Эрадикационная терапия язвенной болезни, гастрита у детей: показания, схемы. Эрадикационная терапия
Открытая в 1982-м австралийцами Б. Маршаллом и Р. Уорреном инфекция Helicobacter pylori является виновницей язвенных болезней различных участков желудка и кишечника. Для борьбы с ней международным медицинским сообществом разработаны различные схемы эрадикационной терапии.
Опасный сосед
В настоящее время не подлежит сомнению высокая степень ассоциации пептических язв с жизнедеятельностью хеликобактер пилори в слизистой желудка. Для лечения используется комплексная эрадикационная терапия – это действия, направленные на полное освобождение от инфекции, которые сводят к минимуму вероятность рецидивирования язв.
В последующие за открытием Н. pylori годы появились сообщения о том, что эта бактерия является этиологическим фактором целого ряда других заболеваний: хронического активного антрального гастрита (типа В), атрофического гастрита (типа А), некардиального рака, MALT-лимфомы, идиопатической железодефицитной анемии, идиопатической тромбоцитопенической пурпуры и анемии, обусловленной дефицитом витамина В12. Продолжается изучение взаимосвязи спиралевидной бактерии с аллергическими, респираторными и другими внежелудочными заболеваниями.
Эрадикационная терапия у детей
Необходимость эрадикации инфекции H. pylori у детей показана в многочисленных клинических исследованиях и их метаанализах, которые послужили основой для составления и регулярного обновления международного согласительного документа, хорошо известного практикующим гастроэнтерологам как Маастрихтский консенсус. В настоящее время вопросы диагностики и лечения хеликобактер-ассоциированных заболеваний регламентируются уже четвертым Маастрихтским консенсусом, принятым в 2010 году.
В развитых странах Европы, Америки и в Австралии, где с момента открытия этиологической роли Н. pylori систематически разрабатывались и внедрялись в практику методы диагностики и лечения данной инфекции, отмечен спад заболеваемости язвенной болезнью и хроническим гастритом. Кроме того, в этих государствах впервые за десятилетия наметилась тенденция к снижению заболеваемости раком желудка, чему также способствует эрадикационная терапия.
Загадочная бактерия
На основании результатов многочисленных рандомизированных плацебо и сравнительных исследований определена эффективность пробиотических средств при различных клинических ситуациях, в том числе и при хеликобактерной инфекции у детей. Однако, несмотря на некоторые достижения в понимании действия пробиотиков на бактерию H. pylori, ее тонкие механизмы остаются малоизученными.
Основным ингибирующим и бактерицидным фактором Lactobacillus является молочная кислота, которую они производят в больших количествах. Молочная кислота ингибирует активность уреазы H. pylori и, как предполагают, оказывает свое антимикробное действие за счет снижения рН в пространстве люмена желудка. Однако было установлено, что молочная кислота, которая производится клетками слизистой желудка (СОШ), способствует росту колонии H. pylori. Кроме молочной кислоты лактобактерии и некоторые другие пробиотические штаммы продуцируют антибактериальные пептиды.
Комплексная терапия
Концепция эрадикационной терапии базируется на комбинировании препаратов. ИПП (ингибиторы протонной помпы) блокируют фермент уреазу и накопление энергии внутри H. pylori, а также повышают pH на слизистой желудка, создавая условия для действия антибактериальных препаратов. Соли висмута, скапливаясь в бактерии, мешают ферментной системе патогена, позволяя иммунной системе ребенка эффективнее справляться с «вторженцем». Наконец, самой разнородной является группа антибактериальных препаратов.
Эрадикационная терапия при язвенной болезни у детей (как и при гастрите) часто предполагает использование нитроимидазолов, макролидов, лактамов, тетрациклина и нитрофуранов. Хеликобактер вырабатывает устойчивость именно к антибактериальным компонентам, что снижает эффективность эрадикационной терапии. И актуальность этой проблемы растет с каждым десятилетием.
Резистентность к антибиотикам
Выработка устойчивости к антибиотикам – общая черта, присущая всем патогенным микроорганизмам. Это эволюционный механизм, который обеспечивает их выживание в изменяющихся условиях. Резистентность Н. pylori подразделяют на:
- Первичную (следствие предшествующего лечения).
- Вторичную (приобретенная мутация микроорганизма, которую «подстегивает» эрадикационная терапия).
Причины устойчивости к лечению
В числе главных причин формирования приобретенной резистентности H. pylori ученые называют:
- Рост назначений антибактериальных препаратов этих же групп по другим показаниям.
- Бесконтрольное самолечение антибиотиками в странах, где они продаются без рецепта.
- Неадекватно назначенная эрадикационная терапия гастрита или язвы (назначение низких доз антибиотиков, сокращение курсов лечения, неправильная комбинация в схеме препаратов).
- Несоблюдение предписаний врача пациентами.
- Появление на фармацевтических рынках препаратов низкого качества.
В результате всего перечисленного рост резистентности H. pylori сокращает и без того ограниченное количество антибиотиков, активных в отношении данного микроорганизма.
Проблема антибиотикорезистентности особенно актуальна для детей, которым показана эрадикационная терапия язвенной болезни. Чаще всего они инфицируются первично резистентными микроорганизмами от родителей и близких родственников.
Кроме того, в детской популяции особенно распространено необоснованное применение антибиотиков для лечения других заболеваний, чаще всего респираторных инфекций, что также способствует селекции первично устойчивых штаммов. Нарушение режима эрадикационной терапии, как и у взрослых, приводит к формированию вторичной резистентности. Развитие устойчивости патогенна также связано с мутациями разных генов хеликобактерии.
Диагностика
Эрадикационная терапия у подростков начинается после всеобъемлющей диагностики. Первичной целью обследования ребенка, у которого наблюдаются гастроинтестинальные симптомы, является определение причины возникновения этих симптомов, а не только наличия H. pylori. При этом проведение тестов на выявление хеликобактера не рекомендуется у детей с функциональной абдоминальной болью. Можно рассмотреть целесообразность проведения тестов на выявление патогена:
- у пациентов, в семейном анамнезе которых есть рак желудка у родственника первой степени родства;
- при рефрактерной железодефицитной анемии (если исключены другие причины заболевания).
Не хватает достаточных практических доказательств причастности H. pylori к среднему отиту, инфекциям ВДП, пародонтиту, пищевой аллергии, синдрому внезапной детской смерти, идиопатической тромбоцитопенической пурпуре, низкому росту. Но подозрения есть.
Диагностические тесты
Эрадикационная терапия при язвенной болезни и гастрите определяется диагностическими тестами. Методика тестирования зависит от многих факторов:
- Для диагностики хеликобактера при проведении эзофагогастродуоденоскопии рекомендуется провести биопсию антрального отдела желудка для дальнейшего гистологического анализа.
- Рекомендуется, чтобы первоначальный диагноз H. pylori был основан на следующих данных: положительное гистологическое исследование и положительный тест на уреазу (как альтернатива – положительные результаты культурального исследования).
- C-уреазный дыхательный тест является надежным неинвазивным методом для определения того, состоялась ли эрадикация H. pylori.
- Иммуноферментный анализ кала также является надежным неинвазивным тестом для определения того, состоялась ли эрадикация бактерии.
- Тесты, основанные на выявлении антител к хеликобактерии в сыворотке, цельной крови, мочи и слюне, наоборот, надежными не являются.
Показания
Какие нужны показания к эрадикационной терапии:
- При наличии язвенной болезни и инфицировании хеликобактером.
- Если язвенной болезни нет, а инфекцию H. pylori выявили по результатам исследования образцов, взятых с помощью биопсии, эрадикация возбудителя необязательна, но возможна.
Кстати, применительно к детям не рекомендуется применять принцип «диагностируй и лечи», необходима определенная осторожность.
Эпидемиология
Определение уровня резистентности в отдельно взятой стране, регионе или популяции – сложная задача, требующая больших материальных и человеческих ресурсов. Еще сложнее сравнивать данные, полученные в разных странах из-за различий в методологии исследований. Например, по материалам длительных исследований в Европе (2003-2011 гг.), устойчивость патогена к «Кларитромицину» составляла от 2 до 64 % в разных странах. По данным российских авторов, резистентность к «Кларитромицину» варьируется от 5,3 до 39 %.
Из препаратов, которые применяются в схемах эрадикации, наименьшую устойчивость к резистентности формирует амоксициллин, а наибольшую – «Метронидазол». Продолжает расти устойчивость Н. pylori к препарату «Кларитромицин».
Проблемы использования «Метронидазола» и «Фуразолидона»
Эрадикационная терапия раньше часто проводилась вышеуказанными препаратами. Однако рост приспосабливаемости бактерий к «Метронидазолу» резко снизил эффективность схем лечения с его использованием. «Метронидазол» по этой причине во многих странах сегодня исключен из схем лечения.
Альтернативой «Метронидазолу» стали препараты нитрофуранового ряда, в частности «Фуразолидон». Эффективность эрадикации на его основе в комбинации с висмутом составляет 86 %. Однако «Фуразолидон» токсичен – в детской терапии во многих клиниках он не используется. К числу недостатков «Фуразолидона» относятся гепато-, нейро- и гематотоксичность, подавление микрофлоры, неудовлетворительные органолептические свойства. Для достижения требуемой концентрации действующего вещества в организме данный препарат приходится принимать четыре раза в день. Эти качества «Фуразолидона» значительно снижают полезное действие всей схемы лечения и, как следствие, эффективность эрадикации.
Препарат нового поколения
Многие лаборатории фармацевтических фирм разрабатывают менее токсичные, но эффективные против хеликобактера лекарства. Настоящим прорывом стал препарат «Макмирор», содержащий в качестве действующего вещества нифуратель. Современная альтернатива «Фуразолидону» разработана и синтезирована научно-исследовательской компанией Polichem (Италия). «Макмирор» обладает широким спектром антибактериального, противогрибкового и антипротозойного действия. Эрадикационная терапия для детей стала более безопасной.
Использование «Макмирора» позволяет усовершенствовать существующие схемы эрадикации хеликобактера у детей, повысить их эффективность и безопасность. «Нифуратель» включен в обновленные протоколы лечения H. pylori — ассоциированного хронического гастрита, гастродуоденита и язвенной болезни у детей.
Использование препарата «Макмирор» сопровождается высоким комплайенсом, так как благодаря двенадцатичасовому периоду полувыведения он может назначаться два раза в сутки. Применяется у детей с шестилетнего возраста, суточная доза при лечении лямблиоза и в схемах эрадикации хеликобактера – 30 мг в сутки на килограмм массы ребенка.
