Болезнь Фабри — Википедия

Боле́знь Фабри́ (болезнь Андерсона—Фабри, англ. Anderson—Fabry disease) — редкое генетически детерминированное заболевание с Х-сцепленным типом наследования, из группы лизосомных болезней накопления. Ранее считалось, что тип наследования болезни Фабри — X-сцепленный рецессивный, однако на современном этапе накоплено достаточно данных, чтобы считать тип наследования болезни Фабри X-сцепленным доминантным с неполной пенетрантностью у женщин^[1]. Данное заболевание вызвано нарушением метаболизма сфинголипидов и обладает широким спектром клинических симптомов^[2][3].

Эпоним[править | править код]

Болезнь названа в честь одного из его первооткрывателей — Джона Фабри (1 июня 1860 г. — 29 июня 1930 г.)^[4].

Впервые заболевание было описано независимо двумя дерматологами Джоном Фабри (1860—1930) из Германии и Вильямом Андерсоном (1842—1900) из Великобритании^[3]:

Распространённость данного заболевания составляет от 1 на 40 000 до 1 на 120 000 живых новорождённых

[5]. Таким образом, является одной из наиболее распространённых (после болезни Гоше) лизосомных болезней накопления, встречается во всех расовых группах и возникает с частотой 1 на 117 000 в Австралии, 1 на 476 000 в Нидерландах, 1 на 40 000—60 000 мужчин в США. Более распространено лёгкое, атипичное течение заболевания с наличием признаков поражения одного органа^[3]. Обычно (примерно в 95% случаев) больные наследуют дефектный ген от одного из родителей (мужчина — от матери, женщина — от матери или отца), но около 5% случаев связаны с так называемыми мутациями de novo.^[6] Таким образом, отсутствие семейной истории заболевания не исключает наличия болезни Фабри.

Клиническая картина болезни Фабри обусловлена мутациями в гене GLA, расположенном на длинном плече Хq22 и кодирующим фермент α-галактозидазу А. Механизм наследования — сцепленный с полом:

• Мужчины (обладатели одной дефектной Х-хромосомы) с классическим фенотипом болезни Фабри по законам генетики способны передать мутантную хромосому только своим дочерям.
• Женщины гетерозиготны (имеют одну нормальную и одну дефектную хромосому). По законам Менделя они передают мутантный ген половине своих потомков. При этом, течение болезни у них отличается умеренно-выраженным характером с более поздним началом, медленным прогрессированием и наличием лёгких клинико-патологических изменений. Тем не менее, рядом исследований продемонстрировано наличие признаков тяжёлого течения болезни и у гетерозиготных женщин. При этом механизм, посредством которого у гетерозиготных женщин развиваются клинические симптомы болезни Фабри, до конца не известен. Наиболее вероятной причиной является неслучайная лайонизация. У большинства таких женщин определяется практически нормальный уровень циркулирующего в крови фермента, а случайный процесс инактивации одной Х-хромосомы подразумевает мозаичность их тканей, которые состоят как из нормальных, так и ферменто-дефицитных клеток ^[3].

Постоянно пополняющаяся Международная база данных по болезни Фабри содержит информацию примерно о 1200 пациентах. Симптомы болезни нередко проявляются в раннем детстве, однако, ввиду своей неспецифичности, задержка с диагнозом зачастую составляет годы и десятилетия. С возрастом количество симптомов и степень их выраженности обычно увеличивается.

Различают классическую и неклассическую форму болезни Фабри.

Внешний вид больных[править | править код]

Мужчины зачастую обладают характерным фенотипом, напоминающим внешний вид пациентов с акромегалией: выступающие супраорбитальные дуги и лобные бугры, выступающая нижняя челюсть, увеличенные губы, запавшая переносица (с 12—14-летнего возраста)^[3].

Боль[править | править код]

Боли необычного характера — один из самых частых и ранних симптомов болезни Фабри.

Выделяют два основных типа болей:

• Нейропатическая боль (акропарестезии). Постоянное жжение и покалывание, ощущение дискомфорта. Эти боли обычно затрагивают ступни и ладони.
• Кризы Фабри. Возникающие время от времени сильные, жгучие боли, возникающие в ступнях или ладонях и иногда распространяющиеся на другие части тела. Эти боли могут быть весьма изнуряющими и продолжаться от нескольких минут до нескольких дней.

Изменения погоды, перегрев тела, стресс, физические упражнения и усталость могут провоцировать усиление боли.

Нарушения потоотделения[править | править код]

Значительная часть больных потеет меньше нормы (гипогидроз) или не потеет вообще (ангидроз). Это может приводить к перегреву тела и непереносимости жары. Предполагается, что причина этого нарушения кроется в повреждении нервов и клеток потовых желез.

Быстрая утомляемость и непереносимость физических нагрузок[править | править код]

Некоторые больные не переносят физических нагрузок, быстро устают, испытывают перегрев даже при умеренных нагрузках. К тому же, физические нагрузки могут провоцировать приступы боли.

Ангиокератомы[править | править код]

Один из самых ранних и заметных признаков болезни Фабри — мелкие, красновато-фиолетовые безболезненные папулы на коже, называемые «ангиокератомы». С возрастом количество ангиокератом у больных увеличивается, также иногда увеличиваются размеры отдельных элементов сыпи (до 10 мм). Наиболее часто ангиокератомы располагаются в области губ, пальцев рук и ног, ано-генитальной области (при достижении половой зрелости). Важно помнить, что наличие ангиокератом — не патогномоничный признак болезни Фабри, а также наблюдается при врожденной геморрагический телеангиэктазии (болезнь Рандю-Вебера-Ослера), болезни Фордайса, болезни Шиндлера (наследственный дефицит лизосомального фермента N–ацетил–альфа–D–галактозаминидазы), фукозидозе и сиалозидозе.

Воронковидная (вихревая) кератопатия[править | править код]

При офтальмологическом осмотре с применением щелевой лампы у больных Фабри нередко выявляются тусклые золотистые вихреобразные отложения субстрата в роговице глаза. На остроту зрения эти отложения, как правило, не влияют. При дифференциальном диагнозе нужно учитывать, что длительное применение амиодарона вызывает такие же изменения в роговице, исчезающие с прекращением приема препарата.

Нарушения функции сердца[править | править код]

Накопление субстрата в клетках сердечно-сосудистой системы приводит к различным нарушениям, являющихся одной из основных причин смерти при болезни Фабри. Больные жалуются на затруднение дыхания и боли в груди, боли по типу стенокардитических, учащенное сердцебиение. Наиболее часто наблюдается гипертрофия левого желудочка, аритмии.

Нарушение функции почек[править | править код]

Нарушение функции почек наблюдается у значительной части детей, многих женщин и большинства мужчин с болезнью Фабри и в конечном итоге приводят к терминальной стадии хронической почечной недостаточности у большинства больных мужчин и некоторых женщин. Наряду с сердечно-сосудистыми нарушениями почечная недостаточность является одной из основных причин смерти при болезни Фабри. Начальные стадии почечной недостаточности остаются практически незамеченными (больной не предъявляет жалоб). В отличие от «классических» нефрологических больных, у больных Фабри обычно нормальное артериальное давление, нормальный или около нормального уровень сывороточного креатинина, «минимальная» протеинурия, что затрудняет оценку степени почечной недостаточности нефрологом, недостаточно опытным в области диагностики и лечения болезни Фабри

[7]. Для мониторинга и оценки функции почек всем больным Фабри необходимо по меньшей мере ежегодно проходить серию тестов, включающих измерение белка в моче, креатинина в сыворотке и моче, скорость клубочковой фильтрации и анализ суточной мочи^[8].

Мозг и нервная система[править | править код]

Болезнь Фабри имеет много неврологических проявлений. Больные жалуются на головокружение, головные боли. Нарушение мозгового кровообращения вследствие накопления сфинголипидов выливается в транзиторные ишемические атаки, инсульты. Иногда ранний инсульт является первым и единственным симптомом болезни Фабри, что необходимо учитывать при расследовании причин всех ранних инсультов у женщин и мужчин^[9]. Ишемия сосудов головного мозга — основной механизм поражения центральной нервной системы при болезни Фабри; характерны ишемические инсульты, преимущественно в вертебробазиллярном бассейне

[10].

Слух[править | править код]

Болезнь может влиять на слух. Пациенты могут жаловаться на звон в ушах, а в отдельных случаях наблюдается ухудшение слуха, которое может медленно прогрессировать или появиться внезапно.

Проблемы в психоэмоциональной сфере[править | править код]

Жизнь с тяжелым болевым синдромом зачастую негативно сказывается на душевном состоянии больных. Нередки депрессии, тревожные расстройства. По результатам исследования 2014 года, пациенты мужского пола демонстрируют снижение скорости обработки информации и способностей к целенаправленной деятельности^[11].

Диагностика болезни Фабри включает комплексную оценку клинический картины, лабораторные тесты и другие исследования (например, исследование биоптата почки на наличие подоцитов, лизосомы которых заполнены специфическим субстратом, характерным для болезни Фабри).

На МРТ головного мозга могут присутствовать характерные для болезни Фабри признаки: на Т2-изображении может присутствовать гиперинтенсивный сигнал в белом веществе фронтальных и теменных долей. На Т1-взвешенном изображении наблюдается высокий сигнал от серого вещества глубинных структур, особенно заднего бугорка таламуса. Изолированное поражение заднего бугорка таламуса считается патогномоничным для болезни Фабри^[12]. Также на МР-картине часты сосудистые мальформации, преимущественно представленные долихоэктазиями вертебробазилярной артерии.

На ЭКГ наблюдается гипертрофия левого желудочка, укорочение P-R интервала (на ранних стадиях болезни) и предсердножелудочковая блокада (на более поздних стадиях). На Эхо-КГ: преимущественно концентрическая гипертрофия левого желудочка, а в некоторых случаях — гипертрофия правого желудочка и папиллярной мышцы. На МРТ сердца наблюдается позднее поступление контраста (гадолиний) во внутреннюю стенку левого желудочка

[13].

