Таблицу S2 и Рис. S2 в дополнительном материале). Как и ожидалось, в первый момент отбора проб (20 минут после введения дозы) концентрации обоих метаболитов были ниже нижнего предела количественного определения (LLOQ) в большинстве образцов (> 85%), в то время как в целом концентрации были ниже LLOQ. в <10% образцов в более поздние моменты времени.

Сводка плана исследования и демографические характеристики ^a

Объединенное популяционное PK-моделирование. Однокамерные модели распределения с полным приближением Стирлинга, реализация модели абсорбции транзитного отсека (5,27 теоретических отсеков), где константа скорости поглощения была равна Предполагается, что константа скорости прохождения равна константе скорости прохождения, лучше всего описывает наблюдаемые данные dADT и adADT «концентрация-время» из объединенных исследований (рис. 1). Окончательные оценки параметров PK для популяции представлены в таблице 2.Во время первоначального построения модели произошло значительное улучшение соответствия модели, когда использовалась двухкомпонентная модель расположения, а не однокамерная модель расположения (изменение значения целевой функции [ΔOFV] = 102). Однако эта более сложная двухкомпонентная модель не обеспечила значительного улучшения соответствия окончательной модели по сравнению с однокамерной моделью расположения. Двухкомпонентная модель также была нестабильной, и для поддержки этой более сложной модели размещения потребовались бы дополнительные данные.

Структура последней популяции PK-модели трибендимидина. k _tr , константа скорости прохождения поглощения; CL _dADT , зазор dADT; CL _adADT , зазор adADT.

Оценки параметров PK в популяции из окончательной модели с использованием объединенных данных из двух испытаний фазы 2a и одного испытания фазы 2b ^d

Коэффициент систематического пересчета между концентрациями в плазме и цельной крови значительно улучшил соответствие модели (ΔOFV = 73), что дает 13.Концентрации dADT и adADT в плазме на 7–14,5% ниже и на 5–7% выше, чем в крови. Разница между концентрациями лекарства, измеренными в цельной крови и сухих пятнах крови (DBS), не была статистически значимой.

Различные лекарственные формы 50 мг и 200 мг оказали значительное влияние на константу скорости прохождения абсорбции (ΔOFV = 56,7), что привело к снижению среднего времени прохождения абсорбции для состава 200 мг на 42,9%, чем для состава 50 мг. . Кроме того, разрушение таблетки и, тем самым, разрушение энтеросолюбильного покрытия (как это было сделано для некоторых пациентов в испытаниях фазы 2а) оказало значительное влияние на константу скорости прохождения абсорбции (ΔOFV = 79), что привело к 79.Среднее время прохождения абсорбции для сломанных таблеток на 4% меньше, чем для целых таблеток по 50 мг. Было обнаружено, что возраст является значимой линейной переменной для клиренса дАДТ (ΔOFV = 30,8), что приводит к умеренному снижению клиренса на 1,19% в год с увеличением возраста.

Общая диагностика соответствия показала приемлемое соответствие модели без каких-либо очевидных ошибок в спецификации (рис. S5 и S6). Однако окончательная модель привела к относительно высоким усадкам эта, связанным с некоторыми параметрами изменчивости (т.е., эта усадка составила 31% для кажущегося зазора устранения для dADT [CL / F _dADT ], 38% для кажущегося объема распределения для dADT [ V / F _dADT ], 31% для относительная биодоступность [ F ] и 66% для кажущегося объема распределения для adADT [ V / F _adADT ]), и индивидуальные соответствия модели следует интерпретировать с осторожностью. Визуальная прогностическая проверка (pcVPC) для dADT с корректировкой на предсказание показала адекватную прогностическую эффективность с некоторыми ошибками в спецификации модели медианного процентиля в фазе поглощения и 5-го процентиля в фазе диспозиции (рис.осталось 2). PcVPC для неактивного метаболита, adADT, представил завышенные максимальные концентрации медианного процентиля (рис. 2, справа). PcVPCs для части данных ниже LLOQ для dADT (рис. S3) и adADT (рис. S4) показали некоторую неправильную спецификацию модели во время фазы поглощения, особенно в матрице DBS. Однако ошибка в спецификации произошла до пиковых концентраций. Поэтому следует соблюдать осторожность, если модель используется для экстраполяции во время раннего поглощения.

Визуальные прогностические проверки с поправкой на предсказание для dADT (слева) и adADT (справа) для окончательной PK-модели популяции. Черные кружки представляют собой наблюдаемые данные. Пунктирные линии представляют 5-й и 95-й процентили наблюдаемых данных. Сплошные линии представляют 50-й процентиль наблюдаемых данных. Серые полосы — это 95% доверительные интервалы для соответствующих смоделированных 5-го, 50-го и 95-го процентилей.

Оценки параметров PK приведены в таблице 3. Как и ожидалось, экспозиция dADT увеличивалась пропорционально дозе, начиная с максимальной концентрации ( C _max ) до 61.4 нг / мл и площадь под кривой зависимости концентрации от времени (AUC) 509 нг · ч / мл с дозой 25 мг до C _max 1,271 нг / мл и AUC 12,230 нг · ч. / мл для дозы 600 мг. Общее воздействие adADT также было пропорционально дозе для всех доз, кроме дозы 200 мг, где C _max и AUC, достигнутые при дозе 200 мг, оказались ниже, чем при дозе 100 мг.

Оценки вторичных ПК-параметров ^a

Анализ PK-PD и моделирование воздействия.В настоящем исследовании фазы 2b 1 пациент был потерян при последующем наблюдении, не явившись для окончательной оценки БП через 21 день после лечения. Участники PK в испытании ( n = 124) имели средний коэффициент уменьшения яиц (ERR) O. viverrini> 99%, а 93% были излечены от инфекции O. viverrini. Во всех трех испытаниях 151 из 191 (79%) участников были излечены, и визуально наблюдалась четкая взаимосвязь между воздействием и ответом на инфекции O. viverrini с более высоким значением C _max или AUC, связанным с более высокими ERR (рис.3а и б). После корректировки на факторы, влияющие на факторы, были выявлены сильные ассоциации между лечением O. viverrini и dADT C _max и dADT AUC ( P <0,001; Таблица S3). Следует отметить, что более молодой возраст был связан с более высокой вероятностью излечения после поправки на воздействие.

Скорость сокращения яиц (ERR) у O. viverrini среди участников ( n = 190) из 3 испытаний, построенных по параметрам воздействия C _max (a) и AUC (b).