Схемы эрадикационной терапии
Примеры терапии первой линии. Однонедельные тройные схемы с препаратом висмута:
- Коллоидный субцитрат висмута (КСВ) дополняется «Амоксициллином» («Рокситромицином») или «Кларитромицином» («Азитромицином») плюс «Нифуратель» («Фуразолидон»).
- Во второй схеме «Нифуратель» заменяется «Фамотидином» («Ранитидином»), остальные препараты те же.
Однонедельные тройные схемы с ингибиторами протонной помпы:
- «Омепразол» («Пантопразол») дополняется амоксициллином или «Кларитромицином» плюс «Нифуратель» («Фуразолидон»).
- То же самое, но «Нифуратель» заменяется на КСВ.
В качестве лечения второй линии применяется эрадикационная терапия с четырьмя компонентами: КСВ работает вместе с «Омепразолом» («Пантопразолом»), «Амоксициллином» (или «Кларитромицином») и «Нифурателем» («Фуразолидоном»).
Дозы
Протоколами также регламентируются дозы препаратов, которые следует использовать в эрадикационных схемах у детей (ежесуточно на килограмм веса):
- КСВ – 48 мг (максимум 480 мг в сутки).
- «Кларитромицин» – 7,5 мг (максимум 500 мг).
- «Амоксициллин» – 25 мг (максимум 1 г).
- «Рокситромицин» – 10 мг (максимум 1 г).
- «Фуразолидон» – 10 мг.
- «Нифуратель» – 15 мг.
- «Омепразол» – 0,5-0,8 мг (максимум 40 мг).
- «Пантопразол» – 20-40 мг (без учета веса).
- «Ранитидин» – 2-8 мг (максимум 300 мг).
- «Фамотидин» – 1-2 мг (максимум 40 мг).
Особенности лечения
Какое лечение следует применять в той или иной ситуации:
- Детям, инфицированным H. pylori и имеющим в семейном анамнезе рак желудка у родственника первой степени родства, можно назначить эрадикационную терапию.
- Рекомендовано в разных регионах проводить надзор за распространенностью антибиотикорезистентных штаммов Helicobacter.
- В регионах/популяциях, в которых распространенность резистентности Helicobacter к «Кларитромицину» высока (> 20 %), рекомендуется перед началом тройной терапии, предусматривающей применение «Кларитромицина», определять чувствительность к этому антибиотику.
- Рекомендуемая продолжительность тройной терапии – 7-14 суток. При рассмотрении этого вопроса следует учесть расходы, приверженность к лечению и побочные эффекты.
- Для оценки результатов проведенной эрадикационной терапии рекомендуется применить надежные неинвазивные тесты спустя 4-8 недель после лечения.
Если не помогло
В случае неэффективности лечения рекомендуется следующие подходы:
- Эзофагогастродуоденоскопия с последующим культивированием и определением чувствительности к антибиотикам, включая альтернативные, если это не было сделано перед лечением.
- Флуоресцентная гибридизация in situ (FISH) для определения резистентности к «Кларитромицину» с применением образцов, взятых при первой биопсии и залитых в парафин, если определение чувствительности к этому антибиотику не проводилось перед лечением.
- Модификация лечения: добавить антибиотик, назначить другой антибиотик, добавить препарат висмута и/или повысить дозу, и/или увеличить продолжительность терапии.
Вывод
Эрадикационная терапия – это действенное (порой единственное) средство борьбы с опаснейшей бактерией Helicobacter pylori, способной спровоцировать язвы, гастриты, колиты и прочие болезни ЖКТ.
Эрадикационная терапия
Раньше язвенную болезнь желудка связывали только с нарушением режима питания и злоупотреблением алкоголя, тогда как основным фактором, провоцирующим заболевание, является бактерия Helicobacter Pylori. Эрадикационная терапия представляет собой стандартный набор методик, направленных на уничтожение данного микроорганизма и обеспечение нормального функционирования пищеварительной системы.
Схема эрадикационной терапии Маастрихт
К комплексу лечебных мероприятий предъявляется ряд требований:
- экономичность;
- поддержание эрадикации на постоянно высоком уровне;
- удобство и простота;
- отсутствие влияние резистентных штаммов бактерии на частоту проведения терапии;
- низкое количество побочных эффектов;
- наличие воздействия на язвенный процесс.
Для достижения этих целей схемы все время совершенствуются и корректируются в соответствии с решениями, принятыми на Международных медицинских конференциях Маастрихт.
На сегодняшний день существует трехкомпонентная методика и квадротерапия, рассмотрим их более подробно.
Трехкомпонентная эрадикационная терапия Хеликобактер Пилори
Тройная методика бывает двух разновидностей: на базе препаратов висмута и на основе ингибиторов протонной помпы париетальных клеток.
В первом случае эрадикационная терапия язвенной болезни включает:
- Висмут (120 мг) в виде коллоидного субцитрата или галлата или субсалицилата.
- Тинидазол или Метронидазол. Порция каждого – 250 мг.
- Тетрациклин строго по 0,5 г.
Все препараты следует принимать по 4 раза в сутки в указанной дозировке. Курс лечения составляет 1 неделю.
Во втором случае схема выглядит следующим образом:
- Омепразол (20 мг) с Метронидазолом (по 0,4 г 3 раза в день) и еще одним антибиотиком – Кларитромицином (250 мг дважды в 24 часа).
- Пантопразол по 0, 04 г (40 мг) с Амоксициллином по 1 г (1000 мг) 2 раза в сутки, а также Кларитромицином по 0,5 г также 2 раза в день.
Ингибиторы протонной помпы нужно принимать по 2 раза каждые 24 часа.
В последнем случае Пантопразол можно заменить Ланопразолом в дозировке 30 мг дважды в сутки.
Продолжительность описанной терапии составляет 7 дней.
Важно отметить, что эрадикация от 80% считается успешной, хотя это не означает, что бактерия была уничтожена полностью. Вследствие приема антибактериальных препаратов количество микроорганизмов быстро и существенно снижается и во время взятия анализа они могут не обнаружиться. При этом после окончания курса колония восстановится и потребуется следующая линия лечения.
Четырехкомпонентная эрадикационная терапия Helicobacter Pylori
Рассматриваемая схема назначается в случае неудачных результатов после проведения трехкомпонентного лечения обоих вышеописанных видов. Она включает такие медикаментозные средства:
- Препарат висмута по 120 мг 4 раза в сутки.
- Сочетание антибиотиков – Тетрациклин (4 раза в день по 500 мг) с Метронидазолом (250 мг 4 раза в 24 часа) или Тинидазолом (4 раза в сутки по 250 мг).
- Препарат-ингибитор протонной помпы (один из трех) – Омепразол (по 0,02 г) или Лансопразол (по 0,03 г) или Пантопразол (по 0,04 г) дважды в день.
Общая продолжительность терапии не превышает 1 недели.
При выборе антибактериальных медикаментов важно учитывать статистику резистентности бактерии Хеликобактер Пилори к подобным средствам. Известно, что наименее устойчивы микроорганизмы к Амокициллину и Тетрациклину. Есть случаи развития редкой резистентности к Кларитромицину (около 14%). Наибольшая невосприимчивость наблюдается к Метронидазолу (порядка 55%).
Последние медицинские исследования показали, что для успешной эрадикации целесообразно применять новые антибиотические препараты, например, Рифабутин и Левофлоксацин. Для ускорения заживления язв на слизистой поверхности желудка рекомендуется дополнительно назначать Софалькон и Цетраксат.
что это такое, схема, показания и проведение
Одной из наиболее частых проблем, связанных с поражением ЖКТ, является язвенная болезнь. Существует множество причин, которые вызывают данное заболевание и способствуют образованию дефекта слизистой оболочки желудка. Наиболее распространенная из них представлена инфекцией Helicobacter pylori. С целью уничтожения этой бактерии была разработана эрадикационная терапия, которая постоянно корректируется и усовершенствуется. Схема этой терапии будет различаться для взрослых и детей.
1
Когда применяется эррадикацонная терапия?
Показаниями к назначению данного вида лечения служат следующие состояния:
- Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки.
- Атрофический гастрит.
- Гастроэзофагиально-рефлюксная болезнь.
- Продолжительное использование нестероидных противовоспалительных препаратов.
- Железодефицитная анемия, которая имеет неопеределенную причину.
- Состояния после резекции по поводу рака желудка.
- Функциональная диспепсия.
- Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура.
- MALT-ома желудка.
2
Схемы лечения у детей и взрослых
Согласно рекомендациям Маастрихт-5, для лечения язвы, ассоциированной с H.pylori, существуют схемы эрадикации, которые представлены в таблице
| Название лечения | Описание |
| 1-я линия (тройная терапия) | Включает в себя следующие препараты:
|
| 2-я линия (квадротерапия) | Висмутовая состоит из следующих медикаментов:
Безвисмутовая заключается в замене субцитрата висмута на Амоксициллин. Длительность терапии 14 суток |
| Фторхинолонсодержащая тройная терапия | ИПП + Амоксициллин + Левофлоксацин/Моксифлоксацин |
| Фторхинолонсодержащая квадротерапия | Аналогично таковой тройной терапии + препараты висмута |
| Последовательная | ИПП + Амоксициллин первые 5 дней и ИПП + Кларитромицин + Метронидазол (последующие 5 суток) |
| Гибридная | Первые 5 дней как и при «последовательной», а затем 5-7 дней ИПП + Амоксициллин + Кларитромицин + Метронидазол |
У детей оптимальными схемами лечения считаются следующие:
| Схема | Состав |
| 1-я линия | Существует 3 варианта:
|
| 2-я линия | ИПП + коллоидный субцитрат висмута + Амоксициллин + Метронидазол (или Тетрациклин, но после 12 лет) |
Особенность данной терапии у маленьких пациентов заключается в том, что перед приемом препаратов для них необходимо высчитать определенную дозу.
| Лекарство | Дозировка | Количество приемов в сутки |
| Омепразол | 1 мг/кг до 20 мг | 2 |
| Амоксициллин | 50 мг/кг до 1 г | 2 |
| Кларитромицин | 15 мг/кг до 500 мг | 2 |
| Метронидазол | 20 мг/кг до 500 мг | 2 |
| Тетрациклин (с 12 лет) | 50 мг/кг до 1 г | 2 |
| Коллоидный субцитрат висмута | 120 мг | 3-4 раза |
Антибиотики приводят к существенному изменению физико-химических свойств слизистой оболочки толстого кишечника. Для предупреждения нежелательных побочных явлений используется специализированный пребиотик Закофальк, который содержит в себе масляную кислоту и инулин.
Препарат участвует в восстановлении микробиоты кишечника, обладает противовоспалительным эффектом, поддерживает энергетический баланс клеток, за счет чего улучшает переносимость антихеликобактерной терапии. Принимается вместе с антибиотиками.