Разрабатываются специальные опросники, которые с высокой чувствительностью и специфичностью позволяют врачам выявлять пациентов с высокой вероятностью наличия болезни Фабри^[14].

Для лабораторной диагностики болезни Фабри применяются следующие исследования:

Определение активности альфа-галактозидазы (энзимодиагностика)[править | править код]

При болезни Фабри активность альфа-галактозидазы в крови у мужчин всегда снижена, а у женщин активность GLA может быть около нижней границы нормы, чуть ниже её или нормальной, из-за чего ферментный анализ для женщин не показателен в отношении наличия/отсутствия болезни Фабри. В качестве материала для исследования используется как жидкая кровь (в пробирке с гепарином или ЭДТА), так и сухие пятна крови. Последние очень удобны для скрининговых исследований (например, неонатального скрининга), так как сухие пятна крови легко получать, хранить и транспортировать. Активность фермента определяют флуориметрическим методом или с помощью MS-MS.

Секвенирование экзонов и приэкзонных участков интронов гена GLA (ДНК-диагностика)[править | править код]

Идентифицировано более четырёхсот мутаций, приводящих к развитию болезни Фабри, большинство из которых являются уникальным для каждой семьи. У больного мужчины мутация выявляется в гемизиготном состоянии, у женщины — в гетерозиготном состоянии. Секвенирование ДНК гена GLA — наиболее точный метод диагностики болезни Фабри, но он не применим для широкомасштабного скрининга, не может быть использован в качестве первичного теста ввиду высокой стоимости (примерно в 5 раз дороже энзимодиагностики). Для женщин предпочтительно проведение ДНК-диагностики, т.к. энзимодиагностика не всегда позволяет выявить болезнь. При подтверждении диагноза и выявлении мутации у пробанда целесообразно обследовать на наличие этой мутации всех родственников пробанда, которые могут нести одну с ним X-хромосому.

Количественное определение сфинголипидов[править | править код]

Относительно новый тест, рекомендованный для использования в комплексной лабораторной диагностике болезни Фабри. Количественное определение глоботриазилсфингозина (Lyso-GB3, Lyso-GL3) более показательно, нежели глоботриазилцерамида (GB3, GL3). Тест позволяет не только разъяснить трудные диагностические случаи болезни, но и определить наиболее вероятную форму болезни (классическая или неклассическая)^[15]. Полезен для мониторинга состояния пациента, т.к. показано, что улучшение на фоне патогенетической терапии сопровождается снижением содержания Lyso-GL3 в плазме пациентов^[16][17]. В качестве материала для исследования можно использовать не только плазму крови, но и более удобные сухие пятна крови. Определение Lyso-GL3 в сухом пятне крови выполняет лаборатория ARCHIMEDlife (Вена, Австрия)^[18].

Диагностика болезни Фабри в России[править | править код]

В России ферментную и генетическую диагностику болезни Фабри выполняют в лаборатории наследственных болезней обмена веществ МГНЦ РАМН^[19] и в лаборатории молекулярно-генетической диагностики Научного центра здоровья детей^[20].

При болезни Фабри применяют симптоматическую терапию (например, для купирования болей могут применяться анальгетики, антиконвульсанты, НСПВП) и этиотропную ферментозаместительную терапию (ФЗТ), которая направлена на снижение выраженности и предотвращение симптомов болезни Фабри. В России зарегистрированы два лекарственных препарата для ФЗТ болезни Фабри: агалсидаза-бета^[21] (Фабразим^®, Джензайм) и агалсидаза-альфа^[22] (Реплагал^®, Шайер).

При своевременном доступе к ФЗТ, надлежащем мониторинге болезни и соблюдении врачебных рекомендаций прогноз благоприятный.

Женщины с болезнью Фабри могут иметь детей. Недавнее исследование показало, что некоторые симптомы болезни Фабри могут осложнить течение беременности и послеродовой период (болезненные симптомы со стороны ЖКТ, акропарестезии, протеинурия, головные боли и послеродовая депрессия). Хотя жизнеугрожающих осложнений беременности и родов не было выявлено, было показано статистически значимое увеличение частоты развития гипертензии среди беременных женщин с болезнью Фабри^[23].

1. ↑ Fabry Disease: Perspectives from 5 Years of FOS (неопр.).
2. ↑ James, William D.; Berger, Timothy G.; et al. Andrews’ Diseases of the Skin: clinical Dermatology (англ.). — Saunders Elsevier, 2006. — P. 538. — ISBN 0-7216-2921-0.  (англ.)
3. ↑ ^{1 2 3 4 5} Волгина С. Я. Болезнь Фабри // Практическая медицина (научно-практический медицинский журнал), 2012, 62, 7, 75—79 (неопр.). pmarchive.ru. Дата обращения 29 ноября 2014.
4. ↑ synd/1761 на Who Named It?  (англ.)
5. ↑ Mehta A., Ricci R., Widmer U., et al. Fabry disease defined: baseline clinical manifestations of 366 patients in the Fabry Outcome Survey (англ.) // European Journal of Clinical Investigation (англ.)русск. : journal. — 2004. — March (vol. 34, no. 3). — P. 236—242. — doi:10.1111/j.1365-2362.2004.01309.x. — PMID 15025684.  (англ.)
6. ↑ Masahisa Kobayashi et al. Frequency of de novo mutations in Japanese patients with Fabry disease (неопр.). ELSEVIR (2014).
7. ↑ David G. Warnock, MD. Fabry Disease: The Nephrologist’s Role (неопр.) (3 октября 2012).
8. ↑ Fabry Disease and the Kidney (неопр.). The Emory Lysosomal Storage Disease Center.
9. ↑ Stroke in Fabry Disease Frequently Occurs Before Diagnosis and in the Absence of Other Clinical Events (неопр.).
10. ↑ Dr Bruno Di Muzio and Dr Frank Gaillard et al. Fabry disease (неопр.). Radiopaedia.
11. ↑ Sigmundsdottir L. Cognitive and psychological functioning in Fabry disease (ENG) // Arch Clin Neuropsychol.. — 2014. — Ноябрь (т. 29, № 7). — С. 642—650.
12. ↑ David F. Moore et al. Increased Signal Intensity in the Pulvinar on T1-Weighted Images: A Pathognomonic MR Imaging Sign of Fabry Disease (ENG) // AJNR. — 2003. — Т. 24. — С. 1096—1101.
13. ↑ Zaheer Yousef, Perry M. Elliott, Franco Cecchi, Brigitte Escoubet, Ales Linhart, Lorenzo Monserrat, Mehdi Namdar, Frank Weidemann. Left ventricular hypertrophy in Fabry disease: a practical approach to diagnosis (ENG) // European Heart Journal. — 2012. — 2 июня.
14. ↑ Arning K et al. FabryScan: a screening tool for early detection of Fabry disease (ENG) // J Neurol.. — 2012. — Ноябрь (т. 259(11)). — С. 2393—2400.
15. ↑ Bouwien E Smid et al. Plasma globotriaosylsphingosine in relation to phenotypes of Fabry disease (ENG) // J Med Genet. — 2015. — Январь.
16. ↑ Brandy Young-Gqamana et al. Migalastat HCl Reduces Globotriaosylsphingosine (Lyso-Gb3) in Fabry Transgenic Mice and in the Plasma of Fabry Patients (ENG) // PLOS One^{[убрать шаблон]}. — Public Library of Science, 2013. — Март (т. 8, № 3).
17. ↑ Mariëlle J. van Breemen et al. Reduction of elevated plasma globotriaosylsphingosine in patients with classic Fabry disease following enzyme replacement therapy (ENG) // Biochimica et Biophysica Acta. — 2010. — С. 70—76.
18. ↑ First CE-IVD assay for lyso-GL-3 (неопр.) (недоступная ссылка) (28 июля 2015). Дата обращения 26 августа 2015. Архивировано 19 мая 2016 года.
19. ↑ ЛАБОРАТОРИЯ НАСЛЕДСТВЕННЫХ БОЛЕЗНЕЙ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ (неопр.).
20. ↑ Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научный центр здоровья детей» (неопр.).
21. ↑ Агалсидаза бета (Agalsidase beta): инструкция, применение и формула (неопр.).
22. ↑ Агалсидаза альфа (Agalsidase alfa): инструкция, применение и формула (неопр.).
23. ↑ Alexandrea Holmes and Dawn Laney. A Retrospective Survey Studying the Impact of Fabry Disease on Pregnancy (ENG) // JIMD. — 2015. — Февраль (т. 21). — С. 57—63.

Болезнь Фабри — причины, симптомы, диагностика и лечение

Болезнь Фабри – наследственное заболевание, при котором дефект в структуре генов обуславливает недостаточную активность или отсутствие фермента α-галактозидазы A, накопление в органах промежуточных продуктов липидного обмена. Симптоматика включает боли в конечностях, уменьшение потоотделения, депрессию, быструю утомляемость, почечную и сердечную недостаточность, острые нарушения мозгового кровообращения. Для диагностики используется исследование активности фермента и количества гликосфинголипидов в крови и тканях, секвенирование генетического материала. Лечение основано на ферментозаместительной терапии.

Общие сведения

Болезнь Фабри получила свое название по фамилии немецкого врача-дерматолога Джона Фабри, который в 1898 году подробно описал симптомы патологии у мальчика 13 лет. В это же время схожий клинический случай был выявлен врачом-дерматологом из Великобритании Вильямом Андерсеном, поэтому заболевание имеет другое распространенное название – болезнь Андерсона-Фабри. Менее известные синонимы – церамидтригексозидоз, диффузная универсальная ангиокератома, наследственный дистонический липидоз. Эпидемиология зависит от расовой и этнической принадлежности, составляет 1 случай на 40-120 тыс. новорожденных. Наиболее высокая распространенность определяется в США.

