Билирубин прямой — связанный — конъюгированный

Билирубин прямой – это одна из двух фракций общего билирубина.

После распада эритроцитов в селезёнке альбумин приносит в печень свободный билирубин. Именно в печени происходит присоединение к свободному билирубину глюкуроновой кислоты. В итоге синтезируется связанный билирубин, его ещё называют прямой или конъюгированный. Три названия одного вида билирубина расшифровываются следующим образом.

«Связанный» — потому что связан с глюкуроновой кислотой.

«Конъюгированный» — образуется в результате реакции конъюгирования в печени.

«Прямой» — с диазореактивом даёт прямую реакцию, не требующую добавления дополнительных веществ.

Образуется прямой билирубин в печени, после присоединения к нему глюкуроновой кислоты. Именно полученное соединение – глюкуронид билирубина – хорошо растворяется в воде. Поэтому оно растворяется в желчи и выделяется из печени в желчные протоки, а затем – в кишечник.

В дальнейшем преобразование прямого билирубина регулирует нормальная микрофлора кишечника. Бактерии преобразуют промежуточный продукт обмена билирубина мезобилирубин в стеркобилиноген, он затем окисляется до стеркобилина и выводится с калом. Именно это соединение обусловливает характерный коричневый цвет стула. Малая часть стеркобилиногена попадает в кровь и удаляется из организма почками.

При повышении в крови прямого билирубина начинается его накопление в склерах глазных яблок, в коже, в мембранах клеток слизистых оболочек, окрашивая их в характерный жёлтый цвет.

В норме прямой билирубин практически не обнаруживается в крови. Его концентрация в крови увеличивается в ситуациях, когда печень осуществляет метаболизм билирубина, но не может вывести его в кишечник. Это возможно при болезнях печени, когда нарушается функция печёночных клеток (цирроз печени, вирусный гепатит). При этом в крови повышается и прямой, и непрямой билирубин.

При закупорке желчного протока клубком глистов, опухолью или камнем нарушается отток желчи, и прямой билирубин выходит в кровь. Показатель «общий билирубин» в таком случае увеличивается именно за счёт прямого билирубина.

Если желчь не выходит в кишечник, то не образуется коричневый пигмент стеркобилин, окрашивающий каловые массы, поэтому кал светлеет (становится «ахоличным»). Избыточный прямой билирубин попадает в кровь, затем выводится почками с мочой. Поэтому моча становится тёмной, «цвета пива».

Прямой билирубин повышается при паренхиматозных желтухах (печёночная гипербилирубинемия) и обтурационных желтухах (подпечёночная гипербилирубинемия).

При повышении уровня прямого билирубина в крови он обнаруживается и в моче.

Показания к выполнению анализа

Дифференциальная диагностика желтух.

Заболевания печени, в частности вирусный гепатит.

Нарушения оттока желчи, признаки закупорки желчных протоков.

Подготовка к исследованию

За 1 час перед взятием крови на анализ нельзя курить.

Кровь на исследование сдают утром натощак, исключается даже чай или кофе. Допустимо пить обычную воду.

От последнего приёма пищи до взятия крови временной промежуток должен быть более восьми часов.

За 20 минут до исследования пациенту рекомендован эмоциональный и физический покой.

Материал для исследования

Венозная кровь.

Интерпретация результатов

Норма: 0 – 3,4 мкмоль/л.

Повышение:

1. Повреждение клеток печени:

• Острый вирусный гепатит.
• Инфекционные болезни печени – инфекционный мононуклеоз.
• Хронические диффузные болезни печени.
• Рак печени (гепатоцеллюлярная карцинома).
• Метастазы рака других органов в печень.
• Первичный билиарный цирроз печени.
• Цирроз печени.
• Воздействие токсических веществ: больших доз алкоголя, хлороформа, трихлорэтилена, фторотана.
• Передозировка лекарственных препаратов: изониазида, рифампицина, парацетамола.

2. Патология желчевыводящих путей:

• Желчнокаменная болезнь, сопровождающаяся закупоркой желчных протоков камнем.
• Опухоли поджелудочной железы.
• Гельминтозы (глистная инвазия).

3. Функциональные гипербилирубинемии (синдром Ротора, синдром Дабина — Джонсона).

Билирубин прямой

Билирубин прямой (связанный) – разновидность билирубина, которая может растворяться в воде и в норме выводится из организма преимущественно вместе с желчью.

Синонимы русские

Прямой билирубин, конъюгированный билирубин, связанный билирубин, билирубин новорождённых.

Синонимы английские

Direct bilirubin, Conjugated bilirubin.

Метод исследования

Колориметрический фотометрический метод.

Единицы измерения

Мкмоль/л (микромоль на литр).

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозную, капиллярную кровь.

Как правильно подготовиться к исследованию?

• Не принимать пищу в течение 12 часов перед исследованием.
• Исключить физическое и эмоциональное перенапряжение за 30 минут до исследования.
• Не курить в течение 30 минут до исследования.

Общая информация об исследовании

Билирубин – оранжево-желтый пигмент, обнаруживаемый в желчи и придающий ей характерный цвет. В норме эритроциты циркулируют в крови около 120 дней, а затем разрушаются. Во время их разрушения содержащийся в них гемоглобин (красный пигмент, который переносит кислород от легких к тканям) превращается в непрямой (несвязанный, неконъюгированный) билирубин. Ежедневно в норме образуется около 250-350 мг билирубина, из которых 85  % получается из разрушенных эритроцитов, а остальное количество – из костного мозга и печени.

Непрямой билирубин доставляется в печень, где к нему присоединяется сахаросодержащее вещество, что делает его растворимым в воде. Именно такой билирубин называется прямым (связанным, конъюгированным). Прямой билирубин из клеток печени перемещается в желчные протоки и с желчью переносится в кишечник. Под действием нормальной микрофлоры кишечника сахаросодержащее вещество отщепляется от билирубина, а он сам превращается в коричневый пигмент, придающий характерный цвет калу, который затем выводится из организма.

