Спасибо за ваше письмо.

Я определил для вас следующие продукты;

ab108776
ab108778

ab108767
у нас нет набора IgM против краснухи

ab108724
ab108725

ab108737
ab108738

ab108739
ab10873 ab этот комплект.Пожалуйста, дайте мне знать, если вы не получите от нас известий в течение 24 часов после этого письма.

Надеюсь, эта информация будет полезной. Если вам потребуется дополнительная информация, пожалуйста, свяжитесь со мной.

Спасибо за ваш запрос.

Я рад подтвердить, что чашки с ab108724 покрыты антигенами штамма CMV AD-169.

Надеюсь, эта информация окажется полезной. Пожалуйста, не стесняйтесь обращаться к ним снова, если у вас возникнут какие-либо вопросы.

A1: CMV ELISA, ab108724, является качественным и поэтому не имеет известного предела обнаружения.Чувствительность анализа определяется как вероятность положительного результата анализа в присутствии определенного аналита. Чувствительность анализа для этого набора составляет 98%. A2: Граничный контроль используется для определения порога оптической плотности, при котором образцы считаются положительными или отрицательными. Подробную информацию об этом расчете см. Во вставке продукта. A3: Элементы управления в этом наборе поставляются в жидкой форме, готовой к использованию.

Спасибо за терпение. Лаборатория, разработавшая ИФА, прислала следующую информацию. Если он не полностью отвечает на ваши вопросы, свяжитесь со мной. CMV IgG ELISA — качественный тест. Поэтому у нас нет данных о пределе обнаружения или пике. Тепловая инактивация образцов не рекомендуется, так как это отрицательно влияет на результаты теста. Перекрестной реактивности с антителами против HSV1-2, кори, эпидемического паротита или VZV не наблюдалось. Специфичность диагностики определяется как вероятность отрицательного результата анализа в отсутствие определенного аналита.Для этого это 97,5%. Диагностическая чувствительность определяется как вероятность положительного результата анализа в присутствии определенного аналита. Чувствительность этого анализа 98%. Вмешательства в гемолитические, липемические или желтушные сыворотки не наблюдаются до концентраций гемоглобина 10 мг / мл, триглицеридов 5 мг / мл и билирубина 0,2 мг / мл.

цитомегаловирусов при беременности | GLOWM

ВВЕДЕНИЕ

Цитомегаловирус (ЦМВ), член группы вирусов герпеса, является наиболее частой причиной врожденной вирусной инфекции ^{1 , 2} и наиболее частой инфекционной причиной задержки развития и нейросенсорной тугоухости в США. ³ Во всем мире 1% всех живорожденных младенцев инфицированы ЦМВ. ЦМВ распространен повсеместно, высоко видоспецифичен и, как и другие члены его семейства, заражает почти всех людей в какой-то момент их жизни. ⁴ Возраст приобретения варьируется в зависимости от географических и социально-экономических факторов, что приводит к большим различиям в распространенности среди групп.

Естественная история инфекции ЦМВ сложна и характеризуется латентным периодом в течение всей жизни, перемежающимся эпизодами рецидива инфекции после первичной инфекции.После первичной инфекции выделение вируса из нескольких разных участков может сохраняться от недель до лет, прежде чем вирус станет латентным. Эпизоды рецидивирующей инфекции с возобновлением выделения часто представляют собой реактивацию латентного вируса, но также могут быть вызваны повторным заражением антигенно другим штаммом ЦМВ. Независимо от стадии инфекции, большинство эпизодов ЦМВ-инфекции протекает бессимптомно и не представляет значительной угрозы для здоровья иммунокомпентентных хозяев. Однако инфицирование матери во время беременности может вызвать серьезные и необратимые последствия для плода.Несмотря на потенциально разрушительный характер врожденной инфекции, эффективного лечения не существует.

МИКРОБИОЛОГИЯ

Цитомегаловирус — самый крупный представитель семейства вирусов герпеса, которое также включает простой герпес типов 1 и 2, вирус Эпштейна-Барра (ВЭБ) и ветряную оспу. Его геном состоит из 240 килобаз двухцепочечной ДНК, кодирующей более 100 белков. ⁵ Вирус состоит из ядра длиной 64 нм, окруженного икосаэдрическим капсидом размером 110 нм, состоящим из 162 капсомеров.Неплотно нанесенная липидная бислойная оболочка окружает плохо выраженную оболочку, которая, в свою очередь, окружает вирусный капсид. Зрелая вирусная частица с оболочкой имеет диаметр примерно 200 нм. ⁶ Существует множество антигенно разнообразных штаммов вируса, но перекрестная реактивность является обычным явлением. Геномные исследования с использованием переваривания эндонуклеазами рестрикции показали, что средняя гомология между штаммами составляет 80%; однако известны тысячи различных штаммов. ⁷ Скрытый ЦМВ был обнаружен в моноцитах, легких, селезенке, почках, секреторных железах, ⁸ и шейке матки. ⁹

Трехфазный цикл репликации ЦМВ, ограниченный клетками человека, характеризуется немедленной-ранней, ранней и поздней фазами. ¹⁰ Подобно другим вирусам герпеса, каскадный синтез мРНК и белков, коррелированный с тремя фазами цикла (названными α, β, γ, соответственно), тесно контролирует временную экспрессию вирусного генома. ^{7 , 11} Цикл репликации относительно длинный и требует приблизительно 96 часов для высвобождения потомства вируса из клеток, инфицированных in vitro. Репликация вирусной ДНК происходит в ядре инфицированной клетки, а оболочка приобретается путем прорастания через ядерную мембрану в цитоплазматическую вакуоль. ¹²

Цитопатология ЦМВ характеризуется увеличением и округлением клеток, базофильным внутриядерным включением и эозинофильным парануклеарным включением, которое часто придает инфицированным клеткам характерный вид «совиного глаза». ¹² В дополнение к продуктивной инфекции, которая приводит к высвобождению активных вирусных частиц, ЦМВ может вызвать латентную инфекцию, при которой вирусная ДНК сохраняется в организме хозяина без активной репликации.