Болезнь Фабри

Причины болезни Фабри

Заболевание обусловлено мутацией гена GLA, который кодирует структуру фермента альфа-галактозидазы А, участвующего в расщеплении гликосфинголипидов. Ген локализован на длинном плече Xq 22.1 хромосомы. Полипептидная структура фермента состоит из 429 остатков аминокислот, наличие и порядок расположения которых определяются 1290 парами оснований гена. В результате научных исследований выявлено 599 вариантов мутаций и полиморфизмов гена, которые изменяют стабильность и активность галактозидазы. Самые распространенные причинные мутации – миссенс и нонсенс, на их долю приходится до 93% случаев болезни.

Механизм наследования патологии определен как рецессивный X-сцепленный, но продолжает изучаться. У гемизиготных мужчин присутствует единственная мутантная X-хромосома. Такой набор представляет классический фенотип заболевания. Больные мужчины способны передать мутацию только дочерям, сыновья остаются здоровыми. Дочери, получившие измененные гены от родителя, являются гетерозиготными и, согласно закону рецессивного наследования, должны оставаться клинически здоровыми – носителями. Вероятность передачи патологического аллеля от матери детям обоих полов составляет 50%.

В ходе клинических исследований установлено, что у большинства женщин с рецессивным мутантным геном болезнь проявляется симптомами умеренной выраженности, имеет позднее начало и медленное прогрессирование. У части пациенток выявляются тяжелые проявления патологии, которые требуют неотложной медицинской помощи. Причины развития тяжелых форм заболевания у гетерозиготных женщин остаются неизвестными. Возможно существование феномена инактивации нормальной X-хромосомы.

Патогенез

Патогенетическая основа болезни – дефицит альфа-галактозы А. В норме этот фермент расщепляет терминальные гликолипиды а-галактозила. При ферментной недостаточности в клеточных лизосомах накапливаются промежуточные продукты обмена – тригексозилцерамид и дигалактозилцерамид. Содержание церамид-тригекосзида значительно увеличивается в эндотелиальных и гладкомышечных клетках сосудов, в эпителиальных и перителиальных клетках многих органов. Молекулы дигалактозил-церамида концентрируются в почках, камерах сердца, ЦНС.

Таким образом, основой патогенеза является нарушение метаболизма мембранных гликосфинголипидов. Их депонирование усиливается при повышенном уровне циркулирующих липидов, поступающих в мембраны методом активного всасывания и диффузии. Основные симптомы заболевания обусловлены скоплением продуктов обмена сфинголипидов в малых и крупных сосудах, включают боль в руках и ногах, приступы лихорадки, пурпурные кожные высыпания. Патологические процессы развиваются постепенно, полиморфная клиническая картина зачастую наблюдается у подростков и детей, у взрослых в большей степени поражается один орган.

Классификация

Поскольку патология является генетической, ее начало приходится еще на внутриутробный период. Из-за относительно медленного прогрессирования симптоматика проявляется гораздо позже – к 6-12 или даже к 30 годам. С учетом времени дебюта заболевания и характера поражения внутренних органов выделяют две формы болезни:

• Классическая. Начинается в детстве и раннем подростничестве. Проявляется полиорганным поражением.
• Атипичная. Симптомы дебютируют в зрелом возрасте. Часто наблюдается изолированное повреждение одного органа: почек, сердца, мозга. У представителей мужского пола признаки более выраженные.
• Женская. Данная форма выделяется в англоязычной литературе. Для нее характерно медленно прогрессирующее течение со слабовыраженной симптоматикой, отсутствие ведущего пораженного органа.

Симптомы болезни Фабри

Наиболее частый начальный симптом, который выявляется у 70-80% больных с классическим вариантом патологии – акропарестезии (невропатические боли). Они локализуются в дистальных отделах ступней и ладоней, отличаются высокой интенсивностью и продолжительностью, по характеру – жгучие, колющие, изнуряющие. Бывают хроническими и кризовыми. Хронические боли постоянные, но имеют среднюю интенсивность. Кризы Фабри длятся несколько часов или суток, представляют собой быстро нарастающие болевые приступы, сопровождающиеся гипертермией.

У значительной части больных наблюдается гипогидроз и ангидроз – снижение или полное отсутствие потоотделения. Пациенты плохо переносят жару, часто перегреваются (например, при кризовых болях). Ухудшается работоспособность, снижается толерантность к физическим нагрузкам. Занятия спортом и физический труд провоцируют усиление болей и перегрев тела. Характерный внешний признак болезни – ангиокератомы, мелкие безболезненные папулы красновато-фиолетового цвета, которые располагаются скоплениями на коже. Чаще всего поражается область губ, пальцы рук и ног, гениталии.

Сердечно-сосудистая симптоматика включает аритмии, артериальную гипертензию, гипертрофическую кардиомиопатию. Подростки страдают от приступов гипертензии. Взрослые пациенты испытывают болевые ощущения в области грудной клетки, головокружения, учащенное сердцебиение и одышку, падают в обмороки. Повреждение почек на начальной стадии протекает бессимптомно. При длительном течении болезни снижается фильтрационная и концентрационная функция почек, обращение за врачебной помощью часто происходит уже при хронической почечной недостаточности, требующей проведения гемодиализа.

Неврологические симптомы более свойственны взрослым. Типичны головные боли, головокружения. Скопление продуктов метаболизма липидов в сосудах становится причиной нарушения кровообращения в головном мозге. Возникают транзиторные ишемические атаки и инсульты. Офтальмологические расстройства имеют специфические особенности. Наиболее распространенными являются вортексная кератопатия у детей и помутнение хрусталика (двусторонняя передняя и радиальная задняя катаракта) у лиц старшего возраста. Возможно образование конъюнктивальных аневризм, отек сетчатки глаза или папиллоэдема, оптический неврит с выпадением полей зрения, центральными скотомами. Изменения слуха представлены звоном в ушах и ухудшением восприятия звуков. В психоэмоциональной сфере больных преобладают депрессия и тревога.

Осложнения

Нейропатические боли при болезни Фабри с трудом купируются обезболивающими препаратами, поэтому становятся причиной депрессии, низкой мотивации к учебе, профессиональной деятельности и иной социальной активности. В тяжелых случаях акропарестезии провоцируются минимальной физической нагрузкой или умственным переутомлением. В итоге дети и подростки переходят на домашнее обучение, что сопровождается сужением круга друзей, формированием ощущения изолированности. Пациенты находятся в группе риска по совершению суицидальных попыток. Почечные, сердечно-сосудистые и цереброваскулярные осложнения могут привести к инвалидизации, смерти.

Диагностика

При подозрении на болезнь Фабри обследование пациента проводится врачами нескольких специальностей: неврологом, кардиологом, дерматологом, генетиком. Диагноз устанавливают на основе типичных клинических проявлений, отягощенного семейного анамнеза, а также по данным лабораторной и инструментальной диагностики. Болезнь Фабри важно дифференцировать с коллагенозами, фибромиалгиями, болезнью Рейно. Специфические методы исследования включают:

• Анализ активности альфа-галактозидазы. Исследованию подвергается кровь (лейкоциты), сухие пятна крови, материал биопсии почек, культура кожных фибробластов. У мужчин активность фермента снижена. У женщин могут определяться показатели, соответствующие норме, нижней границе нормы или незначительно сниженные.
• Количественный анализ сфинголипидов. Выполняется исследование количества глоботриазилсфингозина в плазме крови, сухих пятнах крови. Тест широко применяется при скрининговых обследованиях. Высокие показатели с большой вероятностью указывают на наличие заболевания. Результаты используются не только для подтверждения диагноза, но и для контроля эффективности лечения.
• Секвенирование ДНК. У больных мужчин мутации диагностируются в гемизиготном наборе, у болеющих женщин или женщин-носителей – в гетерозиготном. Исследуется ген GLA. Обнаружение в его структуре мутационных изменений является самым точным способом диагностики болезни Фабри, особенно в отношении женщин.
• МРТ головного мозга. На снимках Т2 часто присутствует высокоинтенсивный сигнал в белом веществе теменной и фронтальной коры. На Т1-взвешенном изображении выявляется гиперинтенсивный сигнал в сером веществе глубоких структур. Болезнь характеризуется изолированным поражением заднего бугорка таламуса. Кроме того, выявляются сосудистые мальформации.
• ЭКГ, Эхо-КГ, МРТ сердца. Типична гипертрофия левого желудочка, на раннем этапе заболевания – укорочение интервала P-R, на позднем этапе – предсердно-желудочковая блокада. На МРТ визуализируется позднее попадание контраста на внутреннюю поверхность левого желудочка.

Лечение болезни Фабри

Единственным эффективным методом борьбы с заболеванием является ферментозаместительная терапия. С начала 2000-х годов лечение проводится рекомбинантными препаратами α-галактозы A. Своевременная медикаментозная терапия позволяет снизить выраженность невропатических болей, уменьшить выраженность гипертрофии левого сердечного желудочка, восстановить функциональность почек. Для скорейшего улучшения самочувствия больных применяются симптоматические средства. Парестезии и боли купируются антиконвульсантами, местными средствами с лидокаином.

При недостаточности функций почек и артериальной гипертонии назначаются ингибиторы АПФ, блокаторы АТ1-рецепторов, гемодиализ. Для профилактики тромбозов и инсультов используются антиагреганты, при тахикардии – антиаритмические препараты. Методы лечения продолжают разрабатываться. В настоящее время потенциально успешным считается направление генной инженерии. Предполагается, что вскоре станет возможным внедрение в клетки человеческого организма структурно правильного гена, задающего производство альфа субъединицы галактозидазы A.