В норме прямой билирубин почти не содержится в крови. Его концентрация увеличивается в случаях, когда печень способна метаболизировать билирубин, но не может его своевременно вывести. Чаще всего такое бывает из-за закупорки желчных протоков (тогда будет повышаться в основном только прямой билирубин), а также из-за повреждения структуры печени при гепатитах или циррозе (тогда будут повышаться и прямой, и непрямой билирубины).

При препятствии оттоку желчи билирубин не попадает в кишечник и, соответственно, не превращается в коричневый пигмент, поэтому происходит осветление кала. Избыточные количества прямого билирубина, проникая в мочу, начинают придавать ей темный цвет.

Для чего используется исследование?

Чтобы выяснить, связано ли повышение общего билирубина с закупоркой желчных протоков (из-за камней, сужения желчевыводящих путей или опухоли) или заболеванием печени, таким как гепатит или цирроз.

Когда назначается исследование?

Тест на прямой билирубин назначается при повышении уровня общего билирубина. Кроме того, он может являться частью стандартных диагностических панелей, которые используются при плановых медицинских осмотрах и при подготовке к хирургическому вмешательству. Обычно он также входит в панель так называемых печеночных проб, используемых для оценки функции печени.

К тому же данное исследование назначается при явных признаках желтухи, при наличии данных о длительном злоупотреблении алкоголем, а также если пациент жалуется на слабость, усталость, потерю аппетита, тошноту, рвоту, боли в животе (особенно в правом подреберье), потемнение мочи или осветление кала, кожный зуд.

Что означают результаты?

 

Референсные значения (норма прямого билирубина): 0 — 5 мкмоль/л.

Причины повышения уровня прямого билирубина

• Подпеченочная (механическая, обтурационная) желтуха – возникает из-за затруднения его оттока (либо внутри печени, либо в других местах по ходу желчевыводящих путей). В этих ситуациях увеличение содержания общего билирубина в основном происходит именно за счет прямого билирубина. Это может быть вызвано камнями желчных протоков, рубцами желчных протоков после хирургических вмешательств, опухолями желчных протоков, раком головки поджелудочной железы, раком желудка при механическом сдавливании общего желчного протока, через который желчь попадает в двенадцатиперстную кишку.
• Печеночная (паренхиматозная) желтуха – повышение билирубина из-за повреждения печени. Так как часть билирубина подвергается трансформации, в крови обнаруживается и прямой, и непрямой билирубин. Это может быть вызвано вирусным/алкогольным/токсическим гепатитом, циррозом печени на ранних стадиях, инфекционным мононуклеозом, гепатоцеллюлярным раком или метастазами рака других органов на поздней стадии.
• Синдромы Ротора и Дабина – Джонсона – редкие наследственные заболевания, связанные с затруднением выведения прямого билирубина из печеночной клетки.

Причины понижения уровня прямого билирубина

• Прием алкоголя, барбитуратов, кофеина, преднизолона, пенициллина.

Что может влиять на результат?

• Прием жирной пищи, а также голодание могут повышать показатели данного анализа.
• Многие лекарственные препараты, включая нестероидные противовоспалительные средства, антибиотики, противогрибковые средства, оральные контрацептивы, антидепрессанты и барбитураты, приводят к повышению прямого билирубина.

 Скачать пример результата

Также рекомендуется

Кто назначает исследование?

Врач общей практики, терапевт, гастроэнтеролог, инфекционист, гематолог, эндокринолог, хирург.

Билирубин прямой (Билирубин конъюгированный, связанный; Bilirubin direct)

Метод определения Колориметрический метод Ендрашика с диазореагентом.

Исследуемый материал Сыворотка крови

Доступен выезд на дом

Фракция общего билирубина крови, образующаяся в результате процессов конъюгирования свободного билирубина в печени.

Это соединение свободного билирубина с глюкуроновой кислотой — глюкуронид билирубина. Хорошо растворимо в воде; проникает в ткани, малотоксичен; даёт прямую реакцию с диазореактивом, откуда и происходит название «прямой» билирубин (в отличие от неконъюгированного свободного «непрямого» билирубина, который требует добавления акселератора реакции).

Прямой билирубин синтезируется в печени и затем большая его часть поступает с желчью в тонкую кишку. Здесь от него отщепляется глюкуроновая кислота, и билирубин восстанавливается в уробилин через образование мезобилирубина и мезобилиногена (частично этот процесс протекает во внепечёночных желчных путях и желчном пузыре). Бактерии в кишечнике переводят мезобилирубин в стеркобилиноген, который частично всасывается в кровь и выделяется почками, основная его часть окисляется в стеркобилин и выделяется с калом. Небольшое количество конъюгированного билирубина поступает из печёночных клеток в кровь. При гипербилирубинемии прямой билирубин накапливается в эластической ткани, глазном яблоке, мукозных мембранах и коже.

Рост прямого билирубина наблюдается при паренхиматозных желтухах в следствие нарушения способности гепатоцитов транспортировать конъюгированный билирубин против градиента в желчь. А также при обтурационных желтухах из-за нарушения оттока желчи. У пациентов с повышенным уровнем прямого (связанного) билирубина в сыворотке отмечается билирубинурия.

При одновременном назначении тестов № 13 Билирубин общий и № 14 Билирубин прямой − расчет и выдача результата непрямого билирубина производится автоматически, без дополнительной оплаты (если уровень билирубина общего и/или прямого ниже предела чувствительности – расчет содержания непрямого билирубина невозможен).

Метод исследования: расчетный (концентрация непрямого билирубина рассчитывается как разница между концентрацией общего и прямого билирубина).

 

Литература: Энциклопедия клинических лабораторных тестов / Под ред. Н.У. Тица. − М.: «ЮНИМЕД – пресс», 2003, (с. 960)

Билирубин связанный повышен что это значит

Билирубин прямой повышен — что это значит? Билирубин прямой: норма

Не каждый человек досконально знает анатомию своего тела и вещества, элементы, которые в него входят. По этой причине после получения результатов анализов мы иногда ощущаем повышенную тревожность. Ведь мы не можем объяснить или понять некоторые значения, а значит, не в нашей компетентности правильно оценить свое состояние. Одним из таких малоизвестных значений является повышенный билирубин в крови. Причины и способы лечения, а также симптомы такого состояния мы рассмотрим ниже.