В моделях одномерной регрессии степени излечения O. viverrini в зависимости от воздействия, вероятность достижения излечения 90% была оценена как C _max 384 нг / мл и AUC 4,520 нг · ч / мл. Моделирование на популяционной основе C _max и AUC dADT, стратифицированных по массе тела (от 30 до 85 кг), из окончательной PK-модели позволило предположить, что при однократном дозировании 400 мг достигается критерий C _max : 384 нг / мл и критерий AUC 4520 нг · ч / мл для всех масс тела (рис.4). Для всех весовых групп наблюдалась высокая вариабельность воздействия.

Моделирование ( n = 1000) воздействия, а именно AUC (слева) и C _max (справа), стратифицированных по массе тела после введения однократной пероральной дозы 400 мг трибендимидина. Пунктирные горизонтальные линии указывают критерий AUC (слева) и критерий C _max (справа), связанный с 90% вероятностью достижения излечения. Критерий AUC составляет 4520 нг · ч / мл, а критерий C _max составляет 384 нг / мл.Прямоугольник и усы представляют 25-75-й и 10-90-й процентили соответственно.

ОБСУЖДЕНИЕ

Наше объединенное исследование PK-PD трибендимидина у взрослых и подростков, инфицированных O. viverrini, в Лаосской Народно-Демократической Республике подтвердило, что однократная доза 400 мг обеспечивает адекватную экспозицию и высокую эффективность (процент излечения> 90%). Это исследование дополняет доказательства того, что трибендимидин является многообещающим альтернативным методом лечения описторхоза, который при отсутствии лечения может привести к потенциально серьезным неблагоприятным последствиям для здоровья, включая холангиокарциному (3).

Полученные данные позволили сгенерировать надежные оценки параметров с разумной точностью, что подтвердило правильность текущего плана выборки. Фармакокинетические свойства основных метаболитов трибендимидина, dADT и adADT, лучше всего описывались с помощью гибкой модели транзитной абсорбции, за которой следовала однокамерная модель с элиминацией первого порядка. Хотя данные ниже LLOQ обрабатывались с использованием метода Била M3 (14), некоторые ошибки в спецификации модели в фазе поглощения оставались для dADT.Однако, несмотря на эту потенциальную ошибку в спецификации, пиковые концентрации были правильно спрогнозированы. При использовании adADT наблюдались завышенные пиковые концентрации, но, учитывая второстепенную роль adADT в активности препарата, это не должно вызывать серьезного беспокойства с точки зрения терапевтической эффективности или оценки дозировки. Двухкамерная модель расположения для dADT изначально привела к улучшенной подгонке модели. Однако, когда эта первоначальная структурная модель была пересмотрена с использованием окончательной модели, двухкомпонентная модель расположения не была статистически лучше, чем однокамерная модель расположения.Двухкомпонентная модель расположения также была нестабильной, и небольшие отклонения первоначальных оценок приводили к различным оценкам параметров, что, скорее всего, отражает тот факт, что было собрано недостаточно данных для поддержки более сложной структурной модели расположения.

Результаты объединенного анализа в отношении структуры модели и ковариатных эффектов соответствовали ранее опубликованным результатам PK-моделирования для трибендимидина (13). Параметры клиренса и объема были масштабированы аллометрически в зависимости от массы тела.После поправки на различия в размерах тела клиренс dADT снижался примерно на 10% на 10-летний возраст, что могло быть связано с ухудшением функции почек с возрастом (15). Среднее время прохождения абсорбции зависело от состава и разделения таблетки. Объединенный анализ объединил данные из диапазона уровней обработки разовой дозой с двумя различными рецептурами энтеросолюбильного покрытия. Таблетки по 200 мг использовались в настоящем исследовании фазы 2b, но введение лекарств в исследованиях фазы 2a включало новый состав 50 мг для некоторых пациентов.Состав с 200 мг привел к более медленному всасыванию, чем полученный с составом с 50 мг. Ранее это объяснялось описанными физико-химическими свойствами in vitro препарата на 200 мг, которые повышают вероятность его плавания в желудке, что приводит к замедленному всасыванию (16). Разрушение таблеток привело к более быстрому всасыванию. Это ожидаемо, поскольку разрушение энтеросолюбильного покрытия может вызвать немедленное высвобождение лекарства (16). В отличие от результатов Ваноббергена и его коллег (13), мы обнаружили, что добавление коэффициента преобразования между концентрациями в плазме и крови для dADT и adADT значительно улучшило соответствие модели.

Мы наблюдали воздействие вдвое выше у инфицированных O. viverrini подростков и взрослых, чем у здоровых китайских добровольцев (AUC, 9,889 нг · ч / мл по сравнению с 4,769 нг · ч / мл [17] или 4450 нг · ч / мл [ 9] соответственно). У африканских детей наблюдалась еще более высокая общая площадь под кривой «концентрация-время» от 0 часов до бесконечности (AUC _{0 – inf} ), составляющая 12 530 нг · ч / мл (18). Во всех исследованиях использовались те же коммерчески доступные таблетки по 200 мг; однако исследования различались в зависимости от приема пищи или голодания участников.Было ли достигнуто гораздо более высокое воздействие, наблюдаемое у участников, инфицированных O. viverrini, чем у здоровых добровольцев, из-за приема пищи или патологической патологии — важный вопрос, который следует рассмотреть в будущих исследованиях. Учитывая способность продаваемых в настоящее время таблеток трибендимидина к плавучести, вопрос о лечении голодающих или не голодных пациентов может играть важную роль при оценке вариабельности воздействия дАДТ между пациентами.

Таким образом, представленная здесь объединенная популяционная PK-модель способствует лучшему пониманию модальностей воздействия основных метаболитов трибендимидина, dADT и adADT, у взрослых и подростков.Моделирование с использованием окончательной модели PK-PD показало, что однократная пероральная доза трибендимидина 400 мг может равномерно обеспечить воздействие лекарственного средства, связанное с коэффициентом излечения O. viverrini выше 90%. Проведенное здесь моделирование подтвердило, что состав оказывает значительное влияние на абсорбцию трибендимидина. Это объединенное исследование поддерживает разработку трибендимидина как нового описторхицидного препарата, но, учитывая продемонстрированную вариабельность всасывания лекарственного средства, необходимо рассмотреть возможность внесения уточнений в текущую формулировку.Как отмечалось выше, трибендимидин обладает значительными преимуществами по сравнению со стандартным лечением празиквантелом: режим однократного приема, не зависящий от массы тела, который также вызывает меньше побочных эффектов (7). В заключение, трибендимидин является многообещающей альтернативой для лечения описторхоза и борьбы с ним.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Дизайн исследования и этические аспекты. Ранее были описаны два испытания фазы 2а с участием 68 пациентов, получавших трибендимидин от 50 до 600 мг (16).Рандомизированное контролируемое испытание фазы 2b, в котором сравнивали трибендимидин (400 мг) и празиквантел (75 мг / кг) для лечения инфекций O. viverrini, с участием 607 взрослых и подростков в период с февраля по апрель 2014 г. в районе Тямпасак в Лаосской Народно-Демократической Республике. (7). Среди 295 пациентов из группы, получавшей трибендимидин, подгруппа из 125 взрослых, последовательно включенных в исследование среди тех, кто присутствовал утром и давала согласие, подверглась анализу PK. Этическое разрешение было дано Комитетом по этике Северо-Западной и Центральной Швейцарии (справка EKNZ No.375/11), Национального этического комитета Лаоса (009 / NECHR) и Ливерпульской школы тропической медицины (номер ссылки 12.02RS). Испытание зарегистрировано в реестре ISRCTN (ISRCTN96948551). Письменное информированное согласие было получено от всех пациентов до включения в исследование.