Прогноз и профилактика

Своевременное начало терапии обеспечивает благоприятное течение болезни: симптомы купируются полностью либо остаются слабовыраженными, качество жизни пациентов повышается, женщины становятся способными зачать и выносить ребенка. Без лечения средняя продолжительность жизни мужчин составляет 40-60 лет, женщин – 40-70 лет. Профилактические меры заключаются в выявлении носительства мутации, медико-генетическом консультировании пар, в которых имеется партнер с подтвержденным диагнозом или отягощенным семейным анамнезом. При наступлении беременности таким парам необходимо проведение преимплантационной и пренатальной диагностики.

причины, симптомы и лечение в статье гинеколога-эндокринолога Боровикова О. И.

Дата публикации 29 января 2018 г.Обновлено 18 июля 2019 г.

Определение болезни. Причины заболевания

Болезнь Фабри (Андерсона-Фабри) — это редкое генетически детерминированное заболевание, которое характеризуется снижением фермента альфа-галактозидазы А, который отвечает за разрушение сфинголипида глоботриаозилцерамида, накопление которого в организме приводит к изменению функционирования клеток, прогрессирующему повреждению организма, что сопровождается разнообразными клиническими симптомами. Входит в группу лизосомальных болезней накопления, сфинголипидозов.^[3]

Распространенность болезни Фабри составляет от 1 на 40000 до 1 на 120000 новорожденных.^[4] Разница в данных объясняется трудностями постановки диагноза и разной частотой в популяциях.

В 1898 году дерматовенеролог Джон Фабри (J. Fabri) впервые описал случай узелковой пурпуры, впоследствии осложненной макроальбуминурией у тринадцатилетнего мальчика.

Заболевание обусловлено наличием мутации в Х-хромосоме. Мутация находится в гене GLA, локализованном в Хq22.^[3]

При обнаружении схожих симптомов проконсультируйтесь у врача. Не занимайтесь самолечением — это опасно для вашего здоровья!

Симптомы болезни Фабри

Основные диагностические критерии:

1. жгучие боли в дистальных отделах конечностей;
2. характерные кожные проявления;
3. катаракта;
4. кератопатия;
5. накопление тригексозилцерамида в различных тканях;
6. снижение активности фермента альфа-галактозидазы А в плазме крови, лейкоцитах, слезной жидкости и культуре фибробластов.^[1]

Первые признаки заболевания, проявляющиеся постоянными нейропатическими болями, резкие эпизоды акропарестезий, непереносимость высоких и низких температур и чувство вялости проявляются еще в раннем школьном возрасте.^[5]

Больные мужчины характеризуются специфической внешностью: выступающие супраорбитальные дуги и лобные бугры, прогнатия, пухлые губы и запавшая переносица.^[2]

Подробная характеристика клинических симптомов

Типичными для данного заболевания являются мучительные приступы акропарестезии, при которых больной ощущает чувство жжения, покалывания, дискомфорта в дистальных отделах конечностей, возникающие при небольшом болевом раздражении. Тяжесть таких приступов с годами значительно возрастает, приступы случаются чаще и становятся продолжительнее. Иногда приступы такой боли длятся по несколько дней, сопровождаются субфебриллитетом, признаками воспаления по анализу крови.^[4] Для болезни Андерсона-Фабри характерно наличие болевых кризов — возникающих периодически интенсивных болевых ощущений, которые воспринимаются как жжение, покалывание, онемение, локализуются в дистальных отделах конечностей, часто распространяются на проксимальные отделы конечностей, туловище. Спровоцировать ухудшение состояния могут стрессовые состояния, перегрев, переохлаждение, изменения атмосферного давления, физическая нагрузка, усталость.^[2]

Ангиокератома является типичным поражением сосудов при болезни Фабри. Состоит из конгломерата нескольких расширенных сосудов, покрытых поверхностными слоями кожи. Локализуется на пальцах верхних и нижних конечностей, области вокруг губ, в районе гениталий, ануса, области вокруг пупка, на коленях. Не изменяет цвета при давлении. Представляет из себя пятна вишневого цвета, слегка приподнятые над поверхностью кожи, безболезненные. С годами возрастает их количество и размер. Ангиокератома обычно манифестирует в раннем возрасте и прогрессирует со временем.

Возможно развитие ангиэктазий на слизистых оболочках полости рта и глаз.^[2]

К офтальмологическим симптомам относят увеличение диаметра и извилистый ход сосудов сетчатки и конъюнктивы, помутнение роговицы. При осмотре больных при помощи щелевой лампы иногда визуализируются светлые вихреподобные отложения субстрата в роговице, развивается воронкообразная кератопатия. В начальных стадиях заболевания острота зрения остается неизменной, но со временем развивается значительное помутнение роговицы, что может приводить к слепоте. Поражение зрительного нерва происходит редко, но несет за собой тяжелые последствия.

У пациентов с болезнью Андерсона-Фабри наблюдается нарушение потоотделения по типу гипогидроза (пониженного потоотделения), а иногда и ангидроза (отсутствия потоотделения). Это может приводить к непереносимости высоких температур, явлению перегрева организма.

Многие больные, особенно мужчины, жалуются на плохую переносимость физических нагрузок, утомляемость, что связано с быстрым перегревом, усилением интенсивности парестезий.^[1]

С возрастом в патологический процесс вовлекается сердечно-сосудистая система. Депонирование сфинголипидов в кардиомиоцитах и эндотелии сосудов нарушает их функции, приводит к развитию фиброза. Проявляется это чувством одышки, стенокардитическими болями, аритмиями, тахикардией, гипертрофией левого желудочка, выявляемой по УЗИ, МРТ и ЭКГ. Это является наиболее неблагоприятным в прогностическом плане проявлением болезни.

Поражение почек выявляется у всех гемизигот. Прогрессирует ХПН, которая на начальных стадиях имеет скрытое течение, нет повышения артериального давления, выявляется нормальный или слегка повышенный уровень креатинина в сыворотке крови, небольшая протеинурия. Со временем почечная недостаточность достигает терминальной стадии, возникает тяжелая уремия, артериальная гипертензия.

Одними из самых явных проявлений заболевания являются неврологические нарушения. Больные предъявляют жалобы на приступы головокружения, головные боли, потерю сознания. Из-за депонирования сфинголипидов в лизосомах нервных клеток и эндотелии сосудов возникают ишемические состояния головного мозга, в результате чего у больных случаются транзиторные ишемические атаки, ишемические и геморрагические инсульты. Зачастую ишемический инсульт в молодом возрасте является единственным проявлением заболевания, особенно у женщин-гетерозигот и больных с атипичным типом заболевания.^[3]

В результате ишемических изменений головного мозга больные становятся забывчивыми, рассеянными, неряшливыми, страдают когнитивные функции.

Больные могут жаловаться на шум, звон в ушах, резкое снижение остроты слуха, доходящей до глухоты. Наблюдается нейросенсорная тугоухость.^[4]

Поражение желудочно-кишечного тракта проявляется болью в области живота, диспепсией, поносами, метеоризмом, запорами. У большинства больных эпизоды диареи сменяются запорами, развивается геморрой. Иногда развиваются желудочно-кишечные кровотечения.^[1]

У части пациентов наблюдается легкая железодефицитная анемия, не требующая коррекции.^[1]

У мужчин отмечается отставание физического и полового развития.

Зачастую пациентам с болезнью Андерсона-Фабри ставят диагноз «ревматическая лихорадка», что связано с эпизодами субфебриллитета и повреждением костной системы, которое проявляется вовлечением в патологический процесс дистальных межфаланговых суставов, снижением минеральной плотности позвонков и асептическими некрозами головок бедренной и таранной костей.

При тяжёлом течении заболевания, мучительных парестезиях нарушается психо-эмоциональная сфера человека, что приводит к депрессивным, тревожным состояниям. В некоторых случаях при интенсивных болевых проявлениях болезни пациенты имеют склонность к суициду.

Патогенез болезни Фабри

Болезнь Фабри наследуется по Х-сцепленному рецессивному типу наследования с полной пенетрантностью и различной экспрессивностью у мужчин (гемизигот).^[1] Хотя некоторые авторы предполагают Х-сцепленный доминантный тип с неполной пенетрантностью. Тип наследования в настоящее время является темой для дискуссии у специалистов.^[2]

У мужчин-гемизигот заболевание протекает с более выраженными симптомами, как и у женщин-гомозигот. У женщин-гетерозигот зачастую обнаруживается атипичная форма болезни, либо они оказываются здоровыми.^[3]

Заболевание вызывается мутацией в гене GLA, локализованном в коротком плече Х-хромосомы (Хq22). Этот ген кодирует синтез фермента альфа-галактозидазы А, ответственного за расщепление сфинголипида глоботриаозилцерамида. Глоботриаозилцерамид в своей структуре несет терминальный остаток альфа-галактозила, для отщепления которого требуется фермент альфа-галактозидаза А. При дефекте гена, кодирующего этот фермент, происходит нарушение этого процесса, что сопровождается отложением гликосфинголипидов с терминальным α-галактозил остатком в клетках.

Сфинголипиды — это липиды, производные алифатических аминоспиртов. В случае, когда их разрушение нарушается, происходит избыточное накопление церамидтригексозида в лизосомах клеток.

Накопление субстрата в клетках значительно нарушает их жизнедеятельность, что приводит к изменению функций и клиническим проявлениям заболевания, нарушается нервная передача, связь между клетками.

В сосудистой стенке, почках, миокарде накапливаются сфинголипиды, индуцирующие в последующем процессы фиброгенеза, итогом которых является органная недостаточность.^[2]

При накоплении субстрата в эндотелиальной ткани сосудов происходит их сужение, наблюдается нарушение микроциркуляции, гипоксия тканей. Это основной механизм развития ишемических нарушений.