Рост вируса в культуре ткани может быть трудным и требует много времени. Фибробласты человека — единственные клетки, в которых CMV надежно растет in vitro, несмотря на тропизм вируса к эпителиальным клеткам in vivo. ² Характерный цитопатический эффект развивается в течение нескольких часов или недель после инокуляции в зависимости от количества ЦМВ, присутствующего в образце. ¹³

ИММУНОЛОГИЯ

Контроль репликации CMV хозяином включает как неспецифические, так и специфические защитные механизмы.Индукция естественных клеток-киллеров и индукция интерферона сразу после инфекции ЦМВ, по-видимому, являются наиболее важными аспектами неспецифической защиты хозяина от вируса. Наиболее важные аспекты специфической иммунной защиты против ЦМВ являются клеточными, поскольку функционирующие Т-лимфоциты необходимы для контроля латентного вируса. ¹⁴ Гуморальные иммунные ответы на ЦМВ, по-видимому, не являются важной защитой от инфекции. Например, плод может быть инфицирован внутриутробной передачей ЦМВ у женщины, у которой до зачатия присутствовали антитела, а новорожденный может быть инфицирован ЦМВ в грудном молоке, несмотря на наличие пассивно приобретенных материнских антител.Следовательно, наличие антител не следует рассматривать как показатель иммунитета, а скорее как маркер предшествующей инфекции ЦМВ. Хотя специфические антитела не могут предотвратить инфекцию ЦМВ, они, похоже, уменьшают ее патогенность. ⁷

ПЕРЕДАЧА

Сохранение большого резервуара ЦМВ в человеческих популяциях в отсутствие каких-либо известных нечеловеческих переносчиков представляет собой чрезвычайно успешную форму паразитизма. Этот успех объясняется длительным постоянным выделением вируса после первичной инфекции, множеством мест выделения вируса, периодической реактивацией и выделением вируса, а также относительно вялотекущим течением инфекции, что позволяет иммунокомпетентному хозяину бесконечно жить с вирусом. Прямая или косвенная горизонтальная передача происходит в основном при контакте со слюной, мочой, цервикальными или вагинальными выделениями, спермой, грудным молоком или кровью. ^{15 , 16 , 17}

Для передачи вируса обычно требуется тесный или интимный контакт между людьми. Соответственно, передача ЦМВ половым путем, грудное вскармливание и уход за детьми в дневное время были причастны к распространению ЦМВ. Серопозитивность выше среди лиц, имеющих несколько половых партнеров и имеющих в анамнезе заболевания, передающиеся половым путем. ¹⁸ Грудное вскармливание — потенциальный источник передачи новорожденному, поскольку серопозитивные женщины могут секретировать вирус с грудным молоком. ¹⁹ Детские сады способствуют распространению ЦМВ, способствуя тесному контакту с детьми, многие из которых выделяют вирус. ^{20 , 21 , 22} В частности, дети раннего возраста являются ключевым источником инфекции. Адлер и соавторы ²³ обнаружили, что от 20% до 40% детей ясельного возраста, посещающих детские сады, выделяют цитомегаловирус.Горизонтальная передача ЦМВ от ребенка к ребенку происходит путем передачи вируса через слюну на руки и игрушки. ^{24 , 25}

Перинатальная передача ЦМВ происходит через несколько механизмов. Трансплацентарный перенос вируса внутриутробно и воздействие на плод ЦМВ, секретируемого во влагалище во время прохождения через родовые пути во время родов, являются основными способами вертикальной передачи. В послеродовой период инфекция может передаваться через грудное молоко или при прямом контакте человека с человеком. ²⁶ В отличие от in utero (врожденная) инфекция, перинатальная инфекция (во время родов или в послеродовом периоде) не наносит серьезного вреда развитию новорожденного, за исключением младенцев с массой тела менее 1500 г. ²⁷

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Распространенность антител к ЦМВ увеличивается с возрастом, но модели приобретения широко варьируются среди населения в зависимости от географических и социально-экономических факторов. В целом распространенность ЦМВ-инфекции выше в развивающихся странах и среди стран с низким социально-экономическим статусом.В Соединенных Штатах от 40% до 60% детей с низким социально-экономическим статусом инфицированы к возрасту 5 лет, а к возрасту 20-25 лет от 80% до 100% заразились этой инфекцией. ²⁸ Для сравнения, только от 40% до 60% взрослых из среднего высшего класса являются серопозитивными по отношению к ЦМВ. ²⁹ Инфекция постоянно передается на протяжении всей жизни, так что к возрасту от 60 до 70 лет большинство людей становятся серопозитивными по ЦМВ независимо от социально-экономического статуса. ²⁸

Процент серологически восприимчивых женщин репродуктивного возраста также варьируется в зависимости от географии и социально-экономического статуса, с более низкими показателями восприимчивости в Швеции и более высокими показателями в Соединенном Королевстве и Соединенных Штатах.В среднем уровни восприимчивости колеблются от 28% до 48% среди населения развитых стран со средним уровнем дохода. ^{30 , 31 , 32 , 33 , 34} Серопозитивность матери также коррелировала с множественной беременностью, старшим возрастом, первой беременностью до 15 лет и большим общим числом сексуальных партнеров. ¹⁸ Проспективные исследования женщин в Соединенных Штатах показывают, что частота приобретения ЦМВ у женщин детородного возраста со средним и высоким социально-экономическим статусом составляет примерно 2% в год по сравнению с 6% среди женщин с низким социально-экономическим положением. ³⁵ Поскольку самый высокий уровень сероконверсии происходит в возрасте от 15 до 35 лет и значительная часть репродуктивного населения подвержена этому заболеванию, вероятность того, что первичная инфекция совпадает с беременностью, относительно высока. ³⁶

Исследования приобретения ЦМВ во время беременности в таких разных регионах, как Техас, Алабама, Великобритания и Швеция, дали аналогичные показатели от 0,7% до 3,7% для пренатальной первичной инфекции среди восприимчивых женщин. ²⁹ Факторы риска сероконверсии во время беременности включают молодой материнский возраст, наличие маленьких детей дома, ³⁷ наличие дома детей в возрасте от 12 до 18 лет, ²⁹ и представители небелой расы. ³⁸