Билирубин — вещество в организме человека

Это органическое вещество, образующееся при естественном распаде гемоглобина вследствие разрушения красных элементов крови — эритроцитов. Данный процесс происходит постоянно по мере завершения срока службы эритроцитов. Билирубин можно увидеть в плазме крови или желчи. Отклонения от нормы наличия билирубина в данных жидкостях чаще всего свидетельствует о наличии патологических состояний крови (повышенное разрушение эритроцитов), печени или желчевыводящих путей.

Отличие прямого билирубина от остальных видов

В медицинской науке различают два вида билирубина — прямой и непрямой. Второй из них, называемый еще несвязанным, образуется в клетках печени (около 80%), а остальная часть — в селезёнке и клетках костного мозга.

Прямой билирубин, называемый связанным, образуется в печени путём присоединения к непрямому билирубину глюкуроновой кислоты. Это требуется для того, чтобы токсичное и нерастворимое вещество перевести в растворимую форму и успешно вывести из организма с желчью.

Однако нетоксичный и легко растворимый прямой билирубин тоже может оказывать вредное воздействие на организм. При повышенной концентрации этого вещества в желчи он склонен к выпадению в осадок и кристаллизации, это в итоге может привести к образованию твёрдых отложений в структурных элементах желчного пузыря и его протоков.

В результатах лабораторных обследований часто упоминается общий билирубин, но это название клиническое, в организме такого вещества нет. Под этим понятием подразумевается суммарное количество прямого и непрямого билирубина.

Для чего назначается анализ крови на прямой билирубин?

Это исследование очень важно, поскольку позволяет ответить на вопрос о том, связано повышение билирубина с нарушениями работы печени или нет. Повышение общего билирубина за счёт высоких показателей только непрямого возможно при увеличении распада гемоглобина. А увеличение только легкорастворимого вещества чаще всего встречается при затруднённости оттока уже образовавшейся желчи, например, при механической закупорке желчевыводящих протоков.

Причины повышения билирубина в крови разные. Распространенной является серьёзная диффузная патология печени — гепатит. Заболевание характеризуется тем, что клетки этого органа не в состоянии выводить в нужном количестве пигмент в желчный пузырь и его протоки. Своевременное проведение анализа крови на прямой билирубин позволит выявить это заболевание и предотвратить его дальнейшее прогрессирование.

Какова норма билирубина крови?

Для того чтобы чётко определять патологическое состояние, специалисты установили понятие нормы билирубина в крови. Она может индивидуально колебаться в широких пределах, но превышение данных величин может говорить о серьёзных нарушениях здоровья.

	Нормы для взрослых	Дети до 1 месяца
Общий билирубин	Диапазон от 8,5 до 20,5 мкмоль/л	Первые сутки после родов: 51-60 мкмоль/л 2-7 сутки после родов: до 256 мкмоль/л
Непрямой билирубин	до 15,4 мкмоль/л (составляет 75% от общего количества вещества)	не меньше 90% от общего билирубина
Прямой билирубин	до 5,1 мкмоль/л (25% от общего)	не больше 10% от общего

В приведенной таблице мы видим, что у разных возрастных категорий отличается норма билирубина в крови. Повышенный билирубин, симптомы, лечение которого определяет только специалист, м

Конъюгированный билирубин и неконъюгированный билирубин 2020

Билирубин является продуктом деградации гемоглобина (пигмент красной крови, который переносит кислород из легких в ткани) и некоторые другие компоненты крови (гемсодержащие белки). Это желто-красный пигмент и включен в желчь желчного пузыря. Красные кровяные клетки (эритроциты) живут в среднем около 120 дней в кровообращении, затем разрушаются и гемоглобин деградирует до билирубина.

Увеличение общего билирубина на 30-35 ммоль / л приводит к осаждению билирубина в тканях и желтой пигментации кожи, склеры и слизистых оболочек. Это состояние называется желтухой (желтухой). При увеличении билирубина в сыворотке крови между 22-35 ммоль / л некоторые люди могут заметить слегка желтоватую пигментацию склеры, называемую субциклом. Желтуха является ведущим, хотя иногда и поздним симптомом при большинстве заболеваний печени, желчных пузырей, гемолитической анемии и многих врожденных и приобретенных нарушениях метаболизма билирубина.

Что такое конъюгированный билирубин?

Приблизительно 250-300 мг билирубина производится ежедневно в организме человека. Около 20% билирубина образуется в результате распада цитохромов, каталаз, пероксидаз и миоглобина. Большинство этих процессов пробоя происходит в печени.

95% неконъюгированного билирубина транспортируется в печень, что связано с альбумином сыворотки крови. В печени комплекс альбумин-билирубин переходит в синусоидальное пространство, высвобождает альбумин, а молекула билирубина переносится в гепатоцит. Именно здесь происходит процесс конъюгации — связывание неконъюгированного билирубина с глюкуроновой кислотой. В основном образуется билирубинглукуронид. Этот конъюгированный билирубин является прямым и водорастворимым. Он входит в двенадцатиперстную кишку.

В кишках существуют процессы деконъюгирования билирубина и восстановления от кишечной бактериальной флоры до образования уробилиногена. Примерно 20% его реабсорбируется и снова попадает в гепатоцит через энтерогепатический путь. Незначительная часть уробилиногена попадает в кровоток и выводится с мочой. В толстой кишке большая часть уробилиногена превращается в стеркобиноген (фекальный urobilinogen), который окисляется в стеркобилине и выводится из организма в фекалиях.

Конъюгированный билирубин является водорастворимым, поэтому он может проходить через фильтр почки. Он также проникает в мочу в болезненных процессах, которые связаны с увеличением конъюгированного билирубина в сыворотке. В таких случаях происходит потемнение мочи (от темно-желтого до коричневого).