Накопление сфинголипида в нервных клетках приводит к их структурным нарушениям, проявляющимся увеличением числа кальциевых каналов и образованием патологических ноцицептивных связей, повышению возбудимости путей болевой чувствительности, и развитию типичной симптоматики.^[2]

Развитие гипогидроза, как и ангидроза, связано с депонированем сфинголипидов в клетках потовых желез, нарушенной иннервацией и уменьшенным кровоснабжением кожи.^[2]

Накопление тригексозилцерамида в миокарде вызывает развитие фиброза,^[8] прогрессирующей гипертрофической кардиомиопатии, а при наличии сужения коронарных сосудов, это приводит к ишемическим кардиальным симптомам, острому коронарному синдрому, развитию сердечной недостаточности.

Предполагается, что усиление боли при физических нагрузках связано со спазмом суженных сосудов, приводящему к ухудшению трофики нервных волокон.^[2]

Отложение субстрата в роговице приводит к развитию ее помутнения, а поражение сосудов может способствовать ухудшению зрения, вплоть до слепоты.

Классификация и стадии развития болезни Фабри

Выделяют две основные формы болезни Фабри:^[2]

• классическую;
• атипичную.

Классическая характеризуется ранней манифестацией заболевания (в первом десятилетии жизни), наличием характерных симптомов и осложнений.

При атипичной форме происходит изолированное поражение головного мозга (ранние инсульты), сердца и почек, она манифестирует в более позднем возрасте и представляет большие трудности для диагностики.

Некоторые англоязычные авторы выделяют ещё женскую форму заболевания. Она имеет более лёгкие проявления, начало в среднем на 5-10 лет позднее классической «мужской» формы.

Осложнения болезни Фабри

Со стороны нервной системы:

• ишемические инсульты в молодом возрасте, нередко являющиеся причиной смерти.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

• ишемические инфаркты;
• кардиомиопатии;
• аритмии;
• сердечная недостаточность, приводящая к смерти.

Со стороны почек:

• терминальная стадия почечной недостаточности, требующая трансплантации почек.

Другие системы:

• нарушение зрения; слуха, вплоть до глухоты;
• переломы костей;
• перегрев организма.

Смерть чаще всего наступает от уремии или ишемических поражений мозга и сердца на четвертом десятилетии жизни.^[8]

Диагностика болезни Фабри

Ранняя диагностика очень важна для правильного и своевременного назначения лечения пораженных болезнью органов, предотвращения осложнений.^[5]

Важным методом диагностики болезни Фабри является оценка генеалогического анамнеза пациента, так как при этом могут обнаружиться родственники со сходными симптомами, которые не знают о своем заболевании. Ген, ответственный за болезнь Андерсона-Фабри, может передаваться через большое число поколений, поэтому больными оказываются многие ближние и дальние родственники. Для определения риска наследования этого заболевания необходимо собрать информацию о здоровье всех известных членов семьи.^[3]

Болезнь Фабри бывает очень трудно отличить от более распространенных заболеваний, и пациенты в течение долгих лет могут оставаться без верного диагноза.

Предварительный диагноз ставится по результатам опроса, жалоб пациента, генеалогическому анамнезу.

Для верификации диагноза используют методы обнаружения субстратов и энзимов, ДНК-диагностику.

• Измерение активности альфа-галактозидазы А.^[2] При болезни Андерсона-Фабри активность этого фермента у представителей мужского пола всегда ниже нормы, а у женщин этот показатель бывает в пределах нормы или слегка снижен. Материалом для проведения исследования могут служить лейкоциты, плазма крови, слезная жидкость, культура фибробластов.
• Наиболее точным методом диагностики является секвенирование гена GLA.^[2] На сегодняшний день описано более пятисот мутаций этого гена, приводящих к болезни Фабри. Использование данной методики ограничено её стоимостью. ДНК-диагностику целесообразно применять для женщин, т. к. у них определение активности альфа-галактозидазы А не всегда дает достоверный результат, и для родственников больного, т. к. они могут являться носителями мутантного гена или больны атипичной формой заболевания. Проведение данного анализа возможно в Центре молекулярной генетики в Москве.
• Количественное определение глоботриаозилцерамида. Этот метод зарекомендовал себя для наблюдения за состоянием пациентов и оценки эффективности лечения, для определения формы заболевания (типичная, атипичная). Материалом для исследования могут быть плазма крови или сухие пятна крови.
• В некоторых случаях проводится биопсия почки с целью обнаружения клеток, содержащих лизосомы с характерным субстратом.

Дифференциальная диагностика болезни Фабри проводится с наследственной геморрагической телеангиэктазией, ревматической лихорадкой, болезнью Фордайса, Шиндлера, другими наследственными болезнями накопления.^[1]

Лечение болезни Фабри

Лечение болезни Фабри состоит в замещении дефицитного фермента с помощью ферментозаместительной терапии. Она проводится с помощью внутривенного вливания препарата. Обычно ферментозаместительная терапия используется вместе с различными методами лечения конкретных симптомов.^[5]

В России сегодня используются два препарата для ферментозаместительной терапии: Фабразим, Джензайм; Реплагал, Шайер. Эти препараты имеют очень большую стоимость, лечение больных оплачивается из средств федерального бюджета. Так как заболевание относится к орфанным (редким), существует закон об ускоренной процедуре исследования лекарственных препаратов, предназначенных для лечения таких болезней.^[3]

Мужчинам начало ферментозаместительного лечения рекомендуется в ближайшее время после установления диагноза.^[5]

Для купирования боли применяются препараты из групп атиконвульсантов, антидепрессантов, анальгетиков, нестероидных противовоспалительных препаратов, наркотических анальгетиков.^[2]

Больным показано применение антигипертензивных препаратов.

При развитии терминальной почечной недостаточности проводят трансплантацию почки. Донорами не рекомендуется быть женщинам, которые являются родственницами больного.^[2]

В качестве коррекции тугоухости показано использование слуховых аппаратов.

Физическая активность пациентов с болезнью Фабри должна быть ограничена из-за возможного усиления симптомов и перегрева организма.^[3]

Ситуации, при которых нецелесообразно назначать ферментозаместительную терапию:

1. период беременности и лактации;
2. если имеется другое опасное для жизни заболевание, при котором прогноз от применения заместительной терапии не станет лучше;
3. есть серьезные осложнения (ишемический инсульт, реанимационные больные).

Прогноз. Профилактика

При надлежащем лечении и вовремя начатой заместительной ферментативной терапии прогноз для больных благоприятный. При отсутствии лечения смерть от сердечно-сосудистых, неврологических и почечных осложнений наступает на четвертом десятилетии жизни.^[4]

Профилактика заболевания заключается в пренатальной или предимплантационной (при ЭКО) диагностике наличия мутантного гена методом ДНК-диагностики и прерывания беременности по медицинским показаниям.^[4] Необходимо обследование всех потенциальных носителей гена для своевременного назначения заместительной ферментативной терапии и предотвращения клинических проявлений болезни и ее осложнений. Возможно скрининговое исследование сухих пятен крови с определением активности альфа-галактозидазы, но оно ограничено финансовыми возможностями региона. Необходимо, чтобы все пациенты с признаками болезни Фабри были исследованы на это заболевание. Для этого существует программа, регламентирующая забор и отправку материала в Центр молекулярной генетики, обеспечение больных препаратами заместительной терапии.

Что такое болезнь Фабри — симптомы, лечение, профилактика и прогноз

Болезнь Фабри (Андерсона-Фарби) относится к тому виду генетических заболеваний, с которыми врачи в своей практике сталкиваются крайне редко.

Из-за мутации гена определённый вид жиров гликосфинголипидов накапливается в клетках организма и вызывает нарушение работы почек, органов зрения, сердца, нервной системы, кожных покровов и т.д. При своевременной диагностике и правильно проведенной заместительной терапии можно приостановить ее развитие и увеличить продолжительность жизни пациента.

Болезнь впервые описана в 1898 г врачами Джон Фабри (Германия) и Вильямом Андерсоном (Великобритания) независимо друг от друга. Она имеет низкую частотность, но отмечается во всех этнических группах. По причине низкой частотности ранняя диагностика затруднена. Самая распространённая её форма – атипичная с поражением какого-либо одного органа.

В России на сегодня официально зарегистрировано 20 пациентов с этим диагнозом. Классификация по МКБ-10 E75.2 (ILDS E75.25).

Болезнь Фабри – дефицит фермента

Причиной болезни Фабри является снижение или отсутствие фермента альфа-галактозидазы, вызванное мутацией гена, который отвечает за его активность. При недостатке фермента в лизосомах клетки накапливаются промежуточные продукты обмена, нарушается метаболизм мембранных гликосфинголипидов.

При скоплении продуктов обмена в малых и крупных сосудах в организме начинают постепенно развиваться патологические процессы. Первыми признаками являются характерные кожные высыпания пурпурного цвета, приступы лихорадки и острая боль в руках и ногах – в первую очередь страдают кисти и стопы.

Единственным видом лечения на сегодня является фермент-заместительная терапия.

Причины

Поскольку синдром Фабри наследственное заболевание, важно понять, каким образом это происходит. Это Х-сцепленное заболевание с доминантным признаком наследования, хотя ранее оно считалось рецессивным. Его вызывает дефект Х-хромосомы, что чаще отмечается у мальчиков.

Обусловлено это тем, что у мужчин X и Y хромосомы, а у женщин две X-хромосомы. Женщина передает мутировавшую хромосому и дочери, и сыну; мужчина – только дочерям.

Все дочери больного мужчины и здоровой женщины будут носительницами бракованного гена, а сын может быть полностью здоров и не передавать его потомкам. Мальчик может получить его только от матери, при чем болезнь будет развиваться по классическому сценарию.

При наличии мутировавшей хромосомы у женщины клинические проявления болезни менее выражены, она развивается позже, и прогрессируют значительно медленнее, чем у мужчин. В большинстве случаев развивается по атипичному сценарию.

Симптомы

Болезнь начинает развиваться ещё во внутриутробный период, так как обусловлена наследственным фактором. Но поскольку она прогрессирует медленно, первые признаки отмечаются у мальчиков в возрасте 6-12 лет, иногда еще позже. У женщин признаки болезни появляются значительно позже, иногда после 50 лет.