Особую озабоченность вызывает риск для серонегативных матерей, имеющих детей в дневных стационарах, а также для серонегативных работников дневных стационаров, которые забеременели, поскольку в детских учреждениях были зарегистрированы высокие уровни передачи ЦМВ. ³⁹ Исследования показали, что родители детей, находящихся в дневном уходе, более склонны к сероконверсии, чем родители, чьи дети не находятся в дневном уходе. ^{23 , 40} Адлер и его коллеги ⁴¹ обнаружили, что 30% матерей малышей, инфицированных в дневных учреждениях, заразились сами в течение 1 года по сравнению с только 3% матерей неинфицированных малышей.Следовательно, наличие детей младше 3 лет с ЦМВ-инфекциями, приобретенными в дневном стационаре, является важным фактором риска материнского заражения ЦМВ. Работники дневного ухода также подвергаются повышенному риску заражения ЦМВ. Адлер и его коллеги ⁴² сообщили о ежегодном уровне сероконверсии в 11% для работников дневного ухода по сравнению с 2,2% для сотрудников больниц, соответствующих возрасту, расе и семейному положению. Для женщин, работающих с детьми младше 3 лет, риск первичного инфицирования увеличивается до 30% в год. ³⁹

Больничные работники, контактирующие с новорожденными, детьми или пациентами с ослабленным иммунитетом, также могут подвергаться повышенному риску первичной ЦМВ-инфекции. Хотя несколько исследований выявили тенденции к более высокому уровню сероконверсии среди медицинских работников, контактирующих с пациентами из группы высокого риска, четкой взаимосвязи не установлено. Yeager ⁴³ задокументировал уровень сероконверсии 4,1% и 7,7% в год для неонатальных медсестер и педиатрических медсестер, соответственно, по сравнению с 0% для сотрудников вне больниц.Точно так же Фридман и его коллеги ⁴⁴ обнаружили, что уровень сероконверсии среди персонала педиатрической больницы выше среди сотрудников, контактировавших с пациентом, по сравнению с теми, кто не контактировал с пациентом. Однако в двух других когортных исследованиях не удалось выявить существенно различающихся показателей сероконверсии среди неонатальных медсестер, других медицинских работников и беременных женщин в сообществе. ^{45 , 46} Учитывая совокупность данных, педиатрический уход или уход за трансплантологами не обязательно следует рассматривать как профессиональный риск ЦМВ-инфекции.

Частота и тяжесть инфекции плода варьируется в зависимости от того, перенесла ли мать первичную или рецидивирующую инфекцию ЦМВ во время беременности. На рисунке 1 представлена ​​блок-схема, которая подчеркивает более высокую частоту атак, более высокий уровень симптоматической врожденной инфекции и худший прогноз врожденной инфекции у младенцев, подвергшихся первичной инфекции, по сравнению с рецидивирующей материнской инфекцией. Приблизительно от 1% до 4% серонегативных беременных женщин заражаются первичной ЦМВ-инфекцией во время беременности. ²⁹ Частота инфицирования плода после первичной материнской инфекции составляет от 30% до 50%. ^{33 , 35} При рождении у 10% этих врожденно инфицированных младенцев проявляются признаки инклюзии ЦМВ (CID). Остальные 90% этих врожденно инфицированных младенцев не имеют симптомов при рождении; однако даже от 10% до 15% тех, у кого нет симптомов при рождении, имеют долгосрочные последствия. ^{3 , 47}

Напротив, рецидивирующая материнская инфекция во время беременности, встречающаяся с частотой от 1% до 14% среди серопозитивных женщин, встречается чаще, чем материнская первичная инфекция во время беременности. Однако, в отличие от первичной материнской инфекции, только от 0,2% до 2% рецидивирующих инфекций вызывают врожденную инфекцию, и неонатальные последствия этих врожденных инфекций имеют тенденцию быть менее серьезными. Более 99% младенцев, врожденно инфицированных после рецидива материнской болезни, не имеют симптомов при рождении.Бессимптомные новорожденные могут по-прежнему испытывать долгосрочные последствия, но с меньшей частотой (от 5% до 10%), чем новорожденные, инфицированные врожденно во время первичной материнской инфекции. ³

МАТЕРИНСКАЯ ИНФЕКЦИЯ

Симптомы и признаки

Для большинства иммунокомпенсированных взрослых первичная или рецидивирующая инфекция ЦМВ протекает бессимптомно и проходит самостоятельно. Люди с симптомами могут иметь заболевание, похожее на мононуклеоз, подобное тому, которое вызывается ВЭБ. Болезнь длится от нескольких дней до недель и характеризуется лихорадкой, сильной усталостью, миалгией, легким фарингитом, кашлем, тошнотой, диареей и головной болью.Повышение температуры тела до 39–40 ° C не является редкостью и может длиться более 2 недель. Усталость и недомогание могут сохраняться в течение 4 недель и дольше. ¹² При физикальном обследовании выявляется шейная или генерализованная лимфаденопатия. Редко может развиться гепатомегалия, спленомегалия или сыпь. Желтуха встречается редко. Ферменты печени слегка повышены у 90% пациентов с мононуклеозом ЦМВ и могут оставаться ненормальными в течение нескольких месяцев. Во время беременности лабораторные отклонения, указывающие на острую инфекцию, включают лимфопению или лимфоцитоз, связанные с атипичными лимфоцитами, и тромбоцитопению. ²⁶

Дифференциальный диагноз мононуклеоза ЦМВ включает мононуклеоз ВЭБ, инфекцию, вызванную вирусом первичного иммунодефицита человека, и инфекцию токсоплазмоза. ЦМВ-гепатит необходимо дифференцировать от гепатита, вызываемого вирусом гепатита А, В или С. Мононуклеоз, вызванный ЦМВ, с меньшей вероятностью вызывает тяжелый фарингит, тонзиллит или значительную спленомегалию, и он не производит гетерофильных антител по сравнению с мононуклеозом, индуцированным ВЭБ. ⁴⁸

Лабораторная диагностика

Преимущества и ограничения лабораторных тестов, используемых для диагностики ЦМВ, представлены в таблице 1. Лабораторные исследования являются полезным дополнением к клиническим данным, но, к сожалению, не позволяют однозначно отличить первичную инфекцию от рецидивирующей. Лабораторная диагностика ЦМВ-инфекции основана на серологических доказательствах инфекции и прямой идентификации ЦМВ. Различение первичного ЦМВ от рецидивирующего основано на материнских CMV-специфических серологических исследованиях, поскольку выделение вируса из мочи, горла или генитальных выделений может происходить как при первичном, так и при рецидивирующем заболевании. Определение роли ЦМВ в клинических условиях сложно, потому что многие взрослые люди, у которых в анамнезе не было симптоматических заболеваний, являются серопозитивными по ЦМВ-иммуноглобулину G (IgG), а периодическое выделение ЦМВ может происходить в течение многих лет после первичной инфекции и не иметь никакого отношения к болезни. .Ни наличие антител IgG, ни выделение вируса не определяют недавнюю инфекцию. Таким образом, для постановки точного диагноза необходима комбинация лабораторных тестов, интерпретируемых в клиническом контексте.