Что такое неконъюгированный билирубин?

Примерно 80% билирубина происход

Билирубин и его фракции: общий, прямой (связанный), непрямой (свободный): как и где сдать

Общая информация

Билирубин представляет собой желтый пигмент, являющийся компонентом желчи и вырабатывающимся в селезенке. Примерно около 85% билирубина формируется из гемоглобина, высвобождаемого при распаде эритроцитов, а оставшиеся 15% возникают в результате расщепления гемсодержащих белков – миоглобина, цитохрома, каталазы.

Выделяют целый ряд заболеваний, которые могут оказывать влияние на один либо несколько этапов обмена пигментов: выработку, потребление, хранение, метаболизм и вывод билирубина. В зависимости от типа патологии прямой или непрямой билирубин либо они оба вызывают гипербилирубинемию, характеризующуюся повышением билирубина в крови. Выделяют несколько видов гипербилирубинемии:

надпеченочная, патология внепеченочного генеза, при которой происходит повышение содержания непрямого билирубина, в эту группу входят корпускулярная гемолитическая анемия, экстракорпускуклярная гемолитическая анемия, желтуха новорожденных и гемолитические заболевания новорожденных;

печеночная форма, возникает на фоне поражений печени с преимущественным повышением прямого билирубина, в эту группу входят острый и хронический вирусный гепатит, цирроз печени и гепатоцеллюлярная карцинома;

постпеченочная гипербилирубинемия, представляет собой заболевание постпеченочного генеза с преимущественным повышением содержания прямого билирубина, включает внепеченочный холестаз и отторжение печени после трансплантации;

хронические врожденные гипербирирубинемии, обусловлены повышением содержания непрямого билирубина при синдроме Криглера–Найяра и синдроме Гилберта, а также повышении содержания прямого билирубина при синдроме Дубин–Джонсона и синдроме Ротора.

Для дифференциальной диагностики типа заболевания назначают определение общего и прямого билирубина, а также определения активности печеночных ферментов, в первую очередь АЛТ, ЩФ, ГГТ.

Показания

Проведение данного исследования необходимо для дифференциальной диагностики состояний, обусловленных появлением желтушности кожных покровов и склер.

Его применяют для оценки степени гипербилирубинемии, дифференциальной диагностики желтухи новорожденных и выявления риска развития билирубиновой энцефалопатии, диагностики гемолитической анемии, определения функционального состояния печени, диагностики нарушения оттока желчи.

Очень часто данное исследование применяют для мониторинга состояния пациента, принимающего медикаментозные средства, обладающие гепатотоксическими или гемолитическими свойствами.

Иногда этот тест используют для динамического наблюдения за состоянием больных, страдающих гемолитической анемией, патологией печени или желчевыводящих путей.

Полученные результаты

Показатели определения уровня билирубина в крови измеряются в мкмоль/л.

Референсные значения

Билирубин общий новорожденные: 1 день – <68 мкмоль/л, 2 день – <154 мкмоль/л, 3 – 5 дней – <230 мкмоль/л;

дети и взрослые: 3,4 – 20,5 мкмоль/л;

Билирубин прямой: до 5,0 мкмоль/л.

Билирубин непрямой (свободный): 3,4 – 18,5 мкмоль/л.

Предполагаемые болезни

Увеличение в крови общего билирубина может указывать на:

заболевания внепеченочного происхождения: корпускулярные гемолитические анемии, экстракорпускуклярные гемолитические анемии, желтуху новорожденных и гемолитические заболевания новорожденных;

заболевания печени: острый и хронический вирусный гепатит, цирроз печени, гепатоцеллюлярная карцинома;

заболевания постпеченочного происхождения: внепеченочный холестаз, отторжение печени после трансплантации;

врожденные гипербирирубинемии: синдром Жильбера, синдром Криглера-Найяра, синдроме Гилберта, синдром Дубин-Джонсона, синдроме Ротора.

Повышение в крови уровня прямого билирубина позволяет предположить у больного острый и хронический гепатит, цирроз печени, гепатоцеллюлярную карциному, застой желчи.

Повышение в крови непрямого билирубина может возникать при корпускулярной гемолитической анемии, экстракорпускуклярной гемолитической анемии, желтухи новорожденных.

Врач-консультант

Определение уровня билирубина может быть назначено терапевтом, гастроэнтерологом, гепатологом, гематологом, педиатром, хирургом, врачом общей практики.

Билирубин: современные теоретические представления

Новый проект на сайте:

ВОЗ стандарты развития ребенка: серия анимированных онлайн-калькуляторов

Следите за развитием Вашего ребенка. Сравните его рост, вес, индекс массы тела с эталонными показателями, разработанными экспертами ВОЗ…

Химические формы билирубина и их названия О различии прямого билирубина и связанного Источники образования билирубина Свойства свободного билирубина Билирубин как антиоксидант Преобразование свободного билирубина в связанный Свойства связанного билирубина О решающей роли печени в метаболизме билирубина Трансформация билирубина в кишечнике и её продукты Реакция Ван ден Берга и другие методы определения билирубина Дельта-билирубин Люмирубин и другие фотопродукты билирубина Химическая формула билирубина IXα

Билирубин (лат. bilis желчь + ruber красный) — один из желчных пигментов жёлто-красного цвета.

Химический состав молекулы билирубина — C₃₃H₃₆O₆N₄. Молекулярная масса — 584,68. В чистом виде билирубин представляет собой кристаллическое вещество, состоящее из кристаллов ромбоидально-призматической формы жёлто-оранжевого или красно-коричневого цвета, трудно растворимое в воде.

В основе молекулы билирубина, как и всех его производных — четыре пиррольных кольца, унаследованные от гемоглобина. Две гидроксильные группы обусловливают кислотные химические свойства билирубина и его способность образовывать соли. Расположение гидроксильных групп имеет варианты, основной из которых — их присоединение ко 2 и 3 пиррольным кольцам (билирубин IXα).