Пациенты, лечение и процедуры исследования. Перед началом исследования фазы 2b был проведен скрининг положительных пациентов с помощью дубликатов толстых мазков Като-Каца (19) на двух образцах стула, собранных в течение 5 дней подряд.Участницы прошли полное медицинское обследование, включая измерение веса, роста, артериального давления и температуры в подмышечных впадинах, а также оценку беременности для участниц женского пола. Сельские условия испытаний не позволяли оценить дальнейшие биохимические и клинические параметры (7). Приемлемые участники не выявили серьезных системных или хронических заболеваний, психических или неврологических расстройств и не были беременны. Участников лечили однократной пероральной дозой 400 мг трибендимидина с использованием таблеток 200 мг с энтеросолюбильным покрытием (Shandong Xinghua Pharmaceutical Corporation, Цзыбо, Китай) после стандартного приема пищи и давали воду ad libitum .Побочные эффекты наблюдались в течение 24 ч после приема препарата. Через 21 день после лечения пациенты прошли второе паразитологическое обследование для оценки эффективности лечения с использованием, опять же, 2 образцов стула. Значения количества яиц на грамм (EPG) определяли путем сложения количества яиц на 4 предметных стеклах с последующим умножением на коэффициент 6 (20). Излечение участников определялось как процент пациентов, у которых при последующем наблюдении не было выявлено инфекции O. viverrini (отсутствие яиц).Степень уменьшения количества яиц (ERR) рассчитывалась по следующей формуле: ERR = [1 — (среднее геометрическое EPG при последующем наблюдении / среднее геометрическое EPG на исходном уровне)] · 100.

Отбор проб и анализ PK. Плотный отбор образцов PK проводился в исследованиях фазы 2a, собирая образцы венозной крови через 0, 1, 2, 3, 4, 4,5, 5, 6, 8, 10 и 24 часа после введения дозы для обеих видов крови и измерения концентрации в плазме. Кроме того, образцы DBS были собраны через 0, 1, 3, 4,5, 6 и 10 часов для половины пациентов, в то время как у другой половины образцы были взяты через 0, 2, 4, 5, 8 и 24 часа (16). .Предыдущий предварительный анализ этих данных был использован для оптимизации схемы отбора проб с разреженной ФК в исследовании фазы 2b (см. Файлы в дополнительном материале). Схема выборки в исследовании фазы 2b состояла из использования пяти образцов DBS, взятых у каждого пациента через 0,32, 2,00, 7,75, 8,00 и 30,0 ч после лечения в пределах окон выборки от 0,27 до 0,85, от 1,18 до 2,57, от 6,28 до 7,85. , От 7,88 до 8,00 и от 28,6 до 30,0 ч соответственно (Таблица 1, Таблица S1 и Рис. S1). Четыре капли крови были собраны с кончика пальца каждого участника с использованием капилляров, покрытых литиевым гепарином (объем = 40 мкл; Alere 238 Cholestech LDX), и нанесены на фильтровальные бумажные карты DBS (карты DMPK-C; Whatman, GE Healthcare Life Sciences, Кардифф, Великобритания). .Образцы сушили в течение 3 ч перед переносом и хранением в пластиковых пакетах с кремнеземными осушителями при 4 ° C. Трибендимидин, dADT и adADT в образцах DBS анализировали в соответствии с ранее опубликованным методом жидкостной хроматографии и тандемной масс-спектрометрии (LC-MS / MS) (21). Вкратце, система ЖХ-МС / МС состояла из четвертичного высокоэффективного жидкостного хроматографа (Shimadzu, Киото, Япония), соединенного с тандемным масс-спектрометром API 3000 (AB Sciex, Массачусетс, США). Аналитический диапазон для обоих метаболитов составлял от 1 до 2000 нг / мл.Калибровочные кривые были подготовлены для крови со значением гематокрита 35%, а образцы контроля качества (QC) были проанализированы при 4 различных концентрациях в 6 повторах, каждый с использованием крови со значениями гематокрита в диапазоне от 25% до 50%. Критериями приемлемости для каждого аналитического прогона была средняя точность от 85 до 115% (от 80 до 120% на нижнем пределе количественного определения) для калибровочной кривой и для 4 из 6 образцов QC при каждой концентрации.

Объединенное популяционное PK-моделирование. Популяционная PK-модель для трибендимидина была разработана с использованием объединенных данных из 3 исследований (два испытания фазы 2a, n = 68 пациентов; одно испытание фазы 2b, n = 125 пациентов) (7 , 12).Все специфические для исследования детали, относящиеся к анализу PK, включая составы таблеток и дозы, сведены в Таблицу 1. ФК свойства популяции для dADT и adADT были охарактеризованы с использованием нелинейного моделирования смешанных эффектов в программном обеспечении NONMEM (версия 7.3; ICON Development Solutions , Элликотт-Сити, Мэриленд, США). Концентрации dADT и adADT были преобразованы в их натуральные логарифмы и последовательно смоделированы с использованием метода популяционных параметров PK и данных (PPP & D) (22). Для учета значений ниже LLOQ, встречающихся преимущественно в фазе абсорбции (13% для dADT и 21% для adADT во всех матрицах), был использован метод M3 Била (14).