3
Что такое рекомендации Маастрихт-5?
Европейскими учеными, которые изучают H.pylori, постоянно проводятся клинические испытания для усовершенствования подходов лечения и диагностики данной инфекции. Последний пятый консилиум был организован в 2015 году. Одни из основных его рекомендаций представлены в таблице:
| № | Описание |
| 1 | В большинстве стран начинает развиваться устойчивость H.pylori к антибиотикам |
| 2 | В регионах, где резистентность к Кларитромицину больше 15%, стандартная первая линия терапии не назначается без предшествующего определения чувствительность к антибиотику у конкретного пациента |
| 3 | Если пациент до лечения принимал основные противохеликобактерные антибиотики, необходимо определить резистентность микроорганизма к ним, несмотря на высокую чувствительность в регионе |
| 4 | В тех популяциях, где уровень резистентности к Кларитромицину более 15%, рекомендована висмутсодержащая квадротерапия. Если использование такой схемы невозможно, то назначается «последовательная» терапия или безвисмутовая квадротерапия. В районах, где имеет место устойчивость бактерий одновременно к Метронидазолу и Кларитромицину, рекомендуется висмутсодержащая квадротерапия |
| 5 | Продолжительность четырехкомпонентной терапии с висмутом должна составлять не менее 14 или 10 дней, если в конкретном регионе она оказалась эффективной |
| 6 | Снижается эффективность тройной и последовательной терапии, если есть резистентность к Кларитромицину, последовательной — при устойчивости к Метронидазолу, комбинированной и сопутствующей при отсутствии чувствительности к обоим антибиотикам |
| 7 | В настоящее время сопутствующая терапия (ИПП, Амоксициллин, Кларитромицин и Метронидазол назначают одновременно) является предпочтительной, поскольку установлена ее значительная эффективность в отношении преодоления антибиотикорезистентности в сравнении с висмутсодержащей квадротерапией |
| 8 | В районах с низкой резистентностью к Кларитромицину тройная терапия рекомендуется как первая линия эмпирического лечения. Четырхкомпонентная с висмутом является альтернативой |
| 9 | Употребление высоких доз ИПП усиливает тройную терапию |
| 10 | Длительность стандартной тройной схемы должна быть продлена до 14 дней, если более короткое лечение было неэффективно на регионарном уровне |
| 11 | В случае неэффективности стандартной трехкомпонентной терапии может быть рекомендована висмутсодержащая квадротерапия или фторхинолонсодержащая тройная или квадротерапия |
| 12 | Если висмутсодержащая квадротерапия оказывается недейственной, то рекомендуется фторхинолонсодержащая тройная или четырехкомпонентная терапия |
Эффективность лечения стандартной тройной терапии повышается при увеличении курса до двух недель.
РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ЛЕЧЕНИЮ ИНФЕКЦИИ HELICOBACTER PYLORI | Лапина Т.Л.
В статье подробно обсуждается вопрос эрадикации H. pylori. На основе собственного материала и международного соглашения по лечению инфекции H. pylori даются конкретные рекомендации для практических врачей. Подчеркивается необходимость единого подхода к диагностике и терапии H. pylori.
The paper discusses H.pylori eradication more specifically. Based on her own findings and the International Consensus Committee’s recommendations for treating H.pylori infection, the author provides guidelines for the practitioners. The paper underlines the need for applying a uniform approach to the diagnosis and treatment of H.pylori infection.
Т.Л. Лапина – ассистент курса “Функциональная диагностика и фармакотерапия в гастроэнтерологии”, кафедры семейной медицины факультета послевузовского профессионального образования
ММА им. И.М. Сеченова
T.L.Lapina, Assistant, Course “Functional Diagnosis and Pharmacotherapy in Gastroenterology”, Department of Family Medicine, Faculty of Postgraduate Training I.M. Sechenov Moscow Medical Academy
С 1983 г., когда впервые был выделен в культуре новый вид микрооганизма – Helicobacter pylori (H. pylori), многочисленными исследованиями доказано его патогенетическое значение (табл. 1). Изучение H. pylori ведется с использованием современнейших научных методов и продвигается вперед огромными шагами. Такое «стремительное» накопление теоретических знаний в данной области, к сожалению, ведет к некоторому отставанию популяризации этой информации среди практических врачей. В итоге это оборачивается ошибками в диагностике, а главное, в выборе лечения инфекции H. pylori. К сожалению, большинство литературных источников, в которых методически правильно описывается практика эрадикационной терапии, т.е. терапии, направленной на уничтожение H. pylori, англоязычны, на русском языке опубликованы пока единичные работы.
Однако уже через 2 года эти рекомендации устарели, так как появились данные о более эффективных комбинациях лекарственных препаратов для эрадикации H. pylori. В нескольких странах Европы независимо друг от друга были разработаны аналогичные документы, но необходимость единого подхода к диагностике и терапии H. pylori, основанного на опыте лучших европейских исследователей, привела к созыву в городе Маастрихт в феврале 1996 г. специальной конференции. Конференция, организованная Европейской группой по изучению H. pylori, собрала ученых-экспертов в этой области, практикующих врачей и представителей Национальных обществ гастроэнтерологов. После серьезного обсуждения были приняты рекомендации по лечению инфекции H. pylori, отвечающие современным требованиям [2]. «Маастрихтский консенсус» является руководством для практикующих врачей европейских стран и дает ответы на вопросы о H. pylori, которые могут возникнуть в их повседневной деятельности и ведении гастроэнтерологических больных.
|
Патологические состояния |
Связь с инфекцией H. Pylori |
| Хронический гастрит, вызванный инфекцией H. pylori Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки Рак желудка MALT лимфома |
Установлена |
| Неязвенная диспепсия Болезнь Менетрие Ишемическая болезнь сердца Задержка роста детей |
Вероятна |
| Гастроэзофагоеюнальная рефлюксная болезнь Гастродуоденальные изъязвления, связанные с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов |
Спорна |
«Рекомендации по диагностике и лечению инфекции Helicobacter pylori у взрослых при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки», разработанные Российской группой по изучению H. pylori, прошли обсуждение на научной конференции, посвященной 100-летию со дня рождения В.Х. Василенко в апреле 1997 г. и на III Национальной гастроэнтерологической неделе в ноябре 1997 г. Они опубликованы в Российском журнале гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии [3] и с помощью Российской гастроэнтерологической ассоциации (РГА) распространены по различным регионам России. Рекомендации предельно конкретны и призваны помочь практикующим врачам и организаторам здравоохранения.
|
Показания |
Степень научной очевидности |
|
| Российская
гастроэнтерологическая
ассоциация по изучению H. pylori, апрель 1997 г. |
Европейская группа по изучению H. pylori Маастрихт, сентябрь 1996 г. | |
| Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения и в стадии ремиссии | Обязательно | |
| язвенная болезнь | безусловная | |
| МАLTома желудка | безусловная | |
| гастрит | вероятная | |
| после операции резекции жедудка по поводу рака | вероятная | |
| Желательно | ||
| функциональная диспепсия | возможная | |
| наследственность, отягощенная раком желудка, | возможная | |
| долгий прием ингибиторов протонной помпы по поводу гастроэзофагоеюнальной рефлюксной болезни | вероятная | |
| терапия нестероидными противовоспали-
тельными средствами |
возможная | |
| после операций по поводу язвенной болезни | вероятная | |
| желание пациента | вероятная | |
| Возможно | ||
| для предотвращения рака желудка | возможная | |
| бессимптомные носители | возможная | |
| экстраалиментарные заболевания(ишемическая болезнь сердца, задержка роста у детей) | возможная | |
Принципиальное значение для практики имеет разделение методики диагностики H. pylori до лечения (первичная диагностика – обнаружение инфекции для обоснования назначения лечения) и после проведения эрадикационной терапии (диагностика эрадикации – контроль успешности антибактериальной схемы). Дело в том, что H. pylori обнаруживаются в 100% случаев при хроническом гастрите, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Поэтому для того, чтобы начать антихеликобактерную терапию, достаточно подтвердить наличие бактерии одним из доступных методов (естественно, при соблюдении правил выполнения этих методов и надлежащей стерилизации эндоскопической аппаратуры). Эти методы перечислены в «Рекомендациях»:
1. Бактериологический: посев биоптата слизистой оболочки желудка на дифференциально-диагностическую среду.
2. Морфологические:
– гистологический «золотой стандарт» диагностики H. pylori: окраска бактерии в гистологических препаратах слизистой оболочки желудка по Гимзе, толуидиновым синим, Вартину – Старри, Генте;
– цитологический: окраска бактерии в мазках-отпечатках биоптатов слизистой оболочки желудка по Гимзе, Граму.
3. Дыхательный: определение в выдыхаемом больным воздухе изотопов 14С или 13С, которые выделяются в результате расщепления в желудке больного меченной мочевины под действием уреазы бактерии H. pylori.
4. Уреазный: определение уреазной активности в биоптате слизистой оболочки желудка путем помещения его в жидкую или гелеобразную среду, содержащую субстрат, буфер и индикатор.
Таблица 3. Тройная терапия на основе препаратов висмута
|
Препарат висмута |
Антибактериальные препараты |
|||
| Коллоидный субцитрат висмута или субсалицилат висмута или галлат висмута по 120 мг 4 раза в день(в пересчете на окись вимута) | + | Тетрациклин
по 500 мг 4 раза в день |
+ |
Метронидазол |
|
Продолжительность лечения – 7 дней |
||||
В «Рекомендациях» дано определение понятия «эрадикация» – это полное уничтожение бактерии H. pylori (как вегетативной, так и кокковидной форм) в желудке и двенадцатиперстной кишке человека. Эрадикационная терапия – серьезная задача для врача, и не всегда приводит к успеху. Для ведущих научных центров эрадикация H. pylori в 80% случаев является отличным показателем эффективности терапии.
Таблица 4. Соли висмута угнетают H. pylori in vitro
|
Соль висмута |
MIC90, нг/л |
| Висмута субцитрат |
4 – 32 |
| Висмута субсалицилат |
64 |
| Ранитидин-висмут-цитрат |
16 |
| Висмута субгаллат |
32 |
| Висмута субнитрат |
> 128 |
Применение антибактериальных лекарственных препаратов резко снижает количество H. pylori в гастродуоденальной слизистой оболочке. Поэтому сразу после окончания эрадикационного лечения даже в случае его неудачи H. pylori не обнаруживается. Ложноотрицательные результаты обусловлены тем, что H. pylori может отсутствовать в случайно взятых единичных биоптатах слизистой оболочки или находится там в таких незначительных количествах, которые не воспринимаются диагностическими методами (морфологический, уреазный). С уменьшением количества H. pylori связаны сложности его обнаружения после монотерапии висмут-содержащими препаратами, метронидазолом, любыми антибактериальными препаратами, использованными по другим показаниям (например, аугментин по поводу ангины, фурадонин по поводу цистита и др.).