Химические формы билирубина и их названия

Традиционно выделяют две основные химические формы билирубина:

1. Свободный, или неконъюгированный билирубин, химическая формула которого приведена выше. Свободный билирубин может существовать в виде многочисленных структурных разновидностей, среди них т. н. фотопродукты.
2. Связанный, или конъюгированный билирубин, представляющий собой соединение свободного билирубина с глюкуроновой кислотой:

свободный билирубин + глюкуроновая кислота = связанный билирубин

При этом билирубин может быть связан с одной молекулой глюкуроновой кислоты (моноглюкуронид билирубина) или с двумя (биглюкуронид билирубина).

Билирубин также разделяют на непрямой и прямой. С давних пор сложилась практика, что непрямой билирубин отождествляют со свободным, а прямой — со связанным. Но это не совсем верно.

О различии прямого билирубина и связанного

Дело в том, что термины «непрямой» и «прямой» билирубин являются не химическими, а технологическими и отражают результат широко используемой для лабораторной идентификации билирубина реакции Ван ден Берга. Поскольку считалось, что непрямой билирубин представлен свободным, а прямой — исключительно связанным, то эти термины использовались как взаимозаменяемые.

Эта простая схема утратила корректность после того, как обнаружили ещё одну химическую форму билирубина: билипротеин, или дельта-билирубин.

Дельта-билирубин принимает участие в реакции Ван ден Берга аналогично связанному билирубину и учитывается в результате совместно с ним в качестве прямого. Поэтому формула «прямой билирубин = связанный билирубин» верна только в отношении здоровых людей, у которых дельта-билирубин практически отсутствует. При некоторых же болезненных состояниях прямой билирубин может на 60-90% состоять из дельта-билирубина:

прямой билирубин = связанный билирубин + дельта-билирубин

О свойствах и диагностическом значении дельта-билирубина читайте ниже.

Источники образования билирубина

Практически единственным источником происхождения билирубина в организме является гем.

Гем представляет собой структуру, включающую, подобно билирубину, четыре пиррольных кольца, а кроме того, атом железа. Гем входит в состав молекул гемоглобина (кислород-переносящего белка красных кровяных телец), сократительного мышечного белка миоглобина и клеточных ферментов цитохромов.

Основной, эритроцитарный поток билирубина (85% от всего количества) формируется в процессе утилизации гемоглобина отживших свой век (около 120 дней) эритроцитов крови. Такие эритроциты извлекаются из кровяного потока и разрушаются главным образом в селезенке, а также в печени и в костном мозге. Повышение билирубина эритроцитарного происхождения бывает при гемолизе (так называют массовый распад эритроцитов).

смотрите также: подробнее о повышении билирубина вследствие гемолиза

Остальные источники дают начало т. н. шунтовому билирубину, который составляет до 15% от всего его количества. Среди источников шунтового билирубина выделяют:

• Дефектные эритроциты и их незрелые предшественники. Такие клетки в результате постоянной отбраковки погибают вскоре после своего рождения, не успев покинуть «инкубатор» клеток крови — костный мозг. Число таких клеток, и соответственно, количество шунтового билирубина резко возрастает при некоторых наследственных, аутоиммунных, опухолевых заболеваниях системы крови. В нормальных же условиях костный мозг дает не более 7% билирубина.
• Небольшое количество билирубина образуется в процессе постоянного обновления и деструкции мышечного белка миоглобина. Тем не менее, травмы, сопровождающиеся обширным разрушением мышечной ткани могут привести к кратковременному повышению уровня билирубина в крови.
• Незначительная часть билирубина также поступает со всех тканей организма в результате распада цитохромов и некоторых белков, не содержащих гем, в частности, пероксидаз.

Как показали денситометрические исследования с применением меченого радиоактивным изотопом глицина, гем, дающий начало шунтовому билирубину, существует не более 10 дней. В то же время длительность существования гема нормальных эритроцитов совпадает с продолжительностью жизни самих эритроцитов — 120 дней. Зная долю шунтового билирубина в его общей концентрации, можно судить о характере болезненного процесса, однако пока такой анализ доступен только в научных исследованиях.

Трансформацией гема в билирубин, помимо многих других задач, заняты тканевые макрофаги, являющиеся частью иммунной системы организма. Тканевые макрофаги имеются во всех органах, располагаясь обычно в их соединительной ткани, но преимущественно они сосредоточены в селезенке, в лимфатических узлах, в печени и в костном мозге. Все тканевые макрофаги ведут свою родословную от моноцитов, выращенных в кроветворной матрице костного мозга, но в различных органах они специализированы для выполнения особых задач, а потому имеют и особые названия — например, купферовы клетки печени, гистиоциты селезенки и др. Ранее систему тканевых макрофагов называли ретикулоэндотелиальной системой, но сейчас этот термин признан устаревшим.

• 80% билирубина производят купферовы клетки печени
• оставшуюся часть — макрофаги костного мозга и селезенки
• совсем небольшое количество — гистиоциты соединительной ткани всех органов

Каждые сутки в организме человека подвергаются деструкции 2*10⁸ состарившихся эритроцитов. При этом высвобождается 6-8 г гемоглобина, из которого, в свою очередь, берет начало 250-350 мкг билирубина.

Высвободившийся гем поглощается макрофагами, после чего преобразуется с участием внутриклеточного фермента гемоксигеназы в промежуточное вещество биливердин. Одновременно от гема отщепляется атом железа и окись углерода. Биливердин, имея зеленый цвет, принадлежит к числу пигментных веществ. Кроме того, в отличие от билирубина, он хорошо растворим в воде.

На втором этапе расщепления гема при помощи фермента биливердинтрансферазы происходит трансформация биливердина в билирубин — пигментное вещество желто-оранжевого цвета, нерастворимое в воде. Как известно, в составе каждой молекулы гемоглобина входят четыре единицы гема. Соответственно, при расщеплении одной молекулы гемоглобина образуются четыре молекулы билирубина и четыре атома железа.