(i) Разработка структурных и стохастических моделей. Одно-, двух- и трехкомпонентные структурные модели были исследованы для характеристики PK свойств dADT и adADT. Процент dADT, выводимого почками, был установлен на уровне 35% на основании ранее сообщенных значений (9), а оставшиеся 65% предположительно метаболизируются в adADT. Поглощение нулевого и первого порядка с запаздыванием и без него было исследовано для процесса поглощения. Также была оценена реализация модели поглощения транзитных отсеков с использованием приближения Стирлинга (23), а также пошаговое добавление транзитных отсеков.Относительная биодоступность была зафиксирована на единице, но допускалась вариабельность между субъектами (BSV). Коэффициенты пересчета на основе популяции оценивались для каждого из соединений, чтобы компенсировать систематические различия между измерениями концентрации в различных матрицах отбора проб (т. Е. В венозной плазме и цельной крови, а также в DBS) (24). Гипотетический промежуточный компартмент переноса от dADT к adADT был оценен для описания формирования ограниченного по скорости выведения, о котором ранее сообщалось для adADT (13).Аддитивные и комбинированные модели ошибок на логарифмически преобразованных данных были оценены для описания остаточной необъяснимой изменчивости. BSV был реализован с использованием экспоненциальных моделей.

(ii) Ковариативный анализ. Потенциальные ковариаты были оценены на основе статистической значимости, биологической достоверности и предшествующих знаний о факторах, влияющих на PK-свойства dADT и / или adADT (13). Общий вес тела был реализован a priori как аллометрическая функция, сосредоточенная на средней массе тела, параметрах клиренса и объема одновременно с использованием фиксированного показателя степени 0.75 для зазора и 1 для объема (25). Другие протестированные ковариаты включали возраст, пол, состав и эффект разрушения введенных таблеток (то есть таблетку 50 мг, разбитую пополам в исследованиях фазы 2а). Данные по клиренсу креатинина были доступны не для всех пациентов и не могли быть учтены в этом анализе. Ковариаты оценивались с использованием подхода прямого отбора ( P <0,05) и обратного исключения ( P <0,001). Были опробованы линейные, экспоненциальные и ковариативные отношения параметров мощности, основанные на их медианных значениях для совокупности.

(iii) Выбор и оценка модели. Различение моделей было основано на тесте отношения правдоподобия для вложенных моделей. Снижение значения целевой функции (OFV) на 3,84 считалось статистически значимым ( P <0,05) при сравнении иерархических моделей с разницей в 1 степень свободы. Модели оценивались с использованием диагностики соответствия и диагностики на основе моделирования (визуальные прогностические проверки с корректировкой на предсказания [pcVPCs]; n = 1000).Кроме того, окончательная модель была оценена с использованием непараметрической бутстрап-диагностики ( n = 1000), стратифицированной по исследованиям, для получения относительных стандартных ошибок (RSE; в процентах) и 95% доверительных интервалов (CI) оценок параметров.

Анализ PK-PD. Параметры PK, оцениваемые для каждого метаболита, включали максимальную концентрацию ( C _макс. ), время достижения максимальной концентрации ( T _макс. ), период полувыведения ( т _{1). / 2} ), и общая площадь под кривой концентрация-время от 0 часов до бесконечности (AUC _{0 – inf} ), которые были получены из окончательной объединенной модели PK для всех людей в трех исследованиях.Чтобы оценить взаимосвязь между исходом лечения и воздействием лекарств, излечение инфекции O. viverrini в зависимости от dADT C _max или AUC моделировалось отдельно с использованием многомерной логистической регрессии с полом, возрастом и индексом массы тела как потенциальными. смущающие.

Одномерные логистические регрессии излечения инфекции O. viverrini против dADT C _max или AUC также были выполнены для получения терапевтического критерия. Терапевтический критерий был определен как значение C _max или AUC, связанное с 90% вероятностью излечения инфекции (критерий C _max или критерий AUC) (программное обеспечение R, версия 3.3.1).

Моделирование воздействия лекарственного средства, стратифицированного по массе. Было продемонстрировано, что однократная пероральная доза 400 мг трибендимидина дает 92,6% излечение у взрослых и подростков в возрасте ≥15 лет (7). Таким образом, окончательная модель PK была использована для моделирования однократной пероральной дозы 400 мг пациентам с типичным возрастом 45 лет и диапазоном массы тела от 30 до 85 кг с шагом 5 кг. Всего было смоделировано 1000 виртуальных пациентов для каждой характеристики пациента. Моделирование проводилось с использованием состава 200 мг, поскольку это наиболее часто используемый состав.Моделирование было выполнено с использованием состава 200 мг, поскольку это обычно используемый состав. Смоделированные dADT C _max и AUC, стратифицированные по массе тела, были нанесены на график для оценки вероятности достижения терапевтического успеха при разной массе тела. Успешное лечение определялось как C _max или значения AUC, превышающие критерий C _max или критерий AUC.

БЛАГОДАРНОСТИ

Мы благодарны Департаменту международного развития, Совету по медицинским исследованиям и Wellcome Trust Joint Global Health Trials Scheme за финансовую поддержку.I.M. благодарит фонд Janggen-Pöhn Foundation и Forschungsfonds Базельского университета за финансовую помощь. F.V. и М. благодарны Фонду Рудольфа Гейги за поддержку. Программа исследований в области тропической медицины Wellcome Trust — Университет Махидол — Оксфорд поддерживается фондом Wellcome Trust Великобритании. Часть этой работы была поддержана Фондом Билла и Мелинды Гейтс.

• Авторские права © 2019 Meister et al.

CDC — DPDx — Описторхоз

Возбудители

Трематоды (сосальщики) Opisthorchis viverrini (печеночная двуустка из Юго-Восточной Азии) и O.felineus (двуустка кошачьей печени).

Жизненный цикл

Взрослые двуустки откладывают полностью развитые яйца, которые выводятся с калом. После проглатывания подходящей улиткой (первым промежуточным хозяином) из яиц выделяются мирацидии, которые проходят у улитки несколько стадий развития (спороцисты, редии, церкарии). Церкарии высвобождаются из улитки и проникают в пресноводную рыбу (второй промежуточный хозяин), инцистируя метацеркарии в мышцах или под чешуей. Окончательный хозяин-млекопитающее (кошки, собаки и различные рыбоядные млекопитающие, включая человека) заражаются при поедании недоваренной рыбы, содержащей метацеркарии.После проглатывания метацеркарии выходят из двенадцатиперстной кишки и поднимаются через ампулу Фатера в желчные протоки, где они прикрепляются и развиваются во взрослых особей, откладывающих яйца через 3-4 недели. Взрослые двуустки ( O. viverrini : от 5 мм до 10 мм от 1 мм до 2 мм; O. felineus : от 7 мм до 12 мм от 2 мм до 3 мм) обитают в желчных и панкреатических протоках млекопитающих. хозяин, где они прикрепляются к слизистой оболочке.

Географическое распространение

Opisthorchis viverrini встречается в основном на северо-востоке Таиланда, Лаоса и Кампучии. Opisthorchis felineus встречается в основном в Европе и Азии, включая бывший Советский Союз.