Первичные симптомы у детей проявляются в виде специфической сыпи пурпурного цвета (ангиокератомы) в области пупка или нижней части живота, нарушением потоотделения (гипогидроз, ангидроз) и болей в кистях и стопах, которые отмечаются при жаркой погоде, повышенной температуре тела.

У взрослых отмечается поражение только какого-то одного органа. При этом диагностика болезни затрудняется сходностью симптомов с распространёнными заболеваниями. Признаки ишемического инсульта, сердечной, почечной недостаточностей или невропатические боли могут оказаться проявлением симптома Фабри.

Клиническими проявлениями патологий органов и систем могут стать:

• Кожные высыпания ангиокератомы. Пятна размером в несколько миллиметров пурпурно-красного цвета. Появляются в области пупка, паховой области, на пальцах, коленях, на лице и т.д. По структуре это увеличенные участки кровеносных сосудов с несколькими образовавшимися слоями кожи. Не доставляют особого беспокойства пациенту, кроме эстетического. При надавливании на них не исчезают и не болят. Увеличиваются с ростом ребенка.
• Полиневропатии. Один из самых характерных признаков заболевания. Проявляется в виде жгучей боли в конечностях, которая появляется при температурных перепадах и незначительных воздействиях. Боли сопровождаются длительным жжением, покалыванием, «мурашками», может отдавать и в другие части тела. Длятся до нескольких дней. Боль сильная и не снимается сильными анальгетиками.
• Нарушение потоотделения. Снижается или полностью отсутствует потоотделение при температурных перепадах (реакция на жару) и при повышении температуры тела.
• Заболевания ЦНС. Проявляются в виде ишемических или геморрагических инсультов, вызванных отложениями церамидов на стенках сосудов. Как правило, этот вид проявления болезни Фабри характерен для людей молодого возраста и является показанием для более глубокого обследования.
• Нарушение кровообращения. Проявляется в развитии тромбов в периферических венах, тромбоэмболии, которая может стать причиной смерти пациента.
• Костно-суставные изменения. Боли в суставах, периодическое повышение температуры, высокий показатель СОЭ приводят к деформации суставов кистей и ступней, заболеваниям головки бедренной кости (некроз). Из-за недостатка кальция в костях позвоночника развивается остеопороз.
• Патологии почек. Первый признак – выделение белка с мочой (протеинурия). Постепенно количество белка в организме уменьшается, что приводит к появлению отёков. В организме возрастает содержание токсинов и развивается хроническая почечная недостаточность. Поражение почек приводит к повышению артериального давления, что усиливает нагрузку на сердце и ЦНС. Лечением почечной недостаточности является либо пересадка почки, либо постоянное проведение гемодиализа. Во многих случаях это заболевание становится причиной смерти пациента.
• Заболевания сердца. У большинства больных болезнь Фабри вызывает утолщение стенок левого желудочка (гипертрофию) еще в молодом возрасте. Гипертрофическая кардиомиопатия заключается в том, что кровеносные сосуды сердца не в состоянии доставить необходимое количество глюкозы в ткани миокарда. Это приводит к стенокардии или к инфаркту миокарда. С нарушениями сердечного ритма связаны митральная недостаточность или стеноз аорты.
• Слух и координация движений. У больных синдромом Фабри часто отмечается шум в ушах, вестибулярные нарушения. Наступает ранняя глухота, отмечаются нарушения в походке.
• Офтальмологические проблемы. Проявляются в помутнении роговицы в виде завитков. Способствует формированию катаракты, дистрофии сетчатки и приводит к слепоте. Проблема отмечается в 70-90% случаев больных синдромом Фабри.

Формы развития заболевания

Различают три формы болезни Фабри:

• Классическая. Первые характерные признаки заболевания ярко выражены в раннем возрасте – до 20 лет.
• Атипичная. Проявляется в более позднем возрасте в виде поражения сердца, почек, головного мозга. Диагностика значительно осложнена.
• Женская. Проявляется значительно позже, чем у мужчин. Симптомы слабо выражены, форма течения самая лёгкая.

Диагностика

Сложность в постановке диагноза заключается в том, что врач изначально должен заподозрить болезнь Фабри и назначить проведение необходимых анализов. Поскольку случаи заболевания крайне редкие, в основном лечат пациента по имеющимся симптомам без уточнения окончательного диагноза.

Для диагностики проводятся лабораторные и инструментальные исследования. Они включают:

• Анализ на активность альфа-галактозидазы. Для исследования делают забор крови, берут засохшие пятна крови, проводят биопсию почек. У мужчин активность фермента явно снижена; у женщин показатели могут находиться в норме или отмечаться незначительное снижение.
• Анализ сфинголипидов. Проводится количественный анализ в плазме и сухих пятнах крови. Высокое содержание сфинголипидов подтверждает заболевание. Скрининг проводится также для контроля результатов проводимого лечения.
• Секвенирование ДНК. Исследуется ген GLA на предмет мутационных изменений в структуре. Это один из самых точных способов диагностики синдрома Фарби, в частности у женщин.
• МРТ головного мозга. При исследовании у больных отмечается изолированное поражение заднего бугорка таламуса, выявляются сосудистые мальформации (аномалии, образования).
• В качестве вспомогательных исследований проводятся ЭКГ, Эхо-КГ, МРТ сердца. В результате отмечаются изменения (гипертрофия) левого желудочка.

Методы лечения

Самым эффективным и единственным на сегодня способом лечения является фермент-заместительная терапия. Этот метод позволяет заменить пациенту фермент, которого не хватает в организме у больного. Препараты начали успешно использовать в начале 2000 годов. Их приём позволяет значительно улучшить самочувствие пациента, однако не приводит к полному исцелению.

Фермент-заместительная терапия

Для этого используются рекомбинантные препараты альфа-галактозы. Сегодня успешно применяют Реплагал и Фабразим. Оба вводятся внутривенно, с определённой периодичностью. Процесс инвазии занимает около получаса. Препараты стоят очень дорого, поэтому лечение больных синдромом Фабри оплачивается из федерального бюджета.

Они помогают облегчить состояние больного и частично восстановить утраченные ранее функции почек, снизить болевой синдром, приостановить развитие изменений в левом желудочке сердца, предотвратить хроническую почечную и сердечную недостаточность. Улучшения в состоянии пациента наступают быстрее в случае, если лечение начало проводиться при первых симптомах заболевания.

Симптоматическое лечение

Для улучшения самочувствия больного используют препараты, способные устранить патологические проявления болезни. Для уменьшения болевого синдрома и парестезий назначают антиконвульсанты, кортикостероиды, анальгетики и нестероидные противовоспалительные препараты. Для снятия боли местно рекомендовано использование пластырей и мазей, в состав которых входит лидокаин.

При проблемах с почками и артериальной гипертензии назначается ингибиторы АПФ и блокаторы ангиотензина II. В термальной стадии периодично проводят гемодиализ или трансплантацию почки.

При повышенной свёртываемости крови для предотвращения образования тромбов и тромбоэмболии а также снижения риска инсульта назначают прием аспирина или кардиомагнила.

Ангиокератомы (пятна на коже) удаляют при помощи лазера.

Прогноз

При ранней постановке диагноза у пациента с синдромом Фабри прогноз благоприятный. Фермент-заместительная терапия показывает хорошие результаты. Первые процедуры инфузии проводятся стационарно для того, чтобы отследить переносимость препарата, при необходимости скорректировать дозировку. В дальнейшем показано амбулаторное лечение.

Поздно диагностированная болезнь у мужчин прогрессирует значительно быстрее, чем у женщин. Отказ от лечения приводит к смерти от почечных, сердечно-сосудистых и неврологических заболеваний.

Профилактика

Как и другие генетические заболевания, болезнь Фабри не имеет методов профилактики. Возможно только предупреждение появления ребёнка с этой наследственной мутацией. Для этого рекомендована медико-генетическая консультация и проведение пренатальной диагностики.

Специалист-генетик в ходе консультации оценивает анамнез уже на этапе планирования беременности. При необходимости назначается ДНК-диагностика для выявления мутаций в гене GLA у будущих родителей. Врач даёт рекомендации исходя из риска вероятности мутации у будущего ребёнка.

Диагностика у плода проводится на основе анализа амниотических клеток или биопсии хориона. При положительном тесте родители решают, продолжать или прерывать беременность. Появление на свет больного ребёнка зависит только от выбора родителей.

Симптомы | Болезнь Фабри | Справка.Неинвалид.ru

Клинические фенотипы при болезни Фабри могут быть чрезвычайно разнообразными как у лиц мужского, так и женского пола, и даже у членов одной семьи. Гемизиготные мужчины часто имеют характерный внешний вид – выступающие супраорбитальные дуги и лобные бугры, выступающая нижняя челюсть, увеличенные губы, запавшая переносица. У женщин чаще отмечаются атипичные формы и болезнь развивается более медленно.

Кожные проявления

Ангиокератомы (дерматоз, характеризующиеся единичными или множественными доброкачественными гиперкератотическими сосудистыми образованиями) состоят из скоплений отдельных эктатических кровеносных сосудов, покрытых несколькими слоями кожи. Эти проявления плоские или слегка приподняты, от темно-красного до синего цвета и обычно расположены в паховой области, на ягодицах, бедрах и в области пупка. Ангиокератомы проявляются в детстве и постепенно с годами увеличиваются в количестве и в размерах. Могут возникнуть также ангиоэктазии в слизистой рта и конъюнктиве. Известны случаи болезни Фабри без ангиокератом.

Периферическая нервная система

Болезнь Фабри относится к болезненным полиневропатиям. У пациентов с болезнью Фабри в 70–80% случаев наблюдается хроническая выраженная, изнуряющая невропатическая боль в конечностях. Для этой боли типичны такие жалобы, как жгучая боль или сильная боль, возникающая при небольшом болевом раздражении, или боль, возникающая при повышении температуры окружающей среды. Эта боль сопровождается акропарестезиями – мучительным чувством покалывания или ползания мурашек в конечностях, больше в кистях и стопах.

Кроме постоянной невропатической боли и акропарестезий (приступообразно появляющиеся ощущения ползания мурашек, покалывания, холода в дистальных отделах рук или ног), для болезни Фабри типичны болевые кризы, которые часто возникают при перемене погоды, лихорадке, физической нагрузке, стрессе и после приема алкоголя. Эти эпизоды могут возникнуть у лиц обоих полов и начаться уже с двух лет. При болевом кризе Фабри боль приобретает более мучительный характер, может иррадиировать из дистальных отделов конечностей в проксимальные, длится от нескольких секунд до нескольких недель и не снимается наркотическими анальгетиками.

Точный механизм невропатической боли при болезни Фабри остается до конца не изученным. Предполагается, что боль является результатом структурных повреждений тонких нервных волокон в результате накопления глоботриаозилцерамида в аксонах нервов, ганглиях задних корешков и в vasa nervorum (болезненная тонковолоконная полиневропатия, периферическая невропатическая боль). Также известно о кальцификации таламуса при болезни Фабри (центральная невропатическая боль при повреждении таламуса).

У пациентов с болезнью Фабри часто встречается снижение или полное отсутствие потоотделения. Эти изменения связаны с накоплением глоботриаозилцерамида в потовых железах и в стенках кровоснабжающих их сосудов, а также с поражением вегетативных нервных волокон.

Центральная нервная система

Болезнь Фабри можно отнести к болезни малых сосудов (малых артерий и артериол). У пациентов с болезнью Фабри высок риск развития транзиторных ишемических атак и ишемических/геморрагических инсультов уже в молодом возрасте. Частота инсульта составляет 6,9% у мужчин и 4,3% у женщин. У большинства больных инсульт развивается в возрасте от 20 до 50 лет, в том числе у каждого пятого из этих больных до 30 лет. Геморрагический инсульт у мужчин встречается чаще, чем у женщин. У 2/3 больных инсульт является следствием атипичного течения болезни с изолированным поражением головного мозга. В 50% перенесенный инсульт является дебютом болезни Фабри. Вследствие этого болезнь Фабри следует подозревать у всех больных с ранним развитием инсульта даже при отсутствии очевидных причин и факторов риска. Результатом хронической ишемии головного мозга может быть сосудистая деменция, для которой характерно снижение памяти и изменение поведения.

При магнитно-резонансной томографии головного мозга у пациентов обнаруживают ишемический инсульт, микрокровоизлияния и внутримозговые гематомы, изменения белого вещества (лейкоареоз) и серого вещества (кальцификация заднего таламуса), а также сосудистые мальформации, преимущественно представленные долихоэктазиями вертебробазилярной артерии.

Поражение почек

Первые симптомы – микроальбуминурия (выделение почками альбумина в количествах, выявить которые посредством обычных лабораторных методов нельзя) и протеинурия (обнаружение белка в анализе мочи) появляются в возрасте 20-30 лет. С возрастом протеинурия постепенно нарастает и может достигать нефротического уровня. Нередко отмечаются канальцевые нарушения. Позднее начинается постепенное снижение функции почек, которое приводит к развитию терминальной почечной недостаточности. Последняя остается одной из основных причин смерти пациентов с болезнью Фабри, хотя заместительная почечная терапия или трансплантация почек позволяют продлить жизнь таким больным. У некоторых больных отмечается изолированное поражение почек. В таких случаях диагноз может быть заподозрен на основании исследования почечного биоптата.

Поражение сердца

Поражение сердца относят к числу распространенных и прогностически неблагоприятных проявлений болезни Фабри. Именно заболевания сердца стоят на первом месте среди причин смерти у пациентов с болезнью Фабри (34% среди мужчин и 57% среди женщин). Характерным признаком поражения сердца при болезни Фабри является гипертрофия левого желудочка, которая может быть выявлена с помощью ЭКГ, эхокардиографии и магнитно-резонансной томографии. Утолщение стенок сердца нельзя объяснить только отложением гликосфинголипидов в миоцитах и проводящей ткани, так как их доля составляет менее 3% от общей массы миокарда. Соответственно, более важное значение имеют гипертрофия миоцитов и фиброз. Гипертрофия и фиброз миокарда часто сопровождаются диастолической дисфункцией левого желудочка.

Для оценки функции сердца применяют тканевую допплерэхокардиографию, результаты которой могут иметь важное значение в диагностике бессимптомного поражения сердца. Нарушения диастолической функции могут привести к развитию сердечной недостаточности. Признаки застойной сердечной недостаточности выявляются у 11% мужчин и 6% женщин с болезнью Фабри. Часто развиваются предсердные и желудочковые аритмии и нарушения проводимости. Инфаркт миокарда был диагностирован только у 2% пациентов. Тем не менее, стенокардия наблюдалась у 13-20% пациентов с болезнью Фабри и чаще при наличии гипертрофии левого желудочка. Изменения клапанов сердца при болезни Фабри встречаются часто, но обычно не имеют клинического значения.

Возможно моносимптомное течение болезни Фабри с поражением только сердца или почек.

Офтальмологические нарушения

Типичным симптомом болезни Фабри является помутнение роговицы в виде завитков (70-90% больных). Наблюдается задняя субкапсулярная катаракта и поражение сосудов сетчатки, что иногда вызывает тяжелую потерю зрения.

Изменения со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата

У большинства пациентов с болезнью Фабри отмечается прогрессирующее снижение слуха, шум в ушах, головокружение.

Другие признаки болезни Фабри

− Общая слабость,
− Задержка роста и полового созревания,
− Снижение фертильности (азооспермия),
− Изменения в костях и суставах (суставные боли, аваскулярный некроз головки бедренной кости и таранной кости, остеопения),
− Депрессия,
− Хронический бронхит,
− Снижение социальной активности,
− Снижение качества жизни.

Выделяют 2 основных типа болевого синдрома при болезни Фабри:

Хроническая жгучая, ноющая боль
− локализована в ладонных поверхностях кистей и подошвенных поверхностях стоп,
− акропарестезии ощущаются как жжение, покалывание, боль и неприятные ощущения.

Кризы Фабри − возникают эпизодически, могут длиться от нескольких минут до нескольких недель
− боли локализуются в кистях и стопах и иррадиируют проксимально,
− триггерами являются изменение температуры тела, физические нагрузки, усталость, стресс, изменения погоды,
– могут сопровождаться лихорадкой необъяснимого характера,
− описываются, как интенсивная, мучительная, истощающая боль,
− не купируется введением наркотических анальгетиков.

 

причины, симптомы, лечение :: SYL.ru

Данное заболевание имеет второе название — болезнь Андерсена-Фабри. Называется из-за того, что ее открыли двое ученых. Данное заболевание имеет генетический характер и считается редким.

Описание

Суть болезни Фабри состоит в том, что в организме отсутствует такой фермент, как альфа-галактозидаза А. Этот элемент является важной составляющей практически всех клеток организма человека. Его функция состоит в расщеплении липидов. Болезни Фабри заключается в том, что человек может унаследовать ген, с которым передастся невозможность организма вырабатывать альфа-галактозидаза А. Такая особенность организма приведёт к тому, что в клетках начнёт накапливаться жирное вещество. Оно называется глоботриаозилцерамид. Накапливается он в лизосомах. Лизосомы — это отдел клеток, который собирает липиды. Жирное вещество накапливается, что приводит к деформации клеток. Далее повреждаются ткани и стенки сосудов. После чего появляются симптомы, характерные для болезни Фабри.

Если болезнь Фабри начинает прогрессировать и не оказывается своевременная медицинская помощь, то присутствует вероятность нарушения функций почек, сердца и головного мозга, появляется угроза жизни человека.

Группа риска

Кто находится в зоне риска такого недуга?

1. Этим заболеванием могут заболеть как мужчины, так и женщины любой национальности.
2. Проявления этого недуга может обозначиться в детском возрасте. Но, как правило, его диагностируют у подростков либо в период молодости. Существует статистика, что данный ген встречается редко.

Пути передачи

Как передается болезнь Фабри (МКБ-10 присвоила ей код E75.2)?

1. Если в роду человека были родственники, которые имели неправильный ген, то существует вероятность передачи данного заболевания по наследству.
2. Ген, который вызывает недуг Фабри, расположен на Х хромосоме (она является одной из двух составляющих, определения пола человека).
3. Отличие мужчины и женщины состоит в том, что у первых присутствуют две хромосомы, а именно Х и Y. А женщины являются носителями двух одинаковых хромосом Х. Поэтому болезнь Фабри имеет свои отличия у мужчин и женщин. Также данная особенность влияет на способ передачи неправильного гена детям.

Особенности заболевания

Какие есть особенности болезни Фабри у мужчин?

1. В связи с тем, что в организме парней присутствует одна Х-хромосома, то вероятность развития болезни выше, чем у женщин.
2. Существует закономерность, что мужчина, организм которого поражён данным заболеванием, не может передать его своему сыну. Однако неправильный ген передаётся дочерям больного.

Особенности заболевания Фабри у женщин:

1. У женщин в организме присутствуют две Х-хромосомы. Поэтому заболевание может проходить в более лёгкой форме и его признаки проявляются позже.
2. Женщина может передать неправильный ген как дочерям, так и сыновьям. Вероятность того, что ребёнку достанется данное заболевание по наследству, составляет 50 %.

Как проявляется?

Особенностью данного заболевания является то, что оно имеет разную симптоматику у разных людей. У некоторых на протяжении всей жизни признаки носят слабый характер. А у кого-то проявляются в тяжёлых формах. Как говорилось выше, у представителей сильного пола признаки недуга можно заметить раньше, чем у девочек.

Статистика говорит о том, что диагноз «болезнь Фабри» ставится людям в возрастном промежутке от 30 до 45 лет. Хотя признаки заболевания были у человека раньше.

На это следует обратить внимание, если существует вероятность передачи данного заболевания по наследству.

Болезнь Фабри. Симптомы

Какие есть признаки заболевания?

1. Болевые ощущения в конечностях. Как правило, они возникают при физических нагрузках и в жаркую погоду.
2. Бордовая сыпь на коже. Как правило, она появляется в зоне пупка и до колен.
3. Нарушается функция потоотделениям, что влияет на плохое самочувствие человека в жаркую погоду.
4. Видоизменяется роговая оболочка глаза, при этом зрение остаётся нормальным.

В некоторых случаях врачи путают болезнь Фабри (фото с проявлениями не раз видели врачи) с переутомлением или усталостью человека. Через определённое время, если заболевание не лечится и продолжает развиваться в организме, то к вышеперечисленным признакам добавляются еще и другие.

Симптомы развития заболевания

Какие есть признаки у человека, у которого диагностирована болезнь Фабри? Признаки развития данного недуга следующие:

1. Утомление организма, снижение трудоспособности.
2. У человека присутствуют боли в животе, ускоряется процесс переваривания пищи, его начинает тошнить, появляется диарея.
3. Возникают болевые ощущения в голове.
4. Ухудшение слуха.
5. Появляются отеки ног.
6. Болевые ощущения в грудной клетке, учащается сердцебиение.

Осложнения

При дальнейшем прогрессировании болезни Фабри могут возникнуть следующие осложнения:

1. Дестабилизируется работа почек. Из организма начинает выводиться белок. Развивается почечная недостаточность.
2. Поражение сердечной системы. Может измениться его форма, возникнуть аритмия.
3. Недостаточное питание головного мозга, что повышает вероятность возникновения инсульта.

Методы диагностики

Как определить, что у человека болезнь Фабри? Диагностика требуется. Причем чем раньше ее провести, тем лучше. Для диагностики у больного берут анализы крови, мочи, плазмы. Данный материал исследуется для выявления необходимых элементов. Только после проведенной диагностики назначается лечение.

Болезнь Фабри является серьёзным нарушениям нормального функционирования человеческого организма. Постоянные боли, и дискомфорт могут привести к возникновению депрессии, плохому самочувствию, нежеланию работать и учиться.

Дефектный ген может спровоцировать то, что у человека возникнет инсульт, инфаркт и прочие осложнения, которые представляют опасность жизни. Несколько лет назад существовала статистика, что люди, которые болеют Фабри, в среднем живут на двадцать лет меньше других.

В настоящее время достижения современной медицины позволяют диагностировать данное заболевание, а также лечить его. Поэтому не медлите!

Болезнь Фабри. Лечение и профилактика

Пациенту сначала назначаются болеутоляющие средства. Они облегчают состояние больного. Другим направлением лечения является восполнение в организме фермента, который не вырабатывается из-за испорченного гена. Называется оно ферментно-заместительная терапия.

Существует мнение, что если диагностировать заболевание на ранней стадии и применить пациенту данное лечение, то можно одолеть болезнь Фабри. Профилактика данного недуга отсутствует, так как оно передается по наследству. Единственным способом избежать рождения ребенка с этим заболеванием является диагностирование культивируемых амниотических клеток активности a-галактозидазы А.

Самым лучшим вариантом для носителей этой болезни является его раннее диагностирование. Для этого не нужно пускать на самотек жалобы ребенка о присутствии болевых ощущений в кистях рук или ног. Особенно если известны случаи, что в роду кто-то из родственников страдал от данного недуга. Современная медицина позволяет оказать помощь людям, у которых присутствует болезнь Фабри в организме. Поэтому лучше обратиться к специалисту, сделать обследование организма и начать своевременное лечение.

Как помочь ребенку?

При вероятности присутствия данного заболевания у ребенка и подозрении на то, что у него проявляются определенные симптомы болезни, следует обратиться к педиатру. На приеме у врача необходимо поделиться своими опасениями о возможности передачи данного заболевания по наследству. Также нужно рассказать, что данный недуг присутствовал у родственников ребенка. Далее врач осмотрит больного, назначит необходимые анализы для выявления дефицита альфа-галактозидаза А. Также педиатр выдаст направление к генетику. Тот проанализирует полученные данные и назначит лечение, которые стабилизирует состояние пациента.

Что делать взрослому? План действий

При обнаружении симптомов Фабри во взрослом возрасте следует записаться на прием к терапевту и рассказать ему о симптомах болезни. Не стоит запускать заболевание и заглушать болевые ощущения средствами. Необходимо провести лечение, связанное с восполнением отсутствующего фермента и тем самым наладить работу организма.

Если заболевание протекает в классической форме, то его первые признаки дадут о себе знать до достижения ребенком десятилетнего возраста. Далее болезнь начинает прогрессировать. К достижению человеком сорока лет он имеет целый комплекс заболеваний, связанных с различными органами и системами. Сюда относятся и кожные высыпания, и проблемы с сердцем, почками и желудком.

Небольшое заключение

Теперь вы знаете, что представляет собой болезнь Фарби. Мы описали все признаки заболевания. Также была затронута тема диагностики и лечения данного недуга. Помните, что это очень серьезное заболевание. Поэтому нужно сразу же обратиться к квалифицированному доктору, чтобы тот определил болезнь и назначил необходимое лечение.

причины, симптомы, диагностика, лечение, профилактика

Представляет собой наследственную патологию, возникающую в результате недостаточной активности или отсутствия фермента α-галактозидазы A и накоплении его в органах промежуточных продуктов липидного обмена.

Причины

Болезнь Фабри возникает в следствии мутацией гена GLA, отвечающего за колировку структуры фермента альфа-галактозидазы А, которая принимает участие в расщеплении гликосфинголипидов. Данный ген располагается на длинном плече Xq 22.1 хромосомы. Полипептидная структура фермента состоит из 429 остатков аминокислот, наличие и порядок расположения которых определяется 1290 парами оснований гена. В процессе исследований было выявлено 599 вариантов мутаций и полиморфизмов гена, которые нарушают стабильность и активность галактозидазы. Самыми распространенными причинами данной мутации являются миссенс и нонсенс, на долю которых приходится примерно 93% всех случаев этого недуга.

Механизм наследования заболевание малоизучен и определяется как рецессивный X-сцепленный. У гемизиготных мужчин выявляется единственная мутантная X-хромосома. Такой набор представляет классический фенотип заболевания. Больные мужчины могут передать мутацию только дочерям, при этом их сыновья остаются абсолютно здоровыми. Дочери, унаследовавшие измененный гены от родителя, являются гетерозиготными и, согласно закону рецессивного наследования, являются клинически здоровыми – носителями. Вероятность передачи мутированного аллеля от матери детям обоих полов составляет 50%.

В процессе исследований удалось установить, что у большинства женщин с рецессивным мутантным геном недуг проявляется симптомами умеренной выраженности, имеет позднее начало и медленное прогрессирование. Только у некоторых женщин выявляются тяжелые проявления патологии, которые связаны с необходимостью оказания неотложной медицинской помощи. На данный момент причины развития тяжелых форм заболевания у гетерозиготных женщин неизвестны. Предположительно это может быть связано с существованием феномена инактивации нормальной X-хромосомы.

Симптомы

Чаще всего, заболевание манифестирует с возникновения акропарестезии (невропатических болей). У таких больных возникают интенсивные длительные боли, локализуются в дистальных отделах ступней и ладоней. Боли могут по характеру быть жгучие, колющие, изнуряющие, а также они могут быть хроническими и кризовыми. Хронические боли присутствуют постоянно и характеризуются средней интенсивностью. Кризовые боли могут длиться несколько часов или суток, они отличаются быстрым нарастанием и сопровождаются гипертермией.

У многих больных может отмечаться развитие гипогидроза или ангидроза, обусловленных снижением или полным отсутствием потоотделения. Такие больные плохо переносят жару, часто перегреваются. У них отмечается снижение работоспособности и толерантности к физическим нагрузкам. Занятия спортом и физический труд могут стать причиной усиления болей и перегрева тела. Характерный внешний признак недуга – ангиокератомы, представляющие собой мелкие безболезненные папулы красновато-фиолетового цвета, локализирующиеся на коже. Чаще всего поражается область губ, пальцы рук и ног, гениталии. У больных может отмечаться поражение сердечно-сосудистой системы, нарушение работы почек и развитие неврологической симптоматики.

Диагностика

При подозрении на болезнь Фабри пациенту назначается изучение семейного анамнеза, лабораторные и инструментальные методы диагностирования.

Для подтверждения диагноза может потребоваться анализ активности альфа-галактозидазы, количественный анализ сфинголипидов, секвенирование ДНК, магниторезонанстная томография головного мозга и сердца и электрокардиография.

Лечение

Основным методом лечения данного недуга является ферментозаместительная терапия, для этого используются рекомбинантные препараты α-галактозы A. Качественное медикаментозное лечение позволяет снизить выраженность невропатических болей, уменьшить выраженность гипертрофии левого сердечного желудочка, восстановить функциональность почек. Для улучшения самочувствия больным назначается симптоматическое лечение. Парестезии и боли купируются антиконвульсантами или местными средствами с лидокаином.

При нарушении функций почек и артериальной гипертонии назначаются ингибиторы АПФ, блокаторы АТ1-рецепторов, гемодиализ. Для предупреждения тромбозов и инсультов используются антиагреганты и антиаритмические препараты.

Профилактика

Профилактические меры основаны на выявлении носительства мутации и медико-генетическом консультировании пар, с неблагоприятным семейным анамнезом или диагнозом у одного из партнеров. В случае наступления беременности таким парам необходимо проведение преимплантационной и пренатальной диагностики.