Как уже говорилось, в качестве побочного продукта при разрушении углеродных связей гема выделяется окись углерода (СО), причем это единственная реакция в организме, которая дает на выходе это вещество. Это обстоятельство используется в перспективном методе исследования: измеряя концентрацию окиси углерода в выдыхаемом воздухе, можно оценить скорость расщепления гема в организме.

Последовательным превращением гема в зеленый биливердин, а затем в желто-красный билирубин объясняется изменение цвета синяков после ушибов от темно-синего в сине-зеленый, а затем в желтый.

Первоначально в организме образуется только свободный билирубин. Связанный же билирубин появляется позже в результате трансформации свободного билирубина.

Свойства свободного билирубина

Итак, в нашем организме существует постоянно действующий конвейер производства свободного билирубина как часть физиологического механизма замены старых эритроцитов крови. Это порождает несколько трудно решаемых проблем:

• Свободный билирубин — токсичное вещество, а потому необходим надежный механизм его выведения из организма и поддержания его концентрации на безопасно низком уровне. Токсичность билирубина проявляется в первую очередь в отношении мозговой ткани. Даже умеренно повышенный уровень свободного билирубина проявляется невыраженными симптомами со стороны нервной системы: ослабление внимания, утомляемость и др. Впрочем, у взрослых концентрация свободного билирубина никогда не достигает настолько опасного уровня, чтобы повлечь повреждение нервной системы. А вот у новорожденных такое случается. В частности, иммунологический конфликт может привести к массивному гемолизу и развитию т. н. «ядерной» желтухи. При этом свободный билирубин, уровень которого в сыворотке крови может повыситься в десятки раз и достичь 300 мкмоль/л и выше, накапливается в мозговой ткани, вызывая необратимые изменения в подкорковых ядрах головного мозга.
• Свободный билирубин практически нерастворим в воде. Поскольку все биологические жидкости организма являются водными растворами, свободный билирубин невозможно вывести из организма в том виде, в каком он есть, не изменив его химической структуры.
• Вместе с тем свободный билирубин хорошо растворим в жирах. Благодаря этому свойству он легко преодолевает фосфолипидные мембраны т. н. гемато-энцефалического барьера, призванного ограждать мозговую ткань от проникновения в нее многочисленных токсических веществ, циркулирующих в кровяном русле.

В кровеносном русле свободный билирубин транспортируют белки-альбумины, удерживая его на своей поверхности. 1г альбумина переносит 8,5мг билирубина. Комплекс альбумин-билирубин непрочный и распадается при первой возможности.

Реакция Ван ден Берга идентифицирует свободный билирубин в качестве непрямого.

Билирубин как антиоксидант

В свете новейших исследований несколько изменилось традиционное представление о билирубине как об однозначно «шлаковом» продукте. Свободный билирубин обладает выраженными антиоксидантными свойствами, и организм активно их использует.

Антиоксидантная активность билирубина значительно превышает таковую у α-токоферола (витамина Е), который считают классическим антиоксидантом. Так, билирубин инактивирует H₂O₂ в концентрации, которая в 10 раз больше его собственной. В частности, он препятствует перекисному окислению липидов клеточных мембран, а также окислению мембранных белков. Наиболее значимы антиоксидантные свойства билирубина в отношении нервной ткани и сердечной мышцы, поскольку эти ткани не располагают достаточно мощной собственной защитой от свободных радикалов.

Обнаружилось, что люди с хронически высоким уровнем свободного билирубина значительно реже болеют атеросклерозом сосудов и связанными с ним заболеваниями сердца. Доказана обратнопропорциональная зависимость между уровнем свободного билирубина в крови и сердечной патологией.

Одно из исследований, охватившее 10000 пациентов, доказало более низкую смертность от опухолевых заболеваний среди людей с высоким уровнем свободного билирубина.

В свете этих данных выглядит целесообразной трансформация хорошо растворимого в воде биливердина в «неудобный» нерастворимый билирубин.

Преобразование свободного билирубина в связанный

Поскольку, как уже сказано выше, свободный билирубин нерастворим в воде, его выведение из организма невозможно без предварительной трансформации в другие, водорастворимые вещества.

Конкретным местом такой трансформации является основная структурная единица печени — печёночная клетка, или гепатоцит. Гепатоциты собраны в печёночные дольки. Печёночная долька устроена таким образом, что каждая печеночная клетка с одной стороны имеет контакт с венозным кровеносным капилляром (т. н. синусоидом), а с другой к ней подведен жёлчный капилляр.

Свободный билирубин, транспортируемый на поверхности альбумина, из венозной крови синусоида перемещается сначала в пространство Диссе, разделяющее капилляр и печеночную клетку, а затем через клеточную мембрану внутрь гепатоцита, одновременно освобождаясь от связи с альбумином. Такое перемещение происходит без затраты энергии благодаря перепаду концентрации.

Внутри клетки билирубин соединяется обратимой связью с белками-лигандинами. Лигандины препятствуют «бегству» билирубина обратно в венозный капилляр, а также препровождают его в сетчатую структуру — эндоплазматический ретикулум.

В эндоплазматическом ретикулуме имеются т. н. микросомы — пузырьки, наполненные ферментами. На поверхности микросом при каталитическом участии фермента глюкуронилтрансферазы происходит реакция соединения свободного билирубина с глюкуроновой кислотой, в результате чего появляется новое вещество — связанный, или конъюгированный билирубин.

Данная реакция может проходить в один или два цикла, давая на выходе соответственно моноглюкуронид или биглюкуронид билирубина. Соотношение моноглюкуронида и биглюкуронида составляет 4:1.

Глюуронизация билирубина является одним из самых «узких мест» в его метаболизме, поскольку она лимитирована количеством фермента глюкуронилтрансферазы. Это количество резко снижено (менее 1-3% от нормы) при некоторых наследственных заболеваниях, в частности при синдроме Жильбера.

Затрудненное выделение связанного билирубина в желчь ведет к его накоплению в крови. В таких случаях почки вынуждены взять на себя функцию его выведения из организма, хотя в нормальных условиях они этого не делают. Появление в моче билирубина служит признаком серьезного заболевания.