Большинство инфекций протекает бессимптомно. В легких случаях проявления включают диспепсию, боль в животе, диарею или запор. При более длительных инфекциях симптомы могут быть более серьезными, могут присутствовать гепатомегалия и недоедание. В редких случаях может развиться холангит, холецистит и холангиокарцинома. Кроме того, инфекции, вызванные Opisthorchis felineus , могут иметь острую фазу, напоминающую лихорадку Катаяма (шистосомоз), с лихорадкой, отеком лица, лимфаденопатией, артралгиями, сыпью и эозинофилией.Хронические формы инфекций Opisthorchis felineus имеют те же проявления, что и Opisthorchis viverrini , но с поражением протоков поджелудочной железы.

Описторхоз у взрослых и детей

Описторхоз — довольно частое паразитарное заболевание, вызываемое трематодами — сосальщиками Opisthorchis felineus и Opisthorchis viverrini. Обе разновидности сосальщиков относятся к червям-сосальщикам, имеют схожее строение и неотличимое патогенетическое действие на организм человека.

Opisthorchis felineus, или кошачья двуустка, впервые был обнаружен в желчных протоках домашней кошки, что нашло отражение в названии паразита. Opisthorchis viverrini, или двуустка обыкновенная, была обнаружена в печени водянистых и вытесненных азиатских циветт (семейство Виверра).

Распространение описторхоза напрямую связано с бассейнами рек, богатых пресноводными рыбами семейства Cyprinidae и моллюсками Codiella, поскольку моллюски являются первыми промежуточными хозяевами в цикле развития пауков (описторхов), рыбы — вторыми. промежуточные хосты.Конечными хозяевами являются люди и те виды хищников, в рацион которых входит пресноводная рыба.

Описторхоз, развивающийся после заражения Opisthorchis felineus, обнаружен в Украине, России и Казахстане. Гельминтозы, вызываемые Opisthorchis viverrini, распространены во Вьетнаме, Лаосе, Таиланде и Камбодже.

Причины и возбудитель описторхоза

Черви-сосальщики, или описторхи — это мелкие (длиной до 2 см) плоские гельминты с ланцетным телом, на головном конце которых находится пара присосок.Описторхоз может возникнуть у человека только при употреблении в пищу рыбы, не подвергшейся надлежащей кулинарии.

Источником инфекции является человек с описторхозом, который выделяет у паразита более миллиона яиц в неделю. Попавшие в почву яйца не могут долго оставаться жизнеспособными, погибают через неделю, не могут вызывать описторхии, тогда как в водной среде они сохраняют инвазионные способности более года. Фекалии зараженного человека, попавшие в водоем, привлекают моллюсков, заглатывают их вместе с яйцами червей-трематод, с этого момента тело моллюска становится первым промежуточным хозяином, у которого примерно через два месяца происходит метаморфоза Из яиц в церкарии перемещаются личинки промежуточных форм паразита.

Если моллюск сам заглатывает яйца гельминтов, церкарии активно ищут второго промежуточного хозяина — пресноводных рыб, проникая в которых они оседают в мышечных тканях и клетчатке. Вокруг личинки развивается воспалительная реакция, постепенно образуется своеобразная капсула, созданная тканями хозяина, а сама личинка окутывает себя округлой кистой. В течение шестинедельного периода церкарий происходит еще одна трансформация метаморфоза, которая превращается в метацеркарию — движущуюся личинку длиной чуть более миллиметра с парой присосок на головном конце, эта особая форма развития гельминтов может вызвать инвазию и вызвать описторхоз. у человека при употреблении в пищу зараженной рыбы.

Под действием пищеварительных соков цисты разрушаются, личинки выходят в просвет пищеварительного тракта и мигрируют в желчные протоки, желчный пузырь и протоки поджелудочной железы, с помощью присосок закрепляются на стенках, где могут жить десятилетиями. , вызывающие хронический описторхоз. После 12-дневного периода созревания метацеркарии становятся половозрелыми особями — сосальщиками-сосальщиками и начинают секретировать яйца, при попадании в воду начинается новый цикл развития описторхий.

Описторхоз — эндемическая инфекция, распространенная в бассейнах рек с обилием рыб семейства Cyprinidae, а также населенная некоторыми видами моллюсков, в организме которых происходит первое превращение яиц трематодных червей. Наиболее распространен описторхоз в северных регионах России, где среди населения широко распространено употребление замороженной, сушеной, копченой домашней рыбы, а зачастую и сырого мяса. Стабильные цисты описторхиса выживают при непродолжительном кипячении, замораживании, замачивание в солевых растворах невысокой концентрации также их не убивает, соответственно, употребление рыбных продуктов после такой обработки крайне опасно с точки зрения заражения.Исследователи утверждают, что на многих северных территориях России описторхоз распространяется на все население. Однако у жителей эндемичных бассейнов болезнь протекает в эродированных формах, то есть имеет место преимущественно хронический описторхоз, острые формы которого проявляются только у приезжих или у местных жителей с резко ослабленным иммунитетом.

Симптомы и признаки описторхоза

Описторхии очень разнообразны по своим симптомам, к тому же выраженность и выраженность проявлений этого гельминтоза зависят от территориальной и этнической принадлежности населения.Так, у коренных северян описторхии с острым началом паразитарной инфекции почти не встречаются, хотя зараженность кошачьим гнатозом достигает в некоторых местах 100%, тогда как у приезжих этот же возбудитель вызывает описторхии с бурным началом и выраженными симптомами. . Такие различия в проявлениях инфекции, скорее всего, связаны с развивающейся у жителей Севера хоть и неспецифической, но все же эффективной резистентностью к антигену возбудителя из-за повторного заражения на протяжении всей жизни.

В целом описторхоз у человека проявляется патогенетическим комплексом, связанным с разрушением гепатобилиарной системы и поджелудочной железы, а также аллергией на паразитарный антиген.

Возбудитель попадает в пищеварительный тракт, вызывая описторхоз, при поедании зараженной рыбы, не прошедшей необходимой термической или иной обработки. Личинки выходят из кист и мигрируют в желчные протоки, желчный пузырь, главный проток поджелудочной железы.На головном конце трематодного червя есть две присоски, с помощью которых паразит прикрепляется к стенке протока и прочно там закрепляется. Присоски втягивают слизистую оболочку протока, сдавливают ее, в результате чего для описторхоза характерно чисто механическое повреждение выстилки желчного протока эпителия, и воспалительная реакция на повреждение, дополненная токсическим действием продукты жизнедеятельности червя. В результате описторхоз на ранней стадии может привести к развитию холангита (воспаления печеночных желчных протоков), холецистита, панкреатита.Воспалительная реакция в стенках протоков может быть настолько выраженной, что приводит к образованию абсцессов печени, блокаде желчного пузыря, механической желтухе. Описано много случаев, когда описторхоз осложнялся флегмонозным воспалением желчного пузыря и протоков, развивалась перфорация стенок этих структур с последующим желчным перитонитом и летальным исходом. Как правило, при столь тяжелом течении гельминтоза в процесс вовлекается тонкий кишечник, развивается острый дуоденит.