ТАБЛИЦА 1. Тесты, используемые для выявления инфекции ЦМВ *

3

ЦМВ, цитомегаловирус; ЦСЖ, спинномозговая жидкость; IgG, иммуноглобулин G; IgM, иммуноглобулин M; EBV, вирус Эпштейна-Барра
(адаптировано из Rawlinson WD: Diagnosis of human cytomegalovirus инфекция и болезнь.Патология 31: 110, 1999.)

Ранее повышение титра анти-ЦМВ-антител за счет фиксации комплемента использовалось для диагностики первичной ЦМВ-инфекции. Однако более эффективный и точный иммуноферментный анализ (ELISA) заменил тест связывания комплемента. Серологический диагноз основывается на идентификации образцов иммуноглобулина M (IgM) и IgG, соответствующих первичной инфекции. Присутствие IgM, первоначального ответа антител на инфекцию, свидетельствует о первичной инфекции, но его следует интерпретировать с осторожностью, поскольку IgM к ЦМВ могут быть обнаружены в течение 2 лет у 5% людей после первичного инфицирования.Реинфекция и реактивация вируса связаны с положительным IgM и / или повышением титра связывающих комплемент антител примерно в 30% случаев. Иногда биологические ложноположительные результаты могут возникать из-за перекрестной реактивности с антителами, связанными с ВЭБ или аутоиммунными заболеваниями. ⁴⁹ В среднем обнаружение CMV-специфических антител IgM с помощью ELISA имеет чувствительность только 75% для первичной инфекции. Это оставляет 25% женщин с первичной ЦМВ без определяемых уровней IgM и ложноотрицательного результата. ⁵⁰

Демонстрация сероконверсии антител IgG или четырехкратного увеличения титра антител CMV-IgG в образцах, собранных с интервалом от 2 до 4 недель и протестированных одновременно, часто считается золотым стандартом для диагностики первичной инфекции CMV, но, как и определения IgM , не всегда точен. В некоторых случаях повышение титра антител может быть отложено до 4 недель с момента острого заболевания. ⁵¹

Тесты на авидность могут использоваться в качестве дополнения к ИФА. Антитела IgG с низкой авидностью вырабатываются на ранней стадии инфекции и могут использоваться в качестве еще одного маркера недавней первичной инфекции.Соответствие между антителами IgG хозяина и целевыми антигенами улучшается по мере того, как хозяин реагирует на патоген. Эта характеристика использовалась для определения возраста острой инфекции с использованием индекса авидности (AI). ⁵² AI менее 30% с большой вероятностью указывает на недавнюю первичную инфекцию (менее 3 месяцев). ИИ от 30% до 50%, возможно, связан с недавней инфекцией, а ИИ более 50% несовместим с недавней первичной инфекцией. ⁵³ Тесты авидности обычно используются в качестве дополнения к ELISA, потому что они технически сложнее выполнять и трудоемки. ⁵⁴

Диагностика рецидивирующей ЦМВ-инфекции зависит от выделения вируса из мочи, слюны или шейки матки, а не от серологических методов, поскольку уровни антител обычно не меняются у иммунокомпентентного хозяина. Прямое обнаружение вируса осуществляется путем культивирования вируса, амплификации нуклеиновой кислоты, прямого флуоресцентного теста на антитела и, в редких случаях, путем обнаружения антигена pp65 в крови. ⁴⁹

Посев вирусов можно проводить на моче, лейкоцитной пленке периферических клеток, образцах бронхоальвеолярного лаважа, носоглоточных аспиратах, промываниях горла, сперме, цервикальном и вагинальном секрете, кале, слезах, околоплодных водах и грудном молоке.Образцы для культивирования следует инокулировать в клетки как можно скорее после сбора, предпочтительно в течение 4 часов. Образцы, взятые в нерабочее время, или образцы, отправленные в другие лаборатории для культивирования, можно хранить при 4 ° C до 1 недели, но при этом урожайность будет снижена. Через 10–14 дней после инокуляции в инфицированных клетках наблюдается цитопатический эффект, хотя для получения отрицательного результата требуется инкубация от 21 до 28 дней. К сожалению, вирусный посев — сложный, дорогой и трудоемкий процесс, требующий до 4 недель для получения окончательных результатов.Продолжительность времени, необходимого для диагностики посевом, может повлиять на принятие клинического решения, особенно в случае беременности.

Прямое определение флуоресцентных антител обеспечивает более быстрое обнаружение ЦМВ. Этот метод основан на ограниченной культуре вируса, но вирусные антигены могут быть обнаружены на поверхности клеток в течение 48 часов. ⁵⁵ Вирус центрифугируют на монослоях клеточных культур, хранящихся в небольших пузырьках-оболочках под покровными стеклами, и инкубируют в течение 24-48 часов.Добавляют пул моноклональных антител к немедленным ранним и ранним антигенам и вторичное антитело, конъюгированное с флуоресцеином, и очаги инфекции идентифицируют с помощью флуоресцентного микроскопа. ⁵⁶ По сравнению с вирусной культурой этот метод имеет чувствительность от 80% до 90% и специфичность от 95% до 100%.

Амплификация нуклеиновых кислот с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) — новейший и наиболее многообещающий быстрый метод обнаружения вирусов. Для этого метода требуются специфические праймеры, комплементарные последовательностям ДНК по обе стороны от целевого сегмента ДНК ЦМВ.Одна копия гена может быть увеличена до 1 миллиона раз. ⁵⁷ ПЦР имеет чувствительность от 80% до 100% по сравнению с культурой; однако такая высокая чувствительность может привести к ложноположительным результатам, основанным на усилении посторонних вирусных контаминантов или дефектных неинфекционных вирусных частиц. ПЦР также может использоваться для количественного определения уровня вируса. ⁴⁹

Таким образом, первичную и рецидивирующую ЦМВ-инфекцию можно отличить только с помощью серологических исследований. Сероконверсия CMV-специфических антител IgG с отрицательных на положительные является признаком первичной инфекции, но, к сожалению, образцы для предварительной инфекции редко доступны в рутинной клинической практике.Антитела IgG к CMV могут указывать на перенесенную или текущую инфекцию, и один высокий титр не помогает определить разницу. Повышение титра от низкого до очень высокого в двух образцах сыворотки, полученных с интервалом в 2–3 недели, свидетельствует о недавней первичной инфекции, но не является диагностическим, поскольку рецидивирующая инфекция также может повысить титр антител. Присутствие антител CMV-IgM предполагает недавнюю первичную инфекцию CMV, ⁵⁸ , но, опять же, результаты следует интерпретировать с осторожностью, поскольку антитела IgM могут сохраняться от 10 до 12 недель или дольше после первичной инфекции. ⁵⁹

ВРОЖДЕННАЯ ИНФЕКЦИЯ

Врожденная ЦМВ-инфекция происходит гематогенным путем в плаценту с последующим инфицированием плаценты и последующим инфицированием плода. Передача может произойти в любое время во время беременности. Влияние срока беременности на момент заражения матери ЦМВ-инфекцией не так очевидно, как в случае других врожденных инфекций. Однако наихудшие последствия для плода были связаны с инфекцией в первом триместре, ^{26 , 48} , а клинически значимые нарушения чаще связаны с первичной инфекцией до 27 недель беременности. ³⁵ Младенцы, рожденные от матерей, инфицированных на ранних сроках беременности, также с большей вероятностью будут маленькими для гестационного возраста и будут иметь микроцефалию и внутричерепные кальцификации, тогда как дети, рожденные от матерей, инфицированных на более поздних сроках беременности, с большей вероятностью будут иметь гепатит, пневмонию, пурпуру и тяжелая тромбоцитопения. ⁶⁰ Как отмечалось ранее, первичная материнская инфекция с большей вероятностью приведет к внутриутробной передаче, чем к повторной инфекции.

Пренатальная диагностика

Несмотря на частое возникновение первичной материнской ЦМВ-инфекции и значительный риск осложнений для потомков инфицированных матерей, рутинный пренатальный скрининг матери не поддерживается, поскольку недоступен надежный и простой метод диагностики внутриутробной инфекции плода.К сожалению, пациенты часто должны принимать решения относительно ведения беременности, основываясь только на эмпирических цифрах риска.

Поскольку большинство первичных и рецидивирующих инфекций протекают бессимптомно, диагноз ЦМВ-инфекции во время беременности часто упускается. Подозрение на материнскую инфекцию должно быть подтверждено соответствующими серологическими тестами, поскольку определение первичной или рецидивирующей инфекции имеет решающее значение для прогнозирования неонатального прогноза. Сероконверсию или повышение титров IgG или IgM часто бывает трудно показать, так как большинство женщин не знают своего серологического статуса по ЦМВ до беременности.Парные образцы, взятые с интервалом от 1 до 4 недель, могут показывать возрастающие титры, но время, необходимое для этого диагностического теста, не позволяет быстро принять клиническое решение. Тест на авидность IgG может помочь в диагностике первичного ЦМВ, но эти тесты обычно доступны только в исследовательских лабораториях.

Прямой диагноз инфекции плода затруднен, и нет единого мнения относительно золотого стандарта диагностики. Клиническая оценка лежит в основе точного диагноза. Объединение материнских симптомов, результатов физикального обследования и серологических исследований вместе с результатами посева околоплодных вод и / или результатов ПЦР, определения IgM плода и результатов УЗИ составляет основу пренатальной диагностики.К сожалению, окончательный диагноз плода зачастую можно поставить только при вскрытии или родах.

ИЗОЛЯЦИЯ ЦИТОМЕГАЛОВИРУСА ИЗ АМНИОТИЧЕСКОЙ ЖИДКОСТИ.

Первый пренатальный диагноз ЦМВ-инфекции у плода был поставлен в 1971 году путем выделения вируса из околоплодных вод. ⁶¹ Поскольку эпителий почечных канальцев является основным местом репликации вируса, инфицированный плод предположительно выделяет ЦМВ в околоплодные воды с мочой плода. ⁶² Исследования документально подтвердили полезность посева околоплодных вод для выявления инфекции плода, и многие считают, что посев околоплодных вод является оптимальным местом для постановки пренатального диагноза врожденной инфекции. ^{63 , 64} Тестирование околоплодных вод после 20 недель беременности рекомендуется для уменьшения количества ложноотрицательных результатов посева. Чувствительность посева ЦМВ из околоплодных вод составляет от 80% до 100%, ^{64 , 65 , 66} , а специфичность близка к 100%. ⁶⁵ В последнее время ПЦР околоплодных вод была добавлена ​​в качестве быстрого средства обнаружения, но результаты следует интерпретировать с осторожностью из-за возможных ложноположительных результатов.

ХОРИОНСКАЯ ВИЛЛУС ОТБОР ПРОБ.

В качестве варианта диагностики врожденного ЦМВ в первом триместре был предложен забор проб ворсин хориона (CVS). Диагностика ЦМВ-инфекции плода в первом триместре позволит более раннее и безопасное прерывание беременности по желанию пациентки. Поскольку вирус, по-видимому, первоначально заражает плаценту с последующей амплификацией и передачей к плоду, ⁶⁷ плацентарная ткань теоретически является потенциальным источником для выявления инфекции плода.Однако существуют ограниченные данные о чувствительности и специфичности посева или ПЦР плацентарной ткани или того и другого. Hogge et al. ⁶⁸ выполнили CVS на четырех из шести беременностей, осложненных первичной материнской ЦМВ-инфекцией. У всех четырех были отрицательные результаты ПЦР, которые были подтверждены при рождении с отрицательными посевами мочи новорожденных. Прежде чем регулярно использовать CVS для диагностики ЦМВ-инфекции в первом триместре, необходимы дополнительные исследования.

КОРДОЦЕНТЕЗ ДЛЯ СЕРОЛОГИИ ПЛОДА.

Иммунная система плода способна к последовательному ответу на определенные антигенные стимулы к 22 неделе беременности, и оценка сыворотки плода на специфические для организма IgM использовалась для диагностики некоторых врожденных инфекций.Однако производство специфических IgM, по-видимому, связано с заражающим организмом. Например, хотя большинство плодов с врожденной инфекцией краснухи продуцируют специфические IgM через 22 недели, ⁶⁹ только 15% плодов с врожденным токсоплазмозом продуцируют специфические IgM между 24 и 29 неделями. ⁷⁰ Линч и соавторы ⁷¹ обнаружили, что, хотя общие уровни IgM были повышены у инфицированных плодов, взятых на 21 и 23 недели беременности, CMV-специфические IgM присутствовали только у одного из пяти протестированных плодов.Это контрастирует с распространенностью от 50% до 95% среди инфицированных новорожденных ⁷² и, вероятно, свидетельствует о незрелости иммунной системы плода в этом гестационном возрасте.

Несмотря на вариабельность продукции IgM плода, определение CMV-специфических IgM с помощью ELISA можно попытаться провести на крови плода, полученной с помощью кордоцентеза. Для повышения чувствительности этого анализа и исключения ложноположительных результатов из-за ревматоидного фактора сыворотки должны быть предварительно абсорбированы модифицированным препаратом стафилококкового протеина А. ⁵⁰ Несколько исследований, проведенных по диагностической полезности фетальных CMV-специфических IgM, дали разные результаты. Hogge и соавторы ⁶⁸ выполнили кордоцентез вместе с амниоцентезом трем беременным женщинам с первичной материнской ЦМВ-инфекцией. По сравнению с неонатальной культурой все три результата кордоцентеза были неверными с двумя ложноотрицательными и одним ложноположительным на сроке от 22,5 до 25 недель. Напротив, Hohlfeld и соавторы ⁶⁴ сообщили только о двух ложноотрицательных результатах и ​​ни о каких ложноположительных результатах у 16 ​​обследованных пациентов.Примечательно, что в обеих сериях диагноз был точно поставлен с помощью амниоцентеза, а определение IgM плода не добавило дополнительной информации. Истинная чувствительность и специфичность определения IgM плода неизвестны, но в небольших сериях чувствительность составляла от 69% до 75%. ^{65 , 73} На основании этих результатов очевидно, что только IgM плода нельзя использовать для исключения или подтверждения врожденной ЦМВ-инфекции.

Хотя определение IgM плода может не добавить полезной диагностической информации, кровь плода, полученная при кордоцентезе, может дать прогностическую информацию, если ее отправить для оценки гематологических и печеночных параметров.Крайняя тромбоцитопения, анемия или повышенные результаты тестов функции печени, зарегистрированные в крови плода, предполагают более тяжелое заболевание; однако остается неизвестным, как эти параметры соотносятся с детскими недостатками. ⁶⁴

УЗИ.

Часто подозрение на врожденную ЦМВ-инфекцию возникает из-за отклонений от нормы при обычном акушерском УЗИ. Расширение желудочков, микроцефалия, кальцификаты головного мозга и водянка считаются подозрительными на цитомегаловирусную инфекцию. Эта информация получена из серии случаев, в которых оценивались плоды матерей с задокументированной первичной ЦМВ или плоды с отклонениями от нормы при рутинном ультразвуковом обследовании, которые привели к обследованию на врожденную инфекцию.Результаты ультразвукового исследования, связанные с инфекцией ЦМВ, разнообразны и могут со временем меняться у конкретного плода. Например, может исчезнуть асцит, перикардиальный или плевральный выпот; однако это не обязательно означает улучшение прогноза. ^{62 , 71} Любой плод с признаками необъяснимой водянки должен быть обследован на наличие ЦМВ. ⁷¹ Нарушения, такие как расширение желудочков, маловодие, ⁷¹ выпот в перикард, ⁶² водянка и асцит, подтвержденные ультразвуком, были связаны с более тяжелыми синдромами. ⁶⁴

ОГРАНИЧЕНИЯ ПРЕНАТАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКИ.

Хотя посев околоплодных вод чувствителен, его использование в качестве единственного метода диагностики проблематично. ПЦР, применяемая к образцам околоплодных вод, дополнительно увеличивает чувствительность анализа околоплодных вод и обеспечивает более быструю диагностику. Однако из-за сообщений о ложноотрицательных результатах посева околоплодных вод и ложноположительных результатах ПЦР околоплодных вод сочетание амниоцентеза и взятия пробы крови плода может обеспечить оптимальные средства для диагностики инфекции ЦМВ у плода.

Кордоцентез также обеспечивает анализ крови плода для определения прогноза плода. Гематологические признаки системной инфекции связаны с худшим прогнозом. ⁷⁴ Аналогичным образом отклонения на УЗИ предполагают плохой прогноз; однако несколько случаев в литературе указывают на то, что системная ЦМВ плода не всегда приводит к тяжелой инвалидности новорожденного. ^{63 , 75 , 76} Таким образом, консультирование матери относительно возможного плохого прогноза для ее младенца должно быть оформлено соответствующим образом.Дальнейшие исследования необходимы для определения показателей плода, позволяющих прогнозировать тяжелую инвалидность.

Диагностика врожденной инфекции у новорожденных

При рождении у большинства детей, инфицированных ЦМВ, симптомы отсутствуют, и только около 10% имеют признаки ВИД. Клинические признаки CID наиболее часто включают гепатоспленомегалию, микроцефалию, желтуху и петехии. Гепатоспленомегалия вызывается экстрамедуллярным кроветворением и легким гепатитом, который обычно связан с повышенным уровнем ферментов печени и прямой и непрямой гипербилирубинемией.Петехии являются результатом тромбоцитопении и обычно проходят в течение нескольких недель или месяцев. К другим менее частым проявлениям относятся пурпура, пневмония, хориоретинит, церебральные кальцификации, гемолитическая анемия и паховые грыжи у мужчин. ¹³

Поскольку признаки и симптомы симптоматической ЦМВ-инфекции у новорожденных очень часто совпадают с таковыми при других неонатальных заболеваниях, для окончательного диагноза требуется лабораторное тестирование. Выделение вируса от младенцев в течение первых 3 недель жизни считается доказательством врожденной инфекции и наиболее чувствительным методом диагностики.Обычным местом выделения является моча, но вирус также был выделен из спинномозговой жидкости, слюны, лейкоцитарной пленки и образцов биопсии или ткани аутопсии. ⁷⁷

Прогноз

Частота и тяжесть последствий у врожденно инфицированных младенцев связаны с наличием или отсутствием симптомов при рождении и стадией (первичной или рецидивирующей) материнской ЦМВ-инфекции во время беременности.

СИМПТОМАТИЧЕСКАЯ И АСИМПТОМАТИЧЕСКАЯ ИНФЕКЦИЯ ПРИ РОЖДЕНИИ.

В таблице 2 представлена ​​частота осложнений у младенцев с симптомами по сравнению с младенцами без симптомов при рождении. Прогноз неблагоприятный для младенцев с CID при рождении. Более чем у 90% младенцев с симптомами наблюдаются серьезные последствия, такие как смерть (5,8%), хориоретинит (20,4%), нейросенсорная потеря слуха (58%) и умственная отсталость (55%). Boppana и соавторы, ⁷⁸ , основанные на данных, полученных от 106 новорожденных с симптоматической врожденной ЦМВ-инфекцией, подтвердили мультисистемный характер заболевания и связанные с ним заболеваемость и смертность.Клинические и лабораторные отклонения указывали на поражение гептобилиарной, кроветворной и центральной нервной систем у большинства младенцев, обследованных в первый месяц жизни. Более двух третей этих младенцев имели по крайней мере один неонатальный признак заболевания центральной нервной системы (, например, микроцефалия, летаргия / гипотония, плохое сосание, судороги). Было обнаружено, что эти признаки коррелируют с умственной отсталостью у детей школьного возраста. ⁷⁴

ТАБЛИЦА 2. Последствия у детей после врожденной ЦМВ-инфекции в зависимости от симптомов при рождении * и типа материнской инфекции †

IQ, коэффициент интеллекта.
* Данные Stagno S, Whitley RJ: Герпесвирусные инфекции у новорожденных и детей: цитомегаловирус и вирус простого герпеса. В Holmes KK (ed): Заболевания, передаваемые половым путем, p 1197, McGraw Hill, 1999.
† Данные из Fowler KB, Stagno S, Pass RF et al: Исход врожденной цитомегаловирусной инфекции в зависимости от статуса материнских антител.N Engl J Med 326: 665, 1992.
‡ Для ушей с лучшим слухом.
§После периода новорожденности.

Смертность среди младенцев с наиболее тяжелыми заболеваниями может достигать 30%. Смерть в течение первого месяца жизни обычно вызвана заболеванием полиорганной системы, которое вызывает тяжелую печеночную дисфункцию, диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови и вторичные инфекции. Среди младенцев, изученных Боппаной и соавторами, ⁷⁸ 12% умерли в течение первых 6 недель жизни. Смерть, наступающая за пределами этого периода, но в течение 1 года жизни, обычно вызывается прогрессирующей печеночной недостаточностью и задержкой развития.Смерть после 1 года жизни обычно наступает из-за недоедания и инфекции среди людей с инфекцией центральной нервной системы и неврологической инвалидностью. ⁷⁹

Напротив, прогноз относительно хороший для врожденно инфицированных младенцев, у которых при рождении нет симптомов. Только от 5% до 15% детей с бессимптомной врожденной инфекцией имеют долгосрочные последствия, которые становятся очевидными в течение первых 2 лет жизни. Нейросенсорная тугоухость — наиболее частое осложнение у этих младенцев, встречающееся примерно в 7 раз.5% инфицированных младенцев не имеют симптомов при рождении. ^{80 , 81 , 82 , 83 , 84} Почти в половине случаев поражение является двусторонним и достаточно серьезным, чтобы нарушить вербальное общение и обучение. Другие неврологические осложнения, такие как умственная отсталость, микроцефалия, судороги и паралич, тем не менее встречаются примерно у 2–3% врожденно инфицированных младенцев, у которых при рождении не было симптомов. ⁸⁵

Таким образом, вероятность того, что младенцы, пережившие симптоматическую врожденную ЦМВ-инфекцию, будут иметь нормальное интеллектуальное развитие и слух, мала. ¹ Напротив, прогноз для инфицированных младенцев, у которых нет симптомов при рождении, хороший.

ПЕРВИЧНАЯ И РЕАКЦИОННАЯ МАТЕРИНСКАЯ ИНФЕКЦИЯ.

Большинство младенцев с зарегистрированными последствиями родились от матерей с первичной инфекцией во время беременности. ⁵¹ Врожденные ЦМВ-инфекции у детей женщин с иммунитетом, приобретенным до беременности, с меньшей вероятностью будут иметь симптомы при рождении, чем инфекции, возникшие в результате первичной инфекции. ^{33 , 35}

У этих детей также меньше вероятность тяжелых осложнений (см. Рис. 1). Fowler и соавторы ⁵¹ сравнили исходы 125 ЦМВ-инфицированных младенцев, рожденных от матерей, заразившихся первичной ЦМВ-инфекцией во время беременности, с 64 ЦМВ-инфицированными младенцами, рожденными от матерей с рецидивирующим заболеванием. Результаты, представленные в таблице 2, показывают, что существующие материнские антитела к ЦМВ защищают плод и уменьшают тяжесть последствий врожденной ЦМВ-инфекции.Дети, инфицированные после первичной материнской инфекции, с большей вероятностью имели функционально важную нейросенсорную тугоухость и имели более высокий коэффициент интеллекта менее 70, чем дети, инфицированные после рецидивирующей материнской инфекции. Дети в первичной группе также были более подвержены серьезным повреждениям, о чем свидетельствует преобладание множественных осложнений (6%) в этой группе по сравнению с таковой в повторной группе (0%).

ВЕДЕНИЕ МАТЕРИНСКИХ / ВРОЖДЕННЫХ ИНФЕКЦИЙ

Консультации

Консультирование женщины с первичной ЦМВ-инфекцией во время беременности является сложной задачей, а рациональный пренатальный протокол оценки состояния плода затруднен из-за капризов диагностических тестов и отсутствия последовательного прогноза для плода. .Рекомендуется подход, основанный на оценке риска. Априори риск тяжелого поражения младенца после первичной ЦМВ-инфекции у матери составляет от 3% до 6%, исходя из 40% вероятности врожденной инфекции, 10-15% вероятности появления у ребенка симптомов при рождении и 90%. % вероятность осложнений у новорожденных с симптомами, как показано на Рисунке 1.

Если диагностическое обследование подтверждает врожденную инфекцию, риск серьезного неврологического повреждения у младенца увеличивается примерно до 10%. И наоборот, у остальных 90% младенцев прогноз отличный.Таким образом, для 60–70% женщин с первичной ЦМВ во время беременности пренатальное тестирование плода дает обнадеживающий отрицательный результат и предотвращает ненужное прерывание беременности. У остальных 30-40% женщин результат будет положительным. In utero прогнозировать, что 10% этих плодов будут серьезно поражены, проблематично. Следует обсудить серийное ультразвуковое обследование и, возможно, кордоцентез на 22 неделе для оценки гематологических или печеночных аномалий у плода в качестве прогностических показателей.Некоторые из этих женщин предпочтут прерывание, не дожидаясь дополнительной информации, предоставленной ультразвуком или кордоцентезом. ⁶⁸ Если кордоцентез показывает тяжелую тромбоцитопению, следует рассмотреть возможность переливания тромбоцитов наряду с серийным забором крови плода для подтверждения разрешения проблемы. Если тромбоцитопения плода сохраняется, способ родоразрешения может быть изменен. ⁷⁵

Значение инфекции плода при отсутствии ультразвуковых признаков и аномальных лабораторных показателей остается неясным, но, учитывая высокий процент бессимптомных врожденных ЦМВ-инфекций при рождении, разумно разрешить эти беременности продолжаться под серийным ультразвуковым мониторингом.При рождении все инфицированные младенцы должны проходить тщательное наблюдение, включая серийную оценку слуха и психомоторного развития в течение нескольких лет. ⁶⁴

Лечение

Не существует известного лечения ЦМВ-инфекции во время беременности. Два антиретровирусных препарата, ганцикловир и фоскарнет, доступны для лечения тяжелых угрожающих жизни или зрению ЦМВ-инфекций у пациентов с ослабленным иммунитетом. Системное лечение ганцикловиром не дало значительного клинического эффекта у врожденно инфицированных младенцев и связано со значительной токсичностью. ^{86 , 87 , 88} Изменчивый характер врожденного ЦМВ и необратимые повреждения, которые происходят в пренатальном периоде, затрудняют испытания послеродового лечения. Контролируемое клиническое испытание ганцикловира для лечения врожденного ЦМВ продолжается. ⁷⁹

Вакцина

Младенцы, рожденные от женщин с первичной ЦМВ-инфекцией во время беременности, более склонны к серьезным заболеваниям при рождении, двусторонней потере слуха и умственной отсталости, чем младенцы, рожденные от женщин с рецидивирующей ЦМВ-инфекцией во время беременности . ⁵¹ В отличие от первичной ЦМВ-инфекции, лишь небольшой процент женщин с рецидивирующей инфекцией передают ЦМВ своим младенцам, и эти младенцы редко испытывают тяжелые последствия. ^{33 , 51} Таким образом, вакцинация восприимчивых женщин для предотвращения первичной ЦМВ-инфекции во время беременности может обеспечить защиту от повреждений, вызванных врожденной ЦМВ-инфекцией. ⁸⁹

Две живые аттенуированные вакцины (штаммы AD-169 и Towne) прошли испытания на эффективность на иммунных и неиммунных здоровых хозяевах и реципиентах почечного трансплантата. ^{90 , 91 , 92} Среди пациентов с трансплантатом почки, иммунизированных вакциной штамма Таун, заболеваемость, связанная с первичной инфекцией ЦМВ, была снижена, но инфекция не была предотвращена. ⁹³ Более важно, однако, что вирус вакцины не реактивировался у хозяев с ослабленным иммунитетом. Вакцина для предотвращения первичной инфекции среди беременных женщин в идеале не должна вызывать латентный период или повторно активироваться во время беременности. Из-за этого теоретического потенциала использования живых аттенуированных вакцин во время беременности обычно не рекомендуется.

Хотя исследования живого аттенуированного вируса должны продолжаться, более безопасный подход включает субъединичную вакцину, которая вызывает образование антител к белку оболочки вируса. Гилкопротеин gB — это самый распространенный белковый комплекс вирусной оболочки, экспрессирующийся на поверхности инфицированных клеток. Нейтрализующие антитела присутствуют вскоре после заражения и сохраняются во время фазы выздоровления. ⁹⁴ Ранние испытания на людях в настоящее время продолжаются. ⁷⁹

Профилактика

В отсутствие подходящей вакцины единственная доступная в настоящее время мера предотвращения ЦМВ-инфекции — это избегать заражения.ЦМВ не очень заразен, и горизонтальная передача требует тесного контакта с инфицированными выделениями или иногда с фомитами. Основными источниками воздействия на женщин детородного возраста являются половые контакты и дети, выделяющие вирус. Исследования поведенческих вмешательств, направленные на улучшение гигиены среди женщин с маленькими детьми, не смогли выявить статистически значимых различий в показателях сероконверсии среди небеременных женщин. Тем не менее, из 14 беременных женщин, прошедших обучение, ни у одной сероконверсии за 9-месячный период наблюдения не было.Это говорит о том, что обучение основным мерам гигиены может снизить вероятность заражения первичной инфекцией среди беременных женщин с маленькими детьми дома. ⁹⁵ Беременным женщинам также следует рекомендовать избегать тесного контакта с людьми, которые могут выделять ЦМВ, например, взрослыми с симптомами, соответствующими мононуклеозу, и детьми ясельного возраста, посещающими групповые дневные стационары.

Пренатальный скрининг на антитела против ЦМВ остается спорным. Некоторые исследователи рекомендуют обследовать женщин детородного возраста для определения статуса антител.Затем серонегативные женщины могут принять меры предосторожности, чтобы избежать инфекции ЦМВ, например, избегать половых контактов с людьми, которые могут выделять ЦМВ, осторожно мыть руки после контакта с детскими выделениями и избегать использования общей посуды. ^{95 , 96 , 97} Однако эта рекомендация может оказаться нерентабельной, поскольку эффективность профилактического консультирования окончательно не доказана. ⁹⁸ В качестве альтернативы всем беременным женщинам можно рекомендовать основные правила гигиены без тестирования на статус антител к ЦМВ.

В настоящее время рутинный скрининг на ЦМВ во время беременности для выявления тех, кто заразился первичной инфекцией во время беременности, не рекомендуется из-за низкой (от 1% до 2%) частоты первичной инфекции ЦМВ во время беременности и относительно низкой (40%) вероятности того, что возникает врожденная инфекция. Кроме того, инвазивный и неопределенный характер тестирования плода, отсутствие окончательных прогностических показателей и отсутствие эффективной противовирусной терапии делают рутинное серологическое тестирование во время беременности ограниченным.

ПОДТВЕРЖДЕНИЕ

Эта работа была поддержана в соответствии с соглашением о сотрудничестве Центров по контролю за заболеваниями через Ассоциацию преподавателей профилактической медицины.

Какие лекарства из класса иммуноглобулина используются для лечения цитомегаловируса (ЦМВ)?