Свойства связанного билирубина

Связанный билирубин своими свойствами выгодно отличается от свободного:

• он нетоксичен
• хорошо растворим в водных средах
• легко выводится из организма, преимущественно с желчью, а при необходимости и с мочой.

Связанный билирубин принимает участие в прямой реакции Ван ден Берга, поэтому его обычно называют прямым билирубином.

Следует отметить и нехорошее свойство связанного билирубина: при его избыточной концентрации в жёлчи он склонен к кристаллизации и к образованию билирубиновых камней в жёлчном пузыре. Поскольку высокая концентрация связанного билирубина является следствием повышенного образования в организме свободного билирубина, то причинами таких состояний обычно бывают гемолитические анемии и другие забалевания системы крови.

О решающей роли печени в метаболизме билирубина

Таким образом, единственным органом в человеческом организме, способным осуществить преобразование свободного билирубина в связанный, является печень.

Решающая роль печени в метаболизме билирубина ещё более очевидна, если принять во внимание, что 80% свободного билирубина также производится в печени купферовыми клетками. Уровень билирубина является одним из самых надёжных индикаторов функционального состояния печени, поскольку почти весь процесс обмена билирубина находится в теснейшей зависимости от этой функции.

Забота об утилизация билирубина не случайно возложена на печень, которую по праву называют главной химической лабораторией организма. Печень преобразует в нетоксические химические формы огромное количество веществ, как естественно образующихся в организме, так и попадающих в него извне, в том числе и лекарственных веществ.

Некоторые конечные продукты метаболизма преимущественно выводятся из организма через почки с мочой, другие — через печень с жёлчью. Какой из двух путей предпочтителен для каждого конкретного вещества — это обусловлено особенностями его химического строения и физиологии печени и почек. Общий принцип таков: почки хорошо выводят вещества с молекулярной массой менее 300 у. е., остальные выводятся главным образом с жёлчью, в их числе и билирубин.

Следует сказать, что для переработки билирубина печёночная клетка использует универсальные ферментные системы, которые наряду с билирубином принимают участие в метаболизме многих других веществ. Наряду с экономией ресурсов организма такая ситуация иногда приводит и к отрицательным последствиям. Дело в том, что ряд веществ, в частности многие лекарственные препараты конкурируют с билирубином в ферментативных реакциях и при передозировке способны полностью вытестить последний из метаболического процесса. Это приводит к накоплению непрямого билирубина в организме и к развитию т. н. «неконъюгированной» желтухи. К числу таких препаратов принадлежит парацетамол и некоторые другие нестероидные аналгетики, некоторые антибиотики.

Связанный билирубин выделяется из гепатоцита в желчный капилляр и выводится с желчью в кишечник. Выделение связанного билирубина в желчный капилляр требует затраты энергии, поэтому повреждение печеночных клеток при гепатитах, циррозах и др. приводит к расстройству этого процесса.

Трансформация билирубина в кишечнике и её продукты

Таким образом, связанный билирубин выделяется с потоком желчи в кишечник. Именно билирубин придает желчи грязно-зеленый оттенок.

Поскольку обитающие в кишечнике микроорганизмы активно работают над его содержимым, билирубин также повергается дальнейшей трансформации. В процессе переработки билирубина в кишечнике образуются многочисленные промежуточные вещества. Процесс переработки билирубина в кишечнике является многоэтапным и происходит с образованием многочисленных промежуточных веществ.

Основные этапы кишечной трансформации:

• Под воздействием бактериального фермента β-глюкуронидазы конъюгированный билирубин подвергается гидрозизу (расщеплению) с образованием свободного билирубина
• Свободный билирубин в результате серии реакций восстановления трансформируется в целый ряд веществ под общим названием «уробилиногены», или «уробилиноиды». В основе уробилиногенов, как и билирубина, находится структура из четырех пиррольных колец. Уробилиногены бесцветные.

В числе уробилиногенов важнейшими являются такие вещества:

• мезобилиноген — родоначальник группы уробилиногенов
• стеркобилиноген
• собственно уробилиноген

Большая часть уробилиногенов в итоге трансформируется в конечные пигментные продукты — стеркобилин и уробилин, которые имеют оранжево-коричневый цвет. Именно эти вещества придают фекалиям характерный цвет. Обесцвечивание фекалий свидетельствует об отсутствии в них билирубина, что бывает при гепатитах или при перекрытии желчевыводящих путей. 10-20% уробилиногенов всасываются из кишечника и через систему воротной вены возвращаются в печень. Печень же делает с ними то, что умеет: переводит в связанный билирубин и отправляет обратно в кишечник. В норме не более 2-5% уробилиногенов выводятся с мочой. Такое небольшое количество не выявляется при обычном лабораторном исследовании мочи.

При гепатитах печень не справляется с утилизацией уробилиногенов, вследствие чего они обнаруживаются в моче. Уробилиногены в моче — важный диагностический признак заболеваний печени.

Реакция Ван ден Берга и другие методы определения билирубина

Настало время объяснить происхождение несколько странных названий: «прямой» и «непрямой» билирубин. А названы так две формы билирубина с легкой руки господина Ван ден Берга (Van Den Berg), разработавшего еще в 1916 году реакцию идентификации билирубина в сыворотке крови при помощи реактива Эрлиха. По прошествии 100 лет реакция, названная в его честь реакцией Ван ден Берга, остается в лабораторной практике основным методом исследования содержания билирубина.

Не углубляясь в детали методики, которая за сотню лет подверглась многочисленным модификациям, отметим её принципиальную особенность — двухэтапность выполнения:

Реакция Ван ден Берга, наряду с несомненными достоинствами, в числе которых простота выполнения и наглядность результата, имеет и существенный недостаток — она даёт завышенное содержание прямого билирубина. Так, в сыворотке здоровых людей этот метод обнаруживает до 5,4 мкмоль/л прямого билирубина, который составляет до 25% от общего. В действительности, как показывают более точные методы, у этих людей общий билирубин почти на 100% представлен непрямым, а прямой практически отсутствует. Впрочем, в клинической практике важнее знать не содержание билирубина само по себе, а его динамику, для чего необходимо обеспечить сопоставимость результатов, полученных в разное время и в разных лабораториях.