Таблица 5. Тройная терапия на основе ингибиторов протонной помпы париетальных клеток
| Ингибиторы протонной помпы Антибактериальные препараты | ||
|
Омепразол |
+ |
Кларитромицин по 250 мг 2 раза в день + метронидазол по 400 мг 3 раза в день |
|
Или |
или |
|
|
пантопразол |
амоксициллин по 1000 мг 2 раза в день + кларитромицин 500 мг 2 раза в день |
|
|
Или |
или |
|
|
Лансопразол |
Амоксициллин по 500 мг 3 раза в день + метронидазол по 400 мг 3 разав день |
|
|
Продолжительность лечения – 7 дней |
||
Таблица 6. Квадротерапия
|
Блокаторы протонной помпы |
Препарат висмута |
Антибактериальные препараты |
||
|
Омепразол по 20 мг |
Коллоидный субцитрат висмута |
Тетрациклин по 500 мг 4 раза в день |
||
|
или |
Или |
+ |
||
|
Пантопразол по 40 мг 2 раза в день |
Субсалицилат висмута |
Метронидазол по 250 мг 4 раза в день |
||
|
или |
или |
или |
||
|
Лансопразол |
Галлат висмута по 120 мг 4 раза в день |
Тинидазол |
||
|
Продолжительность лечения – 7 дней |
||||
Важно отметить, что применение любых ингибиторов протонной помпы (омепразола, пантопразола, лансопразола) в силу особенностей адаптации H. pylori к определенным значениям рН приводит к перераспределению H. pylori по слизистой оболочке: бактерии элиминируются из антрального отдела и в большем количестве обнаруживаются в теле желудка. Считается, что мощная антисекреторная терапия приводит и к уменьшению общего количества бактерий H. pylori. Таким образом, если проводить исследование на H. pylori во время или сразу после курса терапии ингибиторами протонной помпы не исключен ложноотрицательный результат, особенно если ограничиться биоптатами из антрального отдела [4]. Известен факт ложноотрицательной диагностики H. pylori после лечения омепразолом и с помощью дыхательного теста, для которого не требуется биопсия.
Таблица 7. Терапия на основе ранитидин-висмут-цитрата
|
Ранитидин-висмут-цитрат |
Ранитидин-висмут-цитрат |
Ранитидин-висмут-цитрат |
|
+ |
+ |
+ |
|
тетрациклин |
кларитромицин |
Кларитромицин |
|
+ |
+ |
|
|
Метронидазол |
метронидазол |
|
|
14 дней |
14 дней |
7 дней |
Таблица 8. Принципы терапии инфекции H. pylori
| • Использование многокомпонентных схем лечения – тройная терапия – квадротерапия • Строгое соблюдение выбранной схемы лечения – определенные лекарственные препараты – определенные дозы – определенная продолжительность терапии • Учет синергизма лекарственных препаратов |
Поэтому контроль успешности проведения антибактериального лечения требует особого подхода. Правила диагностики эрадикации по «Рекомендациям» следующие:
1. Диагностика эрадикации должна осуществляться не ранее 4 – 6 недель после окончания курса антихеликобактерной терапии, либо лечения любыми антибиотиками или антисекреторными средствами сопутствующих заболеваний.
2. Диагностика эрадикации осуществляется, как минимум, двумя из указанных диагностических методов, причем при использовании методов непосредственного обнаружения бактерии в биоптате слизистой оболочки желудка (бактериологический, морфологический, уреазный) необходимо исследование 2 биоптатов из тела желудка и 1 биоптата из антрального отдела.
3. Цитологический метод для установления эрадикации неприменим.
Особое место в диагностике инфекции H. pylori имеют иммуноферментный анализ и экспресс-тесты на основе иммунопреципитации, которые позволяют обнаруживать в сыворотке крови или в капиллярной крови пациентов антитела к H. pylori. Эти методы могут быть использованы в качестве скрининговых или в случае установленной болезни для первичной диагностики инфекции H. pylori. Понятно, что для обнаружения H. pylori после лечения серологические методы неприменимы, так как даже после эрадикации бактерии антихеликобактерные антитела продолжают циркулировать в крови.
«Рекомендации по диагностике и лечению инфекции Helicobacter pylori у взрослых при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки» устанавливают в качестве показания к эрадикационному лечению только язвенную болезнь как в стадии обострения, так и в стадии ремиссии. Значение H. pylori в патологии человека значительно шире, хотя результаты эрадикационной терапии действительно лучше изучены при этом заболевании. Маастрихтские рекомендации охватывают гораздо более широкий круг показаний для антихеликобактерного лечения, причем указывают степень важности проведения такого лечения и его научную обоснованность (табл. 2). Вероятно, по мере накопления новой информации показания к эрадикационной терапии в Российских рекомендациях будут расширены.
Особенности терапии инфекции H. pylori нашли свое отражение в определенных принципах лечения, которые сформулированы в «Рекомендациях» следующим образом:
Основой лечения является использование комбинированной (трехкомпонентной) терапии:
• способной уничтожать бактерию H. pylori, как минимум, в 80% случаев;
• не вызывающей вынужденной отмены терапии врачом, вследствие побочных эффектов (допустимо менее чем в 5% случаев) или прекращения пациентом приема лекарств по схеме, рекомендованной врачом;
• эффективной при продолжительности курса не более 7 – 14 дней.
Действительно, наиболее эффективные схемы эрадикационной терапии являются трехкомпонентными. К сожалению, лечение с помощью двух лекарственных препаратов оказывается недостаточным для того, чтобы уничтожить H. pylori как минимум у 80% пролеченных пациентов. Давно не используется в клинической практике сочетание де-нола с метронидазолом, эрадикация с помощью такой схемы практически недостижима. Исследования 1995 – 1996 гг. показали, что сочетание омепразола с одним антибиотиком дает слишком большой разброс результатов эрадикации H. pylori. Так, двойная терапия омепразолом с амоксициллином результативна, по данным разных авторов, в 29 – 92% случаев. В среднем эффективность двойной терапии оценивается в пределах 50 – 70%. Эрадикация в контролируемых исследованиях наступает менее чем у 80% пролеченных, и двойной режим лечения не может быть рекомендован для практического здравоохранения. Таким образом, эрадикационные схемы стали трехкомпонентными и даже четырехкомпонентными.
Эрадикационная терапия – это терапия антибиотиками, поэтому естественными являются требования к безопасности и хорошей переносимости такого лечения. К сожалению, укороченный курс менее 7 дней, как правило, приводит к неудаче – эрадикация не наступает. Поэтому, если попытка эрадикационной терапии привела к побочным проявлениям, вынудившим прервать курс (например, аллергическая реакция), с уверенностью можно говорить о персистировании инфекции H. pylori.
Рекомендуемые схемы для эрадикации H. pylori приведены в табл. 3, 5, 6, 7.
Схемы лечения на основе препаратов висмута, в первую очередь коллоидного субцитрата висмута, раньше всего стали использовать по поводу инфекции H. pylori. Препараты висмута в сочетании с тетрациклином и метронидазолом называют даже классической тройной терапией. Дело в том, что соли висмута обладают бактерицидными свойствами в отношении Н.pylori: разрушают бактериальную стенку, ингибируют ферменты бактерий (уреазу, каталазу, липазу/фосфолипазу), предотвращают адгезию Н. рylori к эпителиальным клеткам желудка. Для солей висмута определены минимальные концентрации, ингибирующие Н. рylori (MIC) (табл. 4).
В настоящее время оптимальной считается схема тройной терапии с ингибитором протонной помпы (табл. 5). Благодаря своим особенностям ингибиторы протонного насоса являются незаменимыми в антихеликобактерном лечении. В начале 90-х годов рядом авторов было показано, что монотерапия омепразолом приводит к подавлению Н. pylori (при исследовании биоптатов антрального отдела сразу после курса антисекреторной терапии ингибитором протонного насоса бактерию часто не обнаруживали). Как уже было описано, использование омепразола приводит к перераспределению микроорганизма в слизистой оболочке желудка: их число в антральном отделе снижается, причем часто значительно, а в теле желудка возрастает. Механизм такого регулирующего влияния ингибиторов протонного насоса связан с мощным угнетением желудочной секреции. Синтез АТФ Н. pylori осуществляется благодаря наличию электрохимического градиента ионов водорода. Уреаза бактерии, разлагая мочевину с выделением ионов аммония, приводит к защелачиванию микроокружения бактерии, предохраняющего ее от действия соляной кислоты желудочного сока; в этих условиях синтез АТФ продолжается. Но применение ингибиторов протонного насоса приводит к повышению рН, а эффект уреазы – к суммарному повышению рН, до уровня, который несовместим с жизнедеятельностью микроорганизма. Таким образом, Н. pylori является толерантным к кислым значениям рН (благодаря уникальной уреазной активности), но неустойчивым к щелочной реакции среды «нейтрофилом». При использовании ингибиторов протонного насоса бактерии приходится переселяться в отделы желудка с более низкими значениями рН, т. е. в тело желудка из антрального отдела.
Самые мощные из известных на сегодняшний день антисекреторных препаратов – ингибиторы протонной помпы – не только угнетают Н. pylori в антральном отделе, но и стимулируют защитные механизмы макроорганизма в отношении бактерии. Антитела к Н. pylori, секретируемые на поверхность слизистой оболочки желудка, быстро деградируют под влиянием протеолитических ферментов желудочного сока. Сдвиг рН в щелочную сторону при использовании блокаторов Н+, К+-АТФазы заметно снижает протеолитическую активность содержимого желудка и удлиняет период полужизни антител и их концентрацию. Функциональная активность нейтрофилов также зависит от pH и возрастает при его сдвиге в щелочную сторону. Ингибиторы протонного насоса обладают синергизмом с антибактериальными препаратами. Активность многих антибиотиков повышается при сдвиге значений рН из кислой среды в щелочную. Кроме того, уменьшение объема секрета повышает концентрацию антибактериальных препаратов в желудочном соке [4].
Однако антихеликобактерный эффект ингибиторов протонного насоса объясняется не только подавлением секреции. Эти препараты обладают специфической, присущей только этому классу препаратов способностью подавлять H. pylori in vitro и, вероятно, in vivo. Имеются данные, свидетельствующие о том, что они угнетают уреазу бактерии и одну из ее АТФаз. Подавление уреазной активности микроорганизма не так давно показано не только in vitro, но и в клинических экспериментах. Все производные бензимидазола – омепразол, пантопразол, лансопразол – приводят к одинаковому перераспределению бактерии в слизистой оболочке желудка и обладают сходным бактериостатическим эффектом (известны минимальные ингибирующие концентрации каждого из этих препаратов). Таким образом, антихеликобактерный эффект – это свойство ингибиторов протонного насоса как класса лекарственных препаратов.
Квадротерапию следует рассматривать как терапию резерва. Ее эффективность в отношении H. pylori оценивается как максимальная (табл. 6). Комбинацию четырех лекарственных препаратов целесобразно использовать как лечение «второй линии», после неудачи первого эрадикационного курса, или в особых случаях (например, при лечении MALTомы желудка.)
Новая формула – ранитидин-висмут-цитрат – представляет собой соединение, сочетающее лекарственную активность антисекреторного агента и бактерицидные особенности висмута. Эффект этого комбинированного препарата превосходит суммарные возможности сочетания блокатора Н2-рецепторов гистамина и соли висмута, за счет особого синергизма, присущего данной химической структуре. Особые свойства ранитидин-висмут-цитрата позволяют комбинировать его только с одним антибиотиком – кларитромицином, хотя по сути это сочетание уже трехкомпонентно (табл. 7).
Значительно снижает успешность эрадикационной терапии развитие резистентности H. pylori к антибиотикам. Наиболее распространена устойчивость микроорганизма к метронидазолу, хотя описаны штаммы H. pylori, устойчивые к кларитромицину и амоксициллину. Резистентность, как правило, возникает вследствие бесконтрольного неграмотного назначения антибактериального агента. К сожалению, ситуация с метронидазолом в России может быть описана именно таким образом. По данным Л.В. Кудрявцевой, доложенным на III Российской гастроэнтерологической неделе (1997), первичная резистентность H. pylori к метронидазолу обнаруживается в 30% случаев, при повторном курсе метронидазола бактерия устойчива к нему практически в 100% случаев. Самой серьезной и наиболее частой ошибкой в назначении антибактериальных препаратов при язвенной болезни является использование метронидазола не в составе описанных схем, а в качестве дополнительного препарата вместе с блокаторами Н2-рецепторов гистамина, де-нолом или в качестве монотерапии.
Репаративные свойства метронидазола, если они и есть, настолько слабы, что при использовании современных ингибиторов Н2-рецепторов гистамина или протонной помпы, приводящих к заживлению язвы за 2 нед, рассчитывать на них просто бессмысленно. А вот устойчивость H. pylori к метронидазолу в случае его необоснованного применения возникает неизбежно.
Именно в связи с проблемой резистентности в «Рекомендациях» выделены правила применения антихеликобактерной терапии:
1. Если использование схемы лечения не приводит к наступлению эрадикации, повторять ее не следует.
2. Если использованная схема не привела к эрадикации, это означает, что бактерия приобрела устойчивость к одному из компонентов схемы лечения (производным нитроимидазола, макролидам).
3. Если использование одной, а затем другой схемы лечения не приводит к эрадикации, то следует определять чувствительность штамма H. pylori ко всему спектру используемых антибиотиков.
4. Появление бактерии в организме больного спустя год после лечения следует расценивать как рецидив инфекции, а не реинфекцию*. При рецидиве инфекции необходимо применение более эффективной схемы лечения.
Распространенной ошибкой является уменьшение дозы антибактериальных препаратов или продолжительности лечения, произвольная замена компонентов схемы. Даже замена тетрациклина на доксициклин приводит к уменьшению эффективности лечения, замена кларитромицина на эритромицин практически сводит на нет усилия врача по эрадикации инфекции H. pylori. В большинстве случаев неадекватной является замена ингибиторов протонной помпы антагонистами Н2-рецепторов гистамина (табл. 8). К сожалению, встречается даже «поэтапное» назначение компонентов схемы: сначала неделя омепразола с метронидазолом, а затем неделя приема кларитромицина. Итог один – эрадикация не наступает, больной принимает антибиотики без всякого смысла, число резистентных штаммов H. pylori возрастает.
Таким образом, лишь строгое соблюдение отработанных схем терапии (вид лекарственных препаратов, их сочетание, дозы и продолжительность лечения) дает возможность добиться эрадикации H. pylori у большинства пациентов.
Литература:
1. NIH сonsensus development panel on Helicobacter pylori in peptic ulcer disease. JAMA 1994; 272:65–9.
2. Current European concepts in the management of Helicobacter pylori infection. The Maastricht Consensus Report. Gut 1997; 41(1):8–13.
3. Рекомендации по диагностике и лечению инфекции Helicobacter pylori у взрослых при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, 1998; № 1.
4. Hunt R.H. The role of acid suppression in the treatment of H. pylori infection. In: Helicobacter pylori. Basic mechanisms to clinical cure. Ed. by R.H. Hunt, G.N.J. Tytgat. Kluwer academic publishers. Dordrecht, Boston, London, 1995; 584–93.
Что такое эрадикационная терапия?
Эрадикационная терапия назначается для борьбы с таким уникальным и недавно изученным микроорганизмом, как бактерия Хеликобактер Пилори. Согласно исследованиями последних десятилетий, именно она в большинстве случаев связана с развитием у людей язвенного заболевания. Если раньше считалось, что проблема заключается только в неправильном питании, режиме отдыха и активности, частого употребления спиртных напитков, плохой экологической ситуации, то сейчас ученые и врачи установили, что спровоцировать развитие язвы желудка может именно эта бактерия. Терапия эрадикационного типа представляет собой комплекс стандартных процедур, которые помогут устранить этот микроорганизм и восстановить работу органов пищеварения.
Диагностика заболевания
Прежде чем приступать к эрадикационной терапии, необходимо выяснить, вызвана ли язвенная болезнь именно наличием микроорганизма хеликобактер пилори. Только после этого можно начинать применять эрадикацонные схемы. Особенно это касается подростков, т. к. большое количество антибиотиков может навредить здоровью. Основная цель при диагностировании — это выяснить причины, почему симптомы проявились, а также определить наличие этой бактерии.
Если у ребенка имеются боли абдоминального характера, тесты для выявления бактерии не рекомендуется осуществлять. Такие тесты необходимо провести тем людям, у которых в анамнезе есть пометки о раке желудка его родственников. Кроме того, тесты назначаются при анемии рефрактерального железодефицитного типа (но при условии исключения других факторов, которые спровоцировали это заболевание). Несмотря на многочисленные исследования, пока не найдены подтверждения того, что этот микроорганизм может вызывать пародонтит, отит, синдром резкой детской смертности, низкий рост, аллергические реакции пищевого характера. Однако, подозрения все же имеются, так что дальнейшие исследования проводятся.
Сама же методика тестирования будет зависеть от некоторых факторов. Обязательно необходимо сделать биопсию желудка (точнее, его антральной зоны). В дальнейшем проводится анализ гистологического типа. Первоначальный диагноз основывается на положительном результате этого исследования, на положительном ответе при тесте на уреазу. В качестве альтернативного варианта можно использовать культурное обследование, но результат тоже будет положительным.
Если применять неинвазивные методики, то подойдет дыхательный С-уреазный тест. Этот вариант является надежным для выявления того, состоялась ли эрадиация бактерии. В качестве еще одного неинвазивного метода можно использовать анализ кала на иммуноферменты. Он тоже является надежным и точным. А вот те тесты, которые основываются на поиске антител к этой бактерии в крови, сыворотке, слюне или моче, наоборот, не считаются такими надежными.
Показаниями к проведению эрадикацонной терапии является наличие язвенной болезни, которая вызвана инфицированием микроорганизма хеликобактер пилори. Если такого заболевания у пациента нет, но все тесты, биопсия и исследования выявили наличие такой инфекции, то проведение эрадиационной терапии не является обязательным, однако, все же ее можно применить.
Комплексная терапия
Микроорганизм хеликобактер пилори был открыт еще в 1983 году Уореном Р. и Маршаллном Б. Именно они определили, что эта бактерия является возбудителем язвенного заболевания, которое развивается в кишечнике и желудке. Для борьбы с этой бактерией разработаны специальные схема эрадикации.
Сейчас нет никаких сомнений в том, что наличие язв в желудке и кишечнике связано именно с активностью этой инфекции на слизистых оболочках. Для лечения подбирается комплексная терапия, которая помогает полностью освободиться от влияния инфекции, а само количество бактерий сводится к минимуму. Благодаря этому рецидивы заболевания практически не появляются, но для того потребуется пройти не 1 курс лечения. Сейчас проводятся исследования, которые указывают на связь такой бактерии с прочими болезнями органов пищеварения, анемией, респираторными, аллергическими болезнями.
Маастрихтский консенсус — это известный международный документ, которые регулирует применение эрадикационной терапии. Это соглашение известно всем гастроэнтерологам.
На данный момент регулирование диагностики и лечения всех заболеваний, которые могут быть вызваны микроорганизмом хеликобактер пилори, осуществляется благодаря уже 4 консенсусу. Он принят в 2010 году. В странах Европы и Америки, где постоянно велись разработки препаратов против этого микроорганизма, наблюдается спад в появлении язвенных болезней и гастрита у населения. То же касается и рака желудка.
Эрадикационная терапия основывается на том, что комбинируются различные препараты. Ингибиторы помпы помогают блокировать некоторые ферменты, что приводит к проблемам энергетического баланса микроба. Повышается уровень кислотности в желудке, и создаются прекрасные условия для действия антибиотиков. Соли висмута накапливаются в микроорганизме, а потом мешают работе его системы ферментов. В итоге такое действие помогает иммунитету справиться с инфекцией.
Наиболее часто применяемой считается группа антибиотиков, которые тоже применяются при эрадикации. Микроорганизм постоянно становится устойчивым к препаратам, которые содержат именно антибиотики, так что эффективность эрадикации из-за этого падает. Эта проблема становится актуальной каждое десятилетие. Такая тенденция связана с появлением на фармацевтическом рынке препаратов низкого качества, постоянным самолечением, неправильной дозировкой и комбинацией медикаментов, сокращением курса лечения.
Схема эрадикационной терапии
Схемы эрадикационной терапии направлены на достижение ряда целей.
Сейчас выделяют 2 основные методики. При маастрихтской схеме лечебные процедуры должны подчиняться некоторым требованиям. Во-первых, они должны быть экономичными.
Вся схема подчиняется этому принципу и отличается своей экономичностью. Во-вторых, поддерживать эрадикацию требуется на высоком уровне, причем, всегда. В-третьих, такая схема отличается своей простотой и комфортностью, так что она очень удобна для людей. Кроме того, при использовании именно этой схемы будет полностью отсутствовать воздействие штаммов бактерии хеликобактер пилори, которые стали резистентными к процедурам (точнее, к их частоте проведения).
Еще одним плюсом считается то, что побочные эффекты практически не появляются, зато такая терапия будет воздействовать не только на микроорганизм, но и на язвенные процессы.
Чтобы достичь желаемого результата, в ходе схемы постоянно проводится совершенствование и коррекция процедур и решений, которые признаны на международной конференции. Сейчас разработана 3- и 4-компонентные методики, которые помогают бороться с микроорганизмом.
Трехкомпонентная терапия эрадикационного типа
Тройная терапия хеликобактер имеет 2 типа. Во-первых, она может проходить с упором на использование препаратов, которые содержат висмут. Во-вторых, в основе будут лежать ингибиторы протонной помпы для клеток париетльного типа. В первом случае лечение язвенного заболевания включает использование висмута, который будет назначаться в форме галлата, субцитрата или субсалицилата коллоидного типа. Дозировка составляет не более 120 мг. Кроме того, врачи назначают больному метронидазол. Дозировка составляет не более 250 мг. Этот препарат можно заменить тинидазолом. Дополнительно применяется тетрациклин, но его необходимо использовать только строго по 0,5 г. Все эти медикаменты применяются не менее 4 раз в день, учитывая дозировку. Курс составит примерно неделю.
Во втором случае врачи назначают омепразол по 20 мг. К нему нужно добавить метронидазол. Последний применяется трижды в день по 0,4 г. Назначается и еще один препарат из группы антибиотиков — кларитромицин. Его используют по 250 мг 2 раза за сутки. Можно использовать амоксициллин (1 г дважды в утки), кларитромицин (2 раза в день по 0,5 г) и пантопразол (по 40 мг). Когда назначаются ингибиторы протонной помпмы, то их необходимо использовать дважды в день. Врач может заменить пантропразол ланопропазолом. В таком случае доза составит 0,3 г 2 раза в день. Такая терапия продолжается неделю.
В 85 % всех случаев терапия против хеликобактер пилори является успешной.
Однако, это совсем не означает, что микроорганизм будет полностью уничтожен. Когда человек принимает препараты антибактериальной группы, то количество бактерий быстро уменьшается, что покажут взятые материалы для анализа. После того как терапия будет окончена, численность микроорганизмов может быстро восстановиться, так что потребуется еще один курс приема медикаментов.
Четырехкомпонентная терапия эрадикационная терапия
Если 3-компонентная схема не дала положительного результата, то необходимо приступить к методике, которая включает 4 компонента. Обязательно в этом случае назначается висмут. Его необходимо использовать 4 раза в день по 120 мг. Кроме этого, схема подразумевает применение пары антибиотиков. К примеру, можно совместить тетрациклин с метранидазолом или тетрациклин с тинидазолом. Все средства придется принимать по 4 раза в сутки.
Дозировка для тинидазола и метронидазола составляет 0,25 г, а для тетрациклина — 0,5 г. Предусмотрено применение медикаментов, которые относятся к группе ингибиторов протонной помпы. Для данной схемы можно применять пантропразол (0,04 г), омепразол (0,02 г) или лансопразол (0,03 г). Необходимо выбрать одно из этих средств. Прием назначается 2 раза в сутки. В целом курс эрадикации составляет примерно неделю.
Когда производится выбор препаратов из группы антибиотиков, обязательно необходимо учесть статистические данные по резистентности микроорганизма хеликобактер пилори к различным веществам. Менее устойчивой эта бактерия является к тетрациклину и амоксициллину. Иногда к кларитромицину резко возрастает устойчивость бактерии.
Практически отсутствует чувствительность к метронидазолу. Новые исследования показали, что в терапии против хеликобактер пилори необходимо применять новые разработанные препараты. К примеру, подойдут левофлоксацин или рифабутин. Чтобы язвы и эрозии на слизистых оболочках желудка начали быстрее заживать, можно применять цетраксат или софалькон.
Эрадикационная терапия язвенной болезни является иногда практически единственным вариантом, который поможет уничтожить микроорганизм и устранить влияние хеликобактер пилори на слизистые и мышечные слои желудка. Очень часто человек думает, что язва вызвана неблагоприятными факторами для организма и его пищеварительных процессов, а на самом деле виной появления язв в желудке практически всегда считается именно этот микроорганизм. Эрадикационные мероприятия помогут нивелировать влияние этой инфекции.
Если не лечить заболевание и игнорировать эти микроорганизмы, то в дальнейшем они вызовут не только язвы, но и колит, гастрит и прочие болезни органов желудочно-кишечного тракта.
Базис и надстройка схем эрадикационной терапии Helicobacter pylori
Юрий Павлович Успенский, профессор, доктор медицинских наук:
– Уважаемые коллеги, следующая часть нашей гастроэнтерологической секции посвящена проблеме хеликобактериоза человека. И я с удовольствием хотел бы предоставить слово глубокоуважаемой Татьяне Львовне Лапиной с таким философичным докладом: «Базис и надстройка схем эрадикационной терапии Helicobacter pylori».
Татьяна Львовна Лапина, доцент, кандидат медицинских наук:
– Спасибо большое, Юрий Павлович. Итак, дорогие коллеги, действительно из старой философии взяты эти термины: «Базис и надстройка схем эрадикационной терапии пилорического хеликобактера». Если говорить о многообразии схем, которые применялись когда-либо и описаны в литературе для того, чтобы провести эрадикацию пилорического хеликобактера, то это многообразие схем невозможно описать. Это такое обилие различных лекарственных препаратов, самые разные комбинации, самая разная продолжительность, попытка давать двухступенчатые схемы и так далее. Но если обратиться к современным стандартным схемам, то по большому счету они известны наперечет. Вот те схемы, которые представлены в IV Маастрихтском консенсусе. В первую очередь, это стандартная тройная терапия с кларитромицином (ингибитор протонной помпы + кларитромицин + амоксициллин). Затем, конечно, нужно говорить о квадротерапии с препаратом висмута (ингибитор протонной помпы + препарат висмута + тетрациклин + метронидазол). Как резервная схема – тройная терапия с левофлоксацином (ингибитор протонной помпы + левофлоксацином + амоксициллин). И варианты применения широко известных антимикробных агентов для уничтожения пилорического хеликобактера – это кларитромицин + амоксициллин + метронидазол в составе последовательной и так называемой квадротерапии без препарата висмута, то есть сочетанной схемы эрадикации пилорического хеликобактера.
Российская Гастроэнтерологическая Ассоциация в своих рекомендациях по диагностике и лечению инфекции пилорического хеликобактера постаралась очень четко для практикующих врачей обозначить порядок обращения к этим схемам лечения. В качестве первой линии мы можем выбрать стандартную тройную терапию или квадротерапию. В случае неудачи терапии первой линии мы можем обратиться к квадротерапии с препаратом висмута. А в случае неудачи этой схемы лечения мы можем обратиться к резервному антибиотику в составе тройной терапии с «Левофлоксацином».
Так вот, вроде бы мы занимаемся лечением микробного агента. Может быть, главное в схеме эрадикационной терапии, базис – это антибактериальные препараты. Вы знаете, я бы все-таки говорила о том, что главное в схеме эрадикационной терапии, базис – это ингибиторы протонной помпы. Обратите внимание, при перечислении всех схем на первое место установлены препараты из группы ингибиторов протонной помпы. Почему ингибиторы протонной помпы имеют такое принципиальное значение для эрадикационной терапии? Все дело в том, что мы очень хорошо можем предсказать эффективность ингибиторов протонной помпы. Если обратиться к вот этой классической схеме необходимого поддержания уровня интрагастрального pH для лечения кислотозависимых заболеваний, то мы здесь видим полученный pH >3 для успешного заживления дуоденальной язвы. Напомню, это классическая работа – мета-анализ Борже. (00:04:24) Мы видим здесь пороговое значение – надо выдерживать pH>4 энтерогастрально в течение длительного достаточно периода времени, в течение суток, для того, чтобы успешно заживить эрозии при эрозивном эзофагите. Это работа Белла – тоже классический мета-анализ. Но вот самое интересное, что нас больше всего интересует сегодня, почему, собственно, мы говорим об ингибиторах протонной помпы как о базисе в схемах эрадикационной терапии – это поддержание энтерогастрального pH>5. Для того, чтобы успешно прошла эрадикация пилорического хеликобактера, для действия кислотосупрессивных препаратов установлены самые жесткие значения поддержания энтерогастрального pH. Почему?
Вернемся к классическим представлениям о пилорическом хеликобактере (Helicobacter pylori). Любая бактерия продуцирует АТФ (ATP) с помощью так называемой протон-движущей силы, то есть электрохимического градиента ионов водорода. Вот редукс-помпа (на схеме это окислительно-восстановительный насос) создает отрицательный заряд электрохимического градиента внутри клетки, что, собственно, и используется для образования АТФ (ATP). Таким образом, клетка бактериальная функционирует нормально. Подсчитано, что если пилорический хеликобактер (Helicobacter pylori) находится в среде с pH-7, то внутренняя среда бактерии имеет pH – 8 и 4. То есть градиент pH составляет 1,4 и в электрическом выражении он равен 90 милливольтам. Это очень удобное хорошее состояние для пилорического хеликобактера (Helicobacter pylori), нормальная жизнедеятельность его. Но мы понимаем, что хеликобактер живет в кислой среде желудка. Насколько она кислая под слоем слизи на поверхности эпителиальных клеток, конечно, сказать сложно, но если pH в желудке где-то порядка, например, 2-х, то может быть, в пристеночном слое слизи pH составляет порядка 4-х.
Что позволяет хеликобактеру активно выживать? Фермент уреаза, который разлагает мочевину с образованием ионов аммония. Ионы аммония по сути дела предохраняют вот этот самый электрохимический градиент ионов водорода. Совершенно другая ситуация складывается, когда мы назначаем пациенту ингибиторы протонной помпы, и мы искусственно приводим к желаемым значениям pH энтерогастральным для того, чтобы у нас успешно рубцевалась дуоденальная язва, заживали эрозии при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни или проходила эрадикация пилорического хеликобактера. Все дело в том, что пилорический хеликобактер плохо выдерживает защелачивание внешних условий среды. И это, в общем-то, очень хорошо знает любой практикующий врач, потому что он понимает, что ели он назначит даже два очень хороших антибиотика, то эрадикация, скорее всего, не получится.
Позвольте представить вам очень старое классическое исследование. Мы видим здесь две группы столбиков. Первые столбики показывают нам процент эрадикации при назначении любимых наших антибиотиков «Амоксициллина» и «Кларитромицина», но только желтый столбик без ингибиторов протонной помпы. Посмотрите, пожалуйста – никакой эрадикации, по сути дела, не наступает. А вот если мы даем три препарата на основе ингибиторов протонной помпы, то разница в проценте эрадикации просто колоссальная.
То же самое касается других вариантов стандартной тройной терапии: «Кларитромицин», «Метронидазол». Мы видим, что если мы даем пациенту только «Кларитромицин» с «Метронидазолом» без ингибитора протонной помпы, то существует очень большой прирост в эффективной эрадикации, который дает нам ингибитор протонной помпы. И, естественно, если мы назначаем мототерапию с ингибитором протонной помпы, то пилорический хеликобактер пытается как-то сохранить свою стандартную хорошую жизнедеятельность. Например, в основном существовал он в антральном отделе, там, где ему было относительно кислотно и практически не очень щелочно. А когда мы назначаем ингибиторы протонной помпы, происходит транслокация пилорического хеликобактера в тело желудка. Там, где расположены железы желудка, там, где среда будет покислее и на фоне ингибиторов протонной помпы приближается к более желанным условиям pH. Для того, чтобы не допустить увеличения плацдарма хронического гастрита, в качестве одного из положения IV Маастрихтского консенсуса рекомендуется проводить эрадикационную терапию тем пациентам, которым планируется длительное лечение ингибиторами протонной помпы. Для чего? Для того, чтобы вылечить гастрит, для того, чтобы у них не было пилорического хеликобактера, для того, чтобы не допустить изменений транслокаций пилорического хеликобактера по поверхности желудка.
Итак, ингибиторы протонной помпы – действительно основа схем эрадикационной терапии, и они тем лучше работают, тем лучше они могут поддерживать энтерогастральный pH>5. Почему? Потому что именно в таких условиях пилорический хеликобактер становится особо чувствительным для действия тех антибиотиков, которые составляют надстройку схемы эрадикационной терапии. В основном мы сегодня будем в качестве примера базиса схемы эрадикационной терапии оперировать препаратом «Рабепразол». С удовольствием обращаю ваше внимание на график биоэквивалентности «Рабепразола» производства компании КРКА оригинальному препарату.
Итак, что является базисом для назначения схемы эрадикационной терапии? Конечно, способность ингибиторов протонной помпы поддерживать энтерогастральный pH в заданных пределах в течение заданного периода времени. И если мы посмотрим недавний мета-анализ, то действительно ингибиторы протонной помпы последнего поколения, в том числе «Рабепразол», с точки зрения процента среднего времени pH>4 при курсовом приеме стандартной дозы, показывают, конечно, очень и очень хороший результат.
Вернемся к схемам эрадикационной терапии. В качестве схемы первой линии лечения принята стандартная тройная схема эрадикационной терапии: ингибитор протонной помпы (ИПП) в стандартной дозе два раза в день, «Кларитромицин» (КЛА) 500 миллиграмм два раза в суки, «Амоксициллин» (АМО) 1000 миллиграмм два раза в сутки.
Возможно выбрать квадротерапию с препаратом висмута в определенных клинических ситуациях. Например, нам очень важно дать схему с максимально высокой эффективностью, например, в случае MALT-лимфомы желудка, когда мы планируем эрадикацию пилорического хеликобактера для того, чтобы достичь гистологической ремиссии опухоли. Это, конечно, комбинация ингибитора протонной помпы в стандартной дозе два раза в сутки, «Висмута трикалия дицитрата» (ВТД) 120 миллиграмм четыре раза в сутки, «Тетрациклина» (ТЕТ) и «Метронидазола» (МЕТ).
В качестве схемы, которую могут назначать гастроэнтерологи в спорных, сложных случаях Российская Гастроэнтерологическая Ассоциация рекомендует использование схемы с «Левофлоксацином». Еще раз повторюсь, конечно, это не назначение врача первичного звена здравоохранения, это все-таки назначение, которое должен делать гастроэнтеролог. Есть ли в России данные по последовательной терапии? К сожалению, не очень много данных, хотя есть единичные работы, которые говорят о том, что можно применять эту схему. Опять же, вот эта последовательная терапия достаточно сложная, которая стоит из двух этапов назначения препаратов для эрадикации пилорического хеликобактера, скорее, входит в арсенал гастроэнтеролога, чем врача первичного звена здравоохранения. Давайте посмотрим, как работает стандартная тройная терапия на основе «Рабепразола». Посмотрите, пожалуйста, доза «Рабепразола» здесь достаточно маленькая, 10 миллиграмм два раза в сутки. И, несмотря на то, что это азиатская популяция, в которой всегда сложно добиться успешной эрадикации пилорического хеликобактера, все-таки в реальной клинической практике процент эрадикации превышает 80.
Можно ли увеличить эффективность стандартной тройной терапии? Можно, причем работая как с базисом схемы, так и с надстройкой схемы. Например, мы можем добавить к стандартной тройной терапии препарат висмута. Я думаю, что это очень удачное дополнение к надстройке схемы. Мы можем увеличить дозу ингибитора протонной помпы, и этот дополнительный антикислотный эффект скажется на приросте эрадикации инфекции пилорического хеликобактера. Мы можем увеличить продолжительность стандартной тройной терпи. Сложно, конечно, сказать, что любой из нас получит вот такой замечательный прирост в проценте эрадикации, в зависимости от того, 7, 10 или 14 дней мы назначаем стандартную тройную терапию. Но все-таки современная тенденция, конечно, говорит о том, что чем дольше мы проводим эрадикационную терапию в рамках обозначенных сроков, тем выше процент эрадикации.
И, конечно, хочется обратить внимание еще раз на базисные препараты в схемах эрадикационной терапии. Посмотрите, пожалуйста, 35 исследований, практически 6 тысяч больных. Мета-анализ, который изучал: есть ли преимущества более современных ингибиторов протонной помпы, «Рабепразола» и «Эзомепразола», по сравнению с более старыми, более классическими ингибиторами протонной помпы. И, видите, здесь число больных, которых необходимо пролечить – 23. Действительно есть данные о том, что схемы на основе «Рабепразола» обладают большей эффективностью. Что мне хочется показать? Мне хочется показать этот мета-анализ с точки зрения разных дозировок ингибиторов протонной помпы. Посмотрите, пожалуйста: здесь 10 миллиграмм два раза в сутки «Рабепразол» использовался. А вот этот же мета-анализ – 20 миллиграмм два раза в сутки. И мы видим, что благодаря мощному, кислотоподавляющему эффекту «Рабепразола» здесь даже доза 10 миллиграмм два раза в сутки отлично действует для эрадикации пилорического хеликобактера.
Я должна сказать, что когда я увидела вот этот терракотовый барельеф Римской эпохи – вы видите Геракла с дубиной, он расправляется с лернейской гидрой – мне сразу показалось, что лернейская гидра кого-то мне сильно напоминает. Мне кажется, что аналогия с пилорическим хеликобактером здесь налицо. И очень приятно сказать в заключение моей лекции, что действительно у нас есть оружие для того, чтобы победить гидру пилорического хеликобактера – это схемы эрадикационной терапии инфекции пилорического хеликобактера. Только должны мы четко соблюдать стандарты ведения пациентов с инфекцией пилорического хеликобактера.
Горизонты и стандарты эрадикационной терапии инфекции H. Pylori
Владимир Трофимович Ивашкин, академик РАМН, доктор медицинских наук:
– А сейчас мы, уважаемые коллеги, мы переходим к следующему нашему разделу. И доцент Татьяна Львовна Лапина сделает сообщение «Горизонты и стандарты эрадикационной терапии инфекции H. Pylori». Это традиционная тематика, которая, тем не менее, не теряет своей актуальности и представляет большой интерес для большого круга врачей. Пожалуйста, Татьяна Львовна.
Татьяна Львовна Лапина, доцент, кандидат медицинских наук:
– Спасибо большое, Владимир Трофимович, Оксана Михайловна, уважаемая интернет-аудитория. Понятно, что развитие научных представлений идет по такой бесконечной спирали. И сейчас, с точки зрения эрадикационной терапии инфекции пилорического хеликобактера, мы, наверно, находимся на уровне более-менее горизонтальном вот этой спирали. То есть, действительно, в настоящий момент стандарты эрадикационной терапии инфекции пилорического хеликобактера во многом установлены и являются устоявшимися.
Если говорить о горизонтах эрадикационной терапии инфекции пилорического хелико актера, то, наверно, нужно говорить о двух сторонах этого вопроса, на которых я и попытаюсь остановиться в сегодняшнем коротком выступлении.
Первая сторона – это, конечно, повышение эффективности эрадикационной терапии, которая однозначно относится к повышению процента эрадикации в результате применения той или другой схемы эрадикации инфекции пилорического хеликобактера. И в данной ситуации, мне кажется, что вот наши горизонты во многом определяются не поиском чего-то радикально нового, а разумным и логичным использованием тех существующих схем эрадикационной терапии, тех существующих стандартных подходов к эрадикации, которые мы просто должны уметь очень логично, очень стройно применять по отношению к конкретному больному.
И наконец, вторая часть проблемы – это расширение области применения эрадикационной терапии, т.е. расширение показаний к эрадикации инфекции пилорического хеликобактера.
Я позволю себе начать со стандарта. Это рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению инфекции пилорического хеликобактера у взрослых, плод труда российских экспертов в этой области. И здесь перечислены препараты первой линии, второй линии, схемы, к которым должен обращаться врач общей практики, схемы, которые зафиксированы, в основном, как схемы для работы гастроэнтеролога. И я позволю себе, конечно, в первую очередь, остановиться на терапии выбора первой линии. Это стандартная эрадикационная тройная терапия.
Итак, ингибитор протонной помпы в стандартной дозе – два раза в сутки, Кларитромицин 500 миллиграмм два раза в сутки и Амоксициллин 1000 миллиграмм два раза в сутки. Продолжительность лечения минимальная – 7 дней, желательная – 10 или 14 дней. И, честно говоря, почему все равно остается большой интерес к этой схеме, хотя, наверно, это одна из самых изученных и самых по возрасту старых схем лечения эрадикации инфекции пилорического хеликобактера?
Во-первых, позволю себе сказать существует ряд исследований, на мой взгляд, очень серьезных, из разных регионов нашей страны, которые показывают, что резистентность пилорического хеликобактера к Кларитромицину не превышает те самые 18-20%, которые указаны австрийским консенсусом, как пороговые значения для того, чтобы отказаться от эмпирического назначения стандартной тройной терапии с Кларитромицином. Я не смогу в своем коротком выступлении остановиться на всех этих работах и вообще на сложности этой проблематики, но я позволю себе процитировать, например, работу Марины Федоровны Осипенко и соавторов из Новосибирска, которые в результате использования молекулярно-генетического метода определения штаммов, резистентных Кларитромицину, показали, что таких штаммов было обнаружено только 6%.
Другой регион России – это Нижний Новгород. Здесь тоже с помощью молекулярно-генетической методики очень близкие получены проценты частоты штаммов, резистентных Кларитромицину, без приема макролидов в анамнезе – те же самые 6,3%.
И если говорить о том, работает ли стандартная тройная терапия в клинической практике, то я должна сказать, что если мы посмотрим на сборник трудов последней российской гастроэнтерологической недели, то вот эта схема стандартной тройной терапии: ингибитор протонной помпы – Кларитромицин – Амоксициллин, – наверно, является все равно наиболее широко распространенной схемой.
И не вдаваясь в детали проведенных исследований, я позволю себе привести только два примера и показать, что авторы, которые в 2012 году опубликовали работу в тезисах российской гастроэнтерологической неделе и получили 100% эрадикации инфекции пилорического хеликобактера. Вот еще одна работа со стандартной тройной терапией, 84% эрадикации инфекции пилорического хеликобактера.
Если говорить о наших горизонтах, как мы можем еще усилить эффективность стандартной тройной терапии? Довести ее желательно вот до тех самых заветных, – понятно, что не до 100%, – ну хотя бы до 95-99%. Я позволю себе только одну часть вот этих мероприятий по повышению эффективности сегодня акцентировать, представить на ваше внимание. Это тоже фрагмент российских рекомендаций о диагностике и лечению инфекции пилорического хеликобактера. Для того, чтобы увеличить эффективность стандартной тройной терапии, нужно тщательно работать над комплаенсом пациента. Подробное инструктирование пациента и контроль за ним для обеспечения точного соблюдения назначенного режима приема лекарственных средств достоверно увеличивает процент эрадикации инфекции пилорического хеликобактера, полученных в результате применения стандартной тройной терапии с Кларитромицином.
Еще одна сторона вопроса эрадикационной терапии. Это, конечно, сторона, которая касается качества назначаемых лекарственных препаратов. И здесь очень большое значение имеет и качество антибактериальной терапии в составе эрадикационной схемы, и качество базисного препарата для эрадикационной схемы, то есть качество ингибитора протонной помпы. И мне, конечно, очень хотелось бы обратить внимание на достойные данные по оригинальному препарату Клацид компании Эббот, который действительно послужил основой тех самых схем эрадикационной терапии, в результате которых мы говорим о том, что стандартная тройная терапия на основе Кларитромицина все равно остается терапией №1 во многих регионах мира и в России.
И на этом слайде, и на последующем, я позволю себе привести сравнение генериков Кларитромицина по сравнению с оригинальным препаратом Клацид. И мы видим, что не все препараты – производные Клацида, могут отличаться тем заданным стандартом качества, которые характерны для оригинального препарата Кларитромицина компании Эббот. Например, содержание Кларитромицина в таблетке не должно по стандартным технологиям отличаться более чем на 5% от заявленного на упаковке. И вы видите, что по данному исследованию Найтингейл это достаточно много протестированных препаратов в 18 странах, 9% из протестированных дженериков не соответствовали спецификации Эббот по заявленному количеству действующего вещества.
Еще один очень важный параметр – содержание примесей в продукте, также отражает качество производственного процесса. Естественно, чем менее строгие требования к производственному процессу, тем более, скажем так, большее количество примесей может содержаться в препарате. По данным Найтингейл 19% из всех протестированных дженериков превышали установленную спецификацией компании Эббот 3% норму по содержанию примесей.
Но мне очень приятно сказать, что у нас появляется новый дженериковый препарат, препарат Рабепразол ОнТайм, и это как раз тот дженериковый препарат, генерический препарат, который соответствует требованиям по воспроизведению качества исходного оригинального препарата.
Почему мы говорим о рабепразоле? Потому что использование эффективного ингибитора протонной помпы тоже может увеличить процент эрадикации инфекции пилорического хеликобактера. Вот мета-анализ МакНиколь. И авторы этого мета-анализа достоверно показали, что схемы на основе рабепразола дают чуть больший процент эрадикации инфекции пилорического хеликобактера, чем схемы, основанные на других ингибиторах протонной помпы.
И вот вы видите, что в этом мета-анализе было 35 исследований, практически 6000 пациентов, процент эрадикации на Рабепразоле превышал 80% , на схемах на основе Омепразола Лансо-, Пантопразола был чуть ниже 80%. При этом я должна сказать, что рабепразол, в силу особенностей метаболизма, не зависит от генетического полиморфизма цитохрома Р450 CYP2C19. И даже у быстрых метаболизаторов ИПП схемы, основанные на Рабепразоле, дают стабильно высокий процент эрадикации. Это тоже один из результатов мета-анализа.
А вот и представления о биоэквивалентости препарата ОнТайм. Это препарат рабепразола. И вы видите, что по кривым биоэквивалентости очень серьезно поставлено было это исследование, это было исследование с перекрестным дизайном, и удалось четко показать соответствие биоэквивалентости препарата ОнТайм оригинальному Рабепразолу.
Какие еще схемы эрадикации инфекции пилорического инфекции хеликобактера доступны нам? Это схема квадротерапии, которая содержит ИПП, тетрациклин, Метронидазол и препарат висмута. Эта схема может использоваться, как альтернатива терапии первой линии, и эта схема может использоваться в случае, например, если терапия первой линии не привела к успешной эрадикации инфекции пилорического хеликобактера.
И в оставшееся мне время я позволю себе остановиться на второй части проблемы – на проблеме расширения области применения эрадикационной терапии. И должна сказать, что с точки зрения российских рекомендаций, рекомендаций российской гастроэнтерологической ассоциации, здесь дан карт-бланш в руки врачей. Хронический гастрит, вызванный инфекцией пилорического хеликобактера, в том числе атрофический гастрит, служит основанием для проведения эрадикационной терапии. То есть более широких показаний, можно сказать, и придумать нельзя.
Почему так важно говорить о том, что это положение является злободневным и актуальным? Потому что четвертый австрийский консенсус совершенно четко провозглашает эрадикационную терапию инфекции пилорического хеликобактера как меру активной профилактики рака желудка, аденокарциномы желудка. Посмотрите, пожалуйста, соответствующие приложения четвертого австрийского консенсуса. Инфекция пилорического хеликобактера – наиболее доказанный фактор риска рака желудка. Его элиминация служит самой многообещающей стратегией для снижения заболеваемости раком желудка.
Почему? Потому что пилорический хеликобактер вызывает в слизистой оболочке желудка каскад патоморфологических событий, в итоге которых развивается атрофический гастрит с кишечной метаплазией, который является предраковым заболеванием, по отношению к аденокарциноме желудка.
И вот соответствующее положение четвертого австрийского консенсуса. Гистопатологические изменения указывают на морфологическом уровне на то, что рак желудка редко развивается без хронического активного гастрита, причина активного хронического гастрита – пилорический хеликобактер. И объем поражения, и степень гастрита с атрофией кишечной метаплазии ассоциированы с раком желудка.
Что мы можем получить в результате проведения эрадикационной терапии инфекции пилорического хеликобактера? Мы можем, в первую очередь, ликвидировать хроническое активное воспаление в слизистой оболочке желудка, и можем замедлить, а некоторые авторы даже говорят об остановке прогрессирования, а некоторые авторы идут еще дальше – они говорят о регрессии атрофических изменений слизистой оболочки желудка. И понятно, что это и есть тот морфологический аспект, который говорит о том, что профилактика рака желудка действительно реально возможна в результате проведения эрадикационной терапии.
Почему авторы четвертого австрийского консенсуса, и мы вслед за ними, говорят о том, что эрадикация пилорического хеликобактера снижает риск рака желудка? Да потому, что есть целый ряд работ, которые свидетельствуют в пользу этого утверждения. Я позволю себе привести данные из систематического обзора. Это обзор целого ряда исследований, которые показали, что при проведении эрадикационной терапии частота случаев рака желудка реже, чем при отсутствии проведения эрадикационной терапии в соответствующей контрольной группе.
И вот выводом из этого систематического обзора является такое вот очень оптимистическое утверждение – эрадикация пилорического хеликобактера статистически снижает частоту рака желудка на одну треть. Согласитесь, это очень серьезное основание для того, чтобы нам в практике широко назначать эрадикационную терапию по имеющимся показаниям, в том числе для профилактики рака желудка.
Если мы говорим только о профилактической эрадикации пилорического хеликобактера, кому мы должны назначать это лечение? Я должна сказать, что российские рекомендации говорят очень широко о хроническом гастрите. С точки зрения четвертого австрийского консенсуса, может быть более детализированы эти показания. Давайте посмотрим на них. Итак, эрадикация пилорического хеликобактера для профилактики рака желудка должна быть рассмотрена в качестве показания у следующих групп пациентов:
– ближайшие родственники больных раком желудка;
– больные неоплазией желудка после эндоскопической резекции или субтотальной резекции;
И я должна сказать, что целый ряд работ, в первую очередь, проведенных в Японии, совершенно потрясающе дают результаты эрадикации инфекции пилорического хеликобактера у пациентов после эндоскопической резекции раннего рака желудка. Если проводится эрадикация инфекции пилорического хеликобактера после удаления рака желудка, карциномы желудка, то сам факт назначения эрадикационной терапии приводит к более благоприятному течению последующего наблюдения. У этих пациентов гораздо реже может развиться рак желудка в результате активного наблюдения, чем в той группе пациентов, у которых после эндоскопической резекции раннего рака желудка не проводили эрадикацию инфекции пилорического хеликобактера. Это обязательное показание для проведения эрадикационной терапии.
– больных гастритом. Каким гастритом? Выраженный пангастрит, гастрит с преимущественным поражением тела желудка, выраженная атрофия.
Итак, у нас есть ряд пациентов с инфекцией пилорического хеликобактера, которым мы можем назначить на длительный срок ИПП. В этом случае мы должны продумать сначала проведения эрадикационной терапии инфекции пилорического хеликобактера больным со значимыми внешними факторами риска рака желудка (курение, вредности в виде пыли, угля, кварца, цемента или работы в карьерах).
– Хеликобактер пилори – позитивные лица со страхом рака желудка после консультации врача и при отсутствии противопоказаний им может быть назначена эрадикация инфекции пилорического хеликобактера.
Благодарю за внимание, буду очень рада ответить на ваши вопросы.