При менее выраженных симптомах заболевание постепенно переходит в хронический описторхоз, который может длиться десятилетиями, сопровождаясь вялотекущими хроническими воспалительными процессами в гепатобилиарной системе, двенадцатиперстной кишке, поджелудочной железе.

Описторхоз у человека проявляется в первую очередь повышением температуры тела, но гипертермия редко достигает высоких цифр, обычно субфебрильная. При этом развивается сенсибилизация организма, примерно с третьего дня клинических проявлений токсический компонент усиливается.В совокупности это приводит к развитию слабости, потливости, общего недомогания. Описторхии могут изначально маскироваться под энтероколит, больной будет жаловаться на боли в брюшной полости, диспепсию, выраженное снижение аппетита. И только через некоторое время на первый план выйдут симптомы со стороны печени и желчевыводящих путей: боль под правой реберной дугой, желтуха кожи, увеличение печени, горечь во рту, желтый налет на языке.

Описторхоз приводит к изменению картины крови, при лабораторной диагностике выявлено: лейкоцитоз, повышение уровня билирубина в крови, ускорение СОЭ, у детей высокий уровень эозинофилов.

Если описторхоз возникает с вовлечением в процесс поджелудочной железы, то к сопутствующим симптомам относятся опоясывающий лишай, тошнота, раздражительность, снижение трудоспособности, нарушения сна, у пациента развивается непереносимость жирной пищи. Хронический описторхоз отрицательно сказывается на функции сердечно-сосудистой системы из-за токсического воздействия на сердечную мышцу и мускулатуру сосудистых стенок, что проявляется учащенным пульсом, дискомфортом в области сердца, тахикардией.

Длительно протекающий описторхоз подавляет ферментативную функцию пищеварительного тракта, вызывает недостаточность секреции желудочного сока и последующий гастрит, иногда приводящий к язве желудка.

Аллергические проявления, без которых нельзя обойтись с описторхозом, могут быть незначительными в виде легкого кожного зуда, но часто имеют более выраженный характер, затем у больного появляется петехиальная сыпь, может возникать аллергический кашель, боли в грудной клетке. развивать.

Длительный нелеченый описторхоз может привести к гепатиту, который имеет тенденцию к фиброфитированию паренхимы печени, разрастанию межлобулярных слоев соединительной ткани, что угрожает дальнейшим переходом в цирроз печени. В этом случае активность воспалительного компонента обычно минимальна, поэтому изменения паренхимы печени часто диагностируются только тогда, когда склеротические процессы уже необратимы.

Доказано мутагенное действие паразитарного антигена — длительное выделение токсичных продуктов жизнедеятельности описторхов в организме человека приводит к пролиферативным изменениям эпителиальной выстилки желчных протоков и непосредственно в клетках печени — гепатоцитах.Если описторхоз не лечить, то со временем разрастание приводит к дисплазии этих клеток и может перерасти в холангиокарциному — злокачественное новообразование с интенсивным ростом, склонное к метастазированию. Описторхоз, вызываемый Opisthorchis felineus, с точки зрения мутаций и развития карциномы менее опасен, тогда как антиген Opisthorchis viverrini по категориям IARC входит в первую (наиболее опасную) группу канцерогенов.

Описторхоз у детей

Описторхоз в детстве обычно обнаруживается только в эндемичных для инфекции областях и чаще всего имеет характер первичного хронического заболевания с субфебрильной температурой, болями в точке желчного пузыря (правое подреберье) и небольшими высыпаниями на коже (экссудативными или полиморфными).Для детей более характерно развитие лимфаденопатий, что у взрослых встречается очень редко. Увеличение печени происходит при длительном течении болезни, при описторхозе сопровождается гипоальбуминемией, эозинофилией, может привести к гепатиту.

Описторхоз, протекающий в более тяжелой форме из-за массивной инвазии, начинается остро, проявляется диспепсией, высыпаниями на коже со склонностью экссудативных элементов к слиянию, лихорадкой, легочным синдромом с «мигрирующими» очагами пневмонии.В дальнейшем могут присоединиться бронхит, пневмония. Без лечения токсическое действие паразитарного антигена приводит к дистрофическим изменениям миокарда и выраженной сенсибилизации. Совместное действие токсинов и механического повреждения желчевыводящих путей вызывает развитие гепатита, механической желтухи, гепатоспленомегалии. Более выраженные изменения определяются при лабораторном обследовании, эозинофилия у ребенка может достигать 40%, СОЭ увеличивается до 40 мм / час. Острый период длится около двух недель, после чего описторхии плавно переходят в хроническую форму.

Поражение желчных протоков носит характер гипертонической дискинезии, то есть наблюдается повышенный тонус стенок желчных протоков и повышенное выделение желчи в пищеварительный тракт, что приводит к диспептическим расстройствам, воспалительной реакции со стороны желудочно-кишечного тракта. верхние отделы тонкой кишки.

Повторное инфицирование, характерное для эндемичных районов, приводит к накоплению симптомов, каждый раз дополняемых новыми проявлениями или усугублению уже существующих симптомов, достигая максимального возраста примерно к 12 годам.

В возрасте 14-15 лет описторхоз часто переходит в стадию компенсации, приобретая более характерное для взрослых течение. Лабораторные показатели со временем возвращаются к относительной норме, гипертоническая дискинезия желчевыводящих путей сменяется гипотонической и в дальнейшем приобретает характер холепатии, диспепсические расстройства стихли.

Описторхоз у взрослых

Симптомы описторхоза у взрослых отличаются значительной вариабельностью и различной степенью выраженности.Заражение небольшим количеством кист в целом может не сказаться на самочувствии, так как описторхи не могут размножаться в пищеварительном тракте, то есть количество гельминтов остается неизменным или уменьшается из-за гибели отдельных особей. Воспалительная реакция вокруг гельминтов будет иметь неглубокий очаговый характер и не приведет к холангиту или холециститу, небольшие эрозии в местах прикрепления глистов заживают, а сужения или воспаления в желчных протоках не провоцируют.Паразитарные антигены в небольших количествах успешно утилизируются организмом без развития аллергии, то есть небольшие заражения протекают бессимптомно, чаще всего человек о них даже не подозревает.

Но даже значительная инфекция не означает бурных симптомов, описторхоз у взрослых очень часто бывает скрытым, проявления не имеют ярко выраженной специфичности и часто рассматриваются как совершенно другое заболевание.

Описторхоз с типичным острым началом приводит к лихорадке, болям в суставах и мышцам — это первая реакция иммунной защиты на паразитарный антиген.На стадии нарастания симптомов может быть крапивница, зуд, сухой кашель.

Дальнейшие проявления зависят от степени поражения желчного протока и главного протока поджелудочной железы. Обычно возникают боли в области желчного пузыря, которые могут иррадиировать под углом правой лопатки, тяжесть в верхних отделах брюшной полости. К дополнительным признакам затрудненного оттока желчи из печени добавляются: горечь во рту, желтуха кожи, желтуха склеры.Без лечения описторхоз может осложниться хроническим гепатитом и даже циррозом печени, в редких случаях воспалительные процессы в желчных путях и желчном пузыре могут привести к перфорации стенки и желчному перитониту.

Описторхоз может длиться у человека до 25 лет или даже на всю жизнь, за такой длительный период эпителиальная выстилка желчных протоков подвергается значительным механическим и токсическим воздействиям, которые могут привести сначала к пролиферативным изменениям в клетках, а затем к диспластическим процессам и мутационные трансформации с развитием злокачественной опухоли — карциномы.

Но в большинстве случаев симптомы описторхоза у взрослых ограничиваются тошнотой, периодической диспепсией, легкой сенсибилизацией. В результате человек считает, что у него хронический холецистит или гастрит, поэтому во многих случаях описторхоз не только не лечится, но и не доходит до обследования. Со временем дискинезия желчевыводящих путей усугубляется, затрудненный отток желчи приводит к желтушке кожных покровов, как правило, именно этот симптом заставляет инфицированного человека обратиться к специалисту, диагностирующему описторхоз.

Диагностика и анализ на описторхоз

Врач, подозревающий больного описторхозом, должен не только провести тщательное обследование, но и собрать подробные анамнестические данные. Важно выяснить, существовала ли постоянная или временная среда обитания в эндемичных районах, где описторхоз считается широко распространенным гельминтозом. Также важно, чтобы эта профессия занималась ловлей и разделкой рыбы, приготовлением или дегустацией рыбных продуктов, при этом у рыболовов-любителей также выше вероятность заражения.Определенную роль играют пищевые привычки пациента, а именно частое употребление рыбных блюд. В сочетании с жалобами на диспептические и аллергические проявления, характерную боль в правом подреберье, а также болезненность при пальпации в эпигастрии — достаточный набор симптомов, чтобы заподозрить описторхоз и отправить пациента на лабораторное обследование для выявления яиц гельминтов ( совместное сканирование или микроскопия дуоденального содержимого) или специфических антител (анализ крови на описторхоз).

Обнаружение яиц описторхиса в кале — самый надежный метод подтверждения диагноза. Изучается мазок из натурального мазка или толстый мазок (метод Като), второй метод имеет то преимущество, что позволяет исследовать больший объем материала, что увеличивает эффективность копроскопии и помогает диагностировать описторхоз у большего числа инфицированных людей. . Метод Катона также используется для определения степени инвазии, при этом количество яиц описторхов подсчитывается в точном количестве фекалий.По формуле расчета данные переводятся в стандартную форму из расчета на 1 г кала, результаты сравниваются с таблицей, что дает возможность установить легкую, среднюю и массивную степень заражения описторхом. Степень инвазии обычно отражает степень тяжести описторхоза у конкретного пациента. Яйца глистов также могут быть обнаружены в дуоденальном содержимом, которое получают при зондировании, также с учетом количества эпителиальных клеток, кристаллов билирубина и холестерина в исследуемой пробе, избыток которых свидетельствует о воспалительных нарушениях и дисбалансе коллоидной желчи.

Простота микроскопического исследования делает его наиболее доступным методом диагностики при подозрении на описторхоз, но яйца глистов обнаруживаются не всегда. В таких случаях прибегают к иммунологическому исследованию, для которого берут кровь на описторхоз. Один из методов — иммунофлуоресцентный анализ, позволяющий обнаружить в крови специфические антитела к антигену описторхиса. Достоверность иммунологических исследований достаточно высока, но существует так называемая перекрестная диагностика, когда другие гельминтозы дают положительный ответ на описторхоз.По этой причине, несмотря на простоту исследования, микроскопия мазков кала пациента остается единственным абсолютно надежным диагностическим анализом на описторхоз.

Пациенту с диагнозом описторхоз необходимо также определить состояние желчных путей, желчного пузыря, сфинктеров желчных путей и функциональные возможности печени. Фракционное дуоденальное зондирование с использованием хроматического вещества — метиленового синего, позволяющего оценить перистальтическую активность желчного пузыря, его точные размеры, время наполнения и опорожнения, состояние желчных протоков, кинетические возможности сфинктеров Мириззи, Одди, Луткенса. .Выявление гипертонической или гипотонической дискинезии желчных протоков и мочевого пузыря — важный аспект выбора тактики подготовки к дегельминтизации, а также последующей реабилитации.

Проведение анализа крови на описторхоз, также делают общий анализ крови, чаще всего выявляя эозинофилию, повышение СОЭ, более или менее выраженный лейкоцитоз.

Лечение описторхоза у взрослых

Диагностика описторхоза у взрослых лечится в три этапа: подготовительный, противогельминтный и реабилитационный.

Препарат необходим для того, чтобы снизить иммунный ответ на паразитарный антиген, иначе массовая гибель описторхов в желчных путях может спровоцировать осложнения, вплоть до некроза эпителиального слоя и даже всей толщины стенок протоков. Для предотвращения этих патологических процессов используются десенсибилизирующие средства.

Также необходимо улучшить отток желчи, ведь на момент лечения описторхоз обычно осложняется гипертонической или гипотонической дискинезией желчевыводящих путей.В зависимости от типа дискинезии используются лекарственные желчегонные средства желчегонного или холекинетического действия, а при выраженном холестазе назначают Урсофальк, Урсосан. В паренхиме печени наблюдается внутриклеточный холестаз, поэтому пациенту назначают препараты, улучшающие работу печени, и гепатопротекторы.

Описторхоз сопровождается интоксикацией, для его уменьшения назначают пероральные средства для детоксикации (Энтеросгель, активированный уголь), а при тяжелом лейкозе прибегают к парентеральным инфузиям Реополиглюкина.На подготовительном этапе желательно очистить кишечник и назначить прокинетические препараты — Мотилиум, Мотилак, Метоклопрамид. Чтобы убрать спастический компонент, возникающий в желчных путях при воспалении, необходимы спазмолитики (Баралгин, Но-шпа, Дюспаталин).

Хронический описторхоз всегда приводит к более или менее выраженным ферментативным нарушениям, для коррекции которых применяют Мезим-форте, Креон, Пензитал. Также назначается диета с минимальным содержанием жиров, грубой клетчатки.

После тренировки, продолжительностью 1-3 недели, перейти к противопаразитарному лечению.

Самым эффективным средством от описторхоза является Балтрицид (или его аналог Празиквантел), который относится к антигельминтным средствам с широким спектром действия на паразитов, в том числе трематод, вызывающих описторхоз. Действие Baltricide основано на изменении (увеличении) проницаемости клеточных мембран, в результате чего в цитоплазме мышечных волокон происходит накопление ионов кальция, что приводит к устойчивому сокращению мышц с развитием паралича.Присоски, которыми описторхизируется на стенках желчевыводящих путей, вскрываются, паразиты вымываются током желчи в кишечник и с его содержимым выходят наружу. Балтрицид (празиквантел) оказывает определенное токсическое действие на печень и почки, в результате применения аллергических и диспептических проявлений, поэтому курс глистогонной терапии следует проводить в условиях стационара.

Этап реабилитации больного описторхозом предполагает восстановление моторики желчного протока и секреторной функции пищеварительного тракта.Хорошее действие оказывают желчегонные туажажи с сульфатом магния, ксилитом или минеральной водой. На этапе выздоровления нужны очистительные клизмы или слабительные средства для оперативного удаления описторхов, погибших во время противогельминтного лечения, а также при продолжении применения гепатопротекторов.

Лечение описторхоза у детей

В педиатрической практике описторхоз в острой фазе требует начала лечения с детоксикации и десенсибилизации до нормализации температуры тела или хотя бы снижения ее до субфебрильных цифр.Если сразу же лечить описторхоз глистогонными средствами, это приведет к еще большему токсическому синдрому и резкому усилению аллергических проявлений.

Аллергический компонент устраняется антигистаминными препаратами Тавегил, Димедрол, Пипольфен, Перитол не менее недели, в сложных случаях — Преднизолон. Токсическое действие продуктов жизнедеятельности описторхов снижают энтеросорбенты Сорбекс, Энтеросгель, Смектой.

Описторхоз, осложненный гипертонической дискинезией желчных протоков, требует на подготовительном этапе назначения миотропных спазмолитиков, снижающих тонус не только протоков, но и сфинктеров.Применяют Галидор, Сульфат Атропина, Платифиллин. При такой же форме дискинезии требуется седативная терапия (бромид натрия, смесь Павлова). Для усиления выработки желчи назначают холеретики Хологон, Холензим, Аллохол, Никодин. Желчегонное средство лучше выбирать из травяных сборов, но поскольку травяные настои из-за их горечи часто употребляются детьми очень неохотно, показаны также разработанные на натуральной растительной основе таблетки Фламин, Холосас в сочетании с минеральной водой.

При гипотонической дискинезии детям показаны Магния сульфат, растворы Ксилитол, Сорбитол. Для улучшения ферментного состава применяют Абомин и Фестал.

После улучшения основных клинико-лабораторных показателей лечение описторхоза проводят непосредственно — начинают дегельминтизацию, которую проводят Празиквантелом (бильтрицид) с учетом массы тела ребенка, разделив лекарственную дозу на три части. дозы в один день. Курс противогельминтной терапии следует проводить в дневном стационаре.Празиквантел хорошо переносится детьми, эффективность лечения составляет примерно 85%, при необходимости повторного противогельминтного режима его планируется не ранее, чем через полгода. Слабительные препараты детям с диагнозом описторхоз не назначают, при необходимости моторики ЖКТ назначают прокинетики Мотилиум, Мотилак, Метоклопрамид. Ранее использовался другой препарат от описторхоза — Хлоксил, но из-за собственной токсичности препарата в педиатрической практике от него отказались.

Детей, леченных описторхозом, наблюдают до полного исчезновения симптомов дискинезии желчевыводящих путей и отсутствия яиц описторхоза при копрологическом исследовании. Реабилитационные мероприятия включают ежеквартальный курс лечения двигательных и тонических нарушений со стороны гепатобилиарной системы в течение года после дегельминтизации.

Профилактика описторхоза

Описторхоз у человека возникает исключительно при заражении цист описторхоза рыбой, не прошедшей надлежащую кулинарную обработку.Соответственно обезопасить себя от заражения можно, соблюдая определенные правила выбора и приготовления рыбных блюд.

Наиболее опасна рыба из семейства карповых (сазан, лещ, уклейка, горчак, карась, чехонь, карп, гольян, плотва, красноперка), вылавливаемая в реках эндемичных регионов. Это не значит, что такая рыба не пригодна в пищу, важна только правильная термическая обработка или засолка, а также соблюдение правил разделки тушек рыб. Нельзя переносить контакт потрохов рыбы с кухонной утварью и столовыми приборами, разделочный инвентарь подлежит тщательной мойке, рыбные остатки нельзя скармливать домашним животным.

Любая рыба должна пройти достаточную термическую обработку, поэтому жарить филе рыбы нужно небольшими и не слишком толстыми кусками, варить не менее 15 минут после закипания бульона. При засолке следует помнить, что большая масса рыбы означает более длительный период засолки; в туше мелкой рыбы метацеркарии (цисты) погибают в течение трех дней, тогда как для полноценной обработки килограммовой рыбы требуется выдержка ее в соли до десяти дней. Более раннее употребление такой рыбы может привести к инвазии, в результате которой разовьется описторхоз.

Недопустимое потребление сырой рыбы, дегустация рыбного фарша. Замораживание также не убивает сразу метациркулов, даже температура 25 ° C убивает паразита всего за три дня.

Обследовать личиночную форму описторхиса, содержащуюся в крошечной кисте, невозможно, специфическая профилактика также не разработана, поэтому повышенное внимание к приготовлению рыбных блюд — единственный способ предотвратить возникновение описторхоза.

При наличии симптомов, указывающих на инфекцию, необходимо пройти обследование, сдать кал для выявления яиц глистов и крови на описторхоз.Следует помнить, что зрелый описторх, выделяющий яйца, развивается из цист почти месяц, соответственно обнаружить паразита можно только по истечении этого срока.

Предотвратить описторхоз как обычную инфекцию можно только при условии значительных усилий по предотвращению загрязнения рек человеческими фекалиями, а также проведения обширной просветительской работы и пропаганды гигиены среди населения.

? Описторхоз — какой врач поможет? При подозрении на описторхоз следует немедленно обратиться за консультацией к таким врачам, как инфекционист, гастроэнтеролог.