Фракции билирубина, определенные методом высокоэффективной жидкостной хроматографии:

• α — свободный билирубин
• β — моноглюкуронид билирубина
• λ — биглюкуронид билирубина
• δ — дельта-билирубин, или билипротеин

Разработаны и другие методы обнаружения билирубина, подробное описание которых выходит за рамки этой статьи:

• спектрофотометрия
• газоанализатор
• высокоэффективная жидкостная хроматография
• неинвазивный метод — рефлективная денситометрия

Среди названных методов наиболее перспективна высокоэффективная жидкостная хроматография. Данная методика позволяет определить содержание четырёх фракций билирубина:

• α — свободный билирубин
• β — моноглюкуронид билирубина
• λ — биглюкуронид билирубина
• δ — дельта-билирубин, или билипротеин

Дельта-билирубин

Дельта-билирубин представляет собой соединение конъюгированного билирубина (биглюкуронида или моноглюкуронида билирубина) с альбумином. В научной литературе часто используют и другое название этого вещества: «билипротеин». Это вещество желтого цвета.

Реакция Ван ден Берга не позволяет отдельно определить дельта-билирубин и идентифицирует его совместно с глюкуронидами билирубина в качестве прямого, поскольку все эти вещества вступают в прямую реакцию с реактивом Эрлиха аналогичным образом. Для селективного определения его содержания в сыворотке крови используют высокоэффективную жидкостную хроматографию.

В биохимическом и физиологическом аспектах дельта-билирубин обладает рядом особенностей, которые в целом позволяют рассматривать его наряду со свободным и связанным билирубином как самостоятельную, третью форму билирубина:

• В отличие от комплекса альбумина со свободным билирубином, дельта-билирубин является достаточно устойчивым веществом, поскольку его компоненты необратимо связаны прочной ковалентной химической связью.
• Синтез молекулы дельта-билирубина не требует участия внутриклеточных элементов, поэтому возможен in vivo и in vitro, т. е. как в организме, так и в пробирке.
• Дельта-билирубин нетоксичен для тканей организма.
• Из-за чрезмерной массивности своей молекулы дельта-билирубин в неизменённом виде совершенно не выводится из организма ни с желчью, ни через почки.
• Установлено, что период полураспада дельта-билирубина в организме такой же, как и у обычного альбумина, и составляет 14-21 день. Только после разрушения альбумина появляется возможность вывести из организма ранее соединённый с ним глюкуронид билирубина, преимущественно с жёлчью.

В нормальных условиях дельта-билирубин не обнаруживается в значимых количествах. Его содержание резко повышается при холестазе, т. е. нарушении выработки и выделения компонентов желчи на фоне сохранённой функции синтеза конъюгированного билирубина. Холестаз может быть как внутрипеченочным при гепатитах и циррозах печени, так и внепеченочным, обусловленным затруднением для оттока жёлчи во внепеченочных жёлчных путях, что обычно бывает при их закупорке жёлчным камнем.

Содержание дельта-билирубина при холестазе может достигать 60-70 и даже 90% от прямого. Благодаря своей «живучести» в организме дельта-билирубин (а вместе с тем и прямой билирубин в целом) остаётся высоким ещё в течение 1-1,5 недель после нормализации оттока жёлчи. Этим объясняется непонятный ранее феномен, когда прямой билирубин длительное время остаётся высоким, вопреки явному клиническому улучшению и нормализации других лабораторных показателей, в частности трансаминаз.

В то же время не происходит повышения содержания дельта-билирубина при неконъюгированных гипербилирубинемиях (накопление в крови неконъюгированного билирубина, что бывает при гемолитических анемиях, синдроме Жильбера и некоторых других состояниях).

Люмирубин и другие фотопродукты билирубина

В своей обычной и наиболее устойчивой конфигурации молекула билирубина свернута таким образом, что одни активные группы блокированы другими, что и определяет ее нерастворимость. Под воздействием синего света билирубин способен превращаться в много­численные фотопродукты, большинство их которых благодаря разблокированным гидроксильным группам хорошо растворимы в воде

В свое время химики заинтересовались парадоксальной растворимостью свободного билирубина. Теоретически молекула билирубина благодаря наличию двух гидроксильных групп COOH^— должна обладать выраженной полярностью. Как известно, вещества с поляризованной молекулой растворимы в воде и нерастворимы в жирах. В действительности свободный билирубин ведет себя противоположным образом.

Загадку удалось разгадать при помощи рентренокристаллографии. Выяснилось, что молекула свободного билирубина имеет такую пространственную конфигурацию, в которой поляризующие гидроксильные группы блокированы внутренними межводородными связями (т. н. Z-Z связи). Такая конфигурация молекулы билирубина наиболее устойчива и является основной, поскольку располагает минимумом пространства и энергии. Также было обнаружено, что наряду с основной конфигурацией существуют и многочисленные другие варианты.

Наибольшего интереса среди них заслуживают фотопродукты билирубина, которые образуются под воздействием синего света в присутствии атомарного кислорода. Молекулы билирубина, поглощая энергию фотонов света, меняют внутренние межатомные Z-Z связи на более высокоэнергетические Z-E и E-E связи. При этом вместе с изменением пространственной конфигурации молекул радикально изменяются и их свойства — они становятся водорастворимыми.

Фотопродукты благодаря хорошей водорастворимости быстро выводятся из организма печенью. Самой высокой скоростью выведения обладает один из фотопродуктов с E-E связями, названный люмирубином. Фотопродукты отличаются малой продолжительностью жизни, поскольку такие молекулы при первой возможности избавляются от излишней энергии и возвращаются к исходной, основной конфигурации.

Способность свободного билирубина образовывать водорастворимые фотопродукты используют для лечения желтухи новорожденных методом фототерапии.

Читайте продолжение: Всегда ли повышенный билирубин свидетельствует о проблемах с